Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Διευθυντής: Καθηγητής Φ. Καλφαρέντζος Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Θεοδώρα Κυριακοπούλου Χειρουργός ΠΑΤΡΑ 2013

2 2

3 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγητής Χειρουργικής Μ. Σταυρόπουλος, Επιβλέπων Καθηγητής Χειρουργικής Φ. Καλφαρέντζος, Μέλος Επίκουρος Καθηγητής Βιολογικής Χημείας Δ. Α. Θεοχάρης, Μέλος ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγητής Χειρουργικής Μ. Σταυρόπουλος Καθηγητής Χειρουργικής Φ. Καλφαρέντζος Επίκουρος Καθηγητής Βιοχημείας Δ.Α. Θεοχάρης Καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας Π. Γκούμας Καθηγητής Βιολογικής Χημείας Δ. Καλπαξής Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής Ι. Μαρούλης Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής Κ. Παναγόπουλος 3

4 4

5 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΑΝΤΙ ΠΡΟΛΟΓΟΥ Η παρούσα διατριβή διέγραψε τον κύκλο της ανάμεσα στη Χειρουργική Κλινική του ΠΓΝ Πατρών και τα Εργαστήρια Βιολογικής Χημείας (Τμήμα Ιατρικής) και Βιοχημείας (Τμήμα Χημείας) του Πανεπιστημίου Πατρών. Στο χρονικό διάστημα που διέρρευσε μέχρι την ολοκλήρωσή της, πολλοί ήταν εκείνοι που συνέβαλαν, τους οποίους ευχαριστώ. Τον Διευθυντή της Πανεπιστημιακής Χειρουργικής Κλινικής του ΠΓΝ Πατρών, Καθηγητή κ. Φ. Καλφαρέντζο, ο οποίος από την πρώτη στιγμή με περιέβαλε με εμπιστοσύνη και μου παρείχε όλες τις δυνατότητες για να εργαστώ στο συγκεκριμένο πεδίο. Τον Επιβλέποντα της Διατριβής, Καθηγητή κ. Μ. Σταυρόπουλο, για την αμέριστη συμπαράσταση και βοήθεια που μου παρείχε καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής, και ο οποίος ήταν πάντα διαθέσιμος για να διευκρινίσει και να επιλύσει τα ερωτήματά μου και τις απορίες μου, πάντα με κατανόηση στις δυσκολίες μου. Το μέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής, Επίκουρο Καθηγητή κ. Δ. Α. Θεοχάρη, ο οποίος με εισήγαγε στο θαυμαστό κόσμο του εξωκυττάριου χώρου, μου διέθεσε το Εργαστήριό του και με βοήθησε στην κατανόηση της Βιοχημικής επίλυσης Ιατρικών ερωτημάτων. Τα μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής, κκ Π. Γκούμα, Καθηγητή, Δ. Καλπαξή, Καθηγητή, Κ. Παναγόπουλο, Επίκουρο Καθηγητή, Ι. Μαρούλη, Επίκουρο Καθηγητή και Α. Δ. Θεοχάρη, Επίκουρο Καθηγητή, για τη συμμετοχή τους και γιατί καθένας συνέβαλε με τον τρόπο του στην ολοκλήρωση του πονήματος. Ιδιαίτερα πρέπει να αναφερθώ στον κ. Α. Δ. Θεοχάρη, για την επιστημονική βοήθεια που μου παρείχε στη διευκρίνιση ορισμένων αποτελεσμάτων. Τους συνεργάτες στα εργαστήρια, κκ Σ. Σκανδάλη, Διδάκτορα Βιοχημείας, Δ. Κλέτσα, Διευθυντή Ερευνών ΕΙΕ, Δ. Καλαθά, Διδάκτορα Βιοχημείας, και τις συνεργάτιδες Ε. Τριανταφυλλίδου, Διδάκτορα Βιοχημείας και Ε. Μπούγα, Διδάκτορα Βιοχημείας, για τη γνώση που μου παρείχαν στην επεξεργασία των δειγμάτων, και τη συμβολή τους στην κατανόηση πειραματικών διαδικασιών. 5

6 Τον Συνεργάτη στη Κλινική Δ. Μπούνια, Χειρουργό, για τη συμπαράστασή του και τη βοήθειά στον αγώνα για τη διεκπεραίωση της έρευνας. Τους είμαι ευγνώμων. 6

7 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Α. 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΤΟ ΠΑΧΥ ΕΝΤΕΡΟ ΚΟΛΟΟΡΘΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Α. 2. Ο ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΟΣ ΧΩΡΟΣ Α. 3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΟΣ ΧΩΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΡΟΣ Α : ΠΡΩΤΕΟΓΛΥΚΑΝΕΣ ΣΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ ΜΕΡΟΣ Β : ΥΑΛΟΥΡΟΝΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 7

8 8

9 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι καρκίνοι του γαστρεντερικού συστήματος είναι από τους πιο συνηθισμένους τύπους καρκίνου στον αναπτυγμένο κόσμο. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι εκείνος με τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης, αλλά αντιμετωπίζεται με αρκετά καλή πρόγνωση. Αντίθετα, ο καρκίνος του παγκρέατος είναι εκείνος με τη χειρότερη πρόγνωση και πολλές φορές δεν αντιμετωπίζεται. Τα τελευταία χρόνια αναπτύσσεται εκτεταμένη έρευνα στα εξωκυττάρια μακρομόρια των καρκινικών ιστών και στο ρόλο τους στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, όπως επίσης και στις δυνατότητες επηρεασμού των παραγόντων αυτών φαρμακευτικά. Η παρούσα Διατριβή έχει δύο στόχους, ο πρώτος σχετίζεται με τη μελέτη των εξωκυττάριων πρωτεογλυκανών στον καρκίνο του παγκρέατος και ο δεύτερος με τη μελέτη του μεταβολισμού του υαλουρονικού οξέος στον καρκίνο του παχέος εντέρου μέσω της μελέτης των βιοσυνθετικών και καταβολικών του ενζύμων. Ο πρώτος στόχος διερευνήθηκε με συνδυασμό βιοχημικών και ανοσοϊστοχημικών τεχνικών, από τα αποτελέσματα των οποίων διαπιστώθηκε ότι μόνο δύο πρωτεογλυκανικά μόρια ανευρίσκονται στο παγκρεατικό καρκίνωμα, η versican και η decorin. Και οι δύο πρωτεογλυκάνες εντοπίστηκαν στο στρώμα και απουσίαζαν πλήρως από τα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που υποστηρίζει ότι παράγονται από τις ινοβλάστες του στρώματος. Ήταν σημαντική η αύξηση των ποσοτήτων των δύο πρωτεογλυκανών στο παγκρεατικό καρκίνωμα, σε σχέση με το φυσιολογικό πάγκρεας και μεγάλη η διαφορά που εμφάνιζαν μεταξύ τους. Η versican αυξήθηκε 27 φορές και η decorin 7 φορές, σε σχέση με το φυσιολογικό πάγκρεας. Η μεγαλύτερη αύξηση της versican σχετίζεται με τις ιδιότητες της πρωτεογλυκάνης, τόσο δομικές, ενυδατικές, χωροπληρωτικές, όσο και λειτουργικές, εφ όσον πρόκειται για πολυλειτουργικό μόριο. Επί πλέον, η versican συμβάλλει στην κατακόρυφη αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ενώ παράλληλα συμβάλλει και στις αντι-προσκολλητικές ιδιότητες των κυττάρων, παρέχοντας τη δυνατότητα για υπέρμετρη, και πολλές φορές ανεξέλεκτη, κυτταρική ανάπτυξη σε τοπικό επίπεδο. Το γεγονός της χαμηλότερης αύξησης της συγκέντρωσης της decorin, σε σχέση με εκείνη της versican, θα μπορούσε να αποτελεί ένα μέτρο της επιθετικότητας του καρκίνου ή ακόμα, ένα μέτρο της κακοήθειας. Η αύξηση των πρωτεογλυκανών συνοδευόταν από σημαντικότατες αλλαγές στη βιοχημική δομή τους σε επίπεδο υδροδυναμικού μεγέθους, βαθμού και προτύπου θείωσης, όπως επίσης και επιμερίωσης του γλυκουρονικού σε ιδουρονικό. Οι αλλαγές αυτές θα μπορούσε να οφείλονται σε πολλαπλές αλλοιώσεις των βιοσυνθετικών μονοπατιών τους. Ο δεύτερος στόχος διερευνήθηκε με συνδυασμό ενζυμολογικών, ανοσοενζυμικών και μοριακών τεχνικών, από τα αποτελέσματα των οποίων διαπιστώθηκε σε όλα τα δείγματα η παρουσία των ισομορφών υαλουρονιδάσης Hyal1 και ΡΗ20, και σε πολλαπλές μορφές, αλλά και των Hyal2 και Hyal3, όμως μόνο σε προχωρημένο στάδιο, ως επίσης και η παρουσία των τριών συνθασών του υαλουρονικού. Παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή της έκφρασης με το καρκινικό στάδιο. Η Hyal1 εκφραζόταν σε πολύ χαμηλά επίπεδα σε μακροσκοπικώς φυσιολογικά δείγματα παχέος εντέρου με καρκίνο σταδίου Α, όμως η έκφρασή της ήταν πάνω από δέκα φορές μεγαλύτερη στα αντίστοιχα καρκινικά, υποστηρίζοντας ότι η Hyal1 παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα. Το γεγονός ότι η έκφραση της Hyal1 στα καρκινικά δείγματα εμφάνιζε σταδιο-εξαρτώμενη μείωση, σε συνδυασμό με το δεδομένο ότι η δράση της οδηγεί στην παραγωγή αγγειογενετικών θραυσμάτων υαλουρονικού, έρχεται σε συμφωνία με το δεδομένο ότι η διαδικασία της αγγειογένεσης απαιτείται κυρίως στα αρχικά στάδια της καρκινικής εξαλλαγής. Από την άλλη πλευρά, η ΡΗ20 εμφάνιζε υψηλότερη έκφραση, σε σχέση με την Hyal1, στα μακροσκοπικώς φυσιολογικά δείγματα σταδίου Α, η οποία όμως αυξανόταν τέσσερις φορές στα αντίστοιχα καρκινικά, υποδεικνύοντας και τη δική της συμμετοχή στη 9

