H αντιμετώπιση της οστικής νόσου ως απαραίτητο κομμάτι της συνολικής αντιμετώπισης του ασθενή με καρκίνο του προστάτη

Transcript

1 H αντιμετώπιση της οστικής νόσου ως απαραίτητο κομμάτι της συνολικής αντιμετώπισης του ασθενή με καρκίνο του προστάτη Πέτρος Σουντουλίδης, PhD, FEBU Με την ευγενική υποστήριξη της AMGEN η δήλωση συμφερόντων μου ομιλητής σε επιστημονικές εκδηλώσεις μέλος συμβουλευτικών συναντήσεων: GSK, AMGEN, Galenica 1

2 συνοπτικά σκελετικά συμβάματα και κακοήθειες θέση των αντι-οστεοκλαστικών παραγόντων σε 4 κατηγορίες ασθενών CRCaP με οστικές meta CRCaP χωρίς οστικές meta CSCaP με οστικές meta CSCaP χωρίς οστικές meta σύγκριση DENOSUMAB με Z.A..το μέλλον σκελετικά συμβάματα και καρκίνος συχνότητα, επιπτώσεις, πρόληψη 2

3 MoA: Denosumab is a fully human, monoclonal, synthetic antibody that binds to RANKL with high affinity, preventing its interaction with RANK in a way that is similar to the natural endogenous inhibitor osteoprotegerin. Moreover, as a circulating antibody, denosumab is expected to reach all sites within bone, whereas the strong affinity of bisphosphonates for hydroxyapatite and sites of active bone turnover may limit their even distribution throughout the skeleton. καρκίνος του προστάτη και οστά μόλις 6% των ασθενών έχουν οστικές meta στη διάγνωση αλλά 9/10 που καταλήγουν από CaP έχουν οστικές meta. The seed and soil theory (Paget, 1889) 3

4 ο φαύλος κύκλος της οστικής αποδόμησης Οι οστικές μεταστάσεις καταστρέφουν το οστό μέσω ενός αυτοσυντηρούμενου «φαύλου κύκλου». Παράγοντες που προέρχονται από τα καρκινικά κύτταρα (πεπτίδιο παραθυρεοειδούς ορμόνης) ενεργοποιούν την παραγωγή RANKL από τους οστεοβλάστες με αποτέλεσμα αυξημένη οστική απορρόφηση. Αυξητικοί παράγοντες (transforming growth factor b) που απελευθερώνονται από το οστικό matrix επιτείνουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Guise TA. Molecular mechanisms of osteolytic bone metastases. Cancer 2000;88: φυσιολογική αναδιαμόρφωση του οστού χωρίς παρουσία καρκινικών κυττάρων RANK Ligand is an important mediator of bone resorption Osteoblasts release RANK Ligand RANK Ligand RANK Ligand binds to RANK on osteoclast precursor cells, which then develop into osteoclasts and become active Osteoblasts Osteoclast The resultant bone lost needs to be replaced by osteoblasts (formation) Active osteoclasts remove bone tissue (resorption) RANK, receptor activator of nuclear factor κb Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:

5 ο φαύλος κύκλος της οστικής αποδόμησης Osteoblasts and other bone cells increase expression of RANK Ligand RANK Ligand Overexpression of RANK Ligand drives increased formation, function and survival of osteoclasts, leading to excessive bone resorption Osteoblasts Osteoclast Tumour cells produce factors that stimulate osteoblasts to secrete RANK Ligand Tumour Bone resorption releases growth factors from the bone matrix that may perpetuate tumour activity Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350: ; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2: η δράση του Denosumab στη διακοπή του φαύλου κύκλου της οστικής αποδόμησης Denosumab precisely binds to RANK Ligand, preventing activation of the RANK receptor on osteoclasts RANK Ligand By binding to RANK Ligand denosumab inhibits osteoclast formation, function, and survival Denosumab Osteoblasts Osteoclast Tumour Denosumab prevents the maturation of osteoclasts, decreasing bone resorption and breaking the vicious cycle of bone destruction 5

6 επιπλοκές των μεταστάσεων = SREs, SSEs Σκελετικά συμβάματα (SREs) : ακτινοβολία σε οστά λόγω πόνου 33% 25 % παθολογικά # συμπίεση Ν.Μ 8% 4% επέμβαση στα οστά *Περιλαμβάνουν τα παθολογικά κατάγματα (κλινική ή απεικονιστική διάγνωση) Συμπτωματικά σκελετικά συμβάματα (SSEs): *Περιλαμβάνουν μόνο τα κλινικά συμπτωματικά παθολογικά κατάγματα *κακοήθης υπερασβεσταιμία πιθανή επιπλοκή οστικών meta Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004; Saad et al, J Urol 2003 Sartor O, et al. Lancet Oncol 2014; Coleman RE, et al. Clin Cancer Res 2006 πόσο συχνά είναι τα σκελετικά συμβάματα; 50% ασθενών με CRPC και οστικές meta που δεν λαμβάνουν αντι-οστεοκλαστικό παράγοντα. 6

7 πότε αυξάνει ο κίνδυνος για σκελετικά συμβάματα; Προγνωστικοί παράγοντες αυξημένου κινδύνου για SREs. επιδείνωση-πρόοδος της νόσου αυξημένο φορτίο σκελετικών μεταστάσεων αυξημένοι δείκτες οστικής αποδόμησης (BTMs) Bone turnover markers (BTMs) δείκτες βαθμού οστικής απορρόφησης (Ntelopeptide of type I collagen) και δημιουργίας νέου οστού (ALP) BTMs είναι προγνωστική οστικών meta. Σε mcrpc BTMs υποδηλώνουν κίνδυνο για SRΕ και επιβίωσης ΒΤΜ μετά από θεραπεία με αντιοστεοκλαστικούς παράγοντες = καλύτερα αποτελέσματα. Brown JE, et al. J Natl Cancer Inst Rajpar S, et al. Ann Oncol

