Δυσανεξια στις στατίνες. Ποιες οι εναλλακτικές λύσεις

Transcript

1 Δυσανεξια στις στατίνες. Ποιες οι εναλλακτικές λύσεις Μαρίνα Νούτσου Διευθύντρια Διαβητολογικό Κέντρο Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών

2 Ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών (Δυσανεξία στις στατίνες) Μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση Αύξηση τρανσαμινασών Κεφαλαλγία, ζάλη Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα

3 Αυξημένη πιθανότητα για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται: Υψηλές δόσεις Νεφρική δυσλειτουργία (Cr > 2.0) Συγχορήγηση με: Αντιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη) Βεραπαμίλη, Αμιοδαρόνη Erythromycin, Κλαριθρομυκίνη (μακρολίδες) Ηλικία > 80 έτη Γυναίκες Συστηματική λήψη ποσοτήτων grape fruit

4 Επιλογή φαρμάκων Πρώτος Στόχος: LDL Πρώτη επιλογή: Στατίνες Εναλλακτικά??? AΗA & EAS (I A) 4

5 Στερόλες Αυστηρά υπολιπιδαιμική δίαιτα <7% κορεσμένα λιπαρά καθημερινή κατανάλωση στερολών 5 2 γρ την ημέρα LDL κατά 9-13% Μεγαλύτερη ηλικία, καλύτερη δράση στερολών

6 Εναλλακτικές λύσεις Μείωση δόσης στατίνης, Xορήγηση παρά μέρα, ή μια φορά την εβδομάδα (ροσουβαστατίνη) Αλλαγή στατίνης Μικρή δόση στατίνης και προσθήκη εζετιμίμπης, ρητίνης, νιασίνης ή φιμπράτης Διακοπή στατίνης και προσθήκη άλλου παράγοντα Nutriceuticals

7 Μεταβολισμός στατινών Η σιμβαστατίνη, η λοβαστατίνη και η ατορβαστατίνη μεταβολίζονται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4), Η φλουβαστατίνη και εν μέρει η ροσουβαστατίνη μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9. Η πραβαστατίνη αποβάλλεται κύρια από τους νεφρρούς. 7

8 Εζετιμίμπη Λέμφος Επιθηλιακό κύτταρο εντέρου Έντερο ACAT Cholesterol NPC1L1 Ezetimibe X Cholesteryl Ester ABCG5/G8 8

9 Εζετιμίμπη Μπορεί να δοθεί μόνη της ( 1δισκίο 10mg/ ημέρα) Μπορεί να δοθεί σε έτοιμο συνδυασμό με σιμβαστατίνη (Inegy 10/10, 10/20, 10/40 mg) Μπορεί να συγχορηγηθεί με όλες τις άλλες στατίνες 9

10

11 Εζετιμίμπη: ( = 80 ) 0% Ezetimibe + Atorva 10 mg 10 mg (n=60) Atorvastatin 20 mg (n=60) 40 mg (n=66) 80 mg (n=62) -10% -20% -30% -40% 37% 42% 45% -50% 53% 54% -60% p < 0.01 Ballantyne CM, et al. Circulation 2003; 107:

12 Τεκμηρίωση Εζετιμίμπη: Δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα της χορήγησης ως προς την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Μόνο η μελέτη SHARP έδειξε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με συγχορήγηση σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης σε άτομα με χρόνια νεφρική νόσο 12

13 13 Ρητίνες

14 Ρητίνες (χολεστυραμίνη, κολεσεβελάμη) Σύνδεση με χολικά οξέα στο γαστρεντερικό σωλήνα, αναστέλλουν την επαναπορρόφηση τους από την κυκλοφορία, το ήπαρ αυξάνει την παραγωγή τους χρησιμοποιώντας επιπλέον χοληστερόλη τα επίπεδά της μειώνονται Δράση: μείωση LDL κατά 15-20% περίπου Πιθανή αύξηση TG Γαστρεντερικές διαταραχές

15 Κολεσεβελάμη Σε πρόσφατη κλινική μελέτη σε 696 διαβητικούς ασθενείς η κολεσεβελάμη μείωσε την LDL κατά 16.5%, την ολική χοληστερόλη κατά 5.8% και την Αpο Β κατά 7.6% σε σύγκριση με το placebo (p < ) Παράλληλα βελτίωσε και την HbA 1c κατά 0.5% American Association of Clinical Endocrinology (AACE) 20th Annual Meeting and Clinical Congress: Presentation 2, Recent and late breaking clinical trials. Presented April 14, 2011

16 Μείωση LDL Επίδραση κολεσεβελάμης στην LDL 0% Placebo 3.8 g/d 4.5 g/d 0% -5% -10% -15% -20% 15% 18% Davidson MH et al. Expert Opin Investig Drugs 2000;9:

