Η ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων και η υπερηχογραφία αιμάτωσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη συμπτωματική καρωτιδική νόσο.

Transcript

1 36 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Η ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων και η υπερηχογραφία αιμάτωσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη συμπτωματική καρωτιδική νόσο. Κρόγιας Χρήστος, Κερασνούδης Αντώνιος Μονάδα Αντιμετώπισης ΑΕΕ, Nευρολογικής Κλινικής Νοσοκομείου St. Josef, Πανεπιστήμιο Ruhr, Bochum, Γερμανία Στην Ελλάδα, περίπου ασθενείς κάθε χρόνο παθαίνουν ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (Α.Ε.Ε.), 10% δε αυτών πεθαίνουν από τις μακροχρόνιες επιπλοκές του. Η πλειοψηφία των Α.Ε.Ε. εμβολικής αιτιολογίας προέρχονται από το καρωτιδικό σύστημα, κατά συνέπεια η εσω καρωτίδα αρτηρία, παρουσιάζει κλινικά ιδιαίτερο ενδιαφέρον, τόσο οσον αφορά την έγκαιρη διάγνωση του ισχαιμικού Α.Ε.Ε όσο και την αποσαφήνιση της αιτίας αυτού. Μείζονα ρόλο στη διαγνωστική και θεραπευτική της καρωτιδικής νόσου κατέχει τόσο ο βαθμός στένωσης του αγγείου όσο και η μορφολογία της υποκείμενης βλάβης. Η εκτίμηση της βαρύτητας αλλά και της μορφολογίας της καρωτιδικής νόσου μπορεί να γίνει αξιόπιστα με τη χρήση υπέρηχογραφικών κριτηρίων, οι τελευταίες ωστόσο εφαρμογές των υπερήχων στη νευρολογία (microembolic signal detection, perfusion imaging κτλ.) προσφέρουν ένα πολυδιάστατο λειτουργικό ελέγχο της συμπτωματικής νόσου. Οι παραπάνω τεχνικές δίνουν τη δυνατότητα στο θεράποντα νευρολόγο να αξιολογεί πληρέστερα τόσο την κλινική σημασία των αρτηριακών στενώσεων, όσο και να αναγνωρίζει αποτελεσματικότερα τις «αθηρωματικές βλάβες υψηλού κινδύνου», έτσι ώστε να οδηγείται σε ορθολογικότερες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Στόχος της παρούσας ανακοίνωσης είναι η παρουσίαση των βασικών αρχών και η βιβλιογραφική ανασκόπηση των υπαρχόντων μελετών σχετικά με την ανίχνευση των μικροεμβολικών σημάτων και την υπερηχογραφική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου σε ασθενείς με συμπτωματική καρωτιδική νόσο. Detection of Microembolic Signals and Ultrasonic Brain Perfusion Imaging in symptomatic Carotid Artery Disease. Krogias Christos, Kerasnoudis Antonios. Stroke Unit, Dept. of Neurology, St. Josef-Hospital, Ruhr University Bochum, Germany Ιn Greece, approximately 25,000 persons suffer a new or recurrent ischemic stroke each year about 10% of these patients will die from acute or long-term complications. The majority of ischemic strokes are of embolic etiology. Of these, the internal carotid artery disease (CAD) is one of the most common causes, as severe internal carotid artery stenosis frequently results in ischemic stroke. However, it remains unclear which specific factor mainly causes an increased risk of stroke. Constant improvements of functional diagnostic possibilities of ultrasonic examinations (detection of microembolic signals, ultrasound perfusion imaging etc.) provide increasingly profound insight into plaque alterations. Identifying high-risk alterations in CAD, the therapeutic decision for either medical or surgical treatment could be made more rationally. In this review, we summarize current developments in the ultrasound imaging of atherosclerotic changes in carotid artery disease with special emphasis on the detection of microembolic signals and ultrasonic brain perfusion imaging in symptomatic internal carotid artery disease.

2 Πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου 37 Εισαγωγή Στην Ελλάδα, περίπου ασθενείς κάθε χρόνο παθαίνουν ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (Α.Ε.Ε.) 1, 10% αυτών πεθαίνουν από τις μακροχρόνιες επιπλοκές του. Μετά τις καρδιαγγειακές και νεοπλασματικές παθήσεις, τα Α.Ε.Ε. είναι η τρίτη συχνότερη αιτία θανάτου και η πιο συχνή αιτία αναπηρίας παγκοσμίως. Η πιο συχνή αιτία του εγκεφαλικού επεισοδίου είναι η αιφνίδια αρτηριακή απόφραξη. Η πλειοψηφία των Α.Ε.Ε. προέρχονται από το καρωτιδικό σύστημα, κατά συνέπεια η έσω καρωτίδα αρτηρία (internal carotid artery, ICA), παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον τόσο οσον αφορά την έγκαιρη διάγνωση του ισχαιμικού Α.Ε.Ε όσο και για την εύρεση του υποκείμενου αιτιοπαθογενετικού αιτίου. Λόγω της επιφανειακής θέσης του αγγείου, η έσω καρωτίδα προσφέρεται υπερηχογραφικά για την ανίχνευση των αθηρωματικών βλαβών, που μπορεί να αποτελούν την υποκείμενη αιτία του Α.Ε.Ε., ενώ παράλληλα είναι ενδεικτικές και του βαθμού της συστηματικής αθηροσκλήρωσης του ασθενούς. Λαμβάνοντας υπόψιν τα παραπάνω, το ισχαιμικό ΑΕΕ προερχόμενο απο το καρωτιδικό σύστημα προκαλείται: 1) συχνότερα από εμβολική απόφραξη του ενδοκράνιου τμήματος ενός εγκεφαλικού αγγείου, όπου το έμβολο συνήθως προέρχεται από αποκολληθέντα θρόμβο της αθηρωματικής βλάβης της ICA (αρτηριο-αρτηριακή εμβολή), 2) σπανιότερα από αιμοδυναμικά αίτια, λόγω ανεπαρκούς αίματωσης περιφερικά της υψηλού βαθμού στένωσης της ICA, (κυρίως στις μεθόριες ζώνες μεταξύ των διαφορετικών ζωνών αιμάτωσης των εγκεφαλικών αγγείων). Δεδομένου ότι ο κίνδυνος για ισχαιμικό Α.Ε.Ε. αυξάνεται ευθέως ανάλογα με το βαθμό στένωσης της έσω καρωτίδας, κατά συνέπεια η βαρύτητα της στένωσης είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κατά τη λήψη αποφάσεων για χειρουργική ή επεμβατική θεραπεία του ασθενούς 2. Βιβλιογραφικά διίστανται οι απόψεις για το εάν ο βαθμός στένωσης του αγγείου δύναται από μόνος του να καθορίσει επακριβώς τον κίνδυνο του επικείμενου εμβολικού Α.Ε.Ε.. Εξίσου σημαντικό ρόλο φαίνεται να παίζουν οι ελκωματώδεις βλάβες του τοίχωματος του αγγείου, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων της συστηματικής κυκλοφορίας με σκοπό την κάλυψη της βλάβης στο τοίχωμα. Με το μηχανισμό αυτό ενδέχεται να δημιουργηθεί ένας ασταθής θρόμβος, ο οποίος ενώ καλύπτει επαρκώς τη βλάβη του αγγείου, παράλληλα είναι ευμετάβλητος και εύθρυπτος κατά την έπαφη του με την αίματική κυκλοφορία, προκαλώντας συχνά εγκεφαλικό επεισόδιο εμβολικής αιτιολογίας 3. Στη διαγνωστική της συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου περιλαμβάνονται τέσσερις διαφορετικές μέθοδοι εξέτασης: 1) ψηφιακή αγγειογραφία (digital substraction angiography, DSA) 2) αξονική αγγειογραφία (computer tomography angiography, CTA) 3) μαγνητική αγγειογραφία (magnetic resonance angiography, MRA) 4) υπερηχογραφία με ακολουθία Β-mode και η έγχρωμη υπερηχογραφία (colour coded duplex sonography, CCDS). Οι παραπάνω διαγνωστικές μέθοδοι έχουν αποδείξει η καθεμία ξεχωριστά την εξαιρετική τους ευαισθησία και ειδικότητα σχετικά με τη διάγνωση και την αναγνώριση του βαθμού στένωσης της έσω καρωτίδας. Η υπερηχογραφία ωστόσο, πλεονεκτεί έναντι των άλλων διαγνωστικών προσεγγίσεων, λόγω της μη αναγκαίας χορήγησης ακτινοσκιερού σκιαγραφικού, της ταχείας διενέργειας της σε συνδυασμό με το χαμηλό κόστος της, της έλλειψης παρενεργειών και της δυνατότητας επανάληψης της, ακόμη και στο κρεβάτι του ασθενούς. Επιπλέον πλεονέκτημα είναι ότι η απεικόνιση σε ακολουθία Β-mode μπορεί να παρέχει σημαντικά μορφολογικά στοιχεία της αθηρωματικής βλάβης, πολύ ευκρινέστερα σε σχέση με τις υπόλοιπες αγγειογραφικές τεχνικές, που απεικονίζουν μόνο το βαθμό στένωσης του αγγείου και όχι το αθηροθρομβωτικό υπόβαθρο του. Τέλος, εκτός από τη μορφολογική αξιολόγηση, οι νεώτερες εφαρμογές της υπερηxoγραφίας (cerebrovascular vasomotor reactivity, microembolic signal detection, perfusion Imaging κτλ.) προσφέρουν ένα πολυδιάστατο λειτουργικό ελέγχο της συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου 4-6. Με τη χρήση των τελευταίων εξελίξεων στο τομέα της υπερήχογραφιας στη νευρολογία, δόθηκε η δυνατότητα στο θεράποντα νευρολόγο να αξιολογεί καλύτερα τόσο την κλινική σημασία των αρτηριακών στενώσεων, όσο και να αναγνωρίζει αποτελεσματικότερα τις «αθηρωματικές πλάκες υψηλού κινδύνου», έτσι ώστε να οδηγείται σε ορθολογικότερες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Στόχος της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των βασικών αρχών και των υπαρχόντων μελετών σχετικά με την ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων και την υπερηχογραφική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου σε ασθενείς με συμπτωματική καρωτιδική νόσο. Α. H ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων στην καρωτιδική νόσο H διάγνωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (Α.Ε.Ε.) εμβολικής αιτιολογίας βασίζεται συνήθως στην αναγνώριση μίας πιθανής αιτίας εμβολισμού απο το ιστορικό ή τον παρακλινικό έλεγχο του ασθενούς. Το αποτέλεσμα του εμβολισμού στο εγκεφαλικό παρέγχυμα μπορεί να απεικονιστεί, στις περισσότερες περιπτώσεις, με τη χρήση κυρίως των diffusion weighted imaging (DWI) και apparent diffusion coefficient (ADC) μαγνητικών ακολουθιών.

3 38 Χ. ΚΡΟΓΙΑΣ Η καθιέρωση ωστόσο του διακρανιακού υπερηχογραφήματος (transcranial Doppler, TCD) στη διαγνωστική των Α.Ε.Ε. κατέστησε δυνατή την μη επεμβατική απεικόνιση σε πραγματικό χρόνο ακόμη και των ασυμπτωματικών εμβόλων που διέρχονται από την εγκεφαλική αιματική κυκλοφορία. Η τεχνική αυτή αποτελεί όχι μόνο ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο, αλλά συμβάλλει καίρια τόσο στον εντοπισμό της αιτίας της οξείας εγκεφαλικής ισχαιμίας όσο και στον καθορισμό του κινδύνου για μελλοντικό Α.Ε.Ε. Ιστορικά στοιχεία Στα τέλη της δεκαετίας του 60, οι Spencer και συν. κατέγραψαν για πρώτη φορά με τη βοήθεια των υπερήχων, μικροεμβολικά σήματα (microembolic signals, MES) που προερχόταν από αέρα, κατά τη διάρκεια υπερβαρικής αποσυμπίεσης σε δύτες 7. Στην πορεία των ετών καταγράφηκαν όμοια MES σε ανοιχτές εγχειρήσεις καρδιάς 8,9, διευρύνοντας τις διαγνωστικές δυνατότητες της υπερηχογραφίας. Με την ανάπτυξη τη δεκαετία του 80 από τον Rune Aaslid του TCD έγινε δυνατή η ανίχνευση ανάλογων σημάτων στην ενδοκράνια αιματική κυκλοφορία. H πρώτη παρατήρηση MES κατά τη διάρκεια καρωτιδικών ενδαρτηρεκτομών έγινε και πάλι από τους Spencer και συν. 10, με την ειδοποιό διαφορά ότι αυτά εμφανιζόταν πριν τη χειρουργική διάνοιξη του πάσχοντος αγγείου ή πολύ μετά το κλείσιμο αυτού. Έτσι, θεωρήθηκε ότι η πρόκληση τους δεν προερχόταν από την επαφή του αίματος με τον αέρα, αλλά από ρήξη των αθηρωματικών βλαβών της καρωτίδας. Τα εν λόγω ΜΕS αθηρωματικής αιτιολογίας, ήταν βραχείας διάρκειας και υψηλού δυναμικού (amplitude) και ονομάστηκαν επισήμως από το παγκόσμιο συνέδριο Νευρολογίας στο Vancouver των ΗΠΑ ως HITS (high intensity transient signals) 11. Καθώς παρόμοια HITS παρατηρήθηκαν αργότερα και σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, θεωρήθηκε οτι αντιστοιχούν σε μικροέμβολα αθηρωματικής αιτιολογίας Η παραπάνω υπόθεση επιβεβαιώθηκε από μεταγενέστερες μελέτες, κυρίως απο τους Markus και συν Εικόνα 1 Ανίχνευση μικροεμβολικού σήματος (ΜΕS, βέλος) μέσα στην κυματομορφή doppler της αριστερής μέσης εγκεφαλικής (βάθος 56mm) σε ασθενή με συμπτωματική αριστερή καρωτιδική νόσο > 90% (κριτήρια NΑSCET). Ιδιότητες των MES H δυνατότητα ανίχνευσης των ΜΕS βασίζεται στην ιδιότητα τους να εμφανίζουν, σε σχέση με τα περιβάλλοντα ερυθρά αιμοσφαίρια, διαφορετική ακουστική αντίσταση στη διάδοση του υπερηχητικού κυματος 19. Παράλληλα, η συμπαγής και μεγάλη μάζα του εμβόλου, σε σχέση με τα μικρότερα ερυθρά αιμοσφαίρια, οδηγεί σε εντονότερη ανάκλαση των υπερηχητικών κυμάτων. Το φαινόμενο αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα MES να παρουσιάζονται στην κυματομορφή doppler ως σήματα υψηλής έντασης και βραχείας διάρκειας, τα οποία διαπερνούν ταχέως το εξεταζόμενο αγγείο (εικόνα 1). Για την ανίχνευση τους απαιτείται από τεχνικής άποψης, η εφαρμογή των ρυθμίσεων της συσκευής του TCD σύμφωνα με τις οδηγίες του διεθνούς consensus group που συνεδρίασε το 1997 στη Φρανκφούρτη της Γερμανίας 20. Μικροεμβολικά σήματα (microembolic signals, MES) έχουν ανιχνευθεί με τη χρήση TCD σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, συχνότερα σε συμπτωματικές, ασυμπτωματικές στενώσεις καρωτίδας, κατά τη διάρκεια καρωτιδικών ενδαρτηρεκτομών, σε διαχωρισμούς της σπονδυλικής ή καρωτίδας αρτηρίας, από καρδιοεμβολικά αίτια (προσθετικές βαλβίδες, κολπική μαρμαρυγή, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενδοκαρδίτιδα, διατατική μυοκαρδιοπάθεια, μύξωμα του αριστερού κόλπου κ.α.) αλλά και σπανιότερα σε αγγειίτιδες, υπαραχνοειδή αιμορραγία ανευρυσματικής αιτιολογίας και λιπώδη εμβολισμό κατά τη διάρκεια ορθοπεδικών επεμβάσεων. Ένα απο τα κυριότερα διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα κατά την ανίχνευση των ΜΕS με τη χρήση του TCD είναι ο διαχωρισμός των MES εμβολικής αιτιολογίας απο τα παράσιτα (artefacts) και των εμβόλων καρδιοεμβολικής αιτιολογίας απο τα αντίστοιχα αρτηριο-αρτηριακού εμβολισμού. Για την διευκόλυνση του παραπάνω σκοπού αναπτύχθηκε η πολυκάναλη υπερηχογραφία με χρήση TCD 21. Με τη χρήση της τεχνικής αυτής κατέστη δυνατή η ταυτόχρονη καταγραφή του σηματος doppler απο διαφορετικά βάθη, και κατά συνέπεια τμήματα, του εξεταζόμενου αγγείου. Η δυνατότητα αυτή οδήγησε στην αξιόπιστη διαφοροποίηση των MES εμβολικής αιτιολογίας από τα παράσιτα, εκμεταλλευόμενη το πέρασμα του εμβόλου μέσω της αιματικής κυκλοφορίας σταδιακά απο τα διάφορα τμήματα του αγγείου και κατά συνέπεια την ασύγχρονη εμφάνιση του στις αντίστοιχες κυματομορφές doppler. Αντιθέτως, τα παράσιτα εμφανί-

4 Πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου 39 Εικόνα 2 Πολυκάναλη καταγραφή (multigate ΤCD) σε ασθενή με συμπτωματική αριστερή καρωτιδική νόσο > 90% (κριτήρια NΑSCET). Στην εικόνα (Α) διακρίνεται ένα μικροεμβολικό σήμα (ΜΕS, βέλος) που αντιστοιχεί σε έμβολο αθηρωματικής αιτιολογίας, με αντίστοιχο ασύγχρονο πέρασμα από τα διάφορα τμήματα της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (Γ). Στην εικόνα (B) διακρίνεται ένα κλασικό παράσιτο (artefact, βέλος) ύστερα από κίνηση της κεφαλής, με χαρακτηριστική σύγχρονη εμφάνιση στα διάφορα τμήματα του αγγείου (Δ). ζουν σύγχρονη εμφάνιση στις αντίστοιχες κυματομορφές, ενώ συνήθως παρουσιάζονται εκτός της κυματομορφής doppler (εικόνα 2). Οι σημαντικότερες ιδιότητες των MES συνοψίζονται στον Πινακα 1. Τέλος, οι Grosset, Timsit και συν. εδειξαν σε 2 σχετικες έρευνες ότι ο αριθμός και η ένταση των MES μπορεί να βοηθήσει στο διαχωρισμό των εμβόλων καρδιακής απο αρτηριακής αιτιολογίας, καθώς οι ασθενείς με καρδιογενή αίτια εμβολισμού (οπως η κολπική μαρμαρυγή και οι προσθετικές βαλβίδες) εμφανίζουν μεγαλύτερο αριθμό και μέγεθος εμβόλων Τα MES στα ΠΙΕ και στο οξύ ισχαιμικό Α.Ε.Ε. Η συχνότητα των μικροεμβολικών σημάτων στα ΠΙΕ και στο οξύ ισχαιμικό Α.Ε.Ε. κυμαίνεται από 9% έως 71% σε σχετικές μελέτες Μία τελευταία μετανάλυση από τους King και Markus 30 έδειξε ότι τα MES είναι πολύ συχνότερα στα εγκεφαλικά επεισόδια προερχόμενα από αθηρωματική νόσο της εξωκράνιας μοίρας των εγκεφαλικών αγγείων, σε σχέση με τα αντίστοιχα καρδιοεμβολικής ή κενοχωριώδους (lacunar) αιτιολογίας. Στις περισσότερες μελέτες η ανίχνευση των μικροεμβολικών σημάτων γίνεται από τη μέση εγκεφαλική αρτηρία για χρονικό διάστημα από 20 έως 60 λεπτά Στην πλειοψηφία των μελετών η ανίχνευση αυτή περιορίστηκε σε Α.Ε.Ε από το καρωτιδικό σύστημα ενώ σε 2 μελέτες περιλήφθηκαν και Α.Ε.Ε απο το σπονδυλοβασικό σύστημα 7,11. Η ανίχνευση των μικροεμβολικών σημάτων έχει προγνωστική αξία τόσο για τον κίνδυνο ενός μελλοντικού Α.Ε.Ε. όσο και το χρονικό σημείο που θα συμβεί αυτό 31. Πιο συγκεκριμένα, οι Siebler και συν. ήταν οι πρώτοι που διαπίστωσαν σε μελέτη 64 ασθενών με ασυμπτωματική αιμοδυναμικά σημαντική (>70%) καρωτιδική νόσο ότι η ανίχνευση > 2 MES / ώρα οδηγεί σε στατιστικώς σημαντική αύξηση του κινδύνου για μελλοντικό Α.Ε.Ε 32. Η ίδια στατιστικώς σημαντική συσχέτιση επιβεβαιώθηκε και από μεταγενέστερες μελέτες τόσο σε συμπτωματικές όσο και σε ασυμπτωματικές στενώσεις καρωτίδας Aξίζει να σημειωθεί, ότι ο αριθμός των MES εμφανίζει σχετίζεται στατιστικώς σημαντικά και με το πλήθος των οξέων ισχαιμικών εμφράκτων στην diffusion-weighted μαγνητική ακολουθία, σύμφωνα με σχετική μελέτη απο τους Wong και συν. 37 Μικροεμβολικά σήματα στην καρωτιδική νόσο. Αρκετές μελέτες των MES έχουν πραγματοποιηθεί έως σήμερα στις συμπτωματικές καρωτιδικές στενώσεις. Η συχνότητα των MES κυμαίνεται απο 18% εως 100% αναλογα με τη διάρκεια καταγραφής, ενώ είναι περίπου 40% οταν η καταγραφή αυτή γίνει για μια ώρα 33. Η παρουσία των MES εμφανίζει στατιστική συσχέτιση τόσο με την εμφάνιση οξείας νευρολογικής σημειολογίας 38, όσο και με την εμφάνιση ελκώδους βλάβης της αθηρωματικής πλάκας στην έσω καρωτίδα αλλά και το βαθμό στένωσης της 39. Όπως προανα- Πίνακας 1 Βασικές ιδιότητες των μικροεμβολικών σημάτων

5 40 Χ. ΚΡΟΓΙΑΣ φέρθηκε, στην περίπτωση της συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου η ανίχνευση MES δύναται να προβλέψει τον κίνδυνο μελλοντικού Α.Ε.Ε. Πιο συγκεκριμένα, ο ημερήσιος κίνδυνος Α.Ε.Ε. σε ασθενείς με συμπτωματική στένωση χωρίς MES είναι 0,3%, ενώ επί θετικής ανίχνευσης MES, ο ημερήσιος κίνδυνος αυξάνεται σε 1,3% 40. MES έχουν καταγραφεί και στην ασυμπτωματική καρωτιδική νόσο σε συχνότητα που κυμαίνεται από 2-29% 32, 39, Όπως και στις συμπτωματικές στενώσεις, η παρουσία τους συσχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με το βαθμό της στένωσης αλλά και προβλέπει το μελλοντικό κίνδυνο εμφάνισης Α.Ε.Ε 33. Πιο συγκεκριμένα, ύστερα από μετανάλυση των υπαρχόντων μελετών από τους Ritter και συν. 40 διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος εμφανισης Α.Ε.Ε σε ασυμπτωματική καρωτιδική νόσο με θετική ανίχνευση MES είναι 0,5%/ εβδομάδα και 28,7%/χρόνο. Μικροεμβολικά σήματα και καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή MES έχουν ανιχνευθεί σε όλα τα περιεγχειρητικά στάδια της καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής. Παραμένει ωστόσο άγνωστο, εάν τα MES που εμφανίζονται από το χρονικό σημείο χειρουργικής διάνοιξης του αγγείου έως το κλείσιμο του, προέρχονται από την επαφή της αιματικής κυκλοφορίας με τον αέρα ή εάν αντιστοιχούν σε πραγματικά έμβολα αθηρωματικής αιτιολογίας. Πέντε μελέτες έχουν ερευνήσει τη συχνότητα των ΜΕS κατά το στάδιο της χειρουργικής διάνοιξης του αγγείου Η παρουσία ή απουσία των MES καθεαυτή, δεν προβλέπει με βάση τα προηγούμενα δεδομένα, το ενδοεγχειρητικό κίνδυνο εμφάνισης Α.Ε.Ε. Ωστόσο πιθανή υψηλή συχνότητα εμφάνισης τους (>10/λεπτό), συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης Α.Ε.Ε. κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Η συχνότητα εμφάνισης των MES κατά τη μετεγχειρητική περίοδο μελετήθηκε από 6 έρευνες Και σε αυτή την περίπτωση, η παρουσία των MES καθεαυτή, δεν προέβλεπε τον κίνδυνο εμφάνισης Α.Ε.Ε κατά την μετεγχειρητική περίοδο. Ωστόσο, όπως και στην ενδοεγχειριτική φάση, η ανίχνευση των MES σε υψηλή συχνότητα (>10/λεπτό) σχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με το μετεγχειρητικό κίνδυνο εμφάνισης Α.Ε.Ε. Μικροεμβολικά σήματα και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Aρκετές μελέτες τα τελευταία χρόνια εξέτασαν τη συσχέτιση της ανίχνευσης των MES στην συμπτωματική καρωτιδική νόσο και της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, η μείωση του αριθμού των MES σε συμπτωματικές στενώσεις καρωτίδας ύστερα από χορήγηση ασπιρίνης, εμφανίζει στατιστικώς σημαντική συσχέτιση με τη μείωση του μελλοντικού κινδύνου Α.Ε.Ε Στις περιπτώσεις των συμπτωματικών στενώσεων με εμμονή των MES παρά την αγωγή με ασπιρίνη, η συμπλήρωση της αγωγής με κλοπιδογρέλη δρα ευεργετικά τόσο στην μείωση του αριθμού των MES όσο και του αντίστοιχου κινδυνου Α.Ε.Ε. όπως αυτή καταγράφηκε σε σχετικές μελέτες Β. Υπερηχογραφική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου σε ασθενείς με καρωτιδική νόσο (carotid artery disease, CAD). Όπως και στις καθιερωμένες διαγνωστικές τεχνικές όπως οι PET (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων), SPECT (τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου), Perfusion-CT (αξονική τομογραφία αιμάτωσης) και Perfusion-MRI (ακολουθίες αιμάτωσης της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου), έτσι και στην υπερηχογραφική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου, απώτερος σκοπός της εξέτασης είναι η ανίχνευση των περιοχών του εγκεφαλικού παρεγχύματος με διαταραγμένη αιμάτωση. Οι καθιερωμένες διαγνωστικές τεχνικές προσφέρουν, από πρακτικής άποψης, ελάχιστο όφελος στη διαγνωστική του οξεός Α.Ε.Ε., κυρίως λόγω του υψηλού κόστους και της δυσκολίας πρόσβασης σε αυτές, αλλά δευτερευόντως και λόγω της μεγάλης χρονικής διάρκειας τους και της έκθεσης του ασθενούς σε ακτινοβολία. Από τα μέσα της δεκαετίας του 1990, εισήχθησαν στη διαγνωστική του οξέος Α.Ε.Ε. νεότερες μέθοδοι υπερηχογραφικής απεικόνισης, οι οποίες δοκιμάστηκαν σε βάθος χρόνου και αξιολογήθηκαν όσον αφορά τη χρησιμότητα της κλινικής τους εφαρμογής. Ανάμεσα στις διάφορες υπερηχογραφικές τεχνικές και τους τρόπους λήψης και επεξεργασίας των δεδομένων που αναπτύχθηκαν κυρίως από τρία κέντρα νευροϋπερηχογραφιας της Γερμανίας (Lübeck, Mannheim, Bochum), η bolus χορήγηση σκιαγραφικού σε συνδυασμό με την τεχνική απεικόνισης αρμονικών κυμάτων υπερήχου (Tissue Harmonic Imgaging), αποτελεί την μέθοδο που έχει προσφέρει τα πιο έγκυρα και αξιόπιστα αποτελέσματα. Τεχνικές και μέθοδοι Στις συμβατικές υπερηχογραφικές εξετάσεις (B-mode imaging), η συχνότητα του ήχου που ανακλάται από τους ενδοκρανιακούς ιστούς, είναι σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητη σε σχέση με τη συχνότητα εκπομπής από την κεφαλή της συσκευής («θεμελιώδης» ή «πρώτη αρμονική»). Στη τεχνική της υπερηχογραφικής απεικόνισης της αιμάτωσης χρησιμοποιούνται ενδοφλέβια σκιαστικά (Levovist, SonoVue ) τα οποία περιέχουν μικροφυσαλλίδες, οι οποίες αρχίζουν να ταλαντώνονται εντός του πεδίου υπερήχων. Αυτές οι ταλαντώσεις προκαλούν μία μη γραμμική διάδοση ή ακόμη και τον πολυμερισμό των μικροφυσαλλίδων. Τα δύο

6 Πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου 41 Εικόνα 3 Α. Μετά την εκπομπή ενός παλμού θεμελιώδους συχνότητας οι ταλαντώσεις των μικροφυσαλίδων προκαλούν μη γραμμική διάδοση, έχοντας ως αποτέλεσμα την παραγωγή ηχητικών κυμάτων σε αρμονικές συχνότητες. Β. Γιά την περαιτέρω επεξεργασία των λαμβανομένων δεδομένων, η θεμελιώδης συχνότητα (f0) καταστέλλεται, έτσι ώστε η επιλεκτική ανάλυση και απεικόνιση των συγκεκριμένων αρμονικών συχνοτήτων (2f) να είναι εφικτή. αυτά φαινόμενα, έχουν ως αποτέλεσμα το σχηματισμό και την αποστολή ηχητικών κυμάτων με αρμονικές συχνότητες, οι οποίες είναι ακέραια πολλαπλάσια της θεμελιώδους συχνότητος. Η επιλεκτική ανάλυση των συγκεκριμένων αρμονικών συχνοτήτων είναι η βασική αρχή των διαφόρων ανεπτυγμένων μεθόδων (εικόνα 3). Η μέθοδος που χρησιμοποιείται στο εργαστήριο υπερήχων της πανεπιστημιακής νευρολογικής κλινικής του νοσοκομείου St. Josef του Bochum, για την επεξεργασία της δεύτερης αρμονικής συχνότητας όπως και των περαιτέρω δεδομένων (Phase Inversion Harmonic Imaging), έχει περιγραφεί λεπτομερώς σε προηγούμενες δημοσιεύσεις 66. Το πρωτόκολλο εξέτασης περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού (2.5 ml SonoVue ), το οποίο περνά μέσα από την πνευμονική αιματική κυκλοφορία και φτάνει μετά από λανθάνοντα χρόνο στην εγκεφαλική αιματική μικροκυκλοφορία. Ταυτόχρονα με την χορήγηση του σκιαγραφικού ξεκινά και η υπερηχογραφική εξέταση με τη χρήση διακρανιακού υπερηχογραφήματος (transcranial doppler, κεφαλή 2,5MHz, TCD) και η καταγραφή των δεδομένων. Η ανάλυση της αιμάτωσης μπορεί να εφαρμοστεί αμφοτερόπλευρα εξετάζοντας και τα δύο ημισφαίρια σε μια συνεδρία. Στο ένα περίπου λεπτό που διαρκεί η εξέταση, παρατηρείται μια συγκεκριμένη αύξηση του Εικόνα 4 Παράδειγμα μιας καταγραφόμενης κινητικής bolus που παρουσιάζει ραγδαία αύξηση και βραδύτερη μείωση της έντασης του σήματος. Απεικονίζονται επίσης οι διάφορες παράμετροι, ανάμεσα στις οποίες η σημαντικότερη είναι ο xρόνος που απαιτείται για την επίτευξη του μέγιστου σήματος ( time to peak intensity, TPI). Εικόνα 5 Α: Oι 14 τυποποιημένες περιοχές ενδιαφέροντος (region of interest - ROI) σε αμφοτερόπλευρο διεγκεφαλικό επίπεδο εξέτασης. Β: το ανάλογο επίπεδο στη αξονική τομογραφία. Γ: κινητική bolus με ραγδαία αύξηση της έντασης του σήματος και τιμή TPI = δευτ. Δ: κινητική bolus με βραδύτερη αύξηση που αντιστοιχεί σε υποαιμάτωση (TPI = δευτ.) Ε: κινητική bolus δεν είναι ανιχνεύσιμη, που αντιστοιχεί σε έλλειψη αιμάτωσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος.

7 42 Χ. ΚΡΟΓΙΑΣ Εικόνα 6 Παραμετρική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Α: Η απόκλιση των τιμών TPI ανά άτομο είναι εντός φυσιολογικων ορίων και απεικονίζεται με πράσινο χρώμα (φυσιολογικό εύρημα). Β: Ασθενής με οξεία απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Η περιοχή όπου δεν ανιχνεύεται καμία αιμάτωση απεικονίζεται με μωβ και έχει περικυκλώθει με άσπρο (πυρήνας του ΑΕΕ). Η περιοχή όπου η κινητική της αιμάτωσης είναι ακόμη ανιχνεύσιμη μα η τιμή TPI υπερβαίνει τα ανώτατα φυσιολογικά όρια απεικονίζεται με πορτοκαλί χρώμα και είναι περικυκλωμένη με μαύρο (υποαιμάτωση). Γ: Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου δύο μέρες αργότερα απεικονίζει το ισχαιμικό έμφρακτο ακριβώς στην περιοχή όπου είχαν εντοπιστεί υπερηχογραφικά οι διαταραχές αιμάτωσης (περιοχή περικυκλωμένη με κόκκινο). λαμβανόμενου σήματος, που οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά στις αρμονικές συχνότητες. Στην καταγραφόμενη κινητική παρουσιάζεται αρχικά ραγδαία αύξηση της έντασης του σήματος ακολουθούμενη από βραδύτερη μείωση της (εικόνα 4). Σε όποια σημεία του εγκεφάλου είναι ανιχνεύσιμη μία τέτοια κινητική, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι υπάρχει αιμάτωση, μιας και το σκιαγραφικό μπορεί μόνο με την κυκλοφορία του αίματος να καταλήξει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Η διαφοροποίηση της επαρκούς από τη διαταραγμένη αιμάτωση, μπορεί να γίνει με τη χρήση διαφορετικών παραμέτρων της παρατηρούμενης κινητικής. Η πιο σημαντική παράμετρος είναι ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη του μέγιστου σήματος ( time to peak intensity, TPI), μιας και η τιμή TPI είναι η μόνη παράμετρος που είναι ανεξάρτητη από το βάθος εισχώρησης του υπερήχου. Έχει αποδειχθεί πως η απόκλιση των τιμών TPI ανά άτομο είναι υπό φυσιολογικές συνθήκες τόσο μικρή (μέση απόκλιση: 0,68 δευτ.) ώστε καμία τιμή TPI να μην υπερβαίνει την μεσαία τιμή κατά άτομο περισσότερο από δύο δευτερόλεπτα. Έτσι, μία υπέρβαση των τιμών TPI πέρα από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια συνεπάγεται υποαιμάτωση (εικόνα 5). Η αξιολόγηση γίνεται τόσο ημι-ποσοτικά σε διάφορες ανατομικές «περιοχές ενδιαφέροντος» του εγκεφάλου («region of interest, ROI) όπως και οπτικά με τη μορφή παραμετρικής απεικόνισης. Κλινικές εφαρμογές Όπως ήδη αναφέρθηκε, επίκεντρο αυτής της υπερηχογραφικής εφαρμογής είναι οι ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Ήδη στην πρώτη σειρά περιστατικών, οι Federlein et al. απέδειξαν, πως η απουσία τυπικής κινητικής αιματώσεως αντιστοιχεί σε ισχαιμικό έμφρακτο 67. Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αναπαράγει αυτό το φαινόμενο 68. Με την περαιτέρω ανάπτυξη της τεχνικής και την επιτυχή αύξηση του βάθους εισχώρησης της εξετάσης, επιτεύχθηκε ο στόχος της αμφοτερόπλευρης εξέτασης, έτσι ώστε, όμοια με τις ακολουθίες αιμάτωσης της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου (Perfusion MRI), να καθίσταται δυνατή η σύγκριση των δύο ημισφαιρίων 66. Tα πρώτα αποτελέσματα σε μια σειρά περιστατικών υποστήριξαν την υπόθεση, πως με τη βοήθειά της παραμέτρου TPI, η διαφοροποίηση μεταξύ υποαιμάτωσης και η ισχαιμίας ενδεχομένως να είναι εφικτή 69. Σε μία μελέτη των συγγραφέων σε 32 ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, η ευαισθησία και η ειδικότητα για την υπερηxογραφική εντόπιση περιοχών με μειωμένη αιμάτωση έφτανε περίπου 90% 70 (εικόνα 6). Οι Wiesmann et al. απέδειξαν σε μία μελέτη με 30 ασθενείς, με την οπτική αξιολόγηση των παραμετρικών εικόνων και μόνο, είναι εφικτή η αξιόπιστη εκτίμηση της αιμάτωσης σε ποσοσοτό 74% των περιπτώσεων 71. Mε την περαιτέρω ανάπτυξη και εφαρμογή αυτής της μεθόδου έχει επιτευχθεί και η ανίχνευση χαμηλού βαθμού καθυστερήσεων της αιματώσεως όπως σε ασθενεις με μονομερή απλασία καρωτίδας ή και σύνδρομο αγγειοσύσπασης 72. Με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, η υψηλού βαθμού στένωση της καρωτίδας αυξάνει τον κίνδυνο ενός Α.Ε.Ε. όχι μόνο λόγω της αύξησης της πιθανότητας αρτηριο-αρτηριακής εμβολής, αλλά και λόγω της εμφάνισης αιμοδυναμικών διαταραχών 73. Οι έως τώρα δημοσιευμένες μελέτες των αιμοδυναμικών φαινομένων, βασίστηκαν κυρίως σε αναλύσεις απεικονιστικών μεθόδων όπως οι PET (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων), SPECT (τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου), Perfusion-CT (αξονική τομογραφία αιμάτωσης) και Pefusion MRI (ακολουθίες αιμά-

8 Πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου 43 Εικόνα 7 70-χρονος ασθενής με ασυμπτωματική καρωτιδική στένωση. Ο μέσος όρος των τιμών TPI είναι 29,4 δευτερόλεπτα. Μια «περιοχή ενδιαφέροντος» (Region of Interest, ROI) παρουσιάζει απόκλιση 2,5 δευτερολέπτων (τιμή TPI εδώ: 31,9 δευτ.). τωσης της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου) (74). Με στόχο την υπερηχογραφική μελέτη των αιμοδυναμικών διαταραχών σε στενώσεις καρωτίδας υψηλού βαθμού διενεργήθηκε στο υπερηχογραφικό εργαστήριο της πανεπιστημιακής νευρολογικής κλινικής του νοσοκομείου St. Josef του Bochum, πιλοτική μελέτη σύγκρισης της υπερηχογραφικής απεικόνισης της εγκεφαλικής αιμάτωσης και της Perfusion MRI σε ασθενείς με καρωτιδική νόσο 75. Στο δείγμα των ασθενών μας, 19% έως 25% παρουσιάζανε μια ήπια καθυστέρηση των τιμών TPI, κυρίως στις μεθόριες ζώνες μεταξύ των διαφορετικών περιοχών αιμάτωσης των αγγείων της εγκεφαλικής κυκλοφορίας (εικόνα 7). Παρόμοια ευρήματα έχουν περιγραφτεί και σε πρόσφατες εξετάσεις με Perfusion MRI 76. Στη συγκριτική μελέτη της κλινικής μας ωστόσο, τα αποτελέσματα της Perfusion MRI δεν παρουσιάσανε κάποιο παθολογικό εύρημα. Παραμένει ωστόσο ασαφές εάν αυτή η διαπίστωση είναι προς όφελος της υπερηχογραφικής εξέτασης, ή αν αυτή η ασυμφωνία οφείλεται στη δυσκολία σύγκρισης των μεθόδων, καθώς δεν υπάρχει κοινός ορισμός της υποαιμάτωσης ανάμεσα στις δύο αυτές μεθόδους. Ως γενικό συμπέρασμα, η εφαρμογή αυτής της νέας μεθόδου στη κλινική πρακτική εμφανίζεται να είναι εφικτή και ασφαλής. Αξιοσημείωτο δε είναι ότι είναι δυνατή ακόμη και η προ- και μετεγχειρητική σύγκριση της αιμοδυναμικής κατάστασης της ενδοκράνιας κυκλοφορίας Σε αυτή την κατεύθυνση, αναγκαία είναι κατά την άποψη των συγγραφέων, η διενέργεια περαιτέρω μελετών, καθώς η ανίχνευση και η εντόπιση αιμοδυναμικών διαταραχών είναι εξαιρετικά χρήσιμη στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για την περαιτέρω θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς 77. Η χρησιμότητα τέτοιων ερευνών έχει ήδη αποδειχθεί στην περίπτωση της αυτορύθμισης της εγκεφαλικής κυκλοφορίας, όπου γνωρίζουμε την προγνωστική σημασία τέτοιων λειτουργικών εξετάσεων 4. Συνοψίζοντας, η πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου με τη χρήση των μικροεμβολικών σημάτων, την υπερηχογραφική απεικόνιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου, αλλά και την υπερηχογραφική εξέταση της αυτορύθμισης της αιματικής εγκεφαλικής κυκλοφορίας παρουσιάζει ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον. Η πολυδύναμη αυτή υπερηχογραφική προσέγγιση μπορεί να βοηθήσει τον κλινικό ιατρό στη διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο εκδήλωσης νέου ΑΕΕ αλλά και στην αξιολόγηση του όφελους των χρησιμοποιούμενων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Βιβλιογραφία 1. Rudolf J, Βικελής Μ, Δερμιτζάκης Ε, Γεωργιάδης Γ, Τσίπτσιος Ι, Μητσικώστας ΔΔ: Ο χρόνος προσέλευσης των ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στα δύο μεγάλα αστικά κέντρα της Ελλάδας. Νευρολογία 2007; 16: European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack Cerebrovasc Dis 2008; 25: Eyding J, Krogias C, Seemann M, Gold R, Mumme A:

9 44 Χ. ΚΡΟΓΙΑΣ Discordant findings in color-coded duplex-sonography and magnetic resonance angiography in symptomatic internal carotid artery stenosis: implications for diagnostic work-up and early intervention. Ther Adv Neurol Disord. 2010; 3: Tsivgoulis G and Alexandrov AV: Cerebral Hemodynamics in Acute Stroke: Pathophysiology and Clinical Implication. J Vasc Interv Neurol, 1; Meairs S, Kern R, Alonso A: Why and how do microbubbles enhance the effectiveness of diagnostic and therapeutic interventions in cerebrovascular disease? Curr Pharm Des. 2012; 18: Ritter MA, Dittrich R, Thoenissen N et al.: Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism. A systematic review of the literature. J Neurol 2008; 255: Spencer,MP; Campell,SD: Bubbles in the blood during hyperbaric decompression. Proc Int Union Physiol Sci 1968;7: S Spencer,MP; Lawrence,GH; Thomas,GI; Sauvage,LR: The use of ultrasonic in the determination of arterial aeroembolism during open-heart surgery. Ann Thorac Surg 1969;8: S Pugsley,W: The use of Doppler ultrasound in the assessment of microemboli during cardiac surgery. Perfusion,1986; 4: S Spencer,MP; Thomas,G.I; Nicholls,S.C; Sauvage,L.R: Detection of middle cerebral emboli during carotid endarterectomy using transcranial Doppler ultrasonography. Stroke,1990; 21: S Tegeler,C: High-intensity transient signals detected by Doppler ultrasonography: searching for answers. Cerebrovasc Dis,1994; 4: S Berger,MP; Davis,D; Lolley,D; Rams,JA; Spencer,MP: Detection of subclinical microemboli in patients with prostethic aortic valves (abstract). J Cardiovasc Tech,1990; 9: S.282f. 13. Georgiadis,D; Grosset,D; Kelman,A; Fairchney,A; Lees,K: Prevalence and characteristics of intracranial microembolic signals in patients with different types of prosthetic cardiac valves. Stroke,1994; 25: S Grosset,DG; Georgiadis,D; Kelman,AW.;Lees,KR.: Quantification of ultrasound emboli signals in patients with cardiac and carotid disease. Stroke,1993; 24 (12): S Droste,DW; Markus,HS;Nassiri,D; Brown,MM: The effect of velocity on the appearance of embolic signals studied in transcranial Doppler models. Stroke,1994; 25: S Markus,HS; Brown,MM: Differentiation between different pathological cerebral embolic materials using transcranial Doppler in an in vitro model. Stroke,1993; 24: S Markus,HS; Loh,A; Brown,MM: Computerized detection of cerebral emboli and discrimination from artifact using Doppler ultrasound. Stroke,1993; 24: S Markus,HS; Loh,A; Brown,MM: Detection of circulating cerebral emboli using Doppler ultrasound in a sheep model. J Neurol Sci,1994; 122: S Markus,HS; Harrison,MJ: Microembolic signal detecting using ultrasound. Stroke,1995; 9: S Ringelstein EB, Droste DW, Babikian VL, Evans DH, Grosset DG, Kaps M, Markus HS, Russell D, Siebler M. Consensus on microembolus detection by TCD. International Consensus Group on Microembolus Detection. Stroke 1998; 29: Georgiadis,D; Goeke,PhD; Hill,M; König,M; Nabavi,DG; Stögbauer,F; Zunker,P; Ringelstein, EB: A novel technique for identification of Doppler microembolic signals based on the coincidence method. In vitro and in vivo evaluation. Stroke,1996; 27: S Grosset,DG; Georgiadis,D; Kelman,AW.;Lees,KR.: Quantification of ultrasound emboli signals in patients with cardiac and carotid disease. Stroke,1993; 24 (12): S Timsit,SG; Sacco,RL; Mohr,JP; Foulkes,MA; Tatemichi,TK; Wolf,PA; Price,TR; Hier,DB: Brain infarction severity differs according to cardiac or arterial embolic source. Neurology, 1993; 43: S Droste DW, Ritter M, Kemeny V, Schulte-Altedorneburg G, Ringelstein EB. Microembolus detections at followup in 19 patients with acute stroke: correlation with stroke etiology and antithrombotic treatment. Cerebrovasc Dis. 2000;10: Gao S, Wong KS, Hansberg T, Lam WW, Droste DW, Ringelstein EB. Microembolic signal predicts recurrent cerebral ischemic events in acute stroke patients with middle cerebral artery stenosis. Stroke. 2004;35: Ghandehari K. microembolic signal monitoring in patients with acute stroke. Arch Iranian Med. 2002;5: Goertler M, Blaser T, Krueger S, Hofmann K, Baeumer M, Wallesch CW. Cessation of embolic signals after antithrombotic prevention is related to reduced risk of recurrent arterioembolic transient ischaemic attack and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72: Iguchi Y, Kimura K, Kobayashi K, Yamashita S, Shibazaki K, Inoue T. Microembolic signals after 7 days but not within 24 hours of stroke onset should be predictor of stroke recurrence. J Neurol Sci. 2007;263: Kaposzta Z, Young E, Bath PM, Markus HS. Clinical application of asymptomatic embolic signal detection in acute stroke: a prospective study. Stroke. 1999;30: King A, Markus HS. Doppler embolic signals in cerebrovascular disease and prediction of stroke risk: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2009; 40: Serena J, Segura T, Castellanos M, Davalos A. Microembolic signal monitoring in hemispheric acute ischaemic stroke: a prospective study. Cerebrovasc Dis. 2000;10: Siebler M, Nachtmann A, Sitzer M, Rose G, Kleinschmidt A, Rademacher J, Steinmetz H: Cerebral microembolism and the risk of ischemia in asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke 1995;26: Levi CR, O Malley HM, Fell G, Roberts AK, Hoare MC, Royle JP, Chan A, Beiles BC, Chambers BR, Bladin CF, Donnan GA: Transcranial Doppler detected cerebral microembolism following carotid endarterectomy. High microembolic signal loads predict postoperative cerebral ischaemia. Brain 1997; 120: Valton L, Larrue V, le Traon AP, Massabuau P, Geraud

10 Πολυδιάστατη υπερηχογραφική εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου 45 G: Microembolic signals and risk of early recurrence in patients with stroke or transient ischemic attack. Stroke 1998; 29: Molloy J, Markus HS: Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke 1999; 30: Babikian VL, Wijman CA, Hyde C, Cantelmo NL, Winter MR, Baker E, Pochay V: Cerebral microembolism and early recurrent cerebral or retinal ischemic events. Stroke 1997; 28: Wong KS, Gao S, Chan YL, Hansberg T, Lam WWM, Droste DW, Kay R, Ringelstein EB: Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis: A diffusion-weighted imaging and microemboli monitoring study. Ann Neurol 2002; 52: Censori B, Partziguian T, Casto L, Camerlingo M, Mamoli A. Doppler microembolic signals predict ischemic recurrences in symptomatic carotid stenosis. Acta Neurol Scand. 2000;101: Molloy J, Markus HS. Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke. 1999;30: Ritter MA, Dittrich R, Thoenissen N, Ringelstein EB, Nabavi DG. Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism. A systematic review of the literature. J Neurol Jul;255(7): Markus HS, Droste DW, Brown MM. Detection of asymptomatic cerebral embolic signals with Doppler ultrasound. Lancet. 1994;343: Abbott AL, Chambers BR, Stork JL, Levi CR, Bladin CF, Donnan GA. Embolic signals and prediction of ipsilateral stroke or transient ischemic attack in asymptomatic carotid stenosis: a multicenter prospective cohort study. Stroke. 2005;36: Eicke BM,von Lorentz J,Paulus W (1995) Embolus detection in different degrees ofcarotid disease. Neurol Res 17: Spence JD,Tamayo A,Lownie SP,Ng WP,Ferguson GG (2005) Absence of microemboli on transcranial Doppler identifies low-risk patients with asymptomatic carotid stenosis.stroke 36: Stork JL,Kimura K,Levi CR,Chambers BR,Abbott AL,Donnan GA (2002) Source ofmicroembolic signals in pa- tients with high-grade carotid stenosis.stroke 33: Ogasawara K, Suga Y, Sasaki M, Chida K, Kobayashi M, Yoshida K, Otawara Y, Ogawa A. Intraoperative microemboli and low middle cerebral artery blood flow velocity are additive in predicting development of cerebral ischemic events after carotid endarterectomy. Stroke. 2008; 39: Laman DM, Wieneke GH, Van DH, van Huffelen AC. High embolic rate early after carotid endarterectomy is associated with early cerebrovascular complications, especially in women. J Vasc Surg. 2002;36: Finocchi C, Gandolfo C, Carissimi T, Del SM, Bertoglio C. Role of transcranial Doppler and stump pressure during carotid endarterectomy. Stroke. 1997; 28: Ackerstaff RG, Jansen C, Moll FL, Vermeulen FE, Hamerlijnck RP, Mauser HW. The significance of microemboli detection by means of transcranial Doppler ultrasonography monitoring in carotid endarterectomy. J Vasc Surg. 1995;21: Laman DM, Wieneke GH, Van DH, van Huffelen AC. High embolic rate early after carotid endarterectomy is associated with early cerebrovascular complications, especially in women. J Vasc Surg. 2002;36: Abbott AL, Levi CR, Stork JL, Donnan GA, Chambers BR. Timing of clinically significant microembolism after carotid endarterectomy. Cerebrovasc Dis. 2007;23: Gao MY, Sillesen HH, Lorentzen JE, Schroeder TV. Eversion carotid endarterectomy generates fewer microemboli than standard carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2000;20: Levi CR, O Malley HM, Fell G, Roberts AK, Hoare MC, Royle JP, Chan A, Beiles BC, Chambers BR, Bladin CF, Donnan GA. Transcranial Doppler detected cerebral microembolism following carotid endarterectomy. High microembolic signal loads predict postoperative cerebral ischaemia. Brain. 1997;120: Tytgat SH, Laman DM, Rijken AM, Klicks R, Voorwinde A, Ultee JM, Van DH. Emboli rate during and early after carotid endarterectomy after a single preoperative dose of 120 mg acetylsalicylic acid a prospective doubleblind placebo controlled randomised trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;29: van der Schaaf IC, Horn J, Moll FL, Ackerstaff RG. Transcranial Doppler monitoring after carotid endarterectomy. Ann Vasc Surg. 2005;19: Goertler M, Baeumer M, Kross R, Blaser T, Lutze G, Jost S, Wallesch CW: Rapid decline of cerebral microemboli of arterial origin after intravenous acetylsalicylic acid. Stroke 1999; 30: Goertler M, Baeumer M, Kross R, Blaser T, Lutze G, Jost S, Wallesch CW: Acetylsalicylic acid and microembolic events detected by transcranial Doppler in symptomatic arterial stenoses. Cerebrovasc Dis 2001; 11: Goertler M, Blaser T, Krueger S, Hofmann K, Baeumer M, Wallesch CW: Cessation of embolic signals after antithrombotic prevention is related to reduced risk of recurrent arterioembolic transient ischaemic attack and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: Dawson J, Quinn T, Lees KR, Walters MR. Microembolic signals and aspirin resistance in patients with carotid stenosis. Cardiovasc Ther. 2012; 30: Dittrich R, Ritter MA, Kaps M, Siebler M, Lees K, Larrue V, Nabavi DG, Ringelstein EB, Markus HS, Droste DW. The use of embolic signal detection in multicenter trials to evaluate antiplatelet efficacy: signal analysis and quality control mechanisms in the CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis) trial. Stroke. 2006; 37(4): Tsivgoulis G, Kerasnoudis A, Krogias C, Vadikolias K, Meves SH, Heliopoulos I, Georgakarakos E, Piperidou C, Alexandrov AV. Clopidogrel load for emboli reduction in patients with symptomatic carotid stenosis undergoing urgent carotid endarterectomy. Stroke 2012; 43: Esagunde RU, Wong KS, Lee MP, Gan HY, Wong MC, Chang HM, Chen CLH: Ef cacy of dual anti-platelet therapy in cerebrovascular disease demonstrated by decline in microembolic signals: A report of 8 cases.

11 46 Χ. ΚΡΟΓΙΑΣ Cerebrovasc Dis. 2006;21(4): Payne DA, Jones CI, Hayes PD, Thompson MM, London NJ, Bell PR, Goodall AH, Naylor AR: Bene cial effects of clopidogrel combined with aspirin in reducing cerebral emboli in patients undergoing carotid endarterectomy. Circulation 2004: 109: Wong KS, Chen C, Fu J, Chang HM, Suwanwela NC, Huang YN, Han Z, Tan KS, Ratanakorn D, Chollate P, Zhao Y, Koh A, Hao Q, Markus HS; CLAIR study investigators. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol May;9(5): Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, Ringelstein E. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation May 3;111(17): Krogias C, Postert T, Wilkening W, et al.: Semiquantitative analysis of ultrasonic cerebral perfusion imaging. Ultrasound Med Biol 2005; 31: Federlein J, Postert T, Meves S, et al.: Ultrasonic evaluation of pathological brain perfusion in acute stroke using second harmonic imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: Seidel G, Meyer-Wiethe K, Berdien G, et al.: Ultrasound perfusion imaging in acute middle cerebral artery infarction predicts outcome. Stroke 2004; 35: Eyding J, Krogias C, Meves S, et al.: Quantitative ultrasonographic evaluation of cerebral perfusion in acute stroke is possible. Stroke 2004; 35: Eyding J, Krogias C, Schöllhammer M, et al.: Contrastenhanced ultrasonic parametric perfusion imaging detects tissue at risk in acute stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2006; 26: Wiesmann M, Meyer K, Albers T, Seidel G: Parametric perfusion imaging with contrast-enhanced ultrasound in acute ischemic stroke. Stroke 2004; 35: Krogias C, Meves SH, Hansen C, Mönnings P, Eyding J: Ultrasound perfusion imaging of the brain-routine and novel applications: uncommon cases and review of the literature. J Neuroimaging 2011; 21: Soinne L, Helenius J, Tatlisumak T, et al.: Cerebral hemodynamics in asymptomatic and symptomatic patients with high-grade carotid stenosis undergoing carotid endarterectomy. Stroke 2003; 37: Momijian-Mayor I, Baron J. The pathophysiology of watershed infarction in internal carotid artery disease: review of cerebral perfusion studies. Stroke 2005; 36: Krogias C, Henneböhl C, Geier B, Hansen C, Hummel T, Meves S, Lukas C, Eyding J: Transcranial ultrasound perfusion imaging and perfusion-mri a pilot study on the evaluation of cerebral perfusion in severe carotid artery stenosis. Ultrasound Med Biol 2010: 36: Chaves C, Hreib K, Allam G et al.: Patterns of perfusionweighted imaging in patients with carotid artery disease. Arch Neurol 2003: 60: Markus H Cullinana M. Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis and occlusion. Brain 2001; 124: