Διάλεξη 4-5. Κεφάλαιο 8 Βασικές αρχές στην επιλογή και χρήση ραδιοϊσοτόπων και ραδιoφαρμάκων στη κλινική πράξη

Transcript

1 Διάλεξη 4-5 Κεφάλαιο 8 Βασικές αρχές στην επιλογή και χρήση ραδιοϊσοτόπων και ραδιoφαρμάκων στη κλινική πράξη

2 Σχεδιασμός Ραδιοφαρμάκων για in vivo Χρήση Γενικές προϋποθέσεις: Όσοι σχετίζονται με την έρευνα νέων φαρμακολογικά δραστικών ενώσεων γνωρίζουν ότι, ιστορικά η ανακάλυψη πολλών ουσιών με φαρμακολογικό ενδιαφέρον έχει προκύψει μετά από τυχαίες παρατηρήσεις ή μετά την αξιολόγηση σε in vivo και in vitro συστήματα μεγάλου φάσματος ουσιών για τις οποίες αρχικά δεν υπήρχαν ενδείξεις ως προς την θεραπευτική τους δράση. Παραδοσιακά, δύο βασικοί τρόποι σχεδιασμού χημικών ενώσεων έχουν ακολουθηθεί κατά την έρευνα των περισσοτέρων φαρμακολογικά δραστικών ουσιών: α) την τροποποίηση της χημικής δομής γνωστών ουσιών ή φυσικών προϊόντων με στόχο την βελτίωση των ιδιοτήτων τους, και β) την σύνθεση νέων ενώσεων για την αναστολή ή τη δέσμευση της πορείας γνωστών βιομοριακών μηχανισμών. Η εξέλιξη της Χημείας που τελευταία μεταξύ των άλλων παρέχει την δυνατότητα μαζικής σύνθεσης ουσιών με τις μεθόδους της ανασυνδυαστικής χημείας, οι θεωρίες της αλληλεπίδρασης δραστικού συστατικού-υποδοχέα και οι δυνατότητες για μελέτη νέων φαρμάκων και διαγνωστικών με τις μεθόδους της μοριακής βιολογίας και της βιοτεχνολογίας έχουν δώσει νέες προσεγγίσεις στο σχεδιασμό και την αξιολόγηση νέων φαρμακολογικά δραστικά ουσιών, περιορίζοντας τις εμπειρικές προσεγγίσεις και τις τυχαίες ανακαλύψεις.

3 Η έρευνα για νέα ραδιοφάρμακα έχει αναπτυχθεί τα τελευταία 40 χρόνια και επομένως έχει ωφεληθεί πάρα πολύ από την πείρα και τις θεωρίες της κλασικής Φαρμακολογίας. Αρχικά η προσπάθεια στράφηκε στην τυχαία αξιολόγηση της ραδιοφαρμακοκινητικής συμπεριφοράς διαφόρων ραδιοενώσεων, αργότερα όμως με την πρόοδο της επιστήμης και την απόκτηση εμπειρίας οι μελέτες για νέα προϊόντα στηρίζονται όλο και περισσότερο σε επιστημονική βάση. Σε αυτό βοήθησαν, μεταξύ των άλλων, οι θεωρίες για τους μηχανισμούς εντόπισης διάφορων ουσιών στον οργανισμό, που αναπτύχθηκαν μετά από πολλές παρατηρήσεις της κινητικής χιλιάδων ουσιών που έχουν χορηγηθεί σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο

4 Οι πρώτοι μηχανισμοί του τρόπου εντόπισης των ραδιοφαρμάκων έγιναν κατανοητοί, παρατηρώντας τον τρόπο κατανομής των αδιάλυτων στο αίμα ραδιονουκλιδίων. Έγινε εύκολα παραδεκτό ότι η σημαντική πρόσληψη σωματιδίων, όπως κολλοειδής χρυσός (colloidal- 198 Au), κολλοειδές ίνδιο (colloidal- 111 In-oxide-hydroxide) και κολλοειδής σίδηρος (colloidal-ferric-oxide-hydroxide) από το συκώτι, σπλήνα και τον μυελό των οστών, οφείλεται σε φαγοκυττάρωση από φαγοκύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος στα όργανα αυτά. Από την άλλη πλευρά ραδιενεργά σωματίδια μεγέθους μm εγκλωβίζονται στα μικρής διαμέτρου τριχοειδή (προτριχοειδή αρτηρίδια) του πνεύμονα, γεγονός που βοηθά την αξιολόγηση της φυσιολογικής ή μη αιμάτωσης του οργάνου αυτού. Μερικοί μηχανισμοί που συνδέονται με την εντόπιση των ραδιοφαρμάκων in vivo είχαν εξακριβωθεί πριν από την ανάπτυξη της Πυρηνικής Ιατρικής και στη συνέχεια υπήρξαν αντικείμενο μελέτης για σχεδίαση καταλλήλων ραδιοφαρμάκων. π.χ. η πρόσληψη του ιωδίου από το θυρεοειδή για τη σύνθεση ιωδιούχων ορμονών και η πρόσληψη από το πάγκρεας αμινοξέων που συνδέονται με την σύνθεση απαραίτητων για τη ζωή ενζύμων.

5 Η παραγωγή του ραδιοϊωδίου, που έγινε λίγο πριν από το Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, αποτέλεσε σημαντικό πρωτοποριακό εργαλείο για την καθιέρωση και την ανάπτυξη της Πυρηνικής Ιατρικής ως νέας επιστήμης και ειδικότητας, επειδή μετά την χορήγηση του in vivo δόθηκε για πρώτη φορά η δυνατότητα να αξιολογηθεί ποσοτικά ο ρυθμός εντόπισης του ραδιοϊωδίου στο θυρεοειδή. Αργότερα, μετά την ανακάλυψη του γραμμικού σπιθηρογράφου (rectilinear scanner), στις αρχές του 1950, δόθηκε η δυνατότητα απεικόνισης της κατανομής του ραδιοϊωδίου στο όργανο αυτό, πράγμα που βοήθησε στην εξαγωγή σημαντικών διαγνωστικών συμπερασμάτων που μεταξύ των άλλων απέδειξαν τη δυναμική και τη χρησιμότητα των ραδιοϊσοτόπων, των ραδιοεπισημασμένων ενώσεων και των μεθόδων απεικόνισης για την διαγνωστική ιατρική.

6 Γενικά, ένα ραδιονουκλίδιο για να χρησιμοποιηθεί ως ραδιοφάρμακο πρέπει να έχει κατάλληλα ραδιενεργά χαρακτηριστικά για να ανιχνεύεται εξωτερικά με την υπάρχουσα τεχνολογία, ανάλογα με το σκοπό που χρησιμοποιείται. Επιπρόσθετα, οι ενώσεις του πρέπει να εντοπίζονται εκλεκτικά in vivo παρέχοντα τη δυνατότητα απεικόνισης της μορφολογίας του οργάνου (στατική απεικόνιση), ή/και να παίρνουν μέρος σε κάποια συγκεκριμένη βιολογική αντίδραση (λειτουργική απεικόνιση). Στα σπινθηρογραφήματα, οι μη φυσιολογικές περιοχές εντοπίζονται με αυξημένη ή ελαττωμένη (αποκλεισμό) συγκέντρωση της ραδιενέργειας συγκριτικά με φυσιολογικά πρότυπα.