8 σκελετικά συμβάματα και πρόγνωση ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση των σκελετικών συμβαμάτων θεωρείται προγνωστικός παράγοντας επιβίωσης σε ασθενείς με mcrpc. Sathiakumar N, et al. Mortality following bone metastasis and skeletal-related events among men with prostate cancer: a population-based analysis of US Medicare beneficiaries, Prostate Cancer Prostatic Dis 2011 σκελετικά συμβάματα, ένα πρόβλημα δημόσιας υγείας Οστικές meta από συμπαγείς όγκους Κόστος σκελετικών συμβαμάτων 1 3 Μειωμένη κινητικότητα 4 Οστικός πόνος 2 Αυξημένη συχνότητα και διάρκεια νοσηλειών 5 νοσηρότητα 7,8 Επιδείνωση στην ποιότητα ζωής 6 Η πρόληψη και η καθυστέρηση της εμφάνισης των σκελετικών συμβαμάτων είναι εξαιρετικά σημαντική. 1. Lothgren M et al. Value in Health 2011;14:A455; 2. Hechmati G et al. J Med Econ 2013;16: ; 3. Body JJ et al. J Med Econ 2013;16: ; 4. Rove K & Crawford ED. Oncology 2009;23:21 27; 5. Svendsen ML et al. Clin Epidemiol 2013;5:97 103; 6. Lothgren M, et al. Eur J Hosp Pharm 2013;20: ; 7. Sathiakumar N, et al. Breast Cancer Res Treat 2012;131: ; 8. Yong M et al. Breast Cancer Res Treat 2011;129: ; 9. Gnant M et al. Breast Care (Basel) 2012;7:

9 τα SREs αυξάνουν τον φόρτο νοσηλείας του καρκίνου Μέση νοσοκομειακή νοσηλεία ανά διάγνωση και αιτιολογία Μέσος χρόνος νοσηηλείας (ημέρες) προγραμματισμένη επείγουσα 0 Cancer only + bone metastases + SRE Cancer only + bone metastases + SRE Cancer only + bone metastases + SRE Breast cancer Lung cancer Prostate cancer Pockett RD, et al. Eur J Cancer Care 2010;19: Review of hospital admission data for patients admitted to Spanish hospitals, January 2000 to March 2006, including 10,526 patients with an index admission for lung cancer. σκελετικά συμβάματα και κόστος = το μέσο κόστος διαχείρισης ενός σκελετικού συμβάματος στο ΕΣΥ Προσαρμοσμένο από: Gunther et.al

10 το ιστορικό προηγούμενο SRE αυξάνει τον κινδυνο για επόμενο SRE Patients with on-study SREs (%) Prior SRE 52 Όλοι οι ασθενείς με οστικές μεταστάσεις είναι σε κίνδυνο για SREs, ανεξάρτητα από την παρουσία πόνου 32 Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007 Breast cancer Prostate cancer Lung cancer and other solid tumours 47 No Prior SRE 40 καρκίνος προστάτη και οστική νόσος Θεραπευτικοί στόχοι καθυστέρηση-πρόληψη εμφάνισης σκελετικών συμβαμάτων καθυστέρηση εμφάνισης οστικού πόνου, μείωση της έντασής του μείωση της νοσηρότητας διατήρηση-βελτίωση κινητικότητας βελτίωση ποιότητας ζωής Mystakidou K, et al. Cancer Treat Rev NICE technology appraisal guidance 265. Issued October 2012; Yu HH et al. Cancer Control

11 διαθέσιμοι φαρμακευτικοί παράγοντες που στοχεύουν στα οστά Patient population approved by EMA Φάρμακο Καρκίνος μαστού + BM Καρκίνος προστάτη + BM Άλλοι συμπαγείς όγκοι + BM Πολλαπλό μυέλωμα Clodronate (PO) 1 Pamidronate (IV) 2 Ibandronate (IV) 3 Zoledronic acid (IV) 4 Denosumab (SC) 5,6 Radium-223 (IV) 7 1. Clodronate (Bonefos ) SmPC, Bayer; 2. Pamidronate (Aredia ) SmPC, Novartis; 3. Ibandronic acid (Bondronat ) SmPC, Roche; 4. Zoledronic acid (Zometa ) SmPC, Novartis; 5. Denosumab (XGEVA ) SmPC, Amgen; 6. Denosumab (Prolia ) SmPC, Amgen; 7. Radium-223 dichloride (Xofigo ) SmPC, Bayer. Bisphosphonate; RANK Ligand inhibitor; Radiopharmaceutical. BM, bone metastases; EMA, European Medicines Agency; G θεραπευτικοί παράγοντες που δρούν στα οστά (BTAs) οι ενδείξεις τους στον καρκίνο του προστάτη 11

12 Bone-targeted agents: αξίζει να τους χρησιμοποιούμε ; ΝΑΙ, επειδή.. Μειώνουν τη νοσηρότητα Πρόληψη-θεραπεία Καλή ανεκτικότητα κόστος ΟΧΙ, επειδή... ΔΕΝ επηρεάζουν τη συνολική επιβίωση παρενέργειες: - ONJ (1-2%), - υπασβεστιαιμία I) Ευνουχοάντοχος καρκίνος προστάτηορισμοί Τεστοστερόνη ορού σε επίπεδα ευνουχισμού (< 50 ng/dl ή < 1.7 nmol/l ) KAI ή βιοχημική υποτροπή = 3 διαδοχικές αυξήσεις του PSA με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 1 εβδομάδας, που να δείχνουν 2 κατά 50% αυξήσεις πάνω από τη χαμηλότερη τιμή (ναδίρ) με το PSA > 2 ng/ml ή απεικονιστική υποτροπή = εμφάνιση > 2 νέων οστικών meta εστιών στο σπινθηρογράφημα ή αύξηση μεγέθους των άλλων meta εστιών RECIST. * η επιδείνωση των συμπτωμάτων δεν είναι διαγνωστική. EAU Guidelines

13 Ευνουχοάντοχος καρκίνος προστάτηορισμοί Απόσυρση του αντιανδρογόνου για τουλάχιστον 4 εβδομάδες (φλουταμίδη) και τουλάχιστον 6 εβδομάδες (βικαλουταμίδη) EAU Guidelines 2011 Επιβεβαιωμένη από δεύτερη μέτρηση (> 3 βδομάδες) αύξηση του PSA σε ασθενή υπό ADT και τεστοστερόνη καταστολής είναι επαρκής για τον χαρακτηρισμό του ευνουχοαντοχου καρκίνου [τεστοστερόνη <50ng/dl] Εάν η τεστοστερόνη δεν είναι σε επίπεδα ευνουχισμού μέτρηση LH + επιβεβαίωση σωστής χορήγησης GnRH αναλόγου. APCCC 2015 Ευνουχοάντοχος καρκίνος προστάτηguidelines Bone protective agents may be offered to patients with skeletal metastases (denosumab being superior to zoledronic acid) to prevent SREs. However, the benefits must be balanced against the toxicity of these agents, and jaw necrosis in particular must be avoided. The optimal timing for starting treatment, optimal treatment intensity (dose and frequency) and optimal duration of BTAs for men with CRPC is unclear. EAU

