Χατζηζαχαριά Καλλιόπη, Χατζηαβραμίδης Δημήτριος Σχολή Χημικών Μηχανικών, Ε.Μ.Π., Ηρώων Πολυτεχνείου 9, Αθήνα

Transcript

1 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΧΩΡΟΥ ΣΧΕΔΙΑΣΗΣ ΜΕ ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΥ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΜΕΙΓΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗ ΟΜΟΙΟΤΗΤΑΣ ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑΣ (DISSOLUTION SIMILARITY FACTOR) Χατζηζαχαριά Καλλιόπη, Χατζηαβραμίδης Δημήτριος Σχολή Χημικών Μηχανικών, Ε.Μ.Π., Ηρώων Πολυτεχνείου 9, Αθήνα ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στο παρόν άρθρο πραγματοποιείται ανάλυση σχεδιασμού πειραμάτων μείγματος (mixture design experiment) για την παρασκευή γενόσημου φαρμακευτικού δισκίου, με μεταβλητές εισόδου τη σύσταση τριών εκδόχων και κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας το βάρος, τη σκληρότητα και τη διαλυτότητά του. Η διαλυτότητα δεν αξιολογείται με το ποσοστό διαλυμένης ουσίας στο τέλος της διαδικασίας (60min) όπως συνηθίζεται, αλλά με τη χρήση του συντελεστή ομοιότητας (similarity factor) για τις χρονικές στιγμές των 15 και 60min. Ο συντελεστής αυτός αποδεικνύεται ένα σημαντικό και αξιόπιστο εργαλείο για τη σύγκριση και αξιολόγηση της συμπεριφοράς διαλυτότητας διαφορετικών δειγμάτων, ιδιαίτερα κατά την ανάπτυξη των γενόσημων φαρμάκων και τη σύγκριση της διαλυτότητάς τους με το φάρμακο αναφοράς. Η Ανάλυση Κύριων Συστατικών (Principal Component Analysis - PCA) χρησιμοποιείται για τον εντοπισμό των πιο σημαντικών μεταβλητών που εξηγούν τη μέγιστη διακύμανση στα πειραματικά αποτελέσματα. Επίσης, υπολογίζεται μοντέλο παλινδρόμησης που συσχετίζει τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας με τη σύσταση των εκδόχων, εκφρασμένα σε αναλογίες μείγματος, ώστε να διευκολύνεται η αναγωγή του μοντέλου από εργαστηριακή σε πιλοτική κλίμακα και σε κλίμακα παραγωγής. Τέλος, ο Χώρος Σχεδίασης (Design Space) της διεργασίας προσεγγίζεται γραφικά και αριθμητικά από τον προσδιορισμό του αποδεκτού εύρους τιμών των εκδόχων του δισκίου βάσει των τελικών προδιαγραφών του καθώς και ο βέλτιστος συνδυασμός τους βάσει των τιμών-στόχων για τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας του τελικού προϊόντος. Λέξεις κλειδιά: Πειραματικός σχεδιασμός, γενόσημο δισκίο, συντελεστής ομοιότητας διαλυτότητας, χώρος σχεδίασης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά την ανάπτυξή τους, τα φαρμακευτικά σκευάσματα αντιμετωπίζονται εξαρχής ως μείγματα, με την κατάλληλη επιλογή εκδόχων και των ποσοτήτων τους, ενώ η επίδρασή τους στη διαδικασία ανάπτυξης και στο τελικό προϊόν είναι ένα κρίσιμο πρόβλημα για τον σχεδιασμό και την τελική διαδικασία παραγωγής τους. Σημειώνεται πως ιδιαίτερα στα δισκία και στις κάψουλες, η σύνθεσή τους συνηθίζεται να προσδιορίζεται σαν ποσοστά των συστατικών, ενώ αν το συνολικό βάρος επιτρέπεται να έχει διακυμάνσεις η σύνθεση μπορεί να περιγραφεί και από την ποσότητα (βάρος) του κάθε εκδόχου [1]. Ακόμη και σήμερα, το μεγαλύτερο μέρος των πειραματικών μετρήσεων κατά την ανάπτυξη νέων δισκίων πραγματοποιείται με παραδοσιακό σχεδιασμό πειραμάτων στα οποία έχουμε αλλαγή ενός παράγοντα κάθε φορά για την μελέτη των σημαντικών μεταβλητών απόκρισης και την εύρεση του βέλτιστου συνδυασμού των παραμέτρων. Η μέθοδος αυτή της δοκιμής - σφάλματος είναι χρονοβόρα, αντιοικονομική και εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την εμπειρία

2 του αναλυτή. Όμως, με τις αρχές του Ποιοτικού Σχεδιασμού (Quality-by-Design ή QbD), το προϊόν σχεδιάζεται εξαρχής για να καλύπτει τις προδιαγραφές απόδοσης (τα κρίσιμα χαρακτηριστικά - για τα γενόσημα είναι τα ίδια με αυτά των αντίστοιχων πρωτότυπων), γίνεται κατανοητή η σημασία των παραμέτρων των πρώτων υλών και των διεργασιών στην ποιότητα του φαρμάκου και επιτυγχάνεται ένας οργανωμένος και συστηματικός τρόπος προσέγγισης του Χώρου Σχεδίασης (Design Space) του φαρμάκου. Πιο συγκεκριμένα, ο πειραματικός σχεδιασμός (Design of Experiments ή DOE) υπαγορεύει μια σειρά πειραμάτων όπου μεταβάλλονται ταυτόχρονα τα επίπεδα των εκδόχων ως μεταβλητές εισόδου, παρατηρούνται και αναλύονται οι αποκρίσεις των κρίσιμων παραμέτρων των δειγμάτων. Έτσι προκύπτει ο Χώρος Σχεδίασης, εντός του οποίου μπορούν να γίνουν αλλαγές στη διεργασία παραγωγής για συνεχή βελτίωση της ικανότητας της διεργασίας και της ποιότητας του προϊόντος, χωρίς την ανάγκη επιπρόσθετων ελέγχων και πιστοποιήσεων [2 4]. Πρόκειται για μια αποδοτική προσέγγιση ανάπτυξης και βελτίωσης του σχεδιασμού νέων φαρμάκων καθώς η χρήση υπολογιστικών πακέτων, αισθητήρων και αναλυτικών τεχνικών έχουν οδηγήσει σε μια εκτεταμένη χρήση της προσέγγισης αυτής στη φαρμακευτική χημεία και ανάπτυξη παγκοσμίως [5]. Χώρος Σχεδίασης (Design Space) Σύμφωνα με την οδηγία ICH Q8 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Αξιολόγηση Φαρμακευτικών Προϊόντων (European Medicines Agency - EMEA) o Χώρος Σχεδίασης (Design Space) είναι ο πολυδιάστατος χώρος συνδυασμού και αλληλεπίδρασης των μεταβλητών εισόδου και πειραματικών παραμέτρων που διασφαλίζουν την ποιότητα. Οι εργασίες μέσα στο Χώρο Σχεδίασης δεν θεωρούνται ως αλλαγές, ενώ εκτός του απαιτούν επανεξέταση της έγκρισης του φαρμάκου. Ο Χώρος Σχεδίασης προτείνεται από τον παραγωγό και είναι μια δυναμική οντότητα που αρχικά δημιουργείται με την παρασκευή του φαρμάκου στο εργαστήριο και εξελίσσεται σε όλη τη διάρκεια ζωής του προϊόντος, καθώς προστίθενται νέες γνώσεις και κατανόηση του σχεδιασμού, των διεργασιών, των προδιαγραφών και της αγοράς [2]. Πρακτικά, ο Χώρος Σχεδίασης είναι το πεδίο των επιτρεπτών τιμών των μεταβλητών εισόδου, δηλαδή, των Κρίσιμων Παραμέτρων Πρώτων Υλών (Critical Material Attributes) και Διεργασιών (Critical Process Parameters ή CPPs), π.