ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Kaletra καψάκια, µαλακά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε µαλακό καψάκιο Kaletra περιέχει 133,3 mg lopinavir σε συνδυασµό µε 33,3 mg ritonavir ως φαρµακοκινητικό ενισχυτή. Για τα έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια, µαλακά. Τα καψάκια είναι πορτοκαλί χρώµατος µε µαύρη εκτύπωση του [λογότυπου Abbott] και «PK». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Kaletra ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών άνω των 2 ετών που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1, σε συνδυασµό µε άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. H µεγαλύτερη εµπειρία µε το Kaletra απορρέει από τη χρήση του προϊόντος για αντιρετροϊκή θεραπεία σε µη προθεραπευµένους ασθενείς. Τα στοιχεία σε ασθενείς µε προηγούµενη λήψη πολλαπλών αναστολέων πρωτεάσης είναι περιορισµένα. Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για θεραπευτικά σχήµατα σωτηρίας σε ασθενείς που έχουν αποτύχει µε τη θεραπεία µε το Kaletra. Η επιλογή του Kaletra για την αντιµετώπιση των ασθενών µε λοίµωξη HIV που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεάσης πρέπει να βασίζεται σε εξατοµικευµένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε κεφάλαια 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς εξειδικευµένους στη θεραπεία της λοίµωξης HIV. Χορήγηση σε ενήλικες και εφήβους: η συνιστώµενη δοσολογία του Kaletra είναι τρία καψάκια δύο φορές ηµερησίως µαζί µε τροφή. Για ασθενείς µε δυσκαταποσία διατίθεται το πόσιµο διάλυµα. Χορήγηση σε παιδιά (2 ετών και άνω): η συνιστώµενη δοσολογία του Kaletra για παιδιά µε Επιφάνεια Σώµατος 1,3 m 2 ή µεγαλύτερη, είναι 3 καψάκια δύο φορές ηµερησίως µαζί µε τροφή. Για παιδιά µε Επιφάνεια Σώµατος* µικρότερη των 1,3 m 2, συνιστάται η χρήση του πόσιµου διαλύµατος Kaletra (παρακαλούµε αναφερθείτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιµου διαλύµατος Kaletra). * Η Επιφάνεια Σώµατος µπορεί να υπολογισθεί µε την ακόλουθη εξίσωση ΕΣ (m 2 ) = (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600) 2

3 Παιδιά µικρότερα των δύο ετών: το Kaletra δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά µικρότερα των δύο ετών γιατί υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας. Ηπατική ανεπάρκεια: Το Kaletra θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαια 4.3 Αντενδείξεις και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Νεφρική ανεπάρκεια: εν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας για τους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Εφιστάται η προσοχή όταν το Kaletra χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.3 Αντενδείξεις Ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία στο lopinavir, το ritonavir ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόµορφου CYP3A του κυτοχρώµατος P450. Το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα µε φαρµακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε µεγάλο βαθµό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσµατος σχετίζονται µε σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συµβάντα. Τέτοια φαρµακευτικά προϊόντα περιλαµβάνουν astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (π.χ. ergotamine, dihydroergotamine και ergonovine και methylergonovine). Το Kaletra επίσης αναστέλλει in vitro το CYP2D6 αλλά σε µικρότερο βαθµό από το CYP3A. Η κλινική σηµασία της αναστολής αυτής δεν έχει ερευνηθεί. Μέχρι νεωτέρων δεδοµένων, το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται µε φαρµακευτικά προϊόντα που κατά µεγάλο βαθµό εξαρτώνται από το µεταβολισµό του CYP2D6 και για τα οποία οι αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σχετίζονται µε σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συµβάντα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα περιλαµβάνουν flecainide και propafenone (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Οι ασθενείς που λαµβάνουν Kaletra δεν πρέπει να χρησιµοποιούν προϊόντα που περιέχουν St John s wort (Hypericum perforatum) επειδή η σύγχρονη χορήγηση µπορεί να αναµένεται να µειώσει τις συγκεντρώσεις του Kaletra στο πλάσµα. Αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την απώλεια θεραπευτικού αποτελέσµατος και την ανάπτυξη αντοχής (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Η rifampicin δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε Kaletra γιατί η συγχορήγηση ενδέχεται να προκαλέσει µεγάλες µειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται µε τη σειρά τους να µειώσουν σηµαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ασθενείς µε συνυπάρχουσες καταστάσεις Το lopinavir και το ritonavir µεταβολίζονται και αποβάλλονται κυρίως από το ήπαρ, και αναµένονται αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για αυτούς τους ασθενείς και δεν µπορούν να γίνουν συγκεκριµµένες συστάσεις για τη δοσολογία (βλέπε κεφάλαιο 4.3 Aντενδείξεις). Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αµελητέα, δεν αναµένονται αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Επειδή το lopinavir και το 3

4 ritonavir είναι σε µεγάλο βαθµό συνδεδεµένα µε τις πρωτεϊνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σηµαντική η αποµάκρυνσή τους µε αιµοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. Οι ασθενείς µε υποκείµενη ηπατίτιδα Β ή C µπορεί να παρουσιάσουν µεγαλύτερο κίνδυνο αύξησης των τρανσαµινασών, ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται το Kaletra. Υπήρξαν αναφορές αυξηµένης αιµορραγικής διάθεσης, συµπεριλαµβανοµένων αιµατωµάτων του δέρµατος και αιµάρθρων σε αιµορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς της πρωτεάσης. Σε µερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετη δόση παράγοντα VIII. Σε περισσότερες από τις µισές των αναφερθησών περιπτώσεων, η αγωγή µε αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι µπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο µηχανισµός δράσης δεν είχε διαλευκανθεί. Συνεπώς, οι αιµορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται για την πιθανότητα αυξηµένης αιµορραγικής διάθεσης. Αυξήσεις λιπιδίων Η θεραπεία µε Kaletra έχει προκαλέσει αυξήσεις, µερικές φορές σηµαντικές, στη συγκέντρωση ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων. Πριν από την έναρξη θεραπείας µε Kaletra και σε τακτά διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να γίνεται έλεγχος των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης. Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς µε υψηλές τιµές πριν από την έναρξη της θεραπείας και µε ιστορικό διαταραχών των λιπιδίων. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης για περαιτέρω πληροφορίες για πιθανές αλληλεπιδράσεις µε HMG-CoA αναστολείς αναγωγάσης). Παγκρεατίτιδα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που εµφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιµία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούµενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε παγκρεατίτιδα. Σηµαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εµφάνιση παγκρεατίτιδος. Ασθενείς µε προχωρηµένη νόσο HIV µπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας. Θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εµφανισθούν κλινικά συµπτώµατα (ναυτία, έµετοι, κοιλιακό άλγος) ή µη φυσιολογικές εργαστηριακές τιµές (όπως αυξηµένες τιµές λιπάσης και αµυλάσης στον ορό) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εµφανίζουν αυτά τα συµπτώµατα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία µε Kaletra θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε κεφάλαιο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Υπεργλυκαιµία Σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της πρωτεάσης έχει αναφερθεί εναρκτήριος σακχαρώδης διαβήτης ή υπεργλυκαιµία ή επιδείνωση προϋπάρχοντος σακχαρώδη διαβήτη. Σε µερικές περιπτώσεις η υπεργλυκαιµία υπήρξε σοβαρή και µερικές φορές συνοδευόµενη επίσης από κετοξέωση. Αρκετοί ασθενείς παρουσίασαν σύνθετες παθολογικές καταστάσεις, εκ των οποίων ορισµένες απαιτούσαν θεραπεία µε παράγοντες που έχουν συσχετισθεί µε την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη ή υπεργλυκαιµίας. Ανακατανοµή λίπους & µεταβολικές διαταραχές Η θεραπεία µε συνδυασµό αντιρετροϊκών παραγόντων, συµπεριλαµβανοµένων των θεραπευτικών σχηµάτων που περιέχουν αναστολέα πρωτεάσης, σε µερικούς ασθενείς συνδέεται µε ανακατανοµή του σωµατικού λίπους. Οι αναστολείς πρωτεάσης συνδέονται επίσης µε µεταβολικές ανωµαλίες όπως υπερτριγλυκεριδαιµία, υπερχοληστερολαιµία, αντοχή στην ινσουλίνη και υπεργλυκαιµία. Η ιατρική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση των σωµατικών σηµείων για ανακατανοµή του σωµατικού λίπους. Πρέπει να δίνεται προσοχή στις µετρήσεις των λιπιδίων του ορού και της γλυκόζης του αίµατος. Οι µηχανισµοί αυτών των γεγονότων και οι µακροχρόνιες συνέπειες αυτών, όπως η αύξηση 4

