Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥ ΩΝ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ-ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ 1

2 ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «όµηση υπολογιστικού µηχανισµού πρόβλεψης της δράσης και των παρενεργειών των νευροψυχιατρικών φαρµάκων» ΣΟΛΩΜΟΥ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΑΜ: 933 2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος σελ 4 Περίληψη 5 Α. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ 7 1. Απορρόφηση Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση Βιοδιαθεσιµότητα Κατανοµή Παράγοντες που επηρεάζουν την κατανοµή Μεταβολισµός Παράγοντες που επηρεάζουν το µεταβολισµό Απέκκριση Παράγοντες που επηρεάζουν την απέκκριση 45 Β. ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ Παράγοντες που επηρεάζουν τη Φαρµακοδυναµική 65 Γ. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΙΑΚΥΜΑΝΣΗΣ ΤΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 72. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 77 Ε. ΜΕΘΟ ΟΣ 79 ΣΤ. ΘΕΩΡΙΑ ΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ ΤΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ- ΒΑΣΕΙΣ Ε ΟΜΕΝΩΝ 81 α. Το Σχεσιακό Μοντέλο 82 β. Σχεσιακές Πράξεις 85 Ζ. ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΤΗΣ ΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 87 Η. ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Τροφοσία του Λειτουργικού Συστήµατος µε δεδοµένα-µεταβλητές 88 α. Φαρµακοκινητική 89 β. Φαρµακοδυναµική 115 Θ. ΛΟΓΙΣΜΙΚΗ ΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 120 Ι. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 123 ΙΑ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι 126 ΙΒ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ 144 ΙΑ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ-ΑΝΑΦΟΡΕΣ 153 3

4 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα εργασία αποτελεί µια πρώτη προσπάθεια καταγραφής των προϋποθέσεων δόµησης ενός υπολογιστικού µηχανισµού που θα διευκολύνει την παροχή σωστής ιατρικής υπηρεσίας σε ασθενείς που χρήζουν νευροψυχιατρικής αγωγής. Στην καθηµερινή άσκηση της ιατρικής εµφανίζεται πολύ συχνά η ανάγκη εξατοµίκευσης της φαρµακευτικής θεραπείας. Στο εργαστήριο Φαρµακολογίας του τµήµατος Ιατρικής του Πανεπιστηµίου Πατρών και κατόπιν της αρχικής σκέψης του Καθηγητή Φαρµακολογίας Κ ου Χριστόδουλου Φλωρδέλλη, της παρότρυνσης του Καθηγητή Ιατρικής Φυσικής Κ ου Γεώργιου Νικηφορίδη και του Καθηγητή Νευρολογίας Κ ου Παναγιώτη Παπαθανασόπουλου καθώς και την πολύτιµη βοήθεια του Επίκουρου Καθηγητή Κ ου Γεώργιου Σακελλαρόπουλου και του υποψήφιου διδάκτορα Κ ου, ράκου Ιωάννη, ξεκίνησε η προσπάθεια δηµιουργίας ενός λογισµικού συστήµατος, το οποίο, δρώντας ως υπολογιστικός µηχανισµός, θα είναι ικανό να παράσχει απαντήσεις στον κλινικό ιατρό -νευρολόγο, ψυχίατρο, γενικό ιατρό- όσον αφορά τον ορθό τρόπο συνταγογράφησης των νευροψυχιατρικών φαρµάκων, σύµφωνα πάντα µε την ιδιοσυγκρασία του ασθενή, ώστε το τελικό αποτέλεσµα της δράσης του φαρµάκου να είναι το επιθυµητό, αποφεύγοντας την υπέρ- ή υποδοσολογία ή και πιθανές παρενέργειες. Η παρούσα εργασία επικεντρώνεται στο θεωρητικό σχεδιασµό του λογισµικού αυτού συστήµατος και περιγράφει τις απαραίτητες προϋποθέσεις για µια µελλοντική υλοποίησή του, µέσω της πραγµάτευσης του πλήθους των παραγόντων-µεταβλητών που επηρεάζουν την τελική δράση του φαρµάκου και συγκεκριµένα της κατηγορίας των νευροψυχιατρικών φαρµάκων, αλλά κσι µέσω της περιγραφής της λογισµικής µορφής του προγράµµατος. 4

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην καθηµερινή ιατρική πρακτική υπάρχουν δυσκολίες κατά την επιλογή του κατάλληλου θεραπευτικού σχήµατος που ωφελεί ατοµικά τον ασθενή, ο οποίος αποτελεί µία ξεχωριστή και µοναδική οντότητα. Η διαδικασία που ακολουθεί ένα φάρµακο από τη στιγµή που λαµβάνεται ακολουθεί τους κανόνες της φαρµακοκινητικής και φαρµακοδυναµικής, που µε τη σειρά τους εξαρτώνται από παράγοντες όπως είναι η ηλικία, το φύλο, το περιεχόµενο του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ), ο τρόπος ζωής του ατόµου, οι συνήθειές του, οι συµπαροµαρτούσες νόσοι καθώς και άλλα φάρµακα που µπορεί να συγχορηγούνται. Οι µοριακοί µεσολαβητές όλων αυτών των παραγόντων υπόκεινται σε διακύµανση που απορρέει από την ύπαρξη γενετικών πολυµορφισµών. Γενετικοί πολυµορφισµοί σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες-µεταφορείς διαδραµατίζουν πολύ σηµαντικό ρόλο. Οι παράγοντες αυτοί συνολικά επηρεάζουν την «τύχη» του φαρµάκου στον οργανισµό µέσω προαγωγής ή αναστολής µεταφορέων του τοιχώµατος του ΓΕΣ, µέσω µεταβολής του ph ή της βακτηριακής χλωρίδας, µέσω αναστολής ή προαγωγής του µεταβολισµού του στο ήπαρ ή και µέσω της επιρροής της απέκκρισης και της κατανοµής του φαρµάκου. Όσον αφορά την φαρµακοδυναµική, δηλαδή το αποτέλεσµα του ιδίου του φαρµάκου στον οργανισµό, επίσης εξαρτάται από τους παραπάνω παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, συνοδές παθήσεις, άλλα φάρµακα ή χηµικές ουσίες (που τυχόν δρουν ως ανταγωνιστές της θέσης δράσης) και φυσικά, οι γενετικοί πολυµορφισµοί των υποδοχέων θέσεων δράσης. Στην ιατρική πράξη και κατά τη συνταγογράφηση πρέπει να λαµβάνονται υπόψη όλα τα προαναφερθέντα στοιχεία. Φυσικά, η πολυπλοκότητα αυτού κάνει κάτι τέτοιο να φαίνεται αδύνατο για έναν ιατρό. Για το λόγο αυτό, θα επιχειρηθεί ο θεωρητικός σχεδιασµός ενός υπολογιστικού συστήµατος-λογισµικού που θα υλοποιήσει τον µέχρι τώρα ακατόρθωτο συνδυασµό όλων αυτών των αποσπασµατικών παραµέτρων που επηρεάζουν την δράση των φαρµάκων και συγκεκριµένα των νευροψυχιατρικών. Η υλοποίηση ξεκινά µε τη συλλογή των δεδοµένων που στο εξής ονοµάζονται παράµετροι-µεταβλητές του συστήµατος και των οποίων ο συνδυασµός θα δίνει το αναµενόµενο αποτέλεσµα της χρήσης ενός νευροψυχιατρικού φαρµάκου σε κάθε ασθενή ξεχωριστά, αναλόγως της ηλικίας, του φύλου, του τρόπου ζωής, τις συνοδές παθήσεις, συγχορηγούµενα φάρµακα και τυχόν γνωστών γενετικών πολυµορφισµών. 5

6 Το σύστηµα θα είναι έτσι σχεδιασµένο, ώστε ανά πάσα στιγµή θα µπορούν να διοχετευθούν νέα δεδοµένα, ανάλογα µε την πρόοδο της έρευνας. Στο µέλλον, θα µπορούσε η µελέτη αυτή να θέσει τις βάσεις για ένα πλήρες σύστηµα πρόβλεψης της δράσης όλων των κατηγοριών των φαρµάκων για τον ξεχωριστό ασθενή µε απώτερο σκοπό την αποτελεσµατικότερη και ασφαλέστερη ατοµική θεραπεία. 6

7 7 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

8 Για να παραχθεί το χαρακτηριστικό αποτέλεσµα ενός φαρµάκου, αυτό θα πρέπει να είναι παρόν σε κατάλληλη συγκέντρωση στην κατάλληλη θέση δράσης 2,4. Η συγκέντρωση του ελεύθερου (µη δεσµευµένου), ενεργού φαρµάκου εξαρτάται από την παρεχόµενη ποσότητα φαρµάκου, αλλά και από το εύρος και το ρυθµό της απορρόφησής του, της κατανοµής του (που αντικατοπτρίζει τη σύνδεσή του µε πρωτεΐνες πλάσµατος και ιστικές πρωτεΐνες), το µεταβολισµό του (βιοµετατροπή) και την απέκκρισή του. Αυτοί οι παράγοντες και ο τρόπος συσχέτισής τους απεικονίζονται σχηµατικά στο σχήµα 1. Θέση δράσης «Υποδοχείς» δεσµευµένο ελεύθερο Αποθέµατα ιστών ελεύθερο δεσµευµένο ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ δεσµευµένο φάρµακο ελεύθερο φάρµακο µεταβολίτες ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ Σχήµα 1. Σχηµατική παρουσίαση της συσχέτισης της απορρόφησης, κατανοµής, µεταβολισµού και απέκκρισης ενός φαρµάκου και της συγκέντρωσής του στη θέση δράσης (Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th edition). Για την εµφάνιση φαρµακολογικού αποτελέσµατος τα φάρµακα πρέπει να περάσουν δια µέσου των κυττάρων και ιστών που ενεργούν ως φραγµοί στην κίνησή τους. Οι φραγµοί αυτοί έχουν εκλεκτικότητα όσον αφορά τη διακίνηση των διαφόρων φαρµάκων. Ανατοµικοί φραγµοί που επιτρέπουν την ελεύθερη διακίνηση των ουσιών διαµέσου αυτών, ενώ κάνουν την διακίνηση άλλων ουσιών δύσκολη ή αδύνατη ονοµάζονται ηµιπερατές µεµβράνες. Αυτό οφείλεται στις φυσικοχηµικές ιδιότητες και τη χηµική δοµή των φραγµών και των φαρµάκων. Η διακίνηση ουσιών µέσω των 8

