ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Κ. ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΗΧΟΡΡΕΟΜΕΤΡΙΚΩΝ (DOPPLER) ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΤΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Γ. ΚΟΥΤΣΙΜΑΝΗ ΙΑΤΡΟΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Λ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ: ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ - ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Κ. ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ: ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ - ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡΙΟΣ ΜΟΧΛΑΣ: ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Λ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ: ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ - ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Κ. ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ: ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ - ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡΙΟΣ ΜΟΧΛΑΣ: ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΟΥΝΤΩΝΑΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑΔΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΝΟΝΙΔΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

4 «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ

6

7 Αφιερώνεται στους γονείς μου στους δασκάλους μου

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ: ΓΕΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ: ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 1. ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΟΤΗΤΕΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Ανεπιθύμητες ενέργειες των αντισταθμιστικών μηχανισμών Καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλής παροχής έναντι καρδιακής ανεπάρκειας υψηλής παροχής Αριστερή έναντι δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΑΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ (Remodeling) ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Αντισταθμιστική φυσιολογία κατά τη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια ΝΕΥΡΟΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΟΡΓΑΝΑ Σκελετικοί μύες Νεφροί Πνεύμονες Άλλα ζωτικά όργανα ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΚΛΑΣΙΚΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Διουρητικά Αγγειοδιασταλτικά... 52

10 1.12 ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ: ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ 2.0 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΥΠΕΡΗΧΩΝ ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ (Νατριουρητικά πεπτίδια) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΝΑΤΡΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ANP ΒΝΡ ΝΤ- προ ΒΝΡ Φάσμα κλινικών εφαρμογών του ΒΝΡ Διαγνωστική αξία Προγνωστική αξία Δείκτης θεραπευτικής παρακολούθησης ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ: ΙΝΟΤΡΟΠΟΙ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 3.0 ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΕΣ ΑΜΙΝΕΣ ΔΟΠΑΜΙΝΗ ΔΟΒΟΥΤΑΜΙΝΗ ΝΟΡΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ (Αδρεναλίνη) ΙΣΟΠΡΟΤΕΡΕΝΟΛΗ ΦΑΙΝΥΛΕΦΡΙΝΗ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΝΤΙΔΙΟΥΡΗΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ. 77 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΕΤΑΡΤΟ: ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΙΝΟΤΡΟΠΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 4.0 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΩΝ ΜΙΛΡΙΝΟΝΗ Χημεία Φαρμακολογία... 82

11 Γενικοί χαρακτήρες Πειραματική Φαρμακολογία Αιμοδυναμικές δράσεις Αρρυθμιολογία Πνευμονική κυκλοφορία Δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια Eγκεφαλική κυκλοφορία Μεταβολισμός Πηκτικός μηχανισμός Φαρμακολογία μυοκαρδίου Αγγειοδραστικές λειτουργίες Κλινική Φαρμακολογία Καρδιακή ανεπάρκεια Χειρουργική επαναγγείωση Μεταβολισμός Παιδιατρική Βαλβιδικές παθήσεις Νευρολογία Νευροχειρουργική Φαρμακοκινητική Aνεπιθύμητες ενέργειες Κλινικές εφαρμογές Mη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια Εντατικολογία- μετεγχειρητικές ενδείξεις Παιδιατρική Νευροχειρουργική Τοξικολογία ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΤΕΣ ΣΥΣΤΑΛΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ Πιμοβενδάνη Λεβοσιμενδάνη Χημεία Φαρμακολογία Γενικοί χαρακτήρες ΠειραματικήΦαρμακολογία Ινότροπες ιδιότητες Αιμοδυναμικές δράσεις Αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες Καρδιοπροστασία - Ίσχαιμη εξοικείωση Αντιοξειδωτικές επιδράσεις Ηλεκτροφυσιολογία Κλινική Φαρμακολογία Αιμοδυναμικές δράσεις Aντιισχαιμικές δράσεις

12 Καταπληξία Χειρουργική / Καρδιοχειρουργική Πλειοτροπικές δράσεις Ηλεκτροφυσιολογία Φαρμακοκινητική Ανεπιθύμητες ενέργειες Κλινικές εφαρμογές Καρδιακή ανεπάρκεια Καταπληξία Οξέα στεφανιαία σύνδρομα Καρδιοχειρουργική Τοξικολογία ΚEΦΑΛΑΙΟ ΠΕΜΠΤΟ: ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΑΙ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΗ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ 5.0 ΓΕΝΙΚΑ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΗ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΣΥΓΧΡΟΝΙΣΜΟΥ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΟΙ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΥΠΕΡΗΧΟΡΡΕΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΑΙ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΗ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΚΤΟ: ΣΥΜΨΗΦΙΣΤΙΚΟ ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΔΙΕΓΕΡΣΕΩΣ ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΨΗΦΙΣΤΙΚΗ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Ρ ΟΨΙΜΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ: ΕΙΔΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ: ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ 1.0 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Σχεδιασμός μελέτης Μέθοδος

13 Τελικά σημεία ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 2.0 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΘΗΚΑΝ ΜΕ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΙΝΟΤΡΟΠΟΥΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΙΛΡΙΝΟΝΗ ΛΕΒΟΣΙΜΕΝΔΑΝΗ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΘΗΚΑΝ ΜΕ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΗ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΟΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΟΙ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ: ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΙΝΟΤΡΟΠΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Εξωτερικές παράμετροι Άμεσες υπερηχογραφικές μετρήσεις Υπολογιζόμενες υπερηχογραφικές μετρήσεις Doppler μετρήσεις νεώτεροι δείκτες - BNP Σύνθετες αιμοδυναμικές παράμετροι Ηλεκτροκαρδιογραφικές μετρήσεις ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΜΦΙΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ Εξωτερικές παράμετροι Άμεσες υπερηχογραφικές μετρήσεις Υπολογιζόμενες υπερηχογραφικές μετρήσεις Doppler μετρήσεις νεώτεροι δείκτες - BNP Σύνθετες αιμοδυναμικές παράμετροι Ηλεκτροκαρδιογραφικές μετρήσεις ΙΔΙΑΙΤΕΡΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΕΙΣ Ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με ινότροπους παράγοντες Ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με αμφικοιλιακή βηματοδότηση ΑΝΑΚΕΦΑΛΑΙΩΣΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ ΜΕ ΠΡΟΓΕΝΕΣΤΕΡΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΤΩΝ ΔΥΟ ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ

14 SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

15 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η κλινική στην οποία εκπονήθηκε η Διδακτορική Διατριβή κατέχει μακρόχρονη εμπειρία στη μελέτη κλασικών και νεότερων φαρμακευτικών παραγόντων στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Κατέχει επίσης ικανή εμπειρία στον προσδιορισμό κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου σε διάφορες κατηγορίες ασθενών με την εκπόνηση αρκετών μελετών καθώς και μελετών των διαφόρων φάσεων του καρδιακού κύκλου. Σημαντικό μέρος του ενδιαφέροντος εστιάσθηκε στη λεβοσιμενδάνη, ένα νεώτερο ινότροπο φάρμακο με αγγειοδιασταλτικές δράσεις, όπως επίσης και στον γνωστό εκπρόσωπο της κατηγορίας των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης, τη μιλρινόνη. Η μακρά εμπειρία στην εμφύτευση βηματοδοτικών - απινιδωτικών συστημάτων, επιτρέπει στην κλινική να κατέχει αξιόλογη θέση ανάμεσα στα εξειδικευμένα κέντρα εμφύτευσης αμφικοιλιακών βηματοδοτών-απινιδωτών. Η εμφύτευσή τους γίνεται σε ένα πλήρως εξοπλισμένο Ηλεκτροφυσιολογικό εργαστήριο στο οποίο διενεργείται ικανός αριθμός ηλεκτροφυσιολογικών μελετών ηλεκτροθερμικών καταλύσεων (ablations) για την καταστολή αρρυθμιών. Το αντικείμενο της μελέτης κατά το χρόνο ανάθεσής της έχει πρωτοτυπία μιας και κύριο άξονά της αποτελεί η εφαρμογή των νεώτερων υπερηχορρεολογικών δεικτών στις συγκεκριμένες ομάδες ασθενών. Ισχυρό κίνητρο ενδιαφέροντος στη συγκεκριμένη μελέτη αποτέλεσε το γεγονός της πρωτοτυπίας, μιας και κύριο αντικείμενό της αποτελεί η εφαρμογή νεώτερων υπερηχορρεολογικών δεικτών στις συγκεκριμένες ομάδες ασθενών. Η ένταξη μου στην παραπάνω ομάδα, μου επέτρεψε να συμμετάσχω σε έρευνα που μελετούσε την ενδεχόμενη διαγνωστική αξία των υπερηχορρεολογικών αυτών δεικτών καθώς και την αξία τους στη μετέπειτα παρακολούθησή των ασθενών που εφαρμόσθηκε (follow up). Κατόπιν τούτων κρίθηκε εύλογη η διερεύνηση του ενδεχόμενου ρόλου στη διάγνωση και παρακολούθηση ασθενών με νεώτερους πλέον των συμβατικών, υπερηχογραφικών παραμέτρων που συνδυάζουν τις ιδιότητες της ευκολίας στην εφαρμογή τους, αξιοπιστίας και αναπαραγωγιμότητος. Η εν λόγω ερευνητική πρόταση συνολικά στοχεύει στη συγκριτική μελέτη αφενός της λεβοσιμενδάνης και της μιλρινόνης σε ό,τι αφορά στην αποτελεσματικότητα και την κλινική έκβαση με βάση αιμοδυναμικά, νευροορμονικά και ηλεκτροκαρδιογραφικά-υπερηχογραφικά δεδομένα σε ασθενείς με οξεία ή μη αντιρροπούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, και αφετέρου σε ασθενείς με αμφικοιλιακό βηματοδότη ή και απινιδωτή και μελέτη της εφαρμογής των παραπάνω αναφερθέντων. Η ανά χείρας διατριβή αποτελείται από τα παρακάτω μέρη: Μέρος πρώτο: Γενικό. Στο πρώτο κεφάλαιο εξετάζονται παράμετροι όπως η επιδημιολογία, η αιτιολογία, η παθοφυσιολογία, οι νευροορμονικές διαταραχές, η καρδιακή αναδιαμόρφωση (Remodeling), οι επιπτώσεις στα διάφορα όργανα, 15

