3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή.

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή 0,125 mg/ml, Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή 0,25 mg/ml, Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή 0,5 mg/ml 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Κάθε ml περιέχει 0,125 mg, 0,25 mg ή 0,5 mg βουδεσονίδης. Κάθε φιαλίδιο μιας δόσης περιέχει 2 ml δηλ. 0,25 mg ή 0,5 mg ή 1 mg βουδεσονίδης. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή ενδείκνυται σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα, που χρειάζονται θεραπεία συντήρησης με γλυκοκορτικοστεροειδή για τον έλεγχο της υποκείμενης φλεγμονής των αεραγωγών, και οι οποίοι δεν είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν άλλες εισπνεόμενες μορφές στεροειδών προϊόντων. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης H δοσολογία του Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή εξατομικεύεται και θα πρέπει να τιτλοποιείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση συντήρησης από τη στιγμή που επιτυγχάνεται έλεγχος των συμπτωμάτων του άσθματος. Όταν αρχίζει η αγωγή με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, στη διάρκεια περιόδων σοβαρού άσθματος και κατά την μείωση ή τη διακοπή αγωγής με από του στόματος γλυκοκορτικοειδή, η δόση θα πρέπει να είναι: - Παιδιά: 0,25-0,5 mg δύο φορές την ημέρα. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 1 -

2 - Ενήλικες: Συνήθως 0,5-1 mg δύο φορές την ημέρα. Σε σοβαρές περιπτώσεις η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω. Η δόση συντήρησης επίσης εξατομικεύεται. Αφού επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα, η δόση συντήρησης θα πρέπει σταδιακά να μειώνεται μέχρι να φθάσει τη μικρότερη αναγκαία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Πίνακας δόσεων Δόση σε mg Όγκος του εναιωρήματος Pulmicort για εισπνοή με εκνεφωτή 0,125 mg/ml 0,25 mg/ml 0, 5 mg/ml 0,25 2 ml 1 ml* - 0,5-2 ml 1mL 0,75 6 ml 3 ml - 1-4mL 2 ml 1,5-6 ml 3 ml ml Σε ασθενείς στους οποίους απαιτείται αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα, συστήνεται η χορήγηση αυξημένης δόσης εναιωρήματος Pulmicort για εισπνοή με εκνεφωτή λόγω του χαμηλότερου κινδύνου συστηματικών επιδράσεων σε σύγκριση με τη συνδυασμένη αγωγή με από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή. Κατανομή της δόσης και δυνατότητα ανάμιξης To Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή μπορεί να αναμιχθεί με φυσιολογικό ορό 0,9% και με διαλύματα για εκνεφωτή τερβουταλίνης, σαλβουταμόλης, χρωμογλυκικού νατρίου ή ιπρατροπίου. Η δόση του πλαστικού φιαλιδίου μπορεί να επιμεριστεί έτσι ώστε να επιτευχθεί προσαρμογή της δόσης. Υπάρχει μία ενδεικτική γραμμή πάνω στο πλαστικό φιαλίδιο (Pulmicort 0,25 mg/ml και 0,5 mg/ml μόνο). Αυτή η γραμμή δείχνει τον όγκο του 1 ml όταν το πλαστικό φιαλίδιο κρατηθεί ανάποδα. Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί μόνο 1 ml, αδειάστε το περιεχόμενο μέχρις ότου η επιφάνεια του υγρού φθάσει στην ενδεικτική γραμμή. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 2 -

3 Έναρξη της δράσης Μετά από χορήγηση Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή η αναπνευστική λειτουργία μπορεί να βελτιωθεί μέσα σε 3 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας. Εν τούτοις, το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα, μπορεί να επιτευχθεί σε 2 με 4 ή περισσότερες εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς μη εξαρτημένοι από per os χορηγούμενα κορτικοστεροειδή: Μετά από μία εφάπαξ δόση επιτυγχάνεται βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας μέσα σε λίγες ώρες. Ωστόσο, μετά από τη θεραπευτική χρήση από του στόματος εισπνεόμενης βουδεσονίδης μπορεί να περάσουν μερικές εβδομάδες μέχρις ότου επιτευχθεί το πλήρες αποτέλεσμα. Σε ασθενείς με υπερέκκριση βλέννας στους βρόγχους μπορεί αρχικά να χορηγηθεί ένα βραχυχρόνιο (περίπου 2 εβδομάδων) πρόσθετο σχήμα κορτικοστεροειδών από το στόμα. Ασθενείς εξαρτημένοι από κορτικοστεροειδή per os : Όταν αρχίζει η μετάταξη από τα per os στεροειδή στο Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή, ο ασθενής θα πρέπει να βρίσκεται σε σχετικά σταθερή φάση. Χορηγείται υψηλή δόση Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή σε συνδυασμό με τα προηγουμένως χορηγούμενα από το στόμα στεροειδή για 10 ημέρες περίπου. Μετά από αυτό το διάστημα η δόση του από του στόματος στεροειδούς μειώνεται σταδιακά (π.χ. κατά 2,5 mg πρεδνιζολόνης ή ισοδυνάμου της κάθε μήνα) μέχρι τη χαμηλότερη δυνατή. Συνιστάται να γίνεται μετάταξη με αργό ρυθμό. Σε πολλές περιπτώσεις είναι δυνατή η πλήρης αντικατάσταση του από του στόματος στεροειδούς με το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή. Κατά τη διάρκεια της μετάταξης, σε κάποιους ασθενείς μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα που σχετίζονται με τη διακοπή των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοειδών π.χ πόνος στις αρθρώσεις και/ή μυϊκός πόνος, ατονία και κατάθλιψη, ανεξάρτητα από τη συντήρηση ή ακόμη και τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να προτρέπονται να συνεχίσουν τη θεραπεία με Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 3 -

