Άσθμα και ιογενείς λοιμώξεις

Transcript

1 Άσθμα και ιογενείς λοιμώξεις Μύθοι και πραγματικότητα Παρασκευή Ξεπαπαδάκη Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, ΒΠΠΚ

2 Μύθοι Η έκθεση σε αλλεργιογόνα προκαλεί συχνά εξάρσεις άσθματος Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν κρίσεις άσθματος σε μικρά παιδιά.. Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού είναι ίδιες.. H RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα Οι ρινοιοί προσβάλλουν κυρίως το ανώτερο αναπνευστικό.. Δεν είναι πάντα απαραίτητο να γίνεται έλεγχος ατοπίας Η θεραπεία ενωρίς προλαμβάνει την εμφάνιση άσθματος

3 Athens London Vienna SIAF BRF Athens Lodz Ghent Marburg Turku Erlangen NG Papadopoulos SL Johnston R Valenta M Akdis V Andreakos, D Thanos M Kowalski C Bachert H Renz T Jartti, TVuorinen S Finotto Supported by an FP7 European Commission Grant

4 Η υπόθεση PreDicta Infection (Atopy & other risk factors) Infection Asthma Possibly bronchiolitis Predisposition Reperated episodes Persistent bronchial hyperresponsiveness

5 Η έκθεση σε αλλεργιογόνα προκαλεί συχνά εξάρσεις άσθματος Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν κρίσεις άσθματος κυρίως σε μικρά παιδιά

6 Επιδημιολογία των ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού

7 παιδιά Ενήλικές παιδιά Ενήλικές Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν την πλειονότητα των ασθματικών παροξυσμών 15% 85% 60% 40% Johnston et al. BMJ (1995) 310:1225 Nicholson et al. BMJ (1993) 307:982 5% 24% 95% 76% Ruuskanen et al. (2006) Wark et al. ERJ (2002) 19:68

8 «Η επιδημία των κρίσεων του Σεπτεμβρίου» Johnston NW et al. (2005) JACI 115:132

9 Παρουσία ιού, καταγράφεται υψηλότερο score βήχα σε ενήλικες

10 15/09/ /09/ /09/ /10/ /10/ /10/ /10/ /11/ /11/ /11/ /11/ /12/ /12/ /11/ /11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/ /01/ /01/ /02/ /02/ /02/ /02/ /02/ /02/ /03/ /03/2009 Lower respiratory score Lower respiratory Score Lower respiratory score 24/11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/ /01/ /02/ /02/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/2009 Lower respiratory score Lower respiratory score 17/10/ /10/ /10/ /11/ /11/ /11/ /11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/ /10/ /10/ /11/ /11/ /11/ /11/ /11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/2009 Lower respiratory score Lower respiratory Score Η μελέτη DARE ημερολόγιο συμπτωμάτων ES-02 GR Time Time GE TR-05 Time Time 8 ES_10 8 GE GR Time Time n=33 ενήλικες, 40 παιδιά Time Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished

11 18/10/ /10/ /11/ /11/ /11/ /11/ /11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/2009 Lower respiratory Score 04/02/ /02/ /02/ /02/ /03/ /03/2009 Lower respiratory score 20/11/ /11/ /12/ /12/ /12/ /12/ /01/ /01/ /01/ /01/ /01/ /02/ /02/2009 Lower respiratory Score ES_ Συνεχή 0 Time GE Υποτροπιάζοντα 2 0 Time GR Επεισοδιακά 0 Time Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished

12 Κατανομή ρυθμού συμπτωμάτων σε ενήλικες και παιδιά Continuous Relapsing Episodic Continuous Relapsing Episodic Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished

13 Ιοί στην εποχική αλλεργία 60 παιδιά με τυπική εποχική αλλεργία (αλλεργική ρινίτιδα και/ή άσθμα) Προοπτική παρακολούθηση συμπτωμάτων Συλλογή δειγμάτων για ιούς και εξάρσεις - μηνιαία No virus With virus RV Other Papadopoulos, Xepapadaki et al. submitted

14 Εξάρσεις Allergen exposure Virus Temperature O 3 RR p RR. p RR p RR p Total 4.53 NS NS Lower 2.09 NS NS Upper 2.75 NS Controlled for sex, age, BMI, use of bronchodilators and antihistamines

15 Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού είναι ίδιες..