5 του κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, είναι προς το παρόν άγνωστες (βλέπε κεφάλαιο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Αλληλεπιδράσεις µε φαρµακευτικά προϊόντα Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόµορφου CYP3A του κυτοχρώµατος P450 και σε µικρότερο βαθµό του CYP2D6. To Kaletra αναµένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα φαρµακευτικών προϊόντων που κυρίως µεταβολίζονται από το CYP3A και ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα φαρµακευτικών προϊόντων που κυρίως µεταβολίζονται από το CYP2D6. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσµα των συγχορηγούµενων φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύµητες ενέργειές τους (βλέπε κεφάλαια 4.3 Αντενδείξεις και 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil σε ασθενείς που λαµβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra µε sildenafil αυξάνει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις του sildenafil και ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσµα ανεπιθύµητες ενέργειες από το sildenafil, οι οποίες συµπεριλαµβάνουν υπόταση, λιποθυµία, τροποποιηµένη όραση και παρατεταµένη στύση (βλέπε κεφάλαια 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Ο µεταβολισµός των HMG-CoA αναστολέων αναγωγάσης simvastatin και lovastatin εξαρτάται σε µεγάλο βαθµό από το CYP3A, ως εκ τούτου δεν συνιστάται η σύγχρονη χρήση του Kaletra µε simvastatin ή lovastatin λόγω αυξηµένου κινδύνου µυοπάθειας συµπεριλαµβανοµένης της ραβδοµυόλυσης. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra µε atorvastatin ή cerivastatin, τα οποία µεταβολίζονται σε µικρότερο βαθµό από το CYP3A4, εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται µείωση της δοσολογίας τους. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία µε HMG-CoA αναστολέα αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra µε φαρµακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιµήκυνση του διαστήµατος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγµατι, το Kaletra θα µπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούµενων αυτών φαρµακευτικών προϊόντων και αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα µια αύξηση των σχετιζοµένων µε αυτά καρδιακών ανεπιθυµήτων ενεργειών. Σε προκλινικές µελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συµβάντα µε το Kaletra, ως εκ τούτου οι πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν µπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε κεφάλαιο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες και 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Η rifampicin δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε Kaletra γιατί η συγχορήγηση ενδέχεται να προκαλέσει µεγάλες µειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται µε τη σειρά τους να µειώσουν σηµαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir (βλέπε κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεις και 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Από στόµατος Αντισυλληπτικά: επειδή τα επίπεδα της ethinyl oestradiol µπορεί να µειωθούν, πρέπει να χρησιµοποιούνται εναλλακτικά ή επιπρόσθετα αντισυλληπτικά µέτρα όταν συγχορηγούνται από στόµατος αντισυλληπτικά µε βάση τα οιστρογόνα (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Άλλες Το Kaletra δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά µικρότερα των 2 ετών γιατί υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας. Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίµωξη HIV ή για το AIDS. εν µειώνει τον κίνδυνο της µετάδοσης του HIV σε άλλους µέσω της σεξουαλικής επαφής ή µόλυνσης µέσω αίµατος. Θα πρέπει να λαµβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις. Άτοµα που λαµβάνουν Kaletra µπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιµώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται µε την νόσο HIV και το AIDS. 5

6 Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για θεραπεία σωτηρίας ασθενών που έχουν αποτύχει µε τη θεραπεία Kaletra. Υπάρχουν συνεχιζόµενες µελέτες για την περαιτέρω καθιέρωση ωφελιµότητας πιθανών θεραπευτικών σχηµάτων σωτηρίας (π.χ. amprenavir ή saquinavir). Προς το παρόν υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για τη χρήση του Kaletra σε ασθενείς προθεραπευµένους µε αναστολέα πρωτεάσης. Τα µαλακά καψάκια Kaletra περιέχουν sunset yellow [E110], ένα έκδοχο που µπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις αλλεργικού τύπου. Η αλλεργία είναι συχνότερη στα άτοµα που είναι αλλεργικά στην ασπιρίνη. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόµορφου CYP3A του κυτοχρώµατος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra µε φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσµατος του άλλου φαρµακευτικού προϊόντος, γεγονός που µπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύµητες ενέργειές του. Το Kaletra αναστέλλει in vitro το CYP2D6 αλλά σε µικρότερο βαθµό από το CYP3A. H κλινική σηµασία αυτής της αναστολής δεν έχει µελετηθεί. Το Kaletra δεν αναστέλει τα CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά αποδεκτές συγκεντρώσεις (βλέπε κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεις). Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον ίδιο το µεταβολισµό του in vivo και ότι αυξάνει τη βιοµεταβολή κάποιων φαρµακευτικών προϊόντων που µεταβολίζονται από τα ένζυµα του κυτοχρώµατος P450 και µέσω γλυκουρονικής σύζευξης. Αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα χαµηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσµα και ενδεχόµενη µείωση της δραστικότητας των συγχορηγούµενων φαρµακευτικών προϊόντων. Φαρµακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναµενόµενου µεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρονται στο κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεις. Αντιρετροϊκοί παράγοντες Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης (NRTIs): Stavudine και Lamivudine: στις κλινικές µελέτες δεν παρατηρήθηκε καµία µεταβολή στη φαρµακοκινητική του lopinavir όταν το Kaletra χορηγήθηκε ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε stavudine και lamivudine. Didanosine: η χορήγηση του didanosine συνιστάται µε άδειο στοµάχι, συνεπώς το didanosine θα πρέπει να χορηγείται µία ώρα πριν ή δύο ώρες µετά το Kaletra (που λαµβάνεται µαζί µε τροφή). Η γαστροανθεκτική µορφή του didanosine θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον δύο ώρες µετά από το γεύµα. Zidovudine και Abacavir: το Kaletra επάγει τη γλυκουρονική σύζευξη, εποµένως το Kaletra µπορεί να ελαττώσει τις συγκεντρώσεις πλάσµατος του zidovudine και του abacavir. εν είναι γνωστή η κλινική σηµασία της δυνητικής αυτής αλληλεπίδρασης. Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης (NNRTIs): Nevirapine: δεν υπήρξαν εµφανείς αλλαγές στη φαρµακοκινητική του lopinavir σε υγιείς εθελοντές κατά τη συγχορήγηση nevirapine και Kaletra. Αποτελέσµατα από µία µελέτη σε HIV-θετικούς παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε µία µείωση των συγκεντρώσεων του lopinavir κατά τη συγχορήγηση µε nevirapine. Η επίδραση του nevirapine σε HIV-θετικούς ενήλικες αναµένεται να είναι παρόµοια µε εκείνη των παιδιατρικών ασθενών και οι συγκεντρώσεις του lopinavir ενδέχεται να µειωθούν. Η κλινική σηµασία της φαρµακοκινητικής αλληλεπίδρασης είναι άγνωστη. εν µπορούν να εξαχθούν 6

