ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ FABLYN 500 μικρογραμμάρια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει τρυγική λασοφοξιφαίνη, ισοδύναμη με 500 μικρογραμμάρια λασοφοξιφαίνης. Έκδοχο: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 71,34 mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Τριγωνικά, χρώματος ροδακινί, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την επισήμανση Pfizer στη μια πλευρά και OPR 05 στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το FABLYN ενδείκνυται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Έχει καταδειχθεί μία σημαντική μείωση στην επίπτωση των σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων, αλλά όχι των καταγμάτων ισχίου (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά την επιλογή της χορήγησης FABLYN ή άλλων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων των οιστρογόνων, σε μια μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, στις επιδράσεις στον ιστό της μήτρας και των μαστών, καθώς και στους κινδύνους και στα οφέλη αναφορικά με το καρδιαγγειακό σύστημα (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες (μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες): Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 500 μικρογραμμαρίων ημερησίως. Το δισκίο μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής και ποτού. Συμπληρώματα ασβεστίου και/ή βιταμίνης D θα πρέπει να προστεθούν στη διατροφή, εάν η ημερησία λήψη είναι ανεπαρκής. Οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χρειάζονται κατά μέσο όρο 1500 mg/ημέρα από στοιχειακό ασβέστιο. Η συνιστώμενη πρόσληψη βιταμίνης D είναι IU ημερησίως. Παιδιά και έφηβοι κάτω των 18 ετών: Δεν υπάρχει ένδειξη του FABLYN για παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών, καθώς αυτό το φαρμακευτικό προιόν προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ως εκ τούτου, η 2

3 ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.2). Ηλικιωμένες γυναίκες (65 ετών και άνω): Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στις ηλικιωμένες γυναίκες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν έχει εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λασοφοξιφαίνης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια με δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας > 1,5 ULN (ανώτερα φυσιολογικά όρια). Ως εκ τούτου, το FABLYN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Νεφρική ανεπάρκεια: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν έχει εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λασοφοξιφαίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Ως εκ τούτου, το FABLYN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Λόγω της χρόνιας φύσης της εξέλιξης της νόσου, το FABLYN προορίζεται για μακροχρόνια χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ενεργο ή προηγούμενο ιστορικό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένων των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων, της πνευμονικής εμβολής και της θρόμβωσης της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Ανεξήγητη αιμορραγία από τη μήτρα. Kύηση και γαλουχία: Το FABLYN προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, έγκυες γυναίκες ή γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε κλινικές δοκιμές, γυναίκες σε θεραπεία με FABLYN παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων (εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις και πνευμονική εμβολή) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Άλλα φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια μπορεί επίσης να εκδηλωθούν. Μια λιγότερο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια, η επιπολής θρομβοφλεβίτιδα, έχει επίσης αναφερθεί σε μεγαλύτερη συχνότητα με το FABLYN συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η σχέση κινδύνου-οφέλους θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8). Καθώς η ακινησία αυξάνει τον κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια ανεξαρτήτως θεραπείας, το FABLYN θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 3 εβδομάδες πριν και κατά τη διάρκεια παρατεταμένης ακινησίας (π.χ. μετεγχειρητική ανάρρωση, παρατεταμένος κλινοστατισμός), και θα πρέπει να γίνει επανέναρξη της θεραπείας μόνο όταν η ασθενής είναι σε πλήρη κινητικότητα. Επιπρόσθετα, γυναίκες οι οποίες λαμβάνουν FABLYN θα πρέπει να συμβουλεύονται να κινούνται περιοδικά κατά την διάρκεια παρατεταμένου ταξιδιού. 3

4 Οποιαδήποτε ανεξήγητη κολπική αιμορραγία θα πρέπει να διερευνηθεί, όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ομάδες υπό θεραπεία με FABLYN και εικονικό φάρμακο είχαν παρόμοιες επιπτώσεις υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου του ενδομητρίου (βλέπε παράγραφο 5.1). Η λασοφοξιφαίνη έχει συσχετιστεί με επιδράσεις στο ενδομήτριο καλοήθους φύσεως. Αυτές περιλάμβαναν, σε μερικές ασθενείς, μία μικρή αύξηση της επίπτωσης της κολπικής αιμορραγίας, καθώς επίσης κυστική μεταβολή του ενδομητρίου, η οποία παρατηρήθηκε με υπέρηχο, και ιστολογική καλοήθης κυστική ατροφία (μια παραλλαγή του ατροφικού ενδομητρίου). Αυτά τα κυστικά ευρήματα συνέβαλαν σε μια αύξηση περίπου 1,5 mm στην μέση τιμή του πάχους του ενδομητρίου. Ως συνέπεια αυτών των επιδράσεων καλοήθους φύσεως, περισσότερες ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN υποβλήθηκαν σε διαγνωστικό έλεγχο της μήτρας σε σύγκριση με τις ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, στη δοκιμή PEARL (βλέπε παράγραφο 5.1). Ωστόσο, στην κλινική πρακτική, για αυτά τα καλοήθη ευρήματα δεν απαιτείται περαιτέρω αξιολόγηση σε γυναίκες χωρίς κολπική αιμορραγία ( σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες), καθώς οι κίνδυνοι των διαγνωστικών διαδικασιών στη μήτρα στις ασυμπτωματικές γυναίκες υπερβαίνουν τα δυνητικά οφέλη. Οι παθολογοανατόμοι θα πρέπει να είναι ενήμεροι για το ιστορικό χρήσης λασοφοξιφαίνης κατά την ιστολογική αξιολόγηση του ενδομητρίου για να διασφαλίζεται η ακριβής διάγνωση της καλοήθους κυστικής ατροφίας, όταν αυτή υφίσταται. Η ταυτόχρονη χρήση FABLYN με οιστρογόνα με συστηματική δράση ή ορμονική θεραπεία δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου η ταυτόχρονη χρήση του FABLYN με οιστρογόνα με συστηματική δράση δεν συνιστάται. Το FABLYN δεν έχει μελετηθεί σε γυναίκες με προηγούμενο ιστορικό καρκίνου το μαστού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγησή του με παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του πρώιμου ή προχωρημένου καρκίνου του μαστού. Επομένως, το FABLYN θα πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης, μόνο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας του καρκίνου του μαστού, περιλαμβανομένης και της επικουρικής θεραπείας. Οποιαδήποτε ανεξήγητη ανωμαλία του μαστού η οποία συμβαίνει κατά τη διάρκεια θεραπείας με το FABLYN θα πρέπει να διερευνάται. Το FABLYN δεν εξαλείφει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού (βλέπε παράγραφο 5.1). Το FABLYN μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των εξάψεων και δεν είναι αποτελεσματικό στη μείωση των εξάψεων που σχετίζονται με την έλλειψη οιστρογόνων. Σε μερικές ασυμπτωματικές ασθενείς, οι εξάψεις μπορεί να εμφανιστούν κατά την έναρξη της θεραπείας. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι σε ασθενείς με ιστορικό υπερτριγλυκεριδιαιμίας (> 5.6 mmol/l) προκληθείσας από οιστρογόνα που χορηγήθηκαν από το στόμα, η λασοφοξιφαίνη μπορεί να σχετίζεται με μια σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων στον ορό του αίματος. Τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στον ορό του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με αυτό το ιατρικό ιστορικό, όταν λαμβάνουν λασοφοξιφαίνη. Η λασοφοξιφαίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η κάθαρση της γίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού και είναι πιθανόν να υποβάλλεται σε εντεροηπατική κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν έχει εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του FABLYN σε ασθενείς με δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας > 1,5 ULN (ανώτερα φυσιολογικά όρια), ως εκ τούτου, το FABLYN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν έχει εκτιμηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του FABLYN σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Ως εκ τούτου, το FABLYN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.2). 4

5 Το FABLYN περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα όπως η δυσανεξία στη γαλακτόζη, η ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή η δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προιόν. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Βάσει της απουσίας κλινικά σχετικών επιδράσεων της χολεστυραμίνης (ρητίνη ανταλλαγής ιόντων), της φλουκοναζόλης (αναστολέας του CYP2C9), της κετοκοναζόλης (αναστολέας του CYP3A4/5) και της παροξετίνης (αναστολέας του CYP2D6) στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λασοφοξιφαίνης, άλλες ρητίνες ανταλλαγής ιόντων και άλλοι αναστολείς αυτών των CYP ισομορφών είναι απίθανο να προκαλέσουν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στο FABLYN και δεν απαιτούνται προσαρμογές στη δόση. Η κάθαρση της λασοφοξιφαίνης μπορεί να είναι αυξημένη σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 και UGTs (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά και St John s Wort), γεγονός που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Κετοκοναζόλη - Ο ισχυρός αναστολέας CYP3A4/5 κετοκοναζόλη αύξησε τη συστηματική έκθεση στη λασοφοξιφαίνη κατά 20 %, γεγονός το οποίο δε θεωρείται κλινικά σημαντικό. Παροξετίνη - Ο ισχυρός αναστολέας CYP2D6 παροξετίνη αύξησε τη συστηματική έκθεση στη λασοφοξιφαίνη κατά 35 %, γεγονός το οποίο δε θεωρείται κλινικά σημαντικό. Αναστολείς αντλίας πρωτονίων Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για το αποτέλεσμα της ταυτόχρονης χορήγησης των αναστολέων αντλίας πρωτονίων και λασοφοξιφαίνης. Ως εκ τούτου, η χρήση αυτών των φαρμακευτικών παραγοντων με λασοφοξιφαίνη θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχη. Σε κλινικές μελέτες, η λασοφοξιφαίνη δεν μετέβαλε τον μεταβολισμό της δεξτρομετορφάνης (υπόστρωμα του CYP2D6) και της chlorzoxazone (υπόστρωμα του CYP2E1) ή τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαρφαρίνης (υπόστρωμα του CYP2C9), της μεθυλπρεδνιζολόνης (υπόστρωμα του CYP3A4) ή της διγοξίνης (υπόστρωμα της MDR1 P-γλυκοπρωτείνης). Ως εκ τούτου, το FABLYN είναι απίθανο να μεταβάλει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμακευτικών προϊόντων που αποβάλλονται μεταβολιζόμενα μέσω αυτών των CYP ισομορφών, ή μεταφέρονται μέσω της MDR1 P-γλυκοπρωτείνης. Βαρφαρίνη Η λασοφοξιφαίνη δεν έχει επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της R- και S- βαρφαρίνης. Η μέση Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR), η AUC και η μέγιστη τιμή της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης με λασοφοξιφαίνη ήταν περίπου 8 % και 16 % χαμηλότερα, αντιστοίχως, από ότι μετά από τη χορήγηση βαρφαρίνης μόνο. Αυτές οι μεταβολές δε θεωρούνται κλινικά σημαντικές. 4.6 Kύηση και γαλουχία Kύηση Το FABLYN προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Το FABLYN δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την χρήση της λασοφοξιφαίνης από έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα της αναπαραγωγικής ικανότητας (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Γαλουχία 5

6 Το FABLYN προορίζεται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Το FABLYN δε θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν είναι γνωστό εάν η λασοφοξιφαίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η λασοφοξιφαίνη απεκκρίνεται στο γάλα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Το FABLYN δεν έχει καμία γνωστή επίδραση στην οδήγηση ή στην ικανότητα χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ασφάλεια του FABLYN στην θεραπεία της οστεοπόρωσης αξιολογήθηκε σε μια μεγάλη (8.556 ασθενείς), διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική, Φάσης 3, δοκιμή κατάγματος (μελέτη PEARL). Η διάρκεια της θεραπείας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ήταν 60 μήνες, τυχαιοποιήθηκαν στο FABLYN και τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο. Σε αυτή την μελέτη, το 12,9 % των γυναικών υπό θεραπεία με FABLYN και το 12,3 % των γυναικών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο διέκοψαν την θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Φλεβικά Θρομβοεμβολικά Επεισόδια: Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετιζόμενη με το FABLYN ήταν η ΦΘΕ (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, και θρόμβωση της αμφιβληστροειδικής φλέβας). Κατά τη διάρκεια των 5 ετών παρακολούθησης, 37 γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN (1,3%, ή 2,90 ανά 1, 000 άνθρωπο-έτη) εμφάνισαν ΦΘΕ συγκριτικά με 18 γυναίκες υπο θεραπεία με εικονικό φάρμακο (0,6%, ή 1,41 ανά 1, 000 άνθρωπο-έτη) και ο λόγος κινδύνου ήταν 2,06 (95 % CI: 1,17, 3,61). Όπως παρατηρήθηκε και με άλλους Εκλεκτικούς Ρυθμιστές των Οιστρογονικών Υποδοχέων (Selective Estrogen Receptor Modulators - SERMs), στη μελέτη PEARL παρατηρήθηκε ελαφρά μειωμένος (περίπου 4%) αριθμός αιμοπεταλίων σε ασθενείς υπό θεραπεία με λασοφοξιφαίνη. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες θεωρήθηκε ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με το FABLYN, ήταν μυικοί σπασμοί, εξάψεις και κολπικό έκκριμα. Μυικοί σπασμοί παρατηρήθηκαν σε περίπου μια στις 9 ασθενείς. Εξάψεις παρατηρήθηκαν σε περίπου μια στις 11 ασθενείς και ήταν πιο συχνά αναφερόμενες κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Κολπικό έκκριμα παρατηρήθηκε σε περίπου μια στις 26 ασθενείς. Η ασφάλεια του FABLYN στη θεραπεία της οστεοπόρωσης αξιολογήθηκε επίσης σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 2 σε γυναίκες από την Ιαπωνία, την Κορέα και την Ταϊλάνδη. Η διάρκεια της θεραπείας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ήταν 12 μήνες, οι 124 εκτέθηκαν στο FABLYN και οι 125 εκτέθηκαν στο εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία διακόπηκε στο 3,2% των γυναικών υπό θεραπεία με FABLYN και στο 8,0 % των γυναικών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτή τη μελέτη. Ο Πίνακας 1 αναγράφει τις ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρουσιάστηκαν στις δυο κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε επιπτώσεις μεγαλύτερες από αυτές του εικονικού φαρμάκου. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν κατά την διάρκεια των μελετών ήταν ήπιες και γενικά δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας. 6

7 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά οργανικό σύστημα και συχνότητα (πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως <1/100) και σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000)). Σε κάθε οργανικό σύστημα και συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρουσιάζονται σε φθίνουσα σειρά σοβαρότητας αλλά με αλφαβητική σειρά. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε περισσότερες γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN από γυναίκες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι Αιδοιοκολπίτιδα, κολπική καντιντίαση, λοίμωξη του κόλπου, oυρολοίμωξη συχνές: Σπάνιες: Αρθρίτιδα λοιμώδης, βρογχίτιδα, δοθιήνας, εκκολπωματίτιδα, έρπης απλός οφθαλμικός, καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, κυτταρίτιδα, λαβυρινθίτιδα, λεύκη, μυκητίαση, πυελονεφρίτιδα, πυόμητρα, τραχηλίτιδα Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Όχι Ίνωμα, λειομύωμα μήτρας συχνές: Σπάνιες: Αιμαγγείωμα, ίνωμα μαστού, κακόηθες νεόπλασμα ήπατος, καλόηθες νεόπλασμα μαστού, καλοήθης όγκος παραθυρεοειδούς, λειομύωμα, μελανοκυτταρικός σπίλος, νεόπλασμα, νεόπλασμα αναπαραγωγικού συστήματος θήλεος, νεόπλασμα ενδομητρίου, πολλαπλό μυέλωμα, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι Αναιμία, θρομβοπενία, μακροκυττάρωση συχνές: Σπάνιες: Μεγαλοβλαστική αναιμία, υποχρωμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: Εποχική αλλεργία Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Σπάνιες: Υπερπαραθυρεοειδισμός Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι Σακχαρώδης διαβήτης συχνές: Σπάνιες: Ανορεξία, όρεξη αυξημένη, όρεξη μειωμένη, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, τετανία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπολευκωματιναιμία, υποφωσφαταιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες: Ανώμαλα όνειρα, κυκλοθυμική διαταραχή Διαταραχές του νευρικού συστήματος Όχι Αίσθηση εγκαύματος, εγκεφαλικό έμφρακτο, κεφαλαλγία, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών συχνές: Σπάνιες: Αγγειακή κεφαλαλγία, αμνησία, άνοια τύπου Alzheimer, βλάβη κινητικού νευρώνα, διαταραχές στη μνήμη, δυσγευσία, επιληψία, ζάλη θέσης, ημικρανία, ημικρανία με αύρα, ισχιαλγία, πάρεση, προσυγκοπτικό επεισόδιο, συμπίεση νεύρου, υδροκέφαλος, υπογευσία Οφθαλμικές διαταραχές Όχι Ξηροφθαλμία συχνές: Σπάνιες: Αγγειακή διαταραχή του αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία του επιπεφυκότα, αιμορραγία του οφθαλμού, αμφιβληστροειδοπάθεια, ανισοκορία, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αφακία, ελάττωση της οπτικής οξύτητας, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, κνησμός του οφθαλμού, ξηρή 7

8 κερατοεπιπεφυκίτιδα, οίδημα βλεφάρου, οπτική διαταραχή, υπεραιμία του επιπεφυκότα, υπεραιμία του οφθαλμού, χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Σπάνιες: Διαταραχή έσω ωτός, δυσφορία του ωτός, ίλιγγος θέσης Καρδιακές διαταραχές Όχι Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία συχνές: Σπάνιες: Ανεπάρκεια της τριγλώχινης βαλβίδας, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομεγαλία, πνευμονική καρδία, υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές, φλεβοκομβική ανακοπή Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Εξάψεις Όχι Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, έξαψη, θρομβοφλεβίτιδα, θρομβοφλεβίτιδα επιπολής, φλεβική συχνές: στάση, φλεβίτιδα Σπάνιες: Αιμάτωμα, αιμορραγία, αορτικό ανεύρυσμα, αρτηριακή αποφρακτική νόσος, διαλείπουσα χωλότητα, διαταραχή τριχοειδών αγγείων, εμβολή, θρόμβωση, λεμφική στάση, στένωση των αγγείων, φλεβική θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση άκρου Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Όχι Βήχας, πνευμονική εμβολή, ρινίτιδα αλλεργική συχνές: Σπάνιες: Aγγειοκινητική ρινίτιδα, πνευμονικό κοκκίωμα, xρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Δυσκοιλιότητα Όχι Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, γαστρίτιδα, κοιλιακό άλγος, συχνές: μετεωρισμός, ξηροστομία, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου Σπάνιες: Άλγος του στόματος, βουβωνοκήλη, δυσφαγία, δυσφορία του στομάχου, δωδεκαδακτυλικό έλκος, δωδεκαδακτυλίτιδα, έλκος του ορθού, ελκώδης κολίτιδα, εξέλκωση του στόματος, κοιλιακή ευαισθησία, οισοφαγίτιδα, παρουσία σχισμών και ξηρής απολέπισης των χειλέων και των γωνιών του στόματος, πολύποδας του ορθού, πολύποδες του στομάχου, ραγάδα του πρωκτού, σπασμός του πρωκτού, χειλίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι Στεάτωση του ήπατος, χολολιθίαση συχνές: Σπάνιες: Ηπατίτιδα, ηπατική διαταραχή, ίκτερος, λίθος του χοληδόχου πόρου, χολοκυστίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Υπεριδρωσία Όχι Αλωπεκία, ερύθημα, κνησμός, νυκτερινοί ιδρώτες συχνές: Σπάνιες: Αγγειοοίδημα, αλλοίωση δέρματος, αντίδραση από φωτοευαισθησία, ανώμαλη υφή τριχώματος, διαταραχές ονύχων, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, ερεθισμός δέρματος, κνησμός γενικευμένος, κνίδωση, ξηροδερμία, οίδημα δέρματος, ρήξη όνυχα, ροδόχρους ακμή, υπέρχρωση δέρματος Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και οστικές διαταραχές Πολύ Μυικοί σπασμοί Συχνές: Όχι Άλγος σε άκρο, αυχεναλγία, οσφυαλγία συχνές: Σπάνιες: Αίμαρθρο, αρθροπάθεια, δακτυλίτιδα, δυσκαμψία των αρθρώσεων, εξόστωση, θυλακίτιδα, κοκκυγοδυνία, μυϊκές δεσμιδώσεις, μυϊκή σύσπαση, μυοσκελετική δυσανεξία, περιαρθρίτιδα, 8

9 πληκτροδακτυλία, πόνος στη γνάθο, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σύνδρομο περιστροφέων ώμου, σύσπαση άκρου, τενοντοθηκίτιδα, φλεγμονή πλευρικού χόνδρου Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι Ακράτεια ούρων, διαταραχή ουρήθρας, επιτακτική ούρηση, νυκτουρία, συχνουρία συχνές: Σπάνιες: Αιμορραγία ουρήθρας, διαταραχή των ουροφόρων οδών, λίθος ουροδόχου κύστης, νεφροσκλήρυνση, πολύποδας ουροδόχου κύστης, υπερασβεστιουρία, υπέρτονη ουροδόχος κύστη Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές: Διαταραχή του ενδομήτριου, κολπική διαταραχή, κολπικό έκκριμα, κυστεοκήλη, πολύποδας της μήτρας, υπερτροφία του ενδομήτριου * (υπερηχογραφικά διαπιστωθείσα ενδομήτρια πάχυνση) Όχι Αιδοιοκολπικός κνησμός, αιμορραγία γεννητικών οργάνων, διάβρωση τραχήλου μήτρας, συχνές: διαταραχή μαστού θήλεος, διαταραχή τραχήλου μήτρας, δυσπλασία τραχήλου μήτρας, έκκριμα γεννητικών οργάνων, κολπική αιμορραγία, κολποκήλη, μαστοδυνία, μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία, μητρορραγία, ορθοκήλη, πολύποδας τραχήλου μήτρας, πρόπτωση κόλπου, πρόπτωση μήτρας, σκλήρυνση μαστού, υδρόμητρα, υπερπλασία ενδομητρίου ** (βάσει αναφορών ερευνητών) Σπάνιες: Αδενομύωση, αιμορραγία μήτρας, άλγος θηλής μαστού, άλγος κόλπου, αύξηση μεγέθους κλειτορίδας, διαταραχή αιδοίου, διαταραχή θηλής μαστού, έκκριση μαστού, ίνωση μαστού, κιρσοί αιδοίου, κνησμός γεννητικών οργάνων, κολπική διάβρωση, κολπική φλεγμονή, κύστη των εξαρτημάτων της μήτρας, κύστη ωαγωγού, μάζα των εξαρτημάτων της μήτρας, μάζα μήτρας, μεταπλασία πλακώδους επιθηλίου του τραχήλου της μήτρας, ρήξη περινέου, συμφόρηση τοιχώματος κόλπου, συμφορητική διόγκωση μαστού Συγγενείς, οικογενείς και γενετικές διαταραχές Σπάνιες: Φλεβώδης δυσπλασία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Θεραπευτική ανταπόκριση μη αναμενόμενη Όχι Αίσθηση θερμού, θωρακικό άλγος, κόπωση, οίδημα περιφερικό συχνές: Σπάνιες: Αίσθηση μέθης, θωρακική δυσφορία, μάζα, οίδημα, πολύποδας, υπερθερμία, φλεγμονή Έρευνες Συχνές: Αυξημένες τιμές ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης Όχι Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, γλυκόζη αίματος αυξημένη, επίχρισμα τραχήλου συχνές: μήτρας μη φυσιολογικό, σωματικό βάρος αυξημένο, τρανσαμινάσες αυξημένες Σπάνιες: 5 νουκλεοτιδάση αυξημένη, ακτινογραφία θώρακα μη φυσιολογική, αντιγόνο επιφανείας ηπατίτιδας Β θετικό, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, κρεατινίνη αίματος μη φυσιολογική, κύμα Τ μη φυσιολογικό στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, λευκωματίνη αίματος μειωμένη, οστική πυκνότητα μειωμένη, παρουσία αίματος στα ούρα, ποδικός παλμός ελαττωμένος, τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα, υπερηχογράφημα ωοθηκών μη φυσιολογικό, υπερηχογραφία μαστών μη φυσιολογική, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνη μειωμένη, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνη αυξημένη Κακώσεις και δηλητηριάσεις Σπάνιες: Εκδορά, κάκωση άκρου, κάκωση μαλακών μορίων, κάκωση σκελετού, κάκωση των γεννητικών οργάνων, κάταγμα θωρακικού σπονδύλου, κάταγμα οδόντος, κάταγμα σπονδυλικής στήλης * Υπερτροφία του ενδομήτριου είναι ορολογία του λεξικού MedDRA, η οποία αντιπροσωπεύει ευρήματα υπερηχογραφικά διαπιστωθείσας ενδομήτριας πάχυνσης. ** Τα ευρήματα υπερπλασίας του ενδομητρίου είναι βασισμένα σε αναφορές ερευνητών παρά σε ιστοπαθολογικά ευρήματα και δεν χρειάστηκαν ιστολογική επαλήθευση. 9

10 4.9 Υπερδοσολογία Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας με το FABLYN. Η λασοφοξιφαίνη έχει χορηγηθεί σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε εφάπαξ δόσεις εως και 100 mg (200 φορές τη συνιστώμενη δοσολογική μονάδα) και σε πολλαπλές δόσεις εως και 10 mg/ημέρα (20 φορές τη συνιστώμενη δόση) μέχρι και ένα χρόνο, χωρίς την εμφάνιση σοβαρών δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για το FABLYN. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα, βάση των σημείων και συμπτωμάτων της ασθενούς. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικός Ρυθμιστής των Οιστρογονικών Υποδοχέων (SERM), κωδικός ATC: {not yet assigned} Η μείωση στα επίπεδα των οιστρογόνων μετά την εμμηνόπαυση ή μετά από ωοθηκεκτομή οδηγεί σε ταχεία απώλεια οστού λόγω αυξημένου οστικού μεταβολισμού, όπου η οστική απορρόφηση υπερβαίνει του οστικού σχηματισμού. Ο αυξημένος οστικός μεταβολισμός προκαλεί ταχεία απώλεια οστού, επειδή η αντισταθμιστική αύξηση του οστικού σχηματισμού δεν επαρκεί για να αντιρροπίσει την αυξημένη οστική απορρόφηση. Σε μερικές γυναίκες, αυτές οι μεταβολές θα οδηγήσουν σταδιακά σε μειωμένη οστική μάζα, οστεοπόρωση και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων, ειδικά της σπονδυλικής στήλης, του ισχίου και των καρπών. Τα σπονδυλικά κατάγματα αποτελούν το συχνότερο τύπο οστεοπορωτικών καταγμάτων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Η λασοφοξιφαίνη είναι ένας Εκλεκτικός Ρυθμιστής των Οιστρογονικών Υποδοχέων, του οποίου οι βιολογικές λειτουργίες επιτελούνται, κατά ένα μεγάλο μέρος, μέσω της πρόσδεσής του στους οιστρογονικούς υποδοχείς. Η πρόσδεση έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση κάποιων οιστρογονικών οδών και τον αποκλεισμό κάποιων άλλων. Η λασοφοξιφαίνη έχει συγκεκριμένες επίδρασεις σε ιστούς και κύτταρα που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα. Κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το FABLYN έχει δράση αγωνιστή τύπου οιστρογόνου στα οστά, καθώς και ανταγωνιστικές επιδράσεις στο μαστό. Οι επιδράσεις του FABLYN στα οστά εκδηλώνονται ως μειώσεις στον ορό του αίματος και στα ούρα των δεικτών του οστικού μεταβολισμού, αυξήσεις της οστικής πυκνότητας και μειώσεις στην επίπτωση των καταγμάτων. Σκελετικές επιδράσεις: Οστικός μεταβολισμός Στις δοκιμές για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης, η θεραπεία με το FABLYN είχε ως αποτέλεσμα τη σταθερή, στατιστικά σημαντική, καταστολή της οστικής απορρόφησης και του οστικού σχηματισμού, όπως αυτές απεικονίζονται στις μεταβολές στον ορό του αίματος και στα ούρα των δεικτών του οστικού μεταβολισμού (π.χ. C-τελοπεπτίδιο και δείκτες σχηματισμού των οστών: οστεοκαλσίνη, Ν-τελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου 1, και οστικό κλάσμα της αλκαλικής φωσφατάσης). Η καταστολή των δεικτών του οστικού μεταβολισμού ήταν εμφανής στους 3 μήνες και παρέμεινε σε όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 36 μηνών σε μια υπο-μελέτη της μελέτης PEARL. 10

11 Αποτελέσματα 5 ετών από μεγάλη, πολυεθνική μελέτη καταγμάτων (PEARL) Οι επιδράσεις του FABLYN στην επίπτωση εμφάνισης κατάγματος (πίνακας 2) μελετήθηκαν κατά τη διάρκεια 5 ετών. Μελετήθηκαν η οστική πυκνότητα και οι βιολογικοί δείκτες των οστών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση κατά τη διάρκεια 3 ετών στη μελέτη PEARL. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 8556 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, όπως καθορίστηκαν από τη χαμηλή οστική πυκνότητά τους (η οστική πυκνότητα σπονδύλου ή ισχίου είχε μέση τιμή μειωμένη κατά τουλάχιστον 2,5 τυπικές αποκλίσεις από την αντίστοιχη υγιών νέων γυναικών). Οι γυναίκες που συμμετείχαν σε αυτή την μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 67 έτη (διακύμανση από 59 έως 80 έτη) και διάμεση χρονική περίοδο από την εμμηνόπαυση 20 έτη. Όλες οι γυναίκες στη μελέτη έλαβαν ασβέστιο (1000 mg/ημέρα) και Βιταμίνη D ( IU/ημέρα) Πίνακας 2: Επίπτωση εμφάνισης κατάγματος σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες κατά τη διάρκεια 5 ετών FABLYN Εικονικό Φάρμακο Σχετική μείωση κινδύνου (95% CI) έναντι εικονικού φαρμάκου Νέα ακτινολογικά διαπιστωθέντα σπονδυλικά κατάγματα n= ,6% n= ,3% 41% α (28%, 52%) Ποσοστό ασθενών με νέο κάταγμα Νέα ακτινολογικά διαπιστωθέντα σπονδυλικά κατάγματα σε ασθενείς με 1 κατάγματα κατά την n=778 8,7% n=774 14,2% 42% β (21%, 57%) έναρξη της μελέτης Ποσοστό ασθενών με νέο κάταγμα Νέα ακτινολογικά διαπιστωθέντα σπονδυλικά n=1.970 n= % γ κατάγματα σε ασθενείς χωρίς υπάρχον κάταγμα κατά 4,4% 7,4% (23%, 55%) την έναρξη της μελέτης Ποσοστό ασθενών με νέο κάταγμα Μη σπονδυλικά κατάγματα Ποσοστό ασθενών με μη σπονδυλικά κατάγματα n= ,1% n= ,4% 24% δ (9%, 36%) Όλα τα κατάγματα που διαπιστώθηκαν κλινικά Ποσοστό ασθενών με κατάγματα που διαπιστώθηκαν n= ,3% n= ,1% 25% ε (12%, 36%) κλινικά Συντομογραφίες: n= αριθμός των ασθενών; CI = Confidence Intervals Διαστήματα Εμπιστοσύνης, α p < 0,0001; β p = 0,0004; γ p = 0,0002; δ p = 0,0020; ε p = 0, Ακτινολογικά διαπιστωθέντα κατάγματα σπονδύλου Το FABLYN ελάττωσε σημαντικά την επίπτωση νέων ακτινολογικά διαπιστωθέντων καταγμάτων σπονδύλου (μη συμπεριλαμβανόμενης της επιδείνωσης προηγουμένων καταγμάτων) από 9,3 % για το εικονικό φάρμακο σε 5,6 % για το FABLYN (σχετική μείωση κινδύνου = 41%, p < 0,0001). Αυτή η μείωση παρατηρήθηκε κατά την διάρκεια του πρώτου έτους και διατηρήθηκε για 5 έτη. Σε γυναίκες με υπάρχον κάταγμα σπονδύλου κατά την έναρξη της μελέτης, το FABLYN ελάττωσε σημαντικά την επίπτωση των νέων ακτινολογικά διαπιστωθέντων σπονδυλικών καταγμάτων από 14,2 % για το εικονικό φάρμακο σε 8,7 % για το FABLYN (σχετική μείωση κινδύνου = 42%, p = 0,0004). Σε γυναίκες χωρίς κάποιο υπάρχον σπονδυλικό κάταγμα κατά την έναρξη της μελέτης, η επίπτωση των νέων ακτινολογικά διαπιστωθέντων σπονδυλικών καταγμάτων ελαττώθηκε σημαντικά από 7,4 % για το εικονικό φάρμακο σε 4,4 % για το FABLYN (σχετική μείωση κινδύνου = 41%, p = 0,0002) 11

12 Σημαντικά λιγότερες γυναίκες υπέστησαν πολλαπλά ακτινολογικά διαπιστωθέντα σπονδυλικά κατάγματα στην ομάδα υπό θεραπεία με FABLYN έναντι της ομάδας υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των 5 ετών θεραπείας (p < 0,0001). Σημαντικά λιγότερες γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN υπέστησαν μέτρια ή σοβαρά σπονδυλικά κατάγματα (όπως καθορίζεται από την κλίμακα Genant) συγκριτικά με τις γυναίκες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (5,2 % των γυναικών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο έναντι 3,3 % των γυναικών υπό θεραπεία με FABLYN, p = 0,0006). - Μη σπονδυλικά κατάγματα Το FABLYN ελάττωσε σημαντικά την επίπτωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων από 10,4 % για το εικονικό φάρμακο σε 8,1 % για το FABLYN (σχετική μείωση κινδύνου = 24%, p = 0,0020). Αυτή η μείωση παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και διατηρήθηκε για 5 έτη. Η μείωση στην επίπτωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων παρατηρήθηκε επίσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σοβαρή οστεοπόρωση (η οποία καθορίζεται ως T-score της οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης -2,5 + υπάρχον κάταγμα ή T-score -3) (p = 0,0183). - Όλα τα κατάγματα που διαπιστώθηκαν κλινικά Το FABLYN ελάττωσε σημαντικά την επίπτωση όλων των καταγμάτων που διαπιστώθηκαν κλινικά από 12,1 % για το εικονικό φάρμακο σε 9,3 % για το FABLYN (σχετική μείωση κινδύνου = 25%, p = 0,0004). Αυτή η μείωση παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και διατηρήθηκε για 5 έτη. - Οστική Πυκνότητα Σε μια τριετή υπο-μελέτη της μελέτης PEARL (n=760), το FABLYN αύξησε σημαντικά την οστική πυκνότητα (συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο) στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (3,3%), στο ολικό ισχίο (3,0%), στον αυχένα του μηριαίου οστού (3,3%), στο μείζονα τροχαντήρα (3,6%), στην ενδοτροχαντήρια περιοχή (2,6%), στο τρίγωνο του Ward (5,9%) και στο αντιβράχιο (1,8%) στα 3 έτη. Το FABLYN, επίσης, αύξησε σημαντικά τη συνολική οστική περιεκτικότητα (BMC) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στα 3 έτη. Σημαντικές αυξήσεις στην οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του ολικού ισχίου παρατηρήθηκαν από τους 3 μήνες. Πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση των ασθενών οι οποίες παραπέμφθηκαν στους ιατρούς τους για την εκτίμηση θεραπείας με ένα εναλλακτικό φαρμακευτικό προϊόν για την θεραπεία της οστεοπόρωσης, εάν κάποιο από τα παρακάτω είχε παρατηρηθεί: α) απώλεια οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης 7% ή απώλεια οστικής πυκνότητας του αυχένα του μηριαίου οστού 10% μέχρι τον Μήνα 12, β) απώλεια οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης 11% ή απώλεια οστικής πυκνότητας του αυχένα του μηριαίου οστού 14% μέχρι τον Μήνα 24, γ) 2 ακτινολογικά διαπιστωθέντα κατάγματα σπονδύλου κατά τη διάρκεια της μελέτης μέχρι τον Μήνα 24. Αυτές οι παραπομπές ήταν σημαντικά λιγότερο συχνές στην ομάδα του FABLYN (0,9%) από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (3,3%). Αποτελέσματα από δοκιμή ενός έτους σε άτομα Ασιατικής καταγωγής Οι επιδράσεις του FABLYN στην οστική πυκνότητα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από την Ιαπωνία, Κορέα και Ταϊβάν με οστεοπόρωση αξιολογήθηκαν επίσης σε μια ενός έτους, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή δοκιμή για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 497 γυναίκες με οστεοπόρωση, όπως ορίστηκαν από χαμηλή οστική πυκνότητα σπονδυλικής στήλης (T-score 2,5). Οι γυναίκες που συμμετείχαν σε αυτή την μελέτη είχαν μέσο όρο ηλικίας τα 63 έτη (διακύμανση ηλικίας 44 έως 79 έτη) και διάμεση χρονική περίοδο από την 12

13 εμμηνόπαυση 13 έτη. Όλες οι γυναίκες στη μελέτη έλαβαν ασβέστιο ( mg/ημέρα) και Βιταμίνη D ( IU/ημέρα). Σε αυτή την μελέτη, το FABLYN αύξησε σημαντικά την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου (ολικό ισχίο και όλα τα τμήματα του ισχίου) κατά 2 με 4 %. Επίσης μείωσε τους δείκτες του οστικού μεταβολισμού. Ιστομορφομετρία Οστού Το οστό το οποίο σχηματίστηκε κατά τη διάρκεια των δυο ετών χορήγησης της λασοφοξιφαίνης είναι φυσιολογικής ποιότητας. Για την αξιολόγηση της ποιότητας του οστού, έγινε λήψη βιοψίας του οστού από 71 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι οποίες συμμετείχαν σε δοκιμές οστικής πυκνότητας κατόπιν 2 ετών θεραπείας. Δεν υπήρξαν ενδείξεις οστεομαλάκυνσης, ίνωσης του μυελού των οστών, κυτταρικής τοξικότητας, χόνδρινου ινώδη πόρου ή άλλων ανωμαλιών, οι οποίες να επηρεάζουν την ποιότητα του οστού, κατόπιν της θεραπείας με λασοφοξιφαίνη. Επιδράσεις στο ενδομήτριο: Τα ακόλουθα αποτελέσματα των επιδράσεων του FABLYN στο ενδομήτριο έχουν αναφερθεί από τη μελέτη PEARL κατά τη διάρκεια 5 ετών έκθεσης στο φάρμακο. Δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ των γυναικών υπό θεραπεία με FABLYN και υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στις επιπτώσεις του καρκινώματος του ενδομητρίου και της υπερπλασίας του ενδομητρίου. Η λασοφοξιφαίνη μπορεί να σχετίζεται με επιδράσεις καλοήθους φύσεως στο ενδομήτριο: κυστική μεταβολή του ενδομητρίου, η οποία παρατηρήθηκε με υπέρηχο, και ιστολογική καλοήθης κυστική ατροφία (μια παραλλαγή του ατροφικού ενδομητρίου), τα οποία συνέβαλαν σε μια αύξηση περίπου 1,5 mm στη μέση τιμή του πάχους του ενδομητρίου. Στην κλινική πρακτική, αυτά τα καλοήθη ευρήματα δεν απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση σε γυναίκες χωρίς κολπική αιμορραγία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (βλέπε παράγραφο 4.4). Η επίπτωση της κυστικής μεταβολής του ενδομητρίου και της πάχυνσης του ενδομητρίου αναλύθηκαν σε ένα τμήμα του υπό μελέτη πληθυσμού (298 ασθενείς) με μια ετήσια ενδοκολπική υπερηχογραφία κατά την περίοδο 3 ετών. Οι γυναίκες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο είχαν συχνότητα κυστικής μεταβολής 1,9% στην περίοδο 3 ετών, ενώ οι γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN είχαν συχνότητα 20,4%. Όλα τα ιστολογικά ευρήματα ήταν καλοήθη. Οι γυναίκες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο είχαν από την έναρξη της μελέτης μια μέση μείωση του πάχους του ενδομητρίου 0,7 mm στην περίοδο των 3 ετών, ενώ οι γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN είχαν μια μέση αύξηση 1,4 mm. Η αύξηση παρατηρήθηκε στους 12 μήνες, και δεν υπήρξε σημαντική αύξηση μέχρι τα 3 έτη. Σε μερικές περιπτώσεις, παρατηρήθηκε ότι τα ευρήματα υποχώρησαν αυτόματα κατά την διάρκεια της θεραπείας. Σε όλες τις γυναίκες με μήτρα κατά την έναρξη της μελέτης, ιστολογικά καλοήθεις πολύποδες του ενδομητρίου αναφέρθηκαν σε 34 από (1,5%) γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN έναντι 18 από (0,8%) γυναικών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε ένα τμήμα του υπό μελέτη πληθυσμού (1080 ασθενείς), στο οποίο θα λάμβανε χώρα μελέτη της ιστολογίας του ενδομητρίου με ενδοκολπική υπερηχογραφία κατά την περίοδο 3 ετών, αναφέρθηκαν καλοήθεις πολύποδες του ενδομητρίου σε 20 από 366 (5,5%) γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN και σε 12 από 360 (3,3%) γυναίκες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συνολική επίπτωση κολπικής αιμορραγίας ήταν χαμηλή ( 2,6% σε όλες τις ομάδες θεραπείας). Κολπική αιμορραγία αναφέρθηκε σε 74 (2,6%) γυναίκες υπό θεραπεία με FABLYN έναντι 37 (1,3%) γυναικών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο αριθμός των ασθενών που διέκοψαν την θεραπεία ως αποτέλεσμα κολπικής αιμορραγίας ήταν χαμηλός [FABLYN: 4 (0,1%), εικονικό φάρμακο: 0]. 13

14 Ο αριθμός των υστερεκτομών στην ομάδα υπό θεραπεία με FABLYN (27/2302 ασθενείς, 1,2%) και στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (24/2309 ασθενείς, 1,0%) ήταν παρόμοιος. Για την αξιολόγηση των επιδράσεων του FABLYN στους διαγνωστικούς χειρισμούς της μήτρας (δηλαδή υστεροσκόπηση, υπερηχοϋστερογραφία με έγχυση φυσιολογικού ορού, βιοψία του ενδομητρίου, πολυποδεκτομή ή διαστολή και απόξεση μήτρας ), διεξήχθη μια ανάλυση σε γυναίκες χωρίς προγραμματισμένη παρακολούθηση με ενδοκολπική υπερηχογραφία (4055 ασθενείς). Σε περισσότερες ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN (7,0%) πραγματοποιήθηκε ένας διαγνωστικός χειρισμός συγκριτικά με τις ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (2,7%). Πραγματοποιήθηκαν διαγνωστικοί χειρισμοί της μήτρας σε περισσότερες ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN ως αποτέλεσμα κολπικής αιμορραγίας (όπως όριζε το πρωτόκολλο) και ασυμπτωματικών ευρημάτων του ενδομητρίου (π.χ. υποψία για πολύποδες της μήτρας, πάχυνση του ενδομητρίου). Επιδράσεις στο μαστό: Στην περίοδο των 5 ετών της μελέτης PEARL (περιελάμβανε 8556 ασθενείς), η θεραπεία με το FABLYN συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ελάττωσε τον κίνδυνο εμφάνισης διηθητικού καρκίνου του μαστού κατά 85% (εικονικό φάρμακο: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%), HR 0,15 (CI 0,04, 0,50)), τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού συνολικά κατά 79% (εικονικό φάρμακο: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%), HR 0,21 (CI 0,08, 0,55)), τον κίνδυνο εμφάνισης διηθητικού καρκίνου του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς κατά 83% (εικονικό φάρμακο: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%), HR 0,17 (CI 0,05, 0,57)) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς κατά 81% (εικονικό φάρμακο: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%) HR 0,19 (CI 0,07, 0,56)). Το FABLYN δεν έχει επίδραση στον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου μαστού με αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς ή στον κίνδυνο εμφάνισης του διηθητικού καρκίνου μαστού με αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν το συμπέρασμα ότι η λασοφοξιφαίνη δεν έχει ενδογενή οιστρογονική αγωνιστική δράση στον ιστό του μαστού. Επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και στον καρδιαγγειακό κίνδυνο: Η επίδραση του FABLYN στο προφίλ των λιπιδίων μελετήθηκε σε μια υπομελέτη της μελέτης PEARL, διάρκειας 3 ετών. Στην υπομελέτη συμμετείχαν 1014 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Το FABLYN ελάττωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη, την LDL χοληστερόλη, την LDL-συσχετιζόμενη απολιποπρωτεΐνη Β-100, και την υψηλής ευαισθησίας C αντιδρώσα πρωτεΐνη (διάμεσες μεταβολές - 10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%, αντιστοίχως) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές έναντι του εικονικού φαρμάκου για την HDL χοληστερόλη ή την VLDL χοληστερόλη. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις για την απολιποπρωτεΐνη Α-1, η οποία σχετίζεται με την HDL χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια του ορού (διάμεσες μεταβολές έναντι εικονικού φαρμάκου 6,1% και 4,9%, αντιστοίχως). Κατά την περίοδο 5 ετών στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (N=8.556), η επίπτωση εμφάνισης μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων του θανάτου στεφανιαίας αιτιολογίας, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της νέας ισχαιμικής νόσου της καρδιάς, της εισαγωγής στο νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη και των διαδικασιών επαναγγείωσης, ήταν σημαντικά χαμηλότερη. Υπήρξαν 0,51 περιστατικά/100 άνθρωπο-έτη για τις ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN συγκριτικά με 0.75 περιστατικά /100 άνθρωπο-έτη για τις ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (HR 0,68; 95% CI 0,50, 0,93, p= 0.016). Στην ίδια μελέτη, στην περίοδο 5 ετών, δεν υπήρξε αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένων των αιμορραγικών, ισχαιμικών, εμβολικών, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων μη καθοριζόμενου τύπου και παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων, στις ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN. Υπήρξαν 0,48 περιστατικά/100 άνθρωπο-έτη για τις ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 0,36 περιστατικά/100 άνθρωπο-έτη για τις ασθενείς υπό θεραπεία με FABLYN (HR = 0,75, 95% CI 0,51, 1,10 p = 0,140). 14

15 Επιδράσεις στην αιδοιοκολπική ατροφία: Η αποτελεσματικότητα του FABLYN στη θεραπεία της αιδοιοκολπικής ατροφίας διερευνήθηκε σε δύο μελέτες Φάσης 3, διάρκειας 12 εβδομάδων, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μέτρια ή σοβαρά σημεία και συμπτώματα αιδοιοκολπικής ατροφίας, ανεξάρτητα από ιστορικό οστεοπόρωσης (περιελάμβανε 889 ασθενείς). Και στις δυο μελέτες, ελάττωσε την σοβαρότητα των περισσότερο ενοχλητικών, κατά την έναρξη της μελέτης, συμπτωμάτων της αιδοιοκολπικής ατροφίας της ασθενούς, ελάττωσε το κολπικό ph, ελάττωσε το ποσοστό των παραβασικών κολπικών κυττάρων από τον δείκτη ωρίμανσης (ΜΙ) και αύξησε το ποσοστό των επιφανειακών κολπικών κυττάρων από τον δείκτη ωρίμανσης. Παραπλήσια αποτελέσματα για το κολπικό ph και MI παρατηρήθηκαν στη μελέτη PEARL. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες H κατανομή της λασοφοξιφαίνης αξιολογήθηκε σε 758 άτομα σε συμβατικές κλινικές φαρμακολογικές μελέτες. Φαρμακοκινητικά δεδομένα από περισσότερες από μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, συμπεριλαμβανομένων ασθενών σε επιλεγμένες κλινικές δοκιμές οστεοπόρωσης, συνέβαλαν σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Απορρόφηση: Η λασοφοξιφαίνη απορροφάται βραδέως από τον γαστρεντερικό σωλήνα, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται κατά μέσο όρο περίπου 6 ώρες μετά τη λήψη. Η λήψη γεύματος με υψηλά λιπαρά δε μεταβάλλει την βιοδιαθεσιμότητα της λασοφοξιφαίνης όταν χορηγείται από το στόμα. Το FABLYN μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής ή ποτού. Κατανομή: Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της λασοφοξιφαίνης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι περίπου l. Η λασοφοξιφαίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του ανθρώπου (>99%). Η λασοφοξιφαίνη συνδέεται και με την λευκωματίνη και με την α-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ωστόσο, δεν επηρεάζει την σύνδεση με τη βαρφαρίνη ή την προπανολόλη. Μεταβολισμός: Η βιομετατροπή και κατανομή της λασοφοξιφαίνης στον άνθρωπο έχει καθοριστεί κατόπιν χορήγησης από του στόματος 14 C-ραδιοσεσημασμένης λασοφοξιφαίνης. Η λασοφοξιφαίνη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. Πέντε μεταβολικές οδοί έχουν προσδιοριστεί: άμεση γλυκουρονιδίωση, άμεση σούλφωση, υδροξυλίωση στο τμήμα της φαινυλ-τετραλίνης (με επακόλουθο συζευκτικό μεταβολισμό των ενδιάμεσων κατεχόλης με μεθυλίωση και γλυκουρονιδίωση), οξείδωση στον δακτύλιο πυρρολιδίνης και φαινυλ-υδροξυλίωση. Τρεις μεταβολίτες της λασοφοξιφαίνης ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα: το άμεσα συζευγμένο γλυκορουνίδιο, το γλυκορουνίδιο του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη και η μεθυλιωμένη κατεχόλη. Οι συγγένειες πρόσδεσης των βασικών κυκλοφορούντων μεταβολιτών της λασοφοξιφαίνης ήταν τουλάχιστον 31 και 18 φορές μικρότερες από αυτές της λασοφοξιφαίνης για τον α- και το β-οιστρογονικό υποδοχέα αντιστοίχως, υποδεικνύοντας ότι αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι πιθανό να συνεισφέρουν στη φαρμακολογική δράση της λασοφοξιφαίνης. Η οξείδωση, από πολλαπλά κυτοχρώματα P450 συμπεριλαμβανομένων των CYP 2D6 και 3A4/5, και η σύζευξη της λασοφοξιφαίνης είναι οι δυο κύριοι μηχανισμοί απέκκρισης της λασοφοξιφαίνης από τη συστηματική κυκλοφορία. Η φαινομενική κάθαρση της λασοφοξιφαίνης μετά από χορήγηση από του στόματος (CL/F) σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι περίπου 6.6 L/ώρα. 15

16 Απέκκριση: Η λασοφοξιφαίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 μέρες. Η λασοφοξιφαίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των κοπράνων, με ένα μικρό ποσοστό απέκκρισης μέσω των ούρων, στοιχείων σχετικών με τη δραστική ουσία. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος διαλύματος 14 C- ραδιοσημασμένης λασοφοξιφαίνης σε ανθρώπους, περίπου το 72% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίθηκε μέχρι την ημέρα 24 (περίπου 66% στα κόπρανα και 6% στα ούρα). Λιγότερο από 2% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη λασοφοξιφαίνη μέσω των ούρων. Γραμμικότητα/ Μη-γραμμικότητα Η λασοφοξιφαίνη επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων, κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης (μέχρι 100 mg) και πολλαπλών δόσεων (μέχρι 20 mg μία φορά ημερησίως). Η φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης σε σταθερή κατάσταση είναι συμβατή με την προσδοκούμενη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης. Σε σταθερή κατάσταση, ο χρόνος ημίσειας ζωής της λασοφοξιφαίνης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι περίπου 6 μέρες, έχοντας σαν αποτέλεσμα μικρές διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις στο 24ωρο μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων. Παιδιά: Η φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό. Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης στις ηλικίες από 40 μέχρι 80 ετών, βάσει των αποτελεσμάτων μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του FABLYN σε ηλικιωμένες ασθενείς. Φυλή: Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε εμφανής διαφορά στην φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες. Η ανάλυση αυτή συμπεριελάμβανε 2049 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, από τις οποίες 85,5% ήταν Καυκάσιες, 8,6% Λατίνες, 3,4% Ασιάτισες και 1,9% Αφρo-αμερικάνες. Τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 1 σε γυναίκες Ιαπωνικής καταγωγής, καθώς και σε Καυκάσιες, ήταν συνεπή με την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και δεν έδειξε αισθητή διαφορά στη φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς. Φύλο: Καθώς το FABLYN ενδείκνυται για χρήση μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, δεν αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της φαρμακοκινητικής της λασοφοξιφαίνης στο φύλο. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η λασοφοξιφαίνη μελετήθηκε, με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 0,25 mg, σε υγιή άτομα και σε άτομα με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση της λασοφοξιφαίνης στο πλάσμα ήταν περίπου η ίδια στα υγιή άτομα και στα άτομα με ήπιας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), ενώ ήταν μερικώς αυξημένη (38%) σε άτομα με μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh), συγκριτικά με υγιή άτομα. Οι διαφορές αυτές δεν 16

17 θεωρούνται ότι είναι κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του FABLYN σε ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχουν μελετηθεί άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4). Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Καθώς λιγότερο από το 2% της λασοφοξιφαίνης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία, δεν διεξήχθη μελέτη σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λασοφοξιφαίνης μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με κάθαρση κρεατινίνης που εκτιμάται τόσο χαμηλά όσο της τάξης των 32 ml/min και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με κανονική κάθαρση κρεατινίνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του FABLYN σε ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Η λασοφοξιφαίνη δεν ήταν γονοτοξική σε κανένα από τα εφαρμοζόμενα συστήματα ελέγχου. Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας δύο ετών, σε επίμυες, ( 1 mg/kg/ημέρα), 7πλάσια συστηματική έκθεση, ακολουθούμενη από μια ανθρώπινη δόση των 0,5 mg/ημέρα βάσει της AUC του πλάσματος) παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νεφροσωληναριακού αδενώματος και καρκινώματος στους άρρενες και κοκκιοκυτταρικού όγκου της ωοθήκης σε θήλεα. Στην αντίστοιχη μελέτη σε ποντίκια, διάρκειας δυο ετών ( 2 mg/kg/ημέρα, κατώτερη από την συστηματική έκθεση, ακολουθούμενη από μια ανθρώπινη δόση των 0,5 mg/ημέρα βάσει της AUC του πλάσματος), παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αδενώματος και καρκινώματος του φλοιού των επινεφριδίων, όγκος των διάμεσων κυττάρων των όρχεων, καλοήθης και κακοήθης όγκος των ωοθηκών και καλοήθης αδενωματώδης πολύποδας της μήτρας. Αν και όλοι αυτοί οι όγκοι θεωρούνται ότι είναι το αποτέλεσμα ορμονικών μηχανισμών, χαρακτηριστικών των τρωκτικών, η συνάφεια τους προς τους ανθρώπους είναι προς το παρόν άγνωστη. Βάσει στοιχείων από 3-ετείς και 5-ετείς κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου κατά τη διάρκεια θεραπείας με λασοφοξιφαίνη, δεν ήταν μεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Η λασοφοξιφαίνη δεν ήταν τερατογόνος σε επίμυες (έως τη δόση των 10 mg/kg (περίπου 53 φορές της AUC στον άνθρωπο) ή σε κονίκλους έως τη δόση των 3 mg/kg (κατώτερη από τη συστηματική έκθεση στον άνθρωπο). Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατρησίας ορθού, υποπλαστικής ουράς, οιδήματος και καμπυλωμένων άκρων που παρατηρήθηκε σε έμβρυα έγκυων επίμυων στα οποία χορηγήθηκε δόση 100 mg/kg (περίπου 400 φορές της AUC στον άνθρωπο) σχετίστηκε με αυξημένη εμβρυική θνητότητα και γενικευμένη αποτυχία ανάπτυξης. Σε αναπαραγωγικές μελέτες που διεξήχθηκαν σε επίμυες με λασοφοξιφαίνη, παρατηρήθηκαν ελαφρές επιδράσεις στην αναπαραγωγική ικανότητα των αρσενικών σε δόσεις 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 42 φορές της AUC στον άνθρωπο), όπως διαπιστώθηκε από τη μείωση στο δείκτη συζεύξεων, στην εμφύτευση και στα έμβρυα τα οποία γεννήθηκαν. Υπήρξε μειωμένη γονιμότητα, και μια αύξηση στην προ- και μετα την εμφύτευση απώλεια, η οποία είχε σαν συνέπεια την περαιτέρω μείωση του μεγέθους των νεογνών και την παράταση της κύησης, σε θηλυκά που τους χορηγήθηκε 0,01 mg/kg/ημέρα (κάτω από το επίπεδο συστηματικής έκθεσης στον άνθρωπο). Σε μια προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη σε επίμυες που τους χορηγήθηκε λασοφοξιφαίνη 0,01 mg/kg/ημέρα, παρατηρήθηκε καθυστερημένος ή/και διαταραγμένος τοκετός, αυξημένη θνησιμότητα νεογνών κατά την διάρκεια του τοκετού, επηρεασμένη φυσιολογική εξέλιξη κομβικών σημείων της ανάπτυξης, και μειωμένη ανάπτυξη. Συνολικά, οι αναπαραγωγικές και αναπτυξιακές μεταβολές που παρατηρήθηκαν στα ζώα, είναι συμβατές με τη χορήγηση φαρμάκων που ανήκουν στους Εκλεκτικους Ρυθμιστές των Οιστρογονικών Υποδοχέων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 17

18 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας Δισκίου: Λακτόζη άνυδρη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη, νατριούχος διασταυρούμενη Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη Δισκίου: Sunset yellow FCF aluminium lake (E110) Υπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τριακετίνη 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 4 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία FABLYN παρέχονται σε κυψέλες (blister) PVC με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος, ή φιάλες HDPE με πολυαιθυλένιο / φύλλο αλουμινίου με πώμα πολυπροπυλενίου ανθεκτικό στα παιδιά. Συσκευασίας κυψελών (blister) των 7, 28 ή 30 δισκίων και φιάλες των 90 δισκίων. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση. 18