«Αντιμετώπιση επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας "

Transcript

1 ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ 1942 «Αντιμετώπιση επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας " Ηλίας Ν. Μυγδάλης Συντονιστής Διευθυντής Β Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα ΔΕΒΕ Σάββατο 21 Μαΐου 2016 Θεσσαλονίκη

2 Σύγκρουση συμφερόντων (conflict of interest) Συμμετοχή σε ερευνητικά προγράμματα που υπήρχε χρηματοδότηση από φαρμακευτικές εταιρείες και λήψη τιμητικής αμοιβής (honorarium): NOVARTIS, LILLY, ASTRA- ZENECA, NOVO-NORDISK, SANOFI.

3 Ο όρος διαβητική νευροπάθεια αναφέρεται σε μία ομάδα νευροπαθητικών συνδρόμων με μεγάλη ετερογένεια, συχνά επικαλυπτομένων που συνοδεύουν το σακχαρώδη διαβήτη.

4 Κλινικές μορφές νευροπάθειας 1. Διάχυτη πολλαπλή νευροπάθεια* Συμμετρική αισθητικοκινητική νευροπάθεια ή περιφερική νευροπάθεια Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος 2. Μονονευροπάθειες* Μηριαία νευροπάθεια Θωρακοκοιλιακή νευροπάθεια Ριζίτιδες Παραλύσεις κρανιακών νεύρων 3. Νευροπάθειες από πίεση** Συνδρομο καρπιαίου σωλήνα Πίεση ωλένιου νευρου Πίεση του εν τω βάθει περονιαίου νεύρου (πτώση άκρου πόδα) * Τα σύνδρομα της επώδυνης νευροπάθειας μπορεί να συνυπάρχουν με τις κατηγορίες αυτές. ** Οι νευροπάθειες από πίεση είναι μη ειδικές, αλλά πιο συχνές στα διαβητικά άτομα

5 ΕΠΩΔΥΝΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η παρουσία πόνου λόγω δυσλειτουργίας του νευρικού συστήματος, σε άτομα με διαβήτη, μετά τον αποκλεισμό άλλων αιτίων. Δε σχετίζεται κατ ανάγκη με άλλες επιπλοκές του ΣΔ. Εμφανίζεται σε άτομα με ή χωρίς περιφερική νευροπάθεια. Είναι πιο συχνή σε άνδρες.

6 Επώδυνη νευροπάθεια Επέρχεται οποτεδήποτε στην πορεία του διαβήτη. Ακολουθεί μία καθορισμένη πορεία, με σχετικά οξεία έναρξη και αποκατάσταση σε 6-18 μήνες.

7 Πόνος σε αμφότερα τα κάτω άκρα Καυστικό χαρακτήρα Αϋπνία Κατάθλιψη Μεγάλη απώλεια βάρους

8 Κλινική εικόνα 1. Υπάρχει μεγάλο εύρος στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων 2. Πτωχά κλινικά σημεία 3. Φυσιολογικά αντανακλαστικά και καλή αισθητικότητα 4. Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος 5. Βιοθεσιόμετρο

9 Διάγνωση επώδυνης νευροπάθειας 1. Ιστορικό 2. Φυσική εξέταση 3. Κανένα μεμονωμένο σύμπτωμα ή σημείο δεν είναι παθογνωμονικό Διάγνωση εξ αποκλεισμού

10 Επιπολασμός 7-20% Οι διαφορές οφείλονται στα διαφορετικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν

11 Επιπολασμός πολυνευροπάθειας και νευροπαθητικού πόνου

12 Πόνος Μια δυσάρεστη αισθητηριακή και συναισθηματική εμπειρία, που συσχετίζεται με πραγματική ή ενδεχόμενη βλάβη ιστού International Association for the Study of Pain, IASP 2003