7 Η ραδιοένωση πρέπει να μη συγκεντρώνεται στους γειτονικούς φυσιολογικούς ιστούς, που περιβάλλουν τη δομή που μελετάται, για να διακρίνονται ευκρινώς τα όρια διαχωρισμού του στόχου από το άμεσο περιβάλλον του. Για μερικά όργανα, όπως ο θυρεοειδής και τα οστά, η απεικόνιση μπορεί να γίνει ακόμα και με την χρήση απλών ραδιενεργών ιόντων σε υδατικά διαλύματα, εντούτοις για τα περισσότερα όργανα το ραδιονουκλίδιο πρέπει να ενσωματώνεται, με κατάλληλη μέθοδο, σε ανόργανο ή οργανικό φορέα ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή επισήμανση και η εξειδικευμένη από βιολογικής πλευράς εντόπιση ή συμμετοχή του σε βιοχημική αντίδραση. Απαραίτητη προϋπόθεση για ορθή αξιολόγηση του στόχου εντόπισης είναι συγκριτικά ελάχιστη συγκέντρωση ραδιενέργειας στους γειτονικούς ιστούς που περιβάλλουν την δομή που μελετάται. Τα όρια διαχωρισμού στόχου από το άμεσο περιβάλλον του πρέπει να διακρίνονται παρά πολύ καλά, ενώ ταυτόχρονα δεν πρέπει να παρεμβάλλονται προβλήματα στην καθαρότητα της εικόνας ή/και στην αξιοπιστία της μέτρησης, από ακτινοβολίες που προέρχονται έξω από την περιοχή που μελετάται

8 H σχεδίαση ενός in vivo διαγνωστικού ραδιοφαρμάκου περιλαμβάνει τέσσερα βασικά στάδια (Πίνακας 8-1): Το πρώτο συνδέεται με την επιλογή ή την σύνθεση του κατάλληλου χημικού μορίου-φορέα. Το δεύτερο συνδέεται με την ενσωμάτωση του ραδιονουκλιδίου στο φορέα. Το τρίτο έχει σχέση με την αξιολόγηση της επισημασμένης ένωσης in vivo και το τέταρτο έχει σχέση με την τελική φαρμακοτεχνική διαμόρφωση του ραδιοφαρμάκου, όπως αυτό χορηγείται στον ασθενή.

9 Πίνακας 8-1 Βασικά Στάδια Σχεδίασης Ραδιοφαρμάκων Επιλογή ή σύνθεση κατάλληλου μη ραδιενεργού φορέα Ενσωμάτωση ραδιοϊσοτόπου στον φορέα Αξιολόγηση της ραδιοεπισημασμένης ουσίας in vivo Διαμόρφωση της ραδιοεπισημασμένης πρώτης ύλης σε ραδιοφάρμακο

10 Πολλά από τα ραδιοφάρμακα έχουν αναπτυχθεί με βάση τις πληροφορίες που υπήρχαν για τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακολογική δράση σειράς ουσιών στον οργανισμό. Κατά την αξιολόγηση των ουσιών αυτών η προσπάθεια κυρίως στρεφόταν στο τρόπο ραδιοεπισήμανσή τους ώστε να διατηρείται κατά το δυνατό αμετάβλητη η in vivo κινητική του μητρικού μορίου. Από την άλλη πλευρά, πολλά άλλα ραδιοφάρμακα έχουν βρεθεί μετά από τυχαία αξιολόγηση σειράς ραδιοεπισημασμένων φορέων, και οι μηχανισμοί εντόπισης αυτών είτε διευκρινίστηκαν εκ των υστέρων ή ακόμη βρίσκονται υπό μελέτη. Παρ όλες τις προσπάθειες και τις προόδους της επιστήμης μέχρι σήμερα, υπάρχουν πολλά κενά στις γνώσεις συσχέτισης της δομής των ραδιοενώσεων έναντι της εντόπισης τους in vivo, οπότε για ορθολογιστικό σχεδιασμό νέων ραδιοφαρμάκων είναι απαραίτητη, μεταξύ των άλλων, η συγκριτική μελέτη των στοιχείων που υπάρχουν κατά περίπτωση, τόσο από την ραδιοφαρμακολογία όσο και τις άλλες επιστήμες. Το γεγονός ότι τα ραδιοφάρμακα χορηγούνται συνήθως στους ασθενείς παρεντερικά και ανιχνεύονται εξωτερικά, βάζει περιορισμό τόσο στον τύπο των ουσιών που πρέπει να επισημανθούν, όσο και στα ραδιονουκλίδια που μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως ραδιοϊχνηθέτες. Επιπρόσθετα η διαμόρφωση των ραδιοενώσεων (πρώτων υλών) σε ραδιοφάρμακα πρέπει να ακολουθεί την φαρμακευτική τέχνη και προδιαγραφές (π.χ. για τα εναίσιμα: να είναι στείρα, ελεύθερα πυρετογόνων, μη αντιγονικά, μη τοξικά κ.λπ.).

11 Σημαντική προϋπόθεση στην επιλογή των ραδιονουκλιδίων είναι η δυνατότητα για ανίχνευση, με την υπάρχουσα τεχνολογία, των ακτινοβολιών γάμα που εκπέμπoυν, ενώ ταυτόχρονα η δόση για τον ασθενή από τις ακτινοβολήσεις να είναι συγκριτικά μικρή. Όλες οι ακτινοβολίες που εκπέμπονται από το ραδιενεργό άτομο συνεισφέρουν στην απορροφούμενη δόση από τον ασθενή. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις σωματιδιακές ακτινοβολίες (άλφα, βήτα, νετρόνια κ.λπ.) που αυξάνουν την δόση που απορροφάται από τον ασθενή και προκαλούν καταστροφή στους ιστούς, ενώ δεν βοηθούν την διάγνωση. Έτσι για να ελαττωθεί η απορροφούμενη δόση πρέπει, κατά το δυνατό, στα ραδιοφάρμακα που προορίζονται για in vivo διάγνωση να προτιμώνται ραδιοϊσότοπα που διασπώνται με ισομερή μετάπτωση *. *Επισημαίνεται ότι ακόμα και στην περίπτωση αυτή μπορεί να εμφανιστεί κάποια σωματιδιακή ακτινοβολία από εσωτερικές μετατροπές του ατόμου.

12 Ωστόσο, πέρα από αυτές τις θεωρητικά επιθυμητές προδιαγραφές στην πράξη χρησιμοποιούνται για in vivo μελέτες διάφορα ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν ταυτόχρονα γάμα και σωματιδιακή ακτινοβολία, λόγω των άλλων φυσικών και χημικών τους χαρακτηριστικών. Για να είναι κατάλληλα τα ραδιονουκλίδια για εξωτερική ανίχνευση και απεικονιστικές τεχνικές με τις συνήθεις γάμα κάμερες, πρέπει να εκπέμπουν ακτινοβολία γάμα με ενέργεια μεταξύ kev, ο φυσικός χρόνος ημιζωής τους να κυμαίνεται από μία ώρα μέχρι ένα χρόνο και η ραδιενέργεια που προέρχεται από την ακτινοβολία γάμα που ενδιαφέρει την μέτρηση, πρέπει να είναι υψηλής αφθονίας. Στη περίπτωση του 99m Tc το 8,5% των 140 kev γάμα που εκπέμπει υφίσταται εσωτερική μετατροπή, ενώ στην περίπτωση του 111 In το 33%.