10 διαδικασία της αγγειογένεσης. Στα επόμενα στάδια υπήρχε μεν αύξηση στην έκφραση της ΡΗ20, αυτή όμως ήταν μικρή, και πιθανόν να λειτουργεί με σκοπό την ακόμα μεγαλύτερη αποικοδόμηση του υαλουρονικού ώστε να χαλαρώσει η δομή του εξωκυττάριου χώρου και να δοθεί η δυνατότητα ανάπτυξης του καρκίνου ή μετάστασης των καρκινικών κυττάρων. Παράλληλα, διαπιστώθηκε μικρή αύξηση της έκφρασης της ΡΗ20 στα μακροσκοπικώς φυσιολογικά δείγματα σταδίου Β και πολύ μεγαλύτερη σε εκείνα σταδίου C. Από τον έλεγχο της έκφρασης των συνθασών του υαλουρονικού διαπιστώθηκε ότι υπάρχει σημαντική σταδιο-εξαρτώμενη αύξηση της HAS1, η οποία οδηγεί στη βιοσύνθεση υαλουρονικού μεγάλου μοριακού μεγέθους, υποστηρίζοντας ότι ο καρκίνος συντονίζει την παραγωγή υαλουρονικού με μέγεθος τέτοιο που, σύμφωνα με τις χωροπληρωτικές και ενυδατικές του ιδιότητες, μπορεί να βοηθήσει την ενυδάτωση του εξωκυττάριου χώρου και την κυτταρική ανάπτυξη. Από την άλλη πλευρά, η HAS2 εμφάνιζε μικρή σταδιο-εξαρτώμενη αύξηση, μόνο στα καρκινικά δείγματα, η οποία μπορεί να οδηγήσει στη βιοσύνθεση μεγαλομοριακού υαλουρονικού, που απαιτείται για τη σωστή και οργανωμένη ανάπτυξη του καρκινικού όγκου. Τέλος, η HAS3 εμφάνιζε μικρή σταδιο-εξαρτώμενη μείωση, υποδηλώνοντας ότι η παρουσία της είναι απαραίτητη σε σχεδόν σταθερό βαθμό για την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου και τούτο γιατί το προϊόν της είναι μικρότερου μοριακού μεγέθους σε σχέση με τις υπόλοιπες συνθάσες. Αυτό εξ άλλου υποστηρίζεται και από το γεγονός ότι η HAS3 εμφανίζει τη μεγαλύτερη έκφραση σε σχέση με τις άλλες συνθάσες σε δείγματα σταδίου Α, στάδιο που είναι κρίσιμο για την αγγειογένεση και την υποβοήθηση της διατροφής των καρκινικών κυττάρων. Συμπερασματικά, γίνεται φανερό ότι τα καρκινικά κύτταρα συνδυάζουν πολλούς μηχανισμούς για την ανάπτυξη, τη διήθηση και την επέκταση του καρκίνου και τα εξωκυττάρια μακρομόρια μπορεί να έχουν κομβικό ρόλο σ αυτούς. Οι μηχανισμοί αυτοί, όπως μελετήθηκαν στην παρούσα διατριβή, είναι: ελεγχόμενη αύξηση της συγκέντρωσης των πρωτεογλυκανών versican και decorin, εξειδικευμένες τροποποιήσεις στη βιοχημική δομή των γλυκοζαμινογλυκανών, ελεγχόμενη έκφραση των βιοσυνθετικών και καταβολικών ενζύμων του υαλουρονικού. Όλες αυτές οι μεταβολές συντονίζονται κατά τέτοιο τρόπο ώστε να εξυπηρετήσουν τις απαιτήσεις του καρκίνου είτε στο επίπεδο της αγγειογένεσης είτε στο επίπεδο της οργάνωσης του εξωκυττάριου χώρου. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να προσανατολιστούν ακόμα περισσότερο στη συσχέτιση χημικής δομής και λειτουργικότητας των αλυσίδων θειικής χονδροϊτίνης/δερματάνης, ώστε να γίνουν πλήρως αντιληπτοί οι ρόλοι αυτών των μακρομορίων, όπως επίσης στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς που ελέγχουν την έκφραση των ενζύμων του μεταβολισμού του υαλουρονικού, με απώτερο στόχο την ειδικότερη και πληρέστερη φαρμακευτική αντιμετώπιση του καρκίνου. 10

11 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Cancers of gastrointestinal tract are the most common type of cancers in developed world. Colorectal cancer has the highest incidence, however it is treated with rather good prognosis. On the other hand, pancreatic cancer has very bad prognosis and in most cases it cannot be treated. The last years extended research focused to the extracellular macromolecules of cancer, their role in cancer progression and their possible use as drug targets. The present Thesis aimed to study the extracellular proteoglycans structure in pancreatic cancer and the hyaluronan metabolism in colorectal cancer. The first was investigated by using a combination of biochemical and immunohistochemical techniques, and from their results it was found that two extracellular proteoglycans were present in pancreatic carcinoma, versican and decorin. Both proteoglycans were detected in the stroma and were absent from cancer cells, suggesting their biosynthesis from normal fibroblasts. In addition, their amounts were highly increased in pancreatic carcinoma, as compared with normal pancreas. Their increase in cancer was disproportional. Versican was increased 27 times and decorin 7 times, as compared with normal pancreas. Versican increase is related to its structural, hydration and space-filling properties, as well as to its function, since it is a multifunctional macromolecule. Versican enhances cell proliferation, and together with its anti-adhesive properties, allows mainly uncontrolled cellular growth locally. The lower increase of decorin, as compared with that of versican, could explain aggressiveness and malignancy of pancreatic cancer. Proteoglycans increase was followed by extensive alterations in their biochemical structure, namely, hydrodynamic size, sulphation pattern, and epimerization of glucuronate to iduronate. These should be attributed to multiple alterations of their biosynthetic pathways. The second was investigated by using a combination of enzymatic, immunoenzymatic and molecular techniques, and from their results it was found that multiple forms of Hyal1 and PH20 were present in all samples, as well as all hyaluronan synthases (HASs). Hyal2 and Hyal3 were present in some samples of advanced stage of cancer. Changes in expression with cancer stage were observed. Hyal1 expressed in low levels in apparently macroscopically normal parts of stage A samples, and its expression was 10 times greater in the respective cancerous. This finding suggested that Hyal1 is produced from cancer cells. Hyal1 expresssion showed a stage-related decrease and since its activity results to hyaluronan fragments of angiogenetic size, it could be concluded that Hyal1 is required at early stage of cancer. PH20 expressed in a higher rate than Hyal1 in apparently macroscopically normal parts of stage A samples, and its expression was 4 times greater in the respective cancerous, suggesting its participation in angiogenesis. In advanced stages, PH20 expression was slightly increased, suggesting its participation in extracellular matrix disorganization to permit cancer growth and progression, as well as metastasis. This was also observed in apparently macroscopically normal parts of samples of advanced stages. From the examination of the expression of the various HASs, a great and stage-related increase of HAS1 was found. This enzyme is responsible for the biosynthesis of hyaluronan of very high molecular size and thus it could be suggested that cancer regulates hyaluronan biosynthesis in such a way to fulfill cancer requirements in matrix hydration. HAS2 expression was also increased in a stage-related order only in cancerous samples, but the increase was lower than that of HAS1. This enzyme is responsible for the biosynthesis of hyaluronan of high molecular size which might be required for well-organized cancer growth. HAS3 expression was slightly decreased in a stage-related order, suggesting that its presence is stably required for the correct cancer growth and progression, since its biosynthetic product is of lower hydrodynamic size, as compared with that of HAS1 and 11

