ΤΙΤΛΟΣ: ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΟΥ STRESS (ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ) ΣΤΟ ΣΙΕΛΟ ΑΘΛΗΤΩΝ ΥΨΗΛΟΥ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ

Transcript

1 ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΙΤΛΟΣ: ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΟΥ STRESS (ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ) ΣΤΟ ΣΙΕΛΟ ΑΘΛΗΤΩΝ ΥΨΗΛΟΥ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΓΙΩΡΓΟΣ ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΚΤΗΣΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟΥ ΔΙΠΛΩΜΑΤΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΠΑΤΡΑ-2007

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ (Επιβλέπουσα) Επίκουρη Καθηγήτρια Μοριακής Φαρμακολογίας, Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστημίου Πατρών ΚΩΣΤΑΣ ΜΑΡΚΟΥ Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΓΕΩΡΓΟΠΟΥΛΟΣ ΝΕΟΚΛΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών 1

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ...6 ΜΕΡΟΣ Α-ΓΕΝΙΚΟ...9 Α1-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ, ΕΝΗΒΩΣΗ, ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ- ΦΑΡΜΑΚΟΔΙΕΓΕΡΣΗ...9 Α1.1-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ...9 Α1.1.1-ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ (GH)...9 Α1.1.2-ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ...11 Α1.1.3-ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ...14 Α1.1.4-ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ...18 Α1.1.5-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ...20 Α1.1.6-ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ...22 Α1.1.7-ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ-ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ...25 Α1.1.8-ΛΕΠΤΙΝΗ...28 Α1.2-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ...32 Α1.2.1-ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ...33 Α1.2.2-ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ...36 Α ΜΕΛΗ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΤΩΝ ΌΓΚΩΝ (TNF)...37 Α1.2.4-ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΠΟΙΚΙΩΝ (CSFS)...37 Α1.2.5-ΧΗΜΕΙΟΚΊΝΕΣ...38 Α1.3-ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ, ΕΝΗΒΩΣΗ, ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ...39 Α1.3.1-ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ (ΣΩΜΑΤΟΤΡΟΠΙΝΗ)...39 Α1.3.2-ΛΕΒΟΘΥΡΟΞΙΝΗ ΚΑΙ ΤΡΙΙΩΔΟΘΥΡΟΝΙΝΗ...40 Α1.2.3-ΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ)...41 Α1.3.4-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ...44 Α1.2.6-ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ (ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ-ΟΙΣΤΡΙΟΛΗ-ΟΙΣΤΡΟΝΗ)...46 Α1.4-ΦΑΡΜΑΚΟΔΙΕΓΕΡΣΗ (DOPING)...48 Α1.4.2-ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΠΑΓΟΡΕΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΟΝ ΚΩΔΙΚΑ ANTI-DOPING...50 Α1.4.3-ΑΠΑΓΟΡΕΥΜΕΝΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΣΕ ΟΡΙΣΜΕΝΑ ΑΘΛΗΜΑΤΑ...58 A1.4.4-ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΒΟΛΙΚΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΟΥΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥΣ ΤΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ, ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ IL Α2-ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΤΟΝΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ, ΑΝΑΠΤΥΞΗ, ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΕΝΗΒΩΣΗ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ...60 Α2.1-ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ STRESS...60 Α2.1.1-ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΕΙΔΗ ΤΟΥ STRESS...60 Α2.1.2-ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ-ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΣΤΟ STRESS...61 Α ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ STRESS...63 A2.2-ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ STRESS ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΣΤΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΚΑΙ ΤΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ...65 Α ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ Β-ΕΝΔΟΡΦΙΝΗ...65 Α2.2.2-ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ...65 Α2.2.3-ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ...66 Α2.2.4-ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ...67 Α2.2.5-ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΛΕΠΤΙΝΗ...68 Α ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ GH...68 Α2.3-ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΤΟΝΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ...69 Α ΒΡΑΧΥΧΡΟΝΙΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΤΟΝΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ...69 Α ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΤΟΝΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ...69 Α3-ΠΑΡΟΥΣΑ ΓΝΩΣΗ: ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΤΟ ΣΙΕΛΟ

4 Α3.1-ΣΙΕΛΟΓΟΝΟΙ ΑΔΕΝΕΣ...71 Α3.1.1-ΕΚΚΡΙΣΗ ΣΙΕΛΟΥ...71 Α3.1.2-ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΣΙΕΛΟΥ...72 Α3.2-ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΣΙΕΛΟΥ ΩΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΥΓΡΟ ΓΙΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥΣ...73 Α3.2.1-ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ...73 Α ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ...73 Α3.3-ΣΥΛΛΟΓΗ ΣΙΕΛΟΥ...74 Α3.4-ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΩΝ ΣΤΟ ΣΙΕΛΟ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ...75 ΜΕΡΟΣ Β- ΕΙΔΙΚΟ...82 Β1-ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ...82 Β2-ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ...83 Β2.1-ΣΥΛΛΟΓΗ ΚΑΙ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ...83 Β2.2-ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ...84 Β2.2.1-ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟΔΟ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟΦΩΤΑΥΓΕΙΑΣ...84 Β2.2.2-ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ ΜΕ RIA (ΡΑΔΙΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΣ)...85 Β2.2.3-ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ IL-6 ΜΕ ELISA...87 Β3-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤA...90 Β4-ΣΥΖΗΤΗΣΗ Β6-ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΕΙΔΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΒΙΒΛΙΑ ΚΑΙ ΣΥΓΡΑΜΜΑΤΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΕΣ ΔΙΑΣΥΝΔΕΣΕΙΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ

5 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Ενδοκρινολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών σε συνεργασία με το Εργαστήριο Μοριακής Φαρμακολογίας του Tμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών. Το χρονικό διάστημα διεξαγωγής της μελέτης ήταν από το Σεπτέμβριο του 2005 μέχρι τον Ιούλιο του Καθ όλη τη διάρκεια αυτής της προσπάθειας πολλοί ήταν αυτοί που με στήριξαν και συνέβαλαν ουσιαστικά στην πραγματοποίηση της έρευνας, και γι αυτό θα ήθελα να τους εκφράσω τις ευχαριστίες μου. Θεωρώ βαθύτατο χρέος μου να ευχαριστήσω τον επίκουρο καθηγητή Δρ. Κώστα Μάρκου, υπό την καθοδήγηση του οποίου πραγματοποιήθηκε η παρούσα μελέτη. Ο κ. Μάρκου, μέσα σε κλίμα φιλικής συνεργασίας, επιδίωξε να μου μεταφέρει βασικές αρχές στον τομέα της Κλινικής Ενδοκρινολογίας, ενώ με συνεχείς προτροπές, προτάσεις, διορθώσεις και υποδείξεις συνεισέφερε καταλυτικά στη δόμηση, συγγραφή και ολοκλήρωση της μελέτης. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Μάρκου, τόσο για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, όσο και για την ευκαιρία που μου έδωσε, να παρουσιάσω μέρος της παρούσας μελέτης στο 15 ο Πανελλήνιο Συνέδριο της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης Μεταβολισμού των Οστών. Την επίκουρη καθηγήτρια κ. Ευαγγελία Παπαδημητρίου, ευχαριστώ θερμότατα, για το γεγονός ότι ήταν η πρώτη που με παρότρυνε και προσανατόλισε το επιστημονικό μου ενδιαφέρον, καθώς και για την αμέριστη συμπαράσταση και βοήθεια που μου παρείχε καθ όλη τη διάρκεια της προσπάθειας. Επιπρόσθετα θα ήθελα να την ευχαριστήσω, για τις εύστοχες παρατηρήσεις της στο εργαστηριακό κομμάτι της μελέτης, καθώς και για τη βοήθεια της στη συλλογή δειγμάτων σιέλου από τους πρωτοετείς φοιτητές του τμήματος Φαρμακευτικής. Τον επίκουρο καθηγητή Δρ. Νεοκλή Γεωργόπουλο, θέλω να ευχαριστήσω, για τις εύστοχες υποδείξεις του στο εργαστηριακό κομμάτι της έρευνας, την καταλυτική συμβολή του στη συλλογή των δειγμάτων καθώς και για τις χρήσιμες γνώσεις που μου παρείχε στον τομέα της Αναπαραγωγικής Ενδοκρινολογίας. Τη Δρ. Λορεντάνα Ροττστέιν, επιθυμώ να ευχαριστήσω ιδιαίτερα για τη σημαντική συνεισφορά της για την πραγματοποίηση της παρούσας έρευνας, αφού βοήθησε σημαντικά στη συλλογή και καταγραφή των δεδομένων, στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, ενώ μου παρείχε πολυτιμότατες πληροφορίες, άμεσα σχετιζόμενες με το θέμα της παρούσας μελέτης. Την κ. Ευγενία Λαμπροπούλου, θέλω να ευχαριστήσω εκ βαθέων, για τη 4