14 ποιές οι ενδείξεις του denosumab; πρόληψη σκελετικών συμβαμάτων σε ενήλικες με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους. στην Ελλάδα αποζημιώνεται μόνο σε ενήλικες με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού ή του προστάτη κακοήθη υπερασβεστιαιμία ανθεκτική στη θεραπεία με δισφωσφονικά σε ενηλίκες και σκελετικά ώριμους εφήβους με ανεγχείρητο γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών ή όταν η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα [FDA, EMA] πότε ξεκινάμε το XGEVA ; Άμεσα, μόλις τεκμηριωθεί η ύπαρξη οστικών μεταστάσεων με στόχο την καθυστέρηση της εμφάνισης σκελετικών συμβαμάτων και επιπλοκών από τα οστά. 14

15 σε ποιά δοσολογία, κάθε πότε; Δόση XGEVA: 120 mg συχνότητα: υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες Σχετικά με τη συχνότητα χορήγησης του 31% : κάθε 3-4 εβδομάδες, 34% : λιγότερο συχνή χορήγηση 28% : ανά 3-4 εβδομάδες για τα πρώτα 2 χρόνια και λιγότερο συχνά μετά. APCCC 2015 τι ελέγχουμε πριν την έναρξη της θεραπείας; Νεφρική λειτουργία το denosumab ΔΕΝ ενδείκνυται σε κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min. σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή σε αιμοδιάλυση σοβαρή υπασβεστιαιμίαυποφωσφαταιμία το δοσολογικό σχήμα και η ασφάλειά του δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών 15

16 τι ελέγχουμε κατά τη διάρκεια της θεραπείας ; Επίπεδα ασβεστίου και βιταμίνης D συμπληρωματική χορήγηση πρόσληψη 1200 mg ασβεστίου και 1000 IU βιταμίνης D/μέρα. [EAU 2015] κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min σοβαρή υπασβεστιαιμία. υπασβεστιαιμία παρατηρείται σε διπλάσιο ποσοστό με το denosumab (13% έναντι 6%) σε σχέση με το Ζ.Α [NCCN 2015] μπορούμε να τροποποιήσουμε τη θεραπεία εάν ο ασθενής μας ανταποκρίνεται ; ασθενείς με mcrpc και οστικές meta που ανταποκρίνονται στην αγωγή με denosumab ή Z.A 58% συνέχιση ίδιας αγωγής, 26% συνέχιση με μείωση της συχνότητας 16% διακοπή (προσωρινή ή μόνιμη) της αγωγής APCCC

17 και μέχρι πότε συνεχίζουμε τη θεραπεία ; υπάρχουν κλινικές μελέτες με > 3 χρόνια χορήγηση αδιευκρίνιστη διάρκεια: η φαρμακοκινητική του denosumab υποστηρίζει συνεχή χορήγηση καθώς το denosumab δεν αποθηκεύεται στα οστά denosumab for metastatic bone disease appears to require continuous monthly therapy [ESMO 2014] expert opinion (APCCC 2015) * συνέχιση επ αόριστο (50%) * συνολική διάρκεια χορήγησης 2 χρόνια (47%) Οδηγίες για στοχευμένες οστικές θεραπείες (denosumab/ ZA) Έναρξη θεραπείας ESMO guidelines Πρόληψη οστικών συμβαμάτων σε ασθενείς με οστικές meta Άμεσα με τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου: Σε όλους τους ασθενείς με CRPC ή καρκίνο μαστού, ανεξάρτητα εάν είναι η όχι συμπτωματικοί. Συνέχιση θεραπείας Αδιάκοπα σε όλη τη διάρκεια της νόσου Συνεχιζόμενη θεραπεία συνιστάται σε ασθενείς με επιδείνωση οστικών meta, πρόσφατο SRE ή/και αυξημένους δείκτες οστικής απορρόφησης Coleman R, et al. Ann Oncol

18 II) Ευνουχοάντοχος, μη-μεταστατικός καρκίνος προστάτη ορισμός: στην καθημερινή κλινική πράξη ο συνδυασμός αρνητικής CT θώρακα-κοιλιάς-πυέλου και αρνητικού σπινθηρογραφήματος οστών αρκούν για τη διάγνωση σταδίου M0. Μελέτες ΒΤΑs σε μη-μεταστατικό ευνουχοάντοχο CaP Adapted from Cartrell BA et al, European Urology

19 μπορεί το ΖΑ να καθυστερήσει την εμφάνιση οστικών meta; 1433 ασθενείς με high-risk (Gleason score 8 10, (+) λεμφαδένες, ή PSA 20 ng/ml) μημεταστατικό Pca τυχαιοποιήθηκαν σε zoledronic acid 4 mg/3 μήνες ή καμία θεραπεία για 4 χρόνια. Στόχος: ποσοστό ασθενών με οστικές meta. 17,1% ασθενείς με οστικές meta (Z.A) 17.0% (χωρίς θεραπεία) Wirth M, et al. Prevention of bone metastases in patients with high-risk non-metastatic prostate cancer treated with zoledronic acid: efficacy and safety results of the Zometa European Study (ZEUS). Eur Urol 2015 μπορεί το denosumab να καθυστερήσει την εμφάνιση οστικών meta; 1432 ασθενείς με μη-μεταστατικό CRPC (1:1) denosumab/placebo κάθε 4 βδομάδες high risk=psa 8.0 ng/ml ή/και PSA D.T 10.0 μήνες 4,3 μήνες καθυστέρηση στην εμφάνιση σκελετικών meta (denosumab). ΚΑΜΙΑ διαφορά στην επιβίωση ( μήνες) μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς μεταστάσεις με denosumab σε PSA-DT 6 μήνες Smith MR, et al. Denosumab and bone-metastasis- free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet

20 Smith MR, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012 μπορεί το denosumab να καθυστερήσει την εμφάνιση οστικών meta; Βελτίωση στους οστικούς δείκτες untx:cr κατά 68% με denosumab, 1% με placebo. 49% αλκαλικής φωσφατάσης με denosumab 7% με placebo. ONJ στο 4.6% με denosumab η βελτίωση της επιβίωσης χωρίς οστικές μεταστάσεις, δεν θεωρήθηκε επαρκής λόγος για έγκριση του denosumab από τον FDA για αυτή την κατηγορία ασθενών. Smith MR, et al. Denosumab and bone-metastasis- free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet

21 αναμένονται αποτελέσματα STAMPEDE trial, [U.K] θεραπεία ευνουχοευαίσθητου μεταστατικού ή τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη υπό πλήρη ανδρογονικό αποκλεισμό. Docetaxel: βελτιώνει την επιβίωση σε ευνουχοευαίσθητο καρκίνο προστάτη Zoledronic acid: δεν βελτιώνει την επιβίωση Η χορήγηση και των δύο βελτιώνει την επιβίωση αλλά δεν προσφέρει κανένα πλεονέκτημα από τη χορήγηση μόνο docetaxel James N et al. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naïve prostate cancer: First survival results from STAMPEDE. ASCO 2015 τελικά, πρέπει να χορηγείτε; υπήρξε ομοφωνία (88%) ότι παράγοντες που δρούν στους οστεοκλάστες δεν πρέπει να συνιστώνται σε ασθενείς με μημεταστατικό CRPC. APCCC

22 III) ευνουχοευαίσθητος, μεταστατικός και μη-μεταστατικός καρκίνος ADT απώλεια οστικής πυκνότητας και μυικής μάζας (treatment-induced bone loss) ADT αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων (έως 45% κίνδυνος σε μακροχρόνια αγωγή). Τα δισφωσφονικά ή το denosumab δεν συνιστώνται για την πρόληψη των οστικών επιπλοκών σε ασθενείς υπό ADT..εκτός εάν υπάρχει κίνδυνος κατάγματος EAU Guidelines 2015 υπάρχει κίνδυνος κατάγματος ; εκτίμηση οστικής πυκνότητας (BMD) με DEXA πριν την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας με ADT και follow-up DEXA μετά από 1 χρόνο baseline BMD (T-score < -2.5 ή < -1) είναι ενδεικτικό υψηλού κινδύνου για κάταγμα. WHO FRAX tool EAU Guidelines 2015 NCCN Guidelines

23 εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος FRAX online: υπολογισμός 10ετούς κινδύνου # ισχίου ή άλλου οστεοπορωτικού # αγωγή με ADT θεωρείται «δευτεροπαθής οστεοπόρωση» στον αλγόριθμο του FRAX σε ασθενείς χωρίς μεταστάσεις αλλά με σημαντικό κίνδυνο # (>3% 10ετής πιθανότητα # ισχίου ή >20% κίνδυνος οστεοπορωτικού #) προληπτική φαρμακευτική αγωγή NCCN Guidelines 2015 & National Osteoporosis Foundation Denosumab (PROLIA) denosumab (60 mg / 6 μήνο) ή zoledronic acid (5 mg iv/χρόνο). Denosumab οστική πυκνότητα στο σκελετό κατά 5.6% έναντι -1% (placebo) στα 2 χρόνια συχνότητα σπονδυλικών # (1.5% vs 3.9%) Smith MR, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med

24 η θέση του Ζ.Α (μελέτη CALGB 90202) 645 ασθενείς με ευνουχο-ευαίσθητο PCa + οστικές meta μέσος χρόνος έως το 1 ο SRE 31.9 μήνες με zoledronic acid έναντι 29.8 μήνες με placebo (p = 0.39). Δεν τεκμηριώθηκε όφελος χορήγησης Zometa πριν την ορμονοαντοχή. Smith MR, et al. Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB (Alliance). J Clin Oncol 2014 experts opinion «ασθενείς με ευνουχο-ευαίσθητο CaP και οστικές μεταστάσεις δεν πρέπει να λαμβάνουν zoledronic acid (81%) ή denosumab (79%) για την πρόληψη του κινδύνου σκελετικών συμβαμάτων» APCCC

25 Σύγκριση Denosumab - Ζ.Α αποτελεσματικότητα ασφάλεια Integrated analysis: power from identical study designs N = 5723 Breast Cancer N = 2046 Prostate Cancer N = 1901 Solid Tumors + Multiple Myeloma N = 1776 Key inclusion criteria: Patients with 1 bone metastasis/lesion R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 2861) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 2862) *Per protocol and zoledronic acid label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. IV, intravenous; Q4W, every 4 weeks; SC, subcutaneous 25

26 Primary Secondary Time to first on-study SRE (noninferiority) Time to first on-study SRE (superiority) 1 Time to first and subsequent on-study SRE (superiority, multiple event analysis) 1 Exploratory Overall survival, disease progression, individual SREs and skeletal morbidity rate 1 Pain prevention, pain palliation and analgesic use 2 ONJ-related attributes 1 SREs were defined as any of the following: Pathological fracture Surgery to bone Radiation to bone Spinal cord compression 1. Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]; 2. Cleeland CS et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract1248P]. Baseline characteristics were well balanced between treatment groups Characteristic, n (%) or median Zoledronic acid (n = 2861) Denosumab (n = 2862) Women 1349 (47.2) 1316 (46.0) Age, years ECOG status of 0 or (89.0) 2585 (90.3) Tumour type* Breast 1020 (35.7) 1026 (35.8) Prostate 951 (33.2) 950 (33.2) Non-small cell lung 352 (12.3) 350 (12.2) Multiple myeloma 93 (3.3) 87 (3.0) Renal 85 (3.0) 70 (2.4) Small cell lung 48 (1.7) 61 (2.1) Other 312 (10.9) 318 (11.1) Time from first bone metastasis to randomisation, months Previous SRE 1157 (40.4) 1112 (38.9) Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. *ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; Based on randomisation 26

27 καθυστέρηση κατά 8.2 μήνες στην εμφάνιση SRE με denosumab έναντι zoledronic acid Patients without SRE (%) No. at risk months Time to first SRE (n = 5723) 27.6 months 10 Denosumab Zoledronic acid Study month Zoledronic acid Denosumab HR = 0.83 (95% CI: ) P (superiority) 17% μείωση κινδύνου Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. % of patients without SRE ανάλυση χωρίς τους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα Time to first SRE: other solid tumours /MM patients 1 (N = 1776) 16.3 months 20.6 months Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29: ; 2. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2010;28:15s(suppl) [Abstract 9133] Time to first SRE: subanalysis without MM patients 2 (N = 1597) 15.4 months 21.4 months [HR = 0.84] (95% CI, ) 10 (P = , non-inferiority) 20 (P = 0.06, NS for superiority) 0 Denosumab [HR, 0.81] (95% CI, ) (P = 0.001, non-inferiority) Zoledronic acid (P = 0.034, superiority) Study month % μείωση κινδύνου Excluding breast and prostate. Subanalysis of the other solid tumours excludes the 10% of MM patients from the full study. 27