16 ενώ αναλύονται οι τρόποι εκτίμησης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της καρδιακής ανεπάρκειας. Στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύεται ο ρόλος των νατριουρητικών πεπτιδίων στην καρδιακή ανεπάρκεια και οι αιμοδυναμικοί και ηχωρρεολογικοί δείκτες παρακολούθησης της θεραπείας. Στο τρίτο κεφάλαιο γίνεται εκτενής αναφορά στους ινότροπους και αγγειοδραστικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Το τέταρτο κεφάλαιο ασχολείται με τους υπό μελέτη νεώτερους ινότροπους φαρμακευτικούς παράγοντες Μιλρινόνη και Λεβοσιμενδάνη ενώ γίνεται αναφορά και στην Πιβομενδάνη. Το πέμπτο κεφάλαιο με την Καρδιακή ανεπάρκεια και την εφαρμογή αμφικοιλιακής βηματοδότησης. Αναφέρονται τα κριτήρια ασυγχρονισμού, οι ενδείξεις εμφύτευσης, οι κατηγορίες ανταποκρινόμενων ασθενών και μη ανταποκρινόμενων, οι τεχνικές και οι ενδεχόμενες επιπλοκές. Τέλος γίνεται εκτενής αναφορά στους περιορισμούς και τα οφέλη που προκύπτουν τόσο από την αρχική εμφύτευση, όσο και από την εφαρμογή των νεώτερων υπερηχορρεολογικών δεικτών στη μετέπειτα παρακολούθηση των ασθενών αυτών. Το έκτο κεφάλαιο ασχολείται με το συμψηφιστικό ΗΚΓ της κολπικής και κοιλιακής διεγέρσεως, διερευνώντας με κλινικές εφαρμογές το ενδεχόμενο να αποτελεί κριτήριο διατάσεως του αριστερού κόλπου και της διαταραχής αγωγής του ερεθίσματος της αριστεράς κοιλίας (παράταση ενδοκοιλιακής αγωγής) καθώς και τη μελέτη πιθανής θετικής μεταβολής των στην εφαρμοζόμενη θεραπευτική αγωγή. Το Δεύτερο Μέρος αποτελεί το Ειδικό Μέρος. Περιλαμβάνει σε χωριστά κεφάλαια το υλικό και τη μεθοδολογία, τα αποτελέσματα και τη συζήτηση. Στα πλαίσια της συζήτησης γίνεται αναφορά στους περιορισμούς της μελέτης, εξάγονται συμπεράσματα και τελειώνει με την περίληψη και τη βιβλιογραφία. Από τη θέση αυτή θεωρώ υποχρέωση να ευχαριστήσω τους συντελεστές της εκπονήσεως της παρούσας διατριβής: Στον Καθηγητή κ. Κωσταντίνο Λ. Παπαδόπουλο, Ομότιμο Καθηγητή Καρδιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Εισηγητή και επιβλέποντα Καθηγητή της Διδακτορικής διατριβής μου, εκφράζω τη βαθιά μου ευγνωμοσύνη για την από μέρους του ανάθεση της παρούσας, την ακούραστη ενθάρρυνση και την πολύωρη επιστημονική του καθοδήγηση. Τον Καθηγητή κ. Γεώργιο Γ. Σακαντάμη Διευθυντή της Β Καρδιολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. και υπεύθυνο του εργαστηρίου Ηλεκτροφυσιολογίας βηματοδοτήσεως της κλινικής για τις πολύτιμες συμβουλές του τόσο στον σχεδιασμό της παρούσης όσο και στην μετέπειτα βοήθειά του στην παρακολούθηση και την τεχνική υποστήριξη, ευχαριστώ θερμά. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή της Β Καρδιολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. κ. Ιωάννη Κ. Κανονίδη υπεύθυνο του πρωτοκόλλου για τους νεώτερους φαρμακολογικούς παράγοντες της Κλινικής ευχαριστώ, για την δυνατότητα που μου παρείχε ως προς την συμμετοχή μου σε αυτό καθώς και για τις εποικοδομητικές υποδείξεις του. 16

17 Τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Σωτήριο Μόχλα ευχαριστώ για την ευγενή αποδοχή της συμμετοχής του ως μέλους της τριμελούς επιτροπής και την μετ ενδιαφέροντος παρακολούθηση της παρούσας μελέτης. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή Βιοχημείας κ. Μιχαήλ Καραμούζη και το Ανοσοβιολογικό Εργαστήριο του Κέντρου Μεσογειακής Αναιμίας του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης ευχαριστώ επίσης για την βοήθεια του στον εργαστηριακό προσδιορισμό του ΒΝΡ. Ευχαριστώ επίσης όλα τα μέλη της Β Καρδιολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. που αναφέρονται στις βιβλιογραφικές παραπομπές οι οποίες αφορούν σε εργασίες όπου συμμετείχα ως μέλος της ερευνητικής ομάδας. Θεωρώ υποχρέωση μου να ευχαριστήσω τους επιμελητές Ε.Σ.Υ. κ. Στέργιο Σαββάτη, κ. Ιωάννη Παπαγιάννη, κ. Παναγιώτη Κοτρίδη, και τον λέκτορα Καρδιολογίας Α.Π.Θ. κ. Γεώργιο Δαδούς για την συνεχή υποστήριξή τους στην εξεύρεση ασθενών πληρούντων τα κριτήρια προς ένταξη. Ιδιαίτερη υποχρέωσή μου θεωρώ, να ευχαριστήσω το σύνολο των συναδέλφων μου ειδικευομένων για την ενεργό συμμετοχή τους στη συλλογή του υλικού της παρούσης και ιδιαίτερα τον καρδιολόγο κ. Γεώργιο Αηδονίδη εκπονούντα διατριβή παρομοίου ενδιαφέροντος. Σε όλο το νοσηλευτικό προσωπικό της κλινικής με προεξάρχουσα την προϊσταμένη κ. Ελένη Παντελίδου εκφράζω τις θερμότατες ευχαριστίες μου για την ακούραστη επικουρική φροντίδα των ασθενών της μελέτης κατά τη διάρκεια νοσηλείας τους. 17