16 Συνήθεις ύποπτοι.. Ρινοιός HRV-A HRV-B Ανακαλύφθηκε το 1956 Καλλιεργείται Ανήκει στην οικογένεια Picornaviridae Μονή έλικα RNA Υποδοχέας Μεταπνευμονοιός Μείζον: ICAM (intracellular adhesion molecule) Ελάσσονα: LDL (low density protein) Ιός Παραγρίπης Ιός Boca HRV-C Ανακαλύφθηκε το 2006 με PCR Δεν καλλιεργείται Cadherin-related family member 3 (CDHR3) Ιός Γρίπης Αναπνευστικός συγκυτιακός ιός

17 Επιδημιολογία ιών σε εξάρσεις άσθματος παιδικής ηλικίας Xepapadaki P, ERS Pediatric Series 2012

18 Οι ρινοιοί επικρατούν.. 100% 80% 60% 40% 20% 0% Παιδιά Ενήλικες Ρινοιοί Corona Γρίπης Παραγρίπης RSV Άλλοι Johnston et al. BMJ (1995) 310:1225 Nicholson et al. BMJ (1993) 307:982

19 RV vs Flu ως εκλυτικά αίτια άσθματος 3 ετη προοπτική μελέτη σε 1387 νοσηλευόμενα παιδιά με λοίμωξη αναπνευστικού ή πυρετό >5 years 2-5 years years Pneumonia; 8,7 Other; 19,6 Fever; 49,3 Asthma; 11,9 Bronchiolitis; 6,5 Croup; 5,2 Papadopoulos et al 2013

20 RV/Flu RV vs Flu: συσχέτιση με ιώσεις 12 8 Όλο το έτος Εποχή γρίπης 4 0 Οπιοδήποτε Πυρετός Άσθμα Διάγνωση κατά την εισαγωγή Papadopoulos et al; 2013

21 Ο ρόλος του RV-C Συχνότερος Λίγο βαρύτερη κλινική εικόνα Cadherin-related family member 3 (CDHR3) Bizzintino et al. ERJ 2011;37:1037 Bochkow YA, Proc Natl Acad Sci U S A Apr 28

22 Η RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα

23 H σοβαρή RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα Sigurs N, Thorax 2010:65

24 Η μη-rsv βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μετέπειτα εμφάνιση άσθματος Koponen P, ERJ 2012:39

25 Οι λοιμώξεις με ρινοιό, σχετίζονται με μειωμένη πνευμονική λειτουργία στη σχολική ηλικία 248 παιδιά, προοπτική παρακολούθηση έως την ηλικία των 8 ετών Guilbert T, JACI 2011:128:3

26 12 μήνες μετά: Επιμονή (>= 2 επιπλέον επεισόδια συριγμού) 64 Bronchiolitis cases Papadopoulos et al. unpublished 35 RSV (+) 24 RV (+) 5 RSV-RV(+) Controls: 5/52 (9.6%) 3/5 were RV(+) 15 (42%) Relapses 21 (87%) Relapses 5 (100%) Relapses

27 Επιμονή συριγμού 6 και 11 χρόνια μετά απο οξεία βρογχιολίτιδα Age Other RV+RSV RSV RV 10 0 Persisting Not persisting Papadopoulos et al. unpublished

28 Οι ρινοιοί προσβάλλουν κυρίως το ανώτερο αναπνευστικό..