13 Για παράδειγμα από αυτή την πλευρά, ο 198 Au που εκπέμπει στα 412 kev 96γ ανά 100 διασπάσεις (96%) είναι πιο κατάλληλο ραδιονουκλίδιο, από το 51 Cr που εκπέμπει στα 323 kev μόνον των 9γ ανά 100 διασπάσεις (9%). Επιπρόσθετα κατά την επιλογή ενός ραδιονουκλιδίου θεωρείται ως προτέρημα οι γάμα ακτινοβολίες, που εκπέμπονται από το ραδιονουκλίδιο και ενδιαφέρουν την μέτρηση, να διαχωρίζονται καλά μεταξύ τους χωρίς αλληλεπικάληψη. Όταν οι ακτίνες γάμα έχουν ενέργεια μικρότερη από 20 kev, ένα μεγάλο ποσοστό από αυτήν απορροφάται στους ιστούς, αυξάνοντας την δόση που απορροφάται χωρίς να συμβάλει στη διάγνωση. Όταν η ενέργεια των ακτινών γάμα είναι μεγαλύτερη από 600 kev, υπάρχει πρόβλημα αφενός μεν στην ρύθμιση της στόχευσης με κατάλληλο κατευθυντήρα, λόγω ατελούς απορρόφησης των τοιχωμάτων του και αφετέρου ελαττωμένη απόδοση ανίχνευσης, λόγω της ημιτελούς απορρόφησης των μεγάλης ενέργειας γάμα από τους ανιχνευτές ΝαΙ(Tl), που συνήθως χρησιμοποιούνται Π.χ. στην περίπτωση του 67 Gα που εκπέμπει ακτίνες γάμα στα 92, 182, 300 και 390 kev, πρέπει κατά τη μέτρηση να επιλέγονται εκείνες που δεν αλληλεπικαλύπτονται οι αιχμές τους σε μια μεγάλη περιοχή.

14 Σε ειδικές περιπτώσεις ραδιονουκλιδίων με υψηλό ατομικό αριθμό, μπορεί να χρησιμοποιηθούν για απεικόνιση αντί των ακτινών γάμα οι χαρακτηριστικές ακτίνες-χι που εκπέμπονται, όπως για παράδειγμα η χρησιμοποίηση των 69 kev χαρακτηριστικής ακτίνας-χι που εκπέμπεται από την Κ στοιβάδα του 197 Au κατά την διάσπαση του 197 Hg, με σύλληψη τροχιακού ηλεκτρονίου. Τέλος στις περιπτώσεις που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά υψηλές δόσεις ραδιοϊσοτόπων που εκπέμπουν μόνο βήτα ακτινοβολίες, όπως το 32 P, είναι δυνατό να ληφθεί απεικόνιση από την ακτινοβολίες πέδησης-χι. Κάθε ραδιονουκλίδιο χαρακτηρίζεται από τον φυσικό χρόνο ημιζωής (Τ 1/2 ) και τη σταθερά μετατροπής λ, ενώ κάθε ουσία (άρα και τα ραδιονουκλίδια και οι ραδιοενώσεις) μετά την in vivo χορήγηση της έχει χαρακτηριστικό βιολογικό χρόνο ημιζωής (Τ b ) ο οποίος συνδέεται, με την σταθερά απομάκρυνσης της από τον οργανισμό (λ b ), με την σχέση λ b =0,693/Τ b. Δηλαδή ο χρόνος που απαιτείται για να απομακρυνθεί το μισό της ποσότητας της ραδιοένωσης από το βιολογικό σύστημα.

15 Είναι προφανές ότι σε κάθε βιολογικό σύστημα η ελάττωση της ραδιενέργειας του ραδιοφαρμάκου, μετά την χορήγηση του, σχετίζεται με την φυσική διάσπαση και τη βιολογική του απομάκρυνση. Από το συνδυασμό των δύο αυτών σταθερών προκύπτει η σταθερά αποτελεσματικής απομάκρυνσης λ e, όπου λ e =λ+λ b. Επειδή γενικά λ=0,693/τ 1/2 ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής (Τ e ) συνδέεται με τη (εξ.8-1)

16 1/T e = 1/T 1/2 + 1/T b T e = T 1/2. T b /(T 1/2 +T b ) (8-1) Εάν ο Τ b είναι πολύ μεγαλύτερος του Τ 1/2, τότε ο Τ e είναι ίσος περίπου με τον Τ b, και εάν ο Τ 1/2 είναι μεγαλύτερος του Τ b, δηλαδή ο χρόνος που απαιτείται για να απομακρυνθεί το μισό της ποσότητας της ραδιοένωσης από το βιολογικό σύστημα), τότε ο Τ e είναι περίπου ίσος με τον Τ 1/2.

17 Γενικά η δόση που απορροφάται σε ένα όργανο εξαρτάται από τον αποτελεσματικό χρόνο ημιζωής και ως εκ τούτου για ελαχιστοποίηση της ακτινοβόλησης του ασθενούς είναι επιθυμητό να χρησιμοποιούνται ραδιοενώσεις με όσο το δυνατό μικρότερο αποτελεσματικό χρόνο ημιζωής, αρκετό όμως για να ολοκληρωθεί η ιατρική μελέτη που ενδιαφέρει. Ο χρόνος που μπορεί να αρχίσει η απεικόνιση, μετά την χορήγηση, ποικίλει και εξαρτάται από την κινητική του ιχνηθέτη στο βιολογικό σύστημα. Όσο μεγαλύτερη είναι η ταχύτητα εντόπισης, τόσο νωρίτερα αρχίζει η απεικόνιση.

18 Από την άλλη πλευρά, η διάρκεια της απεικόνισης εξαρτάται κυρίως από την ποσότητα της ραδιενέργειας που χορηγείται, το ποσοστό της ραδιενέργειας που εντοπίζεται στο στόχο, και το εύρος του παραθύρου στον ανιχνευτή. Στις περιπτώσεις που ο Τ e είναι περίπου ίσος με τον Τ 1/2 είναι επιθυμητό να χρησιμοποιούνται ραδιοϊσότοπα με όσο τον δυνατό μικρότερο χρόνο ημιζωής. Γενικά, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ο πιο ικανοποιητικός φυσικός χρόνος ημιζωής ραδιονουκλιδίου για ελάχιστη ακτινοβόληση είναι εκείνος που ικανοποιεί την εξ Τ 1/2 = 0,693 ΤΜ (8-2) Όπου, ΤΜ (χρόνος μέτρησης) είναι ο χρόνος που απαιτείται για κάθε δεδομένη εξέταση μετά την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου

19 Έτσι για παράδειγμα στατικές εικόνες που λαμβάνονται min, μετά την χορήγηση ραδιοφαρμάκου, σύμφωνα με την εξ.8-2 απαιτούν ραδιοϊσότοπα με την Τ 1/2 ~20-60 min. Ωστόσο, ο χρόνος ημιζωής του ραδιοϊσοτόπου, που υπολογίζεται από την εξ.8-2 πολλές φορές δεν είναι πρακτικά κατάλληλος για την προετοιμασία του ραδιοφαρμάκου, τη χορήγηση και τη περάτωση της διαγνωστικής μελέτης. Γενικά μπορεί να λεχθεί ότι, κατά την επιλογή των ραδιοϊσοτόπων πρέπει ο φυσικός χρόνος ημιζωής να είναι κατά το δυνατό μικρότερος, χωρίς όμως αυτό να έρχεται σε αντίθεση με την αποτελεσματικότητα της διαγνωστικής μεθόδου.

