Αντιαιµοπεταλιακή αγωγή στο Σακχαρώδη Διαβήτη. Ιωάννα Ζωγράφου Παθολόγος Διαβητολόγος Επιµελήτρια Α ΕΣΥ Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης

Transcript

1 Αντιαιµοπεταλιακή αγωγή στο Σακχαρώδη Διαβήτη Ιωάννα Ζωγράφου Παθολόγος Διαβητολόγος Επιµελήτρια Α ΕΣΥ Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης

2 Καρδιαγγειακά νοσήματα και Σακχαρώδης Διαβήτης ~65% των θανάτων είναι καρδιαγγειακής αιτιολογίας Θάνατος από Στεφανιαία Νόσο x 2-4 Καρδιαγγειακέ ς επιπλοκές Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Κίνδυνος ΑΕΕ x 2-4 Καρδιακή ανεπάρκεια x 2-5

3 Σακχαρώδης Διαβήτης και αθηρωµάτωση Πάγκρεα ς Μύες Παχυσαρκία Υπέρτασ η Iνσουλινοαντοχ Υπερινσουλιναιμία ή áffa Υπεργλυκαιμί α TNFa Λιπώδης ιστός áffa Δυσλιπιδαιμία VLDL TG Γενετική προδιάθεσ η AGEs áινωδογόνο ácrp HDL ápai-1 Υπεργλυκαιμία Γλυκοζυλίωσ η πρωτεϊνών Θρόμβωση Ήπα ρ

4 Υπερπηκτικότητα στον σακχαρώδη διαβήτη Διαταραχές ενδοθηλίου Αυξηµένη ενεργοποίηση αιµοπεταλίων Αυξηµένη πηκτικότητα Ελαττωµένη ροή αίµατος Ελαττωµένη ινωδόλυση ΘΡΟΜΒΩΣΗ

5 Λειτουργικότητα αιµοπεταλίων Προσκόλληση Ενεργοποίηση Έκκριση Συσσώρευση

6 Αυξηµένη λειτουργικότητα αιµοπεταλίων στους διαβητικούς Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009)

7 Μηχανισµοί που ευθύνονται για τη δυσλειτουργία των αιµοπεταλίων στο ΣΔ HYPERGLYCAEMIA Increased P-selectin expression Osmotic effect Activation of PKC Decreased membrane fluidity by glycation of surface proteins DEFICIENT INSULIN ACTION Impaired response to NO and PGI2 IRS-dependent factors: Increased intracellular Ca++ degranulation ASSOCIATED METABOLIC CONDITIONS Obesity Dyslipidemia Inflammation OTHER CELLULAR ABNORMALITIES PLATELET ENDOTHELIAL DYSFUNCTION Increased platelet turnover Increased intracellular Ca++ Upregulation of P2Y12 signalling Oxydative stress H2 O PKC IRS-1 Ca++ P2Y1 2 ADP Increased P-selectin and GP expression ROS/NOS Increased production of TF Decreased NO and PGI2 production TF NO PGI2 Endothelial cells Ferreiro&JL,&Angiolllo&DJ.&Circulation&2011;&123:&798>813

8 Μηχανισµοί που ευθύνονται για τη δυσλειτουργία των αιµοπεταλίων στο ΣΔ HYPERGLYCAEMIA Increased P-selectin expression Osmotic effect Activation of PKC Decreased membrane fluidity by glycation of surface proteins DEFICIENT INSULIN ACTION Impaired response to NO and PGI2 IRS-dependent factors: Increased intracellular Ca++ degranulation ASSOCIATED METABOLIC CONDITIONS Obesity Dyslipidemia Inflammation OTHER CELLULAR ABNORMALITIES PLATELET ENDOTHELIAL DYSFUNCTION Increased platelet turnover Increased intracellular Ca++ Upregulation of P2Y12 signalling Oxydative stress H2 O PKC IRS-1 Ca++ P2Y1 2 ADP Increased P-selectin and GP expression ROS/NOS Increased production of TF Decreased NO and PGI2 production TF NO PGI2 Endothelial cells Ferreiro&JL,&Angiolllo&DJ.&Circulation&2011;&123:&798>813

9 Μηχανισµοί που ευθύνονται για τη δυσλειτουργία των αιµοπεταλίων στο ΣΔ HYPERGLYCAEMIA Increased P-selectin expression Osmotic effect Activation of PKC Decreased membrane fluidity by glycation of surface proteins DEFICIENT INSULIN ACTION Impaired response to NO and PGI2 IRS-dependent factors: Increased intracellular Ca++ degranulation ASSOCIATED METABOLIC CONDITIONS Obesity Dyslipidemia Inflammation OTHER CELLULAR ABNORMALITIES PLATELET ENDOTHELIAL DYSFUNCTION Increased platelet turnover Increased intracellular Ca++ Upregulation of P2Y12 signalling Oxydative stress H2 O PKC IRS-1 Ca++ P2Y1 2 ADP Increased P-selectin and GP expression ROS/NOS Increased production of TF Decreased NO and PGI2 production TF NO PGI2 Endothelial cells Ferreiro&JL,&Angiolllo&DJ.&Circulation&2011;&123:&798>813

10 Μηχανισµοί που ευθύνονται για τη δυσλειτουργία των αιµοπεταλίων στο ΣΔ HYPERGLYCAEMIA Increased P-selectin expression Osmotic effect Activation of PKC Decreased membrane fluidity by glycation of surface proteins DEFICIENT INSULIN ACTION Impaired response to NO and PGI2 IRS-dependent factors: Increased intracellular Ca++ degranulation ASSOCIATED METABOLIC CONDITIONS Obesity Dyslipidemia Inflammation OTHER CELLULAR ABNORMALITIES PLATELET ENDOTHELIAL DYSFUNCTION Increased platelet turnover Increased intracellular Ca++ Upregulation of P2Y12 signalling Oxydative stress H2 O PKC IRS-1 Ca++ P2Y1 2 ADP Increased P-selectin and GP expression ROS/NOS Increased production of TF Decreased NO and PGI2 production TF NO PGI2 Endothelial cells Ferreiro&JL,&Angiolllo&DJ.&Circulation&2011;&123:&798>813

11 Μηχανισµοί που ευθύνονται για τη δυσλειτουργία των αιµοπεταλίων στο ΣΔ HYPERGLYCAEMIA Increased P-selectin expression Osmotic effect Activation of PKC Decreased membrane fluidity by glycation of surface proteins DEFICIENT INSULIN ACTION Impaired response to NO and PGI2 IRS-dependent factors: Increased intracellular Ca++ degranulation ASSOCIATED METABOLIC CONDITIONS Obesity Dyslipidemia Inflammation OTHER CELLULAR ABNORMALITIES PLATELET ENDOTHELIAL DYSFUNCTION Increased platelet turnover Increased intracellular Ca++ Upregulation of P2Y12 signalling Oxydative stress H2 O PKC IRS-1 Ca++ P2Y1 2 ADP Increased P-selectin and GP expression ROS/NOS Increased production of TF Decreased NO and PGI2 production TF NO PGI2 Endothelial cells Ferreiro&JL,&Angiolllo&DJ.&Circulation&2011;&123:&798>813

12 n Ο ΣΔ χαρακτηρίζεται από επιταχυνόµενη και επιθετική µορφή αθηρωµάτωσης n Τα αιµοπετάλια παίζουν σηµαντικό ρόλο τόσο στην δηµιουργία και την ανάπτυξη αθηρωµατικής πλάκας, όσο και στο σχηµατισµό και την ανάπτυξη του θρόµβου.

13 Τι συµβαίνει στην κλινική πράξη;

14 Επίπτωση του ΣΔ στην καρδιαγγειακή θνητότητα Μελέτη MRFIT Μη διαβητικοί (n=342,815) Διαβητικοί (n=5,163) Θνητότητα 2 0 ανά άτοµα - έτη Κανένας Μόνο ένας Μόνο δύο Τρεις Αριθµός παραγόντων κινδύνου* MRFIT=Multiple Risk Factor Intervention Trial *Παράγοντες κινδύνου: κάπνισµα, υπερχοληστεριναιµία, υπέρταση Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993;16:

15 Θνητότητα από στεφανιαία νόσο σε άτοµα µε ή χωρίς ΣΔ, µε ή χωρίς ΕΜ Επιβίωση (%) Όχι ΣΔ/Όχι ΠΕΜ Όχι ΣΔ/ΠΕΜ ΣΔ/Όχι ΠΕΜ ΣΔ/ΠΕΜ Haffner et al, N Engl J

16 Πρέπει να λαµβάνουν όλοι οι ασθενείς µε ΣΔ αντιαιµοπεταλιακή αγωγή;

17 Αναστολή διέγερσης και συσσώρευσης αιµοπεταλίων Current Opinion in Cardiology 2008, 23:

18 Αντιαιµοπεταλιακή αγωγή

19 Ασπιρίνη

20 Ασπιρίνη

21 Ανταγωνιστές των υποδοχέων του ADP

22 Ανταγωνιστές των υποδοχέων του ADP

23 Ανταγωνιστές των υποδοχέων του ADP Τικλοπιδίνη Κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Καγρελόρη Ελινογρέλη Ανταγωνιστές των υποδοχέων P2Y12 του ADP (ADP P2Y12 receptor antagonists)

24 Μεταβολισµός των ανταγωνιστών του υποδοχέα P2Y12 του ADP

25 Δευτερογενής πρόληψη

26 Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration Καθιέρωσε την χορήγηση αντιαιµοπεταλιακής αγωγής µετά ΟΕΜ, ΑΕΕ, ή ΤΙΑ. 287 µελέτες, ασθενείς υψηλού κινδύνου (οξεία ή προϋπάρχουσα αγγειακή νόσο ή άλλες υπάρχουσες καταστάσεις που υποδηλώνουν υψηλό κίνδυνο για αποφρακτική αγγειακή νόσο) 1.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ. 1994;308: Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ. 2002;324:71 86.