4 αρκεί να ελέγχονται τα κλινικά σημεία που σχετίζονται με την επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Αν υπάρξει ένδειξη επινεφριδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να γίνει σταδιακή αύξηση της δόσης των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοειδών και στη συνέχεια να ακολουθήσει η διακοπή τους με πιο αργό ρυθμό. Στους υπό μετάταξη ασθενείς, κατά τη διάρκεια περιόδων σωματικής καταπόνησης ή μιας σοβαρής ασθματικής κρίσης, μπορεί να χρειαστεί να χορηγηθεί συμπληρωματική θεραπεία με κάποιο από του στόματος χορηγούμενο κορτικοειδές. Σημείωση: Το φάρμακο από το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή κατανέμεται στους πνεύμονες καθώς ο ασθενής εισπνέει και γι αυτό το λόγο είναι σημαντικό να συστηθεί στον ασθενή να εισπνέει δυνατά και βαθιά μέσω του εκνεφωτή. Όταν συνταγογραφείται το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή σε μικρά παιδιά είναι απαραίτητο να διασφαλισθεί ότι μπορούν να ακολουθήσουν τις οδηγίες χρήσης. Οδηγίες για τον σωστό τρόπο χρήσης του Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή Το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή θα πρέπει να χορηγείται με εκνεφωτή αερίου εφοδιασμένο με επιστόμιο ή κατάλληλη μάσκα προσώπου. Ο εκνεφωτής πρέπει να συνδέεται με συμπιεστή αέρος. Ο χρόνος εκνέφωσης και η απόδοση του φαρμάκου εξαρτώνται από την ταχύτητα ροής και τον όγκο πλήρωσης. Τυπικά, για να επιτευχθεί η μέγιστη απόδοση βουδεσονίδης απαιτείται συμπιεστής αέρος με επαρκή ροή συμπίεσης (5-8 l/λεπτό) και όγκο πλήρωσης 2-4 ml. Είναι σημαντικό να συστηθεί στον ασθενή Να διαβάζει προσεκτικά τις οδηγίες χρήσης που περιέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, το οποίο υπάρχει σε κάθε συσκευασία του εκνεφωτή. Οι εκνεφωτές υπερήχων λόγω χαμηλής παροχής βουδεσονίδης δεν είναι κατάλληλοι για τη χορήγηση του εναιωρήματος Pulmicort για εισπνοή με εκνεφωτή και συνεπώς δεν συνιστώνται. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 4 -

5 To Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή μπορεί να αναμιχθεί με φυσιολογικό ορό 0,9% και με διαλύματα για εκνεφωτή τερβουταλίνης, σαλβουταμόλης, χρωμογλυκικού νατρίου ή ιπρατροπίου. Να ξεπλένει καλά το στόμα του με νερό μετά την εισπνοή για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης στοματοφαρυγγικής μυκητίασης. Να πλένει το πρόσωπό του με νερό μετά από τη χρήση της μάσκας για να αποφευχθεί ερεθισμός του δέρματος του προσώπου. Ο εκνεφωτής θα πρέπει να καθαρίζεται και να συντηρείται προσεκτικά σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη βουδεσονίδη. Τα κατωτέρω ισχύουν γενικώς για τα κορτικοειδή: Περιλαμβάνουν σημαντικό αριθμό νοσημάτων και παθολογικών καταστάσεων. Θα πρέπει όμως πάντα να σταθμίζεται ο δυνητικός κίνδυνος σε σχέση με το προσδοκώμενο ευεργετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι: Γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, απλός οφθαλμικός έρπητας, γλαύκωμα, εκσεσημασμένη οστεοπόρωση, σακχαρώδης διαβήτης, ψυχώσεις, αμέσως πριν και μετά από προφυλακτικό εμβολιασμό, καρδιοπάθεια ή υπέρταση με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συστηματική μυκητίαση, φυματίωση, βαριά νεφροπάθεια, λοιμώδη νοσήματα, αιμορραγική διάθεση. 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή δεν προορίζεται για άμεση ανακούφιση των οξέων επεισοδίων του άσθματος, όπου απαιτείται η χορήγηση ενός εισπνεόμενου βρογχοδιασταλτικού βραχείας δράσης. Εάν οι ασθενείς κρίνουν την θεραπεία με κάποιο βραχείας δράσης βρογχοδιασταλτικό μη αποτελεσματική ή εάν χρειάζονται περισσότερες εισπνοές απ ότι συνήθως, τότε πρέπει να συνιστάται σε αυτούς να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να ληφθεί υπόψη η ανάγκη αύξησης της αντιφλεγμονώδους θεραπείας, π.χ. υψηλότερες δόσεις εισπνεόμενης Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 5 -

6 βουδεσονίδης ή θεραπεία με κορτικοειδή από του στόματος για μικρό χρονικό διάστημα. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς οι οποίοι μετατάσσονται από κορτικοστεροειδή από το στόμα σε εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή. Κατά την περίοδο καταστολής του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα και σημεία επινεφριδιακής ανεπάρκειας όταν τραυματιστούν, υποβληθούν σε εγχείρηση, υποστούν λοίμωξη (ειδικότερα γαστρεντερίτιδα) ή σε άλλες καταστάσεις που σχετίζονται με σοβαρή απώλεια ηλεκτρολυτών. Παρόλο ότι με το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή μπορεί να επιτευχθεί έλεγχος των συμπτωμάτων του άσθματος κατά τη διάρκεια αυτών των καταστάσεων, στις συνιστώμενες δόσεις το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή παρέχει μικρότερες ποσότητες γλυκοκορτικοειδούς στη συστηματική κυκλοφορία από τις παραγόμενες φυσιολογικά και δεν παρέχει την αλατοκορτικοειδή δράση που είναι απαραίτητη για την αντιμετώπιση αυτών των επειγουσών καταστάσεων. Κατά τη μετάταξη του ασθενή από κορτικοειδές per ος σε θεραπεία με το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή, η μειωμένη στεροειδική δράση μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση αλλεργικών ή αρθριτικών συμπτωμάτων, όπως ρινίτις, έκζεμα ή πόνος στους μυς και τις αρθρώσεις. Ειδική θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει για αυτές τις καταστάσεις. Εάν, σε σπάνιες περιπτώσεις, παρουσιαστούν συμπτώματα όπως αίσθημα κόπωσης, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος, θα πρέπει να πιθανολογείται μη επαρκής δράση του γλυκοκορτικοειδούς. Η μειωμένη ηπατική λειτουργία επηρεάζει τον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδών. Η φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι ωστόσο παρόμοια σε κιρρωτικούς ασθενείς και σε υγιή άτομα. Αυξημένη συστηματική διαθεσιμότητα παρατηρήθηκε στη φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης μετά από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία. Ωστόσο το γεγονός αυτό είναι μικρής σημασίας για το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή, καθώς μετά από μια εισπνοή η συνεισφορά της από του στόματος ποσότητας της βουδεσονίδης υπό μορφή Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 6 -

