Αναθεώρηση 2, Οκτώβριος 2005

Transcript

1 «Λεπτοµερείς οδηγίες για την αίτηση έγκρισης µιας κλινικής µελέτης φαρµακευτικού προϊόντος προς τις Αρµόδιες Αρχές της Ευρωπαϊκής Ένωσης, τη γνωστοποίηση ουσιωδών τροποποιήσεων και τη δήλωση περάτωσης της κλινικής µελέτης» Αναθεώρηση 2, Οκτώβριος

2 Περιεχόµενα Σελίδα 1. Νοµική βάση 2 2. Πεδίο εφαρµογής 2 3. Ορισµοί 3 4. Μορφή και περιεχόµενο των αιτήσεων και των γνωστοποιήσεων Αίτηση για την έγκριση κλινικής µελέτης Συνοδευτική επιστολή Αριθµός EudraCT Έντυπο αίτησης Πρωτόκολλο Εγχειρίδιο του ερευνητή Φάκελος του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος Φάκελος Απλουστευµένος φάκελος Γνωστοποίηση τροποποιήσεων Πεδίο εφαρµογής Μη ουσιώδεις τροποποιήσεις Ουσιώδεις τροποποιήσεις Τι είναι η ουσιώδης τροποποίηση Πρωτόκολλο Επιστηµονική τεκµηρίωση προς υποστήριξη έγκρισης κλινικής µελέτης Αρχική αίτηση για έγκριση κλινικής δοκιµής ιαδικασία γνωστοποίησης Έντυπο και περιεχόµενο της γνωστοποίησης Υλοποίηση Χρόνος για απάντηση Επείγουσες τροποποιήσεις Αναστολή µιας µελέτης από την Αρµόδια Αρχή Παραβιάσεις ήλωση περάτωσης µιας κλινικής µελέτης Νοµική βάση και πεδίο εφαρµογής ιαδικασία για την δήλωση περάτωσης µιας µελέτης Πότε περατώνεται µια µελέτη; Πρόωρη περάτωση της µελέτης Προσωρινή διακοπή της µελέτης Αναφορά των αποτελεσµάτων της µελέτης Παρακολούθηση µετά το πέρας της µελέτης Έντυπο και περιεχόµενο 20 Συνηµµένο 1: Πληροφορίες που απαιτούνται από τα Κράτη-Μέλη σχετικά µε την αίτηση προς την αρµόδια Αρχή. 23 Συνηµµένο 2: εδοµένα σχετικά µε την Ποιότητα του υπό έρευνα Φαρµακευτικού Προϊόντος (επικεφαλίδες) 33 Συνηµµένο 3: Μη-κλινικά Φαρµακολογικά και Τοξικολογικά δεδοµένα (επικεφαλίδες) 34 Συνηµµένο 4: εδοµένα για κλινικές µελέτες και προγενέστερη εµπειρία σε ανθρώπους (επικεφαλίδες) 35 Συνηµµένο 5: Παραδείγµατα ουσιωδών τροποποιήσεων 35 1

3 Παράρτηµα 1: Έντυπο αίτησης 37 Παράρτηµα 2: Έντυπο για γνωστοποίηση τροποποίησης 47 Παράρτηµα 3: Έντυπο δήλωσης περάτωσης της µελέτης Νοµική βάση Το άρθρο 9.8 της Οδηγίας 2001/20/ΕΚ 1 απαιτεί από την Επιτροπή, σε συνεργασία µε τα Κράτη Μέλη, να συγγράψει και να δηµοσιεύσει λεπτοµερείς οδηγίες για: (α) τη µορφή και το περιεχόµενο της αίτησης (format) για έγκριση κλινικής µελέτης µε φαρµακευτικά προϊόντα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση καθώς επίσης και τα συνοδευτικά έγγραφα που πρέπει να κατατίθενται προς υποστήριξη της αίτησης όσο αφορά το φαρµακοχηµικό µέρος του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος (ΥΕΦΠ), τοξικολογικούς και φαρµακολογικούς ελέγχους, το πρωτόκολλο και κλινικές πληροφορίες συµπεριλαµβανοµένου του εγχειριδίου του ερευνητή, (β) τη µορφή και το περιεχόµενο της γνωστοποίησης των ουσιωδών τροποποιήσεων του πρωτοκόλλου, (γ) τη δήλωση περάτωσης της µελέτης. Η Οδηγία 2001/20/ΕΚ θα πρέπει να διαβαστεί σε συνδυασµό µε το παρόν κείµενο, την Οδηγία 2005/28/ΕΚ 2 και τις άλλες Ευρωπαϊκές Οδηγίες και λεπτοµερείς καθοδηγήσεις καθώς επίσης και µε την τοπική νοµοθεσία. 2. Πεδίο εφαρµογής Το παρόν κείµενο σκοπεύει να διευκρινίσει τη µορφή και το περιεχόµενο της αίτησης προς την αρµόδια αρχή (ΑΑ) σε κάθε Κράτος Μέλος για: Την έγκριση κλινικής µελέτης φαρµακευτικού προϊόντος προοριζόµενου για ανθρώπινη χρήση, Την γνωστοποίηση ουσιωδών τροποποιήσεων και Την δήλωση του τερµατισµού της µελέτης Η Οδηγία 2001/20/ΕΚ έχει πεδίο εφαρµογής σε όλα τα ΥΕΦΠ, συµπεριλαµβανοµένων των ακολούθων τύπων προϊόντων: Χηµικές ουσίες Βιοτεχνολογικά προϊόντα Προϊόντα κυτταροθεραπείας Προϊόντα γονιδιακής θεραπείας Προϊόντα παραγώγων πλάσµατος Άλλα προϊόντα εκχύλισης Ανοσολογικά προϊόντα ( όπως εµβόλια, αλλεργιογόνα, ανοσοποιητικοί οροί) Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα Ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα και 1 OJ L 121, p.24 2 OJL 91, , σελ 13 2

4 Οµοιοπαθητικά προϊόντα. Το παρόν κείµενο πρέπει να ακολουθείται σε κάθε αίτηση προς την Αρµόδια Αρχή του Κράτους Μέλους στο οποίο θα διεξαχθεί η µελέτη, εκτός αν υπάρχει λόγος για παρέκκλιση. 3. Ορισµοί Ισχύουν οι ορισµοί που αναφέρονται στην Οδηγία 2001/20/ΕΕ. Η έγκριση µιας κλινικής µελέτης από την Αρµόδια Αρχή του Κράτους Μέλους [Clinical Trial Authorization (CTA)] ισχύει µόνο για την κλινική µελέτη που θα διεξαχθεί σε αυτό το Κράτος Μέλος Η έγκριση αυτή δεν υποδηλώνει και έγκριση του κλινικού προγράµµατος ανάπτυξης του ΥΕΦΠ. Το άρθρο 2(δ) της Οδηγίας ορίζει το «υπό έρευνα φαρµακευτικό προϊόν» ως: «φαρµακευτική µορφή δραστικής ουσίας ή εικονικό σκεύαςµα που δοκιµάζεται ή χρησιµοποιείται ως αναφορά κατά τη διεξαγωγή κλινικής δοκιµής, συµπεριλαµβανοµένων των προϊόντων που έχουν ήδη άδεια κυκλοφορίας αλλά χρησιµοποιούνται ή ετοιµάζονται (παρουσίαση ή συσκευασία) κατά τρόπο διαφορετικό από την εγκεκριµένη µορφή, ή χρησιµοποιούνται για µη εγκεκριµένη ένδειξη ή για τη συλλογή περαιτέρω στοιχείων σχετικά µε την εγκεκριµένη µορφή.» Ορισµένα πρωτόκολλα κλινικών µελετών προϋποθέτουν τη χρήση µη υποκείµενων σε έρευνα φαρµακευτικών προϊόντων (ΜΥΕΦΠ) ως υποστηρικτική θεραπεία ή θεραπεία διαφυγής για προληπτικούς, διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς λόγους και /ή για να διασφαλίσουν ότι θα παρέχεται στους συµµετέχοντες απαραίτητη ιατρική φροντίδα. Τέτοια προϊόντα µπορούν επίσης να χρησιµοποιηθούν σύµφωνα µε το πρωτόκολλο για να προκαλέσουν κάποια φυσιολογική απόκριση. Τα προϊόντα αυτά δεν εµπίπτουν στον ορισµό των ΥΕΦΠ της Οδηγίας και είναι δυνατό να διατεθούν από τον χορηγό. Ο χορηγός πρέπει να προσκοµίσει τα στοιχεία των ΜΥΕΦΠ και την προτεινόµενη χρήση τους στο πρωτόκολλο και να διασφαλίσει ότι έχουν την ενδεδειγµένη ποιότητα για ανθρώπινη χρήση µε τη συµβολή Ειδικευµένου Προσώπου όπου κρίνεται απαραίτητη. 4 Μορφή και περιεχόµενα των αιτήσεων και των γνωστοποιήσεων Αίτηση για έγκριση κλινικής µελέτης Σύµφωνα µε το άρθρο 9(2) της Οδηγίας ο αιτών πρέπει να υποβάλλει στην Αρµόδια Αρχή µια έγκυρη αίτηση για έγκριση. Προτού ετοιµάσει την αίτηση, ο αιτών πρέπει, εάν χρειάζεται, να ελέγξει τις απαιτήσεις των Αρµόδιων Αρχών όσον αφορά την γλώσσα. Εάν ο αιτών δεν είναι ο χορηγός, εσωκλείεται επιστολή του χορηγού µε την οποία εξουσιοδοτεί τον αιτούντα να ενεργήσει εκ µέρους του 3. Ο κατάλογος που επισυνάπτεται (1) περιλαµβάνει τις κύριες πληροφορίες και τις επιπρόσθετες πληροφορίες (εκείνες που απαιτεί µόνο το συγκεκριµένο Κράτος Μέλος) που πρέπει να υποβληθούν ως µέρος µιας έγκυρης αίτησης. Εάν η αίτηση δεν είναι έγκυρη, η Αρµόδια Αρχή ενηµερώνει τον αιτούντα αιτιολογώντας την άποψη της. Ο χορηγός πρέπει να καταθέσει στην Αρµόδια Αρχή ένα κατάλογο µε τις Αρµόδιες Αρχές στις οποίες έχει ήδη καταθέσει την ίδια αίτηση αναφέροντας λεπτοµέρειες για τις αποφάσεις τους καθώς και τις αποφάσεις των αντίστοιχων Επιτροπών εοντολογίας εφ όσον είναι διαθέσιµες ως επισυναπτόµενα στοιχεία της συνοδευτικής επιστολής. Ο χορηγός πρέπει να προµηθεύσει την Αρµόδια Αρχή µε ένα αντίγραφο της γνωµοδότησης της Επιτροπής εοντολογίας, είτε έχει καταθεσεί την αιτήση ταυτόχρονα και προς τις δύο αρχές είτε 3 Άρθρο 7 της οδηγίας 2005/28/ΕΚ 3

