Αντιμετώπιση Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίασ με συνδυασμούς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Αντιμετώπιση Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίασ με συνδυασμούς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων"

Νανα Βυζάντιος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΔΕΒΕ 13 Νοεμβρίου 29 Αντιμετώπιση Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίασ με συνδυασμούς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων Βασίλειος ΑΘΥΡΟΣ,, MD, FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β

2 Mortality According to Glucose Metabolism: Data from AusDiab Cumulative Incidence of All-cause Mortality,15,1,5 All-Cause Mortality KDM IFG, Time (years) NODM IGT NGT Cumulative Incidence of CVD Mortality,5,4,3,2,1 CVD Mortality, Time (years) KDM NDM IFG IGT NGT AusDiab = Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study; CVD = cardiovascular; KDM = known diabetes mellitus; NODM = new onset diagnosed diabetes mellitus; IFG = impaired fasting glucose; IGT = impaired glucose tolerance; NGT = normal glucose tolerance Barr EL, et al. Circulation 27;116: , 157,

Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study; CVD = cardiovascular; KDM = known diabetes mellitus; NODM = new onset diagnosed diabetes

3 Putative Mechanism for Increased Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Dyslipidemia Hypertension Hyperinsulinemia/insulin resistance Hemostatic abnormalities Hyperglycemia AGE proteins Oxidative stress AGE = advanced glycation end products Bierman EL. Arterioscler Thromb 1992;12:

abnormalities Hyperglycemia AGE proteins Oxidative stress AGE = advanced

4 Misleading... Small, Dense LDL-C C Particles Are More Atherogenic No diabetes LDL particles Diabetes LDL particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level Lower CHD risk Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Higher Austin MA, et al Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;26: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 22;25:

particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level Lower CHD risk Normal LDL-C

5 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X Insulin TG Apo B VLDL CE VLDL (CETP) LDL (CETP) TG TG HDL SD LDL (hepatic lipase) Apo A-1A Kidney (lipoprotein or hepatic lipase)

6 In UKPDS: LDL-C C Was the Strongest Predictor of CHD Risk in People with Diabetes % Increase in CHD risk LDL-C of 1 mmol/l 57 HDL-C of.1 mmol/l -15 Systolic blood pressure of 1 mmhg 15 HbA 1c level of 1% 11 Smoking was also a major contributor to CHD risk These data support the need for reducing LDL-C to lower CHD risk in people with diabetes mellitus. Glucose control is also important in reducing the risk of microvascular complications. Turner RC et al BMJ 1998;316:

1 mmol/l -15 Systolic blood pressure of 1 mmhg 15 HbA 1c level of 1% 11 Smoking was also a major contributor to CHD

7 Risk Category NCEP ATP III: 24 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints LDL-C C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 1 risk factor <16 mg/dl 16 mg/dl 19 mg/dl Moderate risk: 2 2 risk factors (1-year risk<1%) <13 mg/dl 13 mg/dl 16 mg/dl Moderately high risk: 2 2 risk factors (1-year risk 1% 2%) <13 mg/dl optional: <1 mg/dl 13 mg/dl 13 mg/dl ( mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (1-year risk >2%) <1 mg/dl optional: <7 mg/dl 1 mg/dl 1 mg/dl (<1 mg/dl: consider drug options)

risk: 2 2 risk factors (1-year risk 1% 2%) <13 mg/dl optional: <1 mg/dl 13 mg/dl 13 mg/dl (1 129 129 mg/dl: consider drug options)

8 Diabetes Care 2;23(suppl 1):S57-S6. Προτεραιότητες στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας Ελάττωση LDL-X - Πρώτη επιλογή: Στατίνες - Δεύτερη επιλογή : Φαινοφιμπράτη Αύξηση HDL-X - ΑΤΖ - Έλεγχος γλυκαιμίας - Νικοτινικό ή φιμπράτες Ελάττωση ΤΡ - Έλεγχος γλυκαιμίας πρώτη προτεραιότητα - Φιμπράτες-ω3 λιπαρά οξέα - Στατίνες σε υψηλές δόσεις

επιλογή: Στατίνες - Δεύτερη επιλογή : Φαινοφιμπράτη Αύξηση HDL-X - ΑΤΖ - Έλεγχος

9 Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής ΕΣΚ νοσηρότητας και θνητότητας Primary endpoints : 3-year mortality and morbidity rates 35 Structured Care Usual Care -59%, p= % Relative Risk Reduction % Relative Risk Reduction Relative Risk Reduction %, p=.49-62%, p=.42-62%, p= %, p= Total mortality Coronary mortality Nonfatal MI + revascularization Stroke All events Athyros VG, et al. Angiology 23;54:

3 % Relative Risk Reduction % Relative Risk Reduction Relative Risk Reduction 25 2 15-52%, p=.49-62%, p=.42-62%, p=.

10 Ασθενείς με ΣΔ : Καμπύλες συμβαμάτων για όλα τα συμβάματα Όλα τα συμβάματα Ποσοστό ασθενών με σύμβαμα % Structured care Usual care Relative risk reduction 59%, p= % 15.2% 9.9% 7.3% 6.3% 3.1% Μήνες 3.3 % 12.5% % Ελάττωση κινδύνου P=.1 Athyros VG, et al. Angiology 23;54:

risk reduction 59%, p=.1 23.1% 15.2% 9.9% 7.3% 6.3% 3.1% Μήνες 3.3 % 12.

11 CARDS: Atorvastatin Reduced the Risk of Primary CV Events in Patients With Type 2 Diabetes 15 Cumulative hazard (%) 1 5 Placebo Atorvastatin (1 mg) 37% RRR in incidence of major CV events Death-Non-fatal MI P= Years Colhoun HM et al. Lancet 24;364:

Atorvastatin (1 mg) 37% RRR in incidence of major CV events

12 TNT diabetes analysis: Μείζονα Κ/Α συμβάματα.2 N= (%).1 25% ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 1 mg (n= 753).5. HR =.75, P = Ετη Ατορβαστατίνη 8 mg (n= 748) Shepherd J, et al. Diabetes Care 26;29:

13 TNT diabetes analysis: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ.15 N=1.5 (%) % ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 1 mg (n= 753). HR =.69, P = Ετη Ατορβαστατίνη 8 mg (n= 748) Shepherd J, et al. Diabetes Care 26;29:

14 Παρά την επίτευξη των στόχων μείωσης της LDL-C, ο κίνδυνος εμφάνισης ΜΑΚΡOαγγειακών επιπλοκών εξαιτίας του Υπολειπόμενου καρδιαγγειακού Κινδύνου είναι αυξημένος Η μείωση της LDL-χοληστερόλης κατά 1 mmol/l (περίπου 4 mg/dl) με στατίνες ελάττωσε την πιθανότητα εμφάνισης μείζωνων επεισοδίων ΣΤ κατά 23%, αλλά δεν μείωσε τον Υπολειπόμενο Καρδιαγγειακό Κίνδυνο (77%) 1 1 Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 9,56 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 25;366:

μείζωνων επεισοδίων ΣΤ κατά 23%, αλλά δεν μείωσε τον Υπολειπόμενο Καρδιαγγειακό Κίνδυνο (77%) 1 1 Baigent C et al.

15 Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 3 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) Event Rate, % % Risk Reduction 78% Residual Risk Event Rate, % % Risk Reduction 68% Residual Risk Placebo Simvastatin Placebo Atorvastatin

2 22% Risk Reduction 78% Residual Risk Event Rate, % 14 12 1 8 6 4 2 13.4 9.

16 Οι ασθενείς με παθολογικές τιμές και των 3 λιπιδαιμικών παραμέτρων έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ, σε σχέση με τα άτομα που έχουν μεμονωμένη αύξηση της LDL-C Μεμονωμένη αύξηση της LDL-C 3 λιπιδαιμικές διαταραχές

17 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΟΛΙΚΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

18 AHA Recommendations for Omega-3 FA Intake Population Patients without documented CHD Recommendation Eat a variety of (preferably oily) fish at least twice a week.. Include oils and foods rich in - linolenic acid (flaxseed, canola, and soybean oils; flaxseeds; and walnuts) Patients with documented CHD Patients needing triglyceride lowering Consume ~1 1 g of EPA+DHA per day, preferably from oily fish. EPA+DHA supplements could be considered in consultation with the physician 2-44 grams of EPA+DHA per day provided as capsules under a physician s s care Kris-Etherton PM et al. Circulation 22;16:

. Include oils and foods rich in - linolenic acid (flaxseed, canola, and soybean oils; flaxseeds; and walnuts) Patients with documented CHD Patients

19 Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Cumulative Incidence of Major Coronary Events (%) Control EPA Hazard ratio =.81 (.69.95) p =.11 19% Years 18,645 Japanese (7% women, mean age 61 years) randomized to statin tin alone or statin + EPA (1.8 g/d) ) and followed for 5 years Yokoyama M, et al. Lancet 27;369:19-8.

