Κλινικοπαθολογική ανάλυση ομαλού λειχήνα. Δημήτριος Β. Κήττας

Transcript

1 Διπλωματική Διατριβή Κλινικοπαθολογική ανάλυση ομαλού λειχήνα Δημήτριος Β. Κήττας Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Οδοντιατρικής Εργαστήριο Στοματολογίας 2010

2 Διπλωματική Διατριβή Κλινικοπαθολογική ανάλυση ομαλού λειχήνα Δημήτριος Β. Κήττας Επιβλέπων καθηγητής : κ. Αναστάσιος Μαρκόπουλος, Καθηγητής Στοματολογίας ΑΠΘ Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Οδοντιατρικής Εργαστήριο Στοματολογίας 2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 7 ΠΡΩΤΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 9 ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ 10 ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 11 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 38 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 45 ΔΙΑΓΝΩΣΗ 48 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 50 ΘΕΡΑΠΕΙΑ 70 Τοπική Θεραπεία 70 Συστηματική θεραπεία 75 Άλλα φάρμακα 78 Μη φαρμακευτική θεραπεία 81 ΔΕΥΤΕΡΟ ΜΕΡΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 87 3

4 ΤΡΙΤΟ ΜΕΡΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Α. ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 90 Φύλο ασθενών 90 Ηλικία ασθενών 91 Διάρκεια νόσου 93 Β. ΕΙΔΙΚΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 95 Εντόπιση αλλοιώσεων 95 Θέσεις εντόπισης των αλλοιώσεων του ΟΛ 96 Εντόπιση αλλοιώσεων σε σχέση με το φύλο των ασθενών 104 Μορφές του ΟΛ 112 Εμφάνιση αποφλοιωτικής ουλίτιδας 126 Αλλοιώσεις στο δέρμα και τα γεννητικά όργανα 127 Συσχέτιση με τους ιούς της ηπατίτιδας 128 Το κάπνισμα στους ασθενείς με ΟΛ 130 Η κατάχρηση οινοπνεύματος στους ασθενείς με ΟΛ 134 Τα συστηματικά νοσήματα σε ασθενείς με ΟΛ 139 Ψυχικές διαταραχές και ΟΛ 148 Θέσεις εντόπισης των αλλοιώσεων σε σχέση με τις μορφές ΟΛ 156 Θεραπεία 171 Συσχέτιση της θεραπείας με τις μορφές του ΟΛ 178 Οι εξάρσεις του ΟΛ 183 4

5 Η θεραπεία σε σχέση με τις εξάρσεις του ΟΛ 184 Σημείο λήψης ιστοτεμαχιδίου για βιοψία 196 ΤΕΤΑΡΤΟ ΜΕΡΟΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Φύλο και ηλικία ασθενών 198 Εντόπιση αλλοιώσεων 199 Κλινικές μορφές του ΟΛ 201 Κατανομή των μορφών του ΟΛ σε σχέση με το φύλο και την ηλικία 202 Σημεία εντόπισης των μορφών του ΟΛ στη στοματική κοιλότητα 204 Λήψη ιστοτεμαχιδίου για ιστολογική εξέταση 205 Αλλοιώσεις σε δέρμα και γεννητικά όργανα 206 Αποφλοιωτική ουλίτιδα 207 Κακοήθης εξαλλαγή ΟΛ 208 HCV και ΟΛ 210 Το κάπνισμα στους ασθενείς με ΟΛ 211 Κατάχρηση οινοπνεύματος στους ασθενείς με ΟΛ 212 ΟΛ και συστηματικά νοσήματα 213 5

6 Αλλοιώσεις σχετιζόμενες με ΛΑΝ 215 Θεραπεία του ΟΛ 216 ΠΕΜΠΤΟ ΜΕΡΟΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 218 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 220 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 238 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 240 6

7 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός : Η μελέτη περιγράφει τα δημογραφικά, κλινικά και ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά μιας ομάδας ασθενών με διάγνωση ομαλού λειχήνα (ΟΛ) του στόματος την τελευταία δεκαετία ( ) Ασθενείς και μέθοδοι : Η αναδρομική μελέτη περιλαμβάνει δείγμα 100 ασθενών, από το αρχείο της κλινικής του εργαστηρίου της Στοματολογίας Α.Π.Θ. που προσήλθαν το διάστημα Παράμετροι όπως το φύλο, η ηλικία, συστηματικές παθήσεις (υπέρταση, αρθρίτιδα, σακχαρώδης διαβήτης, αναιμία), λοίμωξη HCV και συμπτώματα της νόσου καταγράφηκαν λεπτομερώς για κάθε ασθενή. Οι κλινικές μορφές της νόσου ταξινομήθηκαν σε δικτυωτή, διαβρωτική, κατά πλάκας και ατροφική. Αποτελέσματα : Οι 72 ασθενείς ήταν γυναίκες (72%) προσδίδοντας στο δείγμα μια αναλογία γυναικών/ανδρών 2,5:1. Οι παρειές αποτέλεσαν το σημείο του στοματικού βλεννογόνου που προσβλήθηκε περισσότερο (88%). Η παρουσία της δικτυωτής μορφής, η εμφάνιση αλλοιώσεων στη γλώσσα, το κάπνισμα και η κατάχρηση οινοπνεύματος σε μεγάλες ηλικίες και η προσβολή των μικρών ηλικιών καταγράφηκαν ως στατιστικά σημαντικά ευρήματα σε άνδρες ασθενείς. Επίσης η συχνότερη προσβολή γυναικών του δείγματος >40 ετών και η εμφάνιση σε αυτές 3 ή περισσοτέρων εξάρσεων της νόσου/έτος στις ηλικίες >65 ετών, η παρουσία της δικτυωτής μορφής στην παρειά των ασθενών και της διαβρωτικής μορφής ΟΛ στο βλεννογόνο των χειλέων παρουσίασαν στατιστική σημαντικότητα. Κανένας από τους ασθενείς του δείγματος δεν ανέπτυξε κακοήθεια. Συζήτηση-Συμπέρασμα : Οι Έλληνες ασθενείς της Β. Ελλάδος με ΟΛ είναι μεσήλικες, υπερτασικοί, με ρευματολογικά προβλήματα και στοματικές αλλοιώσεις συχνότερα της δικτυωτής ή/και της διαβρωτικής μορφής στην παρειά και στη γλώσσα. Συνήθειες όπως το κάπνισμα και η κατάχρηση οινοπνευματωδών ποτών καταγράφονται ως στατιστικά σημαντικές για την 7

8 εμφάνιση αλλοιώσεων μεταξύ των ηλικιωμένων κυρίως ανδρών ασθενών της μελέτης. Η τακτική παρακολούθηση και συνεργασία με γιατρούς άλλων ειδικοτήτων επιβάλλεται για την αντιμετώπιση μίας πολυσύνθετης νόσου όπως ο ΟΛ. 8

9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ O ομαλός λειχήνας (ΟΛ) αποτελεί ένα χρόνιο φλεγμονώδες νόσημα με συχνότητα στο γενικό πληθυσμό 1-4%, παρόμοια με αυτή της ψωρίασης και της γυροειδούς αλωπεκίας (Eisen D-2002). Η πρώτη περιγραφή της νόσου έγινε από τον Erasmus Wilson το Σε δείγμα 50 ατόμων με εμφάνιση της νόσου κυρίως στο δέρμα, ο Wilson σημείωσε 3 περιπτώσεις με εκδηλώσεις στο στοματικό βλεννογόνο. Έκτοτε μελετήθηκε λεπτομερώς η εμφάνιση αλλοιώσεων στο στοματικό βλεννογόνο (Eisen D et al.-2005, Jacques C et al-2003, Farhi D et al.-2010). O Wilson ονόμασε τη νέα νόσο ομαλό λειχήνα, από την ελληνική λέξη «λειχήν», εξαιτίας της ομοιότητας που παρουσίαζε με τους συμβιωτικούς οργανισμούς των βράχων και δέντρων και προσέθεσε τη λατινική λέξη ομαλός (planus) για να χαρακτηρίσει τις επίπεδα σχηματισμένες βλάβες. Το 1895 ο Wickham περιέγραψε τη χαρακτηριστική εικόνα των λευκών ραβδώσεων και στίξεων στο βλεννογόνο που σχηματίζουν συρρέουσες βλατίδες. Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιγράφηκαν αργότερα λεπτομερώς από τον Darier το 1909 (Anuradha Ch. et al-2008). ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ Η νόσος φαίνεται πως παρουσιάζει γεωγραφικές και πληθυσμιακές διακυμάνσεις, καθώς ο επιπολασμός της στο γενικό πληθυσμό καταγράφεται από 0,1-3,8% (πίνακας 1), με σαφή όμως προτίμηση στο γυναικείο φύλο (ποσοστό έως και 60%), αιχμή στη συχνότητα εμφάνισης την τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ άτομα της λευκής φυλής διατρέχουν πέντε φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν τη νόσο (Mignogna MD-2005, Bombeccari GP et al.-2008, Zakrzewska JM-2005, de Sousa-Rosa FA-2008). Ο ΟΛ μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα ζωής των ασθενών, επιδρώντας στις κοινωνικές τους σχέσεις, τις καθημερινές δραστηριότητες τους και στην ψυχολογία τους (Lopez-Hornet P.-2010). Επιπλέον η νόσος εμφανίζεται 9

