Μοριακά επιδημιολογικά δεδομέναβορείου Ελλάδος. Λεμονιά Σκούρα Εργαστήριο Μικροβιολογίας Πανεπιστημιακό Μικροβιολογικό Εργαστήριο ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

Transcript

1 Μοριακά επιδημιολογικά δεδομέναβορείου Ελλάδος Λεμονιά Σκούρα Εργαστήριο Μικροβιολογίας Πανεπιστημιακό Μικροβιολογικό Εργαστήριο ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

2 Διάρθρωση της παρουσίασης ΗIV λοίμωξη στη Βόρεια Ελλάδα Μοριακά επιδημιολογικά δεδομένα Υπότυποι HIV-1 Μεταδιδόμενη αντοχή Φυλογενετικά δίκτυα Παρεμβάσεις για την πρόληψη νέων λοιμώξεων

3 HIV διαγνώσεις στη Βόρεια Ελλάδα ( ) άνδρες σεξουαλική επαφή με άνδρα HAART

4 Συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία Πιο ασφαλή σκευάσματα Επίδραση στην επιβίωση Adapted from Lohseet al 2007; Hooget al, 2008; May et al, 2011; Hogg et al, 2013

5 Χαρακτηριστικά HIVθετικών ατόμων S. Metallidiset al. / International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e883 e891

6 Latepresenters Late presentation: CD4 cell count below 350 cells/mloraids-defining event at presentation Patients with advanced HIV disease: CD4 cell count below 200 cells/ml or AIDS-defining event at presentation Metallidis S et al. Journal of the International AIDS Society 2012, 15:17395

7 Μοριακή επιδημιολογία Προσδιορισμός γονοτυπικής αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Διαθέσιμες αλληλουχίες HIV pol αλληλουχίες HIV-1 πρωτεάση (1-99 κωδικόνια) και τμήμα αντίστροφης μεταγραφάσης ( κωδικόνια) Γονότυπος

8 ΥπότυποιHIV-1

9 ΥπότυποιHIV B:53.1%, A:32.5 % Skoura et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: B: 47.5 %, A: 41.2 % Skoura et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19: E169 E B: 53%, A:41% B: 47%, A: 54% HIV Drug Resistance Database, REGA HIV-1 subtyping tool v2.0 REGA HIV-1 subtyping tool v3.0

10 98 HIV-1 νεοδιαγνωσθέντα άτομα ( )

11 Μεταδιδόμενη αντοχή (Transmitted drug resistance, TDR) πρόσφατη λοίμωξη

12 Μελέτη μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα Ανάλυση 369 αλληλουχιών από ΗIVθετικά άτομα που έχουν διαγνωστεί και δε λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία ( ) H κατηγοριοποίηση των μεταλλάξεων σε σχέση με την αντοχή στους NRTIS, NNRTIs, PIs αντοχήςέγινε σύμφωνα με τη λίστα SDRM (Surveillance Drug Resistance Mutation list, 2009) Εκτίμηση παραμέτρων (έτος διάγνωσης, ηλικία, φύλο, παράγοντας κινδύνου για HIV λοίμωξη, υπότυπος, CD 4 και ιικό φορτίο κατά τη διάγνωση) σε σχέση με TDR

13 Αποτελέσματα μελέτης μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα συνολικός επιπολασμός: 12.5% [46/369, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ):9.1% 15.8%] ποσοστά αντοχής NRTIs: 7.6%, NNRTIs: 5.4%, PIs: 3.3% Διπλή αντοχή: 3.8% αυξητική τάση και ειδικότερα σε σχέση με τους NNRTIs Time trends of TDR in Northern Greece over pooled time periods. P values are for trend

14 Αποτελέσματα μελέτης μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα (συν.) Συχνότερες μεταλλάξεις Thymidine Analogue Mutations(TAMs) 25/369 Y181C(13/369) M46L (5/369), Ο υπότυπος Α φαίνεται να συσχετίζεται μετη μεταδιδόμενη αντοχή (OR: 2.15, 95% CI: , p=0.025)

15 Clin Microbiol Infect 2013; 19: E169 E172

16 Υψηλά ποσοστά μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα ( ) Η αύξηση της μεταδιδόμενης αντοχής αποδίδεται στα ποσοστά αντοχής στους NNRTIs (18.9% vs 5.4%) και NRTIs (14.3% vs 7.6%), ταυτόχρονα μείωση αναφορικά PIs (1.2% vs 3.3%) Συχνότερες μεταλλάξεις: T215 revertants(31/238), Y181C (27/238) and K103N (15/238). Συνύπαρξη T215 revertants, Y181C (25/238) Ο υπότυπος Α συσχετίζεται με τη μεταδιδόμενη αντοχή (OR 7.10, 95% CI , p <0.001). Ο επιπολασμόςtdr ήταν 40.8% στον υπότυπο Α, 8.8 % στον υπότυπο Β, 7.4% μη-α/μη-β Skoura et al., Clin Microbiol Infect 2013; 19: E169 E172

17 Materials and Methods: Protease (PR) and partial reverse transcriptase (RT) sequences were determined from 2499 newly diagnosed HIV-1 patients, in Greece, during Genotypic drug resistance was estimated using the HIVdb: Genotypic Resistance Interpretation Algorithm. We identified transmission clusters of resistant strains on the basis of a large collection of HIV-1 sequences from 4024 seropositives in Greece. Phylodynamic analysis was performed using a Bayesian method.