27 Antithrombotic Trialists Collaboration: Efficacy of Antiplatelet Therapy on Vascular Events*1 n n n n Category Acute myocardial infarction Acute stroke Prior myocardial infarction Prior stroke/transient ischemic attack Other high risk Coronary artery disease (e.g. unstable angina, heart failure) Peripheral arterial disease (e.g. intermittent claudication) % odds reduction High risk of embolism (e.g. atrial fibrillation) Other (e.g. diabetes mellitus) All trials *Vascular events = myocardial infarction, stroke or vascular death Antiplatelet better Control better Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:

28 Antithrombotic Trialists Collaboration: Evidence Supports Low Dose ASA (75 150mg) ASA dose mg daily mg daily mg daily < 75 mg daily Any ASA dose 23% ±2 (p < ) % odds reduction ASA better Control better Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:

29 Κλοπιδογρέλη-CAPRIE Trial n Σκοπός: να συγκρίνει την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια της κλοπιδογρέλης 75 mg vs ΑΣΟ 325 mg n n n n Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιηµένη, προοπτική, πολυκεντρική µελέτη(384 κέντρα σε 16 χώρες) n Παρακολούθηση των ασθενείς 1-3 χρόνια µε : Ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο Έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΜΙ) Περιφερική αρτηριακή νόσο. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:

30 CAPRIE: Long-Term Efficacy of Clopidogrel versus ASA1 Cumulative Event Rate (Myocardial Infarction, Ischemic Stroke or Vascular Death) C u m ul ati ve ev en t ra te (% ) Months of follow-up ASA Clopidogrel p = 0.043, n = 19, %* Overall relative risk reduction ASA = acetylsalicylic acid MI = myocardial infarction *Intention to treat analysis CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:

31 Μήπως οι συνδυασµοί αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων είναι περισσότερο αποτελεσµατικοί;

32 Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) Ασθενείς υψηλού κινδύνου όχι όµως µε ACS (πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου ή κλινικά επιβεβαιωµένη καρδιαγγειακή νόσο) N= Ασπιρίνη+κλοπιδογρέλη vs ασπιρίνη

33 C u m ul ati ve ev en t ra te (% ) CHARISMA-Overall population: Primary efficacy outcome (MI, stroke, or CV death) Months since randomization Placebo + ASA* 7.3% Clopidogrel + ASA* 6.8% RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%] p=0.22 First occurrence of MI (fatal or nonfatal), stroke (fatal or nonfatal), or cardiovascular death *All patients received ASA mg/day The number of patients followed beyond 30 months decreases rapidly to zero and there are only 21 primary efficacy events that occurred beyond this time (13 clopidogrel and 8 placebo) Bhatt DL et al. NEJM 2006.

34 CHARISMA- Συµπεράσµατα Όχι στατιστικά σηµαντικά πιο αποτελεσµατική η διπλη αντιαιµοπεταλιακή θεραπεία σε σχέση µε τη µονοθεραπεία (6.8% versus 7.3%;P= 0.22) στη µείωση του καρδιαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ ΣΔ σηµαντικό κριτήριο ένταξης 42% του συνολικού πληθυσµού n= Χωρίς όφελος ο συνδυασµός των αντιαιµοπεταλιακών και στους διαβητικούς ασθενείς N Engl J Med. 2006;354:

35 Αδιαµφισβήτητο το όφελος από την αντιαιµοπεταλιακή αγωγή για τη δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συµβαµάτων

36 Οι διαβητικοί ασθενείς; Ισχύουν οι ίδιες κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν για τους µη διαβητικούς

37 Standards of Medical Care in Diabetes, 2013 n Συνιστάται η χρήση ΑΣΑ ( mg/day) σαν δευτερογενή πρόληψη σε ασθενείς µε ΣΔ και εγκατεστηµένη ΚΑΝ. (A) n Σε ασθενείς µε επιβεβαιωµένη αλλεργία στην ΑΣΑ µπορεί να χρησιµοποιηθεί η κλοπιδογρέλη (75 mg/day). (B) n Συνδυασµός ΑΣΑ (75 162mg/day) και κλοπιδογρέλης (75mg/day) είναι λογικός για χρήση µέχρι ένα έτος από οξέα στεφανιαία σύνδροµα. (B)