9 ηµιπερατών µεµβρανών λέγεται βιοµεταφορά και γίνεται µε διάφορους µηχανισµούς και ακολουθεί ειδικούς νόµους. Λέγοντας βιοµεταφορά, εννοούµε τη µεταφορά µιας διαλυµένης ουσίας από τη µία πλευρά ενός βιολογικού φραγµού στην άλλη πλευρά, µε την προϋπόθεση ότι η ουσία είναι στην ίδια µορφή στις δύο φάσεις που χωρίζονται από βιολογικό φραγµό, πχ η διακίνηση γλυκόζης µέσω των τοιχωµάτων του εντέρου προς το πλάσµα είναι βιοµεταφορά, αλλά η διακίνηση της σακχαρόζης (που δεν απορροφάται αν δεν υδρολυθεί προηγουµένως σε γλυκόζη και φρουκτόζη) δε θεωρείται βιοµεταφορά. Οι κύριοι µηχανισµοί για τη διακίνηση ουσιών µέσω βιολογικών φραγµών είναι η παθητική διάχυση, η διευκολυνόµενη διάχυση, η ενεργητική µεταφορά, η διήθηση και η πινοκύττωση. Η παθητική διάχυση ακολουθεί το νόµο του Fick: D = KA(C1-C2)/d Όπου D: η ταχύτητα διάχυσης Α: η επιφάνεια της µεµβράνης C1-C2: η διαφορά συγκέντρωσης της ουσίας στις δύο φάσεις που χωρίζονται από τη µεµβράνη d: το πάχος της µεµβράνης Κ: σταθερά διάχυσης της ουσίας που εξαρτάται από το µοριακό βάρος, τη µοριακή δοµή, από τη λιποδιαλυτότητα της ουσίας και το βαθµό ιονισµού της. Το µοριακό βάρος και η µοριακή δοµή της ουσίας µπορούν να εµποδίσουν τη διάχυσή της µε µηχανικό τρόπο. Ουσίες µε ΜΒ>1000 διαχέονται πολύ δύσκολα. Τα περισσότερα φάρµακα έχουν ΜΒ περίπου 500 και για αυτό το ΜΒ σπάνια γίνεται περιοριστικός παράγοντας στη διάχυση, εκτός και αν πρόκειται για µακροµόρια (πρωτεΐνες). Ο βιολογικός φραγµός είναι η κυτταρική µεµβράνη. Η κυτταρική µεµβράνη αποτελείται από λιπίδια (χοληστερόλη και φωσφολιπίδια) και πρωτεΐνες. Αυτά παίρνουν θέση τέτοια ώστε να σχηµατίζουν µια διφασική µεµβράνη όπου οι υδρόφοβοι σχηµατισµοί (λιπίδια) να βρίσκονται στο εσωτερικό της µεµβράνης, ενώ οι υδρόφιλες πρωτεΐνες στο εξωτερικό. Η διάχυση λοιπόν των φαρµάκων εξαρτάται από το πρανές της συγκέντρωσης και από τη λιποδιαλυτότητά του. Τα εξαιρετικά λιποδιαλυτά φάρµακα διαχέονται γρήγορα, ενώ τα λιγότερο λιποδιαλυτά µε µικρότερη ταχύτητα. 9

10 Ασθενείς ηλεκτρολύτες: Τα περισσότερα φάρµακα είναι ασθενή οξέα ή βάσεις, ή άλατα. Η ικανότητά τους αυτή να ιονίζονται επηρεάζει πολύ την ικανότητα διαπερατότητάς τους µέσω των µεµβρανών. Σε φυσιολογικό ph τα φάρµακα που είναι ασθενείς ηλεκτρολύτες βρίσκονται σε ιονισµένη και µη ιονισµένη µορφή. Τα ιόντα επειδή αλληλεπιδρούν µε το νερό γίνονται λιγότερο λιποδιαλυτά και εποµένως η διαπερατότητά τους διαµέσου της µεµβράνης είναι πολύ µικρότερη από αυτή των µη ιονισµένων φαρµάκων. Επίσης, η αλληλεπίδραση µε τα φορτισµένα δοµικά στοιχεία της µεµβράνης (ηλεκτρική αντίσταση) είναι άλλος ένας παράγοντας που κάνει τα ιονισµένα φάρµακα λιγότερο διαπερατά. Έτσι, η διαπερατότητα εξαρτάται πρακτικά µόνο από το ποσοστό του φαρµάκου που βρίσκεται στη µη ιονισµένη µορφή. Η ακριβής τιµή της σχέσης των δύο µορφών των ασθενών ηλεκτρολυτών καθορίζεται από την εξίσωση των Henderson-Hasselbach: pka=ph+log µη ιονισµένο/ιονισµένο (για τα οξέα) pka=ph+log ιονισµένο/µη ιονισµένο (για τις βάσεις) όπου pka είναι ο αρνητικός δεκαδικός λογάριθµος της σταθεράς διάστασης του ηλεκτρολύτη. Επειδή η σχέση µη ιονισµένης/ιονισµένης µορφής µιας ουσίας εξαρτάται εκθετικά από την τιµή του pka ph, είναι προφανές ότι οι µεγαλύτερες µεταβολές στη σχέση αυτή θα συµβαίνουν σε τιµές ph κοντά στο pka της ουσίας. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι φάρµακα που είναι οξέα θα έχουν µικρό βαθµό ιονισµού σε χαµηλή τιµή του ph, ενώ οι βάσεις θα έχουν µικρό βαθµό ιονισµού σε υψηλή τιµή του ph, ενώ όσο πιο ισχυρό είναι ένα οξύ ή βάση, τόσο πιθανότερο είναι να βρίσκεται υπό ιονισµένη µορφή σε διάφορες φυσιολογικές τιµές ph. Το ph διατηρείται πολύ κοντά στο ουδέτερο στα περισσότερα βιολογικά υγρά. Τα υγρά του στοµάχου όµως έχουν χαµηλό ph, ενώ το ph του εντέρου κυµαίνεται από όξινο µέχρι ουδέτερο. Επίσης το ph των ούρων µπορεί να είναι µεγαλύτερο ή µικρότερο του 7 υπό διαφορετικές φυσιολογικές συνθήκες. Είναι λοιπόν προφανές ότι για ένα δεδοµένο φάρµακο η διαπερατότητά του διαµέσου µιας µεµβράνης µπορεί να διαφέρει πολύ σε διαφορετικές συνθήκες ph. Ο βαθµός ιονισµού και εποµένως η διαπερατότητα του φαρµάκου εξαρτάται από το ph στη θέση της µεµβράνης. Οι τιµές ph στις δύο πλευρές µιας ηµιπερατής µεµβράνης έχουν πολύ 10

11 µεγάλη σηµασία για την πορεία της διάχυσης, επειδή συντηρούν ένα διαρκές πρανές συγκέντρωσης για τη µη ιονισµένη ουσία που µπορεί να είναι τελείως διαφορετικό από το πρανές της ολικής συγκέντρωσης. Η διάχυση γίνεται βάσει του πρανούς συγκέντρωσης της µη ιονισµένης ουσίας. Συµπερασµατικά, η ταχύτητα διάχυσης εξαρτάται από το πρανές της συγκέντρωσης, τη λιποδιαλυτότητα, το µέγεθος του µορίου, καθώς επίσης και το βαθµό ιονισµού. Άλλοι τρόποι µεταφοράς: Τα κύτταρα έχουν και άλλους πολυπλοκότερους µηχανισµούς για να ρυθµίζουν τη διαπερατότητα της κυτταρικής µεµβράνης. Κάποιοι υφίστανται µέσω της ύπαρξης ειδικών υποδοχέων στη µεµβράνη που επιτρέπουν τη διαπερατότητα και λειτουργού ως φορείς διευκολυνόµενης διάχυσης. Η απορρόφηση ισχυρά ιονισµένων µορίων από την άλλη, λαµβάνει µέρος µε µεταφορά διαµέσου ιοντικών ζευγών. Η ενεργητική µεταφορά είναι µία διαδικασία µεταφοράς ουσιών διαµέσου της µεµβράνης ενάντια στην κλίση συγκέντρωσης της ουσίας και για το λόγο αυτό απαιτεί κατανάλωση ενέργειας. Με τα συστήµατα ενεργητικής µεταφοράς µπορούν να µεταφέρονται φάρµακα µε στενή δοµική σχέση µε βιολογικά απαραίτητες ενώσεις. Η ενεργός µεταφορά είναι σηµαντικός µηχανισµός στην απορρόφηση υδατοδιαλυτών φαρµάκων από το εντερικό επιθήλιο ή για την απέκκρισή τους στη χολή ή στα ούρα. Η πινοκύττωση επίσης είναι διαδικασία που απαιτεί κατανάλωση ενέργειας και σε αυτήν η µεµβράνη «εναγκαλίζει» ένα διάλυµα ή µια στερεή ουσία και αποκόπτοντάς την εντός του κυττάρου. Η διήθηση αφορά τη µεταφορά µικρών υδατοδιαλυτών µορίων διαµέσου κυλινδρικών πόρων ή υδρόφιλων διαύλων. Είναι ένα καθαρά φυσικό φαινόµενο και εξαρτάται από το µέγεθος της ουσίας και την κλίση της συγκέντρωσης. 11