13 Σύνδρομα πόνου 1. Σύνδρομα πόνου με αλγοϋποδοχείς (είναι ο "φυσιολογικός πόνος", ο οποίος έχει σκοπό να προστατέψει το μέρος του σώματος που εκτέθηκε σ αυτό τον πόνο, ώστε να απομακρυνθεί από το ερέθισμα του πόνου) 2. Νευροπαθητικός πόνος: προέρχεται από βλάβη ή δυσλειτουργία στο περιφερικό νευρικό σύστημα ή στο ΚΝΣ και είναι παθολογικός, χωρίς να παρέχει προστατευτικά οφέλη

14 Χαρακτηριστικά διαβητικού νευροπαθητικού πόνου Πόνος (καυστικός, οξύς, διαξιφιστικός) Δυσαισθησίες (καυσαλγίες) Παραισθησίες: αντίληψη ερεθισμάτων τα οποία δεν υπάρχουν (αιμωδίες, μυρμηγκιάσματα) Υπεραλγησία: αυξημένη απάντηση σε κάποιο ερέθισμα Αλλοδυνία: πόνος σε ερέθισμα το οποίο φυσιολογικά δεν είναι επώδυνο

15 Διάγνωση 1. Διάγνωση ΣΔ 2. Διαπίστωση περιφερικής νευροπάθειας 3. Αξιολόγηση χαρακτηριστικών του πόνου (περιφερικός, συμμετρικός) 4. Άλλα ευρήματα: Διαταραχές διάθεσης (άγχος, κατάθλιψη ~59,2%) Διαταραχή ύπνου (44,7%) Μειωμένη ποιότητα ζωής και έκπτωση της λειτουργικότητας 5. Αποκλεισμός άλλων αιτίων

16 Η σχέση του πόνου, ύπνου και άγχους/κατάθλιψης Πόνος Διαταραγμένη λειτουργικότητα Άγχος & Κατάθλιψη Διαταραχές ύπνου Vinik & Casselini. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013: Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27

17 Παθοφυσιολογία του Νευροπαθητικού Πόνου Περιφερικοί και κεντρικοί μηχανισμοί Σχέση μεταξύ μηχανισμών, μεσολαβούν ανεξαρτήτως αιτιολογίας Αναδιοργάνωση σε περιοχές του φλοιού Υπερδιεγερσιμότητα νευρώνων συμπτωμάτων και αιτιολογίας; Αυτόματη δραστηριότητα των τραυματισμένων και παρακείμενων υγιών νευρώνων Αναδιοργάνωση στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ Προσπάθεια επαναμυελίνωσης και νευροαναγέννησης Δυσπροσαρμοστικές (maladaptive) αλλαγές Αλλαγή του φαινότυπου των ινών Αβ που συμπεριφέρονται πλέον ως αλγαισθητικές Νευροπαθητικός Πόνος Απώλεια ανασταλτικού ελέγχου Περιφερική και κεντρική ευαισθητοποίηση Ευαισθητοποίηση και υπερδιεγερσιμότητα του α αισθητικού νευρώνα στην περιφέρεια Μεταβολές των ενδοκυττάριων μηνυμάτων για την παραγωγή γονιδίων, διαύλων, υποδοχέων και διεγερτικών νευροδιαβιβαστών στα οπίθια νωτιαία γάγγλια Μείωση της κατιούσας αναστολής Ανάπτυξη κεντρικής ευαισθητοποίησης σε επίπεδο ΝΜ αλλά και κεντρικότερα Baron R et al. Lancet Neurol 2010;9:

18 Ψυχολογική υποστήριξη Έλεγχος του διαβήτη Αναλγητική αγωγή (κοινά αναλγητικά, αντικαταθλιπτικά, αντιεπιληπτικά)

19 Έλεγχος του ΣΔ Η ΕΔΝ έχει παρατηρηθεί ότι βελτιώνεται με τον καλό μεταβολικό έλγχο Περιπτώσεις βαριές ΕΔΝ που αναπτύσσεται συνήθως σε 6 μήνες μετά από την πολύ καλή μεταβολική ρύθμιση του ΣΔ με ινσουλινοθεραπεία σε άτομα που προηγουμένως είχαν πολύ κακή ρύθμιση Φαίνεται ότι τα διαφορετικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος παίζουν διαφορετικό ρόλο στον ουδό του πόνου

