Α.Α Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου, Κ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης Α' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Γενικό

Transcript

1 Α.Α Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου, Κ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης Α' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών, Ιπποκράτειο

2 Παρουσίαση Εισαγωγή Σακχαρώδης Διαβήτης Στατίνες Οικογενείς Δυσλιπιδαιμίες Σκοπός της μελέτης Μέθοδοι Αποτελέσματα Συμπεράσματα

3 Σακχαρώδης Διαβήτης Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου στεφανιαίας νόσου (ΣΝ), αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ) και άλλων αγγειακών νόσων Διαβητικοί πληθυσμοί: 2-4 φορές υψηλότερος κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια Τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας ( mg/dL) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου Ο κίνδυνος είναι συνεχής και γίνεται δυσανάλογα υψηλότερος στα ανώτερα επίπεδα του εύρους αυτών των τιμών Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348: Gaede P, et al. Diabetes 2004; 53:S39 S47. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 1:S11 66.

4 Οι στατίνες έχουν έναν καλώς καθιερωμένο ρόλο στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων χρησιμοποιούνται ευρύτατα για την μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης τόσο σε διαβητικούς, όσο και σε μη διαβητικούς πληθυσμούς θεωρούνται γενικά καλώς ανεκτά και ασφαλή φάρμακα Ωστόσο Baigent C, et al. Lancet 2010; 376: Perk J et al. European Heart Journal 2012; 33:

5 πρόσφατα, πλήθος μελετών έδειξε ότι η αγωγή με στατίνες αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, πιθανότατα με έναν δοσο-εξαρτώμενο τρόπο!

6 Μεγάλος αριθμός άρθρων έχουν δημοσιευτεί σχετικά με την πιθανή διαβητογόνο δράση των στατινών στον γενικό πληθυσμό Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380: Sampson UK, Lionton MF, Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol. 2011; 26: Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderatedose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305: Ray K. Statin diabetogenicity: guidance for clinicians. Cardiovasc Diabetol. 2013;12 Suppl 1:S3. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomisedstatin trials. Lancet 2010;375: Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care. 2009;32: Navarese EP, Buffon A, Andreotti F et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2013;111: US Food and Drug Administration. Statin drugs drug safety communication: class labeling change. February 28, Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2001;103: Sabatine MS, Wiviott SD, Morrow DA, etal. High-dose atorvastatin associated with worse glycemic control: a PROVE-ITTIMI 22 substudy [abstract]. Circulation 2004; 110(Suppl 3):834. Narayanan RP, Gittins M, Siddals KW et al. Atorvastatin administration is associated with dose-related changes in IGF bioavailability. Eur J Endocrinol. 2013;168:543-8 Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism. J Atheroscler Thromb 2006;13:

7 Έλλειψη στοιχείων σχετικά με τα διαβητογόνα αποτελέσματα των στατινών στις οικογενείς δυσλιπιδαιμίες Panz V, Immelman A, Paiker J et al. High-dose statin therapy does not induce insulin resistance in patients with familial hypercholesterolemia. Metab Syndr Relat Disord 2012 Oct;10: Ter Avest E, Abbink EJ, de Graaf J et al. Effect of rosuvastatin on insulin sensitivity in patients with familial combined hyperlipidaemia. Eur Clin Invest 2005;35:

8 Οικογενής Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία / Familial Combined Hyperlipidaemia (FCH) Η πιο συνηθισμένη γενετική δυσλιπιδιαμία (επιπολασμος 1% στον γενικό πληθυσμό) Σχετίζεται με πλήθος μεταβολικών διαταραχών: αρτηριακή υπέρταση, παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, σακχαρώδη διαβήτη και μεταβολικό σύνδρομο Γνωστό αίτιο πρώιμης εμφάνισης ΣΝ Reiner Z et al. Eur Heart J 2011;32: Veerkamp M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:274 8.