7 εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή στη συστηματική διαθεσιμότητα είναι πολύ μικρή. Αυτό μπορεί να είναι κλινικά σημαντικό σε ασθενείς με σοβαρή βλάβη της ηπατικής λειτουργίας. Ιn vivo μελέτες έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση κετοκοναζόλης (γνωστός αναστολέας της δράσης του CYP3A στο ήπαρ και στους βλεννογόνους, βλέπε επίσης λήμμα 4.5 Αλληλεπιδράσεις) μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη βουδεσονίδη. Αυτό έχει μικρή κλινική σημασία σε βραχυπρόθεσμες θεραπείες (1-2 εβδομάδων) με κετοκοναζόλη, αλλά πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε μακροχρόνιες θεραπείες. Δεν είναι απόλυτα γνωστή η μακρόχρονια τοπική και συστηματική δράση του Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή στον άνθρωπο. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται στην χαμηλότερη αποτελεσματική δόση συντήρησης μόλις επιτευχθεί ο έλεγχος του άσθματος. Η ανάπτυξη των παιδιών που λαμβάνουν οποιοδήποτε μορφή κορτικοστεροειδών πρέπει να παρακολουθείται στενά από τον γιατρό και να σταθμίζεται το όφελος της θεραπείας με κορτικοστεροειδή για τον έλεγχο του άσθματος έναντι του πιθανού κινδύνου καταστολής της ανάπτυξης. Έως ότου αποκτηθεί περισσότερη εμπειρία δεν συνιστάται μακροχρόνια θεραπεία σε παιδιά. Οι οξείες εξάρσεις του άσθματος μπορεί να χρειασθούν συμπληρωματικά με το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή και βραχεία χορήγηση από του στόματος κορτικοειδούς. Η χορήγηση του φαρμάκου χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με πνευμονική φυματίωση και μυκητιασικές ή ιογενείς λοιμώξεις των αεραγωγών. Αν παρουσιαστεί ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ο ασθενής θα πρέπει να εξακολουθήσει την τακτική αντιασθματική του θεραπεία. Σε άτομα για τα οποία είναι γνωστό ότι εμφανίζουν ταχεία επιδείνωση του άσθματος κατά τη διάρκεια ιογενούς λοίμωξης του αναπνευστικού, θα πρέπει να τίθεται θέμα χορήγησης από του στόματος κορτικοειδούς για βραχύ διάστημα. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 7 -

8 Κλινικές μελέτες με βουδεσονίδη χορηγούμενη μέσω εισπνευτικής συσκευής ξηράς σκόνης και pmdi έχουν δείξει ότι οι ιογενείς λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού προκαλούν σημαντικά λιγότερα προβλήματα σε ασθενείς που είναι σε κανονική αγωγή με τοπικά χορηγούμενα γλυκοκορτικοστεροειδή. Ασθενείς υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία: Τα παιδιά υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι πιο επιρρεπή σε λοιμώξεις απ' ότι τα υγιή. Για παράδειγμα, νοσήματα όπως η ανεμοβλογιά ή η ιλαρά μπορεί να έχουν σοβαρότερη ή και θανατηφόρα πορεία σε παιδιά υπό ανοσοκαταστολή με γλυκοκορτικοστεροειδή. Στα παιδιά αυτά ή σε ενηλίκους που δεν έχουν ανοσία σ' αυτά τα νοσήματα, θα πρέπει ν' αποφεύγεται με ιδιαίτερη προσοχή τυχόν έκθεσή τους. Σε περίπτωση που εκτεθούν σε μόλυνση, μπορεί να θεωρηθεί ενδεδειγμένη η χρήση ανοσοσφαιρίνης έναντι της ανεμοβλογιάς/ζωστήρα ή ανοσοσφαιρίνης συλλεγείσης από πολλά άτομα, ενδοφλεβίως. Σε περίπτωση εμφάνισης ανεμοβλογιάς μπορεί να τεθεί θέμα θεραπείας με παράγοντες κατά των ιών. Για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες εμφάνισης στοματοφαρυγγικής μυκητίασης ο ασθενής, κάθε φορά μετά τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ξεπλένει καλά το στόμα του με νερό. Για να αποφευχθεί ερεθισμός του δέρματος του προσώπου πρέπει να ξεπλένεται με νερό μετά από τη χρήση της μάσκας προσώπου. Ο θάλαμος του εκνεφωτή θα πρέπει να καθαρίζεται μετά από κάθε χορήγηση. (βλ. κεφ 6.6) Τα κατωτέρω ισχύουν γενικώς για τα κορτικοειδή: Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών οδηγεί, όπως προαναφέρθηκε σε καταστολή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (ΥΥΕ), δηλαδή σε αναστολή της φλοιοεπινεφριδιακής λειτουργίας. Ο βαθμός της αναστολής αυτής εξαρτάται από τη δόση, την ισχύ του χορηγούμενου κορτικοστεροειδούς, τη συχνότητα και τον χρόνο χορήγησης του στη διάρκεια του 24ωρου, την ημιπερίοδο ζωής του στους ιστούς και την συνολική χρονική διάρκεια της θεραπείας. Σημειώνεται ότι η κατασταλτική ενέργεια των γλυκοκορτικοειδών στον άξονα ΥΥΕ είναι εντονότερη και πιο παρατεταμένη όταν χορηγούνται τις Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 8 -

9 νυκτερινές ώρες. Σε φυσιολογικά άτομα δόση 1 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούμενης τη νύχτα αναστέλλει την έκκριση της φλοιεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης της υπόφυσης για 24 ώρες. Αιφνίδια ή απότομη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών ενδέχεται να προκαλέσει σύνδρομο στέρησης που χαρακτηρίζεται από οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια με μυϊκή αδυναμία, υπόταση, υπογλυκαιμία, ναυτία, εμέτους, ανησυχία μυαλγίες, αρθραλγίες. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση της βουδεσονίδης με κάποιο από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του άσθματος. Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης γίνεται κυρίως από το CYP3A, μια υποομάδα του κυτοχρώματος Ρ450. Οι αναστολείς αυτού του ενζύμου, π.χ. η κετοκοναζόλη μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στη βουδεσονίδη, (βλέπε λήμμα 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Στις συνιστώμενες δόσεις, η σιμετιδίνη έχει ελαφρά επίδραση, χωρίς κλινική σημασία στην φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης βουδεσονίδης. Τα κατωτέρω ισχύουν γενικώς για τα κορτικοειδή: Με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, εφεδρίνη και ριφαμπικίνη μειώνεται η δραστικότητά τους. Το οινόπνευμα και τα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη ενισχύουν την ελκογόνο δράση τους. Με καλιοπενικά διουρητικά ενισχύεται η υποκαλιαιμία, ενώ με δακτυλίτιδα κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισμού (από καλιοπενία). Μειώνουν ή ενισχύουν τη δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Με ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά από του στόματος απαιτείται αύξηση των δόσεων τους. 4.6 Κύηση και γαλουχία Αποτελέσματα από μία μεγάλη προοπτική επιδημιολογική μελέτη και από την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε παγκόσμιο επίπεδο δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες της εισπνεόμενης βουδεσονίδης κατά τη διάρκεια της κύησης ή στην υγεία του εμβρύου/νεογνού. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314) - 9 -

10 Σ' έγκυα πειραματόζωα, η χορήγηση της βουδεσονίδης, όπως συμβαίνει και με άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή, προκάλεσε ανωμαλίες της ανάπτυξης του εμβρύου. Η σημασία του ως άνω ευρήματος για τον άνθρωπο παραμένει ατεκμηρίωτη. Η βουδεσονίδη μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν τα οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των κινδύνων για το έμβρυο. Αν κατά τη διάρκεια της κύησης η θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή κριθεί ως αναπόφευκτη, προτιμώνται τα εισπνεόμενα, λόγω της ασθενέστερης συστηματικής τους δράσης, συγκριτικά με ισοδύναμες αντιασθματικές δόσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών per os. Τα κορτικοειδή απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχει καμιά πληροφορία σχετικά με τη δίοδο της βουδεσονίδης στο μητρικό γάλα. Λόγω της πιθανής πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών πρέπει να λαμβάνεται απόφαση αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή το φάρμακο από τη μητέρα. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης & χειρισμού μηχανημάτων Το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί: Ήπιος ερεθισμός του φάρυγγα, βήχας και βράγχος φωνής. Καντιντίαση του στοματοφάρυγγα. Άμεσες και όψιμες αντιδράσεις υπερευαισθησίας οι οποίες περιλαμβάνουν κνίδωση, εξάνθημα, δερματίτιδα εξ επαφής, αγγειοοίδημα και βρογχόσπασμο. Ψυχιατρικά συμπτώματα, όπως εκνευρισμός, ανησυχία, κατάθλιψη, καθώς και διαταραχές της συμπεριφοράς. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μετά από θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν προκληθεί δερματικοί μώλωπες. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

11 Σε σπάνιες περιπτώσεις, μέσω μη ειδικών μηχανισμών, τα εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασμο. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ερεθισμός του δέρματος του προσώπου όταν χρησιμοποιείται ο εκνεφωτής με μάσκα προσώπου. Για να προληφθεί ο ερεθισμός, το δέρμα του προσώπου θα πρέπει να πλένεται μετά από τη χρήση της μάσκας. Σε σπάνιες περιπτώσεις με τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα συστηματικής δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών συμπεριλαμβανόμενων της υπολειτουργίας των επινεφριδίων και της μείωσης της ταχύτητας ανάπτυξης, που πιθανά εξαρτώνται από τη δόση, το διάστημα θεραπείας, τη συγχορήγηση και τη λήψη στο παρελθόν στεροειδών καθώς και την ευαισθησία του ατόμου. Τα κατωτέρω ισχύουν γενικώς για τα κορτικοειδή : Τόσο τα φυσικά γλυκοκορτικοστεροειδή, όσο και τα συνθετικά τους παράγωγα σε ισοδύναμες δόσεις έχουν ισόβαθμες ανεπιθύμητες ενέργειες. Έτσι η μακροχρόνια κυρίως χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οποίες οι κυριότερες είναι: Ιατρογενές σύνδρομο CUSHΙNG, κατακράτηση νατρίου και ύδατος, υποκαλιαιμία, υπέρταση, αρνητικό ισοζύγιο αζώτου και ασβεστίου με οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, ψυχωσικές εκδηλώσεις, (νευρικότητα, ανησυχία, κατάθλιψη), αύξηση ενδοφθάλμιας πίεσης και γλαύκωμα, καταρράκτης, ευαισθησία στις λοιμώξεις και εξάπλωση μικροβιακών φλεγμονών, αναστολή σωματικής ανάπτυξης στα παιδιά, καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση, απορύθμιση σακχαρώδη διαβήτη, αναστολή της φλοιοεπινεφριδικής λειτουργίας, συγκάλυψη οξείας χειρουργικής κοιλίας (αθόρυβη περιτονίτιδα σε περιπτώσεις διάτρησης). 4.9 Υπερδοσολογία Γενικά, δεν αποτελεί κλινικό πρόβλημα η οξεία υπερδοσολογία με το Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή, ακόμη και σε πολύ μεγάλες δόσεις. Όταν χρησιμοποιούνται σε μικρό χρονικό διάστημα μεγάλες δόσεις ή εάν Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

12 χρησιμοποιείται πολύ μεγάλη ποσότητα για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να παρουσιασθούν οι συστηματικές αντιδράσεις υπερδοσολογίας των γλυκοκορτικοστεροειδών και καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ΑΤC: R03B A Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η βουδεσονίδη είναι γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοειδών στη θεραπεία του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας δεν είναι πλήρως κατανοητός. Αντιφλεγμονώδεις δράσεις, όπως αναστολή της απελευθέρωσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και αναστολή της ανοσολογικής απάντησης υποκινούμενης από την μεσολάβηση των κυτοκινών, είναι πιθανόν σημαντικές. Η ενδογενής δραστικότητα της βουδεσονίδης, μετρούμενη σαν βαθμός χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, είναι περίπου 15 φορές υψηλότερη από εκείνη της πρενδιζολόνης. Mία κλινική μελέτη σε ασθματικούς ασθενείς που συνέκρινε την εισπνεόμενη και συστηματικά χορηγούμενη βουδεσονίδη με εικονικό φάρμακο έδειξε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα της εισπνεόμενης βουδεσονίδης και όχι της συστηματικά χορηγούμενης. Έτσι το θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιτυγχάνεται όταν χορηγούνται οι συνήθεις δόσεις εισπνεόμενης βουδεσονίδης, εξηγείται κυρίως από την απ ευθείας δράση τους στο αναπνευστικό σύστημα. Η βουδεσονίδη έδειξε αντιαναφυλακτική και αντιφλεγμονώδη δράση σε μελέτες πρόκλησης επί πειραματόζωων και ασθενών, που εκδηλώθηκαν με μειωμένη βρογχική απόφραξη, τόσο κατά την άμεση όσο κατά τη βραδεία φάση της αλλεργικής αντίδρασης. Η βουδεσονίδη φάνηκε επίσης ότι ελαττώνει την αντιδραστικότητα των αεραγωγών στην ισταμίνη και τη μεταχολίνη, σε υπερευαίσθητους ασθενείς. Η θεραπεία με βουδεσονίδη σε εισπνοές, Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