20 Επιτυχημένη θεραπευτική προσέγγιση Μείωση του πόνου κατά 30-50%, στο 30% των ασθενών

21 Καπσαϊκίνη Αλκαλοειδές στα κόκκινα καφτερά πιπέρια Τοπική εφαρμογή Ερύθημα, αίσθημα καψίματος

22 Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης ή και της νοραδρεναλίνης Βελτίωση των εκδηλώσεων κατάθλιψης και άγχους. Θετική επίδραση στον ουδό του πόνου.

23 Duloxetine (Cymbalta) Δόση έναρξης 60mg, σε εφάπαξ χορήγηση, που συνήθως είναι επαρκής στις περισσότερες περιπτώσεις. Μέγιστη δόση 120mg ημερησίως. Μείωση του άλγους αρχίζει να εμφανίζεται μετά 1 εβδομάδα Ναυτία

24 Βελτίωση % μεταβολή στο μέσο όρο της βαθμολογίας έντασης πόνου 24ώρου Η ντουλοξετίνη στον DPNP: Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες 12 εβδομάδων: Μεταβολή του μέσου όρου έντασης πόνου Χρόνος (εβδομάδες) PBO (n = 298) p 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (MMRM) Μέση αρχική βαθμολογία 5,8 στα 10 DLX 60 mg QD (n = 287) DLX 60 mg BID (n = 300) DPNP Fishbain et al. J Pain Symptom Manage 2008;36(6):

25 Βελτίωση % μεταβολή στην ένταση του νυχτερινού πόνου Η ντουλοξετίνη στον DPNP: Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες 12 εβδομάδων: Μεταβολή της έντασης του νυχτερινού πόνου Χρόνος (εβδομάδες) PBO (n = 298) p 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (MMRM) Μέση αρχική βαθμολογία 6,1 στα 10 DLX 60 mg QD (n = 286) DLX 60 mg BID (n = 300) DPNP Fishbain et al. J Pain Symptom Manage 2008;36(6):

26 Βελτίωση Μέση μεταβολή LS του SF-36 από την έναρξη έως το καταληκτικό σημείο Η ντουλοξετίνη στον DPNP: Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες 12 εβδομάδων: Μεταβολή στην ποιότητα ζωής Ερωτηματολόγιο για την Κατάσταση της Υγείας - SF-36 * * * * * * * * *p 0,05, p 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου Σημείωση: Τα αναφερόμενα αποτελέσματα προέρχονταν από τα δεδομένα όσων ολοκλήρωσαν τη μελέτη DPNP Chappell et al. Presented at: American Academy of Pain Medicine; Feb 22-25, 2006; San Diego, California., USA

27 Βενλαφαξίνη Η αποτελεσματικότητά της βρέθηκε παρόμοια με εκείνη της ιμιπραμίνης (τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό) Στη δοσολογία 150 και 225 mg την ημέρα βελτίωσε σημαντικά το νευροπαθητικό πόνο

28 Pregabalin (Lyrica) Είναι ένας α2-δ υποκαταστάτης με αναλγητική και αντιεπιληπτική δράση Η αποτελεσματική δόση έναρξης είναι 2x75mg/ημέρα. Αν χρειαστεί, αύξηση της δόσης γίνεται στα 2x150mg/ημέρα μετά από μία εβδομάδα. Μετά από μία ακόμα εβδομάδα, αν χρειαστεί αύξηση της δόσης, γίνεται στα 2x300mg/ημέρα. Βελτίωση αναμένεται σε 1 εβδομάδα Ζάλη, υπνηλία

29 Αποτελεσματική ανακούφιση από τον πόνο στη ΕΔΠΝ και ΜΝ ΔΠΝ ΜΝ Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) ** **P<0,01, P<0,001 έναντι placebo P<0,001 έναντι placebo Αρχική μέση βαθμολογία πόνου ~ 6,5 Αρχική μέση βαθμολογία πόνου ~ 6,6 Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc 5-12 εβδομάδες