20 Στον Πίνακα 8-2 παρουσιάζονται μερικά από τα κυριότερα ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται στα in vivo διαγνωστικά ραδιοφάρμακα. Από τα ραδιοϊσότοπα αυτά το τεχνήτιο-99m (Πίνακας 8-3) εκπέμπει μονοενεργειακή γάμα ακτινοβολία 140 kev με αφθονία 90% και φυσικό χρόνο ημιζωής περίπου 6 ωρών, πράγμα που θεωρητικά και πρακτικά το κάνει ιδανικό για ανίχνευση με τις συνήθεις γάμα κάμερες του εμπορίου και ως εκ τούτου αποτελεί ραδιονουκλίδιο πρώτης επιλογής. Επιπρόσθετα το τεχνήτιο πλεονεκτεί γιατί λαμβάνεται από γεννήτριες, στον τόπο της χρήσης του, και οι ιδιότητες του το καθιστούν κατάλληλο για την επισήμανση δεκάδων διαφορετικών ουσιών.

21 Πίνακας 8-2 Eπιλεγμένα Ραδιονουκλίδια που Χρησιμοποιούνται στα in vivo Διαγνωστικά Ραδιοφάρμακα Ραδιονουκλίδι T 1/2 Επικρατέστερα γάμα φωτόνια α (MeV) 32 P 14,3 d β max =1,71 MeV 51 Cr 27,7 d 0, Co 271 d 0, Co 70,8 d 0,511 / 0, Fe 44,6 d 1,10 / 1,29 67 Ga 3,26 d 0,093 / 0,185 / 0,30 75 Se 118,5 d 0,136 / 0,265 99m Tc 6,02 h 0, In 2,8 d 0,173 / 0, I 13 h 0,027 / 0, I 60,1 d 0, I 8,04 d 0, Xe 5,29 d 0,081 / 0,03-0, Au 2,70 d 0, Tl 73 h 0,068 / 0,083

22 Πίνακας 8-3 Φυσικά Χαρακτηριστικά του Τεχνητίου-99m Χρόνος ημιζωής 6 ώρες Χρόνος ημιζωής αρκετός για τα περισσότερα προϊόντα Ενέργεια των ακτίνων γάμα 140 kev Ενέργεια ιδανική για ανίχνευση από το πάχος του κρυστάλλου στις συνήθεις κάμερες ( Τ1/2 67h) Τρόπος διάσπασης Ισομερή Μετάπτωση (Ι.Τ.) Εκπέμπονται μόνο γάμμα ακτινοβολίες και όχι σωματίδια. Ισοτοπική αφθονία 90% Μεγάλη ισοτοπική αφθονία Παρασκευή γεννήτριες από { 99 Μο 99m Tc } _ T1/ 2 67hr Το 99 Μο που χρησιμοποιείται λαμβάνεται από προϊόντα σχάσης { 236 U(n,f) 99 Mo} και είναι ελεύθερο φορέα.

23 Κατά την επισήμανση των διαφόρων χημικών μορίων, από την πλευρά της ραδιοφαρμακοκινητικής, θεωρείται ιδανικό να χρησιμοποιούνται ραδιοϊσότοπα των στοιχείων που αποτελούν τη χημική δομή της μητρικής «ψυχρής» ουσίας φορέα. Τα περισσότερα, όμως, μόρια που παρουσιάζουν ενδιαφέρον για in vivo εντόπιση (π.χ. φαρμακολογικά δραστικά συστατικά, βιοχημικές ουσίες κ.λπ.) αποτελούνται σε μεγάλο ποσοστό από άνθρακα, υδρογόνο, άζωτο, οξυγόνο, θείο και φωσφόρο. Το υδρογόνο δεν έχει ισότοπα που να εκπέμπουν γάμα ακτινοβολία, ενώ το θείο και ο φωσφόρος δεν έχουν κατάλληλα για απεικόνιση ισότοπα γάμα ακτινοβολίας. Ο άνθρακας, το άζωτο και το οξυγόνο έχουν αντίστοιχα τα ισότοπα 11 C, 13 Ν και 15 Ο, που εκπέμπουν ποζιτρόνια (Πίνακας 8-4), τα οποία τελικά αλληλεπιδρούν με θερμικά ηλεκτρόνια και υφίστανται εξαΰλωση όπου εκπέμπονται δύο 511 kev γάμα σε γωνία 180 ο μεταξύ τους

24 Η χρήση πολλών ισοτόπων που εκπέμπουν ποζιτρόνια στη σύνθεση ραδιοφαρμάκων έχει σαν μειονέκτημα το μικρό φυσικό χρόνο ημιζωής (π.χ. από 2-20 min για τα 11 C, 13 Ν και 15 Ο), γεγονός που απαιτεί την ύπαρξη επιταχυντών κοντά στη περιοχή που χορηγούνται και ειδική μεθοδολογία ταχείας επισήμανσης. Επιπρόσθετα η ανίχνευση της ακτινοβολίας εξαΰλωσης απαιτεί εξειδικευμένες τεχνικές απεικόνισης είτε με ειδικούς σπινθηρογράφους με δύο κεφαλές ή με ειδικές τομογραφικές κάμερες ποζιτρονίων (positron emission tomography, PET). Πέρα από τα ραδιοϊσότοπα του C, Ν και Ο που αναφέρθηκαν στην πράξη χρησιμοποιούνται ισότοπα που εκπέμπουν ποζιτρόνια όπως: 18 F, 52 Fe, 68 Ga με χρόνο ημιζωής πρακτικά πλέον κατάλληλο για ραδιοφάρμακα.

25 Πίνακας 8-4 Κυριότερα για την Πυρηνική Ιατρική Ραδιοϊσότοπα που Εκπέμπουν Ποζιτρόνια Iσότοπο T 1/2 (min) Eνέργεια Ποζιτρονίου (MeV) C-11 20,4 0,97 N ,19 O ,74 Ga ,89 F ,633 Fe ,800

26 Γενικά σε όλες τις διαγνωστικές μελέτες in vivo είναι επιθυμητό τα ραδιοφάρμακα να εντοπίζονται εκλεκτικά στο στόχο που μελετάται, ενώ το γύρω υπόστρωμα να έχει πολύ μικρή συγκέντρωση ώστε να γίνεται δυνατή η όσο το δυνατό λεπτομερέστερη απεικόνιση του στόχου. Δηλαδή, ο λόγος της ραδιενέργειας στο στόχο προς την ραδιενέργεια στο περιβάλλον (αίμα, γειτονικά όργανα, οστά, μαλακός ιστός κ.λπ.) πρέπει να είναι μεγάλος. Ωστόσο, τούτο δεν είναι πάντα εφικτό και πολλά ραδιοφάρμακα αποκλείονται από μη φυσιολογικούς ιστούς, οπότε στο σπινθηρογράφημα αυτοί εμφανίζονται σαν ψυχρές περιοχές. Τούτο έχει δυσμενείς επιπτώσεις στην πρόωρη διάγνωση, συγκριτικά με την θετική εντόπιση, λόγω πολύ μικρότερης διακριτικής ικανότητας.