9 Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία/ Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia (hfh) Συχνή γενετική διαταραχή που οδηγεί σε πρώιμη ΣΝ Αφορά περίπου 1 στα 500 με 1 στα 200 άτομα στην Ευρώπη Αν παραμείνει χωρίς θεραπεία, η πλειοψηφία των ασθενών με hfh θα εμφανίσουν ΣΝ πριν την ηλικία των 60 ετών Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:

10 Σκοπός της μελέτης Η διερεύνηση των επιδράσεων της μακράς διάρκειας θεραπείας με υψηλές δόσεις στατινών στην επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς με hfh και FCH

11 Μέθοδοι Πληθυσμός Μελέτης: Αρχικά : 523 ενήλικες ασθενείς (314 hfh και 209 FCH ασθενείς) οι οποίοι επισκέφτηκαν την Μονάδα Λιπιδίων του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου από το 1990 μέχρι το 2013 Οι ασθενείς που έλαβαν πολύ χαμηλής έντασης θεραπεία με στατίνη αποκλείστηκαν από τη μελέτη 359 ασθενείς (212 hfh και 147 FCH ασθενείς) συμπεριελήφθησαν στον πληθυσμό της μελέτης Μέση διάρκεια παρακολούθησης (follow up) 11 και 10 έτη αντίστοιχα (εύρος 2-23 έτη)

12 Κλινικά Δεδομένα Αρτηριακή υπέρταση Σακχαρώδης Διαβήτης (γλυκόζη νηστείας 126mg/dL σε 2 συνεχείς επισκέψεις ή επίπεδα γλυκόζης >200mg/dL κατά τη διάρκεια δοκιμασίας ανοχής στην γλυκόζη - OGTT) Ιστορικό ΣΝ, ΑΕΕ και περιφερικής αγγειακής νόσου Θυρεοειδείς ορμόνες Οικογενειακό ιστορικό ΣΝ Φαρμακευτική αγωγή

13 Διαγνωστικά κριτήρια hfh Σύμφωνα με το US MEDPED program: Παρουσία μετάλλαξης του LDL-υποδοχέα, ή Επίπεδα LDL χοληστερόλης πάνω από την 95 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία και το φύλο, Απουσία άλλης αιτίας δυσλιπιδαιμίας (δευτερογενής δυσλιπιδαιμίας) και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: Παρουσία τενόντιων ξανθωμάτων στον ασθενή ή σε πρώτου βαθμού συγγενή του, ή Το κριτήριο των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε πρώτου ή δευτέρου βαθμού συγγενείς, ή Επιβεβαιωμένη ΣΝ στον ασθενή ή σε συγγενή του ηλικίας <60 ετών. Η μοριακή διάγνωση διενεργήθηκε σε 36 ασθενείς Panagiotakos DB et al. Curr Med Res Opin 2003;19:89 94 Dedoussis G, et al. Eur J Clin Investig 2004;34:402 9 Jansen AC, et al. J Intern Med 2004;256:482 90

14 Διαγνωστικά κριτήρια FCH 1. Επίπεδα ολικής χοληστερόλης και/ή τριγλυκεριδίων >90 η εκατοστιαία θέση ανάλογα με το φύλο και την ηλικία σε 2 ή περισσότερες μετρήσεις, σύμφωνα με τα ανώτερα επίπεδα που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study), και 2. Παρουσία τύπου ΙΙα, ΙΙβ ή IV υπερλιπιδαιμίας σε τουλάχιστον έναν πρώτου βαθμού συγγενή, και/ή 3. Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης αθηροσκληρωτικής νόσου πριν την ηλικία των 60 ετών Gaddi A, et al. Vasc Health Risk Manag 2007;3: Gaddi A, et al.. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999;9: de Graaf J, et al. Semin Vasc Med 2004; 4: Aguilar S C, et al. Semin Vasc Med 2004;2: Assmann G, et al. Am J Cardiol 1992;70:733 37