12 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η µεταφορά του φαρµάκου ακολουθεί δυο βασικές διαδικασίες: α) απορροφάται από τον τόπο χορήγησης β) κατανέµεται στα διάφορα µέρη του σώµατος Η απορρόφηση είναι η είσοδος του φαρµάκου στο κυκλοφορικό σύστηµα. Η κατανοµή είναι η κίνηση του φαρµάκου από το κυκλοφορικό σύστηµα στους ιστούς. Οι δύο αυτές διαδικασίες και οι παράγοντες που τις επηρεάζουν, επιδρούν στην ταχύτητα µε την οποία φτάνει το φάρµακο στον τόπο δράσης. Οι τρόποι χορήγησης των φαρµάκων εµπίπτουν σε δύο κατηγορίες: η εντερική (από το Γαστρεντερικό Σωλήνα-ΓΕΣ) και η παρεντερική χορήγηση. Η εντερική περιλαµβάνει τη λήψη του φαρµάκου από του στόµατος (per os), υπογλώσσια ή δια του ορθού. Οι υπόλοιποι τρόποι χαρακτηρίζονται παρεντερικοί, όπως η ενδοφλέβια, υποδόρια ή ενδοµυϊκή ένεση, τοπική εφαρµογή ή δια της αναπνευστικής οδού. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΕΣ -Στοµατική κοιλότητα: λόγω της πλούσιας αγγείωσης και της λεπτής επιθηλιακής στιβάδας πολλά φάρµακα που είναι λιποδιαλυτά µπορούν να απορροφηθούν, µε το πλεονέκτηµα της απευθείας εισόδου στη µεγάλη κυκλοφορία παρακάµπτοντας το ήπαρ αλλά και την επίδραση του γαστρικού βλεννογόνου που µπορεί να απενεργοποιήσει το φάρµακο. -Στοµάχι: η αιµάτωση των τοιχωµάτων του και η δυνατότητα για µακρά παραµονή ενός φαρµάκου σε αυτό οδηγεί στην απορρόφηση πολλών φαρµάκων. Ο κυριότερος παράγοντας για το βαθµό απορρόφησης είναι η διάρκεια παραµονής του φαρµάκου στο στοµάχι. Ο ρυθµός γαστρικής κένωσης εξαρτάται από τη σύσταση του περιεχοµένου των τροφών, τη θέση του σώµατος και άλλους παράγοντες. Μια σχετική πρόβλεψη για την ταχύτητα απορρόφησης ενός φαρµάκου από το στοµάχι είναι δυνατή µόνο όταν αυτό χορηγηθεί σε κενό στοµάχι µόνο µε νερό, και αυτό λόγω των πολλών παραγόντων που υπεισέρχονται στην ταχύτητα κένωσης του στοµάχου. Το γαστρικό ph (1-2) έχει σοβαρές επιπτώσεις στην απορρόφηση των φαρµάκων. Το χαµηλό αυτό ph προκαλεί τον ιονισµό των ασθενών βάσεων αλλά και 12

13 τον µη ιονισµό των ασθενών οξέων. Συνεπώς, ασθενή οξέα όπως η φαινοβαρβιτάλη και η ασπιρίνη βρίσκονται κυρίως στη µη ιονισµένη µορφή τους και απορροφώνται από το βλεννογόνο του στοµάχου, σε αντίθεση µε τις ασθενείς βάσεις όπως η ατροπίνη και η νικοτίνη. Πολλά φάρµακα καταστρέφονται στο ph αυτό όπως η δικουµαρόλη. -Λεπτό έντερο: είναι εξαιρετικά κατάλληλο για την απορρόφηση φαρµάκων και αυτό λόγω της ανατοµικής δοµής τους, που του προσδίδει µία απορροφητική επιφάνεια ~200 µ 2. Το ph του λεπτού εντέρου κυµαίνεται από όξινο στην αρχή µέχρι αλκαλικό και παρέχει έτσι δυνατότητα απορρόφησης φαρµάκων είτε όξινων, είτε αλκαλικών. Η απορρόφηση των φαρµάκων από το λεπτό έντερο είναι πολύ µεγαλύτερη από του στοµάχου και πρακτικά, ο ρυθµός κένωσης του στοµάχου επηρεάζει την ταχύτητα µε την οποία τα φάρµακα εισέρχονται στην κυκλοφορία. Για το λόγο αυτό η χορήγηση φαρµάκου µε κενό στοµάχι και αρκετό νερό απορροφούνται γρήγορα, καθώς περνούν ταχέως από το στοµάχι στο λεπτό έντερο όπου παραµένουν για ώρες. Βέβαια, σε περιπτώσεις υπερκινητικότητας (διάρροια) ο χρόνος παραµονής είναι ανεπαρκής για την µέγιστη δυνατή απορρόφηση. Τα λιποδιαλυτά φάρµακα και οι ασθενείς ηλεκτρολύτες απορροφούνται τέλεια από το λεπτό έντερο. Το αντίθετο συµβαίνει για µη λιποδιαλυτά ή ιονισµένα φάρµακα. -Παχύ έντερο: φυσιολογικός του ρόλος είναι µάλλον η έκκριση βλέννας παρά η απορρόφηση. Φάρµακα όµως που δεν έχουν απορροφηθεί από το λεπτό έντερο συνεχίζουν την απορρόφησή τους στο παχύ. Επιπλέον, φάρµακα µπορούν να δοθούν από το ορθό. Πλεονεκτήµατα αυτού είναι: 1) αναίσθητοι ασθενείς ή λόγω εµέτων δε µπορούν να λάβουν φάρµακα από το στόµα 2) φάρµακα µε ανεπιθύµητη γεύση ή οσµή 3) φάρµακα ασταθή στο περιβάλλον του ΓΕΣ 4) προστασία κάποιων ευαίσθητων φαρµάκων από το µεταβολισµό τους στο ήπαρ. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΑΛΛΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ: Το δέρµα λειτουργεί ως βιολογικός φραγµός. Η απορρόφηση µιας φαρµακευτικής ουσίας από αυτό διευκολύνεται µε τη χρήση κάποιου λιποδιαλυτού εκδόχου. Τα επιδερµικά σκευάσµατα χρησιµοποιούνται κυρίως για τοπική δράση. 13

14 Από το αναπνευστικό σύστηµα απορροφώνται φάρµακα υπό µορφή αερίων είτε για τοπική δράση στους πνεύµονες όπως τα αντιασθµατικά, είτε για συστηµατική δράση, όπως τα γενικά αναισθητικά. Η υποδόρια χορήγηση φαρµάκων είναι συχνή και παρουσιάζει πλεονεκτήµατα όπως είναι η ταχεία απορρόφηση και δράση και η δυνατότητα παρεµπόδισης της επιφανειακής κυκλοφορίας µε σύσφιξη του ιστού εάν γίνει αντιληπτή µια άµεση παρενέργεια. Η ενδοµυϊκή χορήγηση επίσης χρησιµοποιείται για φάρµακα που καθιζάνουν στο πεπτικό σύστηµα ή στο αίµα. Μειονέκτηµα της υποδόριας και ενδοµυϊκής χορήγησης αποτελούν ο πόνος τοπικά, ο κίνδυνος φλεγµονής και ο περιορισµένος όγκος της ένεσης. Επίσης χρειάζεται προσοχή να µην χορηγηθούν τέτοιου είδους διαλύµατα ενδαγγειακά από λάθος. Η ενδοφλέβια χορήγηση εξασφαλίζει ότι η δόση φτάνει στις θέσεις δράσης αµέσως µετά την κατανοµή καθώς παρακάµπτεται ο φραγµός της απορρόφησης. Μεγάλη σηµασία έχει σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης και είναι ιδανική λύση για φάρµακα που καταστρέφονται από τις πεπτικές εκκρίσεις ή έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη. Επειδή η ενδοφλέβια λήψη φαρµάκου είναι µη αντιστρεπτή, πρέπει η χορήγηση να είναι βραδεία ώστε να προληφθούν πιθανές παρενέργειες που παρουσιάζονται το πρώτο λεπτό της χορήγησης. Λόγω κινδύνου εµβολής απαγορεύεται να γίνονται ενδοφλεβίως φάρµακα λιπώδη ή αδιάλυτα. Παράγοντες που επηρεάζουν την Απορρόφηση Η απορρόφηση των φαρµάκων µετά από per os χορήγηση επιβραδύνεται γενικά από την ύπαρξη τροφής, καθώς και από την συγχορήγηση αντιχολινεργικών φαρµάκων. Αντιθέτως, σε παρεντερική χορήγηση, η διαθέσιµη δραστική ουσία αυξάνει κατά 4-10 φορές. Συνήθως, υπάρχει δυνατότητα επιλογής της οδού χορήγησης ενός θεραπευτικού παράγοντα και η γνώση των πλεονεκτηµάτων και των µειονεκτηµάτων αυτής έχει µεγάλη σηµασία (βλέπε πίνακα 1). Για παράδειγµα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η τροφή µπορεί να έχει απρόβλεπτη επίδραση στο ρυθµό και την έκταση απορρόφησης των φαρµάκων που λαµβάνονται από το στόµα. 14