χ., είδος και ποσότητες εκδόχων, μέγεθος σωματιδίων, χρόνος κοκκοποίησης, δύναμη συμπίεσης, κλπ., οι οποίες (τιμές) διασφαλίζουν ώστε τα Κρίσιμα Χαρακτηριστικά Ποιότητας (Critical Quality Attributes ή CQAs), που μπορεί να είναι φυσικά, χημικά ή μικροβιολογικά χαρακτηριστικά και ιδιότητες των υλικών, να πληρούν τις αποδεκτές προδιαγραφές. Ο καθορισμός του Χώρου Σχεδίασης γίνεται με τη βοήθεια μοντέλων πολλών μεταβλητών, όπως Ανάλυση Κύριων Συστατικών (Principal Component Analysisή - PCA) [6] και Ανάλυση Σχεδιασμού Πειραμάτων Μίγματος (Mixture Design analysis) [7], [8]. Συντελεστής Ομοιότητας Διαλυτότητας Κατά την ανάπτυξη φαρμακευτικών σκευασμάτων με τη μέθοδο του Ποιοτικού Σχεδιασμού, η διαλυτότητα αποτελεί σαφώς ένα από τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας (CQAs), ένα σημαντικό εργαλείο για την αξιολόγηση των διεργασιών με πολλές μεταβλητές και παράγοντες που επηρεάζουν την απόδοση του τελικού προϊόντος. Οι προδιαγραφές του προφίλ διαλυτότητας πρέπει να αποτυπώνονται και να διασφαλίζουν την επιθυμητή απόδοση του φαρμάκου στο τελικό in vivo περιβάλλον. Η διαλυτότητα λοιπόν είναι μεταβλητή εξαρτώμενη από τα Κρίσιμα Χαρακτηριστικά Διεργασίας, όπως η επικάλυψη του δισκίου, ή πρώτων υλών, όπως το μέγεθος σωματιδίων της δραστικής ουσίας, το είδος και η ποσότητα των εκδόχων [9]. Η απορρόφηση της δραστικής ουσίας (Active Pharmaceutical Ingredient ή ΑΡΙ) από το δισκίο μετά τη στοματική

3 του χορήγηση εξαρτάται από την απελευθέρωσή της από αυτό, τη διαλυτότητα και την διαπερατότητά της στο επιθυμητό τμήμα της γαστρεντερικής οδού. Λόγω της κρισιμότητάς της, η in vitro διαλυτότητα συσχετίζεται σαφώς με την in vivo -αποτελεσματικότητα. Κατά την ανάπτυξη ενός γενόσημου φαρμάκου, η σύγκριση του προφίλ διαλυτότητας των πειραματικών δοκιμών με αυτό του πρωτότυπου είναι κρίσιμη για την μετέπειτα ανάπτυξη, παραγωγή, αξιολόγηση και τελική έγκρισή του και η ευρωπαϊκή αρχή έγκρισης (EMEA) διαβεβαιώνει πως όποια μέθοδος επιβεβαιώνει ομοιότητα των προφίλ διαλυτότητας είναι αποδεκτή όσο αυτή δικαιολογείται επαρκώς. Αυτό είναι εφικτό με μεθόδους όπως η γραμμική παλλινδρόμηση του ποσοστού που έχει διαλυθεί σε συγκεκριμένα χρονικά σημεία. Όμως, επειδή είναι σημαντικό να αξιολογηθεί όλο το προφίλ διαλυτότητας, δηλαδή τόσο οι τελικές τιμές του διαλυμένου ποσοστού όσο και η σωστή κλίση της καμπύλης, η χρήση του συντελεστή ομοιότητας είναι μια πιο ολοκληρωμένη και ασφαλής μέθοδος. Ο συντελεστής ομοιότητας, f 2, ορίζεται από τη σχέση: όπου P είναι ο αριθμός των χρονικών σημείων, x ti το μέσο ποσοστό του φαρμάκου που έχει διαλυθεί από το δείγμα και x ri το μέσο ποσοστό του φαρμάκου που έχει διαλυθεί από το δείγμα αναφοράς/ πρωτότυπο φάρμακο. Τιμή του ƒ 2 στο διάστημα από 50 μέχρι 100 δείχνει ομοιότητα των δύο συγκρινόμενων προφίλ διαλυτότητας. Σε περίπτωση που πάνω από 85% του φαρμάκου έχει διαλυθεί σε 15 λεπτά, τα προφίλ μπορούν να θεωρηθούν παρόμοια χωρίς επιπρόσθετη αξιολόγηση. Ο συντελεστής ομοιότητας έχει αποδειχθεί ένα απλό, ασφαλές και εύχρηστο μέτρο για τη σύγκριση των προφίλ διαλυτότητας όταν υπάρχουν τρία ή περισσότερα χρονικά σημεία διαλυτότητας [10], [11]. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κατά τον πειραματικό σχεδιασμό του γενόσημου δισκίου ακολουθήθηκε η μορφή Simplex Centroid με μεταβλητές εισόδου το βάρος δύο κύριων εκδόχων (x 1 και x 2 ) που δρουν ως συνδετικά, με 2 επαναλήψεις για το «κεντρικό σημείο» (center point) και χρήση του υπολογιστικού πακέτου Minitab (Πίνακας 1). Στην ανάλυση προστέθηκε ένα τρίτο έκδοχο, που του αναλογεί πολύ μικρό ποσοστό (2-5% κ.β.), το x 3, προκειμένου να διευκολυνθεί η ανάλυση και η δημιουργία των γραφημάτων, π.χ. του τριαδικού μείγματος. Σημειώνεται ότι για το x 3 στο κεντρικό σημείο, εξετάζεται η τιμή της πατέντας στην πρώτη επανάληψη και η προτεινόμενη από τον σχεδιαστή - αναλυτή του γενόσημου στη δεύτερη καθώς και στην υπόλοιπη σειρά πειραμάτων (Πίνακας 2). Η δραστική ουσία (ΑΡΙ) αναμειγνύεται με τα x 1, x 2, x 3 και τα υπόλοιπα έκδοχα και ακολουθεί δισκιοποίηση και επικάλυψη των δισκίων. Πίνακας 1. Μεταβλητές εισόδου και τα επίπεδα τιμών τους στον πειραματικό σχεδιασμό Μεταβλητές εισόδου Επίπεδα τιμών, mg Χαμηλό Υψηλό x x Τα Κρίσιμα Χαρακτηριστικά Ποιότητας (CQAs) που επιλέχθηκαν να μελετηθούν, βάσει της πατέντας του πρωτότυπου φαρμάκου, είναι το βάρος δισκίου, η σκληρότητα και το προφίλ διαλυτότητας (Σχήμα 1). Το προφίλ διαλυτότητας συγκρίνεται και αξιολογείται με βάση τις τιμές των συντελεστών ομοιότητας για τις χρονικές στιγμές των 15 και 60min, f 2_15 και f 2_60 (1),

4 %dissolved 9ο ΠΕΣΧΜ: Η Συμβολή της Χημικής Μηχανικής στην Αειφόρο Ανάπτυξη (Eξ.1, Πίνακας 2). Τα σημεία των 15 και 60min επιλέγονται βάσει βιβλιογραφίας αλλά και επειδή είναι προφανές από το Σχήμα 1 ότι είναι αντιπροσωπευτικά της καμπύλης διαλυτότητας. Οι προδιαγραφές παρουσιάζονται στον Πίνακα 3, όπου τα αποδεκτά όρια του βάρους και της σκληρότητας υπολογίζονται ως ±2.5% της αντίστοιχης τιμής-στόχου. 100,00 90,00 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Διάγραμμα Διαλυτότητας original run2 run4 run5 run1 run6 run t (min) Σχήμα 1. Γράφημα του προφίλ διαλυτότητας του πρωτότυπου δείγματος (original) και των πειραματικών σειρών (run 1-6) Πίνακας 2. Πειραματικές μετρήσεις Μεταβλητές εισόδου, mg Κρίσιμα Χαρακτηριστικά Ποιότητας (CQAs) Πειράματα Βάρος (runs) x 1 x 2 x 3 Μείγμα Σκληρότητα, f δισκίου, mg N 2_15 f 2_60 run ,15 169, run ,56 168, run ,26 168, run ,99 162, run ,17 154, run ,52 156, Πίνακας 3. Προδιαγραφές για CQAs: βάρος, σκληρότητα, f 2_15 και f 2_60 CQAs Πειραματικό πεδίο τιμών Τιμή-Στόχος, Προδιαγραφές [LSL - USL] Βάρος δισκίου, mg 310,15-312,26 312,00 [304,20-319,80] Σκληρότητα, N 154,40-169,40 170,00 [165,70-174,25] f 2_ [70-100] f 2_ [70-100] ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Από τα πειραματικά αποτελέσματα του Πίνακα 2, φαίνεται ότι στην επανάληψη του κεντρικού σημείου με την αλλαγή στην τιμή του x 3 (runs 2 και 3) αλλάζει σημαντικά η τιμή των συντελεστών ομοιότητας της διαλυτότητας. Η βέλτιστη τιμή του x 3 αναμένεται ανάμεσα σε 7 και 10mg, και πιο κοντά σε 10mg, αφού τα f 2_15 και f 2_60 στο run2 είναι μεγαλύτερα από ότι στο run 3. Η Ανάλυση Κύριων Συστατικών (Πίνακας 4) εξηγεί το μέγιστο ποσό διακύμανσης με τον

5 Fitted weight (mg) Fitted hardness (N) 9ο ΠΕΣΧΜ: Η Συμβολή της Χημικής Μηχανικής στην Αειφόρο Ανάπτυξη ελάχιστο αριθμό βασικών συστατικών και δείχνει ότι το προφίλ διαλυτότητας ( 0,622, 0,623 ) και το βάρος ( -0,448 ) είναι οι πιο σημαντικές μεταβλητές, που ερμηνεύουν περίπου το 60% της συνολικής μεταβλητότητας (PC1). Πίνακας 4. Ανάλυση Κύριων συστατικών (Principal Component Analysis) Eigenanalysis of the Correlation Matrix Eigenvalue 2,3783 0,9754 0,6456 0,0006 Proportion 0,595 0,244 0,161 0,000 Cumulative 0,595 0,838 1,000 1,000 Μεταβλητή PC1 PC2 PC3 PC4 Βάρος δισκίου, mg -0,448 0,147 0,881 0,030 Σκληρότητα, N 0,156 0,980-0,087 0,086 f2_15 0,623-0,007 0,342-0,703 f2_60 0,622-0,133 0,314 0,705 Η ανάλυση πειραματικού σχεδιασμού μείγματος καταλήγει στα παρακάτω μοντέλα συσχέτισης των κρίσιμων χαρακτηριστικών ποιότητας με το ποσό των συστατικών του μείγματος: (3a) (3b) (3c) (3d). Σημειώνεται ότι τα x 1, x 2 και x 3 εκφράζονται σε αναλογίες μείγματος (mg x i /mg μείγματος), γεγονός που διευκολύνει την αναγωγή του μοντέλου παλλινδρόμησης από εργαστηριακή κλίμακα σε κλίμακα παραγωγής. Στα διαγράμματα Cox Response Trace, εντοπίζονται παραστατικά τα πιο σημαντικά συστατικά για κάθε απόκριση και πώς την επηρεάζουν (Σχήμα 2). Το βάρος είναι ανάλογο των x 1 και x 3 και αντιστρόφως ανάλογο του x 2. Η σκληρότητα είναι ανάλογη του x 3, αλλά μειώνεται με οποιαδήποτε τιμή των x 1 και x 2 εκτός των μέσων (δηλαδή 40mg). Τα f 2_15 και f 2_60 είναι αντιστρόφως ανάλογα του x 1, ανάλογα του x 3 και μειώνονται με οποιαδήποτε τιμή των x 1 και x 2 εκτός των μέσων (δηλαδή 40mg). Cox Response Trace Plot Cox Response Trace Plot sum: ,2 312,0 Comp:RefBlend x1 0,4511 x2 0,4511 x3 0,0977 sum: Comp:RefBlend x1 0,4511 x2 0,4511 x3 0, , , , , , ,8-0,10-0,05 0,00 0,05 0,10 0,15 deviation from reference blend in proportion 156-0,10-0,05 0,00 0,05 0,10 0,15 deviation from reference blend in proportion

6 Fitted f2_15 Fitted f2_60 9ο ΠΕΣΧΜ: Η Συμβολή της Χημικής Μηχανικής στην Αειφόρο Ανάπτυξη Cox Response Trace Plot Cox Response Trace Plot sum: Comp:RefBlend x1 0,4511 x2 0,4511 x3 0,0977 sum: Comp:RefBlend x1 0,4511 x2 0,4511 x3 0, ,10-0,05 0,00 0,05 0,10 0,15 deviation from reference blend in proportion 40-0,10-0,05 0,00 0,05 0,10 0,15 deviation from reference blend in proportion Σχήμα 2. Cox Response trace διαγράμματα Το διάγραμμα βελτιστοποίησης (optimization plot) των μεταβλητών απόκρισης παρουσιάζεται στο Σχήμα 3. Η βέλτιστη τιμή υπολογίζεται για x 1 =38,63mg (0,44 coded), x 2 =38,63mg (0,44 coded) και x 3 =9,66mg (0,11 coded). Optimal D High Cur 0,66805 Low [ ]:x1 [ ]:x2 [ ]:x3 mixture 0,5747 0,5747 0, ,0 [0,4444] [0,4444] [0,1111] [87,0] 0,4444 0,4444 0, ,0 Composite Desirability 0,66805 weight ( Targ: 312,0 y = 311,560 d = 0,94500 hardness Targ: 170,0 y = 168,50 d = 0,64706 f2_15 Targ: 100,0 y = 77,8497 d = 0,55699 f2_60 Targ: 100,0 y = 79,2408 d = 0,58482 Σχήμα 3. Διάγραμμα βελτιστοποίησης (Optimization plot) Ο Χώρος Σχεδίασης ορίζεται από την κοινή περιοχή των πεδίων τιμών του κάθε κρίσιμου χαρακτηριστικού ποιότητας ταυτόχρονα (Σχήμα 4). Παράλληλα, με τη σχηματική απεικόνιση, τα αποτελέσματα των τιμών των x 1, x 2 και x 3 για την ικανοποίηση των προδιαγραφών παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

7 Σχήμα 4. Χώρος Σχεδίασης του δισκίου βάσει της ανάλυσης του πειραματικού σχεδιασμού Πίνακας 5. Όρια του Χώρου Σχεδίασης για τα CQAs βάρος, σκληρότητα, f 2_15 και f 2_60 Ανάλυση πειραματικού σχεδιασμού Μεταβλητές εισόδου, mg x 1 -optimum 38,72 x 2 -optimum 38,72 x 3 -optimum 9,57 x 1l 36,86 x 2l 44,48 x 3l 8,66 x 1u 41,31 x 2u 36,03 x 3u 9,66 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ανάλυση πειραματικού σχεδιασμού του γενόσημου δισκίου που μελετήθηκε, με κύρια συστατικά τις ποσότητες δύο κύριων εκδόχων, συνέβαλε στη μοντελοποίηση της διαδικασίας ανάπτυξης του δισκίου, ενώ η έκφραση της σύστασης των εκδόχων σε αναλογίες μίγματος διευκολύνει την αναγωγή από εργαστηριακή κλίμακα σε κλίμακα παραγωγής. Αρχικά αποδεικνύεται ότι η τιμή της ποσότητας του τρίτου εκδόχου, x 3, αλλάζει σημαντικά την τιμή των συντελεστών ομοιότητας της διαλυτότητας, με πιθανό βέλτιστο κοντά στα 10mg, από τη σύγκριση των runs 2 και 3. Από αυτό το γεγονός από τα πρώτα στάδια της ανάλυσης αλλά και από την Ανάλυση Κύριων Συστατικών αποδεικνύεται πρακτική και αποδοτική στη διεξαγωγή συμπερασμάτων η χρήση των συντελεστών ομοιότητας στα κρίσιμα χρονικά σημεία των 15 και 60min προκειμένου να αξιολογηθεί αποτελεσματικά το προφίλ διαλυτότητας του δισκίου. Ο Χώρος Σχεδίασης διαγράφεται παραστατικά αλλά και με τιμές ορίων εύρους για τα δύο κύρια έκδοχα, με τιμές από 36,9 ως 41,3mg για το x 1 και 36,0 έως 44,5mg για το x 2, ενώ τη βέλτιστη λύση αποτελούν περίπου οι μέσες τιμές τους (38,7mg) και συνολικό βάρος μείγματος στα 87mg. Το τρίτο έκδοχο δίνει βέλτιστη λύση στα 9,6mg, με επιτρεπόμενο εύρος βάσει προδιαγραφών τα 8,7 έως 9,7mg. Οι τιμές αυτές είναι ανάμεσα στην προτεινόμενη από την πατέντα και από το