5 διαδοχικά, αµέσως µόλις είναι διαθέσιµη εκτός εάν η Επιτροπή εοντολογίας τον ενηµερώσει ότι έχει ήδη προωθήσει αντίγραφο της απόφασής της προς την Αρµόδια Αρχή. Ο χορηγός µπορεί να χρειαστεί να αποσύρει την αίτηση για έγκριση λόγω απροσδόκητων γεγονότων ή νέων πληροφοριών πριν από την έκδοση της απόφασης από τη Αρµόδια Αρχή. Ο χορηγός ή ο εξουσιοδοτηµένος αντιπρόσωπός του πρέπει να ενηµερώσει την Αρµόδια Αρχή του κράτους µέλους αµέσως µόλις αντιληφθεί ότι θα αποσύρει την αίτηση. Η αρχική επικοινωνία θα πρέπει να γίνει τηλεφωνικά, µέσω fax ή ηλεκτρονικού ταχυδροµείου και να περιλαµβάνει τον αριθµό EudraCT και τις υπόλοιπες πληροφορίες ταυτοποίησης της µελέτης και θα ακολουθείται από γραπτή επιστολή απόσυρσης στην οποία θα περιγράφονται εν συντοµία οι λόγοι. Εάν ο χορηγός επιθυµεί να επανακαταθέσει την αίτηση, θα πρέπει να διευκρινίσει ότι πρόκειται περί επανακατάθεσης στην συνοδευτική επιστολή και να τροποποιήσει τον αριθµό EudraCT. Η διευκρίνηση φαίνεται στον αρχικό αριθµό EudraCT που θα χρησιµοποιείται µαζί µε ένα πρόσθετο γράµµα µετά την σειρά των ψηφίων του: Α για την 1 η επανακατάθεση, Β για την 2 η επανακατάθεση, και ούτω καθ εξής. Ο χορηγός πρέπει να καταθέτει αιτήσεις ώστε να καλύπτονται όλες οι υπόλοιπες, σχετικές µε τις κλινικές µελέτες µε ΥΕΦΠ, απαιτήσεις, όπου εφαρµόζεται. Για παράδειγµα, εάν το ΥΕΦΠ είναι γενετικά τροποποιηµένος οργανισµός (ΓΤΟ) µπορεί να χρειάζεται να επιτρέψει η σχετική Αρµόδια Αρχή στο Ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος την περιορισµένη χρήση του ή την σκόπιµη απελευθέρωσή του (contained use or deliberate release) σύµφωνα µε τις Οδηγίες 90/219/ΕΚ 4 και/ ή 2001/18/ΕΚ Συνοδευτική επιστολή Ο αιτών πρέπει να καταθέσει µαζί µε την αίτηση µια υπογεγραµµένη συνοδευτική επιστολή. Στην επικεφαλίδα πρέπει να αναφέρεται ο αριθµός EudraCT και ο αριθµός του πρωτοκόλλου του χορηγού µε τον τίτλο της µελέτης. Το κείµενο πρέπει να εφιστά την προσοχή σε τυχόν ειδικά θέµατα που σχετίζονται µε την αίτηση όπως ο ειδικός πληθυσµός, η χορήγηση για πρώτη φορά νέου ΥΕΦΠ σε ανθρώπους, ασυνήθη υπό έρευνα φαρµακευτικά προϊόντα, ασυνήθης σχεδιασµός της µελέτης κ.λ.π και να αναφέρει που βρίσκονται οι αντίστοιχες πληροφορίες στην αίτηση. Επιπρόσθετα, θα πρέπει να εφιστά την προσοχή σε επιστηµονικές συµβουλές (scientific advice) σχετικά µε την µελέτη ή το ΥΕΦΠ, που εκδίδονται από την ΕΜΕΑ ή το Ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος ή την Αρµόδια Αρχή οποιουδήποτε άλλου κράτους. Θα πρέπει επίσης να υποδεικνύεται που ακριβώς στην αίτηση θα βρει ο αξιολογητής αντίγραφο αυτής της επιστηµονικής συµβουλής Απόκτηση αριθµού EUDRACT Προτού καταθέσει την αίτηση στην Αρµόδια Αρχή, ο χορηγός παίρνει ένα µοναδικό αριθµό EudraCT από την βάση δεδοµένων EudraCT µε τη διαδικασία που περιγράφεται στην λεπτοµερή 4 Οδηγία 90/219/ΕΚ όπως τροποποιήθηκε από την Οδηγία 98/81/Εκ για την περιορισµένη χρήση γενετικά τροποποιηµένων οργανισµών(γτο) 5 Οδηγία 2001/18/ΕΚ της Ευρωβουλής και του Συµβουλίου της 12 ης Μαρτίου 2001 για την σκόπιµη απελευθέρωση ΓΤΟ στο περιβάλλον και ανάκληση της Οδηγίας 90/220/ΕΕΣ 31 Μαΐου

6 κατευθυντήρια γραµµή για την Ευρωπαϊκή βάση κλινικών µελετών. 6 Για να αποκτήσει τον αριθµό EudraCT αυτόµατα από την βάση δεδοµένων ο αιτών χρειάζεται να συµπληρώσει µέρος µόνο της αίτησης. Πριν όµως κατατεθεί η αίτηση στην Αρµόδια Αρχή πρέπει να συµπληρωθούν όλα τα αντίστοιχα µέρη του εντύπου. Ο αριθµός αυτός είναι η ταυτότητα του πρωτοκόλλου της µελέτης είτε αυτή διεξάγεται σε ένα κέντρο είτε σε πολλά κέντρα Έντυπο της αίτησης Το έντυπο της αίτησης λαµβάνεται από την βάση δεδοµένων EudraCT µέσω του διαδικτύου µε την διαδικασία που περιγράφεται στην κατευθυντήρια γραµµή της Commission. Το παράρτηµα 1 αναφέρει τις πληροφορίες που απαιτούνται για να συµπληρωθεί το έντυπο. Η αίτηση πρέπει να ταυτοποιεί µοναδικά την κλινική µελέτη, τους οργανισµούς και τα άτοµα-κλειδιά που είναι υπεύθυνα για την διεξαγωγή της µελέτης. Μερικές πληροφορίες του έντυπου όπως το πρόσωπο για συνεννόηση και το όνοµα του ερευνητή, θα αντιστοιχούν µόνο σε ένα Κράτος Μέλος. Ο χορηγός πρέπει να εκτυπώσει, να συµπληρώσει το έντυπο και την ηµεροµηνία και να το υπογράψει, αποστέλλοντας το σαν µέρος της αίτησης στην Αρµόδια Αρχή κάθε Κράτους Μέλους στο οποίο σκοπεύει να διεξάγει την µελέτη. Η υπογραφή του ερευνητή επιβεβαιώνει ότι είναι ικανοποιηµένος όσον αφορά α) την πληρότητα των πληροφοριών που παρέχονται, β) ότι τα συνηµµένα έγγραφα περιέχουν ακριβή στοιχεία των πληροφοριών που είναι διαθέσιµες, γ) ότι κατά την γνώµη του είναι λογικό να διεξαχθεί η προτεινόµενη κλινική µελέτη και δ) ότι κάθε πληροφορία που δίδεται τόσο στις Αρµόδιες Αρχές όσο και στην Επιτροπή εοντολογίας βασίζεται στα αυτά δεδοµένα. Ο χορηγός θα πρέπει να αποθηκεύσει τα κύρια δεδοµένα ή την πλήρη αίτηση σε δισκέτα σύµφωνα µε τις εθνικές απαιτήσεις, ως αρχείο XML, χρησιµοποιώντας την προσφερόµενη σύνδεση µε την ιστοσελίδα του και να συνοδεύσει την αίτησή του µε ένα αντίγραφο αυτού του αρχείου XML σε δισκέτα Ο αιτών µπορεί να ζητήσει ηλεκτρονικό (XML) αντίγραφο της αίτησης το οποίο εισάγεται από την Αρµόδια Αρχή του Κράτους Μέλους στην βάση δεδοµένων EudraCT (βλέπε Γ της αίτησης). Εφ όσον ζητηθεί θα αποσταλεί ηλεκτρονικά ως αρχείο XML σε µέχρι πέντε ηλεκτρονικές διευθύνσεις (οι oποίες καθορίζονται από τον αιτούντα στο τµήµα Γ.1.5.1). Εάν ο αιτών απαιτεί η αποστολή να είναι προστατευµένη µέσω κωδικού θα πρέπει να δηµιουργήσει ένα λογαριασµό Eudralink (βλέπε για λεπτοµέρειες). Εάν δεν απαιτεί αποστολή προστατευµένη µε κωδικό, το αρχείο XML θα αποσταλεί µέσω σύνδεσης µε µειωµένη ασφάλεια. Για να τροποποιήσει τις οδηγίες προς την Αρµόδια Αρχή για το πως θα λαµβάνει τα στοιχεία αυτά, ο αιτών πρέπει να καταθέσει αίτηση για τροποποίηση (Παράρτηµα 2) αναγράφοντας τις νέες πληροφορίες στο τµήµα Ι της αίτησης και αναθεωρηµένη αίτηση ως XML αρχείο που θα περιέχουν τις νέες ηλεκτρονικές διευθύνσεις (θα παραλείπονται οι ηλεκτρονικές διευθύνσεις που δεν ισχύουν πλέον). Τα αιτήµατα αυτά θα έχουν ισχύ µόνο από την στιγµή που το αναθεωρηµένο XML θα καταχωρηθεί στη βάση δεδοµένων από την Ενδιαφερόµενη Αρµόδια Αρχή Πρωτόκολλο Το περιεχόµενο και η µορφή του πρωτοκόλλου πρέπει να είναι σύµφωνα µε την κατευθυντήρια γραµµή της Κοινότητας για την Ορθή Κλινική Πρακτική (CPMP/ICH/135/95). Η υποβληθείσα έκδοση του πρωτοκόλλου πρέπει να περιλαµβάνει όλες τις εγκεκριµένες τροποποιήσεις και έναν ορισµό περάτωσης της µελέτης. Επίσης πρέπει να προσδιορίζεται από τον τίτλο (µε ένα 6 Λεπτοµερεία οδηγίες για την Ευρωπαϊκή βάση δεδοµένων κλινικών µελετών (EudraCT) 5