15 ROUTE Intravenous Subcutaneous Intramuscular Oral ingestion πίνακας 1 Some Characteristics of Common Routes of Drug Administration ABSORPTION LIMITATION AND SPECIAL UTILITY PATTERN PRECAUTIONS Absorption circumvented Potentially immediate effects Prompt, from aqueous solution Slow and sustained, from repository preparations Prompt, from aqueous solution Slow and sustained, from repository preparations Variable; depends upon many factors Valuable for emergency use Permits titration of dosage Usually required for highmolecular-weight protein and peptide drugs Suitable for some insoluble suspensions and for implantation of solid pellets Increased risk of adverse effects Must inject solutions slowly, as a rule Not suitable for oily solutions or insoluble substances Not suitable for large volumes Possible pain or necrosis from irritating substances Precluded during Suitable for moderate volumes, oily vehicles, and some irritating anticoagulant medication May interfere with interpretation of certain substances diagnostic tests (eg. creatine kinase) Requires patient cooperation Availability potentially erratic and Most convenient and incomplete for drugs economical; usually that are poorly soluble, more safe slowly absorbed, unstable, or extensively metabolized by the liver and/or gut (Goodman and Gilman s The pharmacological Basis of Therapeutics) Πιο συγκεκριµένα, η τροφή 1 : -καθυστερεί την κένωση του στοµάχου και το ρυθµό της απορρόφησης -αυξάνει το γαστρικό ph επηρεάζοντας τη διαλυτότητα ή την αποσύνθεση ενός φαρµάκου, -διεγείρει την ηπατική κυκλοφορία (ασκώντας επιρροή στη βιοδιαθεσιµότητα των φαρµάκων που υπόκεινται σε µεταβολισµό πρώτης διόδου). Γενικά, η απορρόφηση φαρµάκων που λαµβάνονται 30 λεπτά ή παραπάνω πριν το γεύµα, δεν επηρεάζεται, εκτός εάν πρόκειται για φάρµακα βραδείας αποδέσµευσης ή διάλυσης. Αυτό συµβαίνει γιατί η πιθανότητα αλληλεπίδρασης αυξάνει όταν το φάρµακο δίδεται ταυτόχρονα µε το γεύµα ή µέσα σε 30 λεπτά από τη λήψη του. Παράδειγµα ενός νευροψυχιατρικού φαρµάκου που επηρεάζεται από το χρόνο λήψης του σε σχέση µε το γεύµα είναι το λίθιο, το οποίο µετά από λήψη επί νηστείας, µπορεί να παρουσιαστεί διάρροια, ενώ µετά από γεύµα όχι. Μικρό ρόλο παίζει η τροφή, όταν το φάρµακο δίδεται 2 ώρες ή παραπάνω µετά από το γεύµα. Υπάρχουν βέβαια, κάποια παραδείγµατα φαρµάκων των οποίων η απορρόφηση ευοδώνεται από την τροφή όπως η δικουµαρόλη, η οποία όταν 15

16 λαµβάνεται µε τροφή αυξάνεται η απορρόφησή της (πίνακας 2). Αντίθετα, λήψη τετρακυκλινών µε γαλακτοκοµικά προϊόντα θα µειώσει την απορρόφησή τους. Άλλα παραδείγµατα φαρµάκων που επηρεάζονται από την τροφή είναι η δακτυλίτιδα, η ακεταµινοφαίνη, η πεντοβαρβιτάλη, οι σουλφοναµίδες, η κεφαλεξίνη. Για τους λόγους αυτούς ο Αµερικανικός Οργανισµός Φαρµάκων έχει ήδη ξεκινήσει να ζητά µελέτες για την επίδραση των τροφών στα φάρµακα. Τα φάρµακα εκείνα που παρουσιάζουν αυξηµένη απορρόφηση ενώ λαµβάνονται µετά από γεύµα οφείλουν αυτήν την ιδιότητα στους εξής µηχανισµούς: 1) καθυστέρηση γαστρικής κένωσης µε αποτέλεσµα να διαλύεται µεγαλύτερη ποσότητα φαρµάκου πριν φτάσει στο λεπτό έντερο (λ.ε.) ή να αυξάνει η παραµονή του σε συγκεκριµένες θέσεις απορρόφησης στο λ.ε. 2) αυξηµένες γαστρικές εκκρίσεις (πχ χολή) µε βελτίωση της διαλυτότητας του φαρµάκου. 3) άµεση αλληλεπίδραση και διάλυση του φαρµάκου από τροφή (λιπώδης σύσταση τροφής) 4) αύξηση ηπατικής ροής αίµατος µε µείωση του µεταβολισµού πρώτης διόδου λόγω τροφών. ΑΛΛΗΛΕΠΙ ΡΑΣΕΙΣ ΤΡΟΦΗΣ-ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Φάρµακο Επίδραση τροφής Χορήγηση Αµπικιλλίνη Μείωση απορρόφησης 1 ώρα πριν ή 2 ώρες µετά γεύµα Αµοξυκιλλίνη Αµοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό Ερυθροµυκίνη-κάψουλες Καµία επίδραση Καµία επίδραση Καµία επίδραση Καλή απορρόφηση είτε µε ή χωρίς γεύµα Με τροφή για µείωση ανεπιθύµητων ενεργειών από το ΓΕΣ Με τροφή για µείωση ανεπιθύµητων ενεργειών από το ΓΕΣ Ερυθροµυκίνη Μείωση απορρόφησης 1 ώρα πριν ή 2 ώρες µετά γεύµα Κεφουροξίµη Αύξηση απορρόφησης Μαζί µε γεύµα Κεφποδοξίµη Ταµπλέτες: αύξηση απορρόφησης ιάλυµα: καµία επίδραση Ταµπλέτες µε γεύµα ιάλυµα µε ή χωρίς γεύµα Πενικιλλίνη V Μείωση απορρόφησης 1 ώρα πριν ή 2 ώρες µετά γεύµα Τετρακυκλίνες Μείωση απορρόφησης µε συνοδεία γαλακτοκοµικών Όχι µε γαλακτοκοµικά, σίδηρο, ασβέστιο, βιταµίνες Γκριζεοφουλβίνη Λιπώδης σύσταση τροφής αυξάνει απορρόφηση Με λιπώδη τροφή Πίνακας

17 Οι φυσικοχηµικές ιδιότητες των φαρµάκων διαδραµατίζουν βασικό ρόλο όσον αφορά τη φαρµακοκινητική τους συµπεριφορά µέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η απορρόφηση ασθενών βάσεων, όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ευνοείται από το περιβάλλον του λεπτού εντέρου, όπου τα φάρµακα αυτά βρίσκονται στη µη ιονισµένη τους µορφή, ενώ τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα (ΜΣΑΦ) απορροφώνται καλώς στο περιβάλλον των όξινων γαστρικών υγρών του στοµάχου. Οπότε, η αλλαγή του ph µπορεί να επηρεάσει θετικά ή αρνητικά την απορρόφηση των χηµικών ουσιών. Το ph όµως, επηρεάζεται και από καταστάσεις όπως η νηστεία, ή την ύπαρξη έλκους δωδεκαδακτύλου όπου παρατηρείται µειωµένο ph (πίνακας 3). Αντίθετα, η παρουσία λίπους στις τροφές και η λήψη αντισπασµωδικών φαρµάκων (ατροπίνη) ή αναστολέων των Η 2 υποδοχέων (ρανιτιδίνη) µειώνουν τις γαστρικές εκκρίσεις και αυξάνουν το ph, µε ποικίλες συνέπειες στην απορρόφηση χηµικών ουσιών. Το ph επηρεάζεται και από τη λήψη αντιόξινων, τα οποία θα αυξήσουν την απορρόφηση των βασικών και θα µειώσουν την απορρόφηση των όξινων φαρµάκων. Φάρµακα και καταστάσεις που επηρεάζουν το ph Αύξηση ph Αντιχολινεργικά φ. Αναστολείς Η2 υποδοχέων Παράγωγα βενζοµιδαζόλης Αντιόξινα Ανταγωνιστές µουσκαρινικών υποδοχέων Πίνακας 3 Μεταβολή ph στοµάχου Μείωση ph Αλκοόλ Καφεΐνη Ασβέστιο Ασπιρίνη ΜΣΑΦ Κυτταροτοξικά φ Χηµειοθεραπευτικά φ Σύνδροµο βραχέος εντέρου Μαστοκύττωση Σύνδροµο Zollinger-Ellisson 17