10 συχνότερα σε ασθενείς με χαμηλό βιοτικό επίπεδο και κακή στοματική υγιεινή (Hegarty AM-2002). Πίνακας 1. Ο επιπολασμός του ΟΛ σε διάφορες χώρες του κόσμου. Όνομα Έτος Χώρα Ασθενείς Ποσοστό Pindborg JJ 1972 Ινδία ,5-2,2% Silverman S. Jr 1985 ΗΠΑ 570 0,5-2,2 Bouqot JE 1986 ΗΠΑ ,1/1000 Murti PR 1986 Ινδία ,6% Axell T 1987 Σουηδία ,9% Vincent SD 1990 ΗΠΑ 100 0,2-3,8% Jontell M 2001 Σουηδία - 0,5-1% Eisen D 2002 ΗΠΑ 723 1,9-2.6% Mignogna MD 2005 Ιταλία 700 0,5-2% de Sousa FACG 2005 Βραζιλία % ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 10

11 O ΟΛ αποτελεί χρόνια φλεγμονώδη νόσο με άγνωστη έως σήμερα αιτιολογία και με παθογενετικό μηχανισμό που σχετίζεται με πολύπλοκη ανοσολογική διαταραχή με συμμετοχή των CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων. Η καταστροφή της βασικής μεμβράνης (υδρωπική εκφύλιση και λύση) που συνοδεύει τη νόσο, φαίνεται να σχετίζεται με την κυτταροτοξική δράση των Τ λεμφοκυττάρων που αθροίζονται στην υποεπιθηλιακή ζώνη (Brant JMC-2008, Rodriquez-Nunez Ι- 2001, Edwards PC-2002). Στο παρελθόν στην αιτιοπαθογένεια του ΟΛ είχαν περιληφθεί παράγοντες, όπως τραύμα, ειδικά βακτήρια, σύφιλη, παράσιτα, ιοί, μύκητες, αλλεργίες, τοξικές ουσίες, νευρογενείς, κληρονομικές και ψυχοσωματικές διαταραχές (Anuradha Ch-2008). Υπάρχουν αρκετά πειστικές ενδείξεις πως η κυτταρικά σχετιζόμενη ανοσιακή αντίδραση, πιθανώς προκαλούμενη από ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες, σε ασθενείς με γενετική προδιάθεση ανάπτυξης της νόσου, αποτελεί καίρια διαδικασία στην αιτιοπαθογένεια του ΟΛ. Η διήθηση των Τ λεμφοκυττάρων και η αύξηση της συγκέντρωσης των κυτταροκινών σχετίζεται με την αυξημένη έκφραση μορίων κυτταρικής προσκόλλησης όπως το ICAM-1 από τα κερατινοκύτταρα και τα αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας τάξης ΙΙ (εκφράζονται στα CD4+ T λεμφοκύτταρα) (Eisen D-2002). Μελέτες επιβεβαίωσαν πως τα κερατινοκύτταρα του επιθηλίου της στοματικής κοιλότητας σε ασθενείς με ΟΛ εκφράζουν ενδοκυττάρια μόρια προσκόλλησης ICAM-1 και χημειοτακτικούς παράγοντες των CD4+ T λεμφοκυττάρων και πρόδρομων Τ λεμφοκυττάρων (RANTES) (Little CM et al.-2003). Μηχανισμός εμφάνισης και εξέλιξης της νόσου Γενικά η εμφάνιση και εξέλιξη του ΟΛ σχετίζεται με αντιγόνο-ειδικούς και μη ειδικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς. Οι αντιγονο-ειδικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την έκφραση των (άγνωστων) αντιγόνων στα κερατινοκύτταρα και την καταστροφή του συμπλόκου αντιγόνου-κερατινοκυττάρου από κυτταροτοξικά CD8 + Τ λεμφοκύτταρα. Οι μη ειδικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν 11

12 την απελευθέρωση κοκκίων από τα μαστοκύτταρα και ενεργοποίηση μεταλλοπρωτεϊνασών σε πάσχουσες από τη νόσο περιοχές. Ο συνδυασμός των παραπάνω μηχανισμών μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω συσσώρευση Τ λεμφοκυττάρων στο χόριο, καταστροφή της βασικής μεμβράνης, ενδοεπιθηλιακή αποίκιση Τ λεμφοκυττάρων και απόπτωση (Dissemond J-2004). Kύτταρα Langerhans Τα κύτταρα Langerhans εκφράζουν μόρια όπως το CD1a και τη λαγκερίνη (Langerin) και βρίσκονται συνήθως στις υπερβασικές στιβάδες του επιθηλίου. Τα μόρια αυτά συμμετέχουν στη αναγνώριση, επεξεργασία και παρουσίαση των αντιγόνων (μαζί με μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας) στα Τ λεμφοκύτταρα που με τη σειρά τους ενεργοποιούνται παίζοντας σημαντικό ρόλο στην έναρξη της ανοσιακής απάντησης (Valladeau J et al.-2000, Engering A et al.-2004). Κατά την αλληλεπίδρασή τους με το αντιγόνο τα κύτταρα Langerhans λαμβάνουν σήματα τα οποία βοηθούν στην ωρίμανσή τους, κατάσταση που χαρακτηρίζεται από διαδοχικές αλλαγές της μορφολογίας, του φαινοτύπου και της λειτουργίας τους. Η ωρίμανση του κυττάρου Langerhans είναι συνδεδεμένη με την έκφραση ενός υποδοχέα (CCR7), που επιτρέπει τη μετανάστευση του δενδριτικού κυττάρου από τους περιφερικούς ιστούς (πχ επιθήλιο) στα λεμφικά όργανα. Στον ΟΛ βρέθηκε αυξημένη συγκέντρωση κυττάρων Langerhans στο επιθήλιο, στο χόριο και κατά μήκος της χοριοεπιθηλιακής ένωσης (Santoro A et al.-2005). Ο ρόλος των αντιγόνων Τα κερατινοκύτταρα του επιθηλίου εκφράζουν ένα ή περισσότερα θεωρούμενα ως αντιγόνα του ΟΛ, αλλά μόνο στην περιοχή όπου παρουσιάζονται αλλοιώσεις από τη νόσο. Η αποκάλυψη του αντιγόνου συντελείται εξαιτίας ενός τραύματος (φαινόμενο Koebner), της επίδρασης φαρμάκων, αλλεργικών στοιχείων 12

13 εξ επαφής (οδοντιατρικά επανορθωτικά υλικά), ιογενούς λοίμωξης ή οποιουδήποτε άλλου μη αναγνωρισμένου αιτίου. Η φύση του ειδικού αντιγόνου του ΟΛ είναι έως σήμερα άγνωστη, παρόλο που το αντιγόνο μπορεί να είναι ένα αυτοπεπτίδιο δηλαδή φυσιολογικό δομικό μόριο των ιστών που για κάποιο λόγο αναγνωρίζεται ως ξένο. Ο ρόλος της αυτοανοσίας στην παθογένεια της νόσου στηρίζεται σε πολλά χαρακτηριστικά του ΟΛ συμπεριλαμβανομένου της εμφάνισης της νόσου σε ενήλικες, την προτίμηση στο γυναικείο φύλο, τη συσχέτιση με άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, τη μειωμένη ανοσιακή κατασταλτική δραστηριότητα και την παρουσία των αυτοκυτταροτοξικών κλώνων των Τ κυττάρων στις αλλοιώσεις του ΟΛ (Sugerman PB et al ). Τα κερατινοκύτταρα και τα κύτταρα Langerhans παρουσιάζουν αντιγόνα σχετιζόμενα με MHC τάξης ΙΙ στα CD4+ T λεμφοκύτταρα, τα οποία ενεργοποιούνται και εκκρίνουν ιντερλευκίνες (IL-2) και IFN-γ. Επιπλέον τα CD8+ T λεμφοκύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν είτε μέσω της αλληλεπίδρασης με αντιγόνα MHC τάξης Ι στα βασικά κερατινοκύτταρα είτε παρουσίας IL-2 και IFN-γ προερχόμενων από τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα. Επομένως το υποτιθέμενο αντιγόνο του ΟΛ, που παρουσιάζεται από το MHC τάξης IΙ στα CD4+ Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα μπορεί να διαφέρει από αυτό που παρουσιάζεται από τα αντιγόνα του MHC τάξης I στα CD8+ κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα. Υπάρχουν αντιγόνα που έχουν πρόσβαση και στα δύο μονοπάτια της παρουσίασης του αντιγόνου. Τέτοια είναι τα πρωτεϊνικά προϊόντα που κωδικοποιούνται από διάφορους ιούς (Lodi G.-part1-2005). Μαστοκύτταρα Τα μαστοκύτταρα συμμετέχουν και αυτά στην ανοσολογική αντίδραση του ΟΛ. Η παρουσία των μαστοκυττάρων έχει βρεθεί αυξημένη στον ΟΛ του στόματος και περίπου το 60% αυτών φαίνεται να απελευθερώνουν τα κοκκία τους σε σύγκριση με το φυσιολογικό βλεννογόνο, που το αντίστοιχο ποσοστό ανέρχεται στο 20% (Zhao ZZ et al.-2001). Τα απελευθερωμένα κοκκία καλύπτουν ένα 13

14 φάσμα πρόωρων φλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (TNF-α), η χυμάση και η τρυπτάση. Στον ΟΛ του στόματος ο παράγοντας TNF-α μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση ενδοθηλιακών μορίων προσκόλλησης που είναι απαραίτητα για την προσκόλληση των λευκοκυττάρων στην επιφάνεια των αγγείων και την ακολουθούμενη απελευθέρωση τους. Αθροίσεις μαστοκυττάρων και ενδοεπιθηλιακών CD8 + Τ λεμφοκυττάρων έχουν βρεθεί σε περιοχές καταστροφής της βασικής μεμβράνης (Zhou XJ et al.-2002). Τα CD8 + Τ λεμφοκύτταρα μπορούν να μεταναστεύσουν δια μέσου των ρηγμάτων της βασικής μεμβράνης και να εισχωρήσουν στο επιθήλιο της προσβεβλημένης με τη νόσο περιοχής (Zhou XJ et al.-2001). Τ λεμφοκύτταρα-χημειοταξία Ενεργοποιημένα Τ κύτταρα μεταναστεύουν και έλκονται (χημειοταξία) στο στοματικό επιθήλιο από τα διακυτταρικά μόρια προσκόλλησης (ICAM-1 και V- CAM, ιντεγκρίνες, σελεκτίνες κα), από την αύξηση των πρωτεϊνών του εξωκυττάριου στρώματος των κυττάρων της βασικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένου του κολλαγόνου τύπου IV, VII και της λαμινίνης αλλά και από σηματοδοτικά μονοπάτια των υποδοχέων χημειοκινών CXCR3 και CCR5 (Scully C-2008, Ιchimura Μ et al.-2006). Χημειοτακτικοί παράγοντες των λεμφοκυττάρων που εκκρίνονται από τα κερατινοκύτταρα, αποτελούν ο TNF-α παράγοντας και οι Ιντερλευκίνες IL-1,8,10 και 12. Τα Τ- κύτταρα ενώνονται με τα κερατινοκύτταρα και την IFN-γ και η προκαλούμενη αύξηση του p-53 και των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP-1,8) οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, καταστροφή των επιθηλιακών κυττάρων (απόπτωση) και της βασικής μεμβράνης (Tanda N et al.-2000). Οι κατά καιρούς μελέτες των λεμφοκυττάρων και των χημειοτακτικών παραγόντων σε ασθενείς με ΟΛ πιστοποίησαν ότι (Sugerman PB et al.-2002): 14

15 1. Η παρουσία κυτταροτοξικών κλώνων των Τ λεμφοκυττάρων που δρουν ενάντια στα κερατινοκύτταρα, υποδηλώνει το ρόλο της αυτοανοσίας και της κυτταρικά μεσολαβούμενης κυτταροτοξικότητας στον ΟΛ (Sugerman PB et al ). 2. Παρατηρείται μειωμένη περιφερική ανοσιακή λειτουργία, αναδεικνύοντας το ρόλο της συστηματικής αυτοανοσίας στον ΟΛ (Sugerman PB et al.-1992). 3. Η βοηθητική και κυτταροτοξική δράση των Τ κυττάρων και η ισορροπία μεταξύ τους καθορίζουν την κλινική συμπεριφορά του ΟΛ (Sugerman PB et al.-1994). 4. Η παραγωγή των Πρωτεϊνών Εν Θερμώ Αντίδρασης (Heat Shock Proteins HSP) από τα κερατινοκύτταρα των προσβληθέντων από τη νόσο ιστών και η εκ νέου ενεργοποίησή τους από τα Τ λεμφοκύτταρα, υποδηλώνει την πιθανή λειτουργία των HSP ως αντιγόνων στον ΟΛ (Sugerman PB et al.-1995). 5. Η περιορισμένη έκφραση του γονιδίου, που εκφράζει τους επιφανειακούς υποδοχείς Vβ των Τ-κυττάρων, υποδηλώνει αντιγονική εξειδίκευση (ολιγοκλωνικότητα) των Τ κυττάρων, που διηθούν τους ιστούς του ΟΛ (Zhou XJ et al.-1996). 6. Τα αυξημένα ποσά TNF-α που βρέθηκαν στον ορό ασθενών με ΟΛ, υποδηλώνουν τη συμμετοχή του TNF-α στην παθογένεια της νόσου (Sugerman PB et al.-1996, Khan A et al.-2003). 7. Στα Τ-λεμφοκύτταρα των βλαβών που βρέθηκε mrna των Ιντερλευκινών 2, 4,10, του TNF-α, της Ιντερφερόνης-γ και του TGF-β1, καταδεικνύοντας πως κυτταροκίνες που επάγουν ή αναστέλλουν τη φλεγμονή παράγονται αυτόματα στον ΟΛ (Simark-Mattsson C et al.-1999). 15

16 Κυτταροκίνες (cytokines) Η κατηγορία των κυτταροκινών τύπου 1 περιλαμβάνει τις ιντερλευκίνες IL-2 και 12, την ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-a) που συμμετέχουν ως επαγωγείς της φλεγμονείς (proinflammatory cytokines) στη σχετιζόμενη με Τ κύτταρα ανοσιακή αντίδραση. Η δεύτερη κατηγορία κυτταροκινών τύπου 2 περιλαμβάνει τις ιντερλευκίνες IL-4, 5, 6, 10 και 13 που συμμετέχουν στη χυμική ανοσία. Μελέτες με μετρήσεις των επιπέδων των κυτταροκινών, έδειξαν χαμηλές ποσότητες κυτταροκινών τύπου 1 σε ασθενείς με ΟΛ του στόματος, υποδηλώνοντας λειτουργική καταστολή των κυττάρων που τις παράγουν και μειωμένη τύπου Ι αναφυλακτική ανοσολογική αντίδραση. Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν στις μετρήσεις των κυτταροκινών τύπου 2, όπου όμως η μειωμένη παραγωγή IL-10 δεν είναι ικανή να αναστείλει την ενεργοποίηση και διάχυση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων, αλλά πιθανόν να επιτρέπει στην κυτταροτοξική ανοσολογική αντίδραση να οδηγήσει σε βλάβες ΟΛ (Kalogerakou F-Farmaki E et al.-2008). Η αυξημένη παραγωγή Th-1 κυτταροκινών είναι ένα πρόωρο γεγονός στην εξέλιξη της νόσου, γενετικά ρυθμιζόμενο. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί διαφόρων κυτταροκινών φαίνεται ότι σχετίζονται με την κλινική εικόνα του ΟΛ. Οι πολυμορφισμοί της Ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) έχουν συνδεθεί με εμφάνιση της νόσου αποκλειστικά στη στοματική κοιλότητα, ενώ οι πολυμορφισμοί του TNF-α έχουν συνδεθεί με τον ΟΛ της στοματικής κοιλότητας και του δέρματος (Carrozzo M et al.-2004). Απόπτωση-διάσπαση βασικής μεμβράνης Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος μέσα από φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες είναι γνωστός με τον όρο «απόπτωση». Αποτελεί μια διαδικασία, που απαιτεί ενέργεια και πρωτεϊνική σύνθεση. Η απόπτωση φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε διάφορες νόσους του στόματος. Σε μελέτες, που έγιναν μετρώντας διάφορους αποπτωτικούς δείκτες στο επιθήλιο 16

17 ασθενών με ΟΛ, βρέθηκε σημαντική αύξηση της απόπτωσης των ιστών με αλλοιώσεις από τη νόσο, σε σχέση με τους φυσιολογικούς (Brant JMC-2008). Άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν πως ο ρόλος της επιθηλιακής απόπτωσης των κυττάρων είναι ήσσονος σημασίας στην παθογένεια του ΟΛ. Υποστηρίχθηκε δε πως τα συρρικνωμένα σωμάτια Civatte στο επιθήλιο των ασθενών με ΟΛ δεν αποτελούν αποπτωτικά κύτταρα, αλλά ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα (Κaratsaides Α et al ). Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται από τα Τ κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα για την απόπτωση στον ΟΛ δεν είναι πλήρως γνωστοί και πιθανολογείται πως: 1. Ο εκκρινόμενος TNF-α παράγοντας από τα Τ λεμφοκύτταρα συνδέεται με τον ειδικό υποδοχέα TNF-α R1 στην επιφάνεια των κερατινοκυττάρων 2. Το μόριο CD95L (Fas ligand) που βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων συνδέεται με τo CD95 (Fas) που βρίσκεται στην επιφάνεια των κερατινοκυττάρων ή το εκκρινόμενο από τα Τ λεμφοκύτταρα granzyme B εισέρχεται στο κερατινοκύτταρο μέσω των ρυθμιζόμενων από την περφορίνη πόρων της κυτταρικής μεμβράνης. Όλοι οι παραπάνω μηχανισμοί μπορούν να ενεργοποιήσουν την αλυσιδωτή αντίδραση των κασπασών (caspase-cascade), που οδηγεί της απόπτωση των κυττάρων (Sugerman PB et al.-2000). Σε όλες τις μορφές ΟΛ έχει βρεθεί ιδιαίτερα αυξημένη έκφραση της κασπάσης-3 στα αποπτωτικά κύτταρα σε σύγκριση με το φυσιολογικό στοματικό βλεννογόνο (Bascones-Ilundain C et al ). Επιπλέον έχει διαπιστωθεί στενή σχέση μεταξύ καταστροφής της βασικής στιβάδας και απόπτωσης των επιθηλιακών κυττάρων. Το ερώτημα που παραμένει είναι ποιό από τα δυο σημαντικά γεγονότα στην παθογένεια του ΟΛ (απόπτωση και καταστροφή της βασικής μεμβράνης) προηγείται και ποιό έπεται. Στοιχεία από μελέτες σε πειραματόζωα φανερώνουν πως η σύνδεση των 17