7 επίσηµες συστάσεις για την προσαρµογή της δοσολογίας όταν το Kaletra χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε nevirapine. Ωστόσο, βάσει της κλινικής εµπειρίας, µπορεί να λαµβάνεται υπόψη αύξηση της δοσολογίας του Κaletra σε 533/133 mg (4 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως όταν συγχορηγείται µε nevirapine, ιδιαίτερα σε ασθενείς στους οποίους πιθανολογείται µειωµένη ευαισθησία στο lopinavir. Efavirenz: κατά τη χρήση σε συνδυασµό µε efavirenz και δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης σε ασθενείς µε προηγούµενη λήψη πολλαπλών αναστολέων πρωτεάσης, αύξηση της δόσης του Kaletra 33,3 % από 400/100 mg (3 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως σε 533/133 mg (4 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως έδωσε παρόµοιες συγκεντρώσεις πλάσµατος του lopinavir σε σύγκριση µε ιστορικά δεδοµένα για το Kaletra 400/100 mg (3 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως. Πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της δοσολογίας του Kaletra από 400/100 mg (3 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως σε 533/133 mg (4 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως όταν συγχορηγείται µε efavirenz. Απαιτείται προσοχή αφού αυτή η προσαρµογή της δόσης µπορεί να είναι ανεπαρκής για κάποιους ασθενείς. Αναστολείς Πρωτεάσης (PIs): To Kaletra αναµένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των HIV αναστολέων πρωτεάσης indinavir, nelfinavir και saquinavir. Τα φαρµακοκινητικά αποτελέσµατα µε µία δοση indinavir και saquinavir που ελήφθησαν από υγιείς εθελοντές µετά από τουλάχιστον 10 ηµέρες αγωγής µε Kaletra 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως συγκρίθηκαν µε τα ιστορικά δεδοµένα ασθενών µε λοίµωξη HIV. Εξαιτίας των περιορισµών στο σχεδιασµό της µελέτης δεν είναι δυνατόν να γίνουν οριστικές συστάσεις για τη δοσολογία. Εν τούτοις, βάσει αυτών των συγκρίσεων, το indinavir 600 mg δύο φορές ηµερησίως και το saquinavir 800 mg δύο φορές ηµερησίως, όταν συγχορηγούνται µε το Kaletra 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως, µπορεί να έχουν ως αποτέλεσµα παρόµοια AUC και υψηλότερη C min που σχετίζονται µε τα αντίστοιχα τεκµηριωµένα κλινικά δοσολογικά σχήµατα. Όταν συγχορηγήθηκε µε επιπλέον 100 mg ritonavir δύο φορές ηµερησίως, η AUC του lopinavir αυξήθηκε κατά 33 % και η C min αυξήθηκε κατά 64 % σε σύγκριση µε το Kaletra 400/100 mg (3 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως. εν έχουν καθιερωθεί οι κατάλληλες δόσεις των HIV αναστολέων πρωτεάσης σε συνδυασµό µε το Kaletra όσον αφορά στην ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα. Άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Αντιαρρυθµικά (bepridil, συστηµατική lidocaine και quinidine): oι συγκεντρώσεις µπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται µε Kaletra. Χρειάζεται προσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων όταν είναι εφικτό. Αντιπηκτικά: οι συγκεντρώσεις του Warfarin µπορεί να επηρεαστούν κατά τη συγχορήγηση µε Kaletra. Συνιστάται η παρακολούθηση του INR (international normalized ratio). Αντιεπιληπτικά (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): θα προκαλέσουν επαγωγή του CYP3A4 και µπορεί να µειώσουν τις συγκεντρώσεις του lopinavir. Ανταγωνιστές ασβεστίου της οµάδας των διυδροπυριδινών (π.χ. felodipine, nifedipine, nicardipine): οι ορολογικές τους συγκεντρώσεις µπορεί να αυξηθούν από το Kaletra. Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης: οι αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης που εξαρτώνται σε µεγάλο βαθµό από το µεταβολισµό στο CΥP3A4, όπως lovastatin και simvastatin αναµένεται να έχουν σηµαντική αύξηση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσµα όταν συγχορηγούνται µε Kaletra. Εφόσον οι αυξηµένες συγκεντρώσεις των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης µπορεί να προκαλέσουν µυοπάθεια, συµπεριλαµβανοµένης της ραβδοµυόλυσης, δεν συνιστάται ο συνδυασµός αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων µε το Kaletra. O µεταβολισµός των atorvastatin και cerivastatin εξαρτάται σε µικρότερο βαθµό από το CYP3A. Οταν το atorvastatin χορηγήθηκε ταυτόχρονα µε το 7

8 Kaletra παρατηρήθηκε µία µέση αύξηση κατά 4,7 φορές και 5,9 φορές της C max και AUC αντίστοιχα. Πρέπει να χορηγούνται οι χαµηλότερες δυνατές δόσεις των atorvastatin και cerivastatin όταν χρησιµοποιούνται µε το Kaletra. Τα αποτελέσµατα µίας µελέτης αλληλεπίδρασης του Kaletra και του pravastatin έδειξαν κλινικά µη σηµαντική αλληλεπίδραση. Ο µεταβολισµός των pravastatin και fluvastatin δεν εξαρτάται από το CYP3A4, και δεν αναµένονται αλληλεπιδράσεις µε το Kaletra. Εάν ενδείκνυται θεραπεία µε αναστολέα HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin. Dexamethasone: µπορεί να προκαλέσει επαγωγή του CYP3A4 και µείωση των συγκεντρώσεων του lopinavir. Sildenafil: η συγχορήγηση µίας δόσης sildenafil 100 mg µε ritonavir 500 mg δύο φορές ηµερησίως σε σταθερή κατάσταση, είχε ως αποτέλεσµα µία αύξηση 1000 % της AUC του sildenafil στο πλάσµα. Με βάση αυτά τα στοιχεία δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil µε Kaletra και σε καµία περίπτωση η αρχική δόση του sildenafil δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg σε διάστηµα 48 ωρών (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Cyclosporin και tacrolimus: οι συγκεντρώσεις µπορεί να αυξηθούν σηµαντικά κατά τη σύγχρονη χορήγηση µε Kaletra. Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων µέχρι σταθεροποίησης των επιπέδων τους στο αίµα. Ketoconazole και itraconazole: οι συγκεντρώσεις ορού µπορεί να αυξηθούν από το Kaletra. εν συνιστώνται υψηλές δόσεις των ketoconazole και itraconazole (>200 mg/ηµέρα). Clarithromycin: αναµένονται µέτριες αυξήσεις της AUC της κλαριθροµυκίνης όταν συγχορηγείται µε το Kaletra. Για ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να εξετάζεται η µείωση της δόσης της κλαριθροµυκίνης (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Methadone: διαπιστώθηκε ότι το Kaletra µειώνει τις συγκεντρώσεις της µεθαδόνης στο πλάσµα. Συνιστάται η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της µεθαδόνης στο πλάσµα. Από στόµατος Αντισυλληπτικά: επειδή τα επίπεδα της ethinyl oestradiol µπορεί να µειωθούν, θα πρέπει να χρησιµοποιούνται εναλλακτικές ή πρόσθετες αντισυλληπτικές µέθοδοι όταν συγχορηγούνται από στόµατος αντισυλληπτικά µε βάση τα οιστρογόνα. Rifabutin: όταν συγχορηγήθηκε το rifabutin µε το Κaletra για 10 ηµέρες, η C max και AUC του rifabutin (µητρικό φάρµακο και ενεργός 25-O-desacetyl µεταβολίτης) αυξήθηκαν κατά 3,5 και 5,7 φορές αντίστοιχα. Με βάση αυτά τα στοιχεία, συνιστάται µείωση της δόσης του rifabutin κατά 75 % (π.χ. 150 mg κάθε δεύτερη ηµέρα ή 3 φορές την εβδοµάδα) όταν συγχορηγείται µε Kaletra. Μπορεί να χρειαστεί περαιτέρω µείωση. Rifampicin: λόγω των µεγάλων µειώσεων συγκεντρώσεων του lopinavir, το rifampicin δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε το Kaletra (βλέπε κεφάλαια 4.3 Αντενδείξεις και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). St John s wort: ασθενείς που λαµβάνουν Kaletra δεν πρέπει να χρησιµοποιούν συγχρόνως προϊόντα που περιέχουν St John s wort (Hypericum perforatum) καθώς µπορεί να αναµένεται να οδηγήσουν σε µειωµένες συγκεντρώσεις του Kaletra στο πλάσµα. Αυτό το αποτέλεσµα µπορεί να οφείλεται σε επαγωγή του CYP3A4 και µπορεί να οδηγήσει στην απώλεια θεραπευτικού αποτελέσµατος και την ανάπτυξη αντοχής (βλέπε κεφάλαιο 4.3 Αντενδείξεις). Βάσει των γνωστών µεταβολικών συµπεριφορών, δεν αναµένονται κλινικά σηµαντικές αλληλεπιδράσεις µεταξύ του Kaletra και των fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole. 4.6 Κύηση και Γαλουχία 8