18 Η ανατοµική του γαστρεντερικού σωλήνα είναι µία άλλη παράµετρος η οποία προσδίδει κάποια χαρακτηριστικά σε κάποια τµήµατά του τα οποία κάνουν ευκολότερη την απορρόφηση. Το επιθήλιο του λεπτού εντέρου µέσω των πολυάριθµων προσεκβολών που σχηµατίζει (λάχνες-µικρολάχνες), πολλαπλασιάζει την επιφάνεια µε την οποία πρέπει να έλθουν σε επαφή οι χηµικές ουσίες προς απορρόφηση, κάνοντας µε τον τρόπο αυτό πιο πιθανή και πιο εύκολη την απορρόφησή τους. Άτοµα τα οποία έχουν υποβληθεί σε γαστρεκτοµή, λόγω της µείωσης της επιφάνειας αυτής, είναι αναµενόµενο να παρουσιάζουν κάποια διαταραχή στην απορρόφηση όχι µόνο φαρµακευτικών χηµικών ουσιών αλλά και των απαραίτητων διαιτητικών συστατικών. Ο χρόνος της γαστρικής εκκένωσης είναι σηµαντικός εξίσου, καθώς όσο πιο γρήγορα συµβεί αυτή, τόσο πιο γρήγορα θα φθάσει για παράδειγµα, µία ταµπλέτα στον τόπο απορρόφησής της εάν αυτός είναι η νήστιδα. Έτσι, παράγοντες που προάγουν την γαστρική εκκένωση τείνουν να αυξήσουν το ρυθµό απορρόφησης σε όλα τα φάρµακα και το αντίστροφο. Η αργή εκκένωση µπορεί να καθυστερήσει την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσµατος αναλγητικών ή κατασταλτικών φαρµάκων όπου απαιτούµε άµεση κλινική ανταπόκριση. Η κένωση του στοµάχου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως ο όγκος της τροφής και υγρών, η ύπαρξη λιπών και λιπαρών οξέων στη διατροφή, υψηλές συγκεντρώσεις σε ηλεκτρολύτες και ιόντα Η + που την καθυστερούν. Παροµοίως, η κένωση καθυστερεί και σε παθολογικές καταστάσεις, κάποιες από τις οποίες επηρεάζουν την κινητικότητα του ΓΕΣ, όπως κατάθλιψη, ηµικρανία, στένωση πυλωρού, γαστρικό έλκος, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, φλεγµονώδη νόσο του εντέρου, υποθυρεοειδισµό, αλλά και σε κατάκλιση σε αριστερή θέση ή κατά την ωχρινική φάση του εµµήνου κύκλου των γυναικών. Το ίδιο επιβραδυντικό αποτέλεσµα θα υπάρξει και µε χρήση φαρµάκων όπως η ατροπίνη, προπανθελίνη, ναρκωτικά αναλγητικά, αµιτριπτυλίνη, ιµιπραµίνη, δεσιπραµίνη, χλωροπροµαζίνη, υδροξείδιο του αργιλίου. Η γαστρική κένωση αντίθετα, ευοδώνεται µε τη νηστεία ή την πείνα, αλκαλικά διαλύµατα, το άγχος, την κατάκλιση στην δεξιά πλευρά του σώµατος, µε την ύπαρξη ασθενειών όπως ο υπερθυρεοειδισµός και λήψη φαρµάκων όπως η µετοκλοπραµίδη. εν πρέπει να παραλειφθεί ότι αλληλεπίδραση µεταξύ φαρµάκων µπορεί να συµβεί και στα πλαίσια της απορρόφησης η προπανθελίνη µειώνει την απορρόφηση της ριβοφλαβίνης, της σουλφαµεθοξαζόλης, της αιθανόλης, της ακεταµινοφαίνης. Η 18

19 µετοκλοπραµίδη αντίθετα, αυξάνει το ρυθµό απορρόφησης της αιθανόλης, της ακεταµινοφαίνης, των τετρακυκλινών. Όσον αφορά όµως την έκταση και την πληρότητα της απορρόφησης, δεν υπάρχει σηµαντική επίδραση (σχήµα 2). Cακεταµινοφαίνης στο πλάσµα µg/ml A B C Το αποτέλεσµα της µετοκλοπραµίδης (Α) και της προπανθελίνης (C) στη συγκέντρωση της ακεταµινοφαίνης στο πλάσµα (µg/ml) µετά εφάπαξ δόση ακεταµινοφαίνης. Η µεσαία (Β) καµπύλη δείχνει τα επίπεδα του φαρµάκου σε σχέση µε το χρόνο σε άτοµα-control. Η µετοκλοπραµίδη επάγει την απορρόφηση και η προπανθελίνη επιβραδύνει την απορρόφηση επηρεάζοντας την γαστρική κένωση Χρόνος, hr Σχήµα 2 Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, Milo Gibaldi, 4 th edition Η κινητικότητα του εντέρου 1, επιδρά στο χρόνο διάβασης του φαρµάκου όπως είναι κατανοητό και για το λόγο αυτό, φάρµακα ευκινητικά (µετοκλοπραµίδη) και ασθένειες που συνοδεύονται από αύξηση της κινητικότητας του εντέρου (διαρροϊκά σύνδροµα), µπορεί να έχουν ως αποτέλεσµα µείωση στην συγκέντρωση ενός άλλου συγχορηγούµενου φαρµάκου στην κυκλοφορία, καθώς δεν έχει τον επαρκή χρόνο επαφής µε το εντερικό επιθήλιο, ώστε να απορροφηθεί σε ικανοποιητικό βαθµό (πίνακας 4). Η γρηγορότερα διακινούµενη µορφή φαρµάκου είναι η υγρή. Υπάρχουν πειράµατα όπου έχει βρεθεί ταµπλέτα άθικτη στο στοµάχι 6 ώρες µετά τη λήψη του φαρµάκου µετά από γεύµα. Επίσης, µεγάλη σηµασία έχει ο τρόπος κατάποσης του φαρµάκου. Σε περιπτώσεις κατάποσης µε ελάχιστο ή καθόλου νερό υπάρχει κίνδυνος διάλυσης του φαρµάκου στον οισοφάγο καθώς µπορεί να παραµείνει εκεί µε αποτέλεσµα τη δηµιουργία ελκών. Τέτοιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί µε χρήση ΜΣΑΦ, τετρακυκλίνες, δοξυκυκλίνη, κλινδαµυκίνη κινιδίνη, θεοφυλλίνη και άλατα σιδήρου. 19

20 Φάρµακα και νόσοι που επηρεάζουν την Κινητικότητα του Γαστρεντερικού Σωλήνα Αύξηση κινητικότητας ΓΕΣ ιάρροια Πυλωροπλαστική Γαστρεκτοµή Σύνδροµο ευερέθιστου εντέρου Υπερθυρεοειδισµός Καρκινοειδές σύνδροµο Ευκινητικά φάρµακα (δοµπεριδόνη, σισαπρίδη, µετοκλοπραµίδη) ισακοδύλη Καστορέλαιο Πικοθειικό νάτριο Σέννα Πίνακας 4 Μείωση κινητικότητας ΓΕΣ Στενώσεις εντέρου Σκληροδερµία Αµυλοείδωση Ανασταλτικά της εντερικής κινητικότητας (κωδεΐνη, λοπεραµίδη, αλκαλοειδή οπίου) Aγγειακό Eγκεφαλικό Eπεισόδιο (ΑΕΕ) Η αιµατική ροή του τοιχώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα παίζει επίσης βασικό ρόλο στην απορρόφηση των χηµικών ουσιών µέσω της διατήρησης της κλίµακας συγκέντρωσης κατά µήκος της επιθηλιακής µεµβράνης. Τα πολικά µόρια που απορροφώνται αργά δεν εξαρτώνται από την αιµατική ροή. Η απορρόφηση λιποδιαλυτών µορίων όµως (όπως είναι η πλειοψηφία των νευροψυχιατρικών φαρµάκων) και µικρών µορίων που διαπερνούν εύκολα τους πόρους είναι γρήγορη και εξαρτάται κατά πολύ από το ρυθµό της ροής του αίµατος. Γενικά, για να υπάρξει µεγάλη µείωση στην απορρόφηση πρέπει να υπάρξει και µεγάλη µείωση της ροής, όπως συµβαίνει για παράδειγµα στην καρδιακή ανεπάρκεια 7 τελικού σταδίου όπου το πάχος του τοιχώµατος του εντέρου είναι αυξηµένο και επιβραδύνεται κατά πολύ η απορρόφηση. Άλλη µία παράµετρος που επιδρά στην απορρόφηση κάποιων φαρµακευτικών ουσιών είναι και η υπάρχουσα βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου. Κάποιοι πολυσακχαρίτες (άµυλο, φυτικές ίνες) διασπώνται από βακτήρια της χλωρίδας του εντερικού βλεννογόνου. Τα λιπαρά οξέα που παράγονται έτσι από τα ένζυµα της βακτηριακής χλωρίδας είναι σηµαντικά για την απορρόφηση του ασβεστίου, του µαγνησίου, του σιδήρου αλλά και των λιπών. Άλλη µία παράµετρος στην οποία επιδρούν τα βακτήρια της φυσιολογικής χλωρίδας είναι και η παραγωγή βιταµίνης Κ, 20

21 την οποία και βοηθούν να απορροφηθεί. Σε καταστάσεις παθολογικές, όπου υπάρχει υπερανάπτυξη µικροβίων στο λεπτό έντερο, θα προκληθεί διαταραχή στο µεταβολισµό των χολικών αλάτων και ως εκ τούτου δυσαπορρόφηση κατά τον εξής τρόπο: -τα βακτηρίδια (ειδικά τα αναερόβια gram +) προκαλούν αποδέσµευση των χολικών αλάτων στον αυλό και σχηµατισµό ελεύθερων λιπαρών οξέων. Σε αντίθεση µε τα συνδεδεµένα χολικά άλατα, τα ασύνδετα (ελεύθερα χολικά οξέα) µπορεί να απορροφηθούν στο εγγύς λεπτό έντερο µε µη ιοντική διάχυση και αυτό έχει σαν αποτέλεσµα ελαττωµένη πυκνότητα χολικών αλάτων στη νήστιδα. Η ελαττωµένη συγκέντρωση χολικών αλάτων, η αύξηση των ελεύθερων χολικών οξέων και η ελάττωση των συνδεδεµένων, έχουν σαν αποτέλεσµα µειωµένο ενδοαυλικό σχηµατισµό µικκυλίων και δυσαπορρόφηση λίπους. -πιθανόν οι βακτηριακές τοξίνες ή προϊόντα µεταβολισµού των χολικών αλάτων όπως τα ελεύθερα λιπαρά οξέα, προκαλούν βλάβες στον εντερικό βλεννογόνο οι οποίες µπορεί να κειµένονται από µικρές αλλοιώσεις στην αρχιτεκτονική των λαχνών, µέχρι και πλήρη ατροφία τους. Ορισµένα βακτήρια, όπως το Bacteroides, µπορεί να δράσουν σε ορισµένες πρωτεάσες οι οποίες ενεργοποιούν ορισµένες πρωτεΐνες των λαχνών και να καταστρέψει ορισµένες δισακχαριδάσες, όπως η σουκράση και η µαλτάση. Τα βακτήρια αυτά επίσης υπερκαταναλώνουν βιταµίνη Β12 πριν την απορρόφησή της µε κατάληξη µεγαλοβλαστική αναιµία. Σε περιπτώσεις µείωσης της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας, όπως σε λήψη ευρέος φάσµατος αντιβιοτικών σκευασµάτων, είναι πιθανό να υπάρξει δυσαπορρόφηση, µε επακόλουθη διάρροια, στεατόρροια, ελλείψεις βιταµινών και άλλων διαιτητικών στοιχείων, αλλά και φαρµάκων που δίδονται από το στόµα και είτε δεν απορροφώνται, είτε δεν ενεργοποιούνται. Παράδειγµα τέτοιου φαρµάκου είναι η σουλφασαλαζίνη, η οποία απαιτεί µεταβολισµό από εντερικά βακτήρια στον ειλεό και το κόλον για βιοενεργοποίηση. Η ηλικία είναι µία παράµετρος που έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την απορρόφηση. Η νεογνική-βρεφική 13,14 ηλικία και η τρίτη ηλικία 20,21,22 είναι ευαίσθητες χρονικές περίοδοι στην ανθρώπινη ζωή και χαρακτηρίζονται από µια διαφορετικότητα σε διάφορους φυσιολογικούς µηχανισµούς, είτε λόγω ανωριµότητάς τους, είτε λόγω εκφύλισής τους. 21

22 Τα νεογνά, ειδικά τα πρόωρα, παρουσιάζουν µειωµένη ικανότητα για παραγωγή οξέος στο στοµάχι και η «σχετική αχλωρυδρία» µπορεί να εξηγήσει τη διαφορά µεταξύ της εντερικής απορρόφησης µεταξύ πρόωρων και µη νεογνών, όπως στην περίπτωση ασθενών βασικών φαρµάκων (πενικιλλίνη, αµπικιλλίνη, ερυθροµυκίνη) που παραµένουν σε µη ιονισµένη µορφή και απορροφώνται, αντίθετα από τα όξινα φάρµακα (φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη) που ιονίζονται. Σηµαντικός παράγοντας που επηρεάζει το ph είναι η παρουσία τροφής, η οποία το αυξάνει. Ο χρόνος επίσης διάβασης του περιεχοµένου από το ΓΕΣ είναι µεγαλύτερος στο πρόωρο νεογνό µε αποτέλεσµα αργοπορία επίτευξης της µέγιστης θεραπευτικής συγκέντρωσης στην κυκλοφορία. Τέλος, η λειτουργία και η συγκέντρωση των γαστρικών ενζύµων, χολικών αλάτων και βακτηρίων διαφέρει και ίσως να µειώσει την απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταµινών και να επηρεάσει την τύχη συζευγµένων µορφών φαρµάκων. Λόγω των παραπάνω η από του στόµατος χορήγηση φαρµάκων στα νεογνά καθυστερεί µέχρι να υπάρξει γαστρεντερική σταθερότητα. Όσον αφορά την ενδοµυική και υποδόρια χορήγηση στα νεογνά, η απορρόφηση είναι µειωµένη στα πρόωρα λόγω χαµηλής τοπικής αιµατικής ροής και µάζας. Γενικά, αυτές οι οδοί επιλέγονται σπάνια σε αυτήν την ηλικία, εκτός εάν πρόκειται για χορήγηση βιταµίνης Κ, αµινογλυκοσιδών και ερυθροποιητίνης. Η ορθική χορήγηση στα νεογνά εξαρτάται από το σηµείο της τοποθέτησης του φαρµάκου µέσα στην κοιλότητα φάρµακα που τοποθετούνται στο άνω µέρος του ορθού θα υποστούν το φαινόµενο της πρώτης διόδου από το ήπαρ (άρδευση από την άνω ορθική φλέβα µε κατάληξη την κάτω µεσεντέρια φλέβα), ενώ όσα τοποθετηθούν στο κατώτερο τµήµα, θα προσπεράσουν το ήπαρ µε απευθείας έγχυση στην κυκλοφορία µέσω της κάτω κοίλης φλέβας. Η αυξηµένη ηλικία (>65 ετών) χαρακτηρίζεται από µια προοδευτική απώλεια των φυσιολογικών δυνατοτήτων στα περισσότερα, αν όχι σε όλα τα όργανα. Συγκεκριµένα, παρατηρείται µείωση της παραγωγής γαστρικού οξέος, του ρυθµού γαστρικής εκκένωσης, της κινητικότητας αλλά και της αιµατικής ροής του εντέρου. Επίσης, ελαττώνεται και η απορροφητική επιφάνεια, η συγκέντρωση παγκρεατικής θρυψίνης, η πρόσληψη-µεταφορά θρεπτικών συστατικών καθώς και ο µεταβολισµός που συµβαίνει στον εντερικό βλεννογόνο. Το γαστρικό ph αντίθετα, φαίνεται ότι αυξάνει. Παρά τις αλλαγές αυτές, δεν αλλάζει η απορρόφηση των φαρµάκων, καθώς ο ρυθµός µπορεί να µειώνεται, αλλά η έκταση της απορρόφησης παραµένει η ίδια. Σε 22

23 ηλικιωµένους µε άθικτο βλεννογόνο χιτώνα, η απορρόφηση των φαρµάκων συνήθως παραµένει ανεπηρέαστη. Κάποια φάρµακα, εάν δεν υποστούν την απαραίτητη βιοµετατροπή µέσω µεταβολισµού από ένζυµα του εντερικού βλεννογόνου ή του ήπατος λόγω των φυσιολογικών επιπτώσεων της ηλικίας, θα παρουσιάσουν αυξηµένη από του στόµατος βιοδιαθεσιµότητα. Τέτοια φάρµακα είναι η λαβεταλόλη, η βεραπαµίλη, η νιφεδιπίνη, η ξυλοκαΐνη. Άλλα φάρµακα, όπως η ιµιπραµίνη, η αµιτρυπτιλίνη, η µετοπρολόλη, η µορφίνη και η πεθιδίνη, δεν παρουσίασαν σηµαντικές αλλαγές στην βιοδιαθεσιµότητά τους µετά από λήψη από του στόµατος. Όσον αφορά τους ABC µεταφορείς και ιδιαίτερα της γλυκοπρωτεΐνης P-gp ( προϊόν του γονιδίου MDR1), υπάρχουν διφορούµενες απόψεις σχετικά µε την ύπαρξη µειωµένης ή όχι λειτουργία τους στην ηλικία αυτή, οπότε είναι επισφαλές να γίνει κάποια πρόβλεψη. Η Τρίτη ηλικία βέβαια, χαρακτηρίζεται όχι µόνο από τις φυσιολογικές εκφυλιστικές συνέπειες, αλλά και από το γεγονός ότι υπάρχουν συµπαροµαρτούσες νόσοι σε µεγαλύτερο βαθµό από ότι σε νεότερες ηλικίες και φυσικά αυτό συνεπάγεται και τη λήψη ενός µεγάλου αριθµού φαρµάκων, τα οποία αλληλοεπιδρούν µε επιπτώσεις στην αποτελεσµατικότητά τους, όπως τοξικότητα, ή θεραπευτική αποτυχία. Το φύλο 16,17, είναι παράγοντας που έχει µελετηθεί εκτενώς σε πολλές φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές έρευνες. Για την απορρόφηση, είναι γνωστό ότι οι γυναίκες εµφανίζουν πιο αργή γαστρική εκκένωση από τους άνδρες (και µάλιστα ο χρόνος κένωσης αυξάνεται όσο αυξάνεται η ηλικία), γεγονός που προκαλεί καθυστέρηση στην έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσµατος. ιαφορές έχουν βρεθεί και στη γαστρική έκκριση, η οποία έχει βρεθεί µειωµένη στις γυναίκες, µε αποτέλεσµα µείωση της απορρόφησης ασθενών οξέων όπως η ασπιρίνη και ο χαλκός. Επίσης, υπάρχουν έρευνες που µελετούν την διαφορετικότητα των δύο φύλων στην λειτουργία του ενζύµου που βρίσκεται στην επιφάνεια του εντερικού βλεννογόνου και της γλυκοπρωτεΐνης P-gp (µεταφορέας χηµικών ουσιών διαµέσου κυτταρικών µεµβρανών-βασική στο µηχανισµό της απορρόφησης) και οι οποίες δεν έχουν µέχρι στιγµής καταλήξει σε κάποιο ασφαλές αποτέλεσµα για το αν σε εντερικό επίπεδο υπάρχουν κάποιες άξιες λόγου διαφορές. Ιδιαιτερότητες στην απορρόφηση παρουσιάζονται και στα άτοµα που έχουν υποστεί χειρουργικές επεµβάσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα όπως γαστρεκτοµή, όπου η απορρόφηση λίπους και ειδικότερα συστατικών όπως φάρµακα και βιταµίνες µπορεί 23