28 μείωση του αριθμού των SREs με denosumab έναντι zoledronic acid Time to first and subsequent SREs (n = 5723) RR = 0.82 (95% CI, ) P < (superiority) Cumulative mean number of SREs per patient Total SREs: Denosumab: 1360 Zoledronic acid: % μείωση κινδύνου Study month Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis) RR, rate ratio ελάττωση του κινδύνου για SRE με denosumab σε όλους τους τύπους καρκίνου Time to first SRE Breast cancer study 1 (n = 2046) 18% Risk Reduction Prostate cancer study 2 (n = 1901) 18% Risk Reduction Other solid tumour/multiple myeloma study 3 (n = 1776) 16% Risk Reduction Patients without SRE (%) HR = 0.82 (95% CI: ) P = 0.01 (superiority) months Not yet reached HR = 0.82 (95% CI: ) P = (superiority) 20.7 months 17.1 months 16.3 months HR = 0.84 (95% CI: ) P = (non-inferiority) P = 0.06 (NS for superiority) 20.6 months Study month Zoledronic acid Denosumab 1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29: Excluding breast and prostate. All data from primary analyses 28

29 Subanalysis without MM patients Cumulative mean number of SREs per patient Time to first and subsequent SREs: other solid tumours / MM patients 1 (N = 1776) Total SREs: Denosumab Zoledronic acid [RR = 0.90] (95% CI, ) (P = 0.14, superiority) Excluding breast and prostate. Subanalysis of the other solid tumours excludes the 10% of MM patients from the full study Study month Time to first and subsequent SREs: subanalysis without MM patients 2 (N = 1597) Total SREs: Denosumab Zoledronic acid [RR = 0.85] (95% CI, ) (P = 0.048, superiority) % μείωση κινδύνου 1. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011; 29: Henry D et al. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl):Abstract 9133 and oral presentation. καμία διαφορά στην επιδείνωση της νόσου και τη συνολική επιβίωση 1.0 Overall disease progression HR, 1.02 (95% CI, ) P = Overall survival HR, 0.99 (95% CI, ) P = 0.71 Proportion of subjects without disease progression KM estimate of median: Denosumab 8.6 months Zoledronic acid 8.8 months Study month Proportion of subjects alive KM estimate of median: Denosumab 22.5 months Zoledronic acid 22.3 months Study month Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48: ; Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P and poster] 29

30 Denosumab vs zoledronic acid Denosumab σημαντικά μεγαλύτερη μείωση όξινης φωσφατάσης (έμμεσος δείκτης αριθμού οστεοκλαστών) λειτουργικοί οστεοκλάστες υπάρχουν σε ασθενεις που δεν ανταποκρίνονται καλά στην αγωγή με δισφωσφονικά Αλλαγή Zoledronic acid denosumab αποτελεσματική σε ασθενείς με πτωχή ανταπόκριση στα δισφωσφονικά Fizazi K, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 2009 Denosumab vs zoledronic acidαποτελεσματικότητα RCT 1904 ασθενών με CRPC και οστικές meta σε zoledronic acid 4mg ή denosumab 120 mg κάθε 4 βδομάδες 18% κινδύνου για το 1 ο και τα επόμενα SRE υπό denosumab. συνολική επιβίωση & χρόνος εξέλιξης της νόσου: καμία διαφορά Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet

31 Αριθμός ασθενών (N = 1904) Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Κριτήρια εισόδου στη μελέτη CRPC Οστικές μεταστάσεις Denosumab 120 mg sc κάθε 4 εβδομάδες + Placebo IV κάθε 4 εβδομάδες (n = 950) ασβέστιο ( 500 mg) και vitamin D ( 400 IU) / μέρα Zoledronic acid 4 mg IV κάθε 4 εβδομάδες + Placebo κάθε 4 εβδομάδες (n = 951) Fizazi K, et al. Lancet 2011 αναβολή χορήγησης της δόσης Συνολική έκθεση στο φάρμακο Μέση διάρκεια έκθεσης (σε μήνες) Αναβολή της δόσης λόγω επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας Zoledronic acid (n = 946) Denosumab (n = 942) (15%) Δεν χρειάστηκε Fizazi K, et al. Lancet

32 Denosumab: καθυστερεί την εμφάνιση του πρώτου SRE ή SSE Χρόνος μέχρι το 1 ο SRE 1 Χρόνος μέχρι το 1 ο SSE 2 HR = 0.82 (95% CI, ) P = Fizazi K, et al. Lancet 2011 HR = 0.78 (95% CI, ) P = Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 Denosumab: μειώνει το συνολικό αριθμό SREs and SSEs Χρόνος μέχρι το 1 ο και τα επόμενα SRE 1 Χρόνος μέχρι το 1ο και τα επόμενα SSΕ RR = 0.82 (95% CI, ) P = (superiority) RR = 0.78 (95% CI, ) P = Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 2. Smith MR, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. RR, rate ratio. Post-hoc analysis. 32

33 Denosumab vs zoledronic - αποτελεσματικότητα Denosumab: μικρότερος κίνδυνος σκελετικών επιπλοκών + SSEs (ακτινοβολία στα οστά, συμπτωματικό παθολογικό κάταγμα, χειρουργείο στα οστά, συμπίεση ΝΜ) ή SREs. Denosumab έναντι zoledronic acid, 22% κινδύνου για 1 ο σκελετικό επεισόδιο Smith, Annals of Oncology 2015 Denosumab vs Ζ.Α ασφάλεια 33

34 ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες % Zoledronic acid Denosumab Acute phase reactions (πρώτες 3 μέρες) Σύνδρομο γρίπης (ρίγη, πυρετός, αρθραλγίες, μυαλγίες, πόνος στα οστά) ONJ (συνολικά) 1 ο χρόνο 2 ο χρόνο Υπασβεστιαιμία, (όλων των βαθμίδων) Υπασβεστιαιμία, (σοβαρή) 18% 8% 1% 1% 1% 6% 1% 2% 1% 2% 13% 5% Fizazi K, et al. Lancet 2011 Denosumab vs zoledronic acid - τοξικότητα zoledronic acid : επεισόδια οξείας φάσης & νεφρικής δυσλειτουργίας. Denosumab: (πιο συχνή και συμπτωματική υπασβεστιαιμία 13% vs. 6%) Αρθραλγία, οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ, 1%-2%). Smith M, et al. Denosumab and Bone Metastasis-Free Survival in Men With Castration-Resistant Prostate Cancer. The Lancet

35 υπασβεστιαιμία συνήθως ασυμπτωματική, παρατηρείται στο πρώτο 6μηνο της αγωγής Σοβαρή συμπτωματική υπασβεστιαιμία, σπάνια αλλά έχει αναφερθεί, συνήθως στις πρώτες εβδομάδες ο βαθμός υπασβεστιαιμίας με denosumab συσχετίζεται με ισχυρότερη αντιοστεοκλαστική δραση έναντι zoledronic acid Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012 / Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010 Fizazi K, et al, Lancet 2011 / Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011 μεγαλύτερος κίνδυνος υπασβεστιαιμίας με denosumab υπασβεστιαιμία 1,2 Zoledronic acid (n = 2836) Denosumab (n = 2841) συνολικά % Grade 3, % Grade 4, % Grade 3 : Ca ++ ορού < mg/dl; Ιονισμένο Ca ++ < mmol/l νοσηλεία Grade 4 : Ca ++ ορού < 6.0 mg/dl; ιονισμένο Ca ++ < 0.8 mmol/l Απειλητική για τη ζωή υπασβεστιαιμία 1.Lipton A, et al. Eur J Cancer Denosumab (XGEVA ) Summary of Product Characteristics, Amgen 35

36 Fig. 2 European Journal of Cancer , DOI: ( /j.ejca ) Copyright Body JJ et al., European Journal of Cancer 2015 Βήματα για την ελάττωση του κινδύνου υπασβεστιαιμίας υπό denosumab 120 mg διόρθωση προυπάρχουσας υπασβεστιαιμίας Προληπτική χορήγηση ασβεστίου & βιταμίνης D Μέτρηση επιπέδων ασβεστίου: Πριν την 1 η δόση denosumab Σε 2 εβδομάδες από την αρχική δόση Σε υποψία συμπτωμάτων υπασβεστιαιμίας Συχνότερη μέτρηση ασβεστίου σε ασθενείς σε κίνδυνο υπασβεστιαιμίας (GFR< 30 ml/min) Σε υπασβεστιαιμία πρόσθετη χορήγηση ασβεστίου Denosumab (XGEVA ) Summary of Product Characteristics, Amgen. 36

37 Οστεονέκρωση της γνάθου O κίνδυνος ONJ αυξάνει με το χρόνο (ως 5% όταν denosumab > 3 χρόνια) ESMO 2014 παρόμοια συχνότητα ONJ με denosumab και zoledronic acid Συνολικοί ασθενείς Αθροιστική επίπτωση ONJ (N = 5723) πιθανή ONJ (n = 276) τεκμηριωμένη ONJ (n = 89) Proportion of patients (%) Zoledronic acid (n = 2836) Denosumab (n = 2814) Zoledronic acid (n = 37) 1.3% Denosumab (n = 52) 1.8% 0 Month 0 12 Month 0 24 Month 0 36* *P = 0.13 Saad F, et al. Ann Oncol

38 Συντηρητική αντιμετώπιση της ONJ παρέμβαση 1 συντηρητική (στοματικές εκπλύσεις, αντιβιοτικά Μικρές επεμβάσεις (εξαγωγή δοντιού, καθαρισμός) Zoledronic acid (n = 37) Denosumab (n = 52) σύνολο (n = 89) 20 (53%) 28 (54%) 48 (54%) 16 (43%) 21 (40%) 37 (42%) Εκτομή οστού 1 (3%) 3 (6%) 4 (4%) 81% των ασθενών με ONJ, είχαν ιστορικό εξαγωγής δοντιού, κακή υγιεινή υπό ΧΜΘ ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν Saad F, et al. Ann Oncol 2012 ONJ-meta analysis ασθενείς με συμπαγείς όγκους (7 RCTs) 1,7% επίπτωση ONJ (denosumab). σχετικά αυξημένος κίνδυνος με denosumab σε σχέση με δισφωσφονικά (p = 0.078). Παράγοντες κινδύνου για ONJ: εξαγωγές δοντιών, κακή στοματική υγιεινή, μασέλες-γέφυρες, ΧΜΘ Boquete-Castro A et al. Denosumab and osteonecrosis of the jaw. A systematic analysis of events reported in clinical trials. Clin Oral Implants Res

39 μέση έκθεση στο denosumab 12 μήνες για mcrpc (n = 942) 295 ασθενείς υπό denosumab για >3 χρόνια. σταθερό προφίλ ασφαλείας σε μακροχρόνια χορήγηση ή μετά από αλλαγή ZA. η επίπτωση της ONJ αυξάνει με τη έκθεση στο φάρμακο Stopeck AT, et al. Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Support Care Cancer Sep 3 βήματα για την ελάττωση κινδύνου ONJ Οδοντιατρική εξέταση πριν την έναρξη denosumab Αναβολή της δόσης σε ενεργό οδοντική πάθηση που χρειάζεται χειρουργική αντιμετώπιση και μετά από πρόσφατη επέμβαση στη στοματική κοιλότητα καλή στοματική υγιεινή, περιοδικά check-ups, συμπτώματα (κινητά δόντια, πόνος ή οίδημα) Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ONJ, συνυπολογισμός όφελους-κινδύνου της θεραπείας κακή στοματική υγιεινή, οδοντικές παθήσεις, μεγάλη ηλικία, παράλληλες θεραπείες(e.g. ΧΜΘ, κορτικοστεροειδή, αναστολείς αγγειογένεσης, ακτινοθεραπεία σε τράχηλο, κάπνισμα και προηγηθείσα θεραπεία με δισφωσφονικά. 39

40 διαχείριση του οστικού πόνου Η ένταση του οστικού πόνου και ο όγκος των meta εστιών είναι προγνωστικοί παράγοντες μειωμένης επιβίωσης σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο προστάτη Η πρόγνωση των ασθενών αυτών είναι παρόμοια με εκείνη ασθενών με meta εστίες σε συμπαγή όργανα Armstrong AJ, et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res

41 Οι οστικές μεταστάσεις είναι το συχνότερο αίτιο πόνου σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο Οστικές μεταστάσεις χημικοί μεσολαβητές αυξημένη πίεση στο οστό μικροκατάγματα πίεση στο περιόστεο αντιδραστικός μυικός σπασμός διήθησησυμπίεση νεύρου Οστικός πόνος Mercadante S. Pain 1997 Οστικός πόνος ΧΡΟΝΙΟΣ συνεχής, βύθιος πόνος, που αυξάνει σε ένταση με τη επιδείνωση της νόσου ΟΞΥΣ Έντονος πόνος ή SRE, εμφανίζεται αυτόματα ή όταν τίθεται βάρος στο πάσχον οστό ο οστικός πόνος μειώνει την λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής Sabino MA and Mantyh PW. J Support Oncol 2005 Lipton A. Support Cancer Ther

42 Long-term pain has been ranked as the top HRQoL issue by cancer patients with bone metastases Top 10 ranked HRQoL issues Long-term (chronic) pain Difficulty carrying out usual daily tasks (shopping, housework etc) Worry about becoming dependent on others Worry about loss of mobility compromising independence Worry about disease progression, deterioration in condition and future complications Ability to perform self-care Difficulty in carrying out meaningful activity (including employment) Ability to perform role functioning (including domestic and family roles) Financial burden due to the illness Hope treatment will reduce pain as much as possible Harris K, et al. Eur J Cancer 2009;45: Bone-targeted therapy is recommended in patients with bone metastases whether they are symptomatic or not 2014 ESMO clinical practice guidelines on bone health in cancer Guidance on bone-targeted treatment (denosumab or zoledronic acid) Initiation Commence at diagnoses of metastatic bone disease In all patients with breast cancer or CRPC, whether they are symptomatic or not In selected patients with advanced lung cancer, renal cancer and other solid tumours if life expectancy > 3 months and considered at high risk of SREs Continuation Continue indefinitely throughout the course of the disease Ongoing treatment is recommended for patients with progression of underlying bone metastases, a recent SRE and/or elevated bone resorption markers Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. Results from clinical trials evaluating potential clinical applications of bone markers (e.g. helping to identify patients at high risk for bone metastasis or bone lesion progression) are awaited to identify the true value of bone markers in clinical practice. CRPC, castration-resistant prostate cancer. 42

43 Denosumab vs zoledronic acid - διαχείριση οστικού πόνου ανάλυση δεδομένων από 3 συγκριτικές μελέτες (denosumab 120 mg vs zoledronic acid 4 mg/μήνα) σε ασθενείς με οστικές meta από καρκίνο του μαστού, CRPC και άλλους συμπαγείς όγκους. το denosumab καθυστέρησε την επιδείνωση του πόνου κατά 1,8 μήνες σε σύγκριση με το Ζ.Α λιγότεροι ασθενείς υπό denosumab χρειάστηκε να αλλάξουν από μη οπιοειδή αναλγητικά σε οπιοειδή αναλγητικά για τον έλεγχο του πόνου. von Moos R, et al: Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: Inte- grated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013 το Denosumab καθυστέρησε την επιδείνωση του πόνου κατά 1.8 μήνες Χρόνος μέχρι την εμφάνιση μέτριου-σοβαρού πόνου (> 4 points) σε ασθενείς με καθόλου/ελαφρύ πόνο αρχικά (0 4 points) Μέσος χρόνος μετάβασης από καθόλου ή ελαφρύ πόνο no or σε μέτριο-σοβαρό πόνο (μήνες) Zoledronic acid μήνες 6.5 Denosumab von Moos R, et al. Support Care Cancer 2013 HR = 0.83 (95% CI, ) P <

44 το Denosumab καθυστέρησε την επιδείνωση του πόνου κατά 1.8 μήνες Χρόνος μέχρι την εμφάνιση μέτριου-σοβαρού πόνου (> 4 points) σε ασθενείς με καθόλου/ελαφρύ πόνο αρχικά (0 4 points Ασθενείς χωρίς μέτριο-σοβαρό πόνο (%) Denosumab (n = 1386) Zoledronic acid (n = 1297) BL 3 6 Μήνες μελέτης HR = 0.83 (95% CI, ) P < μήνες 6.5 μήνες von Moos R, et al. Support Care Cancer λιγότεροι ασθενείς υπό denosumab χρειάστηκαν ισχυρά οπιοειδή ασθενείς που μετέπεσαν από καμία-μικρή χρήση αναλγητικών (AQA 2) σε ισχυρά οποιοειδή αναλγητικά (AQA 3) 14 Ποσοστά ασθενών (%) Denosumab (n = 2174) Zoledronic acid (n = 2144) Μέση σχετική διαφορά, -13.4% Μήνες μελέτης von Moos R, et al. Support Care Cancer

45 BTAs και πόνος οι διαφορές μεταξύ denosumab και ΖΑ στην πρόληψη της επιδείνωσης του πόνου ενδεχομένως σχετίζονται με την μεγαλύτερη αναστολή της δράσης των οστεοκλαστών που προκαλεί το denosumab. επειδή πρόκειται για τροποποιητικούς παράγοντες των οστών και όχι αναλγητικά δεν πρέπει να αναμένουμε σημαντική μείωση του ήδη υπάρχοντος επιπέδου πόνου BTAs και οστικός πόνος-συμπεράσματα Πρόληψη σκελετικών επεισοδίων Επιδείνωση πόνου Χρήση αναλγητικών Guidelines Το Denosumab έδειξε ανώτερο του ΖΑ στην πρόληψη εμφάνισης SREs, ελαττώνοντας τον συνολικά αριθμό τους και καθυστερώντας τη εμφάνιση του πρώτου SRE Ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση μέτριου-έντονου πόνου ήταν 6,5 μήνες για το denosumab, καθυστέρηση κατά 1.8 μήνες έναντι του zoledronic acid Λιγότεροι ασθενείς υπό denosumab χρειάστηκε να μεταπέσουν σε ισχυρά οπιοειδή Η στοχευμένη στα οστά θεραπεία (denosumab or zoledronic acid) πρέπει να αρχίζει άμεσα σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις ανεξάρτητα του εάν είναι συμπτωματικοί ή όχι Coleman R,et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol

46 Denosumab vs Zoledronic acid - κόστος ασθενείς με οστικές meta από συμπαγείς όγκους σε κίνδυνο για SREs που άλλαξαν από zoledronic acid σε denosumab ετήσια μείωση κόστους / ασθενή με το denosumab [ , Αυστρία], [ , Σουηδία] [ Ελβετία]. οφείλεται κυρίως στη μείωση των SRE αλλά και στο μειωμένο κόστος χορήγησης του denosumab. Lothgren M, et al. Cost per patient and potential budget implications of denosumab compared with zoledronic acid in adults with bone metastases from solid tumours who are at risk of skeletal-related events: an analysis for Austria, Sweden and Switzerland. Eur J Hosp Pharm Sci Pract