6 διαρκή συμμετοχή της στο εργαστηριακό κομμάτι της μελέτης, την τεχνική υποστήριξη και καθοδήγηση, καθώς και για την ηθική συμπαράσταση που παρείχε καθ όλο το διάστημα της έρευνας. Τον Δρ. Παναγιώτη Μυλωνά, ευχαριστώ ιδιαίτερα, για τη σημαντική προσφορά του στο εργαστηριακό κομμάτι της μελέτης, καθώς και για την πολύτιμη τεχνική υποστήριξη και καθοδήγηση.τον υπεύθυνο βιολόγο της Biomedix, κ. Βασίλη Σιδερή, ευχαριστώ θερμά, για την σημαντική προσφορά του στο εργαστηριακό κομμάτι. Τη συμφοιτήτρια μου Έλενα Καϊσή, ευχαριστώ εκ βάθους καρδιάς για τη συνεχή, αδιάκοπη και απεριόριστη βοήθεια και ηθικη υποστήριξη που μου πρόσφερε. Τον κ. Χρίστο Πέτρου, ευχαριστώ ιδιαίτερα για τις προτάσεις και υποδείξεις του, που βοήθησαν σημαντικά στην ολοκλήρωση και τη βελτίωση της συγγραφής της παρούσας εργασίας. Τέλος, θα ήθελα να εκφράσω βαθύτατη ευγνωμοσύνη προς τους γονείς μου, για την ηθική, συναισθηματική και οικονομική υποστήριξη, που μου παρείχαν καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. 5

7 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ Ab: Αντίσωμα ACTH: Φλοιοτρόπος Ορμόνη Ag: Αντιγόνο a-msh: Πεπτίδιο που ασκεί τις δράσεις του μέσω υποδοχέων μελανοκορτίνης AVP: Νευροπεπτίδιο Αργινο-Βαζοπρεσίνη BMI: Δείκτης μάζας σώματος BSA: Αλβουμίνη βοδιού c-amp: Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη Cap: Κάψουλα CD: Σύμπλεγμα Διαφοροποίησης CRH: Εκλυτική ορμόνη της Φλοιοτρόπου Ορμόνης CSFs: Διεγερτικοί Παράγοντες Αποικιών Δ.Ο.Ε: Διεθνής Ολυμπιακή Επιτροπή DHT: Διυδροτεστοστερόνη DOPA: Διυδροξυφαινυλαλανίνη ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay EPO: Ερυθροποιητίνη FDA: Food and Drug Administration F: Females/Γυναίκες FSH: Ωοθυλακιοτρόπος Ορμόνη GH: Αυξητική Ορμόνη GHRH: Εκλυτική Ορμόνη της Αυξητικής Ορμόνης GnRH: Εκλυτική Ορμόνη της γοναδοτροφίνης h: Ώρες hcg: Ανθρώπινη Χοριακή Γοναδοτροφίνη HIV: Νόσος από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας hmg: Ανθρώπινη εμμηνοπαυσιακή Γοναδοτροφίνη HRP: Υπεροξειδάση HSPs: Πρωτείνες θερμικού σοκ 6

8 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ IFΝs: Ιντερφερόνες IGF: Ινσουλινότροποι Αυξητικοί Παράγοντες IgE: Ανοσοσφαιρίνη Ε IgG1: Ανοσοσφαιρίνη G1 ILs: Ιντερλευκίνες IM: Ενδομυϊκή χορήγηση Inj: Ενέσιμο διάλυμα ΚΝΣ: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα LDL: Λιποπρωτείνη χαμηλής πυκνότητας LH: Ωοχρινοτρόπος Ορμόνη LT: Λεμφοτοξίνη M: Males/Άνδρες ΜΣΑΦ: Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα MC: Υποδοχείς Μελανοκορτίνης MES: 2-μορφολινο-αιθανικό σουλφονικό οξύ NK: Φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα PCR: Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης PBS: Ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών PGE: Προσταγλανίδη Ε POMC: Νευρώνες Προπιομελανοκορτίνης PVN: Παρακοιλιακός Πυρήνας Υποθαλάμου rhgh: Ανθρώπινη ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη RT: Θερμοκρασία δωματίου RIA: Ραδιοανοσολογική μέθοδος ΣΝΣ: Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα SC: Υποδόρια χορήγηση SHBG: Φυλο-στεροειδο-δεσμευτική σφαιρίνη SS: Σύνδρομο «Sjogren s» Tab: Δισκίο T 4 : Θυροξίνη T 3 : Τριωδοθυρονίνη 7

9 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ TBG: Δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης TF: Παράγοντες μεταγραφής T H : Βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα TMB: Υπόστρωμα της υπεροξειδάσης 3,3,5,5 -τετραμεθυλοβενζιδίνη TNF: Παράγοντας Νέκρωσης των Όγκων TRH: Εκλυτική ορμόνη της Θυρεοειδοτρόπου Ορμόνης TSH: Θυρεοειδοτρόπος Ορμόνη 8

10 ΜΕΡΟΣ Α-ΓΕΝΙΚΟ Α1-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ, ΕΝΗΒΩΣΗ, ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ-ΦΑΡΜΑΚΟΔΙΕΓΕΡΣΗ Α1.1-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Α1.1.1-ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ (GH) Η αυξητική ορμόνη είναι πρωτεϊνική ορμόνη με αναβολικές δράσεις. Κυριότερη δράση της είναι η διέγερση της αύξησης και της ανάπτυξης του σώματος, μετά τη γέννηση. Μετά το τέλος της εφηβείας παίζει ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού και της σύστασης του σώματος των ενηλίκων. Σύνθεση και έκκριση: Η GH συντίθεται από τα σωματοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Αποτελείται από μια πολυπεπτιδική αλυσίδα με 191 αμινοξέα, με δισουλφιδικούς δεσμούς μεταξύ των αμινοξέων και Η ρύθμιση της έκκρισής της γίνεται από τους εξής ρυθμιστές: 1) Εκλυτική ορμόνη της GH (GHRH): Πρόκειται για υποθαλαμικό πεπτίδιο με 44 αμινοξέα που διεγείρει τη σύνθεση της GH, αυξάνοντας τόσο τη μεταγραφή του γονιδίου της GH, όσο και την απελευθέρωση GH [1-3]. Η GHRH αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς της στην κυτταρική μεμβράνη, με αποτέλεσμα την παραγωγή β-αγγελιαφόρων. 2) Σωματοστατίνη: Υποθαλαμικό πεπτίδιο που αναστέλλει την απελευθέρωση GH. Δρα μέσω του υποδοχέα της στην κυτταρική μεμβράνη, ελαττώνοντας τόσο την είσοδο ασβεστίου στα κύτταρα, όσο και τα επίπεδα του c-amp. H GH εκκρίνεται κατά παλμούς που προκαλούνται από την περιοδική απελευθέρωση της GHRH στο αίμα της πυλαίας φλέβας της υπόφυσης. Η σωματοστατίνη μειώνει τη συχνότητα και το πλάτος των παλμών αυτών. 9

11 3) Θυρεοειδικές ορμόνες: Η νυχτερινή έκκριση GH είναι χαμηλή στον υπό και υπερθυρεοειδισμό [4], ενώ το ποσό της εκκρινόμενης GH είναι μειωμένο στην εφηβεία των παιδιών με θυρεοτοξίκωση [5]. 4) Ενεργειακά υποστρώματα γλυκόζης, ελεύθερων λιπαρών οξέων και αμινοξέων: Η απότομη πτώση των επιπέδων της γλυκόζης ή των ελεύθερων λιπαρών οξέων, διεγείρει σημαντικά την αύξηση των επιπέδων της GH στο πλάσμα. Τόσο η μικρής διάρκεια ασιτία όσο και η παρατεταμένη στέρηση πρωτεϊνικών θερμίδων αυξάνουν την έκκριση GH. Η παχυσαρκία, μειώνει την απόκριση της GH σε όλους τους διεγέρτες. 5) Γλυκοκορτικοειδή: Η έκθεση σε υπερβολική έκκριση κορτιζόλης, καθώς και η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών κατά την εφηβεία μειώνουν την έκκριση GH [6-8]. Αντίθετα, η οξεία χορήγηση γλυκοκορτικοειδών σε φυσιολογικά άτομα αυξάνει τα επίπεδα της GH στο πλάσμα. 6) Ρύθμιση με αρνητική ανάδραση: Ασκείται από την σωματοδιαμεσίνη, η οποία αναστέλλει την απελευθέρωση της GHRH και τη δράση της στα σωματοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης ενώ παράλληλα διεγείρει την απελευθέρωση σωματοστατίνης. Αρνητική ανάδραση ασκεί και η ίδια η GH, διεγείροντας την απελευθέρωση σωματοστατίνης, καθώς και η GHRH, πιθανόν μέσω συνάψεων με νευρώνες σωματοστατίνης. Σε κατάσταση ηρεμίας, τα βασικά επίπεδα της GH στο πλάσμα κυμαίνονται από 1-5 ng/ml. Η ορμόνη κυκλοφορεί συνδεδεμένη με μια πρωτεΐνη, που είναι ίδια με την εξωκυττάρια περιοχή των υποδοχέων GH. Η ημερήσια έκκριση GH είναι 600 mg στα παιδιά προεφηβικής ηλικίας, 1800 mg στους εφήβους και mg στους ενήλικες. Το σύστημα IGF Κατά ένα μεγάλο μέρος, οι δράσεις της GH απαιτούν τις σωματοδιαμεσίνες. Τα πεπτίδια αυτά μοιάζουν στη δομή με την προϊνσουλίνη και ονομάστηκαν Ινσουλινότροποι Αυξητικοί Παράγοντες (IGF). O IGF-I και ο IGF-II ασκούν φυσιολογικές δράσεις σε κάθε ιστό και όργανο, κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής και νεογνικής ηλικίας [9-13]. Οι σωματοδιαμεσίνες, μεσολαβούν στις χαρακτηριστικές αποκρίσεις της GH του χόνδρου, των οστών, των μυών, του λιπώδους ιστού και των ινοβλαστών. Τα άτομα, των οποίων ο οργανισμός αδυνατεί να παράγει σωματοδιαμεσίνες, εμφανίζουν υστέρηση στην αύξηση, παρά τα ψηλά επίπεδα της GH. 10