30 Αποτελεσματική μείωση στη σχετιζόμενη με τον πόνο διαταραχή του ύπνου στον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) P<0,001 έναντι placebo Αρχική βαθμολογία μέσης διατάραξης του ύπνου ~ 5,1 Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc

31 Ποσοστά ανταπόκρισης (μείωση του πόνου 30%) σε 10 κλινικές μελέτες για τον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο P 0,001 έναντι placebo 60% 51% 40% 30% Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) *Μείωση 30% στη βαθμολογία πόνου από την έναρξη έως το τελικό σημείο στη ΔΠΝ και ΜΝ Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc

32 Ποσοστά ανταπόκρισης (μείωση του πόνου 50%)* σε 10 κλινικές μελέτες για τον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο P 0,001 έναντι placebo 47% 34% 26% 19% Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) *Μείωση 50% στη βαθμολογία πόνου από την έναρξη έως το τελικό σημείο στη ΔΠΝ και ΜΝ Data on file, Pfizer Inc

33 Η Πρεγκαμπαλίνη Διαθέτει Μοναδικό Μηχανισμό Δράσης Βενζοδιαζεπίνες, μερικοί 5-HT1A αγωνιστές και άλλα κατασταλτικά - υπναγωγά φάρμακα Αντικαταθλιπτιικά: αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά, SSRI, SNRI Φάρμακα που εξετάστηκαν Αντιεπιληπτικά και σταθεροποιητές της διάθεσης Κλασσικά και άτυπα αντιψυχωσικά Σύνδεση μόνο με α2δ-1 και 2 Καμία κλινικά σημαντική δέσμευση με άλλους υποδοχείς Φαίνεται να μειώνει κατά 15 35% την απελευθέρωση γλουταμικού από προσυναπτικούς νευρώνες Η θέση δέσμευσης της πρεγκαμπαλίνης είναι μοναδική σε σχέση με άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών αγωγών Taylor CP, et al. Epilepsy Res. 2007;73(2):137-50/ Dooley et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295: / Mico JA & Prieto R. CNS Drugs 2012; 26 (8): / Tuchman, M. et al. J. Pain 11,

34 Διαφοροποιώντας τη δράση της πρεγκαμπαλίνης Πρόσθιος φλοιός του προσαγωγίου Κεντρική ευαισθητοποίηση σε νευροπαθητικό πόνο Αμυγδαλή Νήσος Θάλαμος Υποθάλαμος Γέφυρα Κεντρική φαιά ουσία Πυρήνες Raphe Υπομέλανας τόπος Παρεγκεφα λίδα Νοραδρεναλίνη Σεροτονίνη Οπίσθιο κέρας νωτιαίου μυελού - Μειώνοντας την ανάπτυξη υπερδιεγερσιμότητας - Αποκαθιστώντας την κατιούσα νοραδρενεργική φθίνουσα αναστολή Στρες συνδεόμενα κυκλώματα στο άγχος Η α 2 δ-1 εκφράζεται πυκνά σε περιοχές που συσχετίζονται με την επεξεργασία των συναισθημάτων (νησιωτικό, απιοεισή φλοιό και αμυγδαλή) Αφαιρετικές Απλή εστιακή Σύνθετη εστιακή Γενικευμένες ΤΚ Υπερδιεγερσιμότητα νευρώνων στην επιληψία Ενδορινικό, απιοειδές και νησιωτικό φλοιό, αμυγδαλή, ιππόκαμπος (Petit mal) Δευτερογενής γενίκευση (Grand mal) Η πρεγκαμπαλίνη έχει ένδειξη στον περιφερικό και κεντρικό ΝεΠ, στις εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση και στη διαταραχή γενικευμένου άγχους Mico JA & Prieto R. CNS Drugs 2012; 26 (8): /Stahl SM et al. Trends in Pharmacological Sciences 2013; 34: /Melrose et al Neurosci Lett (2007) 417(2):187-92/Tanabe, M., et al., J Neurosci Res, (15): p /Tuchman M et al. The Journal of Pain, 2010;11:

