Causes of Candidate Failures in Man

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Causes of Candidate Failures in Man"

Δαίμων Σκλαβούνος
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Εργαστήριο Σχεδιασµού Φαρµάκων ΕΘΝΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΕΡΕΥΝΩΝ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ & ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ

2 Πρόβλεψη ADME Ιδιοτήτων

3 ADME(T) Causes of Candidate Failures in Man

4 Προτεινόµενη πορεία: ταυτόχρονη βελτιστοποίηση των φαρµακοδυναµικών και φαρµακοκινητικών ιδιοτήτων TudorI preaa, andhansmatterb, Integratingvirtualscreeninginleaddiscovery, Current pinion in Chemical Biology 2004, 8:

5 Φαρµακοκινητική φάση οσολογία φαρµάκου Συχνότητα χορήγησης φαρµάκου Οδό χορήγησης φαρµάκου Σχέσεις µεταξύ της ποσότητας ή της συγκέντρωσης του φαρµάκου στο σώµα και του χρόνου

6 Φαρµακοκινητικές διαδικασίες φαρµάκων ιάθεση (Disposition) Κατανοµή (Distribution) + Αποµάκρυνση Aπορρόφηση (Absorpition) Ρυθµός Ποσό ΑΙΜΑ Απέκκριση (Excretion) + Μεταβολισµός (Metabolism)

7 Στόχος των in silico µεθόδων Η έγκαιρη εντόπιση των προβληµατικών µορίων είναι δυνατό να µειώσει το κόστος και τον χρόνο ανάπτυξης νέων φαρµακευτικών µορίων Έγκαιρη διάγνωση των υποψήφιων προβληµατικών φαρµακευτικών µορίων Μείωση του αριθµού των πειραµάτων Σύνδεση των φαρµακοκινητικών ιδιοτήτων µε µοριακές δοµές Μετατροπή των δεδοµένων σε πληροφορία και εποµένως σε γνώση

8 LIST F IN SILIC ADMET PRDUCTS

9 ADME Prediction using GRID-Molecular Interaction Fields GRID VolSurf Volume at -3 kcal/mol H H H H XYZ Phenol Center of mass Integy moment at -3 kcal/mol Points with -3 kcal/mol Baricenter of the - 3 kcal/mol region G.Cruciani, M.Pastor, W.Guba,VolSurf: a new tool for the pharmacokinetic optimization of lead compounds, Eur. J. Pharm. Sci., Vol.11, Suppl 2, PagesS29-S39 I. Zamora, T.prea,G.Cruciani, M.Pastor,A-LUngell, SurfaceDescriptorsforProtein-Ligand Affinity, J. Med. Chem., 2003, Vol. 46, No. 1, 25-33

10 VolSurf

11 VolSurf Descriptors V S R G W1-W8 IW1-IW8 CW1-CW8 Emin1, Emin2,Emin3 D12, D13, D23 D1-D8 ID1-ID8 HL1-HL2 A CP PL Wp1-Wp8 HB1-HB8

12 Multivariate Modeling withvolsurf Descriptors

13 VolSurf in a set of passively absorbed drugs Derivation of a Quantitative Structure Property model for the Human Intestistinal Absorption (HIA) Data set: 24 compounds Probes: DRY, H 2, Y: %HIA value for the 24 compounds PLS model A = 2 r 2 = 0.83 q 2 =

14 Use PLS to correlate %HIA with the VolSurf descriptors IWH2 DDRY BVDRY IDDRY LogP MW WH2 BVH2 CWH2 HL W HB

15 External Prediction for % HIA Data set: 7 compounds Y: %HIA value?

16 External Prediction for % HIA

17 ADME Models Πρωτεϊνική σύνδεση Μεγάλη σύνδεση Yδατοδιαλυτότητα Υψηλή διαλυτότητα Μικρή σύνδεση Χαµηλή διαλυτότητα

18 ADME Models Caco-2 Υψηλή απορρόφηση Αιµατεγκεφαλικός φραγµός Υψηλή διαπερατότητα Χαµηλή απορρόφηση Χαµηλή διαπερατότητα

19 ΑΝΑΛΥΣΗ ΙΝ SILIC ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ Ι ΙΟΤΗΤΩΝ ΣΕΣΚΙΤΕΡΠΕΝΙΚΩΝ ΛΑΚΤΟΝΩΝ ΜΕ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΗ ΡΑΣΗ Πειραµατικά δεδοµένα: διαπερνά τα κύτταρα Caco-2 Caco-2 Υψηλή διαπερατότητα παρθενολίδιο παρθενολίδιο Βιβλιογραφία: Κhan S. I et al., Transport of parthenolile across human intestinal cells (Caco-2), 2003, Planta Med., 69, Χαµηλή διαπερατότητα

20 ΑΝΑΛΥΣΗ ΙΝ SILIC ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΩΝ Ι ΙΟΤΗΤΩΝ ΣΕΣΚΙΤΕΡΠΕΝΙΚΩΝ ΛΑΚΤΟΝΩΝ ΜΕ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΗ ΡΑΣΗ Πειραµατικά δεδοµένα: δεν εµφανίζουν πρωτεϊνική σύνδεση H παρθενολίδιο 1 µεθακρυλικός εστέρας της διυδροελεναλίνης 3 H οξικός εστέρας της διυδροελεναλίνης H 2 ισοβουτυρικός εστέρας της διυδροελεναλίνης 4 Πρωτεϊνική σύνδεση 2 3 Μικρή σύνδεση 4 1 Μεγάλη σύνδεση Βιβλιογραφία: Wagner S. et al., In vitro behaviour of sesquiterpene lactones and sesquiterpene lactone-containg plant preparations in human blood, plasma and human serum albumin solutions, Planta Med., 2003, 70,

21 The 16th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships & Molecular Modelling Ιtaly, September 2006

22 Theoretical Investigation of Pharmacokinetic Profile of Synthetic Cannabinoids S. Durdagi, C. Koukoulitsa, T. Kourouli, T.Andreou, S. Nikas, V. Nahmias, D. Papahatjis, M.G. Papadopoulos, and T. Mavromoustakos

23 2o Εργαστήριο Σχεδιασµού Φαρµάκων MetaSite Εθνικό Ίδρυµα Ερευνών Μεταβολισµός Κυττόχρωµα P450 G. Cruciani, E. Carosati, B. Boeck, K. Ethirajulu, C. Mackie, T. Howe, R. Vianello, MetaSite: Understanding Metabolism in Human Cytochromes from the Perspective of the Chemist, J. Med. Chem. 2005, 48,

24 MetaSite G. Cruciani, E. Carosati, B. Boeck, K. Ethirajulu, C. Mackie, T. Howe, R. Vianello, MetaSite: Understanding Metabolism in Human Cytochromes from the Perspective of the Chemist, J. Med. Chem. 2005, 48,

25 MetaSite G. Cruciani, E. Carosati, B. Boeck, K. Ethirajulu, C. Mackie, T. Howe, R. Vianello, MetaSite: Understanding Metabolism in Human Cytochromes from the Perspective of the Chemist, J. Med. Chem. 2005, 48,

26 8 o ιεθνές Συνέδριο Ιατρική Χηµεία: Σχεδιασµός και Ανάπτυξη Φαρµακευτικών Προϊόντων Πάτρα, Μαρτίου 2007

27 In Silico Studies of ADME Properties of AT1 antagonists C. Koukoulitsa, P. Zoumpoulakis, A. Resvani, J. Matsoukas, T. Mavromoustakos CYP2C9 CYP3A4 All the main AT1 metabolites of the market are well predicted Graphical visualisation of predicted CYP3A4 metabolic sites for the examined compounds. Four different shades of colour are used, from dark brown (lowest probability) to white (highest). The major metabolic site is highlighted by colour blue.

28 ADME Models - CYP3A4 δεν µεταβολίζονται από το CYP3A4 µεταβολίζονται από το CYP3A4

29 CYP3A4

31 The 18 th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships & Molecular Modelling Rodos, Greece 2010

Σχετικά έγγραφα

Structure-Metabolism-Relationships in the microsomal clearance of. piperazin-1-ylpyridazines

Electronic Supplementary Material (ESI) for MedChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2017 Structure-Metabolism-Relationships in the microsomal clearance of piperazin-1-ylpyridazines