11 19% 1 2 3 4 5 Years 18,645 Japanese (7% women, mean age 61 years) randomized to

20 % GISSI-Prevenzione Death Non-fatal AMI Non-fatal stroke Prevenzione: Effect of n-3 PUFA treatment in GISSI-Prevenzione (11,323 post-mi pts) CV Death Non-fatal AMI Non-fatal stroke Overall mortality CV death Sudden death Non-fatal events -5% -4% -1% -15% -2% -25% -15% p<.2-2% -21% n.s. -3% -35% p<.8 p<.2-3% -4% p<.2-45% -5% % risk reduction -44% p<.1 (GISSI-Prevenzione Investigators, Lancet 1999; 354:447)

death Sudden death Non-fatal events -5% -4% -1% -15% -2% -25% -15% p<.2-2% -21% n.s. -3% -35% p<.8 p<.

21 GISSI-HF n-3 PUFA: All-cause Death Probability of death adjusted HR (95 5% CI)* NNT = 56 ARR = 1 8% p value 91 ( ) 41 Placebo 114/3481 (29 1%) n-3 PUFA 955/3494 (27 3%). Pts at risk n-3 Plac ,494 3,481 3,336 3,344 3,215 3,29 Months since randomization 3,8 3,83 2,947 2,941 2,844 2,85 2,68 2,631 2,164 2,122 *Cox proportional hazards model adjusted for HF hospitalization in the previous year, prior pacemaker, and aortic stenosis 1,588 1,

22 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΟΛΙΚΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

23 Atorvastatin and Micronized Fenofibrate Alone and in Combination in Type 2 Diabetes With Combined Hyperlipidemia Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 22

24 Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 22 Statin Fibrate Combination on 1-year CVD risk in T2DM Baseline 1-year CVD risk Intervention % Fenofibrate Atorvastatin Combined p<.1 vs baseline for all -8%

25 METABOLISM Clinical and Experimental Targeting vascular risk in patients with metabolic syndrome but without diabetes Athyros et al. Metabolism 25;54:

26 Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome Atorvastatin Fenofibrate Combination TC LDL-C HDL-C TGs 12 months Athyros et al. Metabolism 25;54:

27 Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome without Diabetes Fenofibrate n=1 Atorvastatin n=1 Combination n=1-2 % LDL-C hscrp PROCAM 1-year Risk 12 months Athyros et al. Metabolism 25;54:

28 Efficacy and safety of fenofibric acid in combination with rosuvastatin in patients with mixed dyslipidaemia Jones PH, et al. Atherosclerosis 29 May;24:28-15.

29 Efficacy and safety of combination with atorvastatin mixed dyslipidaemia fenofibric acid in in patients with Goldberg AC, et al. Am J Cardiol 29 13(4):

30 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΟΛΙΚΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

31 Framingham Study 3, Risk of CHD after 4 Years* 2, 1, NOW 25, HDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) *Risk of coronary heart disease (CHD) over 4 years of follow-up for men ages 5 to 7 Adapted from Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 Suppl A:5A-1A.

32 Survival Probability (%) 1-Year Event-Free Survival Post-DES DES: Low vs. High HDL at Baseline N = 55 TLR/MACE Survival Curves N = 482 Low HDL-C (mg/dl): <4 in men; <45 in women; Mean 32: LDL-C 12 mg/dl* *98% of patients on statin Normal/High HDL-C (mg/dl): >4 in men; >45 in women; Mean 55; LDL-C 18 mg/dl* p< Days After Drug-Eluting Stent (DES) Placement High HDL-C Low HDL-C TLR=target lesion revascularization; MACE=major adverse cardiac event Wolfram RM et al. Am J Cardiol 26;98:

33 Extended-Release Niacin and Lovastatin: Long-Term Study Change (%) Week /1 (n=753) 8 1/2 (n=76) 12 15/3 (n=676) 16 2/4 (n=655) *N = ~2; point at week 16 is extrapolated Kashyap ML et al. Am J Cardiol 22;89: /4 (n=226) HDL-C Lp(a)* TG LDL-C HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; Lp(a)=lipoprotein (a); TG=triglyceride; LDL-C=lowdensity lipoprotein cholesterol

34 Lipid / Flushing Study: Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα (εβδ ) Μεταβολή από τα Αρχικά Επίπεδα (%) Placebo (n = 257) Νιασίνη(ER) (n = 434) Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη (n = 696) * P <,1 έναντι placebo * LDL-C HDL-C * ΗΑΡΧΗ ΤΩΝ 3 Χ TG *

35 Factorial Study: Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα -1 Κύριο Τελικό Σημείο 17. Μεταβολή (%) HDL-C Μεταβολή (%) LDL-C Εβδομάδες θεραπείας Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη (n = 16) Σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις, n = 565) Μεταβολή (%) Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη + Σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις, n = 52) TG Εβδομάδες θεραπείας Εβδομάδες θεραπείας

36 1 HATS: Primary Clinical Endpoint CAD Death, Non-fatal MI, CVA or Revascularization Patients Free of Events (%) ~~ 1st Relative Risk =.4 p =.2 Years 2nd Brown BG et al. N Engl J Med 21;345: Simvastatin-niacin No simvastatin-niacin 3rd 91% 78% HATS=HDL-atherosclerosis treatment study; CAD=coronary artery disease; MI=myocardial infarction; CVA=cerebrovascular accident

37 HATS - Niacin and Statin Outcome Trial % 11 a 1 Events, n P=.3 vs Placebo 6 2 Placebo 1 n=38 n=38 n=42 n=42 Simvastatin- Niacin Antioxidant Vitamins Simvastatin- Niacin Plus Antioxidants a Composite of coronary death, nonfatal MI, revascularization, hospitalization for confirmed ischemia HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study Brown BG et al. N Engl J Med. 21;345:

38 HATS: Cardiovascular Events in Diabetes 25 Percent with Cardiovascular Endpoint % p<.1 48% p=ns NL- SN(-) DM- SN(-) Diabetes Status and Therapy Zhao XQ et al. Am J Cardiol 24;93: NL- SN(+) DM- SN(+) HATS=HDL-atherosclerosis treatment study; NL=normoglycemic; SN=simvastatin-niacin; DM=diabetes mellitus

39 Effects of High-Dose Modified-Release Nicotinic Acid on Atherosclerosis and Vascular Function J Am Coll Cardiol 29;54:

40 Effects of High-Dose Modified-Release Nicotinic Acid on Atherosclerosis and Vascular Function mm 2 95% CI: to -.16, p.3) J Am Coll Cardiol 29;54:

41 9 Placebo-Corrected LDPI Measurement (Volt) Laropiprant (MK (MK-524) Suppresses Niacin-Induced Increases in Skin Blood Flow Laser Doppler Perfusion Imaging Laropiprant 3mg + ER niacin 15 mg Laropiprant 1 mg + ER niacin 15 mg Laropiprant 3 mg + ER niacin 15 mg Aspirin 325 mg Pretreatment + ER niacin 15 mg ER niacin 15 mg ER=extended-release Time (minute, post dose) Lai E et al. Clin Pharmacol Ther 27;81:

42 Περίληψη και Συμπεράσματα Σε διαβητικούς ασθενείς η δυσλιπιδαιμία είναι συνήθως μικτή. Αυτό απαιτεί συνδυασμούς στατίνης με Ω-3 λιπαρά οξέα ή φιμπράτες (προσοχή ανεπιθύμητες ενέργειες) ή νιασίνη. Οι ενδείξεις λένε ότι η μελέτες που διενεργούνται θα δείξουν μεγαλύτερη ελάττωση θνητότητας και νοσηρότητας με συνδυασμούς παρά με μονοθεραπεία με στατίνες (υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος)

Σχετικά έγγραφα

Παθοφυσιολογία της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας

Παθοφυσιολογία της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας Βασίλης Aθυρος,, MD, FESC, FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.