13 χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως έχει χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για την πρόληψη του άσθματος μετά από άσκηση. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη χορηγούμενη δυο φορές ημερησίως έχει δείξει ότι επιδρά αποτελεσματικά στην πρόληψη των παροξυσμών του άσθματος σε παιδιά και ενήλικες. Στις συνιστώμενες δόσεις, η βουδεσονίδη υπό μορφή εναιωρήματος για εισπνοή προκαλεί σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων απ ότι η πρενδιζολόνη 10 mg, όπως φάνηκε από μελέτες διέγερσης επινεφριδίων μετά από χορήγηση ACTH. Μετά από χορήγηση βουδεσονίδης υπό μορφή εναιωρήματος για εισπνοή σε ενήλικες και παιδιά, δεν βρέθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και στην απάντηση μετά από διέγερση επινεφριδίων μετά από χορήγηση ACTH. Μακροχρόνια παρακολούθηση για διάστημα μέχρι 52 εβδομάδων επιβεβαίωσε ελάχιστη καταστολή του άξονα Υποθάλαμος- Υπόφυση-Επινεφρίδια. Σωματική ανάπτυξη Το άσθμα καθώς και τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη. Μελετήθηκε η επίδραση του Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή, στην ανάπτυξη 519 παιδιών (ηλικίας 8 μηνών έως 9 ετών) σε τρεις προοπτικές τυχαιοποιημένες, ανοικτές μελέτες. Γενικά, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ανάπτυξη μεταξύ των παιδιών στα οποία χορηγήθηκε Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή και αυτών που τους χορηγήθηκε συνήθης θεραπεία για το άσθμα. Δύο μελέτες (Ν=239 και 72 αντίστοιχα) έδειξαν η μια κατά 7 mm και η άλλη 8 mm μεγαλύτερη αύξηση μετά από ένα χρόνο θεραπείας με Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή συγκριτικά με την συνήθη θεραπεία για το άσθμα (μη στατιστικά σημαντική), ενώ σε μια μελέτη (Ν=208) η ανάπτυξη κατά τη διάρκεια ενός χρόνου ήταν κατά 8 mm μικρότερη στην ομάδα του Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή απ ότι στην ομάδα που έπαιρνε τη συνήθη θεραπεία για το άσθμα (στατιστικά σημαντική διαφορά). Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

14 Παρόλα αυτά η μακροχρόνια επίδραση της βουδεσονίδης στην ανάπτυξη των παιδιών δεν είναι πλήρως γνωστή. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ποσότητα του εναιωρήματος βουδεσονίδης που χορηγείται στον ασθενή μέσω εκνεφωτή ποικίλλει και εξαρτάται από πολλούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των κάτωθι: όγκος πληρώσεως χαρακτηριστικά της συσκευής του εκνεφωτή το πηλίκο εισπνοής/εκπνοής και ο αναπνεόμενος όγκος αέρα από τον ασθενή η τεχνική που χρησιμοποιείται από τον ασθενή για τη λειτουργία της συσκευής του εκνεφωτή. Η πιθανότητα πολύ σφικτής εφαρμογής της μάσκας προσώπου σε βρέφη και μικρά παιδιά, ή του επιστομίου σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά, φαίνεται ότι μεγιστοποιεί τη λαμβανόμενη δόση της βουδεσονίδης. Απορρόφηση Σε ενήλικες, η συστηματική διαθεσιμότητα της βουδεσονίδης μετά τη χορήγηση Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή μέσω εκνεφωτή αερίου είναι περίπου το 15% της ονομαστικής δόσης (nominal dose), και το 40-70% της εισπνεόμενης δόσης. Ένα μικρό κλάσμα από το φάρμακο που διατίθεται συστηματικά προέρχεται από το φάρμακο που καταπίνεται. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα που παρατηρείται 20 λεπτά από την έναρξη της εισπνοής με εκνεφωτή εφάπαξ δόσης 1 mg είναι περίπου 3,5 nmol/l. Κατανομή Ο όγκος κατανομής της βουδεσονίδης είναι περίπου 3 l/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 85-90%. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

15 Μεταβολισμός Η βουδεσονίδη υφίσταται εκτεταμένο ( 90%) μεταβολισμό κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ σε μεταβολίτες με ασθενή γλυκοκορτικοστεροειδική δραστικότητα. Η γλυκοκορτικοστεροειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών, δηλαδή της 6β-υδρόξυ-βουδεσονίδης και της 16α-υδρόξυπρεδνιζολόνης, είναι μικρότερη από το 1% της δραστικότητας της βουδεσονίδης. Η βουδεσονίδη απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού και διασπάται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4, μιας υποομάδας του κυτοχρώματος Ρ450. Απέκκριση Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή κυρίως από τους νεφρούς. Δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα αμετάβλητη βουδεσονίδη. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2l /min) σε υγιείς ενήλικες και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση κυμαίνεται μεταξύ 2-3 ωρών. Η κινητική της βουδεσονίδης είναι ανάλογη με τις αντίστοιχες δόσεις. Παιδιά Σε παιδιά με άσθμα ηλικίας 4 6 ετών, η συστηματική διαθεσιμότητα της βουδεσονίδης μετά τη χορήγηση Pulmicort εναιωρήματος για εισπνοή με εκνεφωτή αερίου (Pari LC Jet Plus με Pari Master συμπιεστή) είναι περίπου το 6% της ονομαστικής δόσης (nominal dose) και το 26% της εισπνεόμενης δόσης. Η συστηματική διαθεσιμότητα στα παιδιά είναι περίπου το ήμισυ αυτής των υγιών ενηλίκων. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα που παρατηρείται περίπου σε 20 λεπτά από την έναρξη της εισπνοής με εκνεφωτή δόσης 1 mg, σε παιδιά με άσθμα ηλικίας 4 6 ετών, είναι περίπου 2,4 nmol/l. Η συστηματική κάθαρση της βουδεσονίδης σε παιδιά με άσθμα ηλικίας 4 6 ετών είναι περίπου 0,5 l /min. Η κάθαρση ανά kg σωματικού βάρους στα παιδιά είναι περίπου 50% μεγαλύτερη αυτής των ενηλίκων. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βουδεσονίδης μετά από εισπνοή, σε παιδιά με άσθμα, είναι περίπου 2,3 ώρες, σχεδόν ο ίδιος με αυτόν των υγιών εθελοντών. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

16 Η γραφική απεικόνιση (Cmax και AUC) της βουδεσονίδης μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 1 mg με εισπνοή με εκνεφωτή σε παιδιά ηλικίας 4 6 ετών είναι συγκρίσιμη με αυτή των υγιών ενηλίκων στους οποίους χορηγήθηκε η ίδια εισπνεόμενη δόση με το ίδιο σύστημα εκνεφωτή. 5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας Αποτελέσματα από μελέτες οξείας, υποξείας και χρόνιας τοξικότητας δείχνουν ότι οι συστηματικές επιδράσεις της βουδεσονίδης π.χ. μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους και ατροφία λεμφικών ιστών και του φλοιού των επινεφριδίων είναι παρόμοιες αυτών που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση και άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών. Η βουδεσονίδη σε μελέτες μεταλλαξιογένεσης που έγιναν σε έξι διαφορετικά συστήματα ελέγχου δεν έδειξε κάποια μεταλλαξιογόνο ή μιτογενετική αντίδραση. Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων του εγκεφάλου σε μελέτη καρκινογένεσης σε αρσενικούς αρουραίους δεν επαληθεύθηκε σε επαναληπτική μελέτη, στην οποία η συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων δεν διέφερε μεταξύ των διαφόρων ομάδων αγωγής (βουδεσονίδης, πρεδνιζολόνης, ακετονικής τριαμσινολόνης) και των ομάδων ελέγχου. Οι ηπατικές μεταβολές (πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα) που διαπιστώθηκαν σε αρσενικούς αρουραίους στην αρχική μελέτη καρκινογένεσης, σημειώθηκαν εκ νέου στην επαναληπτική μελέτη τόσο με τη βουδεσονίδη όσο και τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναφοράς. Αυτά τα αποτελέσματα πιθανότατα συσχετίζονται με επίδραση στους υποδοχείς και επομένως αντιπροσωπεύουν κοινή δράση της γενικής κατηγορίας των γλυκοκορτικοστεροειδών (class effect). Από την υπάρχουσα κλινική εμπειρία δεν υφίστανται ενδείξεις ότι η βουδεσονίδη ή άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή προκαλούν γλοιώματα στον εγκέφαλο ή πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα στον άνθρωπο. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