7 κωδικό αριθµό του χορηγού που θα επαναλαµβάνεται σε όλες τις αναθεωρήσεις του πρωτοκόλλου, ηµεροµηνία και αριθµό της αναθεώρησης που θα ενηµερώνται όποτε τροποποιείται το πρωτόκολλο και µια συντοµογραφία/ονοµασία του πρωτοκόλλου) και να είναι υπογεγραµµένο από τον χορηγό και τον κύριο ερευνητή (ή τον συντονιστή ερευνητή για τις πολυκεντρικές µελέτες). Επίσης πρέπει να περιλαµβάνονται : Η αξιολόγηση των αναµενόµενων οφελών και κινδύνων όπως ζητείται στο άρθρο 3(2)(α) της Οδηγίας, Μια αιτιολόγηση για την ένταξη στη µελέτη ατόµων που δεν είναι ικανά να δώσουν την συγκατάθεση τους ή άλλους ειδικούς πληθυσµούς, Μια περιγραφή σχεδίου για την παροχή οποιασδήποτε επιπρόσθετης φροντίδας προς τους συµµετέχοντες µετά το τέλος της µελέτης, εφ όσον διαφέρει από την τρέχουσα πρακτική σύµφωνα µε την ιατρική κατάσταση του ατόµου. Το πρωτόκολλο µπορεί να περιλαµβάνει υπόµελέτες που θα διεξαχθούν σε όλα τα κέντρα ή σε κάποια από τα κέντρα. Η συνοδευτική επιστολή θα πρέπει να εφιστά την προσοχή σε αυτές τις τυχόν υποµελέτες και σχετική πληροφόρηση θα πρέπει στο τµήµα ΣΤ και σε όλα τα υπόλοιπα σχετικά τµήµατα της αίτησης και της υποστηρικτικής τεκµηρίωσης Το εγχειρίδιο του Ερευνητή Το περιεχόµενο, το έντυπο και οι διαδικασίες ενηµέρωσης του εγχειριδίου του ερευνητή (Investigator s Brochure (IB)) πρέπει να είναι σύµφωνα µε το άρθρο 8 της Οδηγίας 2005/28/ΕΚ και της κοινοτικής κατευθυντήριας γραµµής για την Ορθή Κλινική Πρακτική (CPMP/ICH/135/95). Το εγχειρίδιο πρέπει να περιέχει όλες τις διαθέσιµες πληροφορίες και τα στοιχεία που υποστηρίζουν το σκεπτικό της προτεινόµενης κλινικής µελέτης και την ασφαλή χρήση του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος και πρέπει να υποβάλλεται σε µορφή σύνοψης. Η εγκεκριµένη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) θα αντικαθιστά το ΙΒ εάν το ΥΕΦΠ είναι εγκεκριµένο σε οποιοδήποτε Κράτος Μέλος και πρόκειται να χρησιµοποιηθεί σύµφωνα µε τους όρους της άδειας αυτής. Όταν όµως οι όροι της χρήσης για την µελέτη διαφέρουν από τους εγκεκριµένους, η ΠΧΠ πρέπει να συµπληρώνεται µε περίληψη των σχετικών µη-κλινικών και κλινικών δεδοµένων που να υποστηρίζουν τη χρήση του ΥΕΦΠ στη µελέτη. Όταν το ΥΕΦΠ προσδιορίζεται στο πρωτόκολλο µόνο σαν δραστική ουσία, ο χορηγός πρέπει να επιλέξει µια ΠΧΠ αντί του ΙΒ για όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν αυτή την δραστική ουσία και χρησιµοποιούνται σε οποιοδήποτε κέντρο της µελέτης. Για διεθνείς µελέτες, όπου το φαρµακευτικό προϊόν που θα χρησιµοποιηθεί σε διαφορετικά Κράτη Μέλη, έχει εγκριθεί µε εθνικές διαδικασίες και η ΠΧΠ διαφέρει µεταξύ των Κρατών Μελών, ο χορηγός πρέπει να επιλέξει µια ΠΧΠ που θα αντικαταστήσει το ΙΒ για όλη τη µελέτη. Το τρέχον ΙΒ ή ισοδύναµο έγγραφο (π.χ. ΠΧΠ για προϊόντα µε άδεια κυκλοφορίας) θα αποτελεί το έγγραφο αναφοράς για την αξιολόγηση της πρόβλεψης ανεπιθύµητων ενεργειών που µπορεί να συµβούν κατά τη διάρκεια της κλινικής µελέτης εδοµένα σχετικά µε το ΥΕΦΠ Οι πληροφορίες και τα δεδοµένα που απαιτούνται για να υποστηρίξουν την ποιότητα του ΙΜPD πρέπει να δίδονται στα κάτωθι έγγραφα: 6

8 Εγχειρίδιο του Ερευνητή (βλέπε 4.1.5), Φάκελος του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος (βλέπε ), Απλουστευµένος φάκελος για γνωστά προϊόντα (βλέπε τον Πίνακα 1), (βλέπε ), ΠΧΠ (για προϊόντα µε άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα) (βλέπε ), Υποδείγµατα της ετικέτας του φαρµάκου στην τοπική γλώσσα, Αντίγραφο της άδειας του παρασκευαστή όπως αναφέρεται στο άρθρο 13(1) της Οδηγίας που δηλώνει το πεδίο εφαρµογής της άδειας (εφ όσον το ΥΕΦΠ παρασκευάζεται εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ) και δεν έχει άδεια κυκλοφορίας εντός της ΕΕ), Εάν το ΥΕΦΠ δεν παρασκευάζεται στην ΕΕ και δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ, - Πιστοποίηση από το ειδικευµένο πρόσωπο (QP) ότι το κέντρο παρασκευής λειτουργεί σε συµµόρφωση µε GMP τουλάχιστον ισότιµο του GMP της ΕΕ ή ότι κάθε παραγόµενη παρτίδα έχει περάσει όλες τις σχετικές αναλύσεις, δοκιµασίες και ελέγχους ώστε να επιβεβαιωθεί η ποιότητά της, - Πιστοποιητικό από το ειδικευµένο πρόσωπο για το GMP status για κάθε δραστική ουσία βιολογικής προέλευσης, - Αντίγραφο της άδειας του εισαγωγέα όπως αναφέρεται στο άρθρο 13(1) της Οδηγίας, Και επίσης τα ακόλουθα όπου εφαρµόζεται: Πιστοποιητικό ανάλυσης (CoA) σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου οι προσµίξεις δεν δικαιολογούνται από τις προδιαγραφές ή όταν ανιχνεύονται µη αναµενόµενες προσµίξεις (που δεν υπάρχουν στις προδιαγραφές), Μελέτες ασφάλειας για ιούς και Πιστοποιητικό για σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΜΣΕ). Ο φάκελος του ΥΕΦΠ πρέπει να παρέχει πληροφορίες πού τεκµηριώνουν την ποιότητά του κάθε ΥΕΦΠ που θα χρησιµοποιηθεί στην εν λόγω µελέτη (περιλαµβάνοντας τόσο τα προϊόντα αναφοράς όσο και τα εικονικά φάρµακα που θα χρησιµοποιηθούν στην κλινική µελέτη). Θα πρέπει επίσης να παρέχει δεδοµένα από µη-κλινικές µελέτες καθώς και την υπάρχουσα κλινική εµπειρία ή αιτιολόγηση σε περίπτωση που οι πληροφορίες αυτές δεν δίδονται.(βλέπε Παράρτηµα 1, ειδικές πληροφορίες ανά Κράτος Μέλος) Ο αιτών µπορεί για το µη-κλινικό και κλινικό µέρος του φακέλου να παραπέµπει στο εγχειρίδιο του ερευνητή. Στην περίπτωση αυτή οι περιλήψεις των µη-κλινικών πληροφοριών και των κλινικών πληροφοριών πρέπει να περιλαµβάνουν δεδοµένα, κατά προτίµηση σε πίνακες, οι οποίοι θα παρέχουν επαρκείς πληροφορίες ώστε να επιτρέψουν στους αξιολογητές να αποφανθούν για την πιθανή τοξικότητα του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος και την ασφάλεια της χρήσης του στην προτεινόµενη µελέτη. Εάν κάποιο µέρος των προ-κλινικών ή των κλινικών δεδοµένων απαιτεί λεπτοµερείς εξηγήσεις από τον εµπειρογνώµονα ή συζήτηση που 7

