Aπό τη μονοθεραπεία στη σταθερά συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. Έλενα Μιχαλοπούλου Καρδιολόγος-Εντατικολόγος Αmerican Hypertension Specialist 1

Transcript

1 Aπό τη μονοθεραπεία στη σταθερά συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή Έλενα Μιχαλοπούλου Καρδιολόγος-Εντατικολόγος Αmerican Hypertension Specialist 1

2 Έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής; Other risk factors, OD or disease Normal SBP or DBP High normal SBP or DBP Grade 1 HT SBP or DBP Grade 2 HT SBP or DBP Grade 3 HT SBP 180 or DBP 110 No other risk factors No BP intervention No BP intervention Lifestyle changes for several months then drug treatment if BP uncontrolled Lifestyle changes for several weeks then drug treatment if BP uncontrolled Lifestyle changes + immediate drug treatment 1-2 risk factors Lifestyle changes Lifestyle changes Lifestyle changes for several weeks then drug treatment if BP uncontrolled Lifestyle changes for several weeks then drug treatment if BP uncontrolled Lifestyle changes + immediate drug treatment 3 or more risk factors, MS, OD or diabetes Diabetes Lifestyle changes Lifestyle changes Lifestyle changes and consider drug treatment Lifestyle changes + drug treatment Lifestyle changes + drug treatment Lifestyle changes + drug treatment Lifestyle changes + immediate drug treatment Established CV or renal disease Lifestyle changes + immediate drug treatment Lifestyle changes + immediate drug treatment Lifestyle changes + immediate drug treatment Lifestyle changes + immediate drug treatment Lifestyle changes + immediate drug treatment 2

3 Η επιλογή της αντιυπερτασικής αγωγής συνυφαίνεται με: Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου Παρουσία βλάβης οργάνων-στόχων, κλινικώς εμφανούς Τα κύρια οφέλη καρδιαγγειακής της αντιυπερτασικής ή νεφρικής αγωγής νόσου,σδ απορρέουν από αυτή καθ εαυτή τη μείωση της ΑΠ Προηγούμενη εμπειρία ασθενούς με θεραπευτικούς παράγοντες Κόστος φαρμάκων εν συγκρίσει με την αποτελεσματικότητα,ανοχή και καρδιοπροστασία ESC/ESH 2007 ESC/ESH 2009 revisited 3

4 Πολλαπλοί αντι-υπερτασικοί παράγοντες συνήθως απαιτούνται για την επίτευξη τιμής στόχου αρτηριακής πίεσης Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3): Lewis EJ et al.n Engl J Med. 2001;345: Cushman WC et al.j Clin Hypertens. 2002;4: Στη μονοθεραπεία ανταποκρίνεται το 40% των ασθενών κυρίως σταδίου Ι.Για την επίτευξη των επιθυμητών τιμών συχνά απαιτείται συνδυαστική αγωγή 4

5 Η βέλτιστη αντιυπερτασική στόχευση ESC /ESH 2007 Συνδυασμένη αγωγή σε υπερτασικούς με υψηλά επίπεδα ΑΠ ή σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο(σδ,βοσ,ιστορικό καρδιαγγειακής,νεφρικής νόσου) JNC 7 συνιστά: Αν ΣΑΠ >20 mm Hg, ΔΑΠ >10 mm Hg άνωθεν των επιθυμητών τιμών είναι ορθολογικό να ξεκινήσουμε με 2 φαρμακευτικούς παράγοντες <140/9 0 mm Hg Hypertension. 2003;42(6): <130/80 mm Hg σε διαβητικούς ή σε πάσχοντες από καρδιαγγειακή /νεφρική νόσο 5

6 Πολυδύναμη παθοφυσιολογική αντιμετώπιση Διαφορετική συμμετοχή των παθογενετικών μηχανισμών Ασθενής Α Ασθενής Β Ασθενής Γ Διέγερση συμπαθητικού συστήματος Αυξημένη απάντηση του RAAS Aλατοεξαρτώμενη υπέρταση Waeber B

7 Το σκεπτικό της συνδυαστικής αγωγής Αύξηση αποτελεσματικότητας Συνεργικά και αλληλοτιθέμενα οφέλη Δράση σε διαφορετικές παθοφυσιολογικές οδούς Άρση της αναδραστικής ενεργοποίησης αντιρροπιστικών μηχανισμών Μείωση ανεπιθύμητων ενεργειών Χαμηλότερες δόσεις Μείωση των δοσοεξαρτώμενων παρενεργειών 7 7