47 Προβληματισμοί και αναπάντητα; ερωτήματα αλλαγή από ένα οστικό παράγοντα σε άλλο denosumab zoledronic acid συνδυασμός των οστικών παραγόντων με άλλες θεραπείες προβληματισμοί σχετικά με την αλληλουχία των παραγόντων που δρούν στα οστά είμαι βέβαιος ότι η αλλαγή θα επιφέρει σημαντικό όφελος για τον ασθενή; πότε θα πρέπει να αλλάξω την αγωγή; άμεσα μόλις υπάρχει διαθέσιμη καλύτερη επιλογή ή να περιμένω το επόμενο σκελετικό συμβάν να περιμένω την επιδείνωση των συμπτωμάτων ή της νόσου; μόλις αρχίσουν να ανεβαίνουν οι οστικοί δείκτες; 47

48 αποτελέσματα κλινικών μελετών περιορισμένες κλινικές αποδείξεις ασθενείς (50 με CaP υπό Z.A) με οστικές meta και αυξημένα επίπεδα untx (υπό Z.A) τυχαιοποιήθηκαν σε: συνέχιση δισφωσφονικών ή αλλαγή σε denosumab. στόχος μελέτης: καταστολή επιπέδων untx. untx με denosumab (69% vs 19%) έναντι συνέχισης ΖΑ σε αθενείς με οστικές meta και αυξημένα επίπεδα untx Fizazi K, et al, Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol 2009 Fizazi K, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 2009 σχεδιασμός της μελέτης Τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης 2, open label Denosumab 180 mg SC Q4W SCREENING/ RANDOMIZATION Denosumab 180 mg SC Q12W Follow-up Bisphosphonate IV Q4W 25 εβδομάδες σε θεραπεία 32 εβδομάδες χωρίς θεραπεία Στόχος της μελέτης % ασθενών με untx <50 nmol/l/mm κρεατινίνης την 13η εβδομάδα Adapted from Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. J Clin Oncol 2009;27:

49 μέση ποσοστιαία μείωση untx από την αρχική τιμή Median Percent Change from Baseline in untx Corrected by Creatinine Total SC Denosumab (n= 69) SC Denosumab 180 mg Q12W (n=33) SC Denosumab 180 mg Q4W (n=36) IV BP Q4W (n=35) Week Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. J Clin Oncol

50 BTAs σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για mcrpc abiraterone + prednisone σε ασθενείς με ασυμπτωματικό/ελάχιστα συμπτωματικό mcrpc πριν ΧΜΘ η συνχορήγηση BTAs σε 353 ασθενείς σχετίστηκε με καθυστέρηση στη χρήση οπιοειδών (p = 0.036) και όφελος στη επιβίωση (p = 0.012). Saad F,et al. Impact of concomitant bone- targeted therapies (BTT) on outcomes in metastatic castration- resistant prostate cancer (mcrpc) patients (pts) without prior chemotherapy (ctx) treated with abiraterone acetate (AA) or prednisone (P). J Clin Oncol 2013 συνδυασμός BTAs και Radium-223 μελέτη ALSYMPCA: το 41% των ασθενών ήδη υπό δισφωσφονικά. το πλεονέκτημα επιβίωσης του Radium-223 δεν σχετίστηκε με τη χρήση δισφωσφονικών. βελτίωση στην καθυστέρηση των SSEs σε ασθενείς υπό δισφωσφονικά.* κανένας λόγος να διακοπεί η χορήγηση δισφωσφονικών με την έναρξη του radium-223. απόλυτα δικαιολογημένη η συνχορήγηση denosumab radium-223. *Sartor O, et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, doubleblind, randomised trial. Lancet Oncol

51 κλινικές μελέτες που Denosumab and prevention of SREs in adults with bone metastases from solid tumours: conclusions Unmet need Phase III efficacy Phase III safety Guidelines SREs are a common complication in patients with solid tumours and bone metastases, leading to increased morbidity, decreased HRQoL and increased health resource utilisation 1 4 Denosumab demonstrated superiority to zoledronic acid for prevention of SREs, significantly reducing the total number of SREs and delaying time to first SRE 5 Time to first on-study SRE reached almost 28 months in patients on denosumab 5 Rates of ONJ were not significantly different in patients on denosumab vs zoledronic acid 5 Rates of acute phase reactions were higher in patients on zoledronic acid, whereas hypocalcaemia was more common with denosumab 5 New ESMO guidelines recommend that bone-targeted therapy (denosumab or zoledronic acid) is started at diagnosis of metastatic bone disease and continued indefinitely throughout the course of the disease 6 1. Costa L and Major PP. Nat Clin Prac Oncol 2009;6:163 74; 2. De Puy V, et al. Supp Care Cancer 2007;15:869 76; 3. Pocket RD, et al. Eur J Cancer Care 2010;19:755 60; 4. Delea T, et al. J Supp Oncol 2006;4:341 7; 5. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48: ; 6. Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. 51

52 Συμπεράσματα η πραγματικό τητα Ενδείξεις και αποτελεσμα τικότητα ασφάλεια Η Τα συμπτωματικά σκελετικά συμβάματα (SSEs) είναι συχνά σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη και έχουν σοβαρές επιπτώσεις τόσο στην ποιότητα ζωής όσο και στη χρήση υπηρεσιών και πόρων των συστημάτων υγείας Το Denosumab υπερτερεί του zoledronic acid στη πρόληψη των SREs σε ασθενείς με mcrpc και οστικές μεταστάσεις καθώς καθυστερεί την εμφάνιση τους και μειώνει τη συνολική τους επίπτωση. Δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι οι αντι-οστεοκλαστικοί παράγοντες πρέπει να χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων πριν την ευνουχοαντοχή. υπάρχουν ενδείξεις ότι ασθενείς με mcrpc, θα ωφεληθούν από την πρώιμη έναρξη BTAs πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων. Η επίπτωση της ONJ δεν είναι σημαντικά διαφορετική υπό denosumab ή zoledronic acid Οι αντιδράσεις οξείας φάσης είναι συχνότερες με το zoledronic acid, ενώ η υπασβεστιαιμία συχνότερη με denosumab συνδυασμοί ΒΤΑ με νεότερα αντιανδρογόνα και ράδιο-223 Ποια η ιδανική αλληλουχία θεραπειών; 1. Costa L and Major PP. Nat Clin Prac Oncol 2009;6:163 74; 2. De Puy V, et al. Support Cancer Care 2007;15:869 76; 3. προοπτική Pocket RD, et al. Eur J Cancer Care 2010;19:755 60; 4. Delea T, et al. J Support Oncol 2006;4:341 7; 5. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 6. Coleman R, et al. Ann Oncol;25(Suppl 3):iii

53 Ευχαριστώ για την υπομονή σας 53