27 Κατά την in vivo αξιολόγηση ενός νέου ραδιοφαρμάκου πρέπει να απαντηθούν τα παρακάτω τρία βασικά ερωτήματα : 1. Ποίες πληροφορίες επιδιώκεται να αποκομιστούν από την in vivo μελέτη. 2. Ποία τακτική πρέπει να ακολουθηθεί για να διαμορφωθεί το επιθυμητό ραδιοφάρμακο. 3. Πόσο καλό είναι το τελικό προϊόν για το σκοπό που θα χρησιμοποιηθεί.

28 Η ερώτηση σχετικά με τις πληροφορίες που θα αποκομιστούν από τη διάγνωση αναφέρεται στην εντόπιση της ραδιενέργειας σε όργανο ή την συμμετοχή του ραδιοφαρμάκου σε κάποια βιολογική αντίδραση στον οργανισμό. Για παράδειγμα, εάν κάποιος θέλει να μελετήσει την λειτουργική ικανότητα του ήπατος * πρέπει να σχεδιάσει ραδιοφάρμακα που να κατευθύνονται στα πολυγωνικά του κύτταρα, όπως πολλές χρωστικές ουσίες που μεταβολίζονται στα κύτταρα αυτά, π.χ. rose bengal, bromosulfophthalein και pyridoxylideneglutamate. Από την άλλη πλευρά, εάν υπάρχει ενδιαφέρον για την μορφολογική διαμόρφωση του οργάνου, τότε πρέπει να σχεδιαστεί κολλοειδές ραδιοφάρμακο που να απομακρύνεται από τα φαγοκύτταρα. * Το 70% της μάζας του ήπατος αποτελείται από πολυγωνικά κύτταρα και το 30% από φαγοκύτταρα (δικτυοενδοθηλιακά ή Kupffer). Τα πρώτα συνδέονται με πολλές μεταβολικές λειτουργίες, ενώ τα δεύτερα είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνση ξένων σωματιδίων από την κυκλοφορία.

29 Κατά άλλο παράδειγμα, για να προσδιοριστεί η καρδιακή κένωση απαιτείται ραδιοφάρμακο που να αναμιγνύεται εύκολα με το αίμα και να απομακρύνεται πολύ αργά από την κυκλοφορία, (π.χ. το 99m TcΟ -4 και το 99m Tc-albumin), όταν είναι επιθυμητό να εντοπιστεί το μέγεθος της καρδιακής έμφραξης, απαιτείται το ραδιοφάρμακο είτε να συγκεντρώνεται στο φυσιολογικό καρδιακό μυ (π.χ. 43 Κ +, 201 Tl +), οπότε το έμφραγμα θα εντοπιστεί σαν περιοχή χωρίς ραδιενέργεια, είτε καλύτερα απαιτείται (να αναπτυχθεί) ραδιοφάρμακο που να εντοπίζεται στην περιοχή του εμφράγματος και όχι στον φυσιολογικό καρδιακό μυ, (π.χ. το 99m Tcpyrophosphate έχει δυνατότητα να εντοπίζεται σε είδη εμφραγμάτων, τα οποία απεικονίζονται ως θερμή κηλίδα).

30 Το ερώτημα σχετικά με την τακτική που πρέπει να ακολουθηθεί κατά τη διαμόρφωση του ραδιοφαρμάκου αναφέρεται στην τελική μορφή που θα χορηγηθεί στους ασθενείς. Η διαμόρφωση των ραδιοφαρμάκων μπορεί να σχεδιαστεί ώστε να είναι δυνατή η χρήση τους από το στόμα, σε ενέσιμη μορφή κ.λπ. (Πίνακας 5). Ο τρόπος διαμόρφωσης πρέπει να είναι όσο το δυνατόν απλός, επαναλήψιμος και μη εύκολα επηρεαζόμενος από εξωτερικούς παράγοντες. Για να επιλεγεί η κατάλληλη μέθοδος, πρέπει να μελετώνται οι φυσικές και οι χημικές ιδιότητες και η βέλτιστη μοριακή αναλογία των πρώτων υλών καθώς και τα απαραίτητα προσθετικά. Η ραδιοεπισήμανση στους χώρους χρήσης των ραδιοφαρμάκων πρέπει να γίνεται γρήγορα, με απλή προσθήκη των καταλλήλων αντιδραστηρίων και με απλή/επαναλήψιμη χαμηλού κόστους διαδικασία. Επιπρόσθετα, κατά την επισήμανση του «ψυχρού φορέα» πρέπει να επιλέγονται, σε συνδυασμό με τα απαραίτητα αντιδραστήρια, οι πιο κατάλληλες συνθήκες θερμοκρασίας, pη, ιοντικής ισχύος κ.λπ.

31 Είναι προφανές ότι τυχόν δυσκολίες στη παρασκευή ραδιονουκλιδίων, περιορισμοί στην διάθεση βραχυβίων, πολυπλοκότητα στους τρόπους παρασκευής του μητρικού «ψυχρού προϊόντος» ή/και προβλήματα στον τρόπο επισήμανσης, αυξάνουν το κόστος και ελαττώνουν τις δυνατότητες ευρείας χρήσης κάποιων ραδιοφαρμάκων. Η φυσική μορφή των ραδιοφαρμάκων μπορεί να είναι στερεή, υγρή ή αέρια, ανάλογα με την μελέτη στην οποία θα χρησιμοποιηθεί και τα χαρακτηριστικά του οργάνου στο οποίο γίνεται η μέτρηση. Για παράδειγμα, σε μελέτες, αερισμού των πνευμόνων χρησιμοποιείται αέριο 133 Xe, ενώ σε μελέτες αξιολόγησης της αιμάτωσης των πνευμόνων χρησιμοποιείται εναιώρημα 99m Tc- macroaggregated albumin (MAA).

32 Το ερώτημα που σχετίζεται με την καταλληλότητα του ραδιοφαρμάκου, συνδέεται με σειρά αξιολογήσεων του τελικού προϊόντος σε κλινικό επίπεδο, αφού βέβαια έχουν ολοκληρωθεί όλα τα δυνατά in vitro και in vivo σχετικά πειράματα. Η κλινική αξιολόγηση σε ανθρώπους γίνεται μετά από ειδική αδεια του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΟΦ).