12 HAS2. Moreover, HAS3 expression was higher than that of both other HASs in samples of stage A, a stage very critical for angiogenesis. From the results obtained, it could be concluded that cancer cells combine a variety of multiple mechanisms for cancer growth, progression and invasion, and that extracellular macromolecules might play a very critical role. The mechanisms, as studied in the present Thesis, are: selective and highly regulated increase of the proteoglycans versican and decorin, selective modifications of glycosaminoglycans biochemical structure, selective and highly regulated expression of biosynthetic and catabolic enzymes related to hyaluronan. All these changes coordinate to fulfill cancer requirements for either angiogenesis or extracellular matrix organization, depending on its stage. Future studies will be oriented to chondroitin/dermatan sulphate structure/function relationship for better understanding of the role of these macromolecules in cancer, and of the regulatory mechanisms implicated in the expression of the enzymes involved in hyaluronan metabolism, aiming at the cancer treatment. 12

13 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΚΕΦ. Α.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΕΦ.Α.1.1. ΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ Ιστορικά, η πρώτη περιγραφή του παγκρέατος πιστώνεται στον Ηρόφιλο το Χαλκηδόνα περίπου το 300 π.χ. Τέσσερις αιώνες αργότερα, περίπου το 100 μ.χ., αυτό το ενδοκοιλιακό όργανο ονομάστηκε πάγκρεας από το Ρούφο τον Εφέσσιο. Χάρη στις μελέτες του φυσιολόγου Claude Bernard για την εκκριτική λειτουργία του παγκρέατος, αυτό αναγνωρίζεται σαν αυτόνομο όργανο. Ο κύριος παγκρεατικός πόρος περιγράφηκε από τον Wirsung, το Ο Santorini περιέγραψε το 1734 τον επικουρικό παγκρεατικό πόρο.οι επεμβάσεις στο πάγκρεας αρχίζουν περί το 1880 με πρωτοπόρους τους McBerney, Thiersch, Trendelenburg, Kocher κ.α. Η πρώτη επιτυχής παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή σε ένα χρόνο με δεκαετή επιβίωση έγινε από τον Whipple το Τέλος, οι Fallis και Szilagvi έκαναν τις πρώτες ολικές παγκρεατεκτομές το 1943 και Α Εμβρυολογία Η ανάπτυξη του παγκρέατος ξεκινά την 4 η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής. Ο παγκρεατικός ιστός προέρχεται από το ενδόδερμα και ειδικά από δύο εκκολπώματα του δωδεκαδάκτυλου, που εξελίσσονται σ ένα μεγάλο ραχιαίο και σ ένα μικρότερο κοιλιακό πάγκρεας (Εικόνα Α.1.1.1). Αργότερα, το κοιλιακό πάγκρεας στρέφεται γύρω από το δωδεκαδάκτυλο, από μπρος προς τα πίσω, τοποθετείται κάτω από το ραχιαίο και τότε συγχωνεύονται, την 8 η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής. Το κοιλιακό πάγκρεας σχηματίζει την αγκιστροειδή απόφυση και το κατώτερο τμήμα της κεφαλής του αδένα του ενήλικα. Το ραχιαίο πάγκρεας σχηματίζει το ανώτερο τμήμα της κεφαλής, τον αυχένα, το σώμα και την ουρά του αδένα. Η συγχώνευση των αντίστοιχων συστημάτων πόρων δημιουργεί την ανατομική διαμόρφωση των παγκρεατικών πόρων. Ο μείζων παγκρεατικός πόρος (Wirsung) προέρχεται από τη συνένωση του πόρου του κοιλιακού παγκρέατος και ενός μέρους του ραχιαίου, ενώ ο ελάσσων παγκρεατικός πόρος (Santorini) από το υπόλοιπο μέρος του ραχιαίου παγκρέατος. Εικόνα Α

14 Ο μείζων πόρος φέρεται εγκάρσια σ όλο το πάγκρεας από αριστερά προς τα δεξιά και υποδέχεται, σ όλη τη διαδρομή του, τους μεσολόβιους εκφορητικούς πόρους του αδένα. Κοντά στο δωδεκαδάκτυλο έρχεται σε στενή σχέση με το χοληδόχο πόρο. Από το σημείο αυτό οι δύο πόροι μπαίνουν μέσα στο τοίχωμα του δωδεκαδακτύλου, όπου ενώνονται και σχηματίζουν τη λήκυθο του Vater και τελικά εκβάλλουν επάνω στη μείζονα θηλή του δωδεκαδακτύλου. Αθροίζει παγκρεατικό υγρό από την ουρά, το σώμα και το μεγαλύτερο μέρος της κεφαλής. Ο ελάσσων πόρος με το ένα άκρο του αναστομώνεται με το μείζονα παγκρεατικό πόρο και με το άλλο εκβάλλει στην ελάσσονα θηλή του δωδεκαδακτύλου. Αθροίζει παγκρεατικό υγρό από την άνω μοίρα της κεφαλής. Στην αρχή το πάγκρεας αποτελείται από ένα δίκτυο από σωληνάρια που επενδύονται από μονόστιβο επιθήλιο που σχηματίζεται από ενδοδερματικά κύτταρα. Από αυτά τα σωληνάρια διαφοροποιούνται ξεχωριστά οι αδενοκυψέλες και τα νησίδια του Langerhans. Α Ανατομία Το πάγκρεας είναι μετά το ήπαρ ο μεγαλύτερος αδένας του πεπτικού. Κατέχει μια οπισθοπεριτοναϊκή θέση στην κοιλιά, ευρισκόμενο πίσω από το στόμαχο και το έλασσον επίπλουν. Εκτείνεται λοξά από την αγκύλη του δωδεκαδάκτυλου σε μια πιο κεφαλική πορεία στις πύλες του σπληνός. Το φυσιολογικό πάγκρεας του ενήλικα ποικίλλει σε βάρος από 75 ως 125 gr, σε μήκος 10 ως 20 cm και σε κεφαλοουραίο πλάτος από 3 σε 5 cm. Στον προσθοπίσθιο άξονα είναι παχύτερο στην κεφαλή, 1,5 ως 3,5 cm και λεπτότερο στην ουρά, 0,8 ως 2,5 cm. Ο αδένας έχει ένα χαρακτηριστικό κίτρινο/καφέ/ροζ χρώμα και είναι πολυλοβωτός. Καλύπτεται μπροστά με περιτόναιο και πίσω κείται κοντά στην κάτω κοίλη φλέβα, τη δεξιά νεφρική φλέβα, την αορτή στο επίπεδο του Ο1, τα άνω μεσεντέρια αγγεία και τη σπληνική φλέβα. Ο αδένας διαιρείται σε 4 τμήματα: Την κεφαλή, η οποία περιλαμβάνει την αγκιστροειδή απόφυση, τον αυχένα, το σώμα και την ουρά. Το τμήμα του παγκρέατος μπροστά από την άνω μεσεντέρια φλέβα ορίζεται ως αυχένας του αδένα. Η κεφαλή του αδένα εκτείνεται στα δεξιά του αυχένα, κείμενη μέσα στα όρια της αγκύλης του δωδεκαδακτύλου, περιλαμβάνει την προέκταση που προέρχεται από το κοιλιακό πάγκρεας που λέγεται αγκιστροειδής απόφυση. Η αγκιστροειδής απόφυση εκτείνεται πίσω από τη μεσεντέρια φλέβα, καταλήγοντας στο δεξί όριο της άνω μεσεντέριας αρτηρίας. Το σώμα του παγκρέατος βρίσκεται αμέσως αριστερά του αυχένα. Η ουρά του παγκρέατος εκτείνεται στα αριστερά του σώματος μέσα στις πύλες του σπληνός. Η αιμάτωση του παγκρέατος γίνεται από ένα σύστημα αρτηριών που προέρχεται από πολλές πηγές. Η κεφαλή του παγκρέατος συνδέεται στενά με τη δεύτερη μοίρα του δωδεκαδακτύλου και αυτές οι δύο δομές αιματώνονται από την άνω και κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική αρτηρία. Η άνω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική προέρχεται από τον κοιλιακό τρίποδα, από την γαστροδωδεκαδακτυλική και η κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική από την άνω μεσεντέρια αρτηρία. Το σώμα και η ουρά του παγκρέατος αιματώνονται από τη σπληνική αρτηρία. Ανάμεσα στην οπίσθια άνω και την κάτω επιφάνεια του σώματος βρίσκονται η άνω και κάτω παγκρεατική αρτηρία, αντίστοιχα (Εικόνα Α α). 14

15 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου Η φλεβική αποχέτευση είναι αντίστοιχη με την ανατομία των αρτηριών. Οι φλέβες εκβάλλουν στη σπληνική, στην άνω μεσεντέρια και μερικές απ ευθείας στην πυλαία, η οποία ξεκινάει πίσω από τον αυχένα του παγκρέατος από τη συμβολή της σπληνικής και της άνω μεσεντέριας. Εικόνα Α α Τα λεμφαγγεία του παγκρέατος ξεκινούν από ένα πλούσιο περιλοβιακό πλέγμα και σχηματίζουν πέντε κύρια λεμφικά στελέχη που καταλήγουν σε πέντε βασικές ομάδες λεμφαδένων (Εικόνα Α β). Αυτές είναι: οι κατώτεροι (κάτωθεν της κεφαλής και του σώματος του παγκρέατος, μέσοι κολικοί), οι ανώτεροι (άνωθεν της κεφαλής και του σώματος του παγκρέατος, γαστρικοί), οι πρόσθιοι (πρόσθιοι παγκρεατο-12/λικοί, πυλωρικοί και εγγύς μεσεντέριοι), οι οπίσθιοι (οπίσθιοι παγκρεατο-12/λικοί, χοληδόχου πόρου, περιχοληδοχικοί και εγγύς μεσεντέριοι) και οι σπληνικοί (πυλών σπληνός και ουράς παγκρέατος). Εικόνα Α β Το πάγκρεας δέχεται νεύρωση από το συμπαθητικό μέσω των σπλαχνικών νεύρων και από το παρασυμπαθητικό μέσω του πνευμονογαστρικού. Τα νεύρα στην πορεία τους ακολουθούν τα αιμοφόρα αγγεία. Προγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες ξεκινούν από τα θωρακικά συμπαθητικά γάγγλια και πορεύονται στα σπλαχνικά νεύρα για να καταλήξουν στα κοιλιακά γάγγλια. Από αυτά μεταγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες διασχίζουν οπισθοπεριτοναϊκούς ιστούς για τη νεύρωση του παγκρέατος, και αποτελούν τις κύριες οδούς για τον πόνο παγκρεατικής προέλευσης. Η παρασυμπαθητική νεύρωση του παγκρέατος αρχίζει με προγαγγλιακές ίνες, των 15

16 οποίων τα κυτταρικά σώματα είναι στον πυρήνα του πνευμονογαστρικού και οι άξονες καταλήγουν σε παρασυμπαθητικά γάγγλια στο παγκρεατικό παρέγχυμα. Οι μεταγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες διανύουν μια μικρή πορεία για να νευρώσουν τα παγκρεατικά νησίδια, τα λόβια και τους πόρους, ασκώντας αποκλειστικά φυγόκεντρο λειτουργία. Α Ιστολογία Το πάγκρεας περιβάλλεται από μια ατελή κάψα από συνδετικό ιστό και αποτελείται από εξωκρινή μοίρα και ενδοκρινή μοίρα. Το εκκριτικό μέρος της εξωκρινούς μοίρας αποτελείται από αδενοκυψέλες. Πολλές μαζί αποτελούν ένα λόβιο. Τα λόβια χωρίζονται μεταξύ τους από συνδετικό ιστό, το μεσολόβιο, που φέρει τα αγγεία, νεύρα, λεμφαγγεία και τους μεσολόβιους πόρους. Κάθε αδενοκυψέλη είναι συνήθως σφαιρική και σχηματίζεται από ένα στοίχο κυβικών κυττάρων που εδράζονται πάνω σε μια βασική μεμβράνη. Ανάμεσα στα κύτταρα υπάρχει αυλός που ποικίλλει σε εύρος. Το κυτταρόπλασμα των κυττάρων προς το μέρος του αυλού έχει άφθονα εκκριτικά κοκκία που περιέχουν τα πεπτικά ένζυμα που εκκρίνει το πάγκρεας (ζυμογόνα κοκκία). Τα εκκριτικά κοκκία σχηματίζονται στη συσκευή Golgi και μετά πλησιάζουν και ανοίγουν στην επιφάνεια των κυττάρων διοχετεύοντας το περιεχόμενό τους στον αυλό της αδενοκυψέλης. Από τον αυλό της αδενοκυψέλης αρχίζει ένας πολύ μικρός πόρος, ο εμβόλιμος πόρος, που έχει μονόστιβο κυβικό επιθήλιο. Τα πρώτα κύτταρα του πόρου αυτού προέχουν μέσα στην αδενοκυψέλη και ονομάζονται κεντροκυψελιδικά κύτταρα. Έχουν πιο αραιοχρωματική εμφάνιση από τα κύτταρα της αδενοκυψέλης. Οι εμβόλιμοι πόροι που βρίσκονται μέσα στο λόβιο οδηγούν στους μεσολόβιους πόρους, που πορεύονται έξω από τα λόβια, στο μεσολόβιο συνδετικό ιστό. Αυτοί έχουν μονόστιβο κυβικό επιθήλιο και διάσπαρτα βλεννώδη κύτταρα. Οι μεσολόβιοι πόροι οδηγούν στο μείζονα και ελάσσονα παγκρεατικό πόρο, που έχει κυβικό ή κυλινδρικό επιθήλιο. Το ενδοκρινικό τμήμα της παγκρεατικής λειτουργίας αποτελείται από δομές που λέγονται νησίδια του Langerhans που βρίσκονται διάσπαρτα στη μάζα του παγκρέατος κυρίως όμως στην ουρά. Παριστούν σχεδόν σφαιρικά αθροίσματα ενδοκρινικών κυττάρων. Χωρίζονται από το λοιπό εξωκρινές παρέγχυμα από ατελή στιβάδα δικτυωτών ινών και γενικά χρωματίζονται ασθενέστερα από την εξωκρινή μοίρα. Υπάρχουν περίπου ένα εκατομμύριο νησίδια ανά αδένα. Κάθε νησίδιο έχει εκτεταμένη αιμάτωση, ένα δίκτυο ενδοεπικοινωνούντων κολποειδών και αποτελείται από αρκετούς ξεχωριστούς τύπους κυττάρων. Τα β-κύτταρα διατάσσονται κεντρικά στα νησίδια, παράγουν ινσουλίνη και αποτελούν την πλειοψηφία των κυττάρων του νησιδίου. Τα α-κύτταρα διατάσσονται στην περιφέρεια των νησιδίων, παράγουν γλυκαγόνη και αποτελούν περίπου το 20 με 25% του συνολικού αριθμού των κυττάρων του νησιδίου. Διασκορπισμένα στην περιφέρεια των νησιδίων, αποτελώντας περίπου το 5% των κυττάρων, είναι τα δ- κύτταρα που παράγουν σωματοστατίνη, η οποία φαίνεται να λειτουργεί σαν παρακρινής ρυθμιστής της λειτουργίας των κυττάρων των νησιδίων. Μικρός αριθμός των κυττάρων των νησιδίων έχει δειχθεί με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές ότι περιέχει παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ), γαστρίνη και αγγειοδραστικό ενζυμικό πολυπεπτίδιο (VIP). 16

17 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου ΚΕΦ.Α.1.2. ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Α Επιδημιολογία Ο όρος καρκίνωμα του παγκρέατος αναφέρεται σε καρκίνο που αναπτύσσεται στην εξωκρινή μοίρα του αδένα. Αποτελεί το πέμπτο κατά σειρά αίτιο θανάτων από καρκίνο στις Η.Π.Α., μετά τον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη. Η επίπτωσή του τα τελευταία χρόνια παραμένει αμετάβλητη. Η συχνότητα εμφανίσεως, τα τελευταία 60 έτη, παρουσιάζει σταθερή αύξηση. Σήμερα, αναγνωρίζονται νέοι ασθενείς ετησίως, η πενταετής επιβίωση των οποίων είναι μικρότερη από 5%. Το 90% των ασθενών πεθαίνει μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τη διάγνωση. Μαζί σε άνδρες και γυναίκες, το καρκίνωμα του παγκρέατος αντιπροσωπεύει το 3% των καρκίνων και το 5% όλων των θανάτων από καρκίνο. Λαμβάνοντας υπ όψη μόνο τους καρκίνους του γαστρεντερικού συστήματος, ο καρκίνος κατατάσσεται δεύτερος, πίσω από τον καρκίνο του παχέος εντέρου, σε συχνότητα εμφάνισης και ποσοστό θανάτου. Τα προηγούμενα ποσοστά είναι ακόμα πιο ανησυχητικά αν λάβουμε υπ όψη και το γεγονός ότι τα αίτια της νόσου δεν είναι γνωστά. Η επίπτωση της νόσου είναι αρκετές φορές μεγαλύτερη στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Είναι πιο συχνή στους άνδρες (9 : ) απ ότι στις γυναίκες (0,7 : ), στους μαύρους απ ότι στους λευκούς και φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία σακχαρώδη διαβήτη. Δεν υπάρχουν στοιχεία ικανά να αποδεικνύουν ότι η κατανάλωση καφέ ή οινοπνεύματος σχετίζεται με τον καρκίνο του παγκρέατος. Είναι όμως πιθανό να σχετίζεται με ιστορικό χρόνιας παγκρεατίτιδας και με διατροφή πλούσια σε λιπαρά. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών φαίνεται να έχει έναν κληρονομικό ή οικογενή τύπο. Ο κίνδυνος σε ασθενείς με κληρονομική παγκρεατίτιδα είναι ως 40 φορές μεγαλύτερος, σε σχέση πάντα με το γενικό πληθυσμό. Η μέγιστη επίπτωση της νόσου παρατηρείται σε ηλικία 60 με 80 έτη. Α Παθογένεση Όπως συμβαίνει και σε άλλους καρκίνους, έτσι και στον καρκίνο του παγκρέατος εντοπίζονται πολλαπλές μεταλλάξεις σε σχετιζόμενα με κακοήθεια γονίδια. Πιο συχνές είναι οι σημειακές μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο K-RAS σε ποσοστό 90%, και στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο CDKN2A (παλαιότερα γνωστό ως p16) σε ποσοστό πάνω από 95%. Μεταλλάξεις και στα δύο αυτά γονίδια έχουν βρεθεί σε ποσοστό 90% των περιπτώσεων. Ο συνδυασμός μεταλλάξεων στα γονίδια CDKN2A και K-RAS δεν είναι συνηθισμένα σε άλλους καρκίνους και πιστεύεται ότι αποτελεί το «μοριακό αποτύπωμα» του παγκρεατικού καρκίνου. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις (60%) παρουσιάζονται μεταλλάξεις και στο γονίδιο ΤΡ53 (παλαιότερα γνωστό ως p53). Ένα άλλο ογκοκατασταλτικό γονίδιο που ονομάζεται «ελλείπον στον καρκίνο του παγκρέατος 4» (DΡC4, deleted in pancreatic cancer 4), χάνεται στο 50% των περιπτώσεων. Το DΡC4 κωδικοποιεί μεταγραφικούς παράγοντες που ρυθμίζουν γεγονότα ελέγχου της αύξησης, τα οποία ρυθμίζονται από τον μετατρεπτικό αυξητικό παράγοντα-β (transforming growth factor-β, TGF-β). Το γονίδιο ERBB2 (HER2/NEU), που ενισχύεται στον καρκίνο του μαστού, επίσης ενισχύεται στις περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις καρκίνου του παγκρέατος. Μεταλλάξεις σε γονίδια που επηρεάζουν το μηχανισμό επιδιόρθωσης του DNA, όπως το BRCA2 και το MLH1, εντοπίζονται σε μικρότερο ποσοστό (DiGiuseppe et al, 1995; Griffin et al, 1995). 17

18 Α Μορφολογία Περίπου το 60% των καρκίνων του παγκρέατος εντοπίζεται στην κεφαλή του, το 15% στο σώμα και το 5% στην ουρά. Σε ποσοστό 20% ο όγκος αναπτύσσεται διάχυτα σε όλο τον αδένα. Ουσιαστικά, όλες αυτές οι αλλοιώσεις είναι αδενοκαρκινώματα προερχόμενα από το επιθήλιο των πόρων. Το πορικό αδενοκαρκίνωμα είναι ο συχνότερος όγκος και το συνηθέστερο καρκίνωμα του παγκρέατος (85%). Ορισμένα από τα αδενοκαρκινώματα εκκρίνουν βλέννη, ενώ αρκετά έχουν πλούσιο ινώδες στρώμα. Οι δεσμοπλαστικές αυτές αλλοιώσεις εμφανίζονται σαν σκληρές, αμμώδους υφής, γκριζόλευκες μάζες. Από τα αρχικά στάδια, ο όγκος διηθεί τοπικά και τελικά εκτείνεται στις παρακείμενες δομές. Μικροσκοπικά, δεν παρατηρείται καμία διαφορά μεταξύ των καρκινωμάτων της κεφαλής του παγκρέατος και αυτών που εμφανίζονται στο σώμα και στην ουρά. Τα περισσότερα σχηματίζουν αδενικούς σχηματισμούς και μπορεί να είναι βλεννοεκκριτικά ή μη. Σε πολλές περιπτώσεις, οι αδένες είναι μικροί, άτυποι, ανωμάλου σχήματος και επενδυόμενοι από αναπλαστικά κυβοειδή έως κυλινδρικά επιθηλιακά κύτταρα. Άλλα αδενοκαρκινώματα είναι τελείως αδιαφοροποίητα. Περινευρική ή ενδονευρική διήθηση εντοπίζεται σχεδόν πάντα σε όγκους που έχουν επεκταθεί σε γειτονικούς με το πάγκρεας ιστούς. Ο ιστολογικός βαθμός κακοήθειας (grade) κατά WHO ή Cloppel, ακολουθεί τετράβαθμη κλίμακα - υψηλής, μέσης και χαμηλής διαφοροποίησης και αδιαφοροποίητο καρκίνωμα. Το καρκίνωμα της κεφαλής του παγκρέατος διηθεί την περιοχή της ληκύθου, εμποδίζοντας τη ροή της χολής. Είναι ο πιο συχνός όγκος της περιληκυθικής περιοχής, με συχνότητα 85%. Κλινικά, ακτινογραφικά, διεγχειρητικά και παθολογικά είναι συχνά δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από τα άλλα τρία κακοήθη περιληκυθικά νεοπλάσματα: το καρκίνωμα της ληκύθου του Vater (λιγότερο από 10%), το καρκίνωμα του τελικού χοληδόχου πόρου (λιγότερο από 5%) και το δωδεκαδακτυλικό καρκίνωμα (λιγότερο από 5%). Επίσης, ο όγκος μπορεί να εξελκωθεί προς το δωδεκαδακτυλικό βλεννογόνο. Λόγω της απόφραξης του κοινού χοληδόχου πόρου, παρατηρείται σημαντική διάταση του χοληφόρου δένδρου στους μισούς ασθενείς με καρκίνο στην κεφαλή του παγκρέατος. Αντιθέτως, τα καρκινώματα του σώματος και της ουράς δεν προκαλούν αποφρακτικά φαινόμενα στο χοληφόρο δένδρο και για το λόγο αυτό παραμένουν ασυμπτωματικά για αρκετό διάστημα. Μέχρι να γίνουν αντιληπτά, έχουν συνήθως λάβει μεγάλες διαστάσεις και έχουν ήδη δώσει μεταστάσεις. Οι μικρές λεμφαδενικές μεταστάσεις και οι μικρές μεταστατικές εστίες είναι συχνό εύρημα και χαρακτηριστικό βιολογικό φαινόμενο του καρκίνου του παγκρέατος. Οι όγκοι αυτοί εκτείνονται μέσω του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου, διηθούν παρακείμενα νεύρα και προσβάλλουν το σπλήνα, τα επινεφρίδια, τη σπονδυλική στήλη, το εγκάρσιο κόλο και το στόμαχο. Γρήγορα δίνουν μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες και έτσι διηθούνται περιπαγκρεατικοί, γαστρικοί, μεσεντερικοί, επιπλοϊκοί και πυλαιοηπατικοί λεμφαδένες. Το ήπαρ παρουσιάζει συχνά μεταστάσεις, ενώ απομακρυσμένες μεταστάσεις εντοπίζονται συνήθως στον πνεύμονα και τα οστά. 18