8 8

9 2007 ESH/ESC Guidelines : Combinations Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß-blockers AT 1 -receptor antagonists AT 1 -receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors Journal of Hypertension 2007, 25; ACE inhibitors Βέλτιστη αντιυπερτασική δράση Καρδιοπροστασία Καλύτερη ανεκτικότητα 9

10 2007 ESH/ESC Guidelines Προτιμητέα φαρμακευτική αγωγή Condition ISH (elderly) D / CA MS (or risk of incident DM) ACEI / ARB (+CA / low dose D) DM ACEI / ARB Pregnancy CA / MD / BB Blacks D / CA Subclinical OD Clinical Event LVH Asympt. atherosclerosis MA Renal dysfunction Previous stroke Previous MI Angina pectoris CHF AF (recurrent) AF (permanent) ESRF/proteinuria PAD ACEI / CA / ARB CA / ACEI ACEI / ARB ACEI / ARB any BP lowering agent BB / ACEI / ARB BB / CA D / BB /ACEI /ARB /antialdo ARB / ACEI BB / nondhca ACEI / ARB / loop D CA 10

11 Αντιυπερτασικά φάρμακα: Οι αναστολείς RAAS agents ασκούν μεταβολικώς ουδέτερη δράση Σε τι διαφέρουν Diuretics Angiotensin- receptor blockers Beta- blockers ACE inhibitors Calcium channel blockers Mean arterial pressure Lipid profile Unfavourable Unfavourable Neutral Neutral Neutral Insulin resistance or Primary prevention (non-dhps) Some evidence Secondary prevention Limited (non-dhps) Some evidence Decrease Increase No effect Evidence for efficacy No evidence for efficacy 11

12 Ο βήχας από α-μεα εμφανίζεται συχνότερα από ό,τι αναγράφεται στο φύλλο ενημέρωσης ιατρών και ασθενών 12

13 Olmesartan στις κλινικές δοκιμές EUTOPIA STUDY ROADMAP STUDY COLM STUDY Αγγειακή νόσος Καθεστώς Υψηλού κινδύνου EXPORT STUDY Παράγοντες κινδύνου ΣΔ-Αρτ.Υπέρταση Μελέτες ρύθμισης ΑΠ Κλινικώς εμφανής νόσος (ΟΕΜ, ΑΕΕ Αλβουμινουρία) OSCAR STUDY OLAS STUDY Παθολογική αναδιαμόρφωση VIOS STUDY ORIENT STUDY SUPPORT STUDY MORE STUDY ANTIPAF STUDY Δυσλειτουργία οργάνων (ΚΑ, Κολπική μαρμαρυγή Νεφρική ανεπάρκεια) Τελικού σταδίου ανεπάρκεια οργάνων Θάνατος 13

14 Η μείωση της ΣΑΠ Μονοθεραπεία με ολμεσαρτάνη Υπερτασικοί χωρίς συν-νοσηρότητες 14

15 Ολμεσαρτάνη έναντι βαλσαρτάνης, λοσαρτάνης και ιρμπεσαρτάνης: μειώσεις στη ΣΑΠ σε 24-ωρη καταγραφή trough peak Smith DH et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:

16 Smoothness index 16

17 Eutopia: η ολμεσαρτάνη μείωσε τους φλεγμονώδεις δείκτες σε υψηλού αγγειακού κινδύνου ασθενείς 17 Fliser D et al. Circulation. 2004;110:

18 Μελέτη MORE : ο μέσος όγκος της αθηρωματικής πλάκας μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου Stumpe KO et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007;1:

19 Διουρητικά Αρχικά Μακροπρόθεσμα Αντιρροπιστικοί μηχανισμοί Ογκος πλάσματος Καρδιακή παροχή ΑΠ Αγγειακών αντιστάσεων Νεφρικής αιμάτωσης Renin/Angiotensin Δραστικότητα Αγγειακών αντιστάσεων Adapted from Moser and Setaro, Med Clin N Am 2004;88:

20 Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που δικαιολογούν τη συνδυαστική θεραπεία ARBs με θειαζιδικό διουρητικό Αγγειοτασινογόνο Ρενίνη Αυξημένη δράση ρενίνης πλάσματος Αγγειοτασίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτασίνη ΙΙ HCTZ Ολμεσαρτάνη Απώλεια νατρίου και ύδατος Αντισταθμιστική επίδραση Αντιυπερτασική στην επαγόμενη από HCTZ δράση απώλεια καλίου Πρόληψη βλάβης οργάνου-στόχου Chrysant S.G., Chrysant G.S.: Expert Opin Pharmacother, 5 (3): ;

21 Change in SBP (mm Hg) Αποτελεσματικότητα:αύξηση δόσης ή συνδυαστική θεραπεία? 0 Ι 150 I 300 I150 I150 HCT12.5 V80 V160 V80 V80 HCT12.5 Ol20 Ol40 Ol20 O20 HCT ,9-6,9-8,2-8, ,2-12,6-15,2-15,2-16,8-16, ,8-20,4-25 Πώς να αυξήσουμε το όφελος? 21 21

22 VENKETA META-ANALYSIS 2005 Valsartan 160/25 Irbesartan 300/25 Olmesartan 20/25 0 Valsartan 160/25 Irbesartan 300/25 Olmesartan 20/ ΔΑΠ ΣΑΠ Σε μέτρια ή σοβαρή υπέρταση

23 Ο συνδυασμός CCB-ARB, στοχεύει δύο βασικές αποτελεσματικές οδούς: συνέργεια για τη μείωση της ΑΠ 23

24 Δράσεις πέραν της μείωσης της ΑΠ ACEIs/ARBs CCBs Mononuclear cell migration Collagen matrix formation Endothelial function Plaque stability Fibrinolysis NO BPlowering AHTN agents agents MMP activity Cholesterol deposition in membrane Arterial compliance Both Oxidative stress Platelet aggregation Inflammation VSMC proliferation Lonn E et al. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl A):A43-A8. Wassman S and Nickenig G. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl H):H3-H9. MMP = matrix metalloproteinase Mason RP et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:

25 Cumulative event rate ACCOMPISH trial ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction p = Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 25

26 Καταληκτικά σημεία-accomplish trial Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 Composite CV mortality/morbidity (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) 0.80 ( ) Primary w/o revascularization 0.79 ( ) Hard CV endpoint (CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke) All cause mortality 0.80 ( ) 0.90 ( ) Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 26

27 VALUE: Κύριο Kαταληκτικό Σημείο και διαφορές στη ΣΑΠ, σε συγκεκριμένες χρονικές περιόδους Μήνες D ΣΑΠ mmhg Συνολικά στη μελέτη Τέλος μελέτης 1.7 ΚΥΡΙΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ Favours valsartan Favours amlodipine Julius S et al. Lancet. June 2004;

28 CAFÉ: Μείωση κεντρικής αορτικής πίεσης στον αρμό αμλοδιπίνης vs ατενολόλης Brachial SBP mm Hg Central aortic SBP Time (years) Amlodipine ± perindopril Atenolol ± bendroflumethiazide CAFE Investigators. Circulation. 2006;113:

29 Ο συνδυασμός CCB-ARB, στοχεύει δύο βασικές αποτελεσματικές οδούς: συνέργεια για τη μείωση του οιδήματος Fogari R J Hum Hypertens. 2007;21(3): Gustafsson D. J Cardiovasc Pharmacol.1987;10 Suppl 1:S

30 Fogari R J Hum Hypertens. 2007;21(3): Gustafsson D. J Cardiovasc Pharmacol.1987;10 Suppl 1:S

31 Η προσθήκη της ολμεσαρτάνης σε 10mg αμλοδιπίνης προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση του οιδήματος Chrysant SG et al. Clin Ther. 2008;30:

32 Μελέτη TRINITY n ισχύς εν τη ενώσει 32

33 Aged under 55 years A Aged over 55 years or black person of African or Caribbean family origin of any age C 2 Step Summary of antihypertensive drug treatment A + C 2 A + C + D Resistant hypertension A + C + D + consider further diuretic 3, 4 or alpha- or beta-blocker 5 Consider seeking expert advice Step 2 Step 3 Step 4 Key A ACE inhibitor or lowcost angiotensin II receptor blocker (ARB) 1 C Calcium-channel blocker (CCB) D Thiazide-like diuretic 33

34 Αναγνωρίζοντας τους παθογενετικούς μηχανισμούς RAS inhibition + High risk hypertensives CCBs Pre-diabetes Metabolic syndrome + RAS inhibition Diuretics Elderly CKD Diabetes CHF Stiffness type BP variability (morning surge, day-to-day variability) Arterial stiffness CV disease Volume Retention Type Nocturnal hypertension (nondipper, riser) CKD, CHF Salt sensitivity Salt intake More than 2 drugs for the majority of high risk hypertensive patients Kario K, JASH 2010;4(5) + CCB + Diuretic Optimal 24h BP control Cardiorenal protection 34

35 Αναζητώντας τον ιδανικό συνδυασμό Διουρητικά β-αναστολείς CCBs α-μεα ARBs? 35

36 mm Hg % LIFE Μεγαλύτερο όφελος από τη λοσαρτάνη Blood Pressure Composite End Point Systolic Diastolic D BP=1/0 P= Months After Randomization Losartan mg Atenolol mg Dahlöf et al. Lancet. 2002;359: (A) n=9193 HR=.87; P=

37 Νεο-εμφανιζόμενος διαβήτης στη μελέτη ASCOT Atenolol thiazide % HR = 0.68 ( ) P<.0001 Amlodipine perindopril Years Dahlöf et al. Lancet. 2005;366: (A). 37

38 Είναι όλοι οι b-blockers ίδιοι? 38

39 Percent change vs baseline Beats per minute Η Nebivolol μειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις σε ασθενείς με υπέρταση ,2 * * 20,6 7, Peripheral resistance (dyne/cm5) Stroke volume (ml) Cardiac output (L/min) *N=25; parameters at 2 weeks At 2 weeks; *P<0.05 vs pretreatment. Change in SBP/DBP was -19/12 mm Hg for nebivolol Adapted from Kamp O et al. Am J Cardiol. 2003;92: Heart rate (bpm) 39

40 Η επίδραση Nebivolol και Μetoprolol στην αντίσταση στην Ινσουλίνη Insulin μu/ml HOMA index 18 * p< * p< Placebo Nebivolol Placebo Metoprolol Placebo Nebivolol Placebo Metoprolol 40 Celik et al. J Hypertens 2006;24:591-6

41 Ευνοϊκή επίδραση σε όλες τις μεταβολικές παραμέτρους σε ασθενείς με ΣΔ και υπέρταση Το ποσοστό των ασθενών με μικροαλβουμινουρία μειώθηκε από 10.1% κατά την έναρξη της μελέτης σρ 6.8% στο πέρας αυτής 41

42 % event rates Nεο-εμφανιζόμενος διαβήτης στη μελέτη SENIORS 2 1.6% 1.3% Placebo Nebivolol 1 0 Agabiti et al. Drugs 2007; 67:1-11 Placebo Nebivolol 42

43 Ελεύθερος vs. Σταθερού Συνδυασμού Σταθερός Ελεύθερος Απλοποίηση αγωγής + - Συμμόρφωση + - Αποτελεσματικότητα + + Ανεκτικότητα +* - Τιμή + - Ευελιξία (χρονοθεραπεία) - + Κίνδυνος χορήγησης + - αντενδεικνυόμενου φαρμάκου * Χαμηλότερες δόσεις συχνά στους σταθερούς συνδυασμούς 43

44 Σταθεροί συνδυασμοί και παραμονή στη θεραπεία Οι σταθεροί συνδυασμοί αυξάνουν τη μακροχρόνια παραμονή στη θεραπεία κατά 54% p=0,07 Gupta AK., et al. Hypertension 2010;55:

45 Σταθεροί συνδυασμοί και συμμόρφωση Η σταθερά συνδυαστική θεραπεία αυξάνει κατά 21% τη συμμόρφωση έναντι των ελευθέρων συνδυασμών p=0,02 Gupta AK., et al. Hypertension 2010;55:

46 Συμπερασματικά Η προστασία των οργάνων-στόχων και η μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων διαμεσολαβείται από τη μείωση της ΑΠ <140/90mmHg και από ειδικούς μηχανισμούς που εν μέρει οφείλονται στον αποκλεισμό των ΑΤ1 υποδοχέων. Η ολμεσαρτάνη ως μονοθεραπεία ή σε σταθερό συνδυασμό με αναστολέα Ca ή θειαζιδικό διουρητικό αποτελεί μία από τις πλέον ενδεδειγμένες θεραπευτικές επιλογές που επιτυγχάνει τους στόχους με ασφάλεια, ταχύτητα και 24ωρη κάλυψη Ο έγκαιρος και μακροχρόνιος αποκλεισμός των ΑΤ1 υποδοχέων αποτελεί προτεραιότητα στην σύγχρονη θεραπευτική του υπερτασικού συνδρόμου. Η συνδυαστική αγωγή οδηγεί σε επίταση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος με μείωση των παρενεργειών ενώ οι σταθεροί συνδυασμοί φαρμάκων επηρεάζουν θετικά τη συμμόρφωση 46