18 επιθηλιακών κυττάρων με τη βασική μεμβράνη εξασφαλίζει την επιβίωση τους και αποτρέπει τη διαδικασία της απόπτωσης (Pullan S et al.-1996). Καθώς τα κερατινοκύτταρα συμβάλλουν στη δομή της βασικής μεμβράνης του επιθηλίου εκκρίνοντας κολλαγόνο IV και λαμινίνη V στη ζώνη της βασικής μεμβράνης (Marinkovic MP et al.-1993) είναι προφανές πως τα αποπτωτικά κερατινοκύτταρα δεν είναι σε θέση πλέον να συμβάλλουν στην παραπάνω λειτουργία και πιθανώς αυτό να οδηγεί στην αποδόμηση και καταστροφή της βασικής μεμβράνης. Αντιθέτως η καταστροφή της βασικής μεμβράνης από μόρια που εκκρίνονται π.χ από τα λεμφοκύτταρα πιθανώς αποτελεί σήμα ενεργοποίησης της απόπτωσης στα κύτταρα της βασικής στιβάδας. Δεδομένο θεωρείται το ότι τα δύο γεγονότα αποτελούν έναν κυκλικό μηχανισμό που αποτελεί τη βάση για τη χρονιότητα της νόσου (Sugerman PB et al.-2000). Μεταλλοπρωτεϊνάσες Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες αποτελούν μια οικογένεια πρωτεϊνασών που περιέχουν ψευδάργυρο με τουλάχιστον 20 μέλη και με κύρια λειτουργία την διάσπαση των πρωτεϊνών του εξωκυττάριου στρώματος. Οι gelatinases ( π.χ. MMP-2 και 9) αποδομούν το κολλαγόνο τύπου IV και οι stromelysins (MMP-3 και 10) αποδομούν το κολλαγόνο IV και τη λαμινίνη. Η πρωτεολυτική δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών ρυθμίζεται από τη λειτουργία ενδογενών καταστολέων των ιστών και αναστολέων μεταλλοπρωτεϊνασών (TIMPs), οι οποίοι δομούν σταθερά ανενεργά συμπλέγματα ενζύμου-αναστολέα με τις μεταλλοπρωτεϊνάσες ή τις προ-μεταλλοπρωτεϊνάσες-pro-mmp s (Sugerman PB et al.-2000). Οι MMP-2 και 3 εκφράζονται κυρίως στο επιθήλιο. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες MMP-9 βρέθηκαν σε σημεία φλεγμονώδους διήθησης του χορίου και σε αυξημένες συγκεντρώσεις στα Τ λεμφοκύτταρα περιοχών με αλλοιώσεις ΟΛ. Όλα τα Τ λεμφοκύτταρα περιέχουν mrna για την μεταλλοπρωτεϊνάση MMP-9 και τον αναστολέα της TIMP-1. Η συγκέντρωση του mrna της μεταλλοπρωτεϊνάσης MMP-9, όχι όμως και του αναστολέα της TIMP-1, σε 18

19 περιοχές με αλλοιώσεις από τη νόσο, βρέθηκε αυξημένη με την επίδραση του παράγοντα TNF-α. Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα πως υπάρχουν επιπρόσθετοι ενεργοποιητές της MMP-9 στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων των περιοχών με ΟΛ. Οι εκκρινόμενες από τα Τ λεμφοκύτταρα MMP-9 μεταλλοπρωτεϊνάσες μπορούν να διασπάσουν τη βασική μεμβράνη του επιθηλίου σε αλλοιώσεις του ΟΛ του στόματος. Η εκφυλισμένη πλέον βασική μεμβράνη δεν μπορεί να μεταβιβάσει σημαντικά σήματα στα κερατινοκύτταρα και να αποτρέψει τη διαδικασία της απόπτωσης. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες του υποστρώματος εκκρίνονται ως ανενεργά προένζυμα και απελευθερώνονται ταχύτατα μετά την ενεργοποίησή τους (Sugerman PB et al.-2000). Η χυμάση αποτελεί έναν ενεργοποιητή της MMP-9. Συνεπώς η καταστροφή της βασικής κυτταρικής μεμβράνης μπορεί να επιτευχθεί άμεσα με τη μεσολάβηση των πρωτεασών των μαστοκυττάρων και έμμεσα με την ενεργοποίηση της εκκρινόμενης από τα Τ λεμφοκύτταρα MMP-9. (Zhou XJ et al.-2001) Κυτταροκερατίνες (cytokeratins-cks) Οι κυτταροκερατίνες εμπλέκονται κατά ορισμένους συγγραφείς στην παθογένεια του ΟΛ. Πρόκειται για πρωτεϊνικά στοιχεία, που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των επιθηλιακών κυττάρων και ονομάστηκαν έτσι για να ξεχωρίζουν από τις ειδικές πρωτεΐνες κερατίνες, υπεύθυνες για το σχηματισμό τριχών και νυχιών. Οι κυτταροκερατίνες επιδεικνύουν σταθερότητα και χαμηλού βαθμού ποικιλομορφία στους ιστούς. Στο κυτταρόπλασμα οι κυτταροκερατίνες αποτελούν το σημαντικότερο στοιχείο του κυτταροσκελετού. Είναι υπεύθυνες για τη δομή και στήριξη του κυττάρου και των ιστών, προστατεύοντάς το από μηχανικά τραύματα και έχουν πιθανόν και ένα ρόλο στην διακυτταρική επικοινωνία μεταξύ γειτονικών κυττάρων (Ishida-Yamamoto-2002, Oshima RG- 2002). 19

20 Οι μελέτες των πρωτοπαθών και δευτεροπαθών αλλαγών τους σε φλεγμονώδη νοσήματα και όγκους είναι συχνές και μπορούν να μας οδηγήσουν στη κατανόηση του παθογενετικού μηχανισμού του δερματικών παθήσεων. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η έκφραση των κυτταροκερατινών 10,13 και 14 είναι διαφορετική στο επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας κατά τη διάρκεια ενεργής νόσου, σε σχέση με το φυσιολογικό. Η φλεγμονώδης διαδικασία και η υπερκεράτωση ή παρακεράτωση των προσβληθέντων από τη νόσο ιστών, φαίνεται να σχετίζεται με την έκφραση των παραπάνω κυτταροκερατινών (Jacques CM et al.-2009). Συνοψίζοντας τα ανωτέρω στοιχεία πρόσφατων ερευνών προτείνεται η παρακάτω αλληλουχία γεγονότων στην παθογένεια του ΟΛ (Sugerman PB et al.-2000): 1. Ένα ή περισσότερα συστατικά των κερατινοκυττάρων εκφράζεται και αναγνωρίζεται με τα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας MHC ως αντιγόνο. 2. Ειδικά CD8 + Τ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται στο επιθήλιο της πάσχουσας περιοχής. 3. Τα ενεργοποιημένα CD8 + κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα προκαλούν την απόπτωση των κερατινοκυττάρων, πιθανόν μέσω της έκκρισης του TNF-α. 4. Τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα με την επίδραση των αντιγόνων στην περιοχή της αλλοίωσης απελευθερώνουν διαλυτούς μεσολαβητές (κυτταροκίνες και άλλους χημειοτακτικούς παράγοντες), οι οποίοι προκαλούν την περαιτέρω έξοδο λεμφοκυττάρων από το τοπικό αγγειακό δίκτυο και τη μετανάστευσή τους στο επιθήλιο της πάσχουσας περιοχής. 5. Η αναφερόμενη θεωρία προβλέπει πως η πλειοψηφία των λεμφοκυττάρων που αποικίζει την περιοχή της αλλοίωσης δεν είναι ειδικά στο αντιγόνο του ΟΛ. Παρόλα αυτά, τα Τ λεμφοκύτταρα όμως μπορούν να συμβάλλουν στην 20

21 παθογένεια του ΟΛ εκκρίνοντας MMP-9, η οποία προκαλεί καταστροφή της επιθηλιακής βασικής μεμβράνης. 6. Η τελική αποδιοργάνωση της βασικής μεμβράνης του επιθηλίου διευκολύνει τη μετακίνηση των λεμφοκυττάρων στο επιθήλιο και παύει την αποστολή σημάτων στα κερατινοκύτταρα, οδηγώντας σε περαιτέρω απόπτωση. Ρόλος νεοαγγειογένεσης Είναι γνωστό πως η αγγειογένεση ασκεί ένα σημαντικό ρόλο στην παθογένεια των χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων, όχι μόνο συντελώντας στη δημιουργία νέων αγγείων που επιτρέπουν την οξυγόνωση του πολλαπλασιαζόμενου ιστού, αλλά αυξάνοντας την ικανότητα αναδιοργάνωσης και ανατροφοδότησης των κυττάρων που συμμετέχουν στις φλεγμονώδεις επεξεργασίες (Scardina GA et al.-2007). Σε αυτόν το μηχανισμό ανατροφοδότησης έχει εντοπιστεί, σε μεμονωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα, o σημαντικότερος παράγοντας του αγγειογενετικού φαινομένου, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας- VEGF (Pousa ID-2008). Τα αποτελέσματα των ερευνών έδειξαν ότι σε βιοψίες από ιστούς ασθενών με ΟΛ ο αριθμός των αγγείων ήταν αυξημένος σε σύγκριση με υγιείς ιστούς (Scardina GA-Messina P ). Τον παράγοντα VEGF μπορούν να παράγουν κύτταρα των όγκων σε περιβάλλον υποξίας, μακροφάγα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα. Ο VEGF προκαλεί αγγειοδιαστολή, αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και απελευθέρωση πρωτεασών που είναι σημαντικές για την εξάπλωση κυτταρικών πληθυσμών και την αναδιοργάνωση των ιστών (Roskoski R-2008, Prime SS et al , Prime SS et al ). Οι δείκτες VEGF, CD34, VCAM-1 και ICAM-1 είναι κατάλληλοι για την πειραματική μελέτη του αγγειακού δικτύου και έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για τον έλεγχο της νέο-αγγειογένεσης (Kustner CE et al.-2004, Griffioen AW-2008). 21

22 Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν είναι μέχρι στιγμής αρκετά σχετικά με το φαινόμενο της αγγειογένεσης στον ΟΛ. Ως ένα αυτοάνοσο νόσημα με φλεγμονώδη προέλευση και χρόνια πρόοδο των βλαβών, ο ΟΛ συγκεντρώνει όλες τις προϋποθέσεις για την απουσία οξυγόνου στους αλλοιωμένους ιστούς που προκαλείται από παράγωγα της φλεγμονώδους διαδικασίας. Η παραπάνω άποψη τεκμηριώνεται με μελέτες στο επιθήλιο του στοματικού βλεννογόνου ασθενών με ΟΛ με τη βοήθεια μη ιστολογικών ή ορολογικών εξετάσεων, αλλά με την τεχνική της τηλε-τριχοειδο-σκοπίας (videocapillaroscopy) (Scardina GA et al.-2007). Σημαντικό γεγονός στην πορεία της εξέλιξης της νόσου αποτελεί η αύξηση του αριθμού των μαστοκυττάρων σε περιοχές της αλλοίωσης, η οποία με τη σειρά της επηρεάζει την ανάπτυξη του αγγειακού δικτύου. Η παρουσία των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων των νεοσχηματισμένων αγγείων και των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, υποδηλώνει πως η αγγειογένεση στον ΟΛ όχι μόνο επαναφέρει την οξυγόνωση στους ιστούς, αλλά ασκεί ένα σημαντικό ρόλο στην αναδιοργάνωση των φλεγμονωδών στοιχείων στην περιοχή της αλλοίωσης, οδηγώντας τη νόσο σε χρονιότητα (Scardina GA et al , Scardina GA et al ). Οικογενειακό ιστορικό-γενετική προδιάθεση Αρκετοί ασθενείς με ΟΛ παρουσιάζουν οικογενειακό αναμνηστικό ή γενετική προδιάθεση της νόσου. Έχει βρεθεί ότι ασθενείς με ΟΛ της ιδίας οικογένειας έχουν σε υψηλή συχνότητα το HLA αντιγόνο Β7 (Copeman PW et al.-1978). Άλλοι ερευνητές έχουν εξετάσει τη συσχέτιση μεταξύ ιδιοπαθούς ΟΛ του στόματος και της παρουσίας των αντιγόνων HLA-DR1 και DR10 (La Nasa G- 1995). Τελευταία έχει αναφερθεί ότι στον ΟΛ του στόματος, η αυξημένη παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης όγκου TNF-α και της ιντερφερόνης-γ είναι το αποτέλεσμα μιας γενετικής δυσλειτουργίας της ανοσιακής απόκρισης (Carrozzo Μ-2001). 22

23 Οι ιοί και μικροοργανισμοί στην παθογένεια του ΟΛ Παρόλο που δεν έχει ταυτοποιηθεί ένα ειδικό αντιγόνο για τη νόσο, νέες μελέτες φέρουν λοιμογόνους παράγοντες, όπως ιούς και παθογόνους μικροοργανισμούς ως πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες. Ο ιός του έρπητα ζωστήρα, ο Epstein-Barr ιός, ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), ο ιός του ανθρώπινου έρπη 7 (HHV-7), οι ιοί των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) και o ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας-hiv πιθανολογείται πως συμμετέχουν στην παθογένεια του ΟΛ. Στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν καταγραφεί περιπτώσεις εμφάνισης αλλοιώσεων ομαλού λειχήνα σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, όμως πιθανόν αυτές να οφείλονται στη θεραπεία με ζιδοβουδίνη ή κετοκοναζόλη (Ficarra G-1993, Ceballos-Salobrena A et al.-1996). Τα τελευταία χρόνια αρκετές μελέτες συνδέουν επίσης την εμφάνιση του ΟΛ σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) (Farhi D-2010). Ιοί του Έρπητα Όλοι σχεδόν οι ιοί του ανθρώπινου έρπητα (ΗΗV1-8) ενοχοποιούνται για στοματικές εκδηλώσεις διαφόρων νοσημάτων. Οι 4 από αυτούς (Ιός απλού έρπητα-1 [HSV-1], Erpstein-Barr [EBV-HHV4], κυτταρομεγαλοϊός [CMV-HHV5] και ιός του έρπητα-6 [HHV-6]) έχουν συσχετισθεί με βλάβες του ΟΛ (Lodi G et al.-part1-2005). Πρόσφατα επίσης καταγράφηκε η παρουσία DNA του ιού του ανθρώπινου έρπητα 7 (HHV-7) σε περιοχές του δέρματος με αλλοιώσεις ΟΛ (de Vries HJ et al.-2006). Στις βλάβες αυτές υπήρχε έντονη παρουσία δενδριτικών κυττάρων που εκκρίνουν ιντερφερόνη-α και την αντι-ιική πρωτεΐνη ΜxA (Santoro A et al.-2005, Wenzel J et al.-2006). Η επανενεργοποίηση του HHV-7 στους ενήλικες μπορεί να σχετίζεται με τον ΟΛ αν και η συσχέτιση αυτή πρέπει να τεκμηριωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες στο μέλλον (de Vries HJ et al.-2007). Επίσης χρησιμοποιώντας την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), στο 26,1% των ασθενών με ΟΛ, βρέθηκε DNA του ιού Epstein-Barr (EBV), αλλά ακόμη δεν είναι βέβαιο εάν ο EBV εμπλέκεται στην παθογένεια ή αποτελεί 23

24 επιφαινόμενο (τροπισμός) (Cruz I et al.-1997, Sun A et al.-1998, Sand LP et al ). Ιοί HPV Τα αποτελέσματα των ερευνών είναι διφορούμενα, καθώς η παρουσία του ιού κυμαίνεται σε ποσοστό από 0-100% (Sand LP et al.-2000, Giovannelli L et al , Boyd AS et al.-1996). Στην ουσία η ανίχνευση του DNA των ιών HPV σε ιστούς με αλλοιώσεις από τον ΟΛ, δεν τεκμηριώνουν και τη σχέση τους με τη νόσο, μιας και η παρουσία τους εκεί μπορεί να είναι αποτέλεσμα της πορείας της νόσου ή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, όπως και καταγράφηκε σε μία περίπτωση επανενεργοποίησης του ιού HPV μετά από θεραπεία διαβρωτικής μορφής ΟΛ των γεννητικών οργάνων (Lodi G et al.-part1-2005, von Krogh G et al.-2002). Άλλοι παθογόνοι μικροοργανισμοί Μεταξύ των λοιμογόνων παραγόντων που συμμετέχουν στην παθογένεια του ΟΛ περιλαμβάνονται και παθογόνοι μικροοργανσμοί, όπως το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού-helicobacter Pylori (Lodi G et al.-part1-2005). Οι απόψεις διίστανται καθώς σε μία πρόσφατη μελέτη δεν ανιχνεύθηκε το ελικοβακτηριδίο σε ιστούς ασθενών με ΟΛ (Riggio.MP et al.-2000). Το γεγονός αυτό υποδηλώνει πιθανώς ότι το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού δεν σχετίζεται άμεσα με τις στοματικές εκδηλώσεις της νόσου. Πιθανολογείται πως βρίσκεται στη στοματική κοιλότητα σε μη ανιχνεύσιμη κοκκώδη μορφή αλλά ότι μπορεί να σχηματίζει αποικίες κάτω από ιδιαίτερες, συγκεκριμένες συνθήκες, όπως η λοίμωξη με ιούς του έρπητα (Shimoyama T et al.-2000). ΟΛ και HCV λοίμωξη Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με ΟΛ, κυρίως από τις χώρες της Μεσογείου και την Ιαπωνία, φαίνεται να παρουσιάζουν υψηλό ποσοστό εμφάνισης χρόνιας ηπατικής νόσου σε σύγκριση με τους πάσχοντες από ΟΛ σε 24

25 άλλες χώρες της Αμερικής ή της Ευρώπης. Ο κίνδυνος εμφάνισης χρόνιας ηπατικής νόσου σε ασθενείς με ΟΛ δεν περιλαμβάνει τη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (Carrozzo M-Pellicano-2008, Carrozzo M et al.-2005, Michelle G et al.-2007), αλλά την HCV λοίμωξη. Έως και σήμερα πάνω από 60 μελέτες έχουν καταγράψει τον επιπολασμό της HCV στους ασθενείς με ΟΛ. Σε μία από αυτές υποστηρίζεται πως ασθενείς με ΟΛ εμφανίζουν 5 φορές παραπάνω κίνδυνο να είναι θετικοί στον ιό HCV σε σύγκριση με τους υγιείς της ομάδας ελέγχου (Calista D-Landi G-2001, del Olmo JA et al.-2000, Pellicano R et al.-2000, Lodi G et al ). Μετά την ταυτοποίηση του ιού, το 1989, οι μελέτες που συνέδεσαν την HCV λοίμωξη με τον ΟΛ, θέτουν το μέσο όρο της συνύπαρξης των δύο σε ποσοστό 1-4% στο γενικό πληθυσμό (Maticic M-2007). Το 2001 δημοσιεύτηκε μια πιλοτική μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο, στην οποία βρέθηκε πως το 20% των HCV θετικών ασθενών, εμφάνιζε παράλληλα και ΟΛ (Henderson L et al.-2001). Από την άλλη όμως αντίστοιχη μελέτη ασθενών στη Βραζιλία δεν κατέγραψε στατιστικά σημαντικές διαφορές στην εμφάνιση ΟΛ μεταξύ υγιών ασθενών και ασθενών με HCV λοίμωξη (Lodi G et al.-2004). Επιπλέον στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται μελέτη 100 ασθενών με HCV και HBV λοίμωξη, χωρίς κανείς να εμφανίσει εκδηλώσεις στο στοματικό βλεννογόνο (Llorens JM et al ). Από την αξιολόγηση πολλών αναδρομικών μελετών δεν στάθηκε δυνατό να εξακριβωθεί αν η λοίμωξη από τον ιό HCV προηγούνταν, εξελισσόταν παράλληλα ή έπονταν της έναρξης του ΟΛ. Αυτό λοιπόν μπορεί να σημαίνει πως ασθενείς με HCV λοίμωξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΟΛ ή ότι ασθενείς με ΟΛ κινδυνεύουν περισσότερο να προσβληθούν από μια HCV λοίμωξη (Nagao Y et al.-2007). Διάφορες ασθένειες του ήπατος έχουν συνδεθεί επίσης κατά καιρούς με την εμφάνιση του ΟΛ. Αυτές περιλαμβάνουν τη νόσο Wilson, την αιμοχρωμάτωση, την έλλειψη α1- αντιτρυψίνης και την πρωτοπαθή χοληφόρο κίρρωση (Nagao Y et al.-2002). Έχει αναφερθεί ότι το έναυσμα για την έναρξη της νόσου του ΟΛ 25

26 μπορεί να είναι ακόμη και ο εμβολιασμός κατά του ιού της ηπατίτιδας (Pilli M et al.-2002). Συσχέτιση Μικροσκοπικών χαρακτηριστικών ΟΛ με λοίμωξη HCV Δεν έχουν βρεθεί σημαντικές διαφορές όσον αφορά στα ειδικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά του ΟΛ ή στην κατανομή των Β ή Τ λεμφοκυττάρων μεταξύ των περιπτώσεων ΟΛ με ή χωρίς συνυπάρχουσα HCV λοίμωξη (Nagao Y et al , Mega H et al.-2001). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα ειδικά για την HCV λοίμωξη, CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα μπορεί να ανιχνευθούν στο στοματικό βλεννογόνο ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C και ΟΛ (Pilli M et al , Carrozzo Μ-part2-2008). Ο ιός HCV είναι εξαιρετικά δύσκολο να προκαλεί άμεσες βλάβες στα επιθηλιακά κύτταρα των ασθενών με ΟΛ του στόματος, καθώς ανιχνεύεται και σε επιθήλιο φυσιολογικού βλεννογόνου (Arrieta JJ et al ). Είναι πιθανό όμως η καταστροφή των κυττάρων του στοματικού βλεννογόνου να είναι αποτέλεσμα μιας άμεσης ανοσολογικής αντίδρασης στα επιθηλιακά κύτταρα που εκφράζουν τα αντιγόνα του ιού HCV, πιθανόν στηριζόμενης από ένα περιβάλλον κυτταροκινών ικανό να δίνει το ερέθισμα και να διατηρεί την ανάπτυξη λειχηνοειδών αλλοιώσεων. Εναλλακτικός παθογενετικός μηχανισμός θα μπορούσε να θεωρηθεί η έκφραση νέων αντιγόνων στην επιφάνεια των προσβεβλημένων από τη HCV λοίμωξη κυττάρων και η ανάπτυξη λειχηνοειδών αντιδράσεων (Carrozzo M et al.-2004). Iταλοί ερευνητές υποστήριξαν πρόσφατα ότι σε ασθενείς θετικούς στον ιό HCV, η εμφάνιση του ΟΛ του στόματος σχετίζεται με αλλήλια των αντιγόνων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας MCH τάξης II DR6 (Petruzzi M et al.-2004). Σε ασθενείς με ΟΛ του στόματος και HCV λοίμωξη παρατηρείται μια επικράτηση των Th1 κυτταροκινών, πιθανώς δευτεροπαθώς εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής ανοσολογικής απόκρισης στον ιό HCV (Carrozzo M et al.-2007). 26

27 Η παθογένεια της συνύπαρξης HCV λοίμωξης και του ΟΛ παραμένει υπό διερεύνηση και η γεωγραφική ποικιλότητα στην εμφάνιση της HCV λοίμωξης ευθύνεται για τα αντκρουόμενα αποτελέσματα των ερευνητών (AL-Robaee AA et al.-2006). Αποκαταστατικά υλικά και φάρμακα Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις πως η επαφή του βλεννογόνου του στόματος με συγκεκριμένα μεταλλικά στοιχεία που χρησιμοποιούνται σε εμφράξεις δοντιών, οδοντιατρικά μηχανήματα και προσθετικές οδοντιατρικές εργασίες, μπορεί να προκαλέσει την εκδήλωση αλλοιώσεων ΟΛ. Τα μέταλλα που πιθανώς απελευθερώνονται στη στοματική κοιλότητα από τις οδοντιατρικές εργασίες, εισχωρούν στους μαλακούς και σκληρούς ιστούς και με τη βοήθεια του σάλιου φθάνουν στο υπόλοιπο πεπτικό σύστημα όπου και απορροφούνται (Bonda PLF et al.-2001, Dunsche A et al.-2003). Λειχηνοειδείς Αντιδράσεις (ΛΑΝ) O όρος Λειχηνοειδείς Αντιδράσεις περιγράφηκε πρώτη φορά από τον Pinkus το 1973 και περιγράφεται ως μια κατάσταση που δεν μπορεί να ταξινομηθεί ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα (Thornhill MH et al.-2006). Πολλοί ερευνητές χρησιμοποιούν τον όρο Λειχηνοειδείς Αντιδράσεις (ΛΑΝ) για να περιγράψουν την κατάσταση στην οποία παρατηρούνται αλλοιώσεις του στοματικού βλεννογόνου με συγκεκριμένους κλινικούς και ιστοπαθολογικούς χαρακτήρες, αλλά η διάγνωση του ΟΛ δεν μπορεί να τεθεί με βεβαιότητα. Άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι ο όρος ΛΑΝ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε αντιδράσεις από οδοντιατρικά υλικά (van der Meij-Schepman KP-2003, Karatsaidis ). Ο ΟΛ του στόματος και οι Λειχηνοειδείς Αντιδράσεις (ΛΑΝ) της στοματικής κοιλότητας αποτελούν ένα διαγνωστικό δίλημμα για τον κλινικό Οδοντίατρο και τον Παθολόγο (Myers SL et al.-2002). 27

28 Ταξινόμηση ΛΑΝ Οι ΛΑΝ μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τα προκαλούμενα αίτια. Διακρίνονται : 1. ΛΑΝ που σχετίζονται με επανορθωτικά Οδοντιατρικά υλικά (αμάλγαμα, διάφορα μέταλλα) και φάρμακα 2. ΛΑΝ που εμφανίζουν μια λειχηνοειδή εικόνα, αλλά υπολείπονται ενός ή περισσοτέρων βασικών κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών 3. ΛΑΝ προκαλούμενες από χρόνια GvHD βλάβες (van der Waal I-2009). Επανορθωτικά υλικά Τα επανορθωτικά οδοντιατρικά υλικά, όπως αμάλγαμα, σύνθετες ρητίνες και πολύτιμα μέταλλα (κοβάλτιο, χρυσός), αλλά και πλαστικά υλικά και αρωματικές ουσίες έχουν εμπλακεί ως αιτιολογικοί παράγοντες στην εμφάνιση ΛΑΝ (Yiannias JA et al.-2000). Τα πιο συνηθισμένα μεταλλικά στοιχεία που χρησιμοποιούνται σε προσθετικές εργασίες είναι κράματα κοβαλτίου-χρωμίου και νικελίου-μολυβδενίου. Πολύτιμα μέταλλα όπως χαλκός, χρυσός, παλλάδιο, πλατίνα, άργυρος, ψευδάργυρος χρησιμοποιούνται ως βασικά συστατικά επανορθωτικών εργασιών, εμφράξεων, ορθοδοντικών εργασιών και οδοντοστοιχιών. Άλλα μέταλλα όπως γάλλιο, ίνδιο, ρουθένιο, ιρίδιο, κασσίτερος χρησιμοποιούνται σε μικρότερες ποσότητες (Bonda PLF et al.-2001). Οι μελέτες εστιάζουν περισσότερο στις δυνητικά τοξικές επιδράσεις του υδραργύρου και στην πιθανότητα να ενεργεί ως ανοσολογικός ερεθιστικός παράγοντας. Στην προσπάθεια καταγραφής της πιθανής σχέσης του αμαλγάματος με την εμφάνιση ΛΑΝ, ομάδα ερευνητών προσπάθησε να ταξινομήσει τις κλινικές εκδηλώσεις, με κριτήριο την εγγύτητά τους με το υλικό. Η κατηγοριοποίηση παρουσιάζεται στον πίνακα 2 (Thornhill MH et al.-2003). 28

29 Πίνακας 2. Ταξινόμηση σχέσης εμφράξεων αμαλγάματος-λαν (Thornhill MH et al.-2003) Σχέση Κριτήρια Καμία Καμία αλλοίωση σε άμεση επαφή με εμφράξεις αμαλγάματος. Οι αλλοιώσεις εμφανίσουν συμμετρική κατανομή και εντόπιση στην υπερώα, τα ούλα, τα χείλη και σε περιοχές που δεν έρχονται σε επαφή με τα μέταλλα. Μικρή Ορισμένες εμφράξεις σε επαφή με περιοχές του βλεννογόνου που εμφανίζουν αλλοιώσεις. <25% των αλλοιώσεων σε επαφή με εμφράξεις αμαλγάματος. Εμφράξεις αμαλγάματος σε επαφή και με μη αλλοιωμένες περιοχές βλεννογόνου. Ισχυρή >75% των αλλοιώσεων σε άμεση επαφή με εμφράξεις αμαλγάματος. Καμία έμφραξη αμαλγάματος σε επαφή με μη αλλοιωμένες περιοχές βλεννογόνου. Πολύ ισχυρή Οι αλλοιώσεις αφορούν μόνο περιοχές που είναι σε άμεση επαφή με τις εμφράξεις αμαλγάματος. 29

30 Φάρμακα και ΛΑΝ Στο παρελθόν η συσχέτιση των ΛΑΝ με τη χρήση φαρμάκων είχε καταγραφεί για πρώτη φορά με τη χρήση των ανθελονοσιακών φαρμάκων κινακρίνη και μερκαπρίνη που χρησιμοποιήθηκαν στο Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο. Εκτός αυτών των φαρμάκων τα άλατα χρυσού που χρησιμοποιήθηκαν λίγο αργότερα βρέθηκε πως μπορούσαν να προκαλέσουν δερματοβλεννογόνιες βλάβες (Scully C et al.-1998). Οι σχετιζόμενες με φάρμακα ΛΑΝ έχουν συνδεθεί με τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-μεα). Τα στοιχεία που συνδέουν τις λειχηνοειδείς αλλοιώσεις με τη χρήση φαρμάκων είναι ισχυρά και για τους β- αποκλειστές, τη μεθυλντόπα, την πενικιλλαμίνη και τα ΜΣΑΦ. Παρόλο που μια σειρά από άλλα φάρμακα έχουν εμπλακεί στην παθογένεια των ΛΑΝ, η πλειονότητα των περιπτώσεων βασίζεται σε μεμονωμένες αναφορές και πολλές φορές, ελλιπείς περιγραφές (Eisen D et al.-2005). Από τις πρόσφατες αναφορές της βιβλιογραφίας φάρμακα που προκαλούν ΛΑΝ είναι οι θειαζίδες, τα διουρητικά, η πενικιλλαμίνη, η κινίνη και η κινιδίνη, το παρα-άμινο σαλικυλικό οξύ, οι φαινοθειαζίνες, η καρβαμαζεπίνη, η αλλοπουρινόλη, το λίθιο, η λοραζεπάμη, η κετοκοναζόλη, η στρεπτομυκίνη, η ισονιαζίδη, η μετοπρομαζίνη και πολλά άλλα. Παραδόξως στη λίστα με τα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν ΛΑΝ βρίσκονται και σκευάσματα που χρησιμεύουν στη θεραπεία του ΟΛ, όπως η δαψόνη, η λεβαμιζόλη, οι τετρακυκλίνες και η ιντερφερόνη (Scully C et al.-1998). Τα κυριότερα φάρμακα που έχουν σχετισθεί με την ανάπτυξη ΛΑΝ στον άνθρωπο παρουσιάζονται στον πίνακα 3. 30

31 Πίνακας 3. Φάρμακα σχετιζόμενα με ΛΑΝ (Edwards PC- Kelsch R-2002) Κατηγορία φαρμάκων Φαρμακευτική ουσία Ανθελονοσιακά ΜΣΑΦ Υδροχλωροκίνη Κινιδίνη Κινίνη Ινδομεθακίνη Ναπροξένη Φαινυλβουταζόνη Διουρητικά Φουροσεμίδη Υδροχλωροθειαζίδη Αντιυπερτασικά α-μεα : Καπτοπρίλη Εναλαπρίλη β-αποκλειστές : Προπανολόλη Αντιβιοτικά Πενικιλλίνη Σουλφοναμίδες Τετρακυκλίνη Αντιμυκητιασικά Κετοκοναζόλη Βαρέα μέταλλα Διάφορα άλλα φάρμακα Βισμούθιο Χρώμιο Άργυρος Νικέλιο Αλλοπουρινόλη Καρβαμαζεπίνη Λίθιο Λοραζεπάμη Μεθύλ-ντόπα Αντισυλληπτικά 31

32 Άλλες ερεθιστικές ουσίες που προκαλούν ΛΑΝ Μια αρωματική ουσία των οδοντιατρικών στοματικών διαλυμάτων που χρησιμοποιούνται τελευταία στην Οδοντιατρική αποτελεί η κανέλλα. Είναι ευρέως χρησιμοποιούμενη ουσία στα φαγητά και τα ποτά, αλλά οι καταγεγραμμένες ΛΑΝ σχετίζονται με τη χρήση της σε οδοντόπαστες, μαστίχες και καραμέλες. Οι βλάβες οφείλονται σε αναφυλακτικές ή τύπου IV αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η αντίδραση στην οδοντόπαστα που περιέχει κανέλλα χαρακτηρίζεται από την παρουσία αποφλοιωτικής ουλίτιδας. Όταν η κανέλλα διαλύεται στο σάλιο προκαλεί συνήθως βλάβες στις παρειές και το πλάγιο χείλος της γλώσσας. Εμφανίζονται επίσης ερυθρές και λευκές αλλοιώσεις που συνοδεύονται από ευαισθησία, αίσθημα καύσου και ελαφρό άλγος (Wright J- 2007). Κλινική και Ιστολογική εικόνα ΛΑΝ Οι ΛΑΝ σε οδοντιατρικά υλικά συνήθως είναι ετερόπλευρες (Scully C-Carrozzo M-2008). Οι αλλοιώσεις μπορεί να είναι ασύμμετρες και να εντοπίζονται σε περιοχές του βλεννογόνου που σπάνια εμφανίζονται βλάβες ΟΛ (McCartan BE- McCreary CE-1997). Η ιστολογική εικόνα των ΛΑΝ παρουσιάζει μια αυξημένη φλεγμονώδη διήθηση με εωσινόφιλα και πλασμοκύτταρα και μεγαλύτερη παρουσία σωματίων Civatte σε σχέση με τον ΟΛ. Σε άλλες περιπτώσεις η ιστολογική εικόνα των ΛΑΝ παρουσιάζεται χωρίς καμία διαφορά από την αντίστοιχη του ΟΛ (Torrente-Castells E et al.-2010, Scully-Carrozzo-2008). Η ανίχνευση ειδικών αυτοαντισωμάτων, συνδεδεμένων στο κυτταρόπλασμα των βασικών κερατινοκυττάρων, έχει προταθεί ως ένας τρόπος ανίχνευσης των λειχηνοειδών αλλοιώσεων, αλλά υστερεί σε ειδικότητα και ευαισθησία (Eisen D et al.-2005). 32

33 Διάγνωση ΛΑΝ Η πιο αξιόπιστη μέθοδος διάγνωσης των ΛΑΝ αποτελεί η επιβεβαίωση της εξαφάνισης των συμπτωμάτων μετά τη διακοπή του πιθανού αιτιολογικού παράγοντα ή την επανεμφάνισή του μετά την έναρξη της αγωγής με αυτό, αν πρόκειται για φάρμακο. Η τεχνική αυτή είναι δυνητικά επικίνδυνη για τον ασθενή και καθόλου πρακτική (Scully-Carrozzo-2008,Wright J-2007). Οι ΛΑΝ μπορούν να εμφανισθούν μήνες ή χρόνια μετά τη λήψη του υπαίτιου φαρμάκου (Eisen- 2005). Παρόλο που η συχνότητα των ΛΑΝ δεν είναι πολύ μεγάλη, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή του ιατρού στην εμφάνιση αλλοιώσεων δίπλα σε περιοχές με εμφρακτικά οδοντιατρικά υλικά. Ένας θετικός επιδερμικός έλεγχος αλλεργικής ευαισθησίας (patch test) σε περισσότερα του ενός υδραργυρικά αλλεργιογόνα και μια ισχυρή κλινική συσχέτιση των βλαβών με τις εμφράξεις αμαλγάματος, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα της σωστής διάγνωσης των ΛΑΝ (Thornhill MH et al.-2003). Οι επιδερμικοί έλεγχοι αλλεργικής ευαισθησίας και η βιοψία δεν μπορούν όμως να προβλέψουν επακριβώς την ανταπόκριση του βλεννογόνου στην απομάκρυνση των εμφράξεων αμαλγάματος (Eisen D et al.-2005). Η αντικατάσταση του αμαλγάματος συστήνεται σε ασθενείς με θετικούς επιδερμικούς ελέγχους στον υδράργυρο. Στις περιπτώσεις που η απομάκρυνση των εμφράξεων αμαλγάματος βελτιώσει την κλινική εικόνα, ενώ το αποτέλεσμα του αλλεργικού ελέγχου είναι αρνητικό, ο υδράργυρος μπορεί να λειτουργεί απλά ως ερεθιστικός παράγοντας των ΛΑΝ (Wong L-Freeman S-2003). Έρευνες έχουν αποδείξει ότι ασθενείς με αλλοιώσεις ΟΛ του στόματος και θετικούς αλλεργικούς ελέγχους σε ορισμένα μέταλλα επανορθωτικών οδοντιατρικών αποκαταστάσεων, παρουσίασαν έως και 94% βελτίωση μετά την απομάκρυνση του ερεθιστικού μετάλλου (Yiannias J et al.-2000). Ορισμένοι συγγραφείς δε, αναφέρουν μειωμένη συχνότητα ερεθισμού του βλεννογόνου 33