19 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου Α Κλινικές εκδηλώσεις Τα καρκινώματα του παγκρέατος παραμένουν ασυμπτωματικά μέχρι να διηθήσουν κάποιο άλλο όργανο ή δομή. Τα πιο συνηθισμένα κλινικά ευρήματα σε ασθενείς με καρκινώματα της κεφαλής του παγκρέατος είναι ίκτερος, απώλεια βάρους και κοιλιακό άλγος. Περίπου τα 3/4 των ασθενών παρουσιάζονται με ίκτερο και είναι αυτό το σύμπτωμα που αναγκάζει τον ασθενή να ζητήσει ιατρική εξέταση. Απώλεια βάρους καθώς και κοιλιακό άλγος εμφανίζει το 70% των ασθενών με εντόπιση στο ιδίως επιγάστριο ή στο δεξιό υποχόνδριο, με πιθανή αντανάκλαση στη ράχη. Μπορεί να υπάρχουν επίσης ανορεξία, αδυναμία, κνησμός και διαταραχή των κενώσεων. Το πιο συνηθισμένο εύρημα στη φυσική εξέταση κατά την αρχική προσέλευση είναι ο ίκτερος. Μπορεί να βρεθούν επίσης ηπατομεγαλία και ψηλαφητή ανώδυνος χοληδόχος κύστη. Η πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνωμα της κεφαλής του παγκρέατος παρουσιάζει στο βιοχημικό έλεγχο αυξημένη χολερυθρίνη ορού και αλκαλική φωσφατάση και μέτρια αυξημένες τρανσαμινάσες. Τα καρκινώματα του σώματος και της ουράς του παγκρέατος μεγαλώνουν σε μέγεθος πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων. Αυτή η σιωπηλή πορεία συμβαίνει σαν αποτέλεσμα της οπισθοπεριτοναϊκής θέσης του σώματος και της ουράς μακριά από το χοληδόχο πόρο και το δωδεκαδάκτυλο. Έτσι, αυτοί οι όγκοι δεν προκαλούν πρώιμο αποφρακτικό ίκτερο ή αποφρακτικά φαινόμενα από το γαστρεντερικό. Η κλινική εικόνα των ασθενών με καρκίνωμα του σώματος και της ουράς του παγκρέατος γενικά περιλαμβάνει απώλεια βάρους και πόνο, τα οποία είναι παρόντα στο 50% των ασθενών. Η απώλεια βάρους μπορεί να είναι σημαντική, συχνά πάνω από το 20% του βάρους του σώματος του ασθενούς. Εξαιτίας της απόστασης μεταξύ του πρωτοπαθούς όγκου και του ενδοπαγκρεατικού τμήματος του χοληδόχου πόρου, λιγότερο από το 10% των ασθενών παρουσιάζονται με ίκτερο. Στη φυσική εξέταση, τα ευρήματα είναι συχνά μη ειδικά. Μπορεί να υπάρχει ασαφής ευαισθησία στην κοιλία ή να ψηλαφάται κοιλιακή μάζα. Μπορεί να βρεθούν ενδείξεις μεταστατικής νόσου, όπως ηπατομεγαλία, ασκίτης, Blummer s self ή λεμφαδενικές μεταστάσεις στο λεμφαδένα Virchow. Α Καρκινικοί Δείκτες Εξαιτίας της ύπουλης φύσης του παγκρεατικού καρκίνου, από καιρό ερευνώνται βιοχημικές δοκιμασίες που να βοηθούν εγκαίρως στη διάγνωσή του. Έχουν βρεθεί αρκετά ένζυμα και αντιγόνα, των οποίων τα επίπεδα στον ορό του αίματος είναι αυξημένα, αλλά κανένας δείκτης δεν έχει αποδειχθεί ειδικός για τον καρκίνο του παγκρέατος. Οι δείκτες που έχουν μελετηθεί περιλαμβάνουν το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), το DU-PAN-2, την α-φετοπρωτεΐνη (α-fp), το παγκρεατικό ογκοεμβρυϊκό αντιγόνο (POA) και το υδατανθρακικό αντιγόνο (CA 19-9). Δεν υπάρχει ακόμα κατάλληλη ορολογική δοκιμασία με ακρίβεια για τη διάγνωση. Υπάρχουν περιορισμοί λόγω της σταυρωτής αντίδρασης άλλων όγκων και της χαμηλής ευαισθησίας για μικρές, δυνητικά εξαιρέσιμες αλλοιώσεις. Επί του παρόντος, το CA 19-9 χρησιμοποιείται πιο συχνά για να βοηθήσει στη διάγνωση και την παρακολούθηση (follow-up). 19

20 Οι ελπίδες, σήμερα, στηρίζονται στη διαλεύκανση της μοριακής βάσης της πάθησης αυτής. Αυτή μπορεί να επιτρέψει διάγνωση σε πιο πρώιμο στάδιο, μέσω ανίχνευσης αρχικών διεργασιών στο επιθήλιο των παγκρεατικών πόρων και να προσφέρει περισσότερο αποτελεσματικές θεραπείες, που να κατευθύνονται από το μοριακό προφίλ των κακοήθων αλλοιώσεων. Α Προεγχειρητική Σταδιοποίηση Διάγνωση Η εντόπιση του όγκου, το μέγεθος και η έκταση του όγκου καθορίζουν και την εξαιρεσιμότητα. Αυτό επιτυγχάνεται με διάφορες παρακλινικές μεθόδους. Το μή εξαιρέσιμο του όγκου καθορίζεται από την ανάδειξη μεταστάσεων, τη διήθηση των γύρω ιστών και τη διήθηση ή απόφραξη μεγάλων αγγείων της περιοχής. Η εξαιρεσιμότητα είναι 15-20% για τον καρκίνο της κεφαλής και <7% για τον καρκίνο του σώματος και της ουράς του παγκρέατος. Για τους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, η ακτινολογική διερεύνηση είναι αρκετά σημαντική για τη διάγνωση, τη σταδιοποίηση και την αντιμετώπιση. Η Ηλεκτρονική Αξονική Τομογραφία (C/T) είναι απαραίτητη για την εκτίμηση του καρκίνου της κεφαλής και του σώματος και της ουράς του παγκρέατος, γιατί επιτρέπει την απεικόνιση ολόκληρου του οργάνου, έχει καλύτερη ακρίβεια στον προσδιορισμό του μεγέθους και της επέκτασης του όγκου και στην ανίχνευση ηπατικών μεταστάσεων. Δείχνει με μεγάλη ακρίβεια ότι ο όγκος είναι μη εξαιρέσιμος και επομένως είναι χρήσιμη για τη σταδιοποίηση του μη εξαιρέσιμου όγκου. Ο λόγος είναι ότι δεν αναδεικνύει τους διηθημένους μικρούς λεμφαδένες (1-2 mm) που είναι το κύριο χαρακτηριστικό και συχνότερο εύρημα των όγκων αυτών. Η Μαγνητική Τομογραφία (MRI) δε φαίνεται να προσφέρει περισσότερα πλεονεκτήματα από τη C/T, ίσως φανεί χρήσιμη στην ανάδειξη των ηπατικών μεταστάσεων και της διήθησης αγγείων. Για τον καρκίνο της κεφαλής του παγκρέατος, μετά τη C/T, η Διαδερμική Διηπατική Χολαγγειογραφία (PTHC), σε περίπτωση διάτασης του χοληφόρου δένδρου, μπορεί να υποδείξει το σημείο της προέλευσης του όγκου και είναι απαραίτητη για το σχεδιασμό επιτυχούς εκτομής και αποκατάστασης, καθώς και για τη διαδερμική διηπατική παροχέτευση του χοληφόρου δένδρου με καθετήρα. Η ERCP (ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειο-παγκρεατογραφία) είναι επεμβατική μέθοδος και περικλείει κινδύνους επιπλοκών με νοσηρότητα και θνησιμότητα. Για τρεις δεκαετίες αποτελούσε μέθοδο εκλογής στη διερεύνηση (διάγνωση σταδιοποίηση) παθήσεων του παγκρέατος και των χοληφόρων. Σήμερα πλέον σχεδόν δεν γίνεται και δεν πρέπει να γίνεται για διαγνωστικούς λόγους, διότι υπάρχουν μη επεμβατικές εξετάσεις. Η διάγνωση σταδιοποίηση γίνεται αρχικά με C/T, MRI-MRCP. Η οριστική διάγνωση σταδιοποίηση γίνεται με ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (EUS + FNA) (Richard, 2004). Προεγχειρητική αποσυμφόρηση του κακοήθους ικτέρου συνιστάται μόνον όταν πρόκειται να εφαρμοστεί neoadjuvant θεραπεία (NIH Consens. Statement, 2002). H ERCP πραγματοποιείται σε μη εξαιρέσιμους όγκους για την αντιμετώπιση της στένωσης απόφραξης του χοληδόχου πόρου και/ή του δωδεκαδακτύλου με τοποθέτηση ενδοπρόθεσης. 20