35 Γκαμπαπεντίνη Ο ρόλος της γκαμπαπεντίνης στη θεραπεία της ΕΔΝ είναι αμφιλεγόμενος

36 Φάρμακα αναισθησίας Λιδοκαΐνη patches (εμπειρία σε μικρό αριθμό ασθενών) Μεξιλετίνη (αντιφατικά αποτελέσματα)

37 α-λιποϊκό οξύ (ALA) Αντιοξειδωτικός παράγοντας Βελτίωση της συμπτωματικής διαβητικής νευροπάθειας SYDNEY 1 (iv ALA) SYDNEY 2 (per os ALA 600 mg, 1200 mg, 1800 mg) Μικρή διάρκεια μελετών

38 Οπιοειδή Tramadol, Oxycodone CR Μικρή διάρκεια μελετών Γενικά συστήνεται η μη χρησιμοποίησή τους

39 Ηλεκτρική διέγερση Η ηλεκτρική διέγερση των νεύρων (Transcutaneous electric nerve stimulation - TENS) στο σημείο του νευριοπαθητικού πόνου μπορεί να είναι επωφελής σε μερικούς ασθενείς Dubinsky et al. Neurology 2010: 74, 173

40 Άλλες παρεμβάσεις Acetyl-L-carnitine Isosorbide dinitrate topical spray NSAIDs Spinal cord stimulation

41 NNT και ΝΝΗ για ασθενείς με ΕΔΠΝ Vinik & Casselini Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:

42 Pharmacotherapy for neuropatic pain in adults: a systematic review and meta-analysis Φάρμακο Συνδυασμένο ΝΝΤ Pregabalin 7.2 ( ) Duloxetine 6.4 ( ) { 95% CI } 229 studies, Number Needed to treat (NNT) for 50% pain relief Lancet Neurol 2015, Jan 6

43 Η μελέτη COMBO DN: Συνδυαστική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με πρεγκαμπαλίνη και ντουλοξετίνη σε ασθενείς με διαβητικό περιφερικό νευροπαθητικό πόνο Μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

44 Μελέτη COMBO-DN 1. Ερώτημα: Αν ο συνδυασμός duloxetine+pregabalin υπερέχει της μονοθεραπείας στην μέγιστη δόση των πιο πάνω φαρμάκων 2. Συμπέρασμα: Δεν υπήρχαν στατ. σημαντικές διαφορές Tesfayae, Pain, May 2013

45 Η μελέτη COMBO-DN Συμπεράσματα Η μεγαλύτερη μελέτη που έχει πραγματοποιηθεί για τη συνδυαστική θεραπεία στον DPNP Αν και το κύριο καταληκτικό σημείο δεν επιτεύχθηκε, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας ήταν σταθερά υπέρ της συνδυαστικής θεραπείας Αυτό δείχνει ότι η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να είναι μια λογική κλινική επιλογή σε σύγκριση με την αύξηση της δόσης για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ανταπόκριση μετά από μια αρχική μονοθεραπεία με την τυπική δόση. Για την αρχική θεραπεία, η ντουλοξετίνη 60 mg/ημέρα παρείχε καλύτερη αναλγησία από ό,τι η πρεγκαμπαλίνη 300 mg/ημέρα Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ασφάλεια και η ανοχή επηρεάστηκαν αρνητικά όταν η ντουλοξετίνη συνδυάστηκε με πρεγκαμπαλίνη σε αυτούς τους ασθενείς DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

46 Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της επώδυνης διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας Vinik & Casselini Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:

47 Treatment of painful neuropathy continues to pose enormous challenges Επιλογή κατάλληλου φαρμάκου για κάθε ασθενή και σωστή τιτλοποίηση δόσης 2-4 εβδομάδες με επαρκή δόση 50% ανταπόκριση στη μονοθεραπεία συνδυασμός Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Yoo et al., J Diabetes Metab