12 Δράσεις της GH Κυριότερη δράση της GH είναι η επιτάχυνση της κατά μήκος αύξησης, που προκύπτει από τη δράση της GH στα αυξητικά κέντρα του χόνδρου των επιφύσεων των μακρών οστών. Διεγείρεται ο μεταβολισμός των χονδροκυττάρων με αυξημένη πρόσληψη αμινοξέων, αυξημένη πρωτεϊνοσύνθεση, αυξημένη σύνθεση RNA και DNA, σύνθεση του κολλαγόνου και της πρωτεογλυκάνης χονδροϊτίνη, που αποτελούν την εξωκυττάρια ουσία του χόνδρου. Η GH ασκεί αναβολική δράση σε πολλούς ιστούς, Το πλάτος και το μήκος των οστών αυξάνεται. Τα σπλαχνικά όργανα (ήπαρ, νεφροί, πάγκρεας, έντερο), οι ενδοκρινείς αδένες, οι σκελετικοί μύες, η καρδιά, το δέρμα και ο συνδετικός ιστός αυξάνονται σε μέγεθος. Η GH επιδρά στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων. Διεγείρει την έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης, ενώ παράλληλα προκαλεί αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Η πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα των μυών και του λιπώδους ιστού αναστέλλεται και έτσι αυξάνεται η γλυκόζη του πλάσματος. Ακόμη, η GH αυξάνει τη λιπόλυση και ανταγωνίζεται τη λιπογένεση, που διεγείρεται από την ινσουλίνη. Αυτές οι δράσεις ανεβάζουν τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων και των κετοξέων στο πλάσμα και ελαττώνουν το λιπώδη ιστό. Α1.1.2-ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Ο θυρεοειδής αδένας αναπτύσσεται από το ενδόδερμα του εδάφους του φάρυγγα. Κατέρχεται στον τράχηλο και τοποθετείται μπροστά από την τραχεία. Από τη δωδέκατη βδομάδα της κύησης συνθέτει και εκκρίνει θυροξίνη και τριιωδοθυρονίνη, μετά από διέγερση από τον εμβρυϊκό υποθάλαμο και την υπόφυση. Ο άξονας αυτός είναι απαραίτητος, για τη φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και του σκελετού. Σύνθεση και έκκριση: Τα εκκριτικά προϊόντα του θυρεοειδούς αδένα είναι γνωστά ως Ιωδοθυρονίνες. Κύριο προϊόν είναι είναι η 3,5,3,5 -τετρα-ιωδοθυρονίνη, γνωστή ως θυροξίνη (Τ 4 ). Το μόριο αυτό λειτουργεί ως κυκλοφορούσα προορμόνη. Σε μικρότερες ποσότητες εκκρίνεται η 3,5,3 -τριιωδοθυρονίνη γνωστή ως τριιωδοθυρονίνη ή Τ 3. Η 11

13 ορμόνη αυτή παρέχει σχεδόν το σύνολο της θυρεοειδικής δράσης στα κύτταρα στόχους. Παράγεται κυρίως στους διάφορους ιστούς από την κυκλοφορούσα προορμόνη. Οι Τ 4 και Τ 3 συντίθενται από τυροσίνη και ιώδιο, με τη μεσολάβηση του ενζυμικού συμπλόκου της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης. Σχήμα Α1: Χημικές δομές της θυροξίνης και της τριιωδοθυρονίνης Τα στάδια της σύνθεσης των ορμονών είναι: 1) Πρόσληψη και συμπύκνωση του ιωδίου στον αδένα 2) Οξείδωση και ενσωμάτωση του ιωδίου στο φαινολικό δακτύλιο της τυροσίνης 3) Σύζευξη των δύο ιωδιομένων τυροσινών για να σχηματιστούν οι Τ 4 και Τ 3 Πριν από την ιωδίωση και τη σύνδεση, τα μόρια της τυροσίνης πρέπει να ενσωματωθούν με πεπτιδικούς δεσμούς, στη θυρεοσφαιρίνη. Ρύθμιση της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα: Κύριος διεγέρτης της έκκρισης των θυρεοειδικών ορμονών είναι η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH), η οποία εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η έκκριση της TSH διεγείρεται από την εκλυτική ορμόνη της θυρεοειδοτρόπου (TRH), η οποία εκκρίνεται από τον υποθάλαμο. Οι Τ 4 και Τ 3 αναστέλλουν τη σύνθεση και έκκριση της TSH (με αρνητική ανάδραση) από την υπόφυση και τη σύνθεση και έκκριση της TRH από τον υποθάλαμο. Η έκκριση της TSH μειώνεται από την κορτιζόλη, την αυξητική ορμόνη και τη ντοπαμίνη. Μεταβολισμός των θυρεοειδικών ορμονών: Η Τ 4 έχει χρόνο ημιζωής 6 μέρες και μέση συγκέντρωση στο πλάσμα 8 μg/dl. Η Τ 3 έχει χρόνο ημιζωής 1 μέρα και μέση συγκέντρωση στο πλάσμα 0,12 μg/dl. Κατά 99,5 % οι Τ 4 και Τ 3 που κυκλοφορούν στο 12

14 αίμα, είναι συνδεδεμένες με πρωτείνες. Κύρια δεσμευτική πρωτείνη είναι η δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG), μια γλυκοπρωτείνη που συντίθεται στο ήπαρ. Το ήπαρ, οι νεφροί και οι σκελετικοί μύες είναι τα όργανα, όπου μεταβολίζονται οι θυρεοειδικές ορμόνες. Δράσεις στο σύνολο του οργανισμού: Οι θυρεοειδικές ορμόνες επηρεάζουν την αιμοδυναμική του κυκλοφορικού συστήματος, αφού αυξάνουν το ρυθμό χρησιμοποίησης οξυγόνου και το μεταβολικό ρυθμό και επομένως το ρυθμό παραγωγής θερμότητας. Η καρδιακή παροχή αυξάνεται και επομένως εξασφαλίζεται ικανοποιητική παροχή οξυγόνου στους ιστούς. Η αυξημένη χρησιμοποίηση οξυγόνου απαιτεί την παροχή υποστρωμάτων για οξείδωση. Έτσι η θυρεοειδική ορμόνη ενισχύει τις διεγερτικές επιδράσεις άλλων ορμονών στην απορρόφηση της γλυκόζης από το γαστρεντερικό σωλήνα, στη γλυκονεογένεση, στη λιπόλυση και στην κετογένεση. Ακόμη, διεγείρεται ο μεταβολισμός της χοληστερόλης και γενικά διεγείρονται όλες οι φάσεις του μεταβολισμού των υδατανθράκων και του καταβολισμού των πρωτεϊνών. Επιδράσεις στην αύξηση και ανάπτυξη: Οι θυρεοειδικές ορμόνες διεγείρουν τη κατά μήκος αύξηση, την ανάπτυξη και την ωρίμανση των οστών. Πριν από τη γέννηση, είναι απαραίτητες για την ωρίμανση των αυξητικών κέντρων των οστών του εμβρύου. Η πρόοδος της ανάπτυξης και εμφάνισης των δοντιών, καθώς και ο φυσιολογικός κύκλος της ανανέωσης της επιδερμίδας και των τριχών, εξαρτώνται από τη θυρεοειδική ορμόνη. Επιπλέον, είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική λειτουργία των σκελετικών μυών, ενώ διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η έλλειψή τους, κατά την ενδομήτρια ζωή, παρεμποδίζει την αύξηση του φλοιού των ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας, την επέκταση των νευραξόνων, τη διακλάδωση των δενδριτών και τη μυελινοποίηση. Οι θυρεοειδικές ορμόνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παιδική ανάπτυξη, αφού ο μη θεραπεύσιμος συγγενής υποθυρεοειδισμός και ο χρόνιος υποθυρεοειδισμός, κατά την παιδική ηλικία, οδηγούν σε ατελή ανάπτυξη και διανοητική καθυστέρηση. Γενικά, κατά την παιδική ηλικία, οι θυρεοειδικές ορμόνες αυξάνουν την ταχύτητα και το εύρος των αντανακλαστικών, την εγρήγορση, την ετοιμότητα, την απόκριση σε διάφορα ερεθίσματα, την αίσθηση της πείνας και την ικανότητα μάθησης. Ακόμη, βοηθούν στη ρύθμιση της αναπαραγωγής και στα δύο φύλα. Όταν τα επίπεδα των ορμονών αποκλίνουν από τις φυσιολογικές τιμές, 13

15 τότε η φυσιολογική παραγωγή σπέρματος, ο κύκλος ανάπτυξης του ωαρίου και η ωρίμανση του ωοθυλακίου μπορούν να διαταραχτούν. Α1.1.3-ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Οι κορτικοστεροειδής ορμόνες εκκρίνονται από το φλοιό των επινεφριδίων και αποτελούνται από το γλυκοκορτικοειδές κορτιζόλη, το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη και τα πρόδρομα φυλετικά στεροειδή. Τα επινεφρίδια είναι όργανα που εδράζονται στους άνω πόλους των νεφρών. Κάθε επινεφρίδιο αποτελείται από την εσωτερική ζώνη (μυελός) και την εξωτερική ζώνη (φλοιός). Ο φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει τα κορτικοστεροειδή, ενώ ο μυελός τις κατεχολαμίνες. Σύνθεση κορτικοστεροειδών: Ο φλοιός των επινεφριδίων, εξαιτίας της διαφορετικής διάταξης και εμφάνισης των κυττάρων του, υποδιαιρείται σε 3 συγκεντρωτικές στοιβάδες: 1) Σπειροειδής ζώνη: εκκρίνει αλατοκορτικοειδή και κυρίως αλδοστερόνη συμμετέχοντας έτσι στη διατήρηση των ηλεκτρολυτών και του ισοζυγίου νερού. 2) Στηλιδωτή ζώνη: εκκρίνει τα γλυκοκορτικοειδή κορτιζόλη και κορτιζόνη. Οι ορμόνες αυτές συμμετέχουν στη ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών και ταυτόχρονα διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην προσαρμογή στο στρες. 3) Δικτυωτή ζώνη: εκκρίνει τα πρόδρομα φυλετικά στεροειδή, που συμμετέχουν στη διατήρηση των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου. Πρόδρομο μόριο όλων των ορμονών του φλοιού είναι η χοληστερόλη, η οποία προσλαμβάνεται από το πλάσμα με τη βοήθεια ενός ειδικού, για τις λιποπρωτείνες χαμηλής πυκνότητας, μεμβρανικού υποδοχέα. Μετά τη μεταφορά μέσα στο κύτταρο, η χοληστερόλη εστεροποιείται και εναποτίθεται σε κυστίδια μέσα στο κυτταρόπλασμα. Με τη διέγερση για παραγωγή ορμόνης, η χοληστερόλη κινητοποιείται και μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια, για το πρώτο στάδιο της σύνθεσης. Οι περισσότερες αντιδράσεις της σύνθεσης καταλύονται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Σύνθεση κορτιζόλης (σχήμα Α2): Καθοριστική αντίδραση είναι η μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, αντίδραση η οποία καταλύεται από το μιτοχονδριακό ένζυμο P450. Ακολούθως, η πρεγνενολόνη μετατρέπεται σε προγεστερόνη και στη 14

16 Σχήμα Α2: Σύνθεση κορτικοστεροειδών από τη χοληστερόλη. Ένζυμα: Α=20,22- δεσμολάση,β=17-υδροξυλάση,γ=3β-ολ-δεϋδρογονάση,δ=21-υδροξυλάση,ε=11- υδροξυλάση,ζ=18-υδροξυλάση,θ=18-01-δεϋδρογονάση,η=17-20-δεσμολάση, Ι=θειοτρανσφεράση συνέχεια γίνονται υδροξυλιώσεις στις θέσεις 17 και 21. Οι αντιδράσεις αυτές γίνονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η 11-δεοξυκορτιζόλη που παράγεται, μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια και υδροξυλιώνεται στη θέση 11, που αποτελεί και το τελευταίο και κρίσιμο στάδιο της σύνθεσης της κορτιζόλης. Σύνθεση Αλδοστερόνης (σχήμα Α2): Οι αντιδράσεις από τη χοληστερόλη μέχρι την κορτικοστερόνη γίνονται όπως στην στηλιδωτή ζώνη. Στο επόμενο στάδιο, η μεθυλική ομάδα στη θέση C 18 της κορτικοστερόνης, οξειδώνεται για την παραγωγή αλδοστερόνης από το ίδιο μιτοχονδριακό ένζυμο που καταλύει την 11-υδροξυλίωση. Σύνθεση πρόδρομων φυλετικών στεροειδών (σχήμα Α2): Εκκρίνονται κυρίως στη δικτυωτή ζώνη και μετατρέπονται σε τεστοστερόνη και οιστραδιόλη στους περιφερικούς ιστούς. Τέτοιες ουσίες είναι η ανδροστενδιόνη, η διυδροεπιανδροστερόνη και η θεϊκή διυδροεπιανδροστερόνη. Στις γυναίκες, τα πρόδρομα στεροειδή αποτελούν το 50% των 15

17 απαιτούμενων ανδρογόνων ορμονών. Στους άντρες έχουν μειωμένη σημασία, διότι οι όρχεις παράγουν σε μεγάλες ποσότητες τεστοστερόνη. Μετά την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα που προέρχονται άμεσα ή έμμεσα από τα επινεφρίδια, αποτελούν τη μοναδική πηγή οιστρογονικής δραστηριότητας των γυναικών. Οι γενετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση της κορτιζόλης έχουν σημαντικές επιδράσεις στα παιδιά. Ανεπάρκεια του γονιδίου του ενζύμου 21-υδροξυλάση οδηγεί σε υπερπαραγωγή των ανδρογόνων στεροειδών. Αυτό έχει ως συνέπεια την αρρενοποίηση του θήλεος εμβρύου στη μήτρα και σε αλλαγές στα δευτερεύοντα χαρακτηριστικά του φύλου (μεγενθυμένη κλειτορίδα που μοιάζει με πέος, υπερτρίχωση). Μεταβολισμός Κορτιζόλης: Τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα, το πρωί κυμαίνονται από 5-20 μg/100ml, ενώ το απόγευμα πέφτουν κάτω από 5 μg/100ml. To 90% της ορμόνης κυκλοφορεί συνδεδεμένο με την τρανσκορτίνη (ειδική δεσμευτική αλβουμίνη) ενώ η ελεύθερη κορτιζόλη διηθείται από τους νεφρούς. Η κορτιζόλη βρίσκεται σε ισοζύγιο με την κορτιζόνη (βιολογικά αδρανής) μέσω του ενζύμου 11β- ΟΗ-δεϋδρογονάση. Το ένζυμο αυτό καθιστά την εξωγενή κορτιζόνη πηγή δραστικότητας της κορτιζόλης. Η κορτιζόνη και η κορτιζόλη μεταβολίζονται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια. Ρύθμιση της έκκρισης κορτιζόλης: Διάφορα ερεθίσματα (όπως για παράδειγμα το στρες) εισέρχονται στον υποθάλαμο και διεγείρουν την έκκριση της εκλυτικής ορμόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CRH), η οποία με τη σειρά της αυξάνει την έκκριση της φλοιοτρόπου ορμόνης (ACTH) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Ακολούθως, η ACTH διεγείρει την έκκριση κορτιζόλης από το φλοιό των επινεφριδίων. Η κορτιζόλη ασκεί ανάδραση: 1) Μέσα σε λίγα λεπτά στην υπόφυση αναστέλλοντας τη διεγερτική επίδραση της CRH στα κύτταρα που εκκρίνουν ACTH. 2) Μέσα σε ώρες, αναστέλλοντας τη μεταγραφή του γονιδίου της ACTH. 3) Στον υποθάλαμο, αναστέλλοντας τη σύνθεση και έκκριση της CRH. Οι τρεις αυτοί μηχανισμοί ανάδρασης μακράς αγκύλης συμπληρώνονται από το μηχανισμό ανάδρασης βραχείας αγκύλης, όπου η ACTH αναστέλλει την έκκριση CRH. Το νευροπεπτίδιο άργινο-βαζοπρεσίνη (AVP) αυξάνει την έκκριση ACTH. Η CRH, ασκεί δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αφού διεγείρει το συμπαθητικό νευρικό 16

18 σύστημα, καταστέλλει τη λειτουργία της αναπαραγωγής και μειώνει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης. Σχήμα έκκρισης κορτιζόλης: Η έκκριση κορτιζόλης γίνεται κατά παλμούς και εμφανίζει ημερήσια διακύμανση. Μέγιστα επίπεδα κορτιζόλης επιτυγχάνονται δύο ώρες πριν το πρωινό ξύπνημα και ελάχιστα πριν τον ύπνο. Ο ισχυρός πόνος και η έντονη άσκηση διεγείρουν την έκκριση κορτιζόλης, ενώ η αναλγησία που προκαλείται από τις ενδορφίνες καταστέλλει την έκκριση κορτιζόλης. Με την ενεργοποίηση των διεργασιών της κυτταρικής ανοσίας αυξάνεται η έκκριση κορτιζόλης αφού οι ιντερλευκίνες διεγείρουν την έκκρισή της. Δράσεις: Ενδοκυττάριοι Μηχανισμοί: Η κορτιζόλη μπαίνει στα κύτταρα στόχους με διευκολυνόμενη διάχυση και συνδέεται με τους υποδοχείς τύπου 1 ή 2 του κυτταροπλάσματος και του πυρήνα. Το σύμπλοκο κορτιζόλης-υποδοχέα ενεργοποιείται και στη συνέχεια συνδέεται με ειδικά μόρια DNA. Μεταβολισμός: Η κυριότερη δράση της κορτιζόλης είναι η διέγερση της μετατροπής των πρωτεϊνών σε γλυκόζη και η αποθήκευση της γλυκόζης υπό μορφή γλυκογόνου. Η ορμόνη αυτή είναι απαραίτητη για τη διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος και για την επιβίωση κατά τη διάρκεια ασιτίας. Η διεγειρόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό και το λιπώδη ιστό αναστέλλεται, ενώ παράλληλα εμποδίζεται η κατασταλτική δράση της ινσουλίνης στην έξοδο της γλυκόζης από το ήπαρ. Ακόμη, η κορτιζόλη διεγείρει την κινητοποίηση των λιπών κατά την ασιτία, από την αυξητική ορμόνη, την αδρεναλίνη και άλλους λιπολυτικούς παράγοντες. Τέλος, αυξάνει κατά πολύ την όρεξη και διεγείρει την λιπογένεση σε ορισμένες αποθήκες του λιπώδους ιστού. Μυς: Απαραίτητη για τη διατήρηση της φυσιολογικής συσταλτικότητας και της μέγιστης απόδοσης του σκελετικού και καρδιακού μυός. Οστά: Μειώνει το σχηματισμό των οστών ενώ αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Η κορτιζόλη μειώνει τη σύνθεση της 1,25-(ΟΗ) 2 βιταμίνης D και αναστέλλει τη δράση της, με αποτέλεσμα η απορρόφηση ασβεστίου στο γαστρεντερικό σωλήνα να είναι ελαττωματική. Η απέκκριση ασβεστίου από τα ούρα είναι αυξημένη με συνέπεια το διαθέσιμο ασβέστιο για οστεοποίηση να είναι περιορισμένο. Επιπλέον, η 17

19 κορτιζόλη, αναστέλλει τη διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών πρόδρομων κυττάρων σε οστεοβλάστες και τη σύνθεση κολλαγόνου από τα ίδια κύτταρα. Αγγειακό Σύστημα: Απαραίτητη για τη διατήρηση της πίεσης του αίματος σε φυσιολογικά επίπεδα. Νεφροί: Αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και συντελεί στην ταχεία απέκκριση φορτίων ύδατος. Έμβρυο: Βοηθά στην ενδομήτρια ωρίμανση του γαστρεντερικού σωλήνα, των πνευμόνων, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του αμφιβληστροειδούς και του δέρματος. Φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αντιδράσεις: Αναστέλλει τις διεργασίες φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της επιστράτευσης και λειτουργίας των ουδετερόφιλων και της απελευθέρωσης προσταγλανδινών. Επίσης, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των θυμικών λεμφοκυττάρων και την παραγωγή ορισμένων λεμφοκινών. Ανάπτυξη και στρες: Τα έμβρυα, τα παιδιά και οι έφηβοι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στο stress γιατί μεταξύ του τρίτου τριμήνου της κύησης και του τέλους της ήβης, έχουμε τεράστια παραγωγή νευρώνων και συνάψεων. Όταν ο νέος εγκέφαλος και ο υπόλοιπος οργανισμός βρίσκονται σε stress, προσαρμόζονται με το να προγραμματίζονται προκαταβολικά για τη ζωή, σε ένα στρεσσογόνο περιβάλλον. Η κορτιζόλη, έχει ισχυρές δράσεις στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και στον υπόλοιπο οργανισμό, συμμετέχοντας σε αυτόν τον προγραμματισμό. Ο προγραμματισμός για μια ζωή γεμάτη stress δημιουργεί τάσεις για συμπεριφορές που χαρακτηρίζονται από υπερβολικό φόβο, αυξημένη ευερεθιστότητα και επιθετικότητα, καθώς και αλλαγές στη σύσταση του σώματος, με αυξημένη τάση για ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου. Α1.1.4-ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ Ο μυελός των επινεφριδίων, είναι πηγή της κυκλοφορούσας ορμόνης επινεφρίνη ή αδρεναλίνη, ενώ εκκρίνει επίσης τη νορεπινεφρίνη ή νοραδρεναλίνη, η οποία είναι κυρίως νευροδιαβιβαστής με ενδοκρινική δράση. Οι κατεχολαμίνες, είναι σημαντικοί διαμεσολαβητές της ταχείας κινητοποίησης των καυσίμων, που έχει σαν αποτέλεσμα την 18

20 αύξηση της γλυκόζης και των ελεύθερων λιπαρών οξέων του πλάσματος, κυρίως κατά το stress. Σύνθεση, αποθήκευση και έκκριση: Το πρώτο ρυθμο-καθοριστικό στάδιο, πραγματοποιείται στο κυτταρόπλασμα, όπου η μετατροπή της τυροσίνης σε διυδροξυφαινυλαλανίνη (DOPA) απαιτεί μοριακό οξυγόνο, μια τετραϋδροπτρεριδίνη και NADPH. Στη συνέχεια, η DOPA αποκαρβοξυλιώνεται σε ντοπαμίνη με τη βοήθεια του ενζύμου φωσφορική πυριδοξάλη. Η ντοπαμίνη εισέρχεται στα χρωμιόφιλα κοκκία όπου το ένζυμο β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης καταλύει το σχηματισμό νορεπινεφρίνης από ντοπαμίνη. Σε ορισμένα κοκκία, η σειρά των αντιδράσεων τελειώνει εδώ και η νορεπινεφρίνη παραμένει αποθηκευμένη μέσα σε αυτά. Από τα περισσότερα κοκκία, η νορεπινεφρίνη διαχέεται πίσω στο κυτταρόπλασμα όπου Ν-μεθυλιώνεται σε επινεφρίνη με την S-αδενόσυλομεθειονίνη ως δότη μεθυλίου. Η επινεφρίνη προσλαμβάνεται στη συνέχεια από τα χρωμιόφιλα κοκκία, όπου και αποθηκεύεται. Σχήμα Α3: Χημική δομή επινεφρίνης Μεταβολισμός: Το σύνολο της κυκλοφορούσας επινεφρίνης προέρχεται από την έκκριση του μυελού. Τα επίπεδα της επινεφρίνης στο πλάσμα κυμαίνονται από pg/ml. Το σύνολο της κυκλοφορούσας νορεπινεφρίνης προέρχεται από τις νευρικές απολήξεις του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος και από τον εγκέφαλο. Τα βασικά επίπεδα της κυκλοφορούσας νορεπινεφρίνης είναι pg/ml. Και οι δύο κατεχολαμίνες έχουν στο πλάσμα χρόνο ημιζωής περίπου δύο λεπτά, γεγονός που επιτρέπει την ταχεία διακοπή των εντυπωσιακών τους δράσεων. Ρύθμιση της έκκρισης: Η έκκριση των κατεχολαμινών αποτελεί μέρος της αντίδρασης «μάχη ή φυγή». Η υποψία κινδύνου, ο φόβος, η αγωνία, ο τραυματισμός ή ο πόνος, η μείωση του όγκου του αίματος, η υπόταση, η υποθερμία, η υπογλυκαιμία και η έντονη άσκηση, προκαλούν ταχεία έκκριση επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης. Τα ερεθίσματα 19

21 αυτά γίνονται αισθητά σε διάφορα επίπεδα του συμπαθητικού, ενώ οι αποκρίσεις εκκινούν από τον υποθάλαμο και το στέλεχος του εγκεφάλου. Η μέτρια υπογλυκαιμία προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της επινεφρίνης του πλάσματος. Η μείωση της κεντρικής φλεβικής πίεσης που προκαλείται από την όρθια στάση διπλασιάζει τη συγκέντρωση επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης. Ωστόσο, μόνο τα επίπεδα της επινεφρίνης είναι αρκετά υψηλά, ώστε να αυξήσουν τον καρδιακό ρυθμό και την πίεση του αίματος. Η νορεπινεφρίνη συμμετέχει ως νευροδιαβιβαστής στις αντισταθμιστικές ρυθμίσεις της μείωσης του όγκου του αίματος και της βαριάς υπογλυκαιμίας. Δράσεις: Κύρια μεταβολική επίδραση των κατεχολαμινών είναι η κινητοποίηση των καυσίμων. Στο ήπαρ, διεγείρεται η γλυκογονόλυση με αποτέλεσμα την αυξημένη παροχή γλυκόζης. Τα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος ανέρχονται, αφού οι κατεχολαμίνες αναστέλλουν την έκκριση ινσουλίνης καθώς και τη διεγειρόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης από το μυϊκό ιστό. Τα διαθέσιμα ελεύθερα λιπαρά οξέα αυξάνονται, λόγω ενεργοποίησης του ενζύμου λιπάση του λιπώδους ιστού. Η αυξημένη λιπόλυση οδηγεί σε αύξηση της οξείδωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ και σε κετογένεση. Επιπρόσθετα οι κατεχολαμίνες αυξάνουν το ρυθμό του βασικού μεταβολισμού, διεγείροντας τη μη οφειλόμενη σε ρίγος θερμογένεση. Στα νεογνά, στο φαιό λιπώδη ιστό, οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την παραγωγή θερμότητας. Στο καρδιαγγειακό σύστημα, η επινεφρίνη ενισχύει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και αυξάνει τη συχνότητα συστολής. Έτσι η καρδιακή παροχή αυξάνεται. Ακόμη η επινεφρίνη προκαλεί σύσπαση των αρτηριδίων του δέρματος, των βλεννογόνων και των σπλάχνων και διαστολή των αγγείων που αιματώνουν το ήπαρ και τους σκελετικούς μύες. Άλλες δράσεις της επινεφρίνης, χρήσιμες σε ένα άτομο που βρίσκεται σε κίνδυνο, είναι οι εξής: χάλαση των βρογχίων με την οποία βελτιώνεται η ανταλλαγή του κυψελιδικού αέρα και διαστολή της κόρης των οφθαλμών, με την οποία διευκολύνεται η όραση σε μεγάλες αποστάσεις. Α1.1.5-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ Εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης (GnRH): Δεκαπεπτίδιο που συντίθεται από μια μεγαλύτερη προ-προορμόνη και παράγεται σε δύο ομάδες υποθαλαμικών νευρώνων, της τοξοειδούς και της προοπτικής περιοχής. Από εκεί η ορμόνη μεταφέρεται και 20

22 εναποτίθεται στις νευρικές απολήξεις της μέσης προεξοχής. Η GnRH απελευθερώνεται στις πυλαίες φλέβες της υπόφυσης κατά παλμούς, που δημιουργούνται από μια πρωτογενή γεννήτρια. Η GnRH διεγείρει την ταυτόχρονη απελευθέρωση ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και ωοθυλακιοτρόπου (FSH) από τα εκκριτικά τους κοκκία. Ο λόγος της FSH προς την LH αυξάνεται, όταν η συχνότητα των παλμών της GnRH μειώνεται. Η GnRH διεγείρει επίσης τη μεταγραφή των γονιδίων που κατευθύνουν τη σύνθεση των δύο γοναδοτροπινών και την επακόλουθη επεξεργασία της προορμόνης. Δράση γοναδοτροπινών: Οι LH και FSH είναι γλυκοπρωτείνες, που απετελούνται από τις υπομονάδες α και β. Η β-υπομονάδα είναι χαρακτηριστική για κάθε ορμόνη, ενώ η α είναι κοινή. Οι υπομονάδες αυτές είναι απαραίτητες για τη σύνδεσή τους με τους αντίστοιχους υποδοχείς τους, στις γονάδες. Η LH διεγείρει κυρίως τα κύτταρα θήκης της θήλεος και τα κύτταρα Leyding του άρρενος, για να συνθέσουν και να εκκρίνουν ανδρογόνα και σε μικρότερο βαθμό οιστρογόνα. Η LH συμμετέχει επίσης στη διαδοχή των διεργασιών, που οδηγούν στην ωοθυλακιορηξία και είναι η κατεξοχήν υπεύθυνη ορμόνη για το γεγονός αυτό. Ακόμη, η LH διεγείρει τη μεταφορά χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια και τη μετατροπή της σε πρεγνενολόνη, ενώ αυξάνει και τα επίπεδα της 17- υδροξυλάσης/17,20-δεσμολάσης, που αποτελεί το καθοριστικό στάδιο της σύνθεσης ανδρογόνων. Η FSH διεγείρει την έκκριση οιστρογόνων από τα κοκκώδη κύτταρα και τα κύτταρα Sertoli και διεγείρει τη μεταγραφή της αρωματάσης, του ειδικού ενζύμου για τη σύνθεση της οιστραδιόλης. Επιπλέον, η FSH αυξάνει τον αριθμό των υποδοχέων της LH στα κύτταρα στόχους και διεγείρει την έκκριση ανασταλτίνης. Ρύθμιση της έκκρισης γοναδοτροπινών: Η τεστοστερόνη στους άνδρες και η οιστραδιόλη στις γυναίκες αναστέλλουν την έκκριση των γοναδοτροπινών. Οι στεροειδείς ορμόνες του φύλου δρουν στο επίπεδο της υπόφυσης, εμποδίζοντας τις δράσεις της GnRH. Η ανασταλτίνη ελαττώνει την απελευθέρωση GnRH, τη σύνθεση της β-υπομονάδας της FSH και τη διεγερτική επίδραση της GnRH στην έκκριση FSH. Αντίθετα, η ακτιβίνη (που προέρχεται από τα ίδια γοναδικά κύτταρα) ασκεί θετική ανάδραση στην έκκριση της FSH. Μεταβολές των γοναδοτροπινών ανάλογα με την ηλικία Ενδομήτρια και παιδική ηλικία: Η GnRH ανιχνεύεται στον υποθάλαμο την τέταρτη βδομάδα και οι γοναδοτροπίνες είναι παρούσες στην υπόφυση τη 10 η -12 η βδομάδα της 21

23 κύησης. Μέγιστα επίπεδα των γοναδοτροπινών στο πλάσμα εμφανίζονται στο μέσο της εγκυμοσύνης. Οι συγκεντρώσεις αυτές μειώνονται πριν από τον τοκετό και αυξάνονται πάλι παροδικά το δεύτερο μήνα ζωής. Το υπόλοιπο διάστημα κατά την παιδική ηλικία, τα επίπεδά τους βρίσκονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα. Ήβη: Ένας παράγοντας που οδηγεί στην ήβη μπορεί να είναι η σταδιακή ωρίμανση των νευρώνων του υποθαλάμου, με αποτέλεσμα την αύξηση της σύνθεσης και έκκρισης GnRH. Η διαδικασία αυτή ωρίμανσης κυμαίνεται από την ηλικία των 9 μέχρι την ηλικία των 17 ετών. Καθώς η ήβη πλησιάζει, εμφανίζεται ένα σχήμα παλμικής έκκρισης FSH και LH. Όσο μεγαλύτερη είναι η συχνότητα των παλμών τόσο αυξάνεται και ο λόγος της LH ως προς την FSH. Κατά την αρχική και μέση φάση της ήβης, η έκκριση της LH κορυφώνεται κατά τη διάρκεια της νύχτας. Κατά τις πρώτες φάσεις της ήβης, η παροχή LH υπερβαίνει την παροχή FSH, λόγω αυξημένης σύνθεσης και αποθήκευσης LH. Εμμηνόπαυση: Τα επίπεδα των στεροειδών ορμονών του φύλου μειώνονται κατά την εμμηνόπαυση ενώ τα επίπεδα των γοναδοτροπινών αυξάνονται. Α1.1.6-ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ Ενήβωση του άρρενος: Αρχίζει από την ηλικία των ετών και ολοκληρώνεται μέχρι την ηλικία των ετών. Η ενεργοποίηση των όρχεων οδηγεί σε πλήρες μέγεθος και λειτουργία των επικουρικών αναπαραγωγικών οργάνων, σε πλήρη ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου, καθώς και απόκτηση μυϊκού αναστήματος ενηλίκου. Παρουσιάζεται απότομη κατά μήκος αύξηση, ενώ τα επιφυσεϊκά κέντρα αύξησης κλείνουν, όταν επιτευχθεί το ύψος του ενηλίκου. Τα στάδια ανάπτυξης της τρίχωσης του εφηβαίου κατά Tanner [14] είναι τα εξής: Στάδιο 1: Προεφηβικό: έλλειψη τριχών, υπάρχει μόνο χνούδι Στάδιο 2: Αραιές τρίχες στη βάση του πέους, μακρές, ελαφρά υπέρχρωες, ίσιες ή βοστρυχωτές. Στάδιο 3: Οι τρίχες είναι σημαντικά πιο σκούρες, σκληρές, βοστρυχωτές και είναι αραιά κατανεμημένες στο εφηβαίο. Στάδιο 4: Οι τρίχες έχουν τα χαρακτηριστικά του ενήλικα, καλύπτουν όμως μικρότερη περιοχή, μη επεκτεινόμενη στην έσω επιφάνεια των μηρών. 22

24 Στάδιο 5: Οι τρίχες καλύπτουν το εφηβαίο σε σχήμα ανεστραμμένου τριγώνου και δυνατό να επεκταθούν στην έσω επιφάνεια των μηρών και στη μέση γραμμή. Η μεγέθυνση των όρχεων είναι το πρώτο φυσικό σημείο της ενήβωσης. Αυτή οφείλεται κυρίως στην αύξηση του όγκου των σπερματικών σωληναρίων, φαινόμενο του οποίου προηγείται μικρή άνοδος των επιπέδων της FSH του πλάσματος. Έκκριση και μεταβολισμός ανδρογόνων: Η τεστοστερόνη εκκρίνεται από τα κύτταρα Leydig στο διάμεσο ιστό του όρχη, μετά από διέγερση από την LH. Είναι κυκλοφορούσα προορμόνη και η δράση της επιτελείται κυρίως από την αναγωγή της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη (DHT) στους ιστούς στόχους. Το μεγαλύτερο μέρος της κυκλοφορούσας τεστοστερόνης είναι συνδεδεμένο με τη φυλο-στεροειδο-δεσμευτική σφαιρίνη (SHBG). Το υπόλοιπο συνδέεται με την αλβουμίνη. Η SHBG εκκρίνεται από το ήπαρ, οπότε τα επίπεδα της στην περιφέρεια επηρεάζονται από το φαινόμενο πρώτης διόδου φαρμάκων, που χορηγούνται από το στόμα, συμπεριλαμβανομένων και των στεροειδών ορμονών. In vitro, η DHT είναι ισχυρότερο ανδρογόνο από την τεστοστερόνη λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας δέσμευσης [15] και της περισσότερο αποτελεσματικής ενεργοποίησης του υποδοχέα των ανδρογόνων [16, 17]. Η τεστοστερόνη μεταβολίζεται σε ανενεργούς μεταβολίτες στο ήπαρ, νεφρό, μυς και λιπώδη ιστό. Ο μεταβολισμός γίνεται από ηπατικές οξειδάσες (φάση 1 του μεταβολισμού), οι οποίες μεταβολίζουν τη τεστοστερόνη σε οξειδωμένα παράγωγα στη θέση 17, που απεκκρίνονται στα ούρα. Τα παράγωγα αυτά αποτελούν το 30 % του κλάσματος των κετοστεροειδών. Το υπόλοιπο προέρχεται από τα επινεφρίδια. Ο ρυθμός κάθαρσης της τεστοστερόνης μειώνεται από την αύξηση της SHBG στην περιφέρεια [18] ή από τη μείωση της ηπατικής αιματικής ροής ή δυσλειτουργίας [19]. Τα επίπεδα των κετοστεροειδών μεταβάλλονται κατά τη διάρκεια της ζωής. Κατά την εμβρυϊκή ζωή, η τεστοστερόνη του πλάσματος κυμαίνεται στα ίδια επίπεδα όπως και στον ενήλικα. Μετά τη γέννηση μειώνονται απότομα. Στην ηλικία των 11 ετών, η συγκέντρωση της τεστοστερόνης του πλάσματος αυξάνεται απότομα, ενώ στην ηλικία των 17 φτάνει το επίπεδο των 600 ng/dl. Το επίπεδο αυτό διατηρείται για περίπου 50 χρόνια. Τις τελευταίες δεκαετίες της ζωής, τα επίπεδα της τεστοστερόνης μειώνονται, διότι τα κύτταρα Leydig χάνουν την απόκρισή τους στη δράση της LH. 23

25 Μηχανισμός δράσης ανδρογόνων: Τα ανδρογόνα συνδέονται με ένα ειδικό κυτταροπλασματικό υποδοχέα στο κύτταρο στόχο. Στους μύες και το ήπαρ, δραστικός υποκαταστάτης είναι η ίδια η τεστοστερόνη, ενώ στους άλλους ιστούς (π.χ προστάτης), μετατρέπεται από την 5α-ρεδουκτάση σε DHT, η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα (σχήμα Α6). Το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα εισέρχεται στον πυρήνα, όπου συνδέεται με το DNA και διεγείρει τη σύνθεση ειδικών μορίων DNA και πρωτεϊνών. Επιπλέον, στους άνδρες η κυκλοφορούσα τεστοστερόνη και ανδροστενδιόνη αποτελούν τις κύριες πηγές οιστραδιόλης και οιστρόνης (σχήμα Α4). Παράγονται με αρωματοποίηση κυρίως στα οστά και τον εγκέφαλο. Δράσεις ανδρογόνων Αναπαραγωγικά Όργανα: Τα ανδρογόνα διεγείρουν την ανάπτυξη και διαφοροποίηση της επιδιδυμίδας και των επικουρικών αναπαραγωγικών οργάνων του άρρενος. Οι δράσεις αυτές εκδηλώνονται με υπερτροφία και υπερπλασία των επιθηλιακών κυττάρων και των αιμοφόρων αγγείων Έμβρυο: H DHT είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση του πέους, του όσχεου, της σηραγγώδους μοίρας της ουρήθρας και του προστάτη. Σχήμα Α4: Μονοπάτια δράσης της τεστοστερόνης [ 24

26 Ήβη: H DHT μεγεθύνει το όσχεο και τον προστάτη και διεγείρει τις εκκρίσεις του προστάτη. Επίσης, είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη του χαρακτηριστικού γενίου στον άνδρα και του τριχώματος του εφηβαίου. Η τεστοστερόνη και η DHT προκαλούν μεγέθυνση του πέους και των σπερματικών κύστεων. Ακόμη, η τεστοστερόνη διεγείρει την κατά μήκος αύξηση του σώματος, μεγεθύνει το λάρυγγα και αυξάνει το πάχος των φωνητικών χορδών. Αναβολική δράση: Η τεστοστερόνη προκαλεί αύξηση της μυϊκής μάζας και δύναμης, αυξάνοντας το μέγεθος των μυϊκών ινών. Η χορήγηση τεστοστερόνης προκαλεί κατακράτηση αζώτου, γεγονός που αποδεικνύει τον αναβολισμό των πρωτεϊνών. Η τεστοστερόνη, καταστέλλει με το μηχανισμό ανάδρασης την έκκριση γοναδοτροπινών ενώ παράλληλα ευνοεί τη γενετήσια ορμή (libido), την ικανότητα διατήρησης της στύσης και την επιθετική συμπεριφορά. Επιπλέον αυξάνει τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, διεγείροντας τη σύνθεση ερυθροποιητίνης και επιδρώντας άμεσα στην ωρίμανση των πρόδρομων μορφών του ερυθροποιητικού ιστού. Τέλος τα ανδρογόνα δημιουργούν στους άνδρες μεγαλύτερη οστική μάζα, από ότι στις γυναίκες, γεγονός που τους προστατεύει από την οστεοπόρωση. Α1.1.7-ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ-ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ Ενήβωση του θήλεος: Η αναπαραγωγική λειτουργία αρχίζει μετά την αύξηση της έκκρισης γοναδοτροπινών. Η ανάπτυξη των μαστών είναι το πρώτο φυσικό σημείο της ήβης και συνοδεύεται από την αύξηση της οιστραδιόλης του πλάσματος. Η εμμηναρχή γίνεται σε ηλικία 11 ετών και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, όπως είναι το σωματικό βάρος, ο λόγος της λιπώδους μάζας προς τη μη λιπώδη μάζα του σώματος και η σκελετική ωρίμανση. Η απότομη αύξηση και η κορύφωση της ταχύτητας αύξησης γίνεται νωρίτερα στα κορίτσια από ότι στα αγόρια. Στα κορίτσια η κορύφωση της ταχύτητας αύξησης γίνεται δύο χρόνια νωρίτερα από ότι στα αγόρια. Η μεγάλη αύξηση σταματά ένα με δύο χρόνια μετά την εμμηναρχή. Η ανάπτυξη του τριχώματος του εφηβαίου προηγείται της εμμηναρχής και σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων της επινεφριδιακής θειικής δευδροεπιανδροστερόνης. Τα στάδια ανάπτυξης κατά Tanner του εφηβαίου είναι τα ίδια με τους άρρενες. Τα στάδια ανάπτυξης κατά Tanner του στήθους είναι τα εξής: 25

27 Στάδιο 1: Προεφηβικό, προεξέχει μόνο η θηλή. Στάδιο 2: «Μπουμπούκιασμα» του στήθους: μικρή διόγκωση θηλής και στήθους και μικρή αύξηση της διαμέτρου της θηλαίας άλω. Στάδιο 3: Μεγαλύτερη αύξηση του στήθους και θηλαίας άλω σε σχέση με το στάδιο 2, χωρίς να ξεχωρίζουν μεταξύ τους κατά την πλάγια όψη. Στάδιο 4: Η θηλή και η άλως σχηματίζουν ένα δεύτερο έπαρμα επικαθήμενο του στήθους. Στάδιο 5: Ώριμο στάδιο: Η διόγκωση της θηλής και της άλω έχει υποχωρήσει και το στήθος έχει το ομαλό περίγραμμα του στήθους της ενήλικης γυναίκας. Έκκριση και μεταβολισμός: Κάθε μήνα μια ομάδα ωοθυλακίων διεγείρεται από την FSH και LH, προκειμένου να γίνει η ανάπτυξή τους. Από κάθε ομάδα, μόνο ένα ωοθυλάκιο επικρατεί και μεγεθύνεται. Το κυρίαρχο ωοθυλάκιο παράγει οιστραδιόλη σε ποσότητες ικανές, ώστε να ανασταλεί η εξέλιξη των συνοδών ωοθυλακίων, να προετοιμαστούν τα αναπαραγωγικά όργανα για τη γονιμοποίηση και να δημιουργηθούν στον υποθάλαμο και την υπόφυση οι ικανές συνθήκες για την πυροδότηση του κύματος FSH και LH, που προκαλεί την ωοθυλακιορηξία. Μετά την ωοθυλακιορηξία, τα κοκκώδη κύτταρα και τα κύτταρα θήκης σχηματίζουν το ωχρό σωμάτιο, το οποίο εκκρίνει επαρκείς ποσότητες προγεστερόνης και οιστραδιόλης, ώστε να προετοιμαστούν τα αναπαραγωγικά όργανα για να δεχτούν το ζυγωτό. Η οιστραδιόλη και η οιστρόνη συνδέονται με τη δεσμευτική σφαιρίνη των στεροειδών του φύλου. Κυκλοφορούν συνδεδεμένες κατά ένα μεγάλο μέρος με αλβουμίνη. Βιολογική δράση παρουσιάζουν τόσο τα ελεύθερα όσο και τα δεσμευμένα κλάσματα. Τα οιστρογόνα απεκκρίνονται στα ούρα με θεϊκό και γλυκουρονικό. Η προγεστερόνη, κυκλοφορεί συνδεδεμένη με αλβουμίνη και έχει μικρό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα. Ο γλυκουρονικός μεταβολίτης της (γλυκουρονική πρεγνεδιόλη) απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Δράσεις Α) Οιστραδιόλη: Προκαλεί σχεδόν όλες τις σωματικές αλλαγές που οδηγούν στην ενήβωση στη γυναίκα. Εκτός από τη διέγερση της ανάπτυξης των εσωτερικών αναπαραγωγικών οργάνων και των μαστών, προκαλεί τη μεγέθυνση των μεγάλων και των μικρών χειλών του αιδοίου. Η κατά μήκος αύξηση του σώματος επιταχύνεται αλλά 26