15 Ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά τρόπου ζωής Φύλο Ηλικία Βάρος, ύψος, Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) Περιφέρεια μέσης Καπνιστικές συνήθειες Φυσική δραστηριότητα Κατανάλωση αλκοόλ

16 Βιοχημικά χαρακτηριστικά Ολική χοληστερόλη HDL χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, επίπεδα τριγλυκεριδίων Επίπεδα γλυκόζης νηστείας Δοκιμασία ανοχής στην γλυκόζη (OGTT) / HbA1c όπου χρειαζόταν

17 Ένταση θεραπείας με στατίνες (ΕΘΣ) Ισοδυναμία Στατινών 40mg σιμβαστατίνης= 15mg ατορβαστατίνης= 5mg ροσουβαστατίνης = 1 αυθαίρετη μονάδα έντασης θεραπείας με στατίνη 80mg πραβαστατίνης = 80mg φλουβαστατίνης =40/80mg λοβαστατίνης= 0.5 αυθαίρετη μονάδα έντασης θεραπείας με στατίνη McKenney JM et al. Curr Med Res Opin 2003;19: Jones PH et al. STELLAR Study Group. Am J Cardiol 2003;92:

18 Γινόμενο Έντασης Θεραπείας με Στατίνες (ΓΕΘΣ) Μονάδες ΕΘΣ x διάρκεια θεραπείας με στατίνες (μήνες) = Γινόμενο Έντασης Θεραπείας με Στατίνες Εύρος μονάδες

19 Ταξινόμηση ανάλογα με το Γινόμενο ΕΘΣ i. Χαμηλό τριτημόριο, χαμηλό γινόμενο ΕΘΣ (25-54 μονάδες), ii. Ενδιάμεσο τριτημόριο, μέτριο γινόμενο ΕΘΣ ( μονάδες) iii. Υψηλότερο τριτημόριο, υψηλό γινόμενο ΕΘΣ (>110 μονάδες)

20 Αποτελέσματα

21 Χαρακτηριστικά πρώτης επίσκεψης Χαρακτηριστικά πρώτης επίσκεψης hfh (N=212) FCH (N=147) P-value Φύλο (άρρεν)(%) <0.001 Ηλικία (μέση) 44±12 50±9 <0.001 ΣΝ (%) ΣΔ (%) ΑΥ (%) Κάπνισμα (%) ΔΜΣ (kg/m 2 ) 26.6± ± Περιφέρεια μέσης (cm) 81±12 93±9 <0.001 Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 354±69 293±49 <0.001 LDL(mg/dl) 277±69 209±18 <0.001 HDL (mg/dl) 49±12 45± TGL (mg/dl) 107 (86-156) 210 ( ) <0.001 Διάρκεια follow up (έτη) 11±5 10± Statin intensity treatment product (μέσο) 104 (51-235) 80 (45-140) 0.002

22 Χαρακτηριστικά πρώτης επίσκεψης Χαρακτηριστικά πρώτης επίσκεψης hfh (N=212) FCH (N=147) P-value Φύλο (άρρεν)(%) <0.001 Ηλικία (μέση) 44±12 50±9 <0.001 ΣΝ (%) ΣΔ (%) ΑΥ (%) Κάπνισμα (%) ΔΜΣ (kg/m 2 ) 26.6± ± Περιφέρεια μέσης (cm) 81±12 93±9 <0.001 Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 354±69 293±49 <0.001 LDL(mg/dl) 277±69 209±18 <0.001 HDL (mg/dl) 49±12 45± TGL (mg/dl) 107 (86-156) 210 ( ) <0.001 Διάρκεια follow up (έτη) 11±5 10± Γινόμενο ΕΘΣ (μέσο) 104 (51-235) 80 (45-140) 0.002

29 hfh πληθυσμός Μόνο 2 νέα περιστατικά Σακχαρώδη Διαβήτη (1% του hfh πληθυσμού) μετά από μια μέση διάρκεια παρακολούθησης (follow up) 11 ετών!

30 1 η hfh περίπτωση Άνδρας, μη καπνιστής, με ιστορικό ΣΝ και ΑΥ Follow up: 23 έτη συνολικά, κατά τη διάρκεια των οποίων, ο ΔΜΣ αυξήθηκε από 25.5 σε 27.5 kg/m 2. ΣΔ μετά τα πρώτα δύο χρόνια συνεχόμενης θεραπείας με λοβαστατίνη 80mg

31 2 η hfh περίπτωση 39 ετών γυναίκα, καπνίστρια, χωρίς ιστορικό υπέρτασης ή καρδιαγγειακής νόσου Follow up: 19 έτη ΣΔ μετά από 5 έτη αδιάκοπης θεραπείας με στατίνη (ατορβαστατίνη 40mg) κατά τη διάρκεια των οποίων ο ΔΜΣ αυξήθηκε από 20.3 σε 21.5 kg/m 2.

32 FCH πληθυσμός 20 ασθενείς (14%) από την FCH ομάδα ανέπτυξαν πρωτο-εμφανιζόμενο ΣΔ Η μέση διάρκεια της θεραπείας πριν την ανάπτυξη του ΣΔ ήταν ουσιαστικά 8.5 έτη

33 Μονοπαραγοντική ανάλυση των σχέσεων μεταξύ νέο-εμφανιζόμενου ΣΔ και πλήθους κοινών παραγόντων κινδύνου για ΣΔ στην ομάδα FCH Μεταβλητές Χωρίς ΣΔ (n=121) Νέος ΣΔ (n=20) P-Value Φύλο (άρρεν)(%) Ηλικία (μέση) 50±9 49± ΑΥ (%) Μεταβολικό σύνδρομο (%) Περιφέρεια μέσης (cm) 96±9 100± HDL (mg/dl) 48±12 12± Κατηγορία στατίνης(%) Ατορβαστατίνη Σιμβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Τριτημόριο ΕΘΣ(%) Χαμηλό Ενδιάμεσο Υψηλό

34 Μονοπαραγοντική ανάλυση των σχέσεων μεταξύ νέο-εμφανιζόμενου ΣΔ και πλήθους κοινών παραγόντων κινδύνου για ΣΔ στην ομάδα FCH Μεταβλητές Χωρίς ΣΔ (n=121) Νέος ΣΔ (n=20) P-Value Φύλο (άρρεν)(%) Ηλικία (μέση) 50±9 49± ΑΥ (%) Μεταβολικό σύνδρομο (%) Περιφέρεια μέσης (cm) 96±9 100± HDL (mg/dl) 48±12 12± Κατηγορία στατίνης(%) Ατορβαστατίνη Σιμβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Τριτημόριο ΕΘΣ (%) Χαμηλό Ενδιάμεσο Υψηλό

35 Μονοπαραγοντική ανάλυση των σχέσεων μεταξύ νέο-εμφανιζόμενου ΣΔ και πλήθους κοινών παραγόντων κινδύνου για ΣΔ στην ομάδα FCH Μεταβλητές Χωρίς ΣΔ (n=121) Νέος ΣΔ (n=20) P-Value Φύλο (άρρεν)(%) Ηλικία (μέση) 50±9 49± ΑΥ (%) Μεταβολικό σύνδρομο (%) Περιφέρεια μέσης (cm) 96±9 100± HDL (mg/dl) 48±12 12± Κατηγορία στατίνης(%) Ατορβαστατίνη Σιμβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Τριτημόριο ΕΘΣ (%) Χαμηλό Ενδιάμεσο Υψηλό

36 Ανάλυση παλινδρόμησης Cox για την εκτίμηση του ρόλου του STI στην ανάπτυξη ΣΔ, μετά από έλεγχο διαφόρων παραγόντων κινδύνου P-value Exp(B) 95% C.I. ΕΘΣ τριτημόριο Ηλικία Φύλο Περιφέρεια μέσης Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ β-αναστολείς

37 Συζήτηση

38 hfh πληθυσμός Οι hfh ασθενείς δεν ανέπτυξαν ΣΔ μετά από μία μέση διάρκεια παρακολούθησης 11 ετών, παρά την υψηλής έντασης θεραπείας μεστατίνες Συμφωνία με τα αποτελέσματα των Panz και συν. οι οποίοι εξέτασαν 51 ασθενείς με ομόζυγο και 20 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και συμπέραναν ότι δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στην αντίσταση στην ινσουλίνη με την υψηλής δόσης θεραπείας με στατίνη Ελλιπή δεδομένα σχετικά με τις μεταβολικές επιδράσεις των στατινών στην υψηλού κινδύνου ομάδα hfh Panz V et al. Metab Syndr Relat Disord 2012 Oct;10:351 7.

39 FCH πληθυσμός Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ΕΘΣ τριτημορίων στην επίπτωση του ΣΔ μετά από έλεγχο διαφόρων συγχυστών Η Kaplan-Meier και η ανάλυση παλινδρόμησης Cox επιβεβαίωσε την έλλειψη συσχέτισης μεταξύ του γινομένου ΕΘΣ και του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔ Σχεδιάγραμμα. Η παρακολούθηση ασθενών χωρίς εμφάνιση ΣΔ ανάλογα με το τριτημόριο ΕΘΣ

40 FCH πληθυσμός (2) Δεν αναδείχθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ των τριών διαφορετικών ειδών στατινών που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη (ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη και ροσουβαστατίνη) και του νέο-εμφανιζόμενου ΣΔ

41 FCH πληθυσμός (3) Σε αντίθεση με αυτά τα αποτελέσματα, μία πολύ πρόσφατη μεγάλη μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ( ασθενών), έδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων ειδών και δόσεων των στατινών, όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ Η πραβαστατίνη ήταν η ασφαλέστερη επιλογή από πλευράς νέο-εμφανιζόμενου ΣΔ και η ροσουβαστατίνη συσχετίστηκε με την υψηλότερη αριθμητικά επίπτωση ΣΔ Όσον αφορά τον FCH πληθυσμό ωστόσο, μία προηγούμενη μελέτη είχε αναφέρει ότι μία σχετικά υψηλή δόση ροσουβαστατίνης δεν επηρέασε την αντίσταση στην ινσουλίνη των ασθενών αυτών Navarese EP et al. Am J Cardiol. 2013;111: Ter Avest E et al. Eur J Clin Invest Sep;35(9):558-64

42 Συμπεράσματα Η μακράς διάρκειας εντατικής θεραπείας με στατίνες δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ στους hfh ή FCH πληθυσμούς Τα δεδομένα σχετικά με την επίπτωση του σχετιζόμενου-μεστατίνες σακχαρώδη διαβήτη είναι ελλιπή στους πληθυσμούς με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες Παρά τον μεγάλο αριθμό κλινικών μελετών και μετααναλύσεων που εκτιμούν την διαβητογόνο δράση των διαφόρων τύπων και δόσεων των στατινών, δεν υπάρχουν ξεκάθαρα συμπεράσματα σχετικά με την έκταση στην οποία οι στατίνες προκαλούν ΣΔ και τον τύπο των στατινών που κρίνεται ασφαλέστερος

43 Συμπεράσματα (2) Όλες οι μετα-αναλύσεις συμφωνούν ότι τα οφέλη από την πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων μέσω της θεραπείας με στατίνες υπερτερούν του κινδύνου εμφάνισης νέου διαβήτη, ιδιαίτερα σε υψηλού κινδύνου ασθενείς Μέχρι να υπάρξουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ξεκάθαρα τη διαβητογόνο δράση των στατινών, είναι πολύ σημαντική η συνεχής και στενή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας

44 Ευχαριστώ