18

19 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ: ΓΕΝΙΚΟ

20

21 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 1.0 ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΟΤΗΤΕΣ Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι ένα σύνηθες σύμπλοκο κλινικό σύνδρομο, οφειλόμενο σε οποιαδήποτε δομική ή λειτουργική διαταραχή, η οποία επηρεάζει την ικανότητα της καρδιάς να πληρούται με αίμα ή και να εξωθεί έχοντας σημαντικές επιπτώσεις στην πρόγνωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει εντυπωσιακά βήματα στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της καρδιακής ανεπάρκειας σε όλα τα επίπεδα από τις μοριακές μεταβολές ως το συνολικό κυκλοφορικό σύστημα. Αποτελεί μια σοβαρή παθοφυσιολογική κατάσταση που σύμφωνα με τα νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα θα αυξηθεί τα επόμενα χρόνια η συχνότητα εμφάνισής της και γι αυτό όλες οι ιατρικές προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στην πρωτογενή πρόληψη, αλλά και στην πρόληψη της επιδείνωσής της. Είναι γεγονός ότι ακριβείς αξιολογήσεις και μετρήσεις, όσον αφορά την επικράτησή της, τη συχνότητα και την θνησιμότητά της, όπως και την μελλοντική τάση εμφάνισής της δεν υπάρχουν. Παλαιότερα χρησιμοποιούνταν ο όρος συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, δίνοντας βαρύτητα στα συμπτώματα της δύσπνοιας και της κόπωσης. Εξίσου περιγραφικός ήταν ο όρος της πρόσω και της οπίσθιας καρδιακής ανεπάρκειας. Στην πρόσθια ανεπάρκεια επικρατούν τα συμπτώματα της μειωμένης αιμάτωσης των περιφερικών οργάνων, ενώ στην οπίσθια καρδιακή ανεπάρκεια η συσσώρευση του εξωκυττάριου υγρού στους πνεύμονες, το ήπαρ, στον υποδόριο ιστό και ορογόνες κοιλότητες 1. Περιγραφικότερη είναι η διάκριση μεταξύ αριστεράς και δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, στην οποία αναφέρεται το καθ υπεροχήν τμήμα του μυοκαρδίου που ευθύνεται για τα συμπτώματα και την παθοφυσιολογία της νόσου. Είναι γεγονός ότι ακριβείς αξιολογήσεις και μετρήσεις, όσον αφορά την επικράτησή της, τη συχνότητα και την θνησιμότητά της, όπως και την μελλοντική τάση εμφάνισής της δεν υπάρχουν. Είναι σίγουρο όμως, ότι η συχνότητα εμφάνισής της θα αυξηθεί δραματικά στις δυτικές κοινωνίες και ένας από τους βασικούς λόγους είναι ο συνεχώς αυξανόμενος μέσος όρος του πληθυσμού. Αποτελεί σύνδρομο που εμφανίζεται κυρίως σε μεγάλες ηλικίες και συνοδεύεται από δυσμενή πρόγνωση, υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα, όπως και από δραματική επιδείνωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι το τελικό αποτέλεσμα μιας ευρείας σειράς καρδιακών διαταραχών, ή δυσλειτουργίας οποιουδήποτε σχεδόν τμήματος της καρδιάς (στεφανιαίες αρτηρίες, μυοκάρδιο, συστήματα αγωγής ή περικάρδιο) που μπορούν να προκαλέσουν ανεπάρκεια αυτής και η αντιμετώπισή της αποτελεί ένα από τα κύρια σημεία της σύγχρονης καρδιολογικής κλινικής πράξης με πεδίο συνεχούς έρευνας. 21

22 Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ενοχοποιείται για το 5% των εισαγωγών στο νοσοκομείο, περισσότερο και από τα εμφράγματα του μυοκαρδίου, ενώ το κόστος περίθαλψης ανέρχεται στο 1% έως 2% του προϋπολογισμού της υγείας. Έχει υπολογιστεί ότι περίπου άνθρωποι στις Η.Π.Α. πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, δηλαδή περίπου το 1,5% του ενήλικου πληθυσμού. Σε έξι χρόνια από τη διάγνωση καταλήγει περίπου το 70% των ασθενών, ενώ οι περισσότεροι μάλιστα καταλήγουν τα πρώτα έτη. Είναι πλέον σαφές ότι πολλές μορφές πρωτοπαθούς μυοκαρδιοπάθειας, όπως η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια καθώς και ορισμένες μορφές διατατικής μυοκαρδιοπάθειας είναι νόσοι γενετικής αιτιολογίας. Υπάρχει ταχεία πρόοδος στην αναγνώριση ειδικών μοριακών ελλειμμάτων, που προκαλούν κληρονομούμενες παθήσεις του καρδιακού μυός. Επίσης σαφές είναι σήμερα ότι οι παθολογικές μηχανικές φορτίσεις και τα παθολογικά νευροχημικά ερεθίσματα που προκύπτουν στα πλαίσια κοινών καρδιαγγειακών νόσων, όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι βαλβιδοπάθειες, η συστηματική υπέρταση επιφέρουν σημαντικές δευτεροπαθείς μεταβολές στο προηγουμένως φυσιολογικό μυοκάρδιο. Αναφερόμενες συλλήβδην ως αναδιαμόρφωση, αυτές οι δευτεροπαθείς μεταβολές των μυοκυττάρων, των ινοβλαστών και των υπόλοιπων συστατικών του μυοκαρδίου, οδηγούν σε υπερτροφία και απόπτωσή τους, σε μεταβολές της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, σε διάταση των καρδιακών κοιλοτήτων και σε διαταραχές της συστολικής και διαστολικής αντλητικής λειτουργίας της καρδιάς. Αυτές οι δομικές και λειτουργικές μεταβολές καθορίζουν την χρονική ακολουθία και την έκταση της δυσλειτουργίας του μυοκαρδίου και κατά συνέπεια διαδραματίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στον καθορισμό της χρονικής εξέλιξης και της βαρύτητας του κλινικού συνδρόμου. Παρόλο που η βραχυπρόθεσμη αιμοδυναμική σταθεροποίηση εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό στόχο της ενδονοσοκομειακής αντιμετώπισης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια γίνεται όλο και περισσότερο φανερό ότι η αιμοδυναμική βελτίωση είναι μόνο μία από τις όψεις της επιτυχούς μακροπρόθεσμης θεραπείας. Υπάρχουν πλέον οι αποδείξεις υπέρ του ότι η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με τουλάχιστον δύο είδη νευροορμονικών ανταγωνιστών, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου και των β-αδρενεργικών αποκλειστών βελτιώνει την κλινική κατάσταση μειώνοντας την θνησιμότητα των πασχόντων. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι η έγκαιρη θεραπεία των ασθενών με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μπορεί να επιβραδύνει ή και να αποτρέψει την εξέλιξη της νόσου και την εκδήλωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Έχει αναγνωρισθεί ότι αρκετοί παράγοντες που ήταν παλαιότερα άγνωστοι, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται οι φλεγμονώδεις κυττοκίνες, η ενδοθηλίνη και το οξειδωτικό στρες μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη μυοκαρδιακής ανεπάρκειας. Οι ίδιοι αυτοί παράγοντες αποτελούν το κέντρο νέων υποσχόμενων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Στην προσπάθεια να δοθεί ένας σύγχρονος ορισμός για την καρδιακή ανεπάρκεια μπορούμε να πούμε ότι αποτελεί ένα κλινικό σύνδρομο, που 22