9 εν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση του Kaletra σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε κεφάλαιο 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Kaletra δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Mελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το lopinavir απεκκρίνεται στο γάλα. εν είναι γνωστό αν αυτό το φάρµακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε καµία περίπτωση οι γυναίκες µε λοίµωξη HIV δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους, προκειµένου να αποφευχθεί η µετάδοση της λοίµωξης. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η ασφάλεια του Kaletra έχει διερευνηθεί σε 612 ασθενείς σε κλινικές µελέτες Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, από τους οποίους 442 έλαβαν δόση 400/100 mg (3 καψάκια) δύο φορές ηµερησίως. Σε µερικές µελέτες, το Kaletra χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε efavirenz ή nevirapine. H πιο συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια σχετιζόµενη µε τη θεραπεία µε Kaletra ήταν η διάρροια που προέκυψε σε περίπου 14 % των ασθενών και η οποία εν γένει ήταν ήπιας έως µέτριας µορφής. Η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθυµήτων ενεργειών ήταν 2,5 % (σε µη προθεραπευµένους ασθενείς) και 8 % (σε προθεραπευµένους ασθενείς) σε διάστηµα 24 εβδοµάδων. Είναι σηµαντικό να επισηµανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν Kaletra, συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που εµφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιµία. Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήµατος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Kaletra (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: παράγραφοι παγκρεατίτιδα και λιπίδια). ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ανεπιθύµητες ενέργειες ( 2 % των ασθενών) Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες µέτριας έως σοβαρής έντασης µε πιθανή ή ενδεχόµενη συσχέτιση µε το Kaletra σε ποσοστό 2 % των ασθενών: διάρροια 14 %, ναυτία 6 %, έµετοι 2 %, κοιλιακό άλγος 2,5 %, αδυναµία 4 % και κεφαλαλγία 3 %. Εργαστηριακές Τιµές εκτός φυσιολογικών ορίων Σηµαντικές κλινικές αποκλίσεις εργαστηριακών παραµέτρων (Βαθµού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2 % των ασθενών περιελάµβαναν: αυξηµένη γλυκόζη (2,5 %), αυξηµένη SGOT/AST (2 %), αυξηµένη SGPT/ALT (2 %), αυξηµένη GGT (9 %), αυξηµένη ολική χοληστερόλη (8,5 %) και αυξηµένα τριγλυκερίδια (8 %) (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: παγκρεατίτιδα και λιπίδια). Για την αύξηση της τιµής των λιπιδίων θεωρείται συνήθης κάθε µία από αυτές τις αντιδράσεις. Ανεπιθύµητες ενέργειες (1-2 % των ασθενών) Εξάνθηµα, αφύσικες κενώσεις, αϋπνία θεωρούνται συνήθεις (συχνότητα 1-2 %) Ανεπιθύµητες ενέργειες (< 1 % των ασθενών) που αναφέρονται κατωτέρω ανά σύστηµα: Αιµοποιητικό και Λεµφικό Σύστηµα: αναιµία, λευκοπενία και λεµφαδενοπάθεια. 9

10 Ενδοκρινικό Σύστηµα: σύνδροµο Cushings και υποθυρεοειδισµός. ιαταραχές Μεταβολισµού και Θρέψης: αβιταµίνωση, αφυδάτωση, οίδηµα, µειωµένη ανοχή στη γλυκόζη, γαλακτική οξέωση, παχυσαρκία, περιφερικό οίδηµα και απώλεια βάρους. Νευρικό Σύστηµα: αφύσικα όνειρα, διέγερση, αµνησία, άγχος, αταξία, σύγχυση, κατάθλιψη, ζάλη, δυσκινησία, συναισθηµατική αστάθεια, εγκεφαλοπάθεια, υπερτονία, αϋπνία, µειωµένη libido, νευρικότητα, νευροπάθεια, παραισθησία, περιφερική νευρίτιδα, υπνηλία, αφύσικες σκέψεις και τρόµος. Ειδικές Αισθήσεις: διαταραχές της όρασης, οφθαλµολογικές διαταραχές, µέση ωτίτιδα, δυσγευσία και εµβοές. Καρδιαγγειακό Σύστηµα: υπέρταση, αίσθηµα παλµών, θροµβοφλεβίτιδα και αγγειίτιδα. Αναπνευστικό Σύστηµα: βρογχίτιδα, δύσπνοια, πνευµονικό οίδηµα και ιγµορίτιδα. Πεπτικό Σύστηµα: αφύσικες κενώσεις, ανορεξία, χολοκυστίτιδα, δυσκοιλιότητα, ξηροστοµία, δυσπεψία, δυσφαγία, εντεροκολίτιδα, ερυγές, οισοφαγίτιδα, ακράτεια κοπράνων, µετεωρισµός, γαστρεντερικές ανωµαλίες, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, αιµορραγική κολίτιδα, αυξηµένη όρεξη, παγκρεατίτιδα (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: παγκρεατίτιδα και λιπίδια), σιελαδενίτιδα, στοµατίτιδα και ελκωτική στοµατίτιδα. έρµα και Μαλακά Μόρια: ακµή, αλωπεκία, ξηροδερµία, απολεπιστική δερµατίτιδα, δοθιήνωση, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα, διαταραχές ονύχων, κνησµός, καλοήθεις δερµατολογικές νεοπλασίες, αποχρωµατισµός δέρµατος και εφίδρωση. Μυοσκελετικό Σύστηµα: αρθραλγίες, διαταραχές αρθρώσεων και µυαλγία. Ουρογεννητικό Σύστηµα: αφύσικη εκσπερµάτωση, γυναικοµαστία, υπογοναδισµός ανδρών, νεφρολιθίαση και διαταραχές ούρων. Άλλα: πόνος στην πλάτη, θωρακικός πόνος, υποστέρνιος θωρακικός πόνος, ρίγη, κύστη, αυξηµένα επίπεδα δραστικού συστατικού, οίδηµα προσώπου, πυρετός, γριππώδες σύνδροµο και αδιαθεσία. ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Η εικόνα ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόµοια µε αυτή των ενηλίκων. Το εξάνθηµα (2 %) ήταν η µόνη φαρµακοεπαγόµενη κλινική ανεπιθύµητη ενέργεια µέτριας ή βαριάς έντασης σε ποσοστό 2 % των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασµού που περιελάµβανε το Kaletra για χρονικό διάστηµα µέχρι 24 εβδοµάδες. Στο 1 % των παιδιατρικών ασθενών αναφέρθηκαν: αλλεργική αντίδραση, δυσκοιλιότητα, ξηροδερµία, πυρετός, ηπατοµεγαλεία, αλλοίωση της γεύσης και έµετοι. Σηµαντικές κλινικές αποκλίσεις εργαστηριακών παραµέτρων (Βαθµού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2 % των παιδιατρικών ασθενών περιελάµβαναν: υψηλή χολερυθρίνη (3 %), υψηλή SGPT/ALT (4 %), υψηλή SGOT/AST (7 %), υψηλή ολική χοληστερόλη (2 %), υψηλή αµυλάση (4 %), χαµηλό νάτριο (3 %), χαµηλά αιµοπετάλια (4 %) και χαµηλά ουδετερόφιλα (2 %). Κάθε µία από αυτές τις αντιδράσεις θεωρείται συνήθης. Αυξηµένη CPK, µυαλγία, µυοσίτιδα, και σπάνια, ραβδοµυόλυση έχουν αναφερθεί µε αναστολείς πρωτεάσης, ειδικά σε συνδυασµό µε νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης. Η θεραπεία µε συνδυασµό αντιρετροϊκών παραγόντων, συµπεριλαµβανοµένων των θεραπευτικών σχηµάτων που περιέχουν αναστολέα πρωτεάσης, σε µερικούς ασθενείς συνδέεται µε ανακατανοµή του σωµατικού λίπους. Οι αναστολείς πρωτεάσης συνδέονται επίσης µε µεταβολικές ανωµαλίες όπως υπερτριγλυκεριδαιµία, υπερχοληστερολαιµία, αντοχή σε ινσουλίνη και υπεργλυκαιµία. Η ιατρική εξέταση πρέπει να περιλαµβάνει εκτίµηση σωµατικών σηµείων για ανακατανοµή του σωµατικού λίπους. Πρέπει να δίνεται προσοχή στις µετρήσεις των λιπιδίων του ορού και της γλυκόζης του αίµατος. Οι µηχανισµοί αυτών των γεγονότων και οι µακροχρόνιες συνέπειες αυτών, όπως η αύξηση του κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο είναι προς το παρόν άγνωστες (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.9 Υπερδοσολογία 10