29 Οι ρινοιοί προκαλούν λοίμωξη στο κατώτερο αναπνευστικό In-situ υβριδισμός σε βιοψίες εθελοντών που μολύνθηκαν πειραματικά NG Papadopoulos. J Inf Dis (2000) 181:1875

30 % actin Οι RVs επάγουν φλεγμονή Επαγωγή RANTES & ICAM Control RV RANTES h 24h 48h Hours after infection Papadopoulos et al. Clin Exp Allergy (2001) 31:1060 Grunberg et al. Clin Exp Allergy (2000) 30:1015

31 RV λοίμωξη καθυστερεί την επούλωση του επιθηλίου Baseline 24h-Control 24h-RV infected Bossios Α. Respir Res 2005;6:114

32 Λοίμωξη με ρινοϊό επάγει αυξητικούς παράγοντες αναδόμησης του επιθηλίου VEGF FGF-b TGF-b In-vitro VEGF (pg/ml) time (hours) In-vivo VEGF (pg/ml) baseline exacerbation Xatzipsalti et al., 2007; CΕΑ, 38, Skevaki et al. Clin Trans Allergy 2012, 2:14 Psarras et al., JACI 2006;117:291

33 R 5Hz before bronchodilator (kpa / lt / sec) FeNΟ & FEV0.5 μεταβάλλονται για ~ 10 ημέρες σε επεισόδιο μεταλοιμώδους άσθματος 2 p= p= p= R5 Hz FENO (ppb) eno p= p= p=0.078 Baseline Day 0 Day 10 Day 30 Baseline Day 0 Day 10 Day 30 Konstantinou G, Xepapadaki P, JACI 2013:131;87

34 Μηχανισμοί RV-επαγώμενων εξάρσεων άσθματος Xepapadaki P, ERJ 2010:36

35

36 Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C (μιμητής ιογενών λοιμώξεων) Υγιείς Ασθματικοί

37 Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C

38 Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C Healthy Asthma A protein-protein interaction network that includes the 22 targets.

39 Th2 response

40 Δεν είναι πάντα απαραίτητο να γίνεται έλεγχος ατοπίας

41 Η έκβαση του άσθματος είναι διαφορετική παρουσία ατοπίας (μελέτη MAS) Illi S, Lancet. 2006;368(9537):

42 Παιδιά με ατοπία και συχνές εξάρσεις άσθματος έχουν συχνότερα μειωμένη πνευμονική λειτουργία Belgrave DC, AJRCCM 2014

43 OR εισαγωγών για άσθμα Συνέργεια ιογενών λοιμώξεων και έκθεσης σε αλλεργιογόνα Έκθεση Ιός ** OR Green et al. BMJ (2002) 324:763 Murray et al. Thorax (2005)

44 Παρουσία ατοπίας παρατηρείται «αλλεργική» απάντηση σε RV Normal (-) Atopic (-) Normal + RV Atopic + RV IFN-γ 1200 IFN-γ/IL h 24h 48h 0 Normal Atopic Papadopoulos NG, Thorax (2002) 57

45 Η φυσική ανοσία έναντι των ιογενών λοιμώξεων είναι μειωμένη στους ασθματικούς ατοπικούς Contoli et al, Nat Med 2006 Wark et al. JEM (2005) 201:937-47

46 Μειωμένη κάθαρση του ιού σε ατοπικούς ασθματικούς μετά από RV λοίμωξη Κύτταρα από ασθματικούς και φυσιολογικούς Έκθεση στον ιό in-vitro Αυξημένη κυτταροτοξικότητα και ιϊκό φορτίο, χαμηλότερη απόπτωση Wark et al. JEM (2005) 201:937-47

47 patients % Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις σε ατοπικούς παρατείνουν τη βρογχική υπεραπαντητικότητα 1,0,8 Time to PC20 restoration Μη-ατοπικά ατοπικά,6,4 NOSOS,2 p= censored 1 0, censored TIME (days) Xepapadaki P, JACI 2005;116

48 Θεραπεία ενωρίς μπορεί να προλάβει την εμφάνιση άσθματος

49 LABA & ICS αναστέλουν την επαγωγή VEGF & FGF μετά από ιογενή λοίμωξη Skevaki CL, Xepapadaki P, CEA 2009: Volonaki E, Xepapadaki P, CEA 2006

50 Διαλείπουσα χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοειδών σε βρέφη με συριγμό (PAC study) Single randomized double-blind study N=411 βρέφη με ιστορικό συριγμού >3 ημερών Έλαβαν budesonide 400 µg/d ή placebo για 2 εβδομάδες Primary outcome: Αριθμός ημερών ελεύθερων συμπτωμάτων Αριθμός ημερών χωρίς ανάγκη λήψης ανακουφιστικής αγωγής Αριθμός επεισοδίων Bisgaard H. N Eng J Med. 2006;354(19):

51 Η διαλείπουσα χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοειδών δεν επηρέασε την τελική έκβαση Percentage of Children Withdrawn Because of Persistent Wheezing Budesonide P=0.41 Placebo No. at Risk Ημέρες μετά την τυχαιοποίηση Budesonide Placebo Ποσοστό μετάβασης από διαλείπων σε επίμονο συριγμό. Δεν υπήρχαν διαφορές. Bisgaard H. N Eng J Med. 2006;354(19):

52 Συνεχής χορήγηση ΕΙΣΚς σε παιδιά προσχολικής ηλικίας (PEAK study) Multicenter, double-blind, randomized placebo controlled study, Αν η θεραπεία με ΕΙΣΚς μπορεί να μεταβάλλει την έκβαση του άσθματος σε παιδιά υψηλού κινδύνου (+) API, 2 3 y, n=285, fluticasone 88 µg BID or placebo for 2 έτη και επιπλέον ένα έτος παρακολούθηση Primary outcome: Ποσοστό ημερών ελεύθερων συμπτωμάτων Guilbert TW. N Engl J Med. 2006;354(19):

53 Proportion of Episode-free Days Η συνεχής χορήγηση ΕΙΣΚς δεν μεταβάλλει τη φυσική πορεία του άσθματος (PEAK study) 1.00 p=0.006 p= Fluticasone 0.90 Placebo Treatment Period Months Observation Period Η αύξηση του αριθμού ελεύθερων συμπτωμάτων στην ομάδα της «φλουτικαζόνης» χάθηκε στους 12 μήνες της περιόδου παρατήρησης. Guilbert TW. N Engl J Med. 2006;354(19):

54 To palivizumab μειώνει τα επεισόδια συριγμού σε υγιή πρόωρα βρέφη Blanken MO, NEJM 2013:368

55 Θεραπεία RV λοιμώξεων με DNAzymes D. Potaczek, H. Renz Short single-stranded DNA oligonucleotides Specifically binding to RNA strands Subsequently cleaving RNA molecules Courtesy

56 Εμβόλιο εναντίον RV είναι δυνατόν; Niespodziana, Papadopoulos, Valenta et al. FASEB J 2012; 26(3): Megremis, Papadopoulos et al. Plos One 2012; 7(9):e44557

57 Νεότερες αντιϊκές θεραπείες: υπό διερεύνηση.. Dhariwal J, Curr Opin Phamr 2013:331

58 Συμπεράσματα..

59 Πραγματικότητες Οι ιογενείς λοιμώξεις είναι ο κύριος επαγωγέας κρίσεων άσθματος Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού δεν είναι ίδιες.. Επεισόδια συριγμού από RV αποτελούν κύριο παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση άσθματος Οι επαναλαμβανόμενες RV σχετιζόμενες εξάρσεις άσθματος σχετίζονται με μόνιμες βλάβες Οι ατοπικοί ασθματικοί απαντούν μειονεκτικά στις ιογενείς λοιμώξεις Η μέχρι τώρα θεραπευτικές πρακτικές δε μεταβάλλουν τη φυσική πορεία του άσθματος

60 PreDicta team Μονάδα Αλλεργιολογίας

61 Άσθμα και ιογενείς λοιμώξεις Μύθοι και πραγματικότητα Παρασκευή Ξεπαπαδάκη Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, ΒΠΠΚ

62 Άσθμα στην παιδική ηλικία Lancet Respir Med 2014;2:

63