38 Τι ισχύει στην πρωτογενή πρόληψη;

39 Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Η χορήγηση αντιαιµοπεταλιακού φαίνεται λογική

40 In God We Trust, All Others Bring Evidence

41 Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial n Σκοπός: να µελετήσει την αποτελεσµατικότητα χορήγησης χαµηλής δόσης ασπιρίνης (81 ή 100 mg / ηµέρα) στη πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε άτοµα µε ΣΔ τύπου 2 n n=2.539 ασθενείς n Παρακολούθηση 4.37 έτη

42 JPAD Primary End Point: Total Atherosclerotic Events According to the Treatment Groups 10 % 8 6 Log-Rank Test, P = 0.16 HR (95% CI): 0.80 ( ) 4 2 Aspirin Group Nonaspirin Group Years Nonaspirin Group (n) Aspirin Group (n)

43 Η χορήγηση ασπιρίνης σε διαβητικούς µε ασυµπτωµατική ΠΑΝ δεν µειώνει τα καρδιαγγειακά συµβάµατα POPADAD BMJ 2008;337:a1840

44 Ασπιρίνη για πρωτογενή πρόληψη σε ασθενείς µε ΣΔ BMJ

45 Είναι ο ΣΔ τελικά ισοδύναµο στεφανιαίας νόσου;

46 Είναι ο ΣΔ τελικά ισοδύναµο στεφανιαίας νόσου; Bulugahapitiya, 2009, Diabetic Medicine, 26,

47 Κίνδυνος καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε διάφορες οµάδες ασθενών CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e89S e119s

48 Κίνδυνος καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε διάφορες οµάδες ασθενών CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e89S e119s

49 Κίνδυνος αιµορραγίας CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e89S e119s

50 Πρωτογενή Πρόληψη Ασπιρίνη ( mg/day) σε άτοµα µε ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 και αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (10ετή κίνδυνο>10%). Άνδρες > 50 ετών Γυναίκες > 60 ετών µε ένα τουλάχιστον ακόµη σηµαντικό παράγοντα κινδύνου (κάπνισµα, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιµία, οικογενειακό ιστορικό πρώιµης καρδιαγγειακής νόσου ή αλβουµινουρία) (C) DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2013

51 Ασπιρίνη δεν συνιστάται για πρωτογενή πρόληψη σε ενήλικες µε ΣΔ και χαµηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (10ετή καρδιαγγειακό κίνδυνο<5%) Άνδρες <50 ετών Γυναίκες <60 ετών χωρίς άλλο σηµαντικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου οι πιθανές ανεπιθύµητες συνέπειες από την αιµορραγία υπερτερούν της πιθανής ωφέλειας (C) DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2013

52 Σε ασθενείς που ανήκουν στις παραπάνω ηλικιακές οµάδες µε διάφορους άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. 10ετή καρδιαγγειακό κίνδυνο 5-10%) η απόφαση για την χορήγηση ή µη αντιαιµοπεταλιακής αγωγής πρέπει να λαµβάνεται κατόπιν κλινικής εκτίµησης. (Ε) DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2013

53 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2012) Δεν συνιστάται αντιαιµοπεταλιακή αγωγή µε ασπιρίνη για τα άτοµα µε διαβήτη που δεν έχουν κλινικές ενδείξεις καρδιαγγειακής νόσου

54

55 Χωρίς σαφές όφελος η χορήγηση αντιαιµοπεταλιακής αγωγής σε διαβητικούς για πρωτογενή πρόληψη

56 Γιατί παθαίνουν θροµβωτικά επεισόδια οι ασθενείς που λαµβάνουν αντιαιµοπεταλιακή αγωγή;

57 Αντίσταση στην αντιαιµοπεταλιακή αγωγή Κλινική αντίσταση Εµφάνιση νέου θροµβωτικού επεισοδίου σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αντιαιµοπεταλιακή αγωγή Βιολογική αντίσταση Αδυναµία της αντιαιµοπεταλιακής αγωγής να προκαλέσει αναστολή της λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων όπως αυτή ανιχνεύεται in vitro µε µία ή περισσότερες µεθόδους

58 Ο ΣΔ αποτελεί αίτιο αντίστασης στην αντιαιµοπεταλιακή αγωγή

59 Παράγοντες που επηρεάζουν τη δράση των αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων European Heart Journal (2009) 30,

60

61 Πολυπαραγοντική προσέγγιση στο ΣΔ Τροποποίηση λιπιδίων Ελάττωσ η γλυκόζης Παρεµβάσεις στον τρόπο ζωής Μέγιστη Μείωση Καρδιαγγειακού κινδύνουνου Ελάττωση αρτηριακής πίεσης

62 n ASCEND A Study of Cardiovascular Events in Diabetes n ACCEPT-D Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes

63 To give or not to give?

64 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