23 προκαλείται από διαταραχή της λειτουργίας της καρδιάς, και αναγνωρίζεται από το χαρακτηριστικό μοντέλο αιμοδυναμικής, νεφρικής, νευρικής και ορμονικής ανταπόκρισης. Ο Brauwnwald δίνει μια παρόμοια ερμηνεία και έναν παρόμοιο ορισμό: «Μία παθοφυσιολογική κατάσταση κατά την οποία η διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας ευθύνεται για την αδυναμία της καρδιάς να εξωθεί αίμα σε ρυθμό ανάλογο με τις απαιτήσεις των ιστών», ενώ ο Becker συμπληρώνει ότι «η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί περίπλοκο κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και της νευροορμονικής ρύθμισης, οι οποίες συνοδεύονται από δυσανεξία στην κόπωση, από κατακράτηση υγρών και μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης». Όταν αναφερόταν κάποιος στην καρδιακή ανεπάρκεια, κατά παράδοση, μιλούσε για αιμοδυναμικές επιπτώσεις και κατακράτηση υγρών, ως αποτέλεσμα καταπονημένης καρδιακής λειτουργίας. Στην δεκαετία του 80 η διαπίστωση ότι η νευροορμονική ενεργοποίηση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, τόσο στην έναρξη όσο και στην εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας, οδήγησε στην χρήση των προαναφερθέντων φαρμακευτικών παραγόντων για την αντιμετώπισή της. H οξεία καρδιακή ανεπάρκεια αποτελώντας ξεχωριστή παθολογική οντότητα, διαχωρίζεται από τη χρονία πρωτίστως από το χρόνο εκδήλωσης των συμπτωμάτων. Αποτελεί ετερογενή ομάδα κλινικών καταστάσεων, οι οποίες έχουν ως κοινό παρανομαστή την ανάγκη επείγουσας νοσηλείας. Η προσβολή μπορεί να αποτελεί πρωτοεμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια, ρήξη αντιρρόπησης σε ήδη υπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια ή προϊούσα επιδείνωση χρονίας καρδιακής ανεπάρκειας. Η επικάλυψη των ορισμών οξείας ή χρονίας ανεπάρκειας ως κλινικών οντοτήτων διαπιστώνεται στην καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου όπου εμφανίζεται αντίσταση στην εφαρμοζόμενη αγωγή και τακτικές νοσηλείες μακράς διάρκειας ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι συνήθης νόσος σε όλες τις δυτικές κοινωνίες. Η συχνότητά της περιγράφεται συχνά με τους όρους επίπτωση ή επιπολασμός. Η επίπτωση είναι ο αριθμός των γεγνοσμένων περιστατικών επι τοις σε κάποια δεδομένη χρονική στιγμή. Ο επιπολασμός είναι ο αριθμός νέων περιστατικών επι τοις κατά την διάρκεια μίας συγκεκριμένης χρονικής περιόδου, συνήθως το ένα έτος. Ο επιπολασμός εμφάνισης της καρδιακής ανεπάρκειας στο γενικό πληθυσμό ποικίλει κατά πολύ από μελέτη σε μελέτη. Κυμαίνεται από 1 έως 5 περιστατικά ανά 1000 άτομα το έτος. Ο επιπολασμός αυτός αυξάνεται απότομα με την πάροδο της ηλικίας όπου αναφέρεται σε ορισμένες μελέτες ότι για άτομα άνω των 75 ετών είναι περίπου 40 περιστατικά ανά 1000 άτομα το έτος. Είναι η πιο συχνή διάγνωση σε νοσηλευόμενους ασθενείς άνω των 65 ετών ενώ το ποσοστό εισαγωγών αυξάνεται στο 38 % και το ποσοστό των ημερών νοσηλείας στο 48 %.. Στατιστικές προβλέψεις αναφέρονται σε διπλασιασμό του επιπολασμού μέχρι το Η κατανομή κατά φύλο παρουσιάζει ισοδυναμία με εξαίρεση τα άτομα άνω των 70 ετών, στα οποία υπερισχύουν οι 23

24 γυναίκες λόγω της μεγαλύτερης επίπτωσης σε αυτές, της υπερτασικής διαστολικής καρδιακής ανεπάρκειας. Η γήρανση του πληθυσμού και η παράλληλη βελτίωση των μεθόδων αντιμετώπισης των οξέων στεφανιαίων επεισοδίων είναι οι κύριοι λόγοι της δραματικής αύξησης των νέων περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας 3. Σε ότι αφορά την οξεία καρδιακή ανεπάρκεια έχει παρατηρηθεί μια δραματική αύξηση των περιστατικών που νοσηλεύονται κατά 250 % σε δύο δεκαετίες. Η οξεία καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί την πρώτη αιτία εξιτηρίου στις μεγάλες ηλικίες με μέσο όρο νοσηλείας τις 6,2 ημέρες. Κατά μέσο όρο 2 % των κονδυλίων σε εθνική κλίμακα για την υγεία δαπανώνται στην καρδιακή ανεπάρκεια 4. Οι αντιφάσεις μεταξύ των διαφόρων μελετών μπορούν εν μέρει να ερμηνευτούν από διαφορές στην αξιολόγηση διάγνωση των εμφανιζόμενων περιστατικών της καρδιακής ανεπάρκειας. Πριν την πολύ γνωστή μελέτη Framingham τα στοιχεία για την συχνότητα εμφάνισης και επίπτωσης της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας στο γενικό πληθυσμό ήταν σπάνια. Η μελέτη Framingham ξεκίνησε το 1949 να καταγράφει την φυσική εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου σε αντιπροσωπευτικό δείγμα περίπου ανδρών και γυναικών που ζούσαν σε μία μικρή πόλη των Η.Π.Α. Η μελέτη αυτή αποτελεί μία από τις καλύτερες πηγές πληροφοριών για τη φυσική εξέλιξη πολλών καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως της υπέρτασης, της στεφανιαίας νόσου και της καρδιακής ανεπάρκειας. Στην δεκαετία του 90 η μελέτη Hilingdon Heart Failure προσέθεσε επίσης νέα δεδομένα στην μελέτη της επίπτωσης για την καρδιακή ανεπάρκεια. Άλλος τρόπος καταμέτρησης της επίπτωσης στον πληθυσμό είναι η διερεύνηση των αιτιών της εισαγωγής στο νοσοκομείο. Είναι δυνατόν να εντοπίζονται ομάδες εκτός των ηλικιωμένων που αντιμετωπίζουν ιδιαίτερο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτές οι ομάδες περιλαμβάνουν ασθενείς με διαβήτη, υπέρταση, παχυσαρκία ή εξαιρετικά κακή διατροφή, όπως είναι οι αλκοολικοί ασθενείς, ιδιαίτερα μετά από δέκα χρόνια και άνω υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ. Παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα των νεώτερων θεραπευτικών μεθόδων η έκβαση στο σύνολο του πληθυσμού είναι πενιχρή. H ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα αγγίζει το 19,2%. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια συμπτωματολογία έχουν ετήσια θνησιμότητα 10-20%, ενώ σε αυτούς με βαριά συμπτώματα η ετήσια θνησιμότητα φθάνει το 40-60%. Η πρόγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας είναι άμεσα εξαρτώμενη από την αιτία και τη σοβαρότητά της. Σε ποσοστό 40% ευθύνεται για οξύ πνευμονικό οίδημα και 80-90% για καρδιογενές Shock. Έτερη μελέτη στην Ολλανδία μεταξύ 1991 και 1992 έδειξε ότι το 16% των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια νοσηλεύεται και πάλι τους πρώτους 6 μήνες μετά την πρώτη τους έξοδο από το νοσοκομείο. 24

25 Στη Σκωτία παρατηρήθηκε αύξηση του ποσοστού της εκ νέου εισαγωγής με το 17,3% των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια να εισάγονται στο νοσοκομείο δύο ή και περισσότερες φορές το 1983, ενώ το ποσοστό αυτό αυξήθηκε σε 22,3% το Κατά 30-40% κινδυνεύουν με επαναεισαγωγή ή θάνατο άτομα που νοσηλεύτηκαν με προχωρημένου σταδίου καρδιακή ανεπάρκεια. Στην πενταετία η θνησιμότητα πλησιάζει το 75% με 80%. Η μέση επιβίωση για τους άνδρες είναι 1,7 έτη, ενώ για τις γυναίκες αγγίζει τα 3,2 έτη ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί σύνδρομο πολλαπλής αιτιολογίας. Έχουν εντοπιστεί αρκετοί αιτιολογικοί παράγοντες, ωστόσο όμως οι εκτιμήσεις για το πόσο συμβάλλουν τα εξατομικευμένα αίτια είναι σπάνιες. Αυτό δε οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στη σχετική έλλειψη πληθυσμιακών μελετών καθώς και στις αλλαγές των αιτιολογικών παραγόντων με την πάροδο του χρόνου και στόν ρόλο των γεωγραφικών διαφοροποιήσεων. Τα μεγαλύτερα ποσοστά, τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες, παρατηρούνται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ενώ άλλοι σημαντικοί παράγοντες πρόκλησης καρδιακής ανεπάρκειας είναι η υπέρταση και ο διαβήτης, κυρίως όμως στις γυναίκες. Από τους ειδικούς παράγοντες κινδύνου φαίνεται να έχουν τον μεγαλύτερο αντίκτυπο η υπέρταση, που ευθύνεται για την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στο 39% και 59% σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. Το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου φαίνεται να ευθύνεται για το 34% και 13% των περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας μεταξύ ανδρών και γυναικών αντίστοιχα. Πρόσφατες μελέτες αποκαλύπτουν ότι η αιτιολογική σημασία της υπέρτασης μειώνεται ενώ η στεφανιαία αρτηριοπάθεια αποτελεί τη σημαντικότερη αιτία καρδιακής ανεπάρκειας στις σημερινές δυτικές κοινωνίες. Χαρακτηριστικά η στεφανιαία αρτηριοπάθεια όταν εξελίσσεται σε πλήρη στεφανιαία απόφραξη προκαλεί έμφραγμα του μυοκαρδίου, οδηγώντας σε βλάβη της αριστερής κοιλίας απειλώντας την ικανότητά της να συντηρεί την κυκλοφορία. Στις δυτικές κοινωνίες η υπέρταση αποτελεί επίσης σημαντική αιτία καρδιακής ανεπάρκειας, ενώ σε κάποιες φυλές και γεωγραφικές περιοχές παραμένει η κύρια αιτία καρδιακής ανεπάρκειας. Άλλες παθήσεις, όπως οι λοιμώδεις παθήσεις, για παράδειγμα η νόσος του Chagas στη Νότιο Αμερική και η ρευματοειδής καρδιοπάθεια και η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια στην Αφρική αποτελούν σημαντικούς παράγοντες δημιουργίας καρδιακής ανεπάρκειας. Η καρδιακή ανεπάρκεια δεν εμφανίζεται μόνο ως αποτέλεσμα των διαταραχών του καρδιαγγειακού συστήματος, αλλά και ως αποτέλεσμα επίδρασης πολλών άλλων συστημάτων, όπως το αναπνευστικό σύστημα με διαταραχές από τους πνεύμονες, στο αγγειακό σύστημα των πνευμόνων και στους αναπνευστικούς μύες, το νεφρικό σύστημα με αλλοιώσεις της νεφρικής αιμοδυναμικής και της νεφρικής λειτουργίας, το νευροορμονικό σύστημα με διαταραχές του συμπαθητικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης και με την 25