18 Results The overall prevalence of resistance was 19.6% (490/2499). Resistance to NNRTIs was the most common (397/2499, 15.9%) followed by PIs (116/2499, 4.6%) and NRTIs (79/2499, 3.2%). The most frequently observed major resistant sites in PR were V82 (2.0%) and L90 (1.8%). In RT, we found E138 (58.6%), K103 (13.1%), V179 (8.4%) and T215 (7.1%), M41 (4.7%) associated with resistance to NNRTIs and NRTIs, respectively Both K103N, E138Q are associated with transmission networking within men having sex with men (MSM) and intravenous drug user (IDU) local networks. The K103N network included seropositivesacross Greece, while the latter only from the recent IDU outbreak in Athens metropolitan area Phylodynamic analyses revealed that the exponential growth for K103N network started in 2009 and for the E138Q in 2010

19 TDR : 2.8% υποσαχάρια Αφρική -11.5% Βόρεια Αμερική Συχνότερες μεταλλάξεις K101E, K103N, Y181C, G190A NNRTI και 16 NRTI SDRMs PLOS Medicine DOI: /journal.pmed April 7, 2015

20 Frentz et al. behalf of the SPREAD Programme Frentz D, et al. PLoS ONE 2014; 9(4): e doi: /journal.pone

21 Τι σημαίνουν αυτά τα ευρήματα; Η μεταδιδόμενη αντοχή περιορίζει τις θεραπευτικές επιλογές και έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας σε περίπτωση που στο αρχικό σχήμα περιλαμβάνονται 1 μη πλήρως δραστικά σκευάσματα Wittkop et al. Lancet Inf Dis 2011;11: Τα υψηλά ποσοστά TDR υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα συνεχούς επιτήρησης της μεταδιδόμενης αντοχής σε τοπικό επίπεδο και τον σχεδιασμό και εφαρμογή κατάλληλων μέτρων πρόληψης, ιδιαίτερα στις σημερινές συνθήκες Περιορισμοί μελετών TDR Αναδρομική μελέτη Η μελέτη βασίστηκε στον χρόνο διάγνωσης και όχι στο χρόνο ορομετατροπής Συμβατική αλληλούχιση

22 Μοριακά επιδημιολογικά δεδομένα Υπότυποι HIV-1 Μεταδιδόμενη αντοχή Φυλογενετικά δίκτυα

23 167 HIV θετικά άτομα ( ) Φυλογενετική ανάλυση Ταυτοποιήθηκαν 3 ομάδες (clusters ) στα οποίες περιλαμβάνονται 17 HIV άτομα. Όλα έχουν διαγνωστεί μετά το 2005

24 Φυλογενετικά δίκτυα: χαρακτηριστικά HIV ατόμων

25 Συνοψίζοντας Κύριοι υπότυποιστελεχών HIV-1 που κυκλοφορούν στη Βόρεια Ελλάδα: Β και Α. O υπότυπος Α παρουσιάζει σημαντική επικράτηση στην κατηγορία μετάδοσης ανδρών με σεξουαλική επαφή με άλλους άνδρες Υψηλά ποσοστά μεταδιδόμενης αντοχής υψηλά ποσοστά αντοχής στους NNRTIs και NRTIs καθώς και τα ευρήματα της φυλογενετική ανάλυσης (ομάδα HIV ανδρών που μολύνθηκαν κατά τη σεξουαλική επαφή με άνδρες με στελέχη ιού που έφεραν μεταλλάξεις αντοχής και ανήκαν στον υπότυπο Α σχετίζονταν με τοπικά δίκτυα μετάδοσης) αναγκαιότητα συνεχούς επιτήρησης της μεταδιδόμενης αντοχής σε τοπικό επίπεδο και τον σχεδιασμό και εφαρμογή προληπτικών παρεμβάσεων

26 Ερωτήματα-Προοπτικές Νεότερα φάρμακα Raltegravir (2008), Elvitegravir(2014), Dolutegravir (2014) Hγονοτυπική ταυτοποίηση στους αναστολείς της ιντεγκράσης δε συστήνεται στον έλεγχο ρουτίνας στους naïve HIV ασθενείς

27

28

29 Διερεύνηση μεταλλάξεων που σχετίζονται με αντοχή στους αναστολείς της ιντεγκράσης-πρόδρομη μελέτη 33naive ασθενείςοι οποίοι είχαν διαγνωστεί με HIV-1 λοίμωξη από τον Οκτώβριο του 2014 έως τον Ιούνιο του στελέχη με μεταλλάξεις αντοχής στους NNRTIsκαι 2/10 με μεταλλάξεις αντοχής στους NNRTIs και NRTIs Κανένα στέλεχος δεν έφερε κύρια μετάλλαξη υπεύθυνη για αντοχή στους InSTIs 2 στελέχη έφεραν δευτερεύουσες μεταλλάξεις V151I και V79I

30 Νεότερα φάρμακα Νέες τεχνολογίες Ερωτήματα-Προοπτικές Μετακινήσεις πληθυσμών

31 Ευχαριστίες Κέντρο Αναφοράς AIDS Βορείου Ελλάδος, Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρικό Τμήμα ΑΠΘ: Κ. Παγώνη, Α. Φιλίππου, Α. Στουραίτη, Α. Μαργαρίτη, Α. Κουρελής, Ζ. Αντωνιάδου, Ε. Παπαδημητρίου, Δ. Χατζηδημητρίου, Ν. Μαλισιόβας Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων, Α Παθολογική Κλινική, ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ Ο.Τσαχουρίδου, Δ.Πιλάλας, Δ.Βαλαγκούτη, Θ.Χρυσανθίδης, Π. Κολλάρας, Σ. Μεταλλίδης, Π.Νικολαίδης, Μ.Δανιηλίδης Τα οροθετικά άτομα που συμμετείχαν στις μοριακές επιδημιολογικές μελέτες

32 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας