Μελέτη IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 1

Transcript

1 Μελέτη IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 1 Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών Πρόεδρος ΕΕΛΙΑ -Γενικός Γραμματέας ΙΜΕΘΑ - Μέλος ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ

2 Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αµοιβή για συµµετοχή σε µελέτες, ab, ή δορυφορικά συµπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Pharmaswiss, Winmedica

3 HO Compactin O O O H 3 C O H CH 3

4 Akira Endo HO Compactin O H 3 C O H O CH 3 O

5 4S: Effect of LDL-C Lowering on Coronary Events in Secondary Prevention Trial in Men and Women % TC -25 LDL-C -35 *P< % CI: -27 to -54. P= HDL-C Nonfatal MI/CHD death -34* CHD death -42 All-cause mortality -30 Subjects: 4,444 (81% men, 19% women) Age range: yr Mean baseline TC: 261 mg/dl Mean baseline LDL-C: 188 mg/ dl Duration: 5 yr Intervention: Simvastatin mg/day 4S Group. Lancet. 1994;344:

6 HPS: Effects of Simvastatin on Cause-Specific Mortality Cause of death Statin (10,269) Placebo (10,267) CHD Other vascular All vascular 781 (7.6%) 937 (9.1%) Statin better Placebo better 0.83 ( ) 17% reduction (P<0.0001) Neoplastic Respiratory Other medical Nonmedical All nonvascular 547 (5.3%) 570 (5.6%) All causes 1,328 (12.9%) 1,507 (14.7%) 0.95 ( ) 5% reduction (P=0.4) 0.87 ( ) 13% reduction (P=0.0003) RR with 95% CIs HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.

7 Mean cimt during 24 months of therapy Longitudinal, repeated measures analysis 0.80 Mean IMT (mm) P=0.88 ENHANCE Months Simva Eze-Simva 6

8 2nd EP: 50 Aortic Valve Events Intention to Treat Population Percentage of Patients With First Event Hazard ratio: 0.97, p=0.732 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at Risk Years in Study EZ/Simva 10/40 mg Placebo Rossebø et al. NEJM. 2008;359

9 2nd EP: 30 Ischemic CV Events Intention to Treat Population Percentage of Patients With First Event Hazard ratio: 0.78, p=0.024 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at risk EZ/Simva 10/40 mg Placebo Rossebø et al. NEJM. 2008; Years in Study

10 SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) Years of follow-up

11 SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) Placebo Years of follow-up

12 SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Proportion suffering event (%) Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Eze/simv Years of follow-up

13 CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

14 CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 32 mg/dl 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

15 CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 32 mg/dl 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

16 CTT: Effects on Major Atherosclerotic Events Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 17% risk reduction 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl)

17 Pravastatin or Atorvastatin in Infection Therapy (PROVE IT): Study Design Patient population Men and women aged 18 years Hospitalized within 10 days of acute MI or highrisk unstable angina (UA) TC 240 mg/dl Stable condition, enrolled after percutaneous coronary intervention (PCI), if planned 4162 patients Atorvastatin 80 mg (n=2099) Pravastatin 40 mg (n=2063) 18 to 36 months Primary efficacy end point Composite of death from any cause, MI, documented UA requiring rehospitalization, revascularization, and stroke Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

18 PROVE IT: Early and Sustained Benefit With Atorvastatin Compared With Pravastatin Occurrence of primary composite end point (death, MI, UA requiring rehospitalization, revascularization, stroke) Death or major cardiovascular event (%) Pravastatin (40 mg) Atorvastatin (80 mg) Follow-up (months) 16% RRR in composite end point P=.005 Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

19 Σκοπός της Μελέτης IMPROVE-IT! Η µείωση της LDL-C από χαµηλά (<70 mg/dl) σε πολύ χαµηλά επίπεδα (<55 mg/dl) θα αποφέρει επιπρόσθετο όφελος στη µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου; Αυτό το πολύ χαµηλό εύρος µείωσης της LDL χοληστερόλης δεν έχει αξιολογηθεί άµεσα σε προηγούµενες µελέτες θεραπείας µε υψηλές δόσεις στατινών 2,3! Σε ασθενείς µε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο η προσθήκη εζετιµίµπης σε αγωγή µε στατίνη, ως συνδυασµός εζετιµίµπη/σιµβαστατίνη, βελτιώνει τις ΚΑ εκβάσεις συγκριτικά µε τη µονοθεραπεία σιµβαστατίνης; 1 ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδροµο, ΚΑ = καρδιαγγειακός. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156: Califf RM et al. Am Heart J. 2010;159: Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: /j.ahj

20 IMPROVE-IT: Σχεδιασµός της Μελέτης 1-3 Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου µε Οξέα Στεφανιαία Σύνδροµα (NSTEMI, Ασταθής Στηθάγχη και STEMI Υψηλού Κινδύνου (STEMI όχι πάνω από το 30% του πληθυσµού) Χορήγηση Τυχαιοποιηµένης Θεραπείας 10 Ηµέρες από την Προσέλευση στο Νοσοκοµείο EZ/Simva 10/40 mg Simva N = Ελάχιστη Διάρκεια Παρακολούθησης 2,5 Έτη α Διακόπηκε η τιτλοποίηση µετά την τυχαιοποίηση ακολούθως της επικαιροποίησης της επισήµανσης από τον FDA για τη σιµβαστατίνη 80 mg. Η αρχική τιµή (κατά την έναρξη) της LDL χοληστερόλης ήταν 97 mg/dl στους πρώτους ενταχθέντες ασθενείς. IMPROVE IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156: Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:

21 Βασικά στοιχεία της µελέτης Σιµβαστατίνη (N=9077) Εζετιµίµπη/Σιµβαστατίνη (N=9067) Τιτλοποίηση σε Σιµβαστατίνη 80mg, % 27 6 Πρόωρη διακοπή θεραπείας, % Διάµεση Παρακολούθηση, έτη Απόσυρση συγκατάθεσης χωρίς στοιχεία ζωής, %/έτος Διακοπή παρακολούθησης, %/έτος Παρακολούθηση για το 1 ον τελικό σηµείο, % Παρακολούθηση Συνολικά για επιβίωση, 1 οντα % τελικά καταληκτικά 97 σηµεία = Συνολικά ανθρωποέτη κλινικής παρακολούθησης= 97,822 Συνολικά ανθρωποέτη παρακολούθησης επιβίωσης = 104,135

22 Τελικά Σηµεία της Μελέτης 1 Πρωτεύον τελικό σηµείο " ΚΑ θάνατος " µείζον καρδιακό συµβάν # µη θανατηφόρο ΕΜ # επανεισαγωγή στο νοσοκοµείο για ΑΣ # στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση " µη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έµφραγµα του µυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, PCI = διαδερµική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαµψη µε µόσχευµα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:

23 Κριτήρια Εισαγωγής στη Μελέτη 1 " Ενήλικες νοσηλευόµενοι για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο (Ασταθής Στηθάγχη, NSTEMI, ή STEMI) εντός των προηγούµενων 10 ηµερών και σταθεροποιηµένοι για τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την τυχαιοποίηση " Κριτήρια ένταξης για LDL-c:! µετρήσεις εντός 24 ωρών από την εισαγωγή! 50 και 125 mg/dl για πρωτοθεραπευόµενους µε υπολιπιδαιµική αγωγή! 50 και 100 mg/dl για ασθενείς υπό χρόνια (>4 εβδοµάδες) υπολιπιδαιµική αγωγή " Οι ασθενείς πρέπει να έχουν συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων πλάσµατος νηστείας 350 mg/dl α Η ένταξη ασθενών µε STEMI περιορίστηκε κατά προσέγγιση στο 1/3 των ασθενών. 1,2 ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδροµο, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΕΜ = έµφραγµα του µυοκαρδίου, NSTEMI = ΕΜ χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST, STEMI = ΕΜ µε ανάσπαση του διαστήµατος ST, ΗΚΓ = ηλεκτροκαρδιογράφηµα, CK-MB = µυοκαρδιακό ισοένζυµο κρεατινικής κινάσης, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαµψη µε µόσχευµα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156: Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: /j.ahj

24 Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών Σιµβαστατίνη (N=9077) % Εζετιµίµπη/Σιµβαστατίνη (N=9067) % Ηλικία (έτη) Γυναίκες Διαβήτης Ιστορικό Εµφράγµατος STEMI / NSTEMI / Ασταθής Στηθάγχη 29 / 47 / / 47 / 24 Ηµέρα τυχαιοποίησης µετά το ΟΣΣ (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Καθετ. / PCI για το ΟΣΣ συµβάν 88 / / 70 Προηγούµενη υπολιπιδαιµική αγωγή LDL-C στο ΟΣΣ (mg/dl, IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110)

25 LDL-c κατά την Ένταξη 1 Ασθενείς κατά την Ένταξη Όλοι οι ασθενείς Πρωτοθεραπευόµενοι µε υπολιπιδαιµική αγωγή Προηγούµενη υπολιπιδαιµική αγωγή Διάµεση LDL-C α 95 mg/dl (2,5 mmol/l) 104 mg/dl (2,7 mmol/l) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) α Οι τιµές είναι συναθροισµένες στις οµάδες θεραπείας που παραµένουν τυφλοποιηµένες. β Η σιµβαστατίνη µπορούσε να τιτλοποιηθεί στα 80 mg σε αµφότερα τα σκέλη εάν η LDL-C ήταν >79 mg/dl, η τιτλοποίηση σταµάτησε σύµφωνα µε την τροποποίηση του πρωτοκόλλου τον Ιούνιο του Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: /j.ahj

26 Συσχέτιση του απόλυτου ΚΑ κινδύνου µε τη σχετική ελάττωση της " Για την ίδια σχετική ποσοστιαία ελάττωση της LDL-C η µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνεχώς ελαττώνεται. " Δηλαδή όταν ξεκινάµε από χαµηλά επίπεδα LDL-C αναµένουµε µικρό ποσοστό ελάττωσης του απόλυτου καρδιαγγειακού κινδύνου Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi: /eurheartj/ehu228.

27 Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιµικών παραµέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69. vs mg/dl

28 Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιµικών παραµέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69. vs mg/dl

29 Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιµικών παραµέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69. vs mg/dl

30 Πρωταρχικό Τελικό σηµείο ανάλυση ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p= ,4 % RRR

31 Πρωταρχικό Τελικό σηµείο ανάλυση ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 6,4 % RRR EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates

32 Πρωταρχικό και 3 Προκαθορισµένα Δευτερεύοντα τελικά σηµεία Ανάλυση ITT Simva* EZ/Simva* p-value Primary CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary # All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary # CHD/MI/Urgent Cor Revasc Secondary # CVD/MI/UA/All Revasc/CVA Ezetimibe/Simva Better UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization ( 30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization ( 30 days) Simva Better *7-year event rates (%)

33 Μεµονωµένα Καρδιαγγειακά Τελικά σηµεία και KA θάνατος/ Έµφραγµα Μυοκαρδίου/Εγκεφαλικό Επεισόδιο HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death CVD CHD MI Stroke Ischemic stroke Cor revasc 30d UA CVD/MI/stroke Ezetimibe/Simva Better Simva Better -13% -21% *7-year event rates (%)

34 Καρδιαγγειακός θάνατος, µη θανατηφόρο έµφραγµα µυοκαρδίου, ή µη θανατηφόρο εγκεφαλικό HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 10 % RRR 7-year event rates

35 Προκαθορισµένες Υπο-Οµάδες Simva EZ/Simva Male Female Age < 65 years Age 65 years No diabetes * Diabetes Prior LLT No prior LLT LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl year Ezetimibe/Simva Simva event rates Better Better *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

36 Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT µετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιµίπης CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

37 Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT µετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιµίπης IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

38 Ασφάλεια ανάλυση ITT # No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladderrelated events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration

39 Συµπεράσµατα Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη µελέτη που έδειξε επιπρόσθετο όφελος µε την προσθήκη εζετιµίµπης σε θεραπεία µε στατίνη: Ναι: Ναι: Ναι: Η ελάττωση της LDL-C µε εζετιµίµπη ελαττώνει τα καρδιαγγειακά συµβάντα Ακόµα Χαµηλότερα είναι Ακόµα Καλύτερα (επίτευξη µέσης τιµής LDL-C 53 vs. 70 mg/dl στον 1 χρόνο) Επιβεβαίωση του προφίλ ασφάλειας της εζετιµίµπης! Επιβεβαίωση της υπόθεσης για την LDL-C, σχετικά µε το ότι η ελάττωση προλαµβάνει καρδιαγγειακά συµβάντα! Τα αποτελέσµατα µπορούν να ληφθούν υπ όψιν για µελλοντικές συστάσεις

40 1 ον τελικό σηµείο ανάλυση on-treatment

41 1 ον τελικό & 2 οντα τελικά σηµεία αναλύσεις on-treatment & intention-to-treat

42 IMPROVE-IT DesignandTrial Challenges anditt Primary Results Chall engestoapositivestudyresult: Moderate incremental LDLlowering(20-25%,15mg/dL) Low event ratesat low initial LDL;flatteningofefficacyvs.LDL loweringrelationshipat low levels? Givenlongf/u (6y), highdrugdiscontinuationrate? Negative publicity(seas: cancer?; ENHANCE: e fficacy?; 80mgmuscletoxicity): impact onrecruitment,maintenance

43 Not totakeauthority WhenYouCanHaveFacts Ezetemibe inhibitsthefunction of the protein encodedby theniemann-pickc1-like Doesthe mechanism 1 gene(npc1l1) to transport cholesterol at of action of the intestinal level. ezetemibe Ezetemibe blocks sterol absorption by 50% make these andldl-cby about 15-20%. results Naturally occurringmutationsthat disrupt biologically NPC1L1 function have lower LDL-Cand plausible? reduced riskof CHDsignificantly over a lifetime. Thissupportslifestyle change at anearly age. * Myocardial Infarction GeneticsConsortium Investigators NEJMNov 2014.

44 2013 ACC/AHACholesterol Treatment GuidelinePerspective

45 Μη στατίνες συστάσεις Stone N.J., et al Circulation 2013 Nov 12 {Epub ahead of print}

46 Μη στατίνες συστάσεις Stone N.J., et al Circulation 2013 Nov 12 {Epub ahead of print}

47 Μη στατίνες συστάσεις Stone N.J., et al Circulation 2013 Nov 12 {Epub ahead of print}

48