33 Πίνακας 8-5 Μερικές Μορφές Ραδιοφαρμάκων που Χρησιμοποιούνται στην Πυρηνική Ιατρική Αέρια : 85 Κ, 133 Xe. Διαλύματα: 131 I-sodium iodide solution, 75 Se-selenomethionine, 99m Tc-DTPA, 99m Tc-pyrophosphate και άλλα ραδιοφάρμακα του 99m Tc μικρού μοριακού βάρους, 133 Xe διαλυμένο σε 0,9% ΝαCl κ.λπ.. Κολλοειδή εναιωρήματα: 99m Tc-sulfur colloid, 99m Tc-MAΜ, 99m Tc-Ferric hydroxide, 99m Tc- microsphere, 113m In(OH) 3 -Fe(OH) 3 κ.λπ. Κάψουλες: 113 Ι-sodium iodide. Μικρές κυλινδρικές μικροκάψουλες για εμφύτευση σε όγκους: 226 Rα, 198 Au, 192 Ir, 125 I, κ.λπ.

34 Κατά την διαδικασία ακολουθείται αυστηρό πρωτόκολο πειραμάτων και προδιαγραφών υλοποίησης /παρακολούθησης όπου αναγράφονται με κάθε λεπτομέρια οποιεσδήποτε παρατηρήσεις σχετικά με την συμπεριφορά του ραδιοφαρμάκου που μελετάται. Εάν τα αποτελέσματα είναι θετικά, τότε το ραδιοφάρμακο εγκρίνεται για μαζική παρασκευή και διάθεση. Εάν όχι, απορρίπτεται και απαγορεύεται η χρήση του. Ακόμα και μετά την έγκριση του ραδιοφαρμάκου οι μελέτες αξιολόγησης της καταλληλότητας του συνεχίζονται μέχρις ότου τούτο τελικά αποσειρθεί από την αγορά. Η έγκριση ή απόρριψη μαζικής χρήσης των ραδιοφαρμάκων γίνεται από τις αρμόδιες υγειονομικές αρχές κάθε χώρας, όπου για την Ελλάδα την ευθύνη έχει ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (Ε.Ο.Φ.).

35 Τα in vivo ραδιοφάρμακα είναι δυνατό να περιέχουν ως πρώτη ύλη είτε ραδιοστοιχεία ή ραδιοεπισημασμένες ενώσεις. Οι ραδιοεπισημασμένες ενώσεις αποτελούνται από δύο βασικά μέρη: το ραδιονουκλίδιο και το υπόλοιπο μη ραδιενεργό τμήμα (μητρικό «ψυχρό προϊόν»). Επομένως η καταλληλότητα των ραδιοενώσεων για χρήση στην Πυρηνική Ιατρική καθορίζεται από τα ειδικά και τα γενικότερα χαρακτηριστικά καθενός από τα συστατικά αυτά και του τελικού προϊόντος που σχηματίζουν. Εκτός από την εξειδίκευση ως προς την εντόπιση ή τη συμμετοχή σε βιολογική αντίδραση, ένα ραδιοφάρμακο πρέπει να μην είναι τοξικό, στην ποσότητα που χορηγείται, να εκπέμπει ραδιενέργεια που να ανιχνεύεται με τα υπάρχοντα όργανα, και να παρέχει ελάχιστη δόση στους ασθενείς.

36 Παρακάτω αναφέρονται επιλεγμένοι παράγοντες που γενικά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν, κατά την διάρκεια, και μετά την διαμόρφωση ενός νέου ραδιοφαρμάκου για in vivo χρήση.

37 Συμβατότητα Όταν πρόκειται να παρασκευαστεί ένα νέο επισημασμένο προϊόν, το πρώτο που πρέπει να εξεταστεί είναι, κατά πόσο ο ιχνηθέτης, (ραδιονουκλίδιο), μπορεί να ενσωματωθεί στο μητρικό ψυχρό μόριο ή όχι. Αυτό γίνεται με λεπτομερή μελέτη των χημικών και άλλων ιδιοτήτων των δύο ουσιών. Για παράδειγμα, το 111 Ιn είναι δυνατό να σχηματίσει σύμπλοκο με DTPA, όταν τα δύο αναμιγνύονται κάτω από κατάλληλες συνθήκες, και το σύμπλοκο που σχηματίζεται παραμένει σταθερό για μακρύ χρονικό διάστημα. Το DTPA είναι μια χηλική ένωση που περιέχει άτομα αζώτου και οξυγόνου με μονήρη ζεύγη ηλεκτρονίων, τα οποία μπορούν να δοθούν σε υδατικά διαλύματα για να σχηματιστούν οι δεσμοί σύμπλεξης, από την άλλη πλευρά, εάν προστεθεί το 111 Ιn σε βενζόλιο δεν θα σχηματιστεί το σύμπλοκο γιατί δεν ευνοείται η πρόσληψη των ηλεκτρονίων από τα ραδιενεργά ιόντα. Αλλά παραδείγματα επισήμανσης μορίων είναι η προσθήκη του ιωδίου σε ομάδες τυροσίνης των πρωτεϊνών, και του υδραργύρου σε σουλφιδικές ομάδες. Τα παραδείγματα αυτά δείχνουν ότι τα ραδιονουκλίδια επισημαίνουν ειδικά κατά περίπτωση την μητρική «ψυχρή ουσία» ανάλογα με τις χημικές ιδιότητες και των δύο πρώτων υλών.

38 Στοιχειομετρία Κατά την παρασκευή ενός νέου ραδιοφαρμάκου πρέπει να προσδιορίζονται με ακρίβεια η βέλτιστη συνταγή διαμόρφωσης τόσο της «ψυχρής» πρώτης ύλης, όσο και της διαδικασίας ραδιοεπισήμανσης αυτής. Για παράδειγμα για τα επισημασμένα προϊόντα του τεχνητίου πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η συγκέντρωση του 99m Tc στα εκλούσματα των γεννητριών είναι περίπου 10-9 Μ, και θεωρητικά για την αναγωγή του απαιτείται ισοδύναμη ποσότητα Sn 2+. Εντούτοις, στη πράξη χρησιμοποιείται στη συνταγή 1000 φορές περισσότερη ποσότητα Sn + 2 για να εξασφαλιστεί πλήρως η αναγωγή. Κατ' ανάλογο τρόπο προστίθενται σε περίσσεια οι διάφορες χηλικές ουσίες σύμπλεξης του τεχνητίου, όπως DTPA, diphosphonate κ.λπ., για να εξασφαλιστεί ότι θα δεσμευθεί όλο το διαθέσιμο 99m Tc. Η στοιχειομετρική αναλογία, σε κάθε μέθοδο επισήμανσης ραδιοφαρμάκου καθορίζεται πειραματικά κατά περίπτωση, μετά από αρχική θεωρητική προσέγγιση με βάση τις χημικές εξισώσεις που λαμβάνουν χώρα. Σε μερικές περιπτώσεις, η περίσσεια ή η έλλειψη ενός από τα βασικά αντιδραστήρια μπορεί να επηρεάσει σε τέτοιο βαθμό την απόδοση της επισήμανσης, ώστε το τελικό προϊόν να θεωρηθεί ακατάλληλο για χρήση

39 Φορτίο και μέγεθος του επισημασμένου μορίου Το φορτίο του επισημασμένου μορίου καθορίζει τη διαλυτότητα του σε διάφορους διαλύτες. Όσο μεγαλύτερο είναι το φορτίο, τόσο αυξάνει η διαλυτότητα του στο νερό, ενώ όσο αυτό ελαττώνεται τόσο το μόριο καθίσταται μη πολικό, οπότε τείνει να διαλύεται σε οργανικούς διαλύτες και σε λίπη. Από την άλλη πλευρά το μέγεθος του μορίου ενός ραδιοφαρμάκου καθορίζει, σε πολλές περιπτώσεις, την απορρόφηση του στο βιολογικό σύστημα. Για παράδειγμα, μόρια με μοριακό βάρος >60000 δεν διηθώνται από το αγγειώδες σπείραμα του νεφρού.