26 ενεργοποίηση κυτοκινών και καταβολικών ορμονών. Το μυοσκελετικό σύστημα επίσης προσβάλλεται, με εμφάνιση διαταραχών της αιμάτωσης, του ενδοθηλίου, της ιστολογίας και του μεταβολισμού του μυοσκελετικού κυττάρου, το αιματολογικό σύστημα, με εμφάνιση αναιμίας και αιματολογικές διαταραχές, το πεπτικό σύστημα, με εμφάνιση καρδιακής κίρρωσης, με διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας και τη θρέψη, με κακή διατροφή λόγω μειωμένης όρεξης ενώ λόγω αυξημένου μυικού καταβολισμού οδηγείται στη λεγόμενη καρδιογενή καχεξία. 1.3 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Οι διαδικασίες που οδηγούν τελικά στην καρδιακή ανεπάρκεια ξεκινούν από βλάβη της καρδιάς, που προέρχεται είτε από έμφραγμα του μυοκαρδίου είτε από μακροχρόνια υπέρταση ή κάποια άλλη παθολογική διεργασία που προσβάλλει την καρδιά, και που αναφέρθηκε πριν. Αναζητώντας τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, είναι χρήσιμη η αναφορά ως συνδρόμου στο σύνολο της καρδιακής ανεπάρκειας με συγκεκριμένα αιμοδυναμικά, νεφρικά, νευρικά και ορμονικών αποκρίσεων χαρακτηριστικά. Εξάλλου, η ανυπαρξία συγκεκριμένου ορισμού της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας υποδηλώνει τη φύση της ως επακόλουθο επιδείνωσης ή νέα εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. Η πρόοδος που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια στη μοριακή βιολογία και η διασταυρούμενη επιβεβαίωση σε κλινικό επίπεδο έχουν καθορίσει τους μηχανισμούς που ευθύνονται για την παθοφυσιολογία του συνδρόμου. Τα μειωμένα αποθέματα φωσφορικής κρεατίνης και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες είναι επίσης αίτια κακής απόδοσης του μυοκαρδίου. Η μεταβολή στην έκφραση ή στην ενεργοποίηση συσταλτών πρωτεϊνών ισοδυναμεί με επιστροφή στο εμβρυϊκό γονιδιακό μοτίβο. Μεταβολές στην έκφραση των ισομορφών βαριάς ή ελαφράς αλύσου της μυοσίνης, της ακτίνης ή των τροπονινών Ι ή Τ έχουν επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο καρδιακής ανεπάρκειας. Μεταβολές του άξονα διέγερσης-συστολής του ασβεστίου σχετίζονται με ανωμαλίες στην έκφραση μορίων όπως η ΑΤΡ-άση του σαρκοπλασματικού δικτύου (SERCA), η ρυθμιστική της πρωτεϊνη φωσφολαμβάνη (Phl) ή ο μεταφορέας Να+/Ca++ του σαρκειλήμματος. Αποτέλεσμα αυτών είναι οι αυξημένες συγκεντρώσεις ασβεστίου κατά τη διαστολή. Αλλαγές επίσης σε μια σειρά κυτταροσκελετικών πρωτεϊνών όπως η δυστροφίνη, η λαμινίνη, η ακτινίνη, η τιτίνη ή η μυοσίνη έχουν ενοχοποιηθεί σε μορφές διατατικής μυοκαρδιοπάθειας στον άνθρωπο 6. Υπερβολικός πολυμερισμός μικροσωληναρίων έχει αντίστροφη επίδραση στη συστολική λειτουργία. Πολυμορφισμοί στην ευαισθησία των β 1 - υποδοχέων έχουν ενοχοποιηθεί για αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Κατά την αρχική εμφάνιση της τίθενται σε λειτουργία αντισταθμιστικοί μηχανισμοί για να προλάβουν την επιδείνωση της νόσου, όμως μακροπρόθεσμα είναι ανεπαρκείς και τελικά καταλήγουν στο να επιταχύνουν τη διαδικασία εμφάνισης και της αποκαλούμενης αναδιαμόρφωσης οδηγώντας σε επιδείνωσή της. 26

27 Οι κύριοι καρδιακοί αντισταθμιστικοί μηχανισμοί είναι η αδρενεργική διέγερση που επιδρά στόν καρδιακό ρυθμό και τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, η αύξηση της συνολικής επιστροφής αίματος που προκαλεί αύξηση της τελοδιαστολικής πίεσης, η τοιχωματική τάση που επιφέρει αύξηση της καρδιακής εξώθησης (σύμφωνα με τον μηχανισμό του Frank Starling) και η υπερτροφία του μυοκαρδίου. Αυτοί οι καρδιακοί μηχανισμοί έχουν στενή σχέση μεταξύ τους, αλλά εξαρτώνται και από την κυκλοφορία νευροορμονών και την τοπική νευροορμονική ενεργοποίηση καθώς και απο διαταραχές στήν έκφραση γονιδίων. Παρά το ότι η επίδραση της υπερτροφίας της καρδιάς είναι ευεργετική αρχικά, υπερισχύουν οι μακροχρόνιες επιβλαβείς επιδράσεις, όπως η μειωμένη χάλαση και η διατασιμότητα της καρδιάς, λόγω των διαταραχών στην ομοιόσταση του ασβεστίου και στην εναπόθεση μεσοκυττάριου κολλαγόνου, απώλεια της συσταλτικότητας λόγω της υπολειτουργίας των β-αδρενεργικών υποδοχέων και της δυσλειτουργίας του μυοκαρδιακού κυττάρου με μειωμένη στεφανιαία εφεδρεία λόγω της μειωμένης τριχοειδικής πυκνότητας και της αυξημένης απόστασης που αναπτύσεται μεταξύ των τριχοειδών και του μυοκαρδιακού κυττάρου καθώς και μείωση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης διαστολής. Αυξάνεται ο όγκος της καρδιακής κοιλότητας και της μυϊκής μάζας με έκκεντρη υπερτροφία. Μεσοπρόθεσμα η υπερτροφία και η ίνωση αυξάνουν τη συσταλτική δύναμη και επαναφέρουν την τάση στο τοίχωμα. Όμως οι αλλοιώσεις των δομικών και λειτουργικών πρωτεϊνών δημιουργούν ασυμφωνία μεταξύ παροχής και απαιτήσεων σε ενέργεια, ενώ η αυξημένη ίνωση διαταράσσει την ομαλή χάλαση, αντικαθιστά λειτουργικό μυοκάρδιο, ενώ μεταβάλλει την συνολική λειτουργική γεωμετρία της καρδιάς. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η καρδιά να εμφανίζεται διατεταμένη και υπερτροφική. Η διάταση αυξάνει το προφορτίο της καρδιάς και βοηθά στην διατήρηση του κλάσματος εξώθησης του αίματος σύμφωνα με το νόμο του Frank Starling. Η υπερτροφία αυξάνει τη μάζα του συστελλόμενου ιστού βοηθώντας στη διατήρηση της καρδιακής εξώθησης. Ωστόσο και οι δύο αυτοί μηχανισμοί καταλήγουν τελικά να έχουν δυσμενείς επιπτώσεις στην καρδιακή λειτουργία. Η ενεργοποίηση αγγειοσυσπαστικών νευροορμονών, όπως του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, της βασοπρεσίνης, της αδρεναλίνης και της νοραδρεναλίνης οδηγούν σε κατακράτηση ύδατος και άλατος, που εν μέρει μόνο εξισορροπείται από τις αγγειοδιασταλτικές ορμόνες, όπως είναι τα νατριουρητικά πεπτίδια και οι προσταγλαδίνες. Η διαταραχή της αυτόνομης αντανακλαστικής λειτουργίας των τασεοϋποδοχέων συμμετέχει στην εξελικτική πορεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Σε βάρος της εκλεκτικής αγγειοσύσπασης των δερματικών, σπλαχνικών και μυοσκελετικών αγγείων, οι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί στρέφονται υπέρ της διατήρησης της κυκλοφορίας στα ζωτικά όργανα, όπως είναι το κεντρικό νευρικό σύστημα, οι νεφροί, οι πνεύμονες και η καρδιά. Ωστόσο, η λειτουργία του ενδοθηλίου, ο ρυθμός της σπειραματικής διήθησης και ο όγκος αναπνοής ανά λεπτό προοδευτικά εκτίθενται σε κίνδυνο. 27

28 Οι διαταραχές της λειτουργίας των σκελετικών μυών φαίνεται να αποτελούν καθοριστικό παράγοντα της μειωμένης ικανότητας προς άσκηση. Τα αυξημένα επίπεδα της κυκλοφορούσας ενδοθηλίνης και του παράγοντα νέκρωσης TNFα που προκαλούν φλεγμονώδη ανταπόκριση και διαταραχές της πήξεως οφειλόμενες εν μέρει στην ηπατική ανεπάρκεια, συμπληρώνουν την εικόνα του τελικού σταδίου της καρδιακής ανεπάρκειας. Η νέκρωση προκαλείται από αποσύζευξη της μιτοχονδριακής αλυσίδας και εξάντληση του ΑΤΡ. Η απόπτωση κινητοποιείται μέσω του μεταβολικού κύκλου των κασπασών, οι οποίες ενεργοποιούνται σε συνθήκες αυξημένης μιτοχονδριακής διαπερατότητας. Οι κασπάσες ευαισθητοποιούν συγκεκριμένες κινάσες (DNA-PK, DFF-45) που σηματοδοτούν την DNA-εξαρτώμενη διαδικασία της φαγοκύττωσης από γειτονικά κύτταρα. Και οι δύο μηχανισμοί, που είναι απρόσφορα ενεργοποιημένοι στην καρδιακή ανεπάρκεια, συμμετέχουν αποφασιστικά στην τελική αναδιαμόρφωση (remodeling) του μυοκαρδίου 7. Οι αιτίες και οι προδιαθεσικοί παράγοντες που οδηγούν στήν άρση της αντιρρόπησης είναι ποικίλοι και ετερογενείς. Η ισχαιμική νόσος των στεφανιαίων αποτελεί κλασσικό και συχνό αίτιο άρσης της αντιρρόπησης. Τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα, περιλαμβανομένων της ασταθούς στηθάγχης, των οξέων εμφραγμάτων με ή χωρίς ανάσπαση-st, εμπλέκονται σε περιστατικά νεοεμφανισθείσας καρδιακής ανεπάρκειας. Λιγότερο συχνά εμφανίζονται οι μηχανικές επιπλοκές του εμφράγματος του μυοκαρδίου, όπως η ρήξη θηλοειδούς μυός, η ρήξη μεσοκοιλιακού διαφράγματος ή η ρήξη ελεύθερου τοιχώματος. Ξεχωριστή οντότητα της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας αποτελεί το έμφραγμα της δεξιάς κοιλίας με ιδαίτερη θεραπευτική προσέγγιση. Οι βαλβιδοπάθειες κατά την κλινική πορεία τους παρουσιάζονται με άρση της μακροχρόνιας αντιρρόπησης που τις χαρακτηρίζει. Η ενδοκαρδίτιδα, ως επιπλοκή βαλβιδοπάθειας, εκδηλώνεται κλινικά συχνά με οξεία συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στα πλαίσια επιδείνωσης της. Ο οξύς διαχωρισμός επίσης της αορτής προκαλεί ποικίλα κλινικά σύνδρομα, οι εκδηλώσεις των οποίων μπορούν να εμφανιστούν με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Οξείες ιογενείς μυοκαρδίτιδες, ή μυοκαρδιοπάθεια εγκυμοσύνης, εκδηλώνονται κλινικώς αιφνιδίως. Η αρτηριακή υπέρταση και οι αρρυθμίες προκαλούν κρίσεις αρκετά συχνά με ανάγκη άμεσης αντιμετώπισής τους. Κυκλοφορική ανεπάρκεια ή και κατέρρειψη προκαλούν η αναιμία, η θυρεοτοξίκωση, η σηψαιμία, οι αρτηριοφλεβικές επικοινωνίες, ο περικαρδιακός επιπωματισμός. Η πνευμονική εμβολή συγκαταλλέγεται επίσης στα αίτια. Μεγάλο ποσοστό αποτελεί η επιδείνωση χρονίας καρδιακής ανεπάρκειας. Η μή συμμόρφωση ως προς τη φαρμακευτική αγωγή, η κατακράτηση υγρών, οι λοιμώξεις, η αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η νεφρική ανεπάρκεια, η κατάχρηση αλκοόλ αποτελούν αίτια ρήξης της αντιρρόπισης που επιβάλλουν αιτιολογική θεραπεία. Επίσης, η περιεγχειρητική περίοδος εγκυμονεί κινδύνους για το ανεπαρκές μυοκάρδιο με κίνδυνο να εισέλθει σε φαύλο κύκλο μονοοργανικής ή ακόμα και πολυοργανικής ανεπάρκειας. 28

29 1.3.1 Ανεπιθύμητες ενέργειες των αντισταθμιστικών μηχανισμών Στην καρδιακή ανεπάρκεια ενεργοποιούνται διάφοροι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί, όπως είναι η υπερτροφία της καρδιάς. Αυτή προκαλεί μειωμένη χάλαση και διατασιμότητα, απώλεια της συσταλτικότητας και μειωμένη στεφανιαία αιμάτωση. Η υπερτροφία, παρ όλο που είναι αρκετά ευεργετική γιατί βοηθά την κυκλοφορία καταλήγει μακροπρόθεσμα στο να είναι καταστρεπτική. Στη σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια τα μυοκύτταρα εισέρχονται σε μία φάση εξάντλησης, με μειωμένη μυοινιδιακή μάζα, αλλαγή της δομής των σωληναρίων Τ, καθώς και του σαρκοπλασματικού δικτύου, με αύξηση του ποσοστού μυοκυτταρικού θανάτου. Το υπερτροφικό μυοκάρδιο είναι επίσης πιο δύσκαμπτο στη διαστολή και πιο επιρρεπές στην ισχαιμία. Η μειωμένη ανταπόκριση του μυοκυττάρου στην αδρενεργική διέγερση προκαλείται από την μειωμένη έκφραση του αριθμού των β- αδρενεργικών υποδοχέων, καθώς και από τις μεταβολές του πρωτεινικού συστήματος G που συνδέει τους υποδοχείς με την αδενυλική κυκλάση. Παρ όλο που οι μεταβολές αυτές μπορεί να προστατεύουν το μυοκύτταρο που ανεπαρκεί η υπερδιέγερση λόγω υψηλών επιπέδων κατεχολαμινών περιορίζουν επίσης μακροπρόθεσμα την ανταπόκριση στις κατεχολαμίνες. Η αγγειοσύσπαση παρ ότι είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης και επομένως για τη διατήρηση της αιμάτωσης στα ζωτικά όργανα αυξάνει το μηχανικό φορτίο της καρδιάς και μειώνει ακόμη περισσότερο την καρδιακή εξώθηση. Η ταχυκαρδία συμβάλλει στην αύξηση της καρδιακής παροχής αρχικά, αλλά μειώνει τη διάρκεια της διαστολής θέτοντας σε κίνδυνο τη στεφανιαία εφεδρεία και αυξάνει την κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο αυξάνοντας έτσι και τον κίνδυνο για ισχαιμία του μυοκαρδίου. Μία μέτρια ταχυκαρδία μπορεί να αυξήσει την καρδιακή παροχή, αλλά υπερβολικά ταχείς ρυθμοί μπορεί να είναι επιζήμιοι. Αυτό ισχύει κυρίως για την ισχαιμικής αιτιολογίας καρδιακή ανεπάρκεια και τη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Ο αυξημένος κυκλοφορούν όγκος αίματος είναι σημαντικό χαρακτηριστικό της παθολογικής ανταπόκρισης στην καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτός είναι αποτέλεσμα σε μεγάλο βαθμό της αυξημένης κατακράτησης νατρίου και ύδατος από τους νεφρούς, παρ ότι η αύξηση της δίψας και της όρεξης για αλάτι διαδραματίζει επίσης κάποιο ρόλο. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγούνται διουρητικά, ενώ τα επίπεδα κυκλοφορούσας αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορούν να αυξήσουν την όρεξη για πρόσληψη άλατος και νερού μειώνοντας εν μέρει τις ευεργετικές επιδράσεις της αγωγής. Η αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου υγρών συμβάλλει στην αύξηση της κοιλιακής πίεσης πλήρωσης και με αυτήν την έννοια είναι ευεργετική ως προς την βελτίωση της καρδιακής εξώθησης (σύμφωνα με τον νόμο Frank Starling). Όσον αφορά την κατακράτηση υγρών που χαρακτηρίζει την καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί επίσης αυτή να έχει δυσμενή αποτελέσματα. Παρ όλο που η αυξημένη φλεβική πίεση βοηθά την αύξηση της κοιλιακής πλήρωσης και την 29