28 τα επιφυσειακά κέντρα ανάπτυξης κλείνουν νωρίτερα από ότι στους άνδρες. Για το λόγο αυτό, το μέσο ύψος των γυναικών είναι μικρότερο από το μέσο ύψος των ανδρών. Το ισχίο μεγεθύνεται και η πύελος διευρύνεται, διευκολύνοντας έτσι τη μελλοντική διάταξη για την εγκυμοσύνη. Η οιστραδιόλη επικρατεί έναντι της τεστοστερόνης στη γυναίκα και επομένως το συνολικό βάρος του λιπώδους ιστού των γυναικών είναι διπλάσιο από των ανδρών, ενώ η μυϊκή και οστική μάζα στις γυναίκες ισούται με τα 2/3 της αντίστοιχης μάζας των ανδρών. Η οιστραδιόλη αναστέλλει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και έτσι η έλλειψή της συνεπάγεται μείωση της οστικής μάζας, με συνέπεια την αύξηση της συχνότητας των καταγμάτων. Αυξάνει τη σύνθεση από το ήπαρ, των δεσμευτικών πρωτεϊνών των θυρεοειδικών και στεροειδών ορμονών, του αγγεοτενσινογόνου, των παραγόντων πήξεως του αίματος και των λιποπρωτεινών χαμηλής πυκνότητας. Τέλος η οιστραδιόλη συμβάλλει στην αναπαραγωγική γενετήσια λειτουργία αφού χάρη στη δράση της λειτουργούν οι αδένες που βρίσκονται κάτω από τα χείλη του αιδοίου. Οι αδένες αυτοί εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες βλέννας στην είσοδο του κόλπου και έτσι υποβοηθείται η μαλακτική δράση του κόλπου επί του πέους. Β) Προγεστερόνη: Προάγει την ανάπτυξη ενός εκκριτικού ενδομητρίου, το οποίο μπορεί να δεχτεί την εμφύτευση του νεοσχηματισθέντος εμβρύου. Τα ψηλά επίπεδα προγεστερόνης, που απελευθερώνονται στο δεύτερο μισό του καταμήνιου κύκλου (ωχρινική φάση), αναστέλλουν την παραγωγή γοναδοτροπινών και επομένως την περαιτέρω ωοθυλακιορηξία. Ακόμη, η προγεστερόνη προκαλεί την κατά 0,5 ο C αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος, η οποία εμφανίζεται λίγο μετά την ωοθυλακιορηξία. Αν γίνει σύλληψη, η προγεστερόνη συνεχίζει να εκκρίνεται, διατηρώντας το ενδομήτριο σε μια ευνοϊκή κατάσταση για τη συνέχιση της κύησης και μειώνοντας τις συσπάσεις της μήτρας. Αν δεν γίνει σύλληψη, η απελευθέρωση προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο διακόπτεται απότομα, ενώ η μείωση των επιπέδων της προγεστερόνης στο πλάσμα διεγείρει την έναρξη εμμηνορρυσίας. Στις επιδράσεις της προγεστερόνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα περιλαμβάνονται η αύξηση της όρεξης, η μείωση της αδυναμίας και η αύξηση της ευαισθησίας του αναπνευστικού κέντρου στο διοξείδιο του άνθρακα. 27

29 Α1.1.8-ΛΕΠΤΙΝΗ Η λεπτίνη είναι πρωτεϊνική ορμόνη με σημαντική δράση στη ρύθμιση του βάρους του σώματος, στο μεταβολισμό και στην αναπαραγωγική λειτουργία. Εκκρίνεται στην κυκλοφορία από τα λιποκύτταρα και οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα συνδέονται με τη μάζα του λιπώδους ιστού του σώματος. Μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα της στον υποθάλαμο, μπορεί να ρυθμίσει την κατανάλωση ενέργειας και την πρόσληψη τροφής. Σε επαρκή επίπεδα λεπτίνης στο αίμα, το αίσθημα της πείνας μειώνεται και αυξάνεται η κατανάλωση θερμίδων. Επίσης, η λεπτίνη επάγει τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών κυττάρων [20], εμπλέκεται την αγγειογένεση [21], βοηθά την επούλωση πληγών και εμπλέκεται στις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις [22]. Δομή: Πρωτεΐνη με 146 αμινοξέα, που κωδικοποιείται από το ob (obesity) γονίδιο. Μελέτες, αποδεικνύουν ότι η πρωτεΐνη αυτή είναι μέλος της οικογένειας των ελικοειδών κυτοκινών [23]. Σε αυτή την οικογένεια ανήκουν οι ιντερλευκίνες IL-2, IL-4, ο διεγερτικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων-μονοκυττάρων (GM-CSF) και η αυξητική ορμόνη [23]. Η λεπτίνη αποτελείται από 4 α-έλικες και έχει 2 κυστείνες στις θέσεις 96 και 146. Έκκριση και ρύθμιση: Παράγεται από διάφορα λιποκύτταρα [24,25], όπως και στον πλακούντα [26,27], ενώ αποθηκεύεται και εκκρίνεται και στο στομάχι [28-30]. Επηρεάζει την πρόσληψη τροφής (αναστέλλοντας το νευροπεπτίδιο NPY στον υποθάλαμο [31]) και διεγείρει την κατανάλωση ενέργειας και τη θερμογένεση (αλληλεπιδρώντας με το φλοιό των επινεφριδίων [32,33] ). Εντούτοις, ειδικοί υποδοχείς για την λεπτίνη έχουν βρεθεί στο θυρεοειδή αδένα, στα επινεφρίδια, στον πνεύμονα, τα νεφρά, το συκώτι και τα ενδοθηλιακά κύτταρα [34-36]. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι ασκεί και δράση στην περιφέρεια. Πρόσφατα, ένας ειδικός υποδοχέας της λεπτίνης έχει ταυτοποιηθεί στο γαστρικό βλεννογόνο [29] καθώς και σε άλλα μέρη του γαστρεντερικού σωλήνα [37]. Η έκκρισή της από το λιπώδη ιστό, εκτός από την ίδια τη μάζα του λιπώδους ιστού, επηρεάζεται από τους εξής παράγοντες: Ισοζύγιο ενέργειας: Η υπερφαγία οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ενώ η έλλειψη ενέργειας έχει ως αποτέλεσμα τη μείωσή της. Οι προσαρμογές αυτές των επιπέδων 28

30 λεπτίνης είναι σημαντικές, για την αποκατάσταση του ισοζυγίου ενέργειας και συνεπώς, για τη ρύθμιση του βάρους του σώματος. Υπογλυκαιμία και ινσουλίνη: Η υπογλυκαιμία αναστέλλει την αύξηση των επιπέδων της λεπτίνης αφού τα μειωμένα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης νηστείας, εκπέμπουν σήμα στα λιποκύτταρα να μειώσουν την έκκριση της. Η ινσουλίνη διεγείρει την έκκριση λεπτίνης μέσω ενεργοποίησης της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ [38]. Άσκηση: Η παρατεταμένη άσκηση μειώνει τα επίπεδα λεπτίνης. Η υπογλυκαιμία, που προκαλείται κατά τη διάρκεια της άσκησης, είναι ένας από τους λόγους που μειώνονται τα επίπεδα της λεπτίνης. Η πρόκληση υπογλυκαιμίας από την άσκηση, εξαρτάται από την ένταση και τη διάρκεια του stress. Έκθεση στο ψύχος: Ενεργοποιεί το συμπαθητικό νευρικό σύστημα (ΣΝΣ), το οποίο αναστέλλει την έκκριση λεπτίνης από τα λιποκύτταρα. Το ΣΝΣ αυξάνει τα επίπεδα της νορεπινεφρίνης, η οποία μειώνει τα επίπεδα της ινσουλίνης και της λεπτίνης στο πλάσμα [39-41]. Όπως έχει αποδειχτεί [42], η λεπτίνη διεγείρει το ΣΝΣ, το οποίο με το μηχανισμό ανάδρασης αναστέλλει την έκκριση της. Κορτιζόλη: Τα επίπεδα της λεπτίνης μειώνονται μετά από αυξημένη έκκριση κορτιζόλης κατά τη διάρκεια του στρες. Αυτό εξηγείται από τη διεγερτική δράση της CRH στο ΣΝΣ, η οποία οδηγεί σε απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης στην περιφέρεια και αναστολή της έκκρισης λεπτίνης. Σχήμα έκκρισης λεπτίνης: Τα μέγιστα επίπεδα της λεπτίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της νύχτας και συγκεκριμένα στις 2 μετά τα μεσάνυχτα [43]. Η τιμή της τη συγκεκριμένη ώρα είναι % ψηλότερη από αντίστοιχες τιμές της το πρωί ή νωρίς το απόγευμα. Ακόμη, τα επίπεδα της λεπτίνης είναι ψηλότερα στις γυναίκες από ότι στους άνδρες [44,45]. Δράσεις Εγκέφαλος: Η λεπτίνη αναστέλλει την έκκριση του υποθαλαμικού νευροπεπτιδίου NPY (σχήμα Α5). Το NPY που είναι ορεξιογόνο, αναστέλλει το ΣΝΣ και ενεργοποιεί το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα ενώ παράλληλα διεγείρει την έκκριση CRH. Ακόμη, η λεπτίνη διεγείρει τους νευρώνες προπιομελανοκορτίνης (POMC), που εκκρίνουν α- MSH, ένα ισχυρό ανορεξιογόνο και θερμογενικό πεπτίδιο, που ασκεί τις δράσεις του 29