40 Σύνδεση με πρωτεΐνες Σχεδόν όλα του μικρού μοριακού βάρους μόρια (ραδιενεργά ή όχι) συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως την αλβουμίνη και γλοβουλίνη. Το ίνδιο, γάλλιο και πολλά μεταλλικά ιόντα ενώνονται ισχυρά με την τρανσφερρίνη του πλάσματος. Γενικά η σύνδεση μικρών μορίων με πρωτεΐνες επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, όπως το φορτίο του μικρού μορίου, το pη, τη φύση της πρωτεΐνης και την συγκέντρωση ανιόντων στο πλάσμα. Κατιονικά μόρια ενώνονται ασθενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σε χαμηλότερα pη οι πρωτεΐνες του πλάσματος έχουν περισσότερα θετικά φορτία και έτσι ανιονικά μόρια ενώνονται ισχυρά με αυτές. Η έκτασης και η ισχύς σύνδεσης με τις πρωτεΐνες εξαρτώνται από τον συντακτικό τύπο του μορίου (διάταξη των ατόμων του μορίου στο χώρο) και τη φύση της πρωτεΐνης, καθώς και από τον αριθμό των καρβοξυλίων, υδροξυλίων και αμινοομάδων στο μόριο.

41 Στην περίπτωση που υπάρχουν και άλλα ανιόντα, αυτά είναι δυνατό να ανταγωνίζονται την σύνδεση του ραδιοφαρμάκου με τις πρωτεΐνες. Η ένωση των ραδιοφαρμάκων με τις πρωτεΐνες επηρεάζει την απομακρυνσή τους από το πλάσμα και βέβαια την εντόπιση και μεταβολισμό τους. Ένας εύκολος τρόπος προσδιορισμού του ποσοστού εντόπισης ραδιοένωσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι το να κατακρημνισθούν με τρίχλωρο οξικό οξύ οι πρωτεΐνες σε δείγμα πλάσματος μετά από την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου και στη συνέχεια να μετρηθεί η ραδιενέργεια στο ιζήμα.

42 Διαλυτότητα Τα ραδιοφάρμακα για ενέσιμη χρήση πρέπει να διαμορφώνονται σε pη περίπου 7,4 (όσο και του πλάσματος), και το διάλυμα τους να έχει οσμωτική πίεση και ιοντική ισχύ συγκρίσιμη με το αίμα. Σε πολλές περιπτώσεις, η διαλυτότητα ενός ραδιοφαρμάκου, στα λίπη αποτελεί τον αποφασιστικό παράγοντα για την εντόπισή του σε κάποιο όργανο. Ο λόγος είναι ότι, οι κυτταρικές μεμβράνες αποτελούνται κυρίως από φωσφολιπίδια, και, εάν το ραδιοφάρμακο δεν είναι διαλυτό στα λίπη, δεν θα μπορέσει εύκολα να διασχίσει τις κυτταρικές μεμβράνες. Όσο αυξάνει η διαλυτότητα στα λίπη ενός ραδιοφαρμάκου, αυξάνει η διάχυση μέσω των κυτταρικών μεμβρανών, και επομένως η εντοπισή του στο όργανο είναι μεγαλύτερη. Η ένωση με τις πρωτεΐνες ελαττώνει την διαλυτότητα στα λίπη. Τα ιοντισμένα μόρια είναι λιγότερο διαλυτά στα λίπη, ενώ μη πολικά μόρια είναι λιποδιαλυτά και εύκολα διαχέονται μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.

43 Βιοκατανομή Η μελέτη της κατανομής στους ιστούς, της απομάκρυνσης από το πλάσμα και της έκκρισης από τα ούρα και τα κόπρανα, αποδεικνύει την καταλληλότητα, την χρησιμότητα και την αποτελεσματικότητα ραδιοεπισημασμένων ενώσεων ως ραδιοφαρμάκων. Γενικά, η μελέτη περιλαμβάνει τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου σε πειραματόζωα, τη θανάτωση τους σε διάφορα χρονικά διαστήματα, την απομάκρυνση των οργάνων και την μέτρηση της ραδιενέργειας τους. Τα αποτελέσματα της κατανομής στους ιστούς αποτελούν ένδειξη της καταλληλότητας ενός ραδιοφαρμάκου για την απεικόνιση του οργάνου που ενδιαφέρει. Το ήμισυ του χρόνου παραμονής των ραδιοφαρμάκων στο πλάσμα (ή ο μισός χρόνος απομάκρυνσης) μπορεί να προσεγγισθεί συλλέγοντας δείγματα αίματος σε διαδοχικά χρονικά διαστήματα μετά τη χορήγηση και μετρώντας την ραδιενέργεια σε αυτά.

44 Τα αποτελέσματα σχεδιάζονται σε ημιλογαριθμικό χαρτί (π.χ. την ποσότητα της ραδιενέργειας ανά λίτρο πλάσματος έναντι του χρόνου) και προσδιορίζεται ο μισός χρόνος απομάκρυνσης από το πλάσμα, από τον χρόνος που απαιτείται για να ελαττωθεί στο μισό η αρχική ραδιενέργεια στο πλάσμα αμέσως μετά τη χορήγηση. Η ελάττωση της ραδιενέργειας στο πλάσμα προέρχεται τόσο από την έκκριση του ραδιοφαρμάκου, όσο και από την εντόπιση αυτού σε διάφορα όργανα και επηρεάζεται από την ένωση του ραδιοφαρμάκου με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα. Η απομάκρυνση από το πλάσμα μπορεί να είναι πολύ σύντομη, να διαρκεί λίγα λεπτά, ή αργή, οπότε απαιτούνται ακόμη και ημέρες.

45 Για παράδειγμα το 99m Tc-sulfur colloid έχει πολύ μικρό χρόνο απομάκρυνσης περίπου 2-3 λεπτά, γεγονός που οφείλεται κυρίως στο γρήγορο εγκλωβισμό των κολλοειδών σωματιδίων από τα φαγοκύτταρα στο ήπαρ. Το 99m Tc-DTPA απομακρύνεται επίσης πολύ γρήγορα λόγω σπειραματικής διήθησης στα νεφρά. Το 67 Gα-citrate, όμως, παρουσιάζει αργή πλασματική απομάκρυνση, διότι ενώνεται στην τρανσφερρίνη του πλάσματος, και έτσι η απεικόνιση νεοπλαστικών βλαβών στον οργανισμό γίνεται h μετά τη χορήγηση. Η έκκριση ενός ραδιοφαρμάκου μπορεί να προσδιοριστεί συλλέγοντας ούρα και κόπρανα σε διάφορα χρονικά διαστήματα, μετά τη χορήγηση, και μετρώντας τη ραδιενέργεια σε αυτά. Τα αποτελέσματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν κυρίως για να υπολογιστεί η δόση ακτινοβολίας του οργανισμού, και γενικά για τη κλινική αξιολόγηση του ραδιοφαρμάκου.

46 Συσκευασία και αποθήκευση ραδιοφαρμάκων Σταθερότητα. Τα ραδιοεπισημασμένα προϊόντα υφίστανται κατά την αποθήκευση τους αποσύνθεση, λόγω ραδιόλυσης και άλλων παραγόντων, όπως θερμοκρασία, pη, φώς, οξείδωση κ.λπ., που μπορεί να επηρεάσουν την σταθερότητα. Είναι προφανές ότι όλοι οι παράμετροι που διαταράσσουν την σταθερότητα πρέπει να μελετώνται εκτενώς, για να εξασφαλίζονται βέλτιστες συνθήκες σταθερότητας των σκευασμάτων.

47 Οι διάφοροι τύποι της αποσύνθεσης που ένα ραδιοφάρμακο είναι δυνατόν να υποστεί μπορεί να ταξινομηθούν για εκπαιδευτικούς λόγους σε : Πρωτογενής εσωτερική αποσύνθεση: Τούτη εμφανίζεται σε ραδιοεπισημασμένα μόρια καθένα από τα οποία περιέχει δύο ή περισσότερα ραδιονουκλίδια. όπου όταν διασπαστεί ένα από τα ραδιονουκλίδια, διασπάται σε μοριακά θραύσματα και το μόριο που το περιέχει, λόγω ανακρούσεως. Ο παράγοντας αυτός είναι ιδιαίτερα σημαντικός σε παρασκευάσματα μακρομορίων επισημασμένων με βραχύβια ραδιοϊσότοπα.

48 Πρωτογενής εξωτερική αποσύνθεση: Αυτή αναφέρεται σε μετασχηματισμούς μορίων που προκαλούνται μετά την αλληλεπίδραση πυρηνικών θραυσμάτων με «ψυχρά» μόρια ραδιοφαρμάκου. Έχει υπολογιστεί ότι ένα σωματίδιο β που προέρχεται από 14 C δύναται να προκαλέσει στο διάβα του διασπάσεις περίπου 5000 μορίων.

49 Δευτερογενής αποσύνθεση: Αυτή συνδέεται με τους μετασχηματισμούς των μορίων που προκαλούνται από χημικά δραστικά μόρια ραδιόλυσης στη συσκευασία ραδιοφαρμάκων. Τα προϊόντα ραδιόλυσης προκύπτουν από πρωτογενή αλληλεπίδραση της ακτινοβολίας με τα μόρια της πρώτης ύλης ή των προσθετικών στη συσκευασία.. Αποσύνθεση ανεξάρτητη της ακτινοβόλησης: Αυτή οφείλεται σε καθαρά χημικά, φωτοχημικά ή μικροβιολογικά αίτια ανεξάρτητα της παρουσίας των ραδιενεργών πυρήνων.

50 Προς αποφυγή ή περιορισμό της αυτoαποσύνθεσης κατά την αποθήκευση των ραδιοφαρμάκων προτείνονται ενδεικτικά τα ακόλουθα: 1. Kατά την παρασκευή τους να προστίθενται έκδοχα για προφύλαξη από μικροβιακές μολύνσεις, οξειδώσεις, αλλαγές του pη και άλλους κινδύνους αλλοιώσεων. 2. Να φυλάσσονται με τη μικρότερη δυνατή ειδική ραδιενέργεια και για όσο γίνεται μικρότερο χρονικόδιάστημα. 3. Να συσκευάζονται, κατά το δυνατόν, σε στερεά (π.χ. λιόφυλη) ξηρή μορφή, σε ξηρό περιβάλλον, σε λεπτά στρώματα, και υπό κενό. 4. Η θερμοκρασία των αποθηκευτικών χώρων να ρυθμίζεται σε χαμηλά επίπεδα. Για παράδειγμα, προστίθενται αντιβακτηριακά (π.χ. βενζυλική αλκοόλη, φαινόλη, β-ναφθόλη, μεθυλ- ή προπυλ-εστέρας του π- υδροξυβενζοικού οξέος κ.λπ.), αντιοξειδωτικά (π.χ. ασκορβικό οξύ, υδροχλωρική κυστείνη κ.λπ.), σταθεροποιητές (π.χ. κιτρικό νάτριο ), ρυθμιστικά διαλύματα κ.λπ.

51 Αρχές Εντόπισης Ραδιοενώσεων in Vivo Οι ραδιοεπισημασμένες ουσίες που χρησιμοποιούνται ως πρώτες ύλες στα ραδιοφάρμακα εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία στις φυσικές και χημικές τους ιδιότητες. Γενικά οι μηχανισμοί της βιοκατανομής των ενώσεων αυτών εξαρτώνται από την φυσική τους μορφή (π.χ. η εντόπιση σωματιδιακών μορφών στα φαγοκύτταρα) ή στην ομοιότητα των ραδιοενώσεων με ένα φυσικό υπόστρωμα ή μεταβολίτη, (π.χ. η εντόπιση του ραδιοϊωδίου στο θυρεοειδή αδένα).

52 Για παράδειγμα, προστίθενται αντιβακτηριακά (π.χ. βενζυλική αλκοόλη, φαινόλη, β-ναφθόλη, μεθυλ- ή προπυλεστέρας του π-υδροξυβενζοικού οξέος κ.λπ.), αντιοξειδωτικά (π.χ. ασκορβικό οξύ, υδροχλωρική κυστείνη κ.λπ.), σταθεροποιητές (π.χ. κιτρικό νάτριο ), ρυθμιστικά διαλύματα κ.λπ.

53 Ο μηχανισμός εντόπισης μερικών ραδιοφαρμάκων είναι γνωστός, ενώ άλλων δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί παρόλο που τούτα μπορεί να χρησιμοποιούνται εκτεταμένα στη κλινική πράξη. Από την άλλη πλευρά πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η κινητική που καταγράφεται για μια ραδιοένωση in vivo σπάνια μπορεί να εξηγηθεί υπό όρους ενός και μόνο μηχανισμού, αλλά συνήθως είναι αποτέλεσμα συνεργίας πολλών και διαφορετικών μηχανισμών, ενώ η καταγραφή της κινητικής των ραδιοενώσεων περιορίζεται στην παρακολούθηση του ιχνηθέτη ο οποίος in vivo μπορεί να παραμένει συνδεδεμένος με το μητρικό μόριο, να έχει αποσπαστεί ή να συνδέεται με κάποιο μεταβολίτη. Τούτοι μπορεί να συνδέονται π.χ. με την αρχική αραίωση στα υγρά του σώματος, την πρόσδεση σε πρωτεΐνες, την παθητική ή ενεργή μεταφορά διαμέσου των μεμβρανών, την μεταβολική ενσωμάτωση, την αποικοδόμηση, την απομάκρυνση, την απέκκριση, κ.λπ.