30 καρδιακή εξώθηση, η προοδευτική καρδιακή διάταση αυξάνει την τοιχωματική τάση στις κοιλίες και οδηγεί σε καρδιακή αναδιαμόρφωση ενώ διατείνει τους δακτυλίους της μιτροειδούς και της τριγλώχινος βαλβίδος προκαλώντας λειτουργική διαταραχή και ανεπάρκεια. Καθώς αυξάνεται περαιτέρω η κατακράτηση υγρών το οίδημα που προκαλείται γίνεται εντονότερο, ενώ το πνευμονικό οίδημα που πιθανώς να προκληθεί, μπορεί να αποβεί μοιραίο. Η νευροορμονική ενεργοποίηση μπορεί να ευνοεί την αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της συσταλτικότητας, οδηγεί όμως τελικά σε υπερτροφία, σε αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου και αγγειοσύσπαση, όπως έχει ήδη αναφερθεί. Οι ανεπιθύμητες δράσεις της νευροορμονικής ενεργοποίησης περιλαμβάνουν άμεσες τοξικές επιδράσεις στο μυοκαρδιακό κύτταρο, όπως είναι η απόπτωση, η αναδιαμόρφωση, η διαταραγμένη έκφραση των γονιδίων και η εναπόθεση κολλαγόνου όπως προαναφέρθηκε. Η κύρια νευροορμονική ανταπόκριση είναι η ενεργοποίηση του συμπαθητικού. Αυτή ενεργοποιείται άμεσα όταν απειλείται η λειτουργία των κοιλιών ως αντλίες. Η κοιλιακή διάταση και η υπερτροφία αναπτύσσονται σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η ενεργοποίηση του συμπαθητικού δεν ενισχύει μόνο την συσταλτική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, αλλά αυξάνει και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, διατηρώντας έτσι την αρτηριακή πίεση που είναι αναγκαία για την αιμάτωση των ζωτικών οργάνων. Εμφανίζεται εκλεκτική αγγειοσύσπαση των δερματικών και σπλαχνικών αγγείων και αργότερα των αγγείων των σκελετικών μυών. Κατά την μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια η καρδιακή εξώθηση στην ηρεμία μπορεί να είναι επαρκής, έτσι ώστε η αγγειοσυσπαστική ανταπόκριση να εκδηλώνεται μόνο κατά την άσκηση. Στη σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να μειωθεί ακόμα και η νεφρική, η μυοκαρδιακή και η εγκεφαλική ροή αίματος, ιδιαίτερα κατά την άσκηση. Η νευροορμονική ανταπόκριση στην καρδιακή ανεπάρκεια, όσο και οι δομικές μεταβολές της, όπως είναι η διάταση και η υπερτροφία, μπορεί να συμβάλλουν στην προοδευτική επιδείνωσή της. Πρέπει να θεωρούνται ως μία σειρά αλληλοεμπλεκόμενων παραγόντων, παρ ότι δεν πρέπει να λησμονάται ότι η εξέλιξη της υποθάλπτουσας αιτιολογίας συμβάλλει επίσης στην κλινική επιδείνωση, η οποία είναι σχεδόν αναπόφευκτη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλής παροχής έναντι καρδιακής ανεπάρκειας υψηλής παροχής Η ταξινόμηση αυτή αν και έχει φυσιολογική βάση είναι πολύ περιορισμένης πρακτικής εφαρμογής γιατί σχεδόν όλα τα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας στην κλινική πράξη συνδυάζονται με χαμηλή παροχή. Ο βαθμός αιμάτωσης για την κάλυψη των αναγκών του μεταβολισμού των ιστών σπάνια δεν επαρκεί, παρά την σημαντική αύξηση της καρδιακής παροχής πάνω από τα φυσιολογικά όρια. Αυτό ονομάζεται ανεπάρκεια υψηλής παροχής και έχει τρεις κύριες αιτίες: 30

31 1) Χρόνια αύξηση του μεταβολικού ρυθμού, π.χ. θυρεοτοξίκωση 2) Μειωμένη ικανότητα του αίματος για μεταφορά οξυγόνου (π.χ. αναιμία) και 3) Αρτηριοφλεβική αναστόμωση που μειώνει την παροχή αίματος προς τους ιστούς π.χ. κολποκοιλιακό συρίγγιο, Νόσος Βeri-Βeri, Νόσος Pazet Αριστερή έναντι δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας Αν και η ταξινόμηση αυτή έχει καθιερωθεί κυρίως στην ελληνική καρδιολογία υπάρχουν και οι ατέλειες της. Η αριστερή και η δεξιά πλευρά της καρδιάς δεν λειτουργούν ανεξάρτητα η μία από την άλλη, αλλά σαν μία ενότητα, με αποτέλεσμα η ταξινόμηση αυτή να μην έχει νόημα από φυσιολογικής άποψης. Επί πλέον στην χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, σχεδόν ανεξάρτητα από την αιτία, η κατακράτηση υγρών που σχετίζεται με τις ποικίλες μειώσεις της καρδιακής παροχής κυριαρχεί στην κλινική εικόνα, επιβεβαιώνοντας το γεγονός ότι οι περισσότεροι ασθενείς με συμπτώματα χρόνιας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, όπως είναι η δύσπνοια, το οίδημα και η κόπωση δεν επιδέχονται ταξινόμησης σε αριστερή ή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Η στεφανιαία νόσος και η υπέρταση για παράδειγμα προκαλούν τυπικά βλάβη στην αριστερή κοιλία, με αποτέλεσμα την αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, που χαρακτηρίζεται από κόπωση και δύσπνοια προσπαθείας. Από την άλλη η πνευμονική αγγειακή νόσος στους ασθενείς με μακροχρόνια βρογχίτιδα και εμφύσημα προκαλεί δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, που χαρακτηρίζεται από κόπωση, από γαστρικό φόρτο και περιφερικό οίδημα. Η συστολική δυσλειτουργία είναι ο κύριος μηχανισμός καρδιακής ανεπάρκειας κατά την στεφανιαία αγγειακή νόσο και την διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Όταν η συστολική λειτουργία είναι σοβαρά διαταραγμένη τα κυρίαρχα φαινόμενα είναι η διάταση της αριστερής κοιλίας και η συστολική ανεπάρκεια με χαμηλό κλάσμα εξώθησης. Η διαστολική δυσλειτουργία είναι ο κύριος μηχανισμός καρδιακής ανεπάρκειας σε παθολογικές καταστάσεις όπου η πλήρωση της κοιλίας διαταράσσεται, είτε λόγω στένωσης βαλβιδικού στομίου π.χ. της μιτροειδούς βαλβίδας, είτε λόγω μείωσης της κοιλιακής διατασιμότητας (π.χ. αμυλοείδωση). Ωστόσο πολλοί είναι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που παρουσιάζουν διαταραχή τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής λειτουργίας. Η υπερτροφική κοιλία γίνεται δύσκαμπτη και αυτό είναι ένα παράδειγμα του πόσο η συστολική και η διαστολική διαταραχή παρεμβαίνουν στην παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας. Εν τούτοις θεωρείται σημαντική η αναγνώριση της συστολικής και διαστολικής δυσλειτουργίας στην καρδιακή ανεπάρκεια λόγω των διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών για την κάθε περίπτωση. Έτσι, φάρμακα όπως είναι οι β-αποκλειστές που επιβραδύνουν τον καρδιακό ρυθμό και αυξάνουν το χρόνο της διαστολικής πλήρωσης μπορεί να είναι χρήσιμα στη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά έχουν την τάση αρχικά να επιδεινώνουν τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Αντίστροφα, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης διαδραματίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην θεραπευτική αγωγή της 31

32 συστολικής καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά είναι λιγότερο ενδεχομένως χρήσιμοι και αποτελεσματικοί στη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Ένα ακόμη βασικό στοιχείο είναι το ποσοστό επικράτησης της συστολικής έναντι της διαστολικής δυσλειτουργίας στην κλινική πράξη. Δεν υπάρχουν σήμερα αξιόπιστοι υπολογισμοί σχετικά με την επικράτηση της κοιλιακής διαστολικής δυσλειτουργίας. Εν τούτοις μία πρόσφατη μελέτη από το Λονδίνο φανερώνει ότι η μεμονωμένη διαστολική δυσλειτουργία, δηλαδή χωρίς συστολική δυσλειτουργία είναι μάλλον σπάνια και υπολογίζεται στο 10% του συνόλου των περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας. 1.4 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Η συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας που συνδέεται συνήθως με κλάσμα εξώθησης 40% ή και λιγότερο δεν συνδέεται πάντα με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Πρόσφατες έρευνες από την Γλασκώβη και το Ρότερνταμ απέδειξαν ότι το 50% των ασθενών με διαταραγμένη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας δεν είχαν σημεία ή συμπτώματα που να αποδίδονται στην καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, σε άτομα χωρίς συμπτώματα η διάταση της αριστερής κοιλίας και η συστολική δυσλειτουργία είναι σημαντικοί προάγγελοι έκδηλης καρδιακής ανεπάρκειας. Η σχέση μεταξύ της πίεσης κοιλιακής πλήρωσης και της καρδιακής εξώθησης που είχε αρχικά περιγραφεί από τον Starling, παραμένει το πιο χρήσιμο μοντέλο για την περιγραφή της κοιλιακής λειτουργίας. Στην καρδιακή ανεπάρκεια, η επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας συνδέεται με επιπέδωση της καμπύλης της κοιλιακής λειτουργίας, αφού οι μεταβολές του προφορτίου ασκούν σχετικά μικρή επίδραση στην καρδιακή εξώθηση. Στο παρελθόν θεωρούνταν ότι σε πολύ υψηλές πιέσεις πλήρωσης η καρδιακή εξώθηση άρχιζε να μειώνεται πάλι λόγω της αυξημένης διάτασης του μυοκαρδίου, (κατιόν σκέλος της καμπύλης του Starling). Αυτό όμως πιθανότατα δεν παρατηρείται σε ζώντες ανθρώπους, γιατί η υποστήριξη από το περικάρδιο και την καρδιακή κοιλότητα προλαμβάνουν αποτελεσματικά την υπερβολική διάταση του μυοκαρδίου. Παρ όλο που η μείωση της μυοκαρδιακής συσταλτικότητας συμβάλει σημαντικά στη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνδυάζονται και άλλοι παράγοντες οι οποίοι προσβάλουν την συνολική καρδιακή λειτουργία. Σημαντική επίσης, είναι η αυξημένη δυσκαμψία του μεσοκυττάριου ιστού και ο μειωμένος αριθμός των μυοκυττάρων που λειτουργούν φυσιολογικά. Επί πλέον αλλαγές στο σχήμα και το μέγεθος της κοιλίας, διαταραχές της βαλβιδικής λειτουργίας ή του καρδιακού ρυθμού επηρεάζουν την απόδοσή της συνολικά ως αντλία. Όσον αφορά τις μεταβολές της καμπύλης του Starling στη φυσιολογική καρδιά, η καρδιακή εξώθηση σε ηρεμία προκαλείται από την δεξιά καρδιά, όταν η πίεση πλήρωσης είναι περίπου 5 cm στήλης ύδατος. Όμως η αριστερή κοιλία με το παχύ τοίχωμα προκαλεί υψηλότερη πίεση πλήρωσης, περί τα 10 cm στήλης ύδατος, για να προκληθεί καρδιακή εξώθηση. 32

33 Στην αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια η καμπύλη του Frank - Starling παρουσιάζεται μειωμένη. Για να διατηρήσει την καρδιακή εξώθηση, η τελοδιαστολική πίεση πλήρωσης της αριστερής κοιλίας αυξάνεται δυσανάλογα οδηγώντας σε πνευμονική φλεβική συμφόρηση ή ακόμα και οξύ πνευμονικό οίδημα. Κατά την δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια η καμπύλη του Starling παρουσιάζεται επίσης μειωμένη. Η πίεση πλήρωσης της δεξιάς κοιλίας είναι δυσανάλογα αυξημένη γεγονός που προκαλεί υψηλή σφαγιτιδική πίεση, φλεβική πίεση και περιφερικό οίδημα. Κατά την ανεπάρκεια και των δύο κοιλιών (αμφικοιλιακή), τη λεγόμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και οι δύο καμπύλες του Starling παρουσιάζονται μειωμένες και η φυσιολογική καρδιακή εξώθηση επιτυγχάνεται μόνο με την αύξηση της πίεσης πλήρωσης και των δύο κοιλιών. 1.5 ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΑΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ (Remodeling) Οι καρδιακές κοιλότητες έχουν την ικανότητα να μεταβάλλουν, αναδιαμορφώνουν δηλαδή, το μέγεθος και το σχήμα τους ως απάντηση στις χρόνιες μεταβολές του αιμοδυναμικού τους φορτίου. Τόσο ανάμεσα στα διάφορα ζωικά είδη όσο και σε κάθε είδος ξεχωριστά, η μάζα και ο όγκος των καρδιακών κοιλοτήτων διατηρούν μια στενή σχέση με το απαιτούμενο εξωτερικό έργο. Οι μεταβολές του όγκου και της μάζας των κοιλοτήτων που συνοδεύουν τη φυσιολογική ανάπτυξη αποτελούν το χαρακτηριστικότερο παράδειγμα της ενδογενούς ικανότητας της καρδιάς να αναδιαμορφώνεται απαντώντας στις ανεπαίσθητες αλλαγές των απαιτήσεων που λαμβάνουν χώρα ως αποτέλεσμα της σωματικής ανάπτυξης. Κάτω από παθολογικές συνθήκες χρόνιας υπερφόρτισης όγκου και πίεσης η κοιλότητα αναδιαμορφώνεται σε άμεση σχέση με το επιβαλλόμενο αιμοδυναμικό φορτίο. Η αύξηση αυτή της μάζας αποδίδεται σε υπερτροφία των ινών. Παρ όλα αυτά ο τρόπος αναδιοργάνωσης αυτών των επιπρόσθετων συστατικών στοιχείων μπορεί να οδηγήσει σε έκκεντρη ή σε κεντρική μορφή αύξησης της κοιλίας. Στην έκκεντρη ο όγκος της κοιλότητας είναι μεγαλύτερος από αυτόν της μάζας, ενώ στην κεντρική η μάζα της κοιλότητας είναι μεγαλύτερη από αυτήν του όγκου. Αν και η αναδιαμόρφωση ως απάντηση σε μία παθολογική κατάσταση μπορεί κατά κάποιο τρόπο να θεωρηθεί προσαρμοστική, αφού επιτρέπει την αποκατάσταση της αντλητικής λειτουργίας μπροστά στην επιβαλλόμενη υπερλειτουργική κατάσταση, εν τούτοις η έκταση της κοιλιακής αναδιαμόρφωσης αποτελεί σημαντικό δείκτη μιας λιγότερο ευμενούς πρόγνωσης. Ένας ειδικός τύπος αναδιαμόρφωσης των καρδιακών κοιλοτήτων μπορεί να συμβεί ως αποτέλεσμα εμφράγματος του μυοκαρδίου. Σε αυτήν την περίπτωση, η αριστερή κοιλία υφίσταται άμεσα μία μεταβολή του σχήματός της, ως αποτέλεσμα της λέπτυνσης και επιμήκυνσης της νεκρωτικής περιοχής. Αυτή η τοπική μεταβολή της εμφραγματικής περιοχής ονομάζεται έκπτυξη και είναι συνέπεια της ολίσθησης των δεματίων των μυϊκών ινών που καταλήγει σε μείωση του αριθμού 33