11 Μέχρι σήµερα, η εµπειρία από οξεία υπερδοσολογία µε Kaletra στον άνθρωπο είναι περιορισµένη. Τα ανεπιθύµητα κλινικά σηµεία που παρατηρήθηκαν σε σκύλους περιλαµβάνουν σιελόρροια, έµεση και διάρροια/αφύσικες κενώσεις. Τα σηµεία τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια, αρουραίους ή σκύλους περιλαµβάνουν µειωµένη δραστηριότητα, αταξικές κινήσεις, απίσχναση, αφυδάτωση και τρόµο. εν υπάρχει συγκεκριµένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας µε Kaletra. Η αντιµετώπιση της υπερβολικής λήψης Kaletra θα πρέπει να συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά µέτρα που περιλαµβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σηµείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Αν ενδείκνυται, η αποβολή µη απορροφηµένου φαρµάκου θα πρέπει να επιτυγχάνεται µε πρόκληση έµεσης ή µε πλύσεις στοµάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα µπορεί επίσης να χρησιµοποιηθεί για την αποµάκρυνση του φαρµάκου που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το Kaletra δεσµεύεται σε υψηλό ποσοστό µε τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιµοκάθαρση να είναι αποτελεσµατική για σηµαντική αποµάκρυνση του φαρµάκου. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: αντιιϊκό για συστηµατική χρήση, κωδικός ATC: J05A Μηχανισµός δράσης: η αντιιϊκή δράση του Kaletra παρέχεται από το lopinavir. Το lopinavir είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2. Η αναστολή της πρωτεάσης HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόµηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριµης µορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους µόλυνσης. Αντιιϊκή δράση in vitro: η αντιιϊκή δράση του lopinavir in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεµφοβλαστικές κυτταρικές γραµµές µε οξεία λοίµωξη και σε λεµφοκύτταρα περιφερικού αίµατος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η µέση EC 50 του lopinavir έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nm. Επί απουσίας και παρουσίας 50 % ανθρώπινου ορού, η µέση EC 50 του lopinavir έναντι του HIV-1 IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nm και 102 nm, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η µέση EC 50 του lopinavir ήταν 6,5 nm έναντι αρκετών κλινικά αποµονωθέντων στελεχών του HIV-1. Αντοχή Στελέχη HIV-1 µε µειωµένη ευαισθησία στο lopinavir επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro µε lopinavir µόνο και µε lopinavir και ritonavir, σε συγκεντρώσεις που αντιπροσωπεύουν το εύρος συγκεντρώσεων πλάσµατος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Kaletra. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία του ritonavir, στις συγκεκριµένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε µετρήσιµο βαθµό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στο lopinavir. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισµός της φαινοτυπικής διασταυρούµενης αντοχής µεταξύ του lopinavir και άλλων αναστολέων πρωτεάσης υποδεικνύει ότι µειωµένη ευαισθησία στο lopinavir συσχετίζεται στενά µε µειωµένη ευαισθησία στο ritonavir και το indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά µε µειωµένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir. Γονοτυπικοί συσχετισµοί µειωµένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir σε ιούς που επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεάσης. Η αντιιϊκή δράση του lopinavir in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά αποµονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη θεραπεία µε έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεάσης. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες µεταλλάξεις της πρωτεάσης HIV συσχετίστηκαν µε µειωµένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και L90M. Η διάµεση EC 50 του lopinavir έναντι στελεχών µε 0-3, 4-5, 6-7 και 8-10 µεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αµινοξέων ήταν 11

12 κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC 50 έναντι του HIV άγριου τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν µεταβολή της ευαισθησίας > 20 φορές περιείχαν όλοι µεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 και 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάµεσο αριθµό 3 µεταλλάξεων στις θέσεις αµινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Αντιιϊκή δράση του Kaletra σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία µε αναστολείς πρωτεάσης. Η κλινική σηµασία της µειωµένης in vitro ευαισθησίας στο lopinavir εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία µε Kaletra, αναφορικά µε τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς µε προηγούµενη αποτυχία στη θεραπεία µε πολλαπλούς αναστολείς πρωτεάσης. Η EC 50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που αποµονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC 50 έναντι του HIV άγριου τύπου. Μετά από 24 εβδοµάδες θεραπείας µε Kaletra, efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης, παρατηρήθηκαν 400 αντίγραφα/ml του HIV-RNA σε 93 % (27/29), 78 % (7/9), 67 % (4/6) και 50 % (4/8) των ασθενών µε µειωµένη ευαισθησία στο lopinavir < 10 φορές, 10 έως 20 φορές, 20 έως 40 φορές και > 40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 96 % (24/25), 76 % (16/21) και 33 % (2/6) των ασθενών µε 0-5, 6-7 και 8-10 µεταλλάξεις από τις ανωτέρω µεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν µε µειωµένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουµένως λάβει Kaletra καθώς και efavirenz, µέρος της ανταπόκρισης µπορεί να αποδοθεί στην αντιιϊκή δραστηριότητα του efavirenz ιδιαίτερα στους ασθενείς µε υψηλή αντοχή του ιού στο lopinavir. Η µελέτη δεν περιελάµβανε οµάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάµβανε Kaletra. Επιλογή ανθεκτικών ιών κατά τη θεραπεία µε Kaletra. Σε µελέτες Φάσης ΙΙ σε 227 ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά και ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή µε αναστολέα πρωτεάσης, τα στελέχη που αποµονώθηκαν από τέσσερις ασθενείς µε µετρήσιµο ιϊκό φορτίο (> 400 αντίγραφα/ml) µετά τη θεραπεία µε Kaletra για 12 εβδοµάδες επέδειξαν σηµαντικά µειωµένη ευαισθησία στο lopinavir σε σύγκριση µε τα αντίστοιχα στελέχη του ιού που αποµονώθηκαν προ θεραπείας. Η µέση EC 50 του lopinavir έναντι των τεσσάρων προ θεραπείας στελεχών ήταν υψηλότερη κατά 2,8 φορές (εύρος: 0,7 έως 5,2 φορές) από την EC 50 έναντι του HIV άγριου τύπου, και καθένα από τα τέσσερα στελέχη προ θεραπείας περιείχαν τέσσερις ή περισσότερες µεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν µε αντοχή σε αναστολείς πρωτεάσης. Μετά τη θεραπεία των τεσσάρων ασθενών µε Kaletra, η µέση EC 50 του lopinavir αυξήθηκε στο 55πλάσιο (εύρος: 9,4 έως 99 φορές) σε σύγκριση µε τον HIV άγριου τύπου, και παρατηρήθηκαν 2-3 πρόσθετες µεταλλάξεις στα αµινοξέα 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 και/ή 82. ιασταυρούµενη αντοχή: σε αυτό το στάδιο ανάπτυξης, υπάρχουν λίγα στοιχεία σχετικά µε τη διασταυρούµενη αντοχή ιών που επιλέχθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας µε Kaletra. Στελέχη που αποµονώθηκαν από 4 ασθενείς που είχαν λάβει πρωτύτερα έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεάσης και τα οποία ανέπτυξαν αυξηµένη φαινοτυπική αντοχή στο lopinavir κατά τη θεραπεία µε Kaletra, είτε συνέχισαν να έχουν είτε ανέπτυξαν διασταυρούµενη αντοχή στα ritonavir, indinavir και nelfinavir. Όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε παρέµειναν πλήρως ευαίσθητοι ή ανέπτυξαν µέτρια µείωση της ευαισθησίας στο amprenavir (έως και 8,6 φορές ταυτόχρονα µε αντοχή κατά 99 φορές στο lopinavir). Τα στελέχη που επιβίωσαν και αποµονώθηκαν από δύο ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούµενη θεραπεία µε saquinavir παρέµειναν πλήρως ευαίσθητα στο saquinavir. εδοµένα κλινικής φαρµακοδυναµικής Τα αποτελέσµατα του Kaletra (σε συνδυασµό µε άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV-RNA πλάσµατος και αριθµός CD 4 ) διερευνήθηκαν σε µία ελεγχόµενη µελέτη µε Kaletra διάρκειας 24 εβδοµάδων, και σε άλλες µελέτες µε Kaletra διάρκειας 72 εβδοµάδων. Χορήγηση σε Ενήλικες 12

13 Ασθενείς χωρίς προηγούµενη αντιρετροϊκή αγωγή Η µελέτη Μ είναι µία τυχαιοποιηµένη διπλή-τυφλή µελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του Kaletra (400/100 mg δύο φορές ηµερησίως) σε σύγκριση µε το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ηµερησίως) µαζί µε νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης. Με ανάλυση πρόθεσης-προς-θεραπεία όπου ασθενείς µε ελλειπείς τιµές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες, το ποσοστό των ασθενών στις 24 εβδοµάδες µε HIV-RNA < 400 αντίγραφα/ml στην οµάδα του Kaletra ήταν 79 % και 71 % στην οµάδα nelfinavir. Ο µέσος αριθµός των CD 4 κυττάρων προ θεραπείας ήταν 259 κύτταρα/mm 3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm 3 ) και τα µέσα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,9 log 10 αντίγραφα/ml (εύρος: 2,6 έως 6,8 log 10 αντίγραφα/ml). Στις 24 εβδοµάδες θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών στην οµάδα του Kaletra µε RNA πλάσµατος <50 αντίγραφα/ml ήταν 65 % και 60 % στην οµάδα nelfinavir. Η µέση αύξηση από την έναρξη της θεραπείας στον αριθµό των κυττάρων CD 4 ήταν 154 κύτταρα/mm 3 στην οµάδα Kaletra και 150 κύτταρα/mm 3 στην οµάδα nelfinavir. Προκαταρκτικά στοιχεία 48 εβδοµάδων δείχνουν ότι η ιολογική ανταπόκριση παρατείνεται µακροχρόνια. Παρατεταµένη ιολογική ανταπόκριση στο Kaletra (σε συνδυασµό µε lamivudine και stavudine) παρατηρήθηκε επίσης σε µία µικρή µελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 72 εβδοµάδες θεραπείας. Ασθενείς µε προηγούµενη αντιρετροϊκή αγωγή Η µελέτη Μ είναι µία τυχαιοποιηµένη διπλή-τυφλή µελέτη αξιολόγησης του Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 400/200 mg, αµφότερες δύο φορές ηµερησίως) µαζί µε nevirapine (200 mg δύο φορές ηµερησίως) και δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης σε 70 ασθενείς προθεραπευµένους µόνο µε ένα αναστολέα πρωτεάσης, που δεν είχαν ποτέ λάβει µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης µεταγραφάσης. Ο διάµεσος αριθµός των κυττάρων CD 4 προ θεραπείας ήταν 349 κύτταρα/mm 3 (εύρος 72 έως 807 κύτταρα/mm 3 ) και τα διάµεσα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,0 log 10 αντίγραφα/ml (εύρος 2,9 έως 5,8 log 10 αντίγραφα/ml). Με ανάλυση πρόθεσης-προς-θεραπεία όπου ασθενείς µε ελλειπείς τιµές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες, το ποσοστό των ασθενών µε HIV-RNA < 400 (< 50) αντίγραφα/ml στις 24 εβδοµάδες ήταν 75 % (58 %) και η µέση αύξηση από την έναρξη στον αριθµό των CD 4 κυττάρων ήταν 174 κύτταρα/mm 3 για τους 36 ασθενείς που έλαβαν τη δόση 400/100 mg του Kaletra. Η µελέτη Μ είναι µία τυχαιοποιηµένη, ανοικτή µελέτη αξιολόγησης του Kaletra σε δύο δοσολογίες (400/100 mg και 533/133 mg, αµφότερες δύο φορές ηµερησίως) µε efavirenz (600 mg εφάπαξ ηµερησίως) και νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης σε 57 ασθενείς πολλαπλώς προθεραπευµένους µε αναστολείς πρωτεάσης, που δεν είχαν ποτέ λάβει µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης. Ο διάµεσος αριθµός των κυττάρων CD 4 προ θεραπείας ήταν 220 κύτταρα/mm 3 (εύρος 13 έως 1030 κύτταρα/mm 3 ). Με ανάλυση πρόθεσηςπρος-θεραπεία όπου ασθενείς µε ελλειπείς τιµές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες, το ποσοστό των ασθενών µε HIV-RNA <400 αντίγραφα/ml στις 24 εβδοµάδες ήταν 69 % και 82 % και η µέση αύξηση από την έναρξη στον αριθµό των CD 4 κυττάρων ήταν 48 κύτταρα/mm 3 και 41 κύτταρα/mm 3 για τους ασθενείς που έλαβαν τη δόση 400/100 mg (n=29) και 533/133 mg (n=28) του Kaletra αντίστοιχα. Χορήγηση σε Παιδιά Η Μ είναι µία ανοικτή µελέτη της υγρής µορφής του Kaletra σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44 %) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56 %). Όλοι οι ασθενείς ήταν µη προθεραπευµένοι µε µη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m 2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m 2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή έλαβαν nevirapine µαζί µε έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης µεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσµατικότητα και το φαρµακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχηµάτων αξιολογήθηκαν µετά από 3 εβδοµάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν µε τη δόση 300/75 mg ανά m 2. 13

14 Οι ασθενείς είχαν µέση ηλικία 5 έτη (εύρος 6 µήνες έως 12 χρόνια) µε 14 ασθενείς κάτω των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο µέσος αριθµός κυττάρων CD 4 προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm 3 και τα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,7 log 10 αντίγραφα/ml. Στις 24 εβδοµάδες θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών µε HIV-RNA <400 αντίγραφα/ml ήταν 82 % για τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία και 66 % για τους ασθενείς που είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία, και η µέση αύξηση του αριθµού των κυττάρων CD 4 από την έναρξη της θεραπείας ήταν 328 κύτταρα/mm 3 και 335 κύτταρα/mm 3 αντίστοιχα. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες του lopinavir σε συνδυασµό µε ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς µε λοίµωξη HIV. εν παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές µεταξύ των δύο οµάδων. Ουσιαστικά, το lopinavir µεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Το ritonavir αναστέλλει το µεταβολισµό του lopinavir, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα πλάσµατος του lopinavir. Στις διάφορες µελέτες, η χορήγηση του Kaletra 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως δίνει µέσες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσµα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς µε λοίµωξη HIV. Τα επίπεδα πλάσµατος του ritonavir είναι λιγότερο από 7 % εκείνων που λαµβάνονται µετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ηµερησίως. Η αντιιϊκή EC 50 του lopinavir in vitro είναι περίπου 10 φορές χαµηλότερη από του ritonavir. Συνεπώς, η αντιιϊκή δράση του Kaletra οφείλεται στο lopinavir. Απορρόφηση: η χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg Kaletra δύο φορές ηµερησίως για 3 έως 4 εβδοµάδες και χωρίς περιορισµούς στα γεύµατα προκάλεσε µέση ± SD µέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος (C max ) του lopinavir 9,6 ± 4,4 µg/ml, που σηµειώθηκε 4 ώρες µετά τη χορήγηση. Η µέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωϊνή δόση ήταν 5,5 ± 4,0 µg/ml. Η AUC του lopinavir σε δοσολογικό µεσοδιάστηµα 12 ωρών ήταν κατά µέσο όρο 82,8 ± 44,5 µg h/ml. εν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του lopinavir σε συνδυασµό µε ritonavir στον άνθρωπο. Επίδραση της τροφής στην από στόµατος απορρόφηση: τα µαλακά καψάκια και η υγρή µορφή Kaletra έχουν αποδειχθεί βιοϊσοδύναµα σε συνθήκες λήψης τροφής (γεύµα µέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά). Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 400/100 mg του Kaletra σε µαλακά καψάκια µε γεύµα µέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά ( kcal, 22,7 % έως 25,1 % των θερµίδων από λίπος) συσχετίστηκε µε µέση αύξηση κατά 48 % και 23 % στις AUC και C max του lopinavir, αντίστοιχα, σε σχέση µε την κατάσταση νήστεως. Για το πόσιµο διάλυµα Kaletra, οι αντίστοιχες αυξήσεις στις AUC και C max του lopinavir ήταν 80 % και 54 %, αντίστοιχα. Η χορήγηση του Kaletra µε γεύµα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (872 kcal, 55,8 % από λιπαρά) προκάλεσε αύξηση των AUC και C max του lopinavir 96 % και 43 %, αντίστοιχα, για τα µαλακά καψάκια, και 130 % και 56 %, αντίστοιχα, για το πόσιµο διάλυµα. Το Kaletra θα πρέπει να λαµβάνεται µαζί µε τροφή προκειµένου να αυξηθεί η βιοδιαθεσιµότητα και να ελαχιστοποιηθεί η διαφοροποίηση. Κατανοµή: σε σταθερή κατάσταση, το lopinavir δεσµεύεται κατά % µε τις πρωτεΐνες του ορού. Το lopinavir δεσµεύεται στην a-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωµατίνη, ωστόσο, έχει υψηλότερη συγγένεια δέσµευσης µε την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσµευση του lopinavir παραµένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούµενων συγκεντρώσεων µετά 400/100 mg Kaletra δύο φορές ηµερησίως, και είναι παρόµοια µεταξύ υγιών και HIV οροθετικών ασθενών. Μεταβολισµός: in vitro πειράµατα µε ανθρώπινα ηπατικά µικροσώµατα υποδεικνύουν ότι το lopinavir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό µεταβολισµό. Το lopinavir µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό από το ηπατικό σύστηµα του κυτοχρώµατος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυµο CYP3A. Το ritonavir είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το µεταβολισµό του lopinavir και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσµατος του lopinavir. Μία µελέτη µε ραδιενεργό lopinavir 14 C σε ανθρώπους έδειξε ότι 89 % της ραδιενέργειας πλάσµατος µετά εφάπαξ δόση 400/100 mg Kaletra οφειλόταν στο µητρικό φάρµακο. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί µεταβολίτες του lopinavir στον άνθρωπο. Το επιµερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι 14