17 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος των εκδόχων Disodium edetate Sodium chloride Polysorbate 80 (Vegetable origin) Citric acid anhydrous Sodium citrate Water for injection 0,1 mg 8,5 mg 0,2 mg 0,28 mg 0,5 mg ad 1 ml 6.2 Ασυμβατότητες To Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή με εκνεφωτή μπορεί να αναμιχθεί με φυσιολογικό ορό 0,9% και με διαλύματα για εκνεφωτή τερβουταλίνης, σαλβουταμόλης, χρωμογλυκικού νατρίου ή βρωμιούχου ιπρατροπίου. 6.3 Διάρκεια ζωής 24 μήνες Παρακαλώ σημειώστε ότι εάν μόνο 1 ml χρησιμοποιηθεί ο όγκος που παραμένει δεν είναι στείρος. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Οι κλειστοί φάκελοι με τα φιαλίδια μιας δόσης να φυλάσσονται σε θερμοκρασία κάτω από 30 ο C τοποθετημένοι ώστε τα φιαλίδια να ευρίσκονται σε όρθια θέση και να προστατεύονται από το φως. Να μην καταψύχονται. Κατά την χρήση, τα πλαστικά φιαλίδια μιας δόσης φυλάσσονται στον ανοιχτό φάκελο, μακριά από το φως και πρέπει να χρησιμοποιούνται εντός 3 μηνών. Φυλάξτε το ανοιγμένο φιαλίδιο μακριά από το φως. Το ανοιγμένο πλαστικό φιαλίδιο θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 12 ώρες. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Ο περιέκτης είναι πλαστικό φιαλίδιο μιας δόσης από LD-πολυαιθυλένιο. Το κάθε πλαστικό φιαλίδιο περιέχει 2 ml εναιωρήματος. Υπάρχει μία ενδεικτική γραμμή πάνω στο πλαστικό φιαλίδιο (Pulmicort 0,25 mg/ml και 0,5 mg/ml Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

18 μόνο). Αυτή η γραμμή δείχνει τον όγκο του 1 ml όταν το πλαστικό φιαλίδιο κρατηθεί ανάποδα. Η συσκευασία περιέχει 5 πλαστικά φιαλίδια σε ένα φάκελο από αλουμίνιο. Κάθε κουτί περιέχει 4 φακέλους. 6.6 Οδηγίες χρήσης 1. Ανακινείστε το πλαστικό φιαλίδιο απαλά με κίνηση στροβιλισμού. 2. Κρατήστε το πλαστικό φιαλίδιο σε όρθια θέση (βλέπε εικόνα) και ανοίξτε την περιστρέφοντας το πτερύγιο. 3. Τοποθετήστε καλά το ανοικτό άκρο του πλαστικού φιαλιδίου μέσα στη δεξαμενή του εκνεφωτή και συμπιέστε το αργά. Μία ενδεικτική γραμμή υπάρχει πάνω στο πλαστικό φιαλίδιο (Pulmicort 0,25 mg/ml και 0,5 mg/ml μόνο). Αυτή η γραμμή δείχνει τον όγκο του 1 ml όταν το πλαστικό φιαλίδιο κρατηθεί ανάποδα. Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί μόνο 1 ml, αδειάστε το περιεχόμενο μέχρις ότου η επιφάνεια του υγρού φθάσει στην ενδεικτική γραμμή. Φυλάξτε το ανοιγμένο πλαστικό φιαλίδιο μακριά από το φως. Το ανοιγμένο πλαστικό φιαλίδιο θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 12 ώρες. Πριν να χρησιμοποιήσετε το υπόλοιπο υγρό, ανακινήστε το περιεχόμενο προσεκτικά με κίνηση στροβιλισμού. Τα πλαστικά φιαλίδια μιας δόσης που βρίσκονται μέσα στον ανοιγμένο φάκελο θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν μέσα σε 3 μήνες. Τα κλειστά πλαστικά φιαλίδια θα πρέπει να φυλάσσονται μέσα στον φάκελο ώστε να προστατεύονται από το φως. Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

19 Σημείωση 1. Ξεπλύνετε καλά το στόμα σας με νερό, αποβάλλοντας το νερό της έκπλυσης στη συνέχεια, κάθε φορά μετά από τη λήψη μιας δόσης. 2. Εάν χρησιμοποιείτε μάσκα προσώπου, σιγουρευτείτε ότι η μάσκα προσαρμόζεται απόλυτα ενόσω εισπνέετε. Πλύνετε το πρόσωπό σας μετά τη θεραπεία. Καθαρισμός Ο θάλαμος του εκνεφωτή θα πρέπει να καθαρίζεται κάθε φορά μετά από τη λήψη μιας δόσης. Πλύνετε τον θάλαμο του εκνεφωτή και το επιστόμιο ή τη μάσκα με ζεστό νερό της βρύσης και ένα ήπιο απορρυπαντικό. Ξεπλύνετε καλά και στεγνώστε συνδέοντας τον θάλαμο του εκνεφωτή με τον συμπιεστή ή με την είσοδο αέρα. Βλ. και κεφ Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας AstraZeneca AB, S Södertälje, Σουηδία. 7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pulmicort 0.25 mg/ml Pulmicort 0.5 mg/ml HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 4 Ιουνίου 1993 / 7 Οκτωβρίου HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 2/07/2012 Pulmicort nebul susp SPC 12v035 (GR070314)

20 Medical Products Agency SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Pulmicort Turbuhaler, 100 micrograms/dose, inhalation powder Pulmicort Turbuhaler, 200 micrograms/dose, inhalation powder 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION One metered dose contains budesonide 100 micrograms or 200 micrograms 3. PHARMACEUTICAL FORM Inhalation powder 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Bronchial asthma 4.2 Posology and method of administration Posology The dosage of Pulmicort Turbuhaler is individual. Initially, at the beginning of inhaled corticosteroid therapy, for therapy during periods of severe asthma or when scaling down or withdrawing oral corticosteroids the dosage should be: Paediatric population Children aged 5 7 years: micrograms per day, divided into 2-4 inhalations. The full daily dose may be given in one administration. Children aged 7 years and older: micrograms per day, divided into 2-4 inhalations. With daily doses up to 400 micrograms the full dose may be given in one administration. Adults: The normal dose range is micrograms per day, divided into 2-4 inhalations. In more severe cases daily doses of up to 1600 micrograms may be needed. With daily doses up to 400 micrograms the full dose may be given in one administration. The maintenance dose should be the lowest possible. It is possible that the patient will not taste or perceive any medicine when Pulmicort Turbuhaler is used; this is because such a small amount of substance is dispensed. Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