8 σχεδιαστή-αναλυτή του γενόσημου, γεγονός που αποδεικνύει μία ακόμη φορά τη σημασία του πειραματικού σχεδιασμού. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί πως τα αποτελέσματα των βέλτιστων τιμών είναι σημαντικό να επαληθευτούν από επανάληψη του βέλτιστου μίγματος σε εργαστηριακή και πιλοτική κλίμακα, πριν αναχθούν σε επίπεδο παραγωγής. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θέλουμε να ευχαριστήσουμε τη Διοίκηση της φαρμακευτικής βιομηχανίας ELPEN A.E. και τον Δρ. Γεώργιο Πασιαρδή, υπεύθυνο Ανάπτυξης Προϊόντων, για την υποστήριξη τους στην εκτέλεση των πειραμάτων του σχεδιασμού του γενόσημου φαρμάκου που μελετήθηκε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1] G. A. Lewis, D. Mathieu, and R. T. L. Phan, Pharmaceutical Experimental Design. Marcel Dekker Inc, [2] European Medicines Agency, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, [3] Y. Hayashi, S. Kikuchi, Y. Onuki, and K. Takayama, Reliability Evaluation of Nonlinear Design Space in Pharmaceutical Product Development, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, no. 1, pp. 2 4, [4] J. Lepore and J. Spavins, PQLI Design Space, Journal of Pharmaceutical Innovation, vol. 3, no. 2, pp , May [5] T. Martinello, T. M. Kaneko, M. V. R. Velasco, M. E. S. Taqueda, and V. O. Consiglieri, Optimization of poorly compactable drug tablets manufactured by direct compression using the mixture experimental design, International Journal of Pharmaceutics, vol. 322, pp , Sep [6] J. Huang, G. Kaul, C. Cai, R. Chatlapalli, P. Hernandez-Abad, K. Ghosh, and A. Nagi, Quality by design case study: an integrated multivariate approach to drug product and process development, International Journal of Pharmaceutics, vol. 382, pp , Dec [7] P. Leesawat, A. Laopongpaisan, and J. Sirithunyalug, Optimization of Direct Compression Aspirin Tablet Using Statistical Mixture Design, CMU Journal, vol. 3, no. 2, pp , [8] K. Y. Weon, K. T. Lee, and S. H. Seo, Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design, Archives of pharmaceutical research, vol. 23, no. 5, pp , Oct [9] C. Tong, S. S. D Souza, J. E. Parker, and T. Mirza, Commentary on AAPS Workshop: Dissolution Testing for the Twenty-first Century: Linking Critical Quality Attributes and Critical Process Parameters to Clinically Relevant Dissolution, Pharmaceutical Research, vol. 24, no. 9, pp , Sep [10] European Medicines Agency, Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. [11] V. P. Shah, Y. Tsong, P. Sathe, and J. Liu, In vitro Dissolution Profile Comparison- Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2, Pharmaceutical Research, vol. 15, no. 6, pp , 1998.