24 να µειωθεί. Η βιταµίνη Β 12 απορροφάται σε µικρότερο βαθµό και για το λόγο αυτό τα επίπεδά της πρέπει να ελέγχονται περιοδικά. Επίσης, αναγκαία µπορεί να είναι και η συµπλήρωση ασβεστίου και φυλλικού οξέος στους ασθενείς αυτούς. Σπανιότερα, κάποιοι µετεγχειρητικοί άρρωστοι εµφανίζουν το σύνδροµο Dumping, το οποίο χαρακτηρίζεται από την ταχεία δίοδο της τροφής στο λεπτό έντερο και παρουσιάζει συµπτώµατα όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, εµετό, διάρροια, επηρεάζοντας την απορρόφηση συστατικών από το στόµαχο. Συνοδές νόσοι6,10 του ΓΕΣ µπορούν άµεσα ή έµµεσα να επηρεάζουν σε σηµαντικό ποσοστό και την τελική απορρόφηση τροφών και φαρµάκων µέσω αλλαγών στη φυσιολογία της απορρόφησης και επιπτώσεων στο ph, στην παραγωγή ενζύµων, στη λειτουργία µεταφορέων, στην κινητικότητα του εντέρου, στην ύπαρξη της βακτηριακής χλωρίδας (πίνακας 5). Νόσοι του ΓΕΣ και απορρόφηση φαρµάκων Νόσος Επίδραση στην απορρόφηση φαρµάκων ιάρροια Σακχαρώδης διαβήτης Υποθυρεοειδισµός Ηπατική νόσος Αιµοκάθαρση Στενώσεις εντέρου Αποφρακτικός ίκτερος Σκληροδερµία Περιτοναϊκή κάθαρση Νόσος Behçet Μείωση βακτηριακής χλωρίδας Αύξηση βακτηριακής χλωρίδας Αµυλοείδωση Σύνδροµο Zöllinger-Ellisson Καρδιακή ανεπάρκεια Σύνδροµο ευερέθιστου εντέρου Υπερθυρεοειδισµός Καρκινοειδές σύνδροµο Υπερχλωρυδρία Αχλωρυδρία Εµετός Φλεγµονώδης νόσος του εντέρου Παρασιτώσεις εντέρου Νεφρική ανεπάρκεια Νεφρωσικό σύνδροµο Πίνακας 5 Μείωση Μείωση Ποικίλη Μείωση Μείωση Μείωση Ανάλογη µε φάρµακο Ανάλογη µε φάρµακο Ποικίλη Μείωση Ποικίλη Μείωση Ανάλογη µε φάρµακο Ανάλογη µε φάρµακο Μείωση Μείωση Μείωση 24

25 Τέλος, ένας από τους πιο σηµαντικούς, αλλά ακόµα όχι πλήρως ξεκαθαρισµένος, παράγοντας µεταξύ άλλων, επαρκούς απορρόφησης, είναι ο γονότυπος του κάθε ατόµου όσον αφορά τους ABC transporters 27 του εντερικού βλεννογόνου. Πρόκειται για µια ειδική οικογένεια µεµβρανικών πρωτεϊνών. Κάποια µέλη αυτής της οικογένειας είναι πρωταρχικοί ενεργοί µεταφορείς που ρυθµίζουν σε µεγάλο βαθµό την απορρόφηση, το µεταβολισµό, την κυτταρική αποτελεσµατικότητα και την τοξικότητα φαρµακευτικών σκευασµάτων. Οι µεταφορείς αυτοί παρουσιάζουν υποστρώµατα, επαγωγείς και αναστολείς 30,31 (πίνακας 6), µε αποτέλεσµα ποικιλότητα στον τρόπο λειτουργίας τους αναλόγως της παρουσίας ή όχι αυτών των παραγόντων. Πίνακας 6 TRANSPORT ER P-gp (MDR1) MRP1 MRP2 MRP3 BCRP SLC21A9 PEPT1 OCTN2 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ABC TRANSPORTERS ΕΝΤΕΡΟΥ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΕΠΑΓΩΓΕΑΣ ΙΓΟΞΙΝΗ ΦΕΞΟΦΕΝΑ ΙΝΗ ΙΝ ΙΝΑΒΙΡΗ - ΒΙΝΚΡΙΣΤΙΝΗ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ - ΤΟΠΟΤΕΚΑΝΗ ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ ADEFOVIR - ΙΝ ΙΝΑΒΙΡΗ ΙΝ ΙΝΑΒΙΡΗ - ΣΙΣΠΛΑΤΙΝΗ ΕΤΟΠΟΣΙ Η ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ ΤΕΝΟΠΟΣΙ Η ΝΤΑΟΥΝΟΡΟΥΜΠΙΚΙΝΗ ΟΞΟΡΟΥΜΠΙΚΙΝΗ ΤΟΠΟΤΕΚΑΝΗ ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΣΟΥΛΦΑΣΑΛΑΖΙΝΗ ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗ ΒΑΛΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ ΚΙΝΙ ΙΝΗ ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ ΑΜΙΟ ΑΡΩΝΗ ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ Ε ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ ΙΛΤΙΑΖΕΜΗ ΝΙΚΑΡ ΙΠΙΝΗ ΦΕΛΟ ΙΠΙΝΗ ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ SIROLIMUS - TACROLIMUS INDINAVIR - ΡΙΤΟΝΑΒΙΡΗ ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ ΡΕΖΕΡΠΙΝΗ ΙΤΡΑΚΟΝΑΖΟΛΗ ΚΙΝΙ ΙΝΗ VALSPODAR - ELACRIDAR ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ ELACRIDAR ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ ΧΟΡΤΟ ΤΟΥ ΠΡΟ ΡΟΜΟΥ (ΕΦΕ ΡΑ) 25

26 Για παράδειγµα, όπως φαίνεται παρατηρώντας τον πίνακα, ασθενείς που λαµβάνουν διγοξίνη και κινιδίνη ταυτοχρόνως, θα παρουσιάσουν µία σηµαντική αύξηση στα επίπεδα διγοξίνης στο πλάσµα και µπορεί να εµφανίσουν τοξικότητα, αρρυθµίες, ανορεξία κλπ Όπως και πολλοί άλλοι υποδοχείς του οργανισµού, παρουσιάζουν πολυµορφισµούς, οι οποίοι ευθύνονται για τις διάφορες µεταβολές στην απορρόφηση και γενικότερα σε ποικίλες φυσιολογικές λειτουργίες από άτοµο σε άτοµο. Ακόµα δεν έχει καθηµερινή πρακτική η γονοτύπιση του ανθρώπου όσον αφορά πολυµορφισµούς κάποιων γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες ενδιαφέροντος, αλλά στο µέλλον είναι πιθανό να υπάρχει η δυνατότητα για αυτές τις πρακτικές, ώστε να είναι προβλέψιµος ο τρόπος λειτουργίας αυτών των µεταφορέων όσον αφορά στην απορρόφηση και να µπορούν να προληφθούν ανεπιθύµητες ενέργειες. Παράδειγµα τέτοιων πολυµορφισµών παρουσιάζεται στον πίνακα 7, όπου φαίνονται πολυµορφισµοί 28 του γονιδίου MDR1 του ABC µεταφορέα P-gp. Polymorphisms in the ABC drug transporter gene MDR1 Πίνακας 7 26

27 27 Major human transporters * Gene Aliases Tissue Substrate Inhibitor Inducer ABCB1 P-gp, MDR1 intestine, liver, kidney, brain, placenta, adrenal, testes ABCB4 MDR3 liver digoxin, fexofenadine, indinavir, vincristine, colchicine. topotecan, paclitaxel digoxin, paclitaxel, vinblastine ABCB11 BSEP liver vinblastine ABCC1 ABCC2 ABCC3 ABCC4 ABCC5 MRP1 MRP2, CMOAT MRP3, CMOAT2 MRP4 MRP5 intestine, liver, kidney, brain intestine, liver, kidney, brain intestine, liver, kidney, placenta, adrenal ABCC6 MRP6 liver, kidney ABCG2 SLCO1B1 SLCO1B3 SLCO2B1 BCRP OATP1B1, OATP-C OATP2 OATP1B3, OATP8, SLC21A9, OATP-B intestine, liver, breast, placenta liver liver intestine, liver, kidney, brain adefovir, indinavir indinavir, cisplatin, etoposide, methotrexate, tenoposide cisplatin, daunorubicin daunorubicin, doxorubicin, topotecan, rosuvastatin, sulfasalazine rifampin, rosuvastatin, methotrexate, pravastatin, thyroxine digoxin, methotrexate, rifampin, pravastatin SLC10A1 NTCP liver, pancreas rosuvastatin SLC10A2 ASBT ileum, kidney, biliary tract SLC15A1 PEPT1 intestine, kidney SLC15A2 PEPT2 kidney SLC22A1 OCT-1 liver ampicillin, amoxicillin, captopril, valacyclovir ampicillin, amoxicillin, captopril, valacyclovir acyclovir, amantadine, desipramine, ganciclovir metformin ritonavir, cyclosporine, verapamil, erythromycin, ketocoanzole, itraconazole, quinidine, elacridar (GF120918) LY335979, valspodar (PSC 833) cyclosporine elacridar (GF120918) cyclosporine rifampin disopyramide, midazolam, phenformin, phenoxybenzamine quinidine, quinine, ritonavir, verapamil SLC22A2 OCT2 kidney, brain amantadine, desipramine, phenoxy- rifampin, St John s Wort

28 SLC22A3 SLC22A4 SLC22A5 OCT3 OCTN1 OCTN2 skeletal muscle, liver, placenta, kidney, heart kidney, skeletal muscle, placenta, prostate, heart kidney, skeletal muscle, prostate, lung, pancreas, heart, small intestine, liver SLC22A6 OAT1 kidney, brain cimetidine, memantine cimetidine quinidine, verapamil quinidien, verapamil acyclovir, adefovir, methotrexate, zidovudine SLC22A7 OAT2 liver, kidney zidovudine SLC22A8 OAT3 kidney, brain cimetidine, methotrexate, zidovudine benzamine quinine desipramine, prazosin, phenoxy-benzamine probenecid, cefadroxil, cefamandole, cefazolin, probenecid, cefadroxil, cefamandole, cefazolin, * Note that this is not an exhaustive list (created May 1, 2006). ABC:ATP-binding cassette transporter superfamily; SLC: solute-linked carrier transporter family; SLCO: solute-linked carrier organic anion transporter family; MDR1: multi-drug resistance; MRP: multi-drug resistance related protein; BSEP:bile salt export pump; BCRP: breast cancer resistance protein; OAT: organic anion transporter; OCT: organic cation transporter; NTCP: sodium taurocholate co-transporting polypeptide; ASBT: apical sodium-dependent bile salt transporter. 28

29 ΒΙΟ ΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Με τον όρο βιοδιαθεσιµότητα εννοούµε το ολικό ποσό του φαρµάκου που είναι «διαθέσιµο» στον οργανισµό µετά τη χορήγηση. Αυτό υπολογίζεται από την περιοχή κάτω από την καµπύλη που προκύπτει από τη γραφική παράσταση της συγκέντρωσης του φαρµάκου στο πλάσµα σε σχέση µε το χρόνο (βλ. σχήµα 3) Σχήµα 3 Η βιοδιαθεσιµότητα εκφράζει το % του φαρµάκου που φθάνει στην κυκλοφορία. Είναι σηµαντική παράµετρος επειδή δίνει µια εικόνα για τον τρόπο χορήγησης, το µεταβολισµό του από το ήπαρ στην πρώτη δίοδο από αυτό, και δίνει ακριβές µέτρο της πραγµατικής απορρόφησης. Ο ρυθµός απορρόφησης συνήθως µετράται µε τη συγκέντρωση κορυφής στο πλάσµα (Cmax) και το χρόνο (Τmax) που απαιτείται για να επιτευχθεί η Cmax. Όσο µεγαλύτερη σηµασία έχει στη θεραπευτική η διατήρηση επιπέδων φαρµάκων µέσα σε στενά περιθώρια, τόσο η βιοδιαθεσιµότητα των φαρµάκων παίζει σπουδαίο ρόλο στη σωστή θεραπευτική αγωγή. Για παράδειγµα στα αντιεπιληπτικά φάρµακα ή τις καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες είναι σηµαντικό να έχουµε ορισµένο επίπεδο φαρµάκου στον ορό του αίµατος για να επιτύχουµε το θεραπευτικό αποτέλεσµα χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Για το λόγο αυτό, έχουν παρασκευαστεί φάρµακα σε µορφές τέτοιες που να διασφαλίζουν την επαρκή απορρόφησή τους (ουσίες µε επιβραδυνόµενη απελευθέρωση, κάψουλες για εντερική απελευθέρωση). 29

30 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Παρ όλο που η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιµότητα είναι σπουδαίοι παράµετροι, δεν δίνουν ακριβή εικόνα της αποτελεσµατικότητας του φαρµάκου, καθώς δε δείχνουν πόσο από το συγκεκριµένο φάρµακο φθάνει στους ιστούς-στόχους. Κατανοµή είναι η ποσότητα ενός φαρµάκου που καταµερίζεται στους ιστούς. Επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες που περιλαµβάνουν: 1) το µέγεθος του οργάνου (µεγαλύτερα όργανα απαιτούν περισσότερο φάρµακο, ώστε να φτάσει σε κατάλληλη συγκέντρωση) 2) τη ροή του αίµατος σε ένα όργανο (καλύτερα αιµατούµενα όργανα επιτυγχάνουν µεγαλύτερες συγκεντρώσεις φαρµάκων) 3) τη διαλυτότητα του φαρµάκου (όσο µεγαλύτερη η διαλυτότητα του φαρµάκου σε έναν ιστό, τόσο µεγαλύτερη η συγκέντρωσή του) 4) την ικανότητα σύνδεσης µε πρωτεΐνες του πλάσµατος (αν ένα φάρµακο συνδέεται εύκολα µε αυτές και ειδικά µε την αλβουµίνη, έχει την τάση να µένει πιο πολύ στον οργανισµό, αλλά έχει βραδύτερη κατανοµή στους ιστούς) και 5) ανατοµικούς φραγµούς (ο αιµατοεγκεφαλικός φραγµός ή ο πλακούντας δεν επιτρέπουν την είσοδο για ορισµένες κατηγορίες φαρµάκων στον εγκέφαλο ή το έµβρυο, αντίστοιχα. Ο φαινοµενικός όγκος κατανοµής (Vd) είναι µία υποθετική παράµετρος που αφορά τον ποσοτικό υπολογισµό κατανοµής φαρµάκων. Κάτω από ιδανικές συνθήκες κατανοµής ο φαινοµενικός όγκος είναι: Vd=D/c, όπου D, η συγκέντρωση της ουσίας που χορηγήθηκε και c, η συγκέντρωση στο αίµα µετά την κατανοµή στον οργανισµό. Αυτό συµβαίνει στο πρότυπο ενός διαµερίσµατος, όπου το σώµα συνίσταται σε ένα µόνο, οµοιογενές διαµέρισµα (το φάρµακο κατανέµεται στον ίδιο βαθµό στο πλάσµα και στους ιστούς). Τα περισσότερα φάρµακα όµως δεν συµπεριφέρονται µε τον ίδιο ιδανικό τρόπο λόγω της σύνδεσής τους µε πρωτεΐνες, της εναποθήκευσής τους σε ιστούς, του µεταβολισµού και της απέκκρισής τους. Κατά συνέπεια, ο προσδιορισµός του όγκου κατανοµής γίνεται δύσκολος και µπορεί µόνο να γίνει κατ εκτίµηση. 30

31 Παράγοντες που επηρεάζουν την κατανοµή Κατανοµή φαρµάκων καλείται η αντιστρεπτή µεταφορά του φαρµάκου µεταξύ του αίµατος και των ιστών του σώµατος. Κάθε φάρµακο κατανέµεται στους διάφορους ιστούς του σώµατος µε διαφορετικό ρυθµό και διαφορετική έκταση και αυτό συµβαίνει αναλόγως της σύνδεσή τους µε την αλβουµίνη του πλάσµατος, της λιποδιαλυτότητάς τους, του ρυθµού αιµάτωσης των ιστών, αλλά και του βαθµού ιονισµού τους. Για φάρµακα µε µικρό µοριακό βάρος (π.χ. αιθανόλη) ή πολύ λιπόφιλα (π.χ. θειοπεντάλη), που διαπερνούν εύκολα τις κυτταρικές µεµβράνες, ο ρυθµός κατανοµής εξαρτάται κυρίως από το ρυθµό αιµάτωσης του ιστού. Γενικά σε ιστούς µε µεγάλη αιµάτωση παρατηρούνται αυξηµένοι ρυθµοί κατανοµής (η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται ταχύτερα). Ο ρυθµός αιµάτωσης διαφέρει σηµαντικά µεταξύ των ιστών του σώµατος (π.χ. 10 ml/min/ml ιστού για τους πνεύµονες και 0.02 ml/min/ml ιστού για τους µύες σε ανάπαυση). Ο ρυθµός εισόδου του φαρµάκου σε έναν ιστό εξαρτάται και από τη φύση της µεµβράνης του ιστού και τις φυσικοχηµικές ιδιότητες του φαρµάκου. Σε περίπτωση που ο ρυθµός αιµάτωσης του ιστού είναι µεγάλος αλλά το φάρµακο δεν µπορεί να διαπεράσει εύκολα τη βιολογική µεµβράνη εξαιτίας των φυσικοχηµικών ιδιοτήτων του, τότε επηρεάζεται αποφασιστικά ο ρυθµός κατανοµής του, παρά το γεγονός ότι φθάνει σύντοµα στον ιστό. Η διάχυση των φαρµάκων διαµέσου των βιολογικών φραγµών όπως έχει αναφερθεί επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες όπως: πολικότητα ή λιποφιλικότητα του φαρµάκου, µοριακό βάρος, στερεοχηµική διάταξη, pk a, κ.ά. Όσον αφορά το λιπόφιλο ή υδρόφιλο χαρακτήρα ενός φαρµάκου, ασθενούς οξέος ή βάσεως, αναφερόµαστε πάντοτε στην αδιάστατη µορφή του. Έτσι, µια ουδέτερη ουσία (π.χ. ινουλίνη) µπορεί να είναι πολικότερη από ένα όξινο ή βασικό φάρµακο (στην αδιάστατη µορφή του). Η φύση των βιολογικών µεµβρανών από την άλλη δεν είναι πάντοτε η ίδια. Στο τοίχωµα των τριχοειδών αγγείων υπάρχουν σχετικά µεγάλοι πόροι (µεγέθους 30 A ο ) από τους οποίους µπορούν να περάσουν πρακτικά όλα τα φάρµακα µε µοριακό βάρος µικρότερο από 5000 (αδιάστατα ή ιονισµένα). Αντίθετα, στο τοίχωµα των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου υπάρχουν πολύ µικροί πόροι και γενικά παρεµποδίζεται η διάβαση των ξενοβιοτικών (αιµατοεγκεφαλικός φραγµός). Οι κυτταρικές µεµβράνες στερούνται παντελώς πόρων και επιτρέπουν την είσοδο των 31