17 17 Νικοτινικό Οξύ (νιασίνη)

18 Νικοτινικό οξύ Νικοτινικό οξύ σύνδεση με τον υποδοχέα HM74A ελάττωση της πρόσληψης των FFA που προέρχονται από τα λιποκύτταρα Το νικοτινικό οξύ ενεργοποιεί τους υποδοχείς prostaglandin D2 στο δέρμα με αποτέλεσμα «flushing» Λαροπιπράντη: Εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων prostaglandin D Συνδυασμός νικοτινικού οξέος + λαροπιπράντης (Tredaptive ) μείωση flashing Pike NB. J Clin Invest. 2005;115:

19 LDL-C or Apo B (mg/dl) HATS: Χορήγηση Simvastatin και Niacin σε άτομα με και χωρίς διαβήτη (3.4 mmol/l) LDL-C (2.1) Apo B Base In-Rx NL DM NL DM NL DM NL DM LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; Apo B=apolipoprotein B NL=Normoglycemic; DM=Diabetes Mellitus or Impaired Fasting Glucose 19 Brown BG, et al. N Engl J Med 2001; 345:

20 Placebo Proximal Lesions 20 Adapted from Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345(22):

21 Μελέτη AIM-HIGH Σιμβαστατίνη + Νιασίνη NEJM 365;24 Dec

22 22 Φιμπράτες

23 Φιμπράτες μηχανισμός δράσης PPAR-α RXR Μεταγραφή των γονιδίων CTP I-II, FATP, FABP, ApoA-I, ApoA-II, ApoA-V, ABCA1, LPL ApoC-III, IL6 Μεταβολικές επιδράσεις Οξείδωση FA, HDL 23 Tg, φλεγμονής Mandard M. Cell Mol Life Sci 2004; 61:

24 Ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης ως το πέρας του 4μηνου Επίδραση της φενοφιμπράτης στα επίπεδα των λιπιδίων 10 5 TC LDL-c HDL-c TG 5.1% % -12.0% % 24 FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500):

25 Ποσοστό συμβαμάτων σε 5 χρόνια (%) Helsinki Heart Study Άτομα σε placebo Άτομα σε gemfibrozil -32% p<0.02 ΣΔ σε placebo (n=76) ΣΔ σε gemfibrozil (n=59) -68% NS 0 25 Koskinen P, et al. Diabetes Care 1992; 15:

26 Κίνδυνος (%) VA-HIT: μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα gemfibrozil vs. placebo Placebo 24% p = Gemfibrozil Χρόνος (έτη) Rubins HB, et al. N Engl J Med 1999; 341:

27 27

28 Nutriceuticals Red yeast rice for dyslipidemia in statinintolerant patients: a randomized trial. Becker DJ, et al. Ann Intern Med 2009; 150:

29 Υπολιπιδαιμική δράση Σύνθεση χοληστερόλης 3-ύδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλικού CoA HMGCoA ρεντουκτάση Μεβαλονικό Πολυκοσανόλη Αναστολή βιοσύνθεσης Κόκκινη μαγιά (Μονακολίνη) Ανταγωνιστική αναστολή δράσης Μείωση ενδοκυττάριας χοληστερόλης LDL R και αύξηση της πρόσληψης από το ήπαρ Μείωση ολικής χοληστερόλης και LDL χοληστερόλης

30 Randomized Trial of Nutraceuticals in Statin-Intolerant Patients Treated with Percutaneous Coronary Intervention Francesco Pelliccia; Giuseppe Marazzi; Vincenzo Pasceri; Alessio Arrivi; Gaetano Tanzilli; Enrico Mangieri; Giuseppe Rosano; Giuseppe Mercuro; Carlo Gaudio Circ.AHAJournals, 2/12/2011

31 Μείωση Λιπιδίων p<0,001 p=0,001 mg/dl 1 έτος Circ.AHAJournals, 2/12/2011

32 Αποτελέσματα Τα Nutriceuticals σκευάσματα : Αποτελούν μια αξιόπιστη λύση σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες μετά από αγγειοπλαστική. Μειώνουν αποτελεσματικά τα επίπεδα των λιπιδίων χωρίς να προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Circ.AHAJournals, 2/12/2011

33 Συμπεράσματα Μείωση δόσης στατίνης - Αλλαγή στατίνης Επιμονή στη δίαιτα Φυτικές στερόλες Εζετιμίμπη Νικοτινικό οξύ Φιμπράτες Δεσμευτικά χολικών αλάτων (ρητίνες) Nutriceutical Σκευάσματα 33

34 34 Σας ευχαριστώ πολύ!