21 Medical Products Agency After a single dose an effect may be expected after a few hours. The full therapeutic effect is only achieved after several weeks of treatment. Treatment with Pulmicort Turbuhaler is a prophylactic therapy with no demonstrated effect on acute disorders. Clinical trials indicate that a larger amount of budesonide is deposited in the lungs when administered with Pulmicort Turbuhaler, compared with Pulmicort inhalation spray. If a patient in a stable phase is transferred from inhalation spray to Pulmicort Turbuhaler a reduction in dose may therefore be appropriate. In patients in whom an increased therapeutic effect is desired, on account of the lower risk of systemic side effects, in general an increase of the Pulmicort Turbuhaler dose is to be recommended in preference to combination treatment with oral corticosteroids. Asthma Pulmicort may permit replacement or significant reduction in dosage of oral glucocorticosteroids while maintaining asthma control. When transferral from oral steroids to Pulmicort is started, the patient should be in a relatively stable phase. A high dose of Pulmicort is then given in combination with the previously used oral steroid dose for about 10 days. After that, the oral steroid dose should be gradually reduced (by for example 2.5 milligrams prednisolone or the equivalent each month) to the lowest possible level. In many cases, it is possible to completely substitute the oral steroid with Pulmicort. For further information on the withdrawal of corticosteroids, see section 4.4. Hepatic or renal impairment There is no experience of treatment of patients with impaired hepatic or renal function. Since budesonide is predominantly eliminated through hepatic metabolism, increased exposure may be expected in patients with severe cirrhosis of the liver. Method of administration Instructions for correct use of Pulmicort Turbuhaler: It is important that the inhaler is used correctly. A detailed description of how the Turbuhaler is used is supplied with every pack. To minimise the risk of oropharyngeal candida infection, the patient should rinse their mouth with water after inhaling. 4.3 Contraindications Hypersensitivity to budesonide. 4.4 Special warnings and precautions for use Budesonide is not intended for rapid relief of acute episodes of asthma where an inhaled short-acting bronchodilator is required. Care is needed in patients transferring from oral steroids, since they may remain at risk of impaired adrenal function for a considerable time. Patients, who have required high dose emergency corticosteroid therapy or prolonged treatment at the highest recommended dose of inhaled corticosteroids, may also be at risk. These patients may exhibit signs and symptoms of Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

22 Medical Products Agency adrenal insufficiency when exposed to severe stress. Additional systemic corticosteroid treatment should be considered during periods of stress or elective surgery. Systemic effects of inhaled corticosteroids may occur, particularly at high doses prescribed for prolonged periods. These effects are much less likely to occur than with oral corticosteroids. Possible systemic effects include Cushing's syndrome, Cushingoid features, adrenal suppression, growth retardation in children and adolescents, decrease in bone mineral density, cataract, glaucoma, and more rarely, a range of psychological or behavioural effects including psychomotor hyperactivity, sleep disorders, anxiety, depression or aggression (particularly in children). It is important therefore that the dose of inhaled corticosteroid is titrated to the lowest dose at which effective control of asthma is maintained. Reduced liver function affects the elimination of corticosteroids, causing lower elimination and higher systemic exposure. Be aware of possible systemic side effects. Concomitant use of ketoconazole, itraconazole, HIV protease inhibitors or other potent CYP3A4 inhibitors should be avoided. If this is not possible, the period between treatments should be as long as possible (see also section 4.5). Special caution is necessary in patients with active or quiescent pulmonary tuberculosis, and in patients with fungal or viral infections in the airways. Oral candidiasis may occur during the therapy with inhaled corticosteroids. This infection may require treatment with appropriate antifungal treatment and in some patients discontinuation of treatment may be necessary (see also section 4.2). As with other inhalation therapy, paradoxical bronchospasm may occur with an immediate increase in wheezing after dosing. If this occurs, treatment with inhaled budesonide should be discontinued immediately, the patient assessed and alternative therapy instituted if necessary. Patients must be instructed to contact their physician if the effect of the treatment generally diminishes, as repeated inhalations for severe asthma attacks must not delay the initiation of other important therapy. In the event of acute deterioration the treatment should be supplemented with a course of oral steroid for a short period. During the transfer from oral steroid therapy to Pulmicort Turbuhaler the patient may experience the return of previous symptoms such as muscle and joint pain. In these cases a temporary increase of the oral steroid dose may sometimes be necessary. If, in isolated cases, fatigue, headache, nausea, vomiting or similar symptoms occur, a generally unsatisfactory effect of the steroid should be suspected. When systemic steroid treatment is replaced by Pulmicort Turbuhaler, allergies, e.g. rhinitis and eczema, are sometimes revealed, which were previously controlled by the systemic treatment. Influence on growth It is recommended that the height of children receiving prolonged treatment with inhaled corticosteroids is regularly monitored. If growth is slowed, therapy should be re-evaluated with the aim of reducing the dose of inhaled corticosteroid. The benefits of the corticosteroid Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

23 Medical Products Agency therapy and the possible risks of growth suppression must be carefully weighed. In addition consideration should be given to referring the patient to a paediatric respiratory specialist. 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interaction The metabolism of budesonide is primarily mediated by CYP3A4. Inhibitors of this enzyme, e.g. ketoconazole, itraconazole and HIV-protease inhibitors can therefore increase systemic exposure to budesonide several times (see section 4.4). Since there are no data to support a dosage recommendation, the combination should be avoided. If this is not possible, the period between treatments should be as long as possible. A reduction of the budesonide dose could also be considered. Limited data about this interaction for high-dose inhaled budesonide indicate that marked increases in plasma levels (on average four-fold) may occur if itraconazole 200 mg once daily is administered concomitantly with inhaled budesonide (single dose of 1,000 µg). Raised plasma concentrations of and increased effects of corticosteroids have been observed in women also treated with oestrogens and contraceptive steroids, but no effect has been observed with budesonide and concomitant intake of low dose combination oral contraceptives. Because adrenal function may be suppressed, an ACTH stimulation test for diagnosing pituitary insufficiency might show false results (low values). 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Pregnancy Results from approximately 2,000 pregnancies have not revealed any increased risk of malformations as a result of treatment with budesonide. Animal studies have shown that glucocorticosteroids can induce malformations (see 5.3), but with the recommended dosage this is judged not to be relevant for humans. Animal studies have also identified an involvement of excess prenatal glucocorticoids in increased risks for intrauterine growth retardation, adult cardiovascular disease and permanent changes in glucocorticoid receptor density, neurotransmitter turnover and behaviour at exposures below the teratogenic dose range. During pregnancy, the aim must be the lowest effective dose of budesonide, and the risk of a worsened asthmatic state must also be taken into account. Lactation Budesonide is excreted in breast milk. However, at therapeutic doses of Pulmicort Turbuhaler no effects on the suckling child are anticipated. Pulmicort Turbuhaler can be used during breast-feeding. 4.7 Effects on ability to drive and use machines Pulmicort has no influence on the ability to drive and use machines. Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