9 είναι πέραν όσων συνήθως περιέχονται στο εγχειρίδιο του ερευνητή, ο χορηγός πρέπει να υποβάλλει τις προ-κλινικές και τις κλινικές πληροφορίες ως µέρος του φακέλου Φάκελος του ΥΕΦΠ (IMPD) Ο χορηγός πρέπει να υποβάλει φάκελο όταν δεν έχει προηγουµένως κατατεθεί στην ενδιαφερόµενη Αρµόδια Αρχή οποιαδήποτε πληροφορία για ίδιο χηµικό ή βιολογικό προϊόν και δεν µπορεί να γίνει παραποµπή στις πληροφορίες που έχουν κατατεθεί από άλλο χορηγό. Για παράδειγµα όταν ο χορηγός δεν έχει άδεια κυκλοφορίας για το ΥΕΦΠ σε κανένα Κράτος Μέλος της Κοινότητας και η ενεχόµενη Αρµόδια Αρχή δεν έχει εγκρίνει καµία κλινική µελέτη του χορηγού και δεν µπορεί να γίνει παραποµπή σε αντίστοιχες πληροφορίες στην αίτηση άλλου χορηγού για το ίδιο φαρµακευτικό προϊόν. Το παρόν µέρος περιλαµβάνει τις επιστηµονικές πληροφορίες που απαιτούνται και πως πρέπει να παρουσιάζονται. Ένας φάκελος πρέπει να περιλαµβάνει πληροφορίες σχετικά µε την ποιότητα, την παρασκευή και τον έλεγχο του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος, τα µη-κλινικά και τα κλινικά δεδοµένα. Είναι προτιµότερο τα δεδοµένα να παρουσιάζονται σε πίνακα µαζί µε σύντοµη περίληψη που θα επισηµαίνει τα κύρια σηµεία. Ο φάκελος γενικά δεν πρέπει να είναι µεγάλος, εν τούτοις για µελέτες µε ορισµένους τύπους υπό έρευνα φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να συµφωνηθεί µε το ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος να γίνει εξαίρεση. Στην αρχή του φακέλου οι χορηγοί πρέπει να τοποθετούν λεπτοµερή πίνακα περιεχόµενων και ένα πίνακα µε την χρησιµοποιούµενη ορολογία. Εφ όσον είναι δυνατόν τα δεδοµένα παρουσιάζονται µε επικεφαλίδες και µε την σειρά που αναφέρονται στο τόµο 2Β του Notice to Applicants (παρουσίαση και περιεχόµενα του Common Technical Document Ιούλιος 2001) ο οποίος βρίσκεται στην ιστοσελίδα της Commission, επικεφαλίδες δεν είναι υποχρεωτικές και η λίστα δεν είναι δεσµευτική. Προς διευκόλυνση οι κύριες επικεφαλίδες περιλαµβάνονται στα επισυναπτόµενα 2 και 4. Εν τούτοις πρέπει να αναγνωρίσουµε ότι είναι αδύνατο να δοθούν πληροφορίες για όλα τα στοιχεία που αναφέρονται στις επικεφαλίδες. Ο φάκελος που απαιτείται εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως η φύση του φαρµακευτικού προϊόντος, το στάδιο ανάπτυξης, ο πληθυσµός στο οποίο θα χρησιµοποιηθεί, η φύση και η σοβαρότητα της ασθένειας και η φύση και η διάρκεια έκθεσης στο υπό έρευνα προϊόν. Όταν απαιτείται να παραληφθούν δεδοµένα για λόγους που δεν είναι προφανείς, πρέπει να παρέχεται επιστηµονική αιτιολόγηση. Εάν δεν υπάρχει κατάλληλη επικεφαλίδα µπορεί να προστεθεί νέο τµήµα. Είναι αδύνατο να διαµορφωθούν λεπτοµερείς οδηγίες που να καλύπτουν όλες τις περιπτώσεις. Οι χορηγοί καλό είναι να χρησιµοποιούν την παρούσα λεπτοµερή οδηγία σαν σηµείο αναφοράς κατά την προετοιµασία των δεδοµένων που θα υποβάλλουν. Επιπροσθέτως για ειδικούς τύπους υπό έρευνα φαρµακευτικών προϊόντων, κλινικών µελετών ή οµάδων ασθενών πρέπει να ακολουθείται η αντίστοιχη Κοινοτική κατευθυντήρια γραµµή ή η απόφαση της Commission. Οι πληροφορίες αυτές είναι διαθέσιµες στην ιστοσελίδα του European Medicines Evaluation Agency (EMEA) P εδοµένα για την ποιότητα Ο χορηγός καταθέτει περιλήψεις των χηµικό-φαρµακευτικών και βιολογικών δεδοµένων για κάθευεφπ. 8

10 Ο αιτών πρέπει να ανατρέξει στις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες της Κοινότητας για την τεκµηρίωση της ποιότητας των ΥΕΦΠ που προορίζονται για κυκλοφορία εντός της ΕΕ (draft CHMP/QWP/185401/2004) όπου έχει εφαρµογή. Η Οδηγία απαιτεί από τους χορηγούς η παρασκευή των ΥΕΦΠ να γίνεται σύµφωνα µε τις αρχές της ορθής πρακτικής παραγωγής (GMP) που περιλαµβάνονται στην Οδηγία 2003/94/EK όπως τροποποιήθηκε για τα ΥΕΦΠ και το παράρτηµα 13 (αναθεώρηση Ιούλιος 2003) του Κοινοτικού Οδηγού GMP 7. Για να καλυφθεί αυτή η απαίτηση, ο αιτών πρέπει να υποβάλλει τα κάτωθι: Αντίγραφο της άδειας του παρασκευαστή όπως αναφέρεται στο άρθρο 13(1) της Οδηγίας που δηλώνει το πεδίο εφαρµογής της άδειας (εφ όσον το ΥΕΦΠ παρασκευάζεται εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ) και δεν έχει άδεια κυκλοφορίας εντός της ΕΕ), Εάν το ΥΕΦΠ δεν παρασκευάζεται στην ΕΕ και δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ, - Πιστοποίηση από το ειδικευµένο πρόσωπο (QP) ότι το κέντρο παρασκευής λειτουργεί σε συµµόρφωση µε GMP τουλάχιστον ισότιµο του GMP της ΕΕ ή ότι κάθε παραγόµενη παρτίδα έχει περάσει όλες τις σχετικές αναλύσεις, δοκιµασίες και ελέγχους ώστε να επιβεβαιωθεί η ποιότητά της, - Πιστοποιητικό από το ειδικευµένο πρόσωπο για το GMP status για κάθε δραστική ουσία βιολογικής προέλευσης, - Αντίγραφο της άδειας του εισαγωγέα όπως αναφέρεται στο άρθρο 13(1) της Οδηγίας, Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου οι προσµίξεις δεν δικαιολογούνται από τις προδιαγραφές ή όταν ανιχνεύονται µη αναµενόµενες προσµίξεις (που δεν υπάρχουν στις προδιαγραφές), το πιστοποιητικό ανάλυσης (CoA) του ΥΕΦΠ πρέπει να επισυνάπτεται. Όπου έχει εφαρµογή, να παρέχεται πιστοποιητικό για σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΜΣΕ) και µελέτες ασφάλειας για ιούς Μη-κλινικά φαρµακολογικά και τοξικολογικά δεδοµένα Ο χορηγός πρέπει να καταθέτει περιλήψεις των µη-κλινικών και τοξικολογικών δεδοµένων για κάθε ΥΕΦΠ το οποίο θα χρησιµοποιηθεί για κλινική µελέτη ή να αιτιολογήσει γιατί δεν τις έχει. Πρέπει επίσης να παραθέτει κατάσταση των µελετών που έχουν γίνει και κατάλληλες βιβλιογραφικές παραποµπές. Τα πλήρη δεδοµένα των µελετών και αντίγραφα των αναφορών διατίθενται εφ όσον ζητηθούν. Εφ όσον είναι εφικτό είναι προτιµότερο να παρουσιάζονται τα δεδοµένα σε µορφή πίνακα µαζί µε πολύ σύντοµο κείµενο που επισηµαίνει τα κύρια σηµεία. Οι περιλήψεις των µελετών που διεξήχθησαν πρέπει να επιτρέπουν να γίνει αξιολόγηση της επάρκειας της µελέτης και κατά πόσον η µελέτη έχει διεξαχθεί σύµφωνα µε ένα αποδεκτό πρωτόκολλο. Οι χορηγοί πρέπει όσο είναι δυνατόν να παρέχουν κάτω από τις επικεφαλίδες (συνηµµένο 3) πληροφορίες για τα µη-κλινικά δεδοµένα στον πλήρη φάκελο (IMPD). Οι επικεφαλίδες δεν είναι υποχρεωτικές και ο κατάλογος δεν είναι περιοριστικός. Ο χορηγός πρέπει να παραθέτει κριτική ανάλυση των διαθέσιµων δεδοµένων αιτιολογώντας τυχόν παρεκκλίσεις και παραλήψεις σε σχέση µε τις λεπτοµερείς οδηγίες καθώς και αξιολόγηση 7 Παράρτηµα 13, Τόµος 4 των Κανονισµών για τα Φαρµακευτικά Προϊόντα στην ΕΕ. 9

11 της ασφάλειας του προϊόντος στα πλαίσια της προτεινόµενης κλινικής µελέτης (αντί για µια απλή περίληψη των µελετών που διεξήχθησαν). Οι µελέτες που χρειάζονται σαν βάση για το µη-κλινικό τµήµα του φακέλου αναφέρονται στις αντίστοιχες Κοινοτικές Κατευθυντήριες γραµµές. Συγκεκριµένα, οι αιτούντες παραπέµπονται στην Κοινοτική Κατευθυντήρια γραµµή 8 (CHMP/ICH/286/95). Αυτή και οι αντίστοιχες κατευθυντήριες γραµµές υπάρχουν στην ιστοσελίδα του ΕΜΕΑ Όλες οι µελέτες πρέπει να διεξάγονται σύµφωνα µε τα σήµερα αποδεκτά (state-of-the-art) πρωτόκολλα. Επιπροσθέτως πρέπει να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις των κατευθυντήριων γραµµών για την Ορθή Κλινική Πρακτική (Good Clinical Practice GCP). Ο χορηγός πρέπει να αιτιολογεί τυχόν παρεκκλίσεις από τις κατευθυντήριες γραµµές και µια δήλωση του GCP status όλων των µελετών. Το υλικό δοκιµής (test material) που χρησιµοποιήθηκε στις µελέτες τοξικότητας πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικό αυτού που προτείνεται να χρησιµοποιηθεί στην κλινική µελέτη όσον αφορά το προφίλ των ποιοτικών και ποσοτικών προσµίξεων. Για να διασφαλισθεί αυτό κατά την προετοιµασία του υλικού δοκιµής πρέπει να γίνονται οι κατάλληλοι έλεγχοι και έτσι να υποστηριχθεί η εγκυρότητα της µελέτης Προγενέστερες κλινικές µελέτες και δεδοµένα για εµπειρία στον άνθρωπο Ο χορηγός πρέπει στο τµήµα αυτό να παραθέτει περιλήψεις όλων των διαθέσιµων δεδοµένων από προγενέστερες κλινικές µελέτες και από την εµπειρία σε ανθρώπους µε το προτεινόµενο ΥΕΦΠ. Πρέπει όσο αυτό είναι δυνατόν να παρέχονται πληροφορίες σύµφωνα µε τις επικεφαλίδες στο συνηµµένο 4. Οι επικεφαλίδες δεν είναι υποχρεωτικές και ο κατάλογος δεν είναι περιοριστικός. Όλες οι µελέτες πρέπει να έχουν διεξαχθεί σύµφωνα µε τις αρχές της Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP). Αυτό πρέπει αν επιβεβαιώνεται από τον χορηγό µε µια δήλωση της κατάστασης του GCP όλων των µελετών και όταν αυτό δεν γίνεται, πρέπει να δίδει εξηγήσεις ή την αιτιολογία, εάν υπάρχει. Καίτοι δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις για τα δεδοµένα κλινικών µελετών τα οποία πρέπει να παρέχονται πριν από την έγκριση µιας κλινικής µελέτης, οι αιτούντες πρέπει να λαµβάνουν υπ όψιν τους τις γενικές οδηγίες της Κοινοτικής Κατευθυντήριας γραµµής (CPMP/ICH/291/95) 9 για τις κλινικές µελέτες κατά την ανάπτυξη ενός φαρµακευτικού προϊόντος. Αυτή και άλλες αντίστοιχες κατευθυντήριες γραµµές διατίθενται στην ιστοσελίδα του ΕΜΕΑ Συνολική αξιολόγηση του κινδύνου και της (προς) ωφέλειας Οι χορηγοί πρέπει να παρέχουν µια συνολική περίληψη µε κριτική ανάλυση των µη-κλινικών και των κλινικών δεδοµένων σε σχέση µε τους πιθανούς κινδύνους και τα οφέλη της προτεινόµενης µελέτης. Στο κείµενο πρέπει να αναφέρονται οι λόγοι τυχόν πρόωρου τερµατισµού µελέτης. Οι διατάξεις των άρθρων 3 έως 5 της Οδηγίας πρέπει να λαµβάνονται υπ όψιν κατά την αξιολόγηση µελετών σε ανηλίκους ή ενήλικες που δεν είναι σε θέση να δώσουν την συγκατάθεση τους. Σκοπός των δοκιµασιών µη-κλινικής φαρµακολογίας και τοξικότητας είναι να καταδείξουν τους κύριους κινδύνους ενός νέου φαρµακευτικού προϊόντος. Ο χορηγός πρέπει να χρησιµοποιεί τα 10

12 αντίστοιχα αποτελέσµατα φαρµακολογίας, τοξικολογίας και κινητικής σαν βάση υπολογισµού για να καταδείξει πιθανούς κινδύνους σε ανθρώπους. Σαν οδηγό για το τι µπορεί να συµβεί σε 8 ανθρώπους, ο χορηγός πρέπει να ενσωµατώσει όλα τα διαθέσιµα δεδοµένα, να αναλύσει τη φαρµακολογική και τοξική δράση του ΥΕΦΠ, και να χρησιµοποιήσει τα αποτελέσµατα για να προτείνει πιθανούς µηχανισµούς και την έκθεση στο φάρµακο που απαιτείται για να παραχθούν. Όπου απαιτείται, ο χορηγός πρέπει να αναφέρει τα περιθώρια ασφάλειας σε σχέση µε την συστηµατική έκθεση στο υπό έρευνα φάρµακο, κατά προτίµηση µε βάση τα δεδοµένα AUC (απορρόφηση σε σχέση µε την συγκέντρωση) και Cmax (µέγιστη συγκέντρωση) αντί της δόσης που χορηγήθηκε. Πρέπει επίσης να συζητεί την κλινική συσχέτιση τυχόν ευρηµάτων κατά τις µη-κλινικές και κλινικές µελέτες µαζί µε τυχόν συστάσεις για περαιτέρω παρακολούθηση της επίδρασης και της ασφάλειας του φαρµάκου στις κλινικές µελέτες Απλουστευµένος φάκελος IMPD Πότε χρησιµοποιείται ο απλουστευµένος φάκελος Ένας απλουστευµένος φάκελος µπορεί να κατατεθεί εάν οι πληροφορίες για το ΥΕΦΠ έχουν ήδη αξιολογηθεί σαν µέρος της άδειας κυκλοφορίας σε κάποιο Κράτος Μέλος ή σε αίτηση για κλινική µελέτη που έχει κατατεθεί στο ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος (στην Ελλάδα). Πληροφορίες για το εικονικό φάρµακο µπορούν επίσης να δοθούν ως απλουστευµένος φάκελος. Το κείµενο πρέπει να περιλαµβάνει σχόλια για τους πιθανούς κινδύνους και τα οφέλη της προτεινόµενης µελέτης (βλέπε ). Οδηγίες για τον τύπο των προγενέστερων αξιολογήσεων και των κατηγοριών πληροφοριών που απαιτούνται δίδονται στον πίνακα 1.Όπου αρµόζει, οι χορηγοί επιτρέπεται να παραπέµπουν στο φάκελο που έχει κατατεθεί από άλλον αιτούντα και βρίσκεται στην κατοχή της Αρµόδιας Αρχής. Αυτό µπορεί να απαιτεί µια επιστολή από τον άλλον αιτούντα που να εξουσιοδοτεί την Αρµόδια Αρχή για παραποµπή στον φάκελο του. Ο χορηγός θα πρέπει να έχει όλες τις σχετικές µε το συγκεκριµένο φάκελο πληροφορίες οι οποίες µπορούν να περιληφθούν στο ΙΒ. Επιπρόσθετα, ένας κατάλληλος, ειδικά προσαρµοσµένος φάκελος µπορεί να γίνει αποδεκτός κατά περίσταση από την Αρµόδια Αρχή, υπό τον όρο ότι, έχει αιτιολογηθεί και προ-συµφωνηθεί πριν κατατεθεί η αίτηση. 8 Community guideline Note for guidance on non clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceutical (CPMP/ICH/286/95) 9 Note for guidance on general conditions for clinical trials (CPMP/ICH/291/95) 11

13 ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Μειωµένες απαιτήσεις για πληροφορίες σχετικά µε IMPs ΥΕΦΠ που είναι γνωστά στην ενδιαφερόµενη Αρµόδια Αρχή Κατηγορίες αξιολογήσεων που έχουν προηγηθεί Ε ΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΜΗ-ΚΛΙΝΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ ΚΛΙΝΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ Το ΙΜΡ έχει άδεια κυκλοφορίας (ΜΑ) σε κάποιο Κράτος Μέλος και χρησιµοποιείται στη µελέτη: Σύµφωνα (εντός) µε τις συνθήκες της ΠΧΠ (*) Εκτός των συνθηκών της ΠΧΠ Μετά από τυφλοποίηση ΠΧΠ ΠΧΠ P+A ΠΧΠ ΝΑΙ (αν χρειάζεται) ΠΧΠ ΠΧΠ ΝΑΙ (αν χρειάζεται) ΟΧΙ Μια άλλη φαρµακοτεχνική µορφή ή περιεκτικότητα του ΥΕΦΠ έχει εγκριθεί και σε άλλο Κράτος Μέλος και το ΥΕΦΠ χορηγείται από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας Ρ+Α ΝΑΙ ΝΑΙ Το ΥΕΦΠ δεν έχει άδεια κυκλοφορίας σε άλλο Κράτος Μέλος αλλά το δραστικό συστατικό είναι εγκεκριµένο σε ένα Κράτος Μέλος και: Χορηγείται από τον ίδιο παρασκευαστή Χορηγείται από άλλο παρασκευαστή P+A S+P+A NAI ΝΑΙ NAI ΝΑΙ Το ΥΕΦΠ έχει ήδη άδεια κλινικής µελέτης στο ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος 10 εν υπάρχουν νεώτερα δεδοµένα µετά την έγκριση Όχι Όχι Όχι Υπάρχουν νεώτερα δεδοµένα µετά την έγκριση ΝΕΑ Ε ΟΜΕΝΑ ΝΕΑ Ε ΟΜΕΝΑ ΝΕΑ Ε ΟΜΕΝΑ Το ΥΕΦΠ είναι εικονικό φάρµακο P+A Όχι Όχι 12

14 (*) S= δεδοµένα για το δραστικό συστατικό Ρ= δεδοµένα για έτοιµο προϊόν Α= προσαρτήµατα του πλήρους φακέλου (IMPD) ΠΧΠ= summary of product characteristics περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος 10 Ο χορηγός πρέπει να προµηθεύει επιστολή εξουσιοδότησης που να παραπέµπει στα δεδοµένα που κατατέθηκαν από ένα άλλο αιτούντα Φάκελος για προϊόντα που είναι σε κυκλοφορία Ο χορηγός µπορεί να καταθέσει την τρέχουσα ΠΧΠ ως φάκελο του ΥΕΦΠ, εάν το ΥΕΦΠ έχει άδεια κυκλοφορίας σε κάποιο Κράτος Μέλος της Ευρωπαϊκής Ένωσης και χρησιµοποιείται στην ίδια µορφή, για τις ίδιες ενδείξεις και µε δοσολογικό σχήµα που καλύπτεται από την ΠΧΠ. Η ΠΧΠ πρέπει να είναι κατανοητή από την ενεχόµενη Αρµόδια Αρχή (οπότε µπορεί να χρειάζεται µετάφραση). Η ΠΧΠ είναι επίσης επαρκής για µελέτες µε δοσολογικά σχήµατα που δεν καλύπτονται από αυτήν, όταν ο χορηγός µπορεί να δείξει ότι οι πληροφορίες στην ΠΧΠ δικαιολογούν την ασφάλεια του νέου προτεινόµενου σχήµατος. ιαφορετικά υποβάλλονται συµπληρωµατικά µη-κλινικά δεδοµένα και /ή κλινικά δεδοµένα για να υποστηρίξουν την ασφαλή χρήση του προϊόντος στην νέα ένδειξη, τον νέο πληθυσµό ασθενών και το νέο δοσολογικό σχήµα, κατά περίπτωση. Εάν ο αιτών είναι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και έχει υποβάλλει αίτηση για την τροποποίηση της ΠΧΠ, που δεν έχει ακόµη εγκριθεί, πρέπει στη συνοδευτική επιστολή να εξηγείται η φύση της τροποποίησης και ο λόγος που έγινε. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου το ΥΕΦΠ που πρόκειται να χρησιµοποιηθεί στη µελέτη έχει άδεια κυκλοφορίας στο ενεχόµενο Κράτος Μέλος όµως το πρωτόκολλο επιτρέπει την χρήση οποιουδήποτε προϊόντος µε την ίδια δραστική αρκεί να έχει άδεια κυκλοφορίας στο συγκεκριµένο Κράτος Μέλος. Σε αυτές τις περιπτώσεις και δεδοµένου ότι το προς χρήση ΥΕΦΠ δεν έχει τροποποιηθεί (π.χ. δεν έχει περιβληθεί από καψάκιο), είναι αποδεκτό το ΥΕΦΠ να ταυτοποιείται µόνο µε το όνοµα της δραστικής ουσίας ή τον κώδικο κατά ATC ως ακολούθως: Περίπτωση Α) : Ο χορηγός επιθυµεί να διεξάγει µια µελέτη µε µια δραστική ουσία η οποία να είναι διαθέσιµη στην Κοινότητα σαν πολλά, διαφορετικά φαρµακευτικά σκευάσµατα µε διαφορετικές άδειες κυκλοφορίας και διαφορετικές εµπορικές ονοµασίες. Σε αυτή την περίπτωση, το πρωτόκολλο µπορεί να καθορίζει την θεραπεία µε βάση την δραστική ουσία και να µην την συνδέει µε την εµπορική ονοµασία των προϊόντων. Έτσι επιτρέπεται στον ερευνητή να χορηγήσει οποιοδήποτε εµπορικό προϊόν περιέχει την συγκεκριµένη δραστική ουσία στην απαιτούµενη φαρµακοτεχνική µορφή ή και έχει εγκριθεί στο ενεχόµενο Κράτος Μέλος. Για να γνωστοποιήσει αυτή την περίπτωση, ο χορηγός πρέπει να συµπληρώσει το τµήµα και στο τµήµα.3.1 της αίτησης να αναγράφει το όνοµα του προϊόντος όπως συνήθως αναφέρεται στο πρωτόκολλο, στο πεδίο «Ονοµασία Προϊόντος» καθώς και την ονοµασία της δραστικής ουσίας στα τµήµατα.3.8 ή.3.9 Όταν το ΥΕΦΠ ορίζεται στο πρωτόκολλο µε βάση την δραστική ουσία, ο χορηγός θα πρέπει να επιλέξει ένα φαρµακευτικό σκεύασµα µε άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα και να υποβάλλει την ΠΧΠ στη θέση φακέλου για όλα τα φαρµακευτικά σκευάσµατα που περιέχουν 13

15 τη συγκεκριµένη δραστική ουσία που θα χρησιµοποιηθεί σε οποιοδήποτε από τα κέντρα της κλινικής µελέτης. Περίπτωση Β) : Σε ορισµένες µελέτες είναι δυνατόν ο χορηγός να επιθυµεί να επιτρέψει στους ερευνητές στην ίδια πολυκεντρική µελέτη να χορηγήσουν διαφορετικά σχήµατα των ΥΕΦΠ π.χ. οµάδα αντικαρκινικών φαρµάκων, σύµφωνα µε τη τοπική κλινική πρακτική που εφαρµόζεται σε κάθε κέντρο στο Κράτος Μέλος. Θα πρέπει να καθορίζουν το αποδεκτό θεραπευτικό σχήµα στο πρωτόκολλο και να το γνωστοποιηθεί στην αίτηση στο τµήµα.2.2.2, στο δε τµήµα.3.1 να αναγράφουν τη συνήθης ονοµασία του θεραπευτικού σχήµατος κάτω από το «Όνοµα Προϊόντος» και το όνοµα της κάθε δραστικής ουσίας στο τµήµα.3.8 και.3.9. Περίπτωση Γ): Σε άλλες µελέτες ο χορηγός µπορεί να επιθυµεί να µελετήσει την επίδραση ενός αριθµού θεραπευτικών αγωγών επί συγκεκριµένης ασθένειας χωρίς να καθορίζει τα ΥΕΦΠ που θα χρησιµοποιηθούν πέραν του γεγονότος ότι πρέπει να έχουν άδεια κυκλοφορίας στο Κράτος Μέλος που ενέχεται. Για να εγκριθεί αυτό ο χορηγός θα πρέπει να καθορίσει την θεραπευτική αγωγή χρησιµοποιώντας µε τον σχετικό κωδικό ATC (επιπέδου 3-5) στο πρωτόκολλο και να συµπληρώνοντας τα τµήµατα και.3.3 της αίτησης. Όταν το ΥΕΦΠ καθορίζεται στο πρωτόκολλο µε βάση τον κωδικό ATC, ο χορηγός θα µπορεί να αντικαταστήσει τον φάκελο µε µια αντιπροσωπευτική ΠΧΠ για κάθε δραστική ουσία στη συγκεκριµένη οµάδα ATC. Εναλλακτικά, θα µπορεί να προµηθεύει έγγραφο που να προκύπτει από την συρραφή των αντιπροσωπευτικών ΠΧΠ όλων τω δραστικών ουσιών που µπορούν να χρησιµοποιηθούν ως ΥΕΦΠ στην κλινική µελέτη Μη υποκείµενα σε έρευνα φαρµακευτικά προϊόντα (ΜΥΕΦΠ) Υπάρχουν περιπτώσεις όπου το πρωτόκολλο απαιτεί τη χρήση ΜΥΕΦΠ (βλέπε Κεφάλαιο 3). Για παράδειγµα ΜΥΕΦΠ µπορεί να χρησιµοποιηθούν ως υποκείµενη θεραπεία, θεραπεία διάσωσης ή για διαγνωστικούς σκοπούς ή προς πρόκληση φυσιολογικής αντίδρασης (δηλαδή ως παράγοντες πρόκλησης)(βλέπε οδηγίες για το «Τι είναι το ΥΕΦΠ;») και πρέπει να περιγράφονται στο πρωτόκολλο. Γίνεται ιδιαίτερη σύσταση να χρησιµοποιούνται για τους σκοπούς αυτούς τα ΜΥΕΦΠ µε άδεια κυκλοφορίας στο Κράτος Μέλος που ενέχεται όταν αυτό είναι δυνατόν. Όταν δεν υπάρχει αυτή η δυνατότητα, η επόµενη επιλογή είναι να χρησιµοποιηθούν ΜΥΕΦΠ µε άδεια κυκλοφορίας σε κάποιο άλλο Κράτος Μέλος. Οι ΠΧΠ των ΜΥΕΦΠ µε άδεια κυκλοφορίας πρέπει να υποβάλλονται µε το φάκελο της αίτησης για έγκριση κλινικής µελέτης. Όταν χρησιµοποιούνται ΜΥΕΦΠ χωρίς άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ ή χρησιµοποιούνται πέραν των όρων της άδειας, η Αρµόδια Αρχή µπορεί να ζητήσει φάκελο του ΜΥΕΦΠ σύµφωνα µε τις Εθνικές απαιτήσεις. 4.2 Γνωστοποίηση Πεδίο εφαρµογής Το άρθρο 10 της Οδηγίας επιτρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της κλινικής µελέτης µετά την έναρξη της. Μόνο οι ουσιώδεις τροποποιήσεις πρέπει να γνωστοποιούνται στην Αρµόδια 14

16 Αρχή και στην ενδιαφερόµενη Επιτροπή εοντολογίας.(βλέπε 4.2.3) Εν τούτοις όταν ο χορηγός και/ ή ο ερευνητής πρέπει να πάρει επείγοντα µέτρα ασφάλειας για την προστασία των συµµετεχόντων στην µελέτη από άµεση βλάβη Άρθρο 10β, αυτό επιτρέπεται να γίνει πριν από την ενηµέρωση των Αρµόδιων Αρχών. Η ενηµέρωση των Αρµόδιων Αρχών γίνεται το συντοµότερο δυνατόν Μη-ουσιώδεις τροποποιήσεις Ο χορηγός δεν είναι υποχρεωµένος να γνωστοποιήσει µη ουσιώδεις τροποποιήσεις του φακέλου που κατατέθηκε στην Αρµόδια Αρχή ή την Επιτροπή εοντολογίας, (δηλαδή αλλαγές που δεν πληρούν τα κριτήρια των ουσιωδών τροποποιήσεων όπως ορίζονται παρακάτω). Εντούτοις, θα πρέπει να καταγράφονται και εάν κρίνεται απαραίτητο να περιλαµβάνονται στην επόµενη ανανέωση του ΙΒ και να είναι διαθέσιµες σε περίπτωση επιθεώρησης στα κέντρα των κλινικών µελετών και/ή στις εγκαταστάσεις του χορηγού Ουσιώδεις τροποποιήσεις «Τι είναι η ουσιώδης τροποποίηση;» Οι ουσιώδεις τροποποιήσεις στην διεξαγωγή µιας κλινικής µελέτης µπορεί να προκύψουν από αλλαγές στο πρωτόκολλο ή από νέες πληροφορίες σχετικά µε την επιστηµονική τεκµηρίωση που υποστηρίζει την µελέτη. Οι τροποποιήσεις της µελέτης θεωρούνται ουσιώδεις όταν µπορεί να έχουν σηµαντική επίδραση: Στην ασφάλεια, την φυσική ή νοητική ακεραιότητα των υποκειµένων Στην επιστηµονική αξία της µελέτης Στη διεξαγωγή ή την διαχείριση της µελέτης Στην ποιότητα ή την ασφάλεια του κάθε ΥΕΦΠ που χρησιµοποιείται στην µελέτη. Σε όλες τις περιπτώσεις, µια τροποποίηση θεωρείται «ουσιώδης» όταν πληρούνται ένα ή παρισσότερα από τα ανωτέρω κριτήρια. Η λίστα δεν είναι πλήρης ουσιώδεις τροποποιήσεις µπορεί να προκύψουν και σε άλλα σηµεία της µελέτης. Οδηγίες για το τι µπορεί να θεωρηθεί ουσιώδης τροποποίηση αναφέρονται στο συνηµµένο 5. εν είναι απαραίτητο να γνωστοποιούνται όλες οι αλλαγές σε µια κλινική µελέτη παρά µόνον αυτές που πληρούν τα ανωτέρω κριτήρια Πρωτόκολλο Όταν ο χορηγός σκοπεύει να µεταβάλλει το πρωτόκολλο µε µια ουσιώδης τροποποίηση, που θα έχει σηµαντική επίδραση στα κριτήρια του πρέπει να τη γνωστοποιεί στην Αρµόδια Αρχή και στην Επιτροπή εοντολογίας. Για παράδειγµα, η µείωση του αριθµού των κλινικών επισκέψεων µπορεί να έχει επίδραση επί της ασφάλειας ή της φυσικής ή διανοητικής ακεραιότητας των συµµετεχόντων. Η εισαγωγή µιας νέας διαδικασίας επιτήρησης ή µια αλλαγή του κύριου ερευνητή µπορεί να έχει σηµαντική επίδραση στην διεξαγωγή ή διαχείριση αντίστοιχα της µελέτης. Η χρήση νέων µεθόδων µέτρησης του πρωτεύοντος τελικού σηµείου µπορεί να µεταβάλλει την επιστηµονική αξία της µελέτης. Μεταβολή της διαδικασίας ανασύστασης και χορήγησης του ΥΕΦΠ θα µπορούσε να έχει επίδραση επί της ασφαλής χρήσης του ΥΕΦΠ στη µελέτη. Αυτές οι κατηγορίες των αλλαγών θεωρούνται ουσιώδεις τροποποιήσεις. 15

17 Επιστηµονική τεκµηρίωση προς υποστήριξη έγκρισης κλινικής µελέτης Ο χορηγός πρέπει να γνωστοποιεί τις ουσιώδεις τροποποίησεις στα επιστηµονικά δεδοµένα που έχουν κατατεθεί προς υποστήριξη µιας αίτησης για έγκριση κλινικής µελέτης µόλις γίνονται διαθέσιµες ορισµένες νέες πληροφορίες: για παράδειγµα, δεδοµένα από πρόσθετες φαρµακολογικές, τοξικολογικές µελέτες ή από την κλινική χρήση του ΥΕΦΠ σε µελέτη που να µεταβάλλει την αρχική αξιολόγηση κίνδυνου / οφέλους των υποστηρικτικών δεδοµένων σε σχέση µε τα κριτήρια στο , ή οποιαδήποτε αλλαγή στο ΙΒ η οποία να µεταβάλλει το προφίλ ασφαλείας του προϊόντος κατά τέτοιο τρόπο ώστε η αναφορά φαρµακοεπαγρύπνησης να µεταβάλλεται Αρχική αίτηση για έγκριση κλινικής µελέτης Ορισµένες καθοριστικές πληροφορίες για τα κριτήρια των ουσιωδών τροποποιήσεων στο µπορεί να τεκµηριωθούν µόνο στην αίτηση για έγκριση της κλινικής µελέτης-για παράδειγµα, η µεταβολή του νοµικού εκπροσώπου του χορηγού στην Κοινότητα, η ανάκληση, η διακοπή ή σχετική ουσιώδης τροποποίηση της άδειας κυκλοφορίας του ΥΕΦΠ ή µεταφορά των αρµοδιοτήτων του χορηγού σε νέο φυσικό πρόσωπο ή οργανισµό. Μεταβολές αυτών των καθοριστικών στοιχείων στην αίτηση πρέπει να γνωστοποιούνται ως ουσιώδεις τροποποίησεις ιαδικασία γνωστοποίησης Οι ουσιώδεις τροποποιήσεις των πληροφοριών που τεκµηριώνουν την αρχική έγκριση της µελέτης ή του πρωτοκόλλου πρέπει να αναφέρονται χρησιµοποιώντας την Αίτηση για γνωστοποίηση τροποποίησης (Παράρτηµα 2 11 ). Ο χορηγός πρέπει να αξιολογήσει κατά πόσον µια τροποποίηση είναι ουσιώδης κατά περίπτωση σύµφωνα µε τα κριτήρια του Όταν η ουσιώδης τροποποίηση επηρεάζει περισσότερο από ένα πρωτόκολλο συγκεκριµένουυεφπ, ο χορηγός µπορεί να κάνει ενιαία γνωστοποίηση στην ενδιαφερόµενη Αρµόδια Αρχή, µε την προϋπόθεση στη συνοδευτική επιστολή και στην γνωστοποίηση να περιλαµβάνεται ένας κατάλογος όλων των πρωτοκόλλων που επηρεάζονται µαζί µε τους αριθµούς EudraCT. Ο αιτών πρέπει να καταθέσει µια συνοδευτική επιστολή και να την υπογράψει. Στην επικεφαλίδα αναφέρεται ο αριθµός EudraCT και ο αριθµός πρωτοκόλλου του χορηγού µε τον τίτλο της µελέτης και τον αριθµό της τροποποίησης. Πρέπει να εφιστάται η προσοχή σε τυχόν ειδικά θέµατα σχετικά µε την τροποποίηση και να διευκρινίζεται που βρίσκονται οι αντίστοιχες πληροφορίες ή το κείµενο στην αρχική αίτηση. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να διευκρινίζει οποιαδήποτε πληροφορία που δεν περιλαµβάνεται στην γνωστοποίηση τροποποίησης, η οποία µπορεί να µεταβάλλει τον κίνδυνο (risk) των συµµετεχόντων στη µελέτη. Σε περίπτωση που οι ουσιώδεις τροποποιήσεις επηρεάζουν τις πληροφορίες που έχουν κατατεθεί τόσο στην Αρµόδια Αρχή όσο και στην Επιτροπή εοντολογίας ο χορηγός κάνει παράλληλες γνωστοποιήσεις. Όταν οι ουσιώδεις τροποποιήσεις γίνονται µόνο στις πληροφορίες που αξιολογεί η Αρµόδια Αρχή ( π.χ. στα περισσότερα Κράτη Μέλη δεδοµένα ποιότητας), ο χορηγός καταθέτει την τροποποίηση όχι µόνο στην Αρµόδια Αρχή αλλά την γνωστοποιεί και στην Επιτροπή εοντολογίας. Ανάλογα ο χορηγός ενηµερώνει την Αρµόδια Αρχή για τυχόν ουσιώδη τροποποίηση των πληροφοριών για τις οποίες είναι αρµόδια η 16

18 Επιτροπή εοντολογίας ( π.χ. εγκαταστάσεις της µελέτης). Οι πληροφορίες αυτές είναι συνήθως αρκετό να κατατεθούν µε το έντυπο γνωστοποίησης (παράρτηµα 2) όταν εκδοθεί η απόφαση για την τροποποίηση, επιλέγοντας στο τµήµα Α.4 το: «Κοινοποίηση αποκλειστικά για ενηµέρωση» και επισυνάπτοντας αντίγραφο της απόφασης. Όταν ο χορηγός προτείνει µεταβολή του ερευνητή συντονισµού, του κύριου ερευνητή σε ένα κέντρο ή προσθέτει νέο κέντρο, πρέπει να το γνωστοποιεί στην Αρµόδια Αρχή και στην Επιτροπή εοντολογίας. Αυτή η απαίτηση καλύπτεται µε την κατάθεση γνωστοποίησης ουσιώδους τροποποίησης (Παράρτηµα 2) και µε συµπλήρωση του τµήµατος H της αίτησης. Ο ερευνητής στο νέο κέντρο δεν πρέπει να εισάγει συµµετέχοντες στην κλινική µελέτη έως ότου η Επιτροπή εοντολογίας να εκδώσει θετική γνωµοδότηση και η Αρµόδια Αρχή να επισηµάνει προς απάντηση της τροποποίησης και σύµφωνα µε τους κανονισµούς του Κράτους Μέλους ότι δεν υφίσταται λόγος απόρριψης σε απάντηση της γνωστοποίησης. Οι αιτούντες πρέπει να γνωρίζουν ότι οι διαδικασίες αυτές έχουν σκοπό τον γρήγορο και επαρκή χειρισµό των ουσιωδών τροποποιήσεων και συνεπώς τυχόν ανεπαρκής τεκµηρίωση θα οδηγήσει σε απόρριψη της τροποποίησης. Τυχόν απόρριψη δεν αφαιρεί το δικαίωµα του αιτούντος για επανακατάθεση Μορφή και περιεχόµενο της γνωστοποίησης Η γνωστοποίηση µιας ουσιώδους τροποποίησης πρέπει να περιέχει τις εξής πληροφορίες: α.συνοδευτική επιστολή που θα αναφέρει για ποίους λόγους η τροποποίηση είναι ουσιώδης. Β. - Έντυπο αίτησης (παράρτηµα 2) που περιέχει ταυτοποίηση της κλινικής µελέτης (τίτλος, αριθµός, EudraCT, κωδικός αριθµός του πρωτοκόλλου του χορηγού) ταυτοποίηση του χορηγού ταυτοποίηση της τροποποίησης ( αριθµός του χορηγού για την τροποποίηση, ηµεροµηνία και/ ή έκδοση. Μια τροποποίηση µπορεί να αναφέρεται σε διάφορες αλλαγές στο πρωτόκολλο ή στα επιστηµονικά έγγραφα που υποστηρίζουν το πρωτόκολλο περιγραφή της τροποποίησης και αιτιολόγησης γ. Ένα απόσπασµα των εγγράφων που έχουν τροποποιηθεί, όπου θα φαίνεται το ισχύον και το προτεινόµενο κείµενο όπου είναι εφικτό.. Τη νέα έκδοση των τροποποιηµένων εγγράφων, όπου απαιτείται, η οποία ταυτοποιείται µε τον ενηµερωµένο αριθµό έκδοσης και την ηµεροµηνία. Ε. Πληροφορίες που στηρίζουν την γνωστοποίηση οι οποίες περιλαµβάνουν περιλήψεις των δεδοµένων, όπου απαιτείται ενηµέρωση της συνολικής αξιολόγησης του κινδύνου προς ωφέλεια, όπου απαιτείται πιθανές συνέπειες για άτοµα που ήδη συµµετέχουν στην µελέτη, πιθανές συνέπειες στην αξιολόγηση των αποτελεσµάτων Υλοποίηση O χορηγός µπορεί να προχωρήσει στην υλοποίηση µιας ουσιώδους τροποποίησης εάν η γνωµοδότηση της Επιτροπής εοντολογίας είναι θετική και η Αρµόδια Αρχή δεν έχει εγείρει θέµα µη αποδοχής. Για τροποποίηση που κατατίθενται είτε µόνο στην Επιτροπή εοντολογίας είτε µόνο στην Αρµόδια Αρχή, ο χορηγός µπορεί να προχωρήσει στην 17

19 υλοποίηση της εάν η Αρµόδια Αρχή δεν έχει εγείρει αντίστοιχα θέµα µη-αποδοχής της µελέτης Χρόνος για απάντηση Το άρθρο 10 της Οδηγίας απαιτεί η γνωµοδότηση της Επιτροπής εοντολογίας για µια προτεινόµενη ουσιώδη τροποποίηση να δίδεται εντός 35 ηµερών. εν αναφέρει τον χρόνο εντός του οποίου πρέπει να απαντήσει η Αρµόδια Αρχή σε µια τέτοια γνωστοποίηση. Εν τούτοις, η τροποποίηση µπορεί να υλοποιηθεί 35 ηµέρες µετά την παραλαβή της έγκυρης γνωστοποίησης της τροποποίησης, εάν η Αρµόδια Αρχή δεν έχει εγείρει θέµα µη-αποδοχής. Εάν η Αρµόδια Αρχή συµβουλεύεται µια οµάδα ή µια επιτροπή σύµφωνα µε το άρθρο 9(4) της Οδηγίας, ο χρόνος απάντησης µπορεί να παραταθεί. Στην περίπτωση αυτή η Αρµόδια Αρχή ενηµερώνει τον χορηγό για την διάρκεια της παράτασης Επείγουσες τροποποιήσεις Το άρθρο 10(β) απαιτεί από τον χορηγό και τον ερευνητή να λάβουν κατάλληλα επείγοντα µέτρα ασφαλείας για την προστασία των υποκείµενων από άµεση βλάβη, όταν νέα συµβάντα σχετικά µε τη διεξαγωγή της µελέτης ή την ανάπτυξη του υπό έρευνα φαρµακευτικού προϊόντος είναι πιθανό να επηρεάσουν την ασφάλεια τους. Τα ασφαλιστικά αυτά µέτρα, όπως η προσωρινή διακοπή της µελέτης, µπορούν να ληφθούν χωρίς προηγούµενη έγκριση της Αρµόδιας Αρχής. Ο χορηγός πρέπει να ενηµερώσει το ταχύτερο δυνατόν την Αρµόδια Αρχή και την ενδιαφερόµενη Επιτροπή εοντολογίας για τα νέα συµβάντα, τα µέτρα που έλαβε και τα σχέδια του για περαιτέρω δράση. Αυτό γίνεται κατ αρχήν τηλεφωνικά και στην συνέχεια µε γραπτή αναφορά. Όταν ο χορηγός διακόπτει µια κλινική µελέτη (σταµατά την προσέλκυση νέων συµµετεχόντων και/ ή διακόπτει την αγωγή των συµµετεχόντων στην µελέτη, ενηµερώνεται η Αρµόδια Αρχή και η Επιτροπή εοντολογίας εντός 15 ηµερών, χρησιµοποιώντας το έντυπο στο παράρτηµα 3. Η µελέτη δεν µπορεί να ξαναρχίσει µέχρις ότου η Επιτροπή εοντολογίας γνωµοδοτήσει θετικά και η Αρµόδια Αρχή δεν έχει εγείρει θέµα µη-αποδοχής της επανέναρξης Αναστολή της κλινικής µελέτης από την αρµόδια αρχή σύµφωνα µε το άρθρο 12 της Οδηγίας η Αρµόδια Αρχή µπορεί να αναστείλει ή να απαγορεύσει µια κλινική µελέτη στο ενδιαφερόµενο Κράτος Μέλος εφ όσον έχει αντικειµενικά δεδοµένα ότι δεν ανταποκρίνεται στις συνθήκες έγκρισης ή έχει αµφιβολίες για την ασφάλεια ή την επιστηµονική αξία της µελέτης. Προτού πάρει την απόφαση της η Αρµόδια Αρχή ενηµερώνει τον χορηγό εκτός αν υπάρχει άµεσος κίνδυνος και ζητεί τη γνώµη του χορηγού και/ ή του ερευνητή. Ο χορηγός πρέπει άµεσα να ερευνήσει τους λόγους αναστολής ή απαγόρευσης και να υποβάλλει αναφορά εντός µιας εβδοµάδος αναφερόµενος στα θέµατα που έχουν εγερθεί και σε τυχόν εξαιρετικές περιστάσεις στις οποίες µπορεί να οφείλεται η µη-συµµόρφωση της µελέτης στις συνθήκες έγκρισης. Όταν η Αρµόδια Αρχή αναστείλει µια µελέτη, πρέπει να ενηµερώνει τις άλλες Αρµόδιες Αρχές, την ενδιαφερόµενη Επιτροπή εοντολογίας, το ΕΜΕΑ και την ΕΕ. Εάν µια κλινική µελέτη περατωθεί µετά την αναστολή της, ο χορηγός πρέπει να το γνωστοποιήσει στην Αρµόδια Αρχή χρησιµοποιώντας την διαδικασία που περιγράφεται στο Παραβιάσεις / Αθέτηση υποχρεώσεων Όταν η Αρµόδια Αρχή έχει αντικειµενικά στοιχεία ώστε να θεωρεί ότι ο χορηγός ή ο ερευνητής ή οποιοδήποτε άλλο πρόσωπο που ενέχεται στην διεξαγωγή της µελέτης δεν ανταποκρίνεται στις υποχρεώσεις του, καταρτίζει σχέδιο ενεργειών που πρέπει να κάνει ο χορηγός προκειµένου να επανορθώσει την αθέτηση των υποχρεώσεων του. Το σχέδιο 18

20 ενεργειών πρέπει να έχει χρονοδιάγραµµα εφαρµογής και να αναφέρει την ηµεροµηνία που ο χορηγός πρέπει να καταθέσει στην αρµόδια αρχή αναφορά για την πρόοδο και ολοκλήρωση των ενεργειών. Η Αρµόδια Αρχή ενηµερώνει τις άλλες Αρµόδιες Αρχές, την Εθνική Επιτροπή εοντολογίας και την ΕΕ για την πορεία των ενεργειών. Στην περίπτωση αυτή ο χορηγός εφαρµόζει άµεσα την πορεία ενεργειών που καταρτίζει η Αρµόδια Αρχή και αναφέρει σ αυτήν και την αρµόδια Επιτροπή εοντολογίας την πρόοδο και την ολοκλήρωση της εφαρµογής σύµφωνα µε το χρονοδιάγραµµα που έχει ορισθεί ήλωση περάτωσης της µελέτης Νοµική βάση και πεδίο εφαρµογής Σύµφωνα µε το άρθρο 10(γ) της Οδηγίας 2001/20/ΕΕ ο χορηγός µιας κλινικής µελέτης πρέπει να γνωστοποιήσει στην Αρµόδια Αρχή του Ενδιαφερόµενου Κράτους Μέλους την περάτωση της µελέτης ιαδικασία ήλωσης της περάτωσης της µελέτης Πότε περατώνεται µια µελέτη; Ο ορισµός της περάτωσης µιας µελέτης πρέπει να παρέχεται στο πρωτόκολλο και οποιαδήποτε αλλαγή για οποιοδήποτε λόγο πρέπει να γνωστοποιείται ως ουσιώδης τροποποίηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις το πέρας συµπίπτει µε την ηµεροµηνία της τελευταίας επίσκεψης του τελευταίου ασθενούς που συµµετέχει στη µελέτη. Οποιαδήποτε εξαίρεση του κανόνα αυτού πρέπει να αιτιολογείται στο πρωτόκολλο. Ο χορηγός πρέπει να καταθέσει δήλωση περάτωσης της µελέτης χρησιµοποιώντας το έντυπο στο Παράρτηµα 3 όταν: - η µελέτη περατώνεται στην επικράτεια του Ενδιαφερόµενου Κράτους (ων) Μέλους (ων) - η πλήρης µελέτη έχει περατωθεί σε όλα τα συµµετέχοντα κέντρα σε όλες τις χώρες εντός και εκτός της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Ο χορηγός γνωστοποιεί στην Αρµόδια Αρχή την περάτωση της µελέτης στην επικράτειά της εντός 90 ηµερών από την ολοκλήρωση της χρησιµοποιώντας την αίτηση του Παραρτήµατος 3. Επιπρόσθετα, όταν η µελέτη περατώνεται σε όλες τις ενεχόµενες χώρες, ο χορηγός πρέπει να το γνωστοποιεί στα Κράτη Μέλη εντός 90 ηµερών χρησιµοποιώντας την αίτηση του Παραρτήµατος 3. Οι Αρµόδιες Αρχές των Κρατών Μελών είναι υπεύθυνες για την εισαγωγή των πληροφοριών αυτών στη βάση δεδοµένων EudraCT Πρόωρη περάτωση Σύµφωνα µε το άρθρο 10(γ) της Οδηγίας, όταν η µελέτη ολοκληρώνεται πρόωρα, ο χορηγός το γνωστοποιεί στις Ενδιαφερόµενες Αρµόδιες Αρχές εντός 15 ηµερών και εξηγεί καθαρά τους λόγους..ο χορηγός πρέπει να γνωστοποιεί την πρόωρη περάτωση µε ήλωση περάτωσης µελέτης χρησιµοποιώντας την αίτηση του Παραρτήµατος 3 όπου θα περιλαµβάνονει και µελέτες οι οποίες έχουν διακοπεί από τις Αρµόδιες Αρχές. 19