34 από τον υδράργυρο που εμπεριέχεται στο αμάλγαμα και δεν προτείνουν την αντικατάσταση των εμφράξεων (Eisen D et al.-2005). Τέλος, οι μεταλλοκεραμικές προσθετικές αποκαταστάσεις δε διευκολύνουν την επούλωση των βλαβών όπως οι αντίστοιχες από χρυσό, παρόλο που και για τις τελευταίες έχουν αναφερθεί περιστατικά αλλεργικών αντιδράσεων (Schuurs AH-vam Joost T-2000, Axell T-2001) Διαφορική διάγνωση ΛΑΝ Μια ομάδα παθολογοανατόμων κατέγραψε ορισμένα βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά, κυρίως του συνδετικού ιστού, που μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση των ΛΑΝ, σχετιζόμενων με εμφράξεις αμαλγάματος και του ΟΛ. Τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Πίνακας 4. Ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά διαφορικής διάγνωσης ΟΛ και ΛΑΝ (Thornhill MH et al.-2006) Τύπος βλάβης Ιστολογικά χαρακτηριστικά ΟΛ ΛΑΝ 1. φλεγμονώδης διήθηση Πλασμοκύτταρα, εωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα Λεμφοκύτταρα, ιστιοκύτταρα Πλασμοκύτταρα, εωσινόφιλα, ουδετερόφιλα 2. Επιπολής φλεγμονώδης διήθηση Κατά τόπους ή καθολικήταινιοειδής κατά τόπους ταινιοειδής καθολική ταινιοειδής 3. εν τω βάθει φλεγμονώδης διήθηση 1.διήθηση σε βάθος ιστού, κατά τόπους ή καθολικά, μη ταινιοειδής 2. εντοπισμένη ή περιαγγειακή διήθηση 3.ένταση διήθησης ιστού : καμία, μέτρια ή βαρειά 3. Καμία εν τω βάθει διήθηση ιστών 1. διήθηση σε βάθος ιστών 2. εντοπισμένη και περιαγγειακή 3. μέτρια ή βαρειά ένταση διήθησης ιστών 34

35 H περιαγγειακή φλεγμονώδης διήθηση, κατά τόπους ή καθολικά, καθώς και η παρουσία ουδετεροφίλων και πλασμοκυττάρων αποτελούν τα σημαντικότερα διαφοροδιαγνωστικά χαρακτηριστικά των ΛΑΝ και του ΟΛ. Ένας σωστός συνδυασμός κλινικής και ιστολογικής εξέτασης οδηγεί στην τελική διάγνωση (Thornhill MH et al.-2006) ΛΑΝ και κακοήθης εξαλλαγή. Οι ΛΑΝ θεωρήθηκαν ικανές να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή. Οι πληροφορίες που τεκμηριώνουν αυτή την παραδοχή είναι ελλιπείς. Η άποψη αφορά στις περιπτώσεις αλλοιώσεων που εμφανίζονται εγγύς των εμφράξεων αμαλγάματος (Larsson A-Warfvinge G-2005) ή σχετίζονται με χρόνια GvHD και ιδιαίτερα τις περιπτώσεις που δεν εξάγονται ασφαλή διαγνωστικά συμπεράσματα από την ιστοπαθολογική εικόνα της νόσου. Θα μπορούσε να είναι ασφαλής για τον ασθενή η αντικατάσταση των εμφράξεων αμαλγάματος, αρχικά για την εξαφάνιση των αλλοιώσεων και μελλοντικά για τη μείωση της πιθανότητας ανάπτυξης καρκίνου της στοματικής κοιλότητας (Al-Hashimi I et al.-2007). Τα ποσοστά κακοήθους εξαλλαγής ΛΑΝ που σχετίζονται με επανορθωτικά υλικά ενδέχεται να είναι αυξημένα σε σημεία του στοματικού βλενογόνου όπως η γλώσσα εξαιτίας της άμεσης εγγύτητας των οδοντιατρικών υλικών με αυτή και ιδιαιτέρως με τα πλάγια χείλη της (Mattsson U et al.-2002). Σε κάποιες περιπτώσεις μελέτης της σχέσης των ΛΑΝ με τον καρκίνο του στόματος, καταγράφηκε ισχυρή, αλλά όχι στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος και των ΛΑΝ (van der Meij EH-Schepman KPvan der Waal I-2003, van der Meij EH-Mast H-van der Waal I-2007, Larsson Α- 2004). 35

36 Ο ΟΛ και συστηματικά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης Μία ενδιαφέρουσα άποψη για την παθογένεια του ΟΛ καταγράφηκε σε μεγάλο αριθμό ερευνών στο παρελθόν και σχετίζεται με το σακχαρώδη διαβήτη (Petrou- Amerikanou C et al.-1998). Κάποιοι ερευνητές κατέγραψαν σημαντικά ποσοστά διαταραχών του μεταβολισμού της γλυκόζης σε ασθενείς με ΟΛ (Romero MA et al.-2002, Denli YG et al.-2004). Τα αποτελέσματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε όλες τις μελέτες και σήμερα είναι γνωστό πως η διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης δεν είναι συνώνυμη με το σακχαρώδη διαβήτη και πως η συσχέτιση του ΟΛ με το σακχαρώδη διαβήτη είναι απλά συμπτωματική ή προκαλείται από αντιδιαβητικά ή άλλα φάρμακα (Lozada-Nur F et al.-1985, Albrecht M et al Borghelli RF et al.-1993, Van Dis ML et al.-1995). Σημειώθηκε επίσης ότι σε διαβητικούς ασθενείς με ΟΛ του στόματος, οι αλλοιώσεις της νόσου του ΟΛ εντοπιζόταν περισσότερο στη γλώσσα και ήταν διαβρωτικής μορφής (Bagan JV et al.-1993, Scully C et al.-1998). Αρτηριακή Υπέρταση H αρτηριακή υπέρταση μελετήθηκε επίσης ως πιθανός παθογενετικός παράγοντας του ΟΛ, χωρίς όμως στις περισσότερες των περιπτώσεων να καταγραφούν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα (Anuradha Ch et al.-2008). Ο Grinspan κατέγραψε επτά (7) περιπτώσεις ασθενών με ΟΛ του στόματος με ταυτόχρονη εμφάνιση υπέρτασης και σακχαρώδους διαβήτη. Η τριάδα των συμπτωμάτων (ΟΛ-υπέρταση-σακχαρώδης διαβήτης) υποστηρίχθηκε στο παρελθόν πως αποτελούσε την εκδήλωση ενός συνδρόμου γνωστού ως σύνδρομο Grinspan. Στις μέρες μας εμφανίζονται περιπτώσεις με την τριάδα των συμπτωμάτων, αλλά πιθανόν το γεγονός να είναι τυχαίο ή η εμφάνιση των αλλοιώσεων του ΟΛ του στόματος να προκαλείται από τα αντιϋπερτασικά και αντιδιαβητικά φάρμακα (Scully C et al.-1998). 36

37 Άλλα συστηματικά νοσήματα Έχουν καταγραφεί μελέτες που σχετίζουν τον ΟΛ με διάφορα νοσήματα και καταστάσεις, οπως την ψωρίαση, τη λειχηνοειδή σκλήρωση, την ουρολιθίαση με τη λήψη σκευασμάτων για τη θεραπεία των λίθων της χολής, τη μεσαγγειονεφρίτιδα με συνοδό φλεγμονή των τριχοειδών, το δυσχρωμικό ερύθημα και το σύνδρομο Turner, ενώ μελέτες που ερεύνησαν τη σχέση της έλλειψης βιταμινών και του ΟΛ απέτυχαν να τεκμηριώσουν την αρχική υπόθεση (Scully C et al ). Ψυχικές διαταραχές ΟΛ Παρόλο που η συσχέτιση του άγχους με τον ΟΛ έχει αναφερθεί δεκαετίες πριν, οι δυσκολίες στην αντικειμενικότατα της μέτρησης των επιπέδων του άγχους, δεν κατέστησαν ακόμη δυνατή την τεκμηρίωση αυτής της υπόθεσης (de Sousa FE-Rosa LE-2008). Μελέτες σε ασθενείς με ΟΛ του στόματος έχουν αναφέρει υψηλά ποσοστά άγχους, κατάθλιψης και αυξημένων ψυχικών διαταραχών σε σύγκριση με ομάδες ελέγχου, ενώ το άγχος υπολογίζεται ως ένας από τους συχνότερους παράγοντες έξαρσης των συμπτωμάτων (McCartan BE-1995, Rojo-Moreno JL-1998, Eisen D-2002, Chaudhary S-2004, Ismail BS et al.-2007, Manolache L et al.-2007). H μελέτη της σχέσης μεταξύ των ψυχολογικών διαταραχών (άγχος,κατάθλιψη) και νόσων της στοματικής κοιλότητας (υποτροπιάζουσες άφθες, ΟΛ, σύνδρομο BMS), κατέγραψε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Οι συγγραφείς κατέγραψαν πως τα επίπεδα του άγχους ήταν αυξημένα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες άφθες και ΟΛ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου του δείγματος (Soto Araya Μ et al.-2004). Παλιότερες όμως μελέτες δεν είχαν καταγράψει στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα για τη συσχέτιση του άγχους με τον ΟΛ (Humphris G-1992, Macleod RI-1992). H μέτρηση των επιπέδων του άγχους και της κορτιζόλης (ορμόνη του άγχους) στο αίμα ασθενών με ΟΛ, κατέγραψε αξιόλογα αποτελέσματα. Τα επίπεδα και 37