24 Medical Products Agency Undesirable effects Frequencies are defined as: very common ( 1/10); common ( 1/100, <1/10); uncommon ( 1/1,000, <1/100); rare ( 1/10,000, <1/1,000); very rare (<1/10,000). Table 1 Undesirable drug effects by organ system and frequency Organ system Frequency Undesirable drug effect Infections and Common Candida infections in the oral cavity and throat infestations Immune system Rare Immediate and delayed hypersensitivity reactions disorders including rash, contact dermatitis, urticaria, angioedema and anaphylactic reaction Endocrine system Rare Signs and symptoms of systemic corticosteroid effects, disorders including adrenal suppression and growth retardation* Eye disorders Unknown Glaucoma Cataract Psychiatric Rare Restlessness disorders Nervousness Depression Behavioural changes (predominantly in children) Unknown Sleep disorders Anxiety Psychomotor hyperactivity Aggression Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Common Rare Rare * Paediatric population, see below Cough Throat irritation Bronchospasm Dysphonia Hoarseness Bruising On account of the risk of candida infections in the oral cavity and throat the patient must rinse the mouth with water after every dose. There is an increased risk of pneumonia in patients with newly diagnosed COPD starting treatment with inhaled corticosteroids. However, a weighted analysis of 8 pooled clinical trials involving 4,643 COPD patients treated with budesonide and 3,643 patients randomised to non-inhaled corticosteroid treatments did not demonstrate an increased risk of pneumonia. The results from the first 7 of these 8 trials have been published as a meta-analysis. * Paediatric population Due to the risk of growth retardation in the paediatric population, growth should be monitored regularly, as described in section 4.4. Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

25 Medical Products Agency Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions is an important way to gather more information to continuously monitor the benefit/risk balance of the medicinal product. Any suspected adverse reactions should be reported to Pharmaceutical Services, Ministry of Health, CY- 1475, Fax: Overdose Acute overdosage with Pulmicort Turbuhaler, even in excessive doses, is not expected to cause any clinical problems. If used chronically in high doses, systemic effects of glucocorticosteroids such as hypercortisolism and adrenal suppression can occur. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Inhalation drugs for obstructive airway diseases, ATC code: R03BA02 Mechanism of action Budesonide is a glucocorticosteroid with powerful local anti-inflammatory effects. The exact mechanism of action of glucocorticosteroids in the treatment of asthma is not fully understood. Anti-inflammatory effects such as inhibited release of inflammatory mediators and inhibition of cytokine-mediated immune response are probably important. The activity of budesonide, measured as its affinity for glucocorticosteroid receptors is approximately 15 times higher than that of prednisolone. Clinical efficacy Budesonide has shown anti-inflammatory effects, such as reduced bronchial obstruction during both the early and the late phase of an allergic reaction. In hyper-reactive patients budesonide reduces the histamine and metacholine reactivity in the airways. Studies have shown that the earlier budesonide treatment is initiated after the onset of asthma, the better the lung function that can be expected. Clinical safety Influence on plasma cortisol concentration: Studies in healthy volunteers with Pulmicort Turbuhaler have shown dose-related effect on plasma and urinary cortisol. At recommended doses, Pulmicort Turbuhaler causes significantly less effect on adrenal function than prednisone 10 mg, as shown by ACTH test. Paediatric population Slit lamp examinations were performed in 157 children (5-16 years old), treated with an average daily dose of 504 μg for 3-6 years. Findings were compared with 111 age-matched asthmatic children. Inhaled budesonide was not associated with an increased occurrence of posterior subcapsular cataract. Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )

26 Medical Products Agency In children over the age of 3 years no systemic effects have been detected with doses up to 400 micrograms/day. In the dose range micrograms/day biochemical signs of a systemic effect may occur, while such signs are common with daily doses in excess of 800 micrograms. Asthma, like inhaled corticosteroids, can retard growth. Limited data from long-term studies suggest that most children and adolescents treated with inhaled budesonide will ultimately achieve their adult target height. However, an initial small but transient reduction in growth (approximately 1 cm) has been observed. This generally occurs within the first year of treatment. Inhalation therapy with budesonide is effective in preventing effort-induced asthma. 5.2 Pharmacokinetic properties Absorption Following oral inhalation via Pulmicort Turbuhaler, peak plasma concentrations of budesonide (4.0 nmol/l after a dose of 800 μg) occur within 30 minutes. Maximum plasma concentration and area under the plasma concentration time profile increase linearly with dose, but are slightly (20-30%) higher following repeated doses (3 weeks treatment) than after a single dose. Lung deposition in healthy subjects was estimated to 34% ±10% of the metered dose (arithmetic mean ± SD), while 22% was retained in the mouthpiece and the rest (approximately 45% of the metered dose) was swallowed. Distribution Budesonide has a volume of distribution of approximately 3 L/kg. Plasma protein binding averages 85-90%. Biotransformation Budesonide undergoes an extensive degree (~90%) of biotransformation on first passage through the liver to metabolites of low glucocorticosteroid activity. The glucocorticosteroid activity of the major metabolites, 6β-hydroxybudesonide and16α-hydroxyprednisolone, is less than 1% of that of budesonide. The metabolism of budesonide is primarily mediated by CYP3A, a subfamily of cytochrome P450. Elimination The metabolites of budesonide are excreted as such or in conjugated form mainly via the kidneys. No unchanged budesonide has been detected in the urine. Budesonide has high systemic clearance (approximately 1.2 L/min) in healthy adults, and the terminal half-life of budesonide after iv dosing averages 2-3 hours. The pharmacokinetics of budesonide is proportional to the dose at relevant dosages. Linearity/non-linearity The kinetics of budesonide is dose-proportional at clinically relevant doses. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships Paediatric population Budesonide has a systemic clearance of approximately 0.5 L/min in 4-6 years old asthmatic children. Per kg body weight children have a clearance which is approximately 50% greater than in adults. The terminal half-life of budesonide after inhalation is approximately 2.3 hours in asthmatic children. This is about the same as in healthy adults. In asthmatic children treated Pulmicort TBH SPC 14v017 (CDS 08+Pead+PSUR SW )