21 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου H MRCP είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην εκτίμηση του χοληφόρου δένδρου και στην τεκμηρίωση ανωμαλιών του παγκρεατικού πόρου, όπως στένωση, απόφραξη στην περιοχή του σώματος και της ουράς. Η Εκλεκτική Αγγειογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για εκτίμηση της εξαιρεσιμότητας αναδεικνύοντας αποκλεισμό, περιβροχισμό ή απόφραξη αγγείων όπως η πυλαία ή η άνω μεσεντέρια φλέβα, η ηπατική αρτηρία και η άνω μεσεντέρια αρτηρία. Η Λαπαροσκόπηση έχει προταθεί ως μέσο βελτίωσης της σταδιοποίησης, ιδιαίτερα όσον αφορά μικρές ηπατικές μεταστάσεις ή περιτοναϊκές εμφυτεύσεις. Το Ενδοσκοπικό Υπερηχογράφημα (EUS) έχει χρησιμοποιηθεί για τη σταδιοποίηση περιληκυθικών νεοπλασμάτων. Παρουσιάζει ευαισθησία 90% στην ανίχνευση παγκρεατικών μαζών. Παρουσιάζει υπεροχή έναντι της C/T για βλάβες μικρότερες των 3 cm (EUS: 99%, C/T: 55%). Το EUS φαίνεται να υπερέχει και έναντι των πολυτομικών C/T για βλάβες μικρότερες των 1,5 cm (EUS: 100%, C/T: 67%). Επίσης, το EUS έχει ακρίβεια >90% για τη διήθηση της πυλαίας ή της σπληνομεσεντέριας συμβολής και πολύ λιγότερη για τη διήθηση της άνω μεσεντέριας φλέβας και αρτηρίας. Η ακρίβειά του για το Τ είναι 74-94% και για το Ν 74-80% (Hunt & Faigel, 2002). Μετά την ακτινολογική ταυτοποίηση μιας ανωμαλίας στην κεφαλή, το σώμα ή την ουρά του παγκρέατος, θα πρέπει να γίνει προσπάθεια για ιστολογική ή/και κυτταρολογική επιβεβαίωση της διάγνωσης του καρκίνου του παγκρέατος, που είναι απαραίτητη προκειμένου να εκτελεσθεί ένα είδος εκτομής. Αυτό επιτυγχάνεται: 1. Με τη διαδερμική, υπό την καθοδήγηση των υπερήχων ή της C/T, αναρροφητική βιοψία δια βελόνης και με τη διαδερμική λήψη ιστοτεμαχίων. Η διαγνωστική ακρίβεια μ αυτό τον τρόπο φτάνει το 90%. 2. Με τη διαδωδεκαδακτυλική διεγχειρητική βιοψία, που παρέχει διαγνωστική ακρίβεια 70-90%. Με την κλινική διεγχειρητική εκτίμηση, ανάλογα με την εμπειρία του χειρουργού, η ακρίβεια της οποίας φτάνει το 70%. Η αρνητική βιοψία με θετική την κλινική εκτίμηση του χειρουργού δεν πρέπει να αποτρέψει από την εκτέλεση μιας ασφαλούς θεραπευτικής εκτομής. 3. Η κατευθυνόμενη με ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα αναρρόφηση δια λεπτής βελόνας (EUS-FNA) έχει κερδίσει πλέον έδαφος. Είναι ευαίσθητη (74-90%), ειδική (94-100%) και ασφαλής. Η αρνητική προγνωστική της αξία είναι 20-50%. Η χρήση ανοσοϊστοχημείας για p53 και Ki67αυξάνει την ευαισθησία της μεθόδου. Οι επιπλοκές της σε ποσοστό 1% αφορούν αιμορραγική παγκρεατίτιδα. Τα πλεονεκτήματά της έναντι των U/S C/T FNA είναι ότι: α. μπορεί να εκτελεστεί κατά την αρχική εξέταση, β. μπορεί να γίνει βιοψία σε βλάβες που δεν ανιχνεύει η C/T, και γ. η μικρή απόσταση που διανύει η βελόνα και το μικρό της μέγεθος μειώνουν τον κίνδυνο ενοφθαλμισμού. Είναι απαραίτητη σε ανεγχείρητο παγκρεατικό καρκίνο με τη λήψη βιοπτικού υλικού για την έναρξη 21

22 χημειοθεραπείας. Οι χειρουργοί συμφωνούν ότι δεν είναι απαραίτητη σε εξαιρέσιμους παγκρεατικούς καρκίνους (Turner et al., 2010; Jahng et al., 2010). Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι πολύ επιθετικό νεόπλασμα. Το μέγεθος του όγκου δεν προδικάζει την επέκτασή του και επομένως την εξαιρεσιμότητά του. Οι επιχώριες λεμφαδενικές μεταστάσεις δεν ανιχνεύονται εύκολα γιατί πρόκειται για μικρομεταστάσεις ενώ συχνά προκαλούνται από πολύ νωρίς. Είναι επομένως δύσκολο και στους συμπτωματικούς και στους ασυμπτωματικούς ασθενείς να γίνει ασφαλής προεγχειρητική σταδιοποίηση και πρόγνωση. Α Σταδιοποίηση Προγνωστικοί παράγοντες Η σταδιοποίηση ακολουθεί το σύστημα TNM/AJCC/UICC (1997), ως εξής: Πρωτοπαθής όγκος Tis: καρκίνωμα in situ (PANIN-3) Τ1: όγκος περιοριζόμενος στο πάγκρεας και διαμ. 2cm T2: όγκος περιοριζόμενος στο πάγκρεας και διαμ. 2cm Τ3: όγκος επεκτεινόμενος εκτός του παγκρέατος: στο χοληδόχο πόρο, 12/λο, περιπαγκρεατικά μαλακά μόρια (οπισθοπεριτοναϊκό λίπος, μεσεντέριο, μεσόκολο, επίπλουν, περιτόναιο), χωρίς διήθηση του κοιλιακού πλέγματος ή της άνω μεσεντέριας φλέβας Τ4: όγκος με διήθηση του κοιλιακού πλέγματος ή της άνω μεσεντέριας φλέβας (μη εξαιρέσιμος) ή στομάχου, σπληνός, παχέος εντέρου και των αρτηριών όπως, η άνω μεσεντέρια ή ο κοιλιακός άξονας, σύμφωνα με το αναθεωρημένο σύστημα επί πολλαπλών σύγχρονων όγκων Λεμφαδένες m (multiplicity) π.χ. pt3(m) αριθμητικά, π.χ. pt3(2) ΝΧ: δεν μπορεί να βεβαιωθεί η ύπαρξη επιχωρίων λεμφαδένων Ν0: απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων Ν1a: μετάσταση σε ένα επιχώριο λεμφαδένα Ν1b: μεταστάσεις σε >1 επιχώριους λεμφαδένες Ως επιχώριοι λεμφαδένες νοούνται: Οι κατώτεροι, οι ανώτεροι, οι πρόσθιοι, οι οπίσθιοι και οι σπληνικοί μόνον για όγκους σώματος/ουράς (πυλών σπληνός και ουράς παγκρέατος). Επίσης, της ηπατικής αρτηρίας, οι υπερπυλωρικοί, υποπυλωρικοί και κοιλιακοί (μόνον για όγκους κεφαλής), οι άνω μεσεντέριοι, οι οπισθοπεριτοναϊκοί και οι πλάγιοι αορτικοί. Μεταστάσεις ΜΧ: δεν μπορεί να βεβαιωθεί η ύπαρξη απομακρυσμένων μεταστάσεων Μ0: απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων Μ1: παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων 22

23 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου Στην κατηγορία Μ εμπίπτουν: η περιτοναϊκή διασπορά, η περιτοναϊκή (+) κυτταρολογία ± ασκίτης. Απομακρυσμένες μεταστάσεις συμβαίνουν σε: ήπαρ, πνεύμονα, περιτόναιο, επινεφρίδια, οστά, απομακρυσμένους λεμφαδένες, ωοθήκες. Οι ομάδες σταδιοποίησης έχουν ως εξής: Stage 0 Tis N0 M0 Stage IA T1 N0 M0 Stage IB T2 N0 M0 Stage II T3 N0 M0 Stage III T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 Stage IVA T4 οποιοδήποτε Ν M0 Stage IVb οποιοδήποτε Τ οποιοδήποτε Ν M1 Οι παθολογοανατομικοί παράγοντες με ιδιαίτερη προγνωστική αξία είναι: Η ανατομική επέκταση του όγκου/στάδιο (ανεξάρτητος παράγων), ο ιστολογικός βαθμός κακοήθειας (χειρότερα τα 3 και 4), το μέγεθος (<4,5 εκ, ανεξάρτητος παράγων), η διήθηση των περιπαγκρεατικών μαλακών μορίων (ανεξάρτητος παράγων), η διήθηση της πυλαίας φλέβας (ανεξάρτητος παράγων), οι λεμφαδενικές μεταστάσεις (ανεξάρτητος παράγων) και ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων (N1a vs N1b, p<0.01, 2-y, 5-y και μέση επιβίωση), τα διηθημένα όρια εκτομής (υποτροπή), η φλεβική/λεμφαγγειακή διήθηση, η περινευρική διήθηση, η παρουσία μεταλλάξεων του γονιδίου SMAD (19 vs 15 μήνες) και η παρουσία Kras μεταλλάξεων σε παρααορτικούς λεμφαδένες. Η πρόγνωση είναι πολύ κακή. Το 85% των καρκινωμάτων είναι ανεγχείρητα. Η συνολική 5ετής επιβίωση κυμαίνεται από 2 έως 4% και το 90% των ασθενών καταλήγει στον πρώτο χρόνο. Η 5ετής επιβίωση φθάνει το 20% για εντοπισμένη νόσο (15-20 μήνες) και η μέση επιβίωση τους 6-10 μήνες σε τοπικά προχωρημένη νόσο και τους 3-6 μήνες σε μεταστατική νόσο. Α Αντιμετώπιση Θεραπεία Α ι. Χειρουργική εκτομή Σε όλους τους ασθενείς, που διερευνώνται χειρουργικά, με σκοπό τη θεραπευτική εκτομή, με προεγχειρητική διάγνωση αδενοκαρκινώματος κεφαλής του παγκρέατος, το ποσοστό της εξαιρεσιμότητας είναι 15-20%. Η τυπική εκτομή κατά Whipple, παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή με παγκρεατονηστιδική, χοληδοχονηστιδική, και γαστρονηστιδική αναστόμωση, παραμένει η κλασική θεραπεία για τον καρκίνο της κεφαλής του παγκρέατος με περιεγχειρητική θνησιμότητα λιγότερο από 5%. Επίσης έχει κερδίσει έδαφος μια τροποποίηση της τυπικής εκτομής κατά Whipple, η παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή με διατήρηση του πυλωρού, που παρουσιάζει μειωμένη επίπτωση επιπλοκών που σχετίζονται με τη γαστρεκτομή. Η ολική παγκρεατεκτομή αποτελεί την κατάλληλη θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος στις περιπτώσεις πολυεστιακότητας. Η συχνότητα της πολυεστιακότητας κυμαίνεται από 16-37%. Η υπερπλασία του επιθηλίου του 23

24 πόρου έχει αναφερθεί σε αναλογία μέχρι 41% ότι μπορεί να μεταπέσει σε διηθητικό καρκίνωμα. Επίσης, η ολική παγκρεατεκτομή θεωρείται καλύτερη επέμβαση επειδή υπάρχει αναφορά για εμφύτευση κυττάρων στον υπολειπόμενο παγκρεατικό πόρο στην εκτομή κατά Whipple, και υψηλή θνησιμότητα και νοσηρότητα που σχετίζεται με την παγκρεατονηστιδική αναστόμωση, που απαιτείται στην αποκατάσταση κατά Whipple. Το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ολική παγκρεατεκτομή για εξαιρέσιμο καρκίνο της κεφαλής του παγκρέατος είναι ισοδύναμο με αυτό των ασθενών που υποβάλλονται σε εκτομή Whipple. Εξαιρέσιμο καρκίνωμα κεφαλής παγκρέατος σχετίζεται με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης 5 με 25%. Η μέση συνολική επιβίωση είναι μήνες (αυτή αφορά την εκτομή, την παράκαμψη ή την ενδοσκοπική προσέγγιση). Πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι πιο ισχυροί προγνωστικοί παράγοντες για μεγαλύτερη επιβίωση ήταν η διπλοειδικότητα του περιεχόμενου DNA του όγκου, η διάμετρος του όγκου <3 cm, αρνητικοί λεμφαδένες για κακοήθεια και αρνητικά όρια εκτομής. Η χειρουργική θεραπεία σε εγχειρήσιμο αδενοκαρκίνωμα του σώματος και της ουράς του παγκρέατος περιλαμβάνει περιφερική παγκρεατεκτομή με σπληνεκτομή en bloc ή ολική παγκρεατεκτομή. Η εγχειρησιμότητα για καρκίνωμα του σώματος και της ουράς είναι χαμηλή (<7%) και η πρόγνωση γενικά κακή (μέση επιβίωση 5-6 μήνες). Για τους λίγους ασθενείς που αναφέρονται με πενταετή επιβίωση μετά από εκτομή, οι όγκοι τους ανακαλύφθηκαν τυχαία κατά τη διερεύνηση άλλης ενδοκοιλιακής παθολογίας. Α ιι. Συμπληρωματική θεραπεία Ο καρκίνος του παγκρέατος θεωρείται ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία. Έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως η 5-FU (5-φθοριο-ουρακίλη) μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά, όπως η μιτομυκίνη C. Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας έχει δείξει να επιμηκύνει την επιβίωση μετά από θεραπευτική εκτομή κατά Whipple για καρκίνο της κεφαλής του παγκρέατος, συγκριτικά με ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε εκτομή χωρίς συμπληρωματική θεραπεία. Δεν υπάρχουν επιβεβαιωτικά δεδομένα αν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκτομή καρκίνου του σώματος και της ουράς του παγκρέατος με θεραπευτικό σκοπό μπορεί να ωφεληθούν από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία ή τη μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (Kalser & Ellenberg, 1985). Α ιιι. Παρηγορητική θεραπεία Η Παρηγορητική Χειρουργική Θεραπεία για αδενοκαρκίνωμα της κεφαλής του παγκρέατος αφορά ασθενείς με ανεγχείρητη νόσο, που ανακαλύφθηκε την ώρα της λαπαροτομίας ή ασθενείς με απαγορευτικό κίνδυνο για θεραπευτική εκτομή (προχωρημένη ηλικία, περιορισμένη καρδιο-αναπνευστική εφεδρεία, κλπ). Έχει σκοπό ν αντιμετωπίσει την απόφραξη των χοληφόρων, του δωδεκαδάκτυλου και τον πόνο που σχετίζεται με τον όγκο και περιλαμβάνει χολοπεπτική παράκαμψη μέσω του κοινού ηπατικού και της νήστιδας, γαστρονηστιδική αναστόμωση, αν χρειάζεται ταυτόχρονα με τη χολοπεπτική παράκαμψη και χημική σπλαχνικεκτομή για έλεγχο του πόνου. 24

25 Βιοχημικές και ανοσοβιολογικές μεταβολές των πρωτεογλυκανών σε κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού συστήματος Δώρα Κυριακοπούλου Η μέση επιβίωση, σε ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους της κεφαλής του παγκρέατος είναι 6 με 9 μήνες. Ο συνδυασμός παρηγορητικής εξωτερικής ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας έχει δώσει φτωχά αποτελέσματα όσον αφορά τη μέση επιβίωση και τη βελτίωση του ελέγχου της νόσου τοπικά. Ανεγχείρητοι όγκοι του σώματος και της ουράς του παγκρέατος δεν έχουν ανταπόκριση σε ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. Α ιν. Χημειοθεραπεία στον προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος Έχει δοκιμαστεί τα τελευταία χρόνια η gemcitabine ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά. Είναι ένας αποτελεσματικός αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, κομβικού ενζύμου στη σύνθεση του DNA. Είναι καλά ανεκτός χημειοθεραπευτικός παράγοντας με χαμηλή εμετοπροκλητική τοξικότητα και μέτρια αιματοτοξικότητα. Η εβδομαδιαία χορήγηση 1000 mg/m 2 gemcitabine έδειξε κλινική απόκριση 23,8%, 1ετή επιβίωση 11-25% και μέση επιβίωση 5-6,4 μήνες (Burris et al., 1997). Επίσης δοκιμάστηκε με cetuximab σε συνδυασμό με μέση επιβίωση 7,1 μήνες και 1ετή 32%. (Xiong et al., 2004) με καλύτερο αποτέλεσμα στους ασθενείς που εμφάνισαν εξάνθημα. Ο συνδυασμός με tarceva, από του στόματος χορηγούμενο αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης, έδειξε μικρή βελτίωση της επιβίωσης σ όλους τους ασθενείς και όφελος σε ασθενείς που εμφάνισαν εξάνθημα grade 2 (Moore et al., 2007) ΚΕΦ.Α.1.3. ΤΟ ΠΑΧΥ ΕΝΤΕΡΟ Α Εμβρυολογική ανάπτυξη παχέος εντέρου και ορθοπρωκτικού σωλήνα Το έντερο του εμβρύου διακρίνεται σε πρόσθιο, μέσο και οπίσθιο, τα οποία εμβρυολογικώς ορίζονται ως τμήματα αγγειούμενα από την κοιλιακή, την άνω μεσεντέριο και την κάτω μεσεντέριο αρτηρία, αντιστοίχως (Εικόνα Α.1.3.1). Εικόνα Α Το κόλον προέρχεται από το μέσο και οπίσθιο έντερο. Το μέσο έντερο δίνει γένεση στο τυφλό, στο ανιόν, και στα εγγύς δύο τρίτα του εγκαρσίου κόλου. Από το οπίσθιο έντερο προέρχονται το άπω ένα τρίτο του εγκαρσίου κόλου, το κατιόν κόλον, το σιγμοειδές κόλον, το ορθό και το εγγύς τμήμα του πρωκτού. Εμβρυολογικά προκύπτει ότι το ορθό και το άνω τμήμα του πρωκτικού σωλήνα είναι ενδοδερματικής προελεύσεως και αρδεύονται από την κάτω μεσεντέριο 25