15 µεταβολίτες µε αντιιϊκή δράση, αλλά περιέχουν ελάχιστες µόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσµατος. Το ritonavir έχει δειχθεί ότι επάγει τα µεταβολικά ένζυµα, µε αποτέλεσµα την επαγωγή του ίδιου του µεταβολισµού του, και πιθανώς και του µεταβολισµού του lopinavir. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις του lopinavir πριν από τη δόση µειώνονται µε το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν µετά από 10 ηµέρες έως 2 εβδοµάδες περίπου. Αποβολή: µετά από µία δόση 400/100 mg 14 C-lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4 ± 2,3 % και 82,6 ± 2,5 % της δόσης του 14 C-lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Αµετάβλητο lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2 % και 19,8 % της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3 % της δόσης του lopinavir απεκκρίνεται αµετάβλητο στα ούρα. Η πραγµατική (µέγιστη έως ελάχιστη) ηµιπερίοδος ζωής του lopinavir σε δοσολογικό µεσοδιάστηµα 12 ωρών ήταν κατά µέσο όρο 5-6 ώρες και η εµφανής κάθαρση (CL/F) του lopinavir είναι 6 έως 7 l/ώρα. Ειδικοί Πληθυσµοί Παιδιά: υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία φαρµακοκινητικής σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Η φαρµακοκινητική του Kaletra 300/75 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως και 230/57,5 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως έχει µελετηθεί σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς συνολικά, µε ηλικία που κυµαινόταν από 6 µηνών έως 12 ετών. Σε µέση σταθερή κατάσταση, οι AUC, C max, και C min του lopinavir ήταν 72,6 ± 31,1 µg h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml και 3,4 ± 2,1 µg/ml, αντίστοιχα µετά από Kaletra 230/57,5 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως χωρίς nevirapine (n=12), και ήταν 85,8 ± 36,9 µg h/ml, 10,0 ±3,3 µg/ml και 3,6 ± 3,5 µg/ml, αντίστοιχα µετά από 300/75 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως µε nevirapine (n=12). Το δοσολογικό σχήµα χωρίς nevirapine 230/57,5 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως και το δοσολογικό σχήµα µε nevirapine 300/75 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως παρείχε συγκεντρώσεις πλάσµατος του lopinavir παρόµοιες µε εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που ελάµβαναν το δοσολογικό σχήµα 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως χωρίς nevirapine. Τα µαλακά καψάκια Kaletra και το πόσιµο διάλυµα Kaletra είναι βιοϊσοδύναµα σε συνθήκες λήψης τροφής. Φύλο, Φυλή και Ηλικία: η φαρµακοκινητική του Kaletra δεν έχει µελετηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς. εν έχουν παρατηρηθεί φαρµακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. εν έχουν εντοπιστεί φαρµακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής. Νεφρική Ανεπάρκεια: η φαρµακοκινητική του Kaletra δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, επειδή η νεφρική κάθαρση του lopinavir είναι αµελητέα, δεν αναµένεται µείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Ηπατική Ανεπάρκεια: το Kaletra µεταβολίζεται κυρίως και αποβάλλεται από το ήπαρ. Το Kaletra δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαια 4.3 Aντενδείξεις και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Οι µελέτες τοξικότητας µε επαναλαµβανόµενες δόσεις σε τρωκτικά και σκύλους έδειξαν ως σηµαντικότερα όργανα στόχους το ήπαρ, νεφρούς, θυρεοειδή αδένα, σπλήνα και τα ερυθροκύτταρα της κυκλοφορίας. Οι ηπατικές µεταβολές υπέδειξαν κυτταρική εξοίδηση µε εστιακή εκφύλιση. Ενώ οι µεταβολές αυτές προήλθαν από έκθεση παρόµοια µε την κλινική έκθεση σε ανθρώπους, στα ζώα οι δόσεις υπερέβαιναν κατά περισσότερο από 6 φορές τη συνιστώµενη κλινική δόση. Η εκδήλωση ήπιας σωληναριακής εκφύλισης περιορίστηκε σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε έκθεση τουλάχιστον διπλάσια από την έκθεση σε ανθρώπους. εν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στους νεφρούς αρουραίων και σκύλων. Η µειωµένη θυροξίνη ορού οδήγησε σε αύξηση της απελευθέρωσης TSH µε επακόλουθη υπετροφία θυλακοκυττάρων του θυροειδή αδένα των αρουραίων. Οι µεταβολές αυτές ήταν αναστρέψιµες µε τη διακοπή του δραστικού συστατικού και δεν εκδηλώθηκαν στους ποντικούς και τους σκύλους. Coombs-αρνητική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι στα ποντίκια ή τους σκύλους. ιόγκωση σπλήνα µε ιστιοκυττάρωση 15

16 παρατηρήθηκε στους αρουραίους αλλά όχι σε άλλα είδη. Η χοληστερόλη ορού ήταν αυξηµένη στα τρωκτικά αλλά όχι και στους σκύλους, ενώ τα τριγλυκερίδια ήταν αυξηµένα µόνο στα ποντίκια. Σε σκύλους, έχουν παρατηρηθεί στο ηλεκτροκαρδιογράφηµα αξιοσηµείωτα κύµατα U που σχετίζονται µε παρατεταµένο διάστηµα PR και βραδυκαρδία. Εχει θεωρηθεί ότι αυτές οι επιδράσεις προκαλούνται από ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Ωστόσο αυτές οι παρατηρήσεις δεν αποκλείουν ενδεχόµενες καρδιακές επιδράσεις του φαρµακευτικού προϊόντος στον άνθρωπο (βλέπε επίσης κεφάλαια 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Σε αρουραίους, έχουν παρατηρηθεί µετά από τοξικές για τη κυοφορούσα µητέρα δόσεις, εµβρυοτοξικότητα (αποβολή, µειωµένη βιωσιµότητα του εµβρύου, µείωση του βάρους του εµβρύου, αυξηµένη συχνότητα σκελετικών ανωµαλιών) και τοξικότητα στη µεταγενετική ανάπτυξη (µειωµένη επιβίωση των νεογνών). Η συστηµατική έκθεση στο lopinavir/ritonavir σε τοξικές δόσεις κατά την εγκυµοσύνη και την ανάπτυξη ήταν χαµηλότερη από την αναµενόµενη θεραπευτική έκθεση στον άνθρωπο. εν έχουν ακόµη ολοκληρωθεί οι µακροχρόνιες µελέτες καρκινογένεσης του lopinavir/ritonavir σε ζώα. Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί µεταλλάξεις ή διαιρέσεις σε µια σειρά δοκιµασιών in vivo και in vitro όπως η δοκιµασία Ames της ανάστροφης βακτηριδιακής µετάλλαξης, η δοκιµασία λεµφώµατος του ποντικού, η δοκιµασία µικροπυρηνικού ελέγχου στον ποντικό και η δοκιµασία των χρωµοσωµικών αλλοιώσεων στα ανθρώπινα λεµφοκύτταρα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Το καψάκιο περιέχει: oleic acid, propylene glycol, polyoxyl 35 castor oil, purified water Κέλυφος του καψακίου: gelatine, anhydrized liquid sorbitol (µίγµα sorbitol, sorbitol anhydrides και mannitol), glycerol, titanium dioxide (Ε171), sunset yellow (E110) medium-chain triglycerides, lecithin Βlack ink που περιέχει: propylene glycol, black iron oxide (Ε172), polyvinyl acetate phthalate, polyethylene glycol 400, ammonium hydroxide. 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 16

17 18 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Τα µαλακά καψάκια Kaletra φυλάσσονται σε θερµοκρασία 2-8 C (σε ψυγείο). ιατήρηση κατά τη χρήση: εάν παραµείνει εκτός ψυγείου, δεν πρέπει να φυλάσσεται σε θερµοκρασία άνω των 25 C και οποιαδήποτε αχρησιµοποίητη ποσότητα πρέπει να απορρίπτεται µετά από 42 ηµέρες (6 εβδοµάδες). Συνιστάται να αναγράφεται στη συσκευασία η ηµεροµηνία που βγήκε από το ψυγείο. Να αποφεύγεται η έκθεση σε υψηλή θερµοκρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) µε πώµατα από πολυπροπυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 90 καψάκια. Κάθε συσκευασία περιέχει 2 φιάλες (180 καψάκια). Κυψέλες που αποτελούνται από PVC/fluoropolymer και φύλλο αλουµινίου. Κάθε κουτί περιέχει 6 κυψέλες από φύλλο αλουµινίου κάθε µία εκ των οποίων περιέχει 6 καψάκια (36 καψάκια). Κάθε συσκευασία περιέχει 5 κουτιά (180 καψάκια). 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/X/XX/XXX/XXX 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17

18 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Kaletra πόσιµο διάλυµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε 5 ml πόσιµου διαλύµατος Kaletra περιέχουν 400 mg lopinavir σε συνδυασµό µε 100 mg ritonavir ως φαρµακοκινητικό ενισχυτή. Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πόσιµο διάλυµα To διάλυµα είναι χρώµατος υποκίτρινου έως χρυσού. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Kaletra ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών άνω των 2 ετών που έχουν προσβληθεί από τον HIV-1, σε συνδυασµό µε άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. H µεγαλύτερη εµπειρία µε το Kaletra απορρέει από τη χρήση του προϊόντος για αντιρετροϊκή θεραπεία σε µη προθεραπευµένους ασθενείς. Τα στοιχεία σε ασθενείς µε προηγούµενη λήψη πολλαπλών αναστολέων πρωτεάσης είναι περιορισµένα. Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για θεραπευτικά σχήµατα σωτηρίας σε ασθενείς που έχουν αποτύχει µε τη θεραπεία µε το Kaletra. Η επιλογή του Kaletra για την αντιµετώπιση των ασθενών µε λοίµωξη HIV που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεάσης πρέπει να βασίζεται σε εξατοµικευµένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε κεφάλαια 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς εξειδικευµένους στη θεραπεία της λοίµωξης HIV. Χορήγηση σε ενήλικες και εφήβους: η συνιστώµενη δοσολογία του Kaletra είναι 5 ml πόσιµου διαλύµατος (400 /100 mg) δύο φορές ηµερησίως µαζί µε τροφή. Χορήγηση σε παιδιά (2 ετών και άνω): η συνιστώµενη δοσολογία του Kaletra είναι 230/57,5 mg/m 2 δύο φορές ηµερησίως µαζί µε τροφή και δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 400/100 mg δύο φορές ηµερησίως. Η δοσολογία 230/57,5 mg/m 2 µπορεί να είναι ανεπαρκής σε µερικά παιδιά όταν συγχογηγείται µε nevirapine ή efavirenz. Μία αύξηση της δόσης του Kaletra σε 300/75 mg/m 2 πρέπει να λαµβάνεται υπόψη γι αυτούς τους ασθενείς. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται µε βαθµονοµηµένη σύριγγα για χρήση από στόµατος. 18

19 Οδηγίες Παιδιατρικής οσολογίας ύο φορές ηµερησίως Επιφάνεια Σώµατος* (m 2 ) (230/57,5 mg/m 2 ) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,50 1,4 ml ( 115/28,8mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,75 5 ml (402,5/100,6 mg) * Η Επιφάνεια Σώµατος µπορεί να υπολογισθεί µε την ακόλουθη εξίσωση ΕΣ (m 2 ) = (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600) Το Kaletra δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 2 ετών διότι υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας. Οι παιδιατρικοί ασθενείς θα πρέπει να µεταπηδήσουν από τη θεραπεία µε το πόσιµο διάλυµα Kaletra στα µαλακά καψάκια µόλις είναι ικανοί να καταπίνουν καψάκια (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Ηπατική ανεπάρκεια: Το Kaletra θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαια 4.3 Αντενδείξεις και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Νεφρική ανεπάρκεια: εν απαιτείται προσαρµογή της δοσολογίας για τους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Εφιστάται η προσοχή όταν το Kaletra χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). 4.3 Αντενδείξεις Ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία στο lopinavir, το ritonavir ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόµορφου CYP3A του κυτοχρώµατος P450. Το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα µε φαρµακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε µεγάλο βαθµό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσµατος σχετίζονται µε σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συµβάντα. Τέτοια φαρµακευτικά προϊόντα περιλαµβάνουν astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (π.χ. ergotamine, dihydroergotamine και ergonovine και methylergonovine). Το Kaletra επίσης αναστέλλει in vitro το CYP2D6 αλλά σε µικρότερο βαθµό από το CYP3A. Η κλινική σηµασία της αναστολής αυτής δεν έχει ερευνηθεί. Μέχρι νεωτέρων δεδοµένων, το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται µε φαρµακευτικά προϊόντα που κατά µεγάλο βαθµό εξαρτώνται από το µεταβολισµό του CYP2D6 και για τα οποία οι αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σχετίζονται µε σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συµβάντα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα περιλαµβάνουν flecainide και propafenone (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Οι ασθενείς που λαµβάνουν Kaletra δεν πρέπει να χρησιµοποιούν προϊόντα που περιέχουν St John s wort (Hypericum perforatum) επειδή η συγχορήγηση µπορεί να αναµένεται να µειώσει τις συγκεντρώσεις του Kaletra στο πλάσµα. Αυτό µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την απώλεια 19

20 θεραπευτικού αποτελέσµατος και την ανάπτυξη αντοχής (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Το πόσιµο διάλυµα Kaletra αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των 2 ετών, έγκυες γυναίκες, ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που λαµβάνουν disulfiram ή metronidazole λόγω πιθανού κινδύνου τοξικότητας από το έκδοχο propylene glycol (βλέπε κεφάλαιο 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η rifampicin δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε Kaletra γιατί η συγχορήγηση ενδέχεται να προκαλέσει µεγάλες µειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται µε τη σειρά τους να µειώσουν σηµαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir (βλέπε κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Ασθενείς µε συνυπάρχουσες καταστάσεις Το lopinavir και το ritonavir µεταβολίζονται και αποβάλλονται κυρίως από το ήπαρ, και αναµένονται αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για αυτούς τους ασθενείς και δεν µπορούν να γίνουν συγκεκριµµένες συστάσεις για τη δοσολογία (βλέπε κεφάλαιο 4.3 Aντενδείξεις). Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αµελητέα, δεν αναµένονται αυξηµένες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε µεγάλο βαθµό συνδεδεµένα µε τις πρωτεϊνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σηµαντική η αποµάκρυνσή τους µε αιµοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. Οι ασθενείς µε υποκείµενη ηπατίτιδα Β ή C µπορεί να παρουσιάσουν µεγαλύτερο κίνδυνο αύξησης των τρανσαµινασών, ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται το Kaletra. Υπήρξαν αναφορές αυξηµένης αιµορραγικής διάθεσης, συµπεριλαµβανοµένων αιµατωµάτων του δέρµατος και αιµάρθρων σε αιµορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς της πρωτεάσης. Σε µερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετη δόση παράγοντα VIII. Σε περισσότερες από τις µισές των αναφερθησών περιπτώσεων, η αγωγή µε αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι µπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο µηχανισµός δράσης δεν είχε διαλευκανθεί. Συνεπώς, οι αιµορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται για την πιθανότητα αυξηµένης αιµορραγικής διάθεσης. Αυξήσεις λιπιδίων Η θεραπεία µε Kaletra έχει προκαλέσει αυξήσεις, µερικές φορές σηµαντικές, στη συγκέντρωση ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων. Πριν από την έναρξη θεραπείας µε Kaletra και σε τακτά διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να γίνεται έλεγχος των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης. Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς µε υψηλές τιµές πριν από την έναρξη της θεραπείας και µε ιστορικό διαταραχών των λιπιδίων. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιµετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλέπε επίσης κεφάλαιο 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης για περαιτέρω πληροφορίες για πιθανές αλληλεπιδράσεις µε HMG-CoA αναστολείς αναγωγάσης). Παγκρεατίτιδα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συµπεριλαµβανοµένων και εκείνων που εµφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιµία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούµενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε παγκρεατίτιδα. Σηµαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εµφάνιση παγκρεατίτιδας. Ασθενείς µε προχωρηµένη νόσο HIV µπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας. 20