Πρόεδροι: Δ. Γρέκας, Κ. Μαυροματίδης. Γρ. Δήμας. Νεφρολόγος. «Ο ρόλος των μεταλλοπρωτεϊνασών στην αθηροσκλήρωση της ΧΝΝ» Επιστημονικός Συνεργάτης ΑΠΘ

Transcript

1 Πρόεδροι: Δ. Γρέκας, Κ. Μαυροματίδης «Ο ρόλος των μεταλλοπρωτεϊνασών στην αθηροσκλήρωση της ΧΝΝ» Γρ. Δήμας Νεφρολόγος Α Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ Επιστημονικός Συνεργάτης ΑΠΘ

2 Είναι γνωστό ότι η σπειραματοσκλήρυνση και η ίνωση οφείλονται στη συσσώρευση της ECM στη βασική μεμβράνη των τριχοειδών του σπειράματος (glomerular basement membrane, GBM) και στον διάμεσο ιστό. Συνοδεύεται επίσης από μείωση των παρεγχυματικών νεφρικών κυττάρων, λόγω νέκρωσης, αδυναμίας αναγέννησης ή και απόπτωσής τους. Η αυξημένη παραγωγή ECM στην ίνωση οφείλεται στην υπερπαραγωγή φυσιολογικών συστατικών της, όπως η ινονεκτίνη, η λαμινίνη, οι πρωτεογλυκάνες και το κολλαγόνο τύπου IV, καθώς και στη συσσώρευση πρωτεϊνών που δεν απαντούν φυσιολογικά στην ECM, όπως το κολλαγόνο τύπων Ι και ΙΙΙ στο μεσάγγειο του σπειράματος.

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ (2) Το κύριο σύστημα αποδόμησης που λειτουργεί για το σκοπό αυτό, αποτελεί το σύστημα των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας (matrix metalloproteinases, MMPs), με τους ιστικούς αναστολείς τους (tissue inhibitors of MMPs, TIMPs). 4,5 4. Galis ZS et al: Circ Res Keeling J et al: Microsc Res Tech 2008.

4 ΕΙΣΑΓΩΓΗ (3) Ανάλογη διαδικασία φαίνεται ότι ακολουθείται στη φυσιολογική και παθολογική ανακατασκευή του τοιχώματος των αγγείων. 1,2,3,4 1. Catania JM et al: Am J Phsyiol Renal Physiol Lenz O. et al : J Am Soc Nephrol Visse R et al: Circ Res Galis ZS et al: Circ Res 2002

5 MMPs Γενικά (1) Στον άνθρωπο έχουν μέχρι σήμερα ανιχνευθεί τουλάχιστον 26 συγγενούς δομής MMPs, των οποίων είναι γνωστό το γονίδιο που τις εκφράζει (κάθε μία ξεχωριστά) και συμβολίζεται με το σύμβολο ΜΜΡ και έναν αριθμό.

6 MMPs Γενικά (2) Ταξινόμηση Ταξινομούνται σε 6 κατηγορίες: (α) κολλαγενάσες (κυρίως η ΜΜΡ 1 των ιστών, n 8 των ουδετεροφίλων, 13 και 18) (β) ζελατινάσες (ΜΜΡ 2 ή Α και ΜΜΡ 9 ή Β) (γ) μεμβρανικού τύπου (ΜΜΡ 14, 15, 16, 17, 24, 25) (δ) στρωμολυσίνες (κυρίως η πρωτεογλυκανάση ΜΜΡ 3, αλλά και ΜΜΡ 10, 11) (ε) ματριλυσίνες (ΜΜΡ 7, 26) και (στ)άλλες MMPs ( 12, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28)

7 MMPs Γενικά (3) ΗδραστικότητατωνMMPs ελέγχεται κάτω από κανονικές φυσιολογικές συνθήκες σε 4 επίπεδα: Σε μεταγραφικό επίπεδο Ενεργοποίηση του πρόδρομου ζυμογόνου (precursor zymogens) Αλληλεπίδραση με ειδικά συστατικά της ECM (υποδοχείς) και αναστολή από τους ειδικούς ενδογενείς ιστικούς αναστολείς (TIMPs) Catania, 2007 Lenz, 2000

8 Σχήμα: Ρύθμιση των MMPs σε 4 επίπεδα: μεταγραφικό, ενεργοποίηση του αδρανούς προενζύμου, αλληλεπίδραση με ειδικά ECM συστατικά και υποδοχείς, και μέσω TIMPs.

9 MMPs Γενικά (4) Οι TIMPs είναι πρωτεΐνες που αναστέλλουν ειδικά τις MMPs και αποτελούν τους κύριους ενδογενείς ιστικούς ρυθμιστές της δραστηριότητάς τους. Η έκφραση των TIMPs αυξάνεται από κυτταροκίνες (IL 1, 6, 11), αυξητικούς παράγοντες (TGF β, PDGF, VEGF) και ορμόνες. Chen G., Parrish AR, 2007 Elliot SJ, Stetler Stevenson WG, 2000

10 MMPs Γενικά (5) Αυξημένη έκφραση και δραστικότητα διαφόρων MMPs έχει παρατηρηθεί τελευταίως τόσο σε πάσχονα ανθρώπινα αγγεία, όσο και σε πειραματικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης και επαναστένωσης. Αυξημένη αναφορά σχετικών δεδομένων αφορά τις ΜΜΡ 1, 2, 3 και 9 και πρωτίστως τις ζελατινάσες. 1,2,3,4,5 In vitro έρευνες και καλλιέργειες κυττάρων και ιστολογικές παρατηρήσεις φυσιολογικών και παθολογικών αγγείων έδειξαν ότι αγγειακά και φλεγμονώδη κύτταρα εκκρίνουν MMPs. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες υποδεικνύουν ότι σε μη πάσχοντα ανθρώπινα αγγεία και πειραματικά σε αρτηρίες ζώων εκφράζονται σταθερά και ομοιόμορφα διαμέσου του τοιχώματος η MMP 2 και οι ΤΙΜPs 1 και 2. Τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα, ως κύριοι κυτταρικοί συντελεστές των αγγείων φαίνεται πως παράγουν in vitro MMP 2,TIMP 1 και 2. 4, Xθe M., Thompson PJ et al: Int J Biochem Cell Biol 2005 Derosa G., Cicero AF et al: Endothelium,2007 Pastercamp G et al: Atherosclerosis, Zeng B.,Prasan A, et al: J Intern Med, Newby AC, Johnson JL, et al: Circ Res,2005.

11 ΟΜΑΔΑ Διάμεση Κολλαγενάση Στρωμολυσίνη ΜΜΡ ΜΜΡ 1 (των ιστών) ΜΜΡ 3 (πρωτεογλυκανάση) ΕΝΖΥΜΟ Κολλαγενάση 1 Στρωμολυσίνη 1 ΜΑΖΑ (ΑΔΡΑΝΗΣ, ΚΔ) ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΑ ECM MΗ ECM Κολλαγόνο (τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, VII,VIII,X και ΧΙ), ζελατίνη, φιμπρονεκτίνη, βιτρονεκτίνη, λαμινίνη, εντακτίνη, τενασκίνη, αγκρεκάνη, συνδετική πρωτεΐνη, μυελίνη, βερσικάνη C1q, α 2 μακροσφαιρίνη, IL1 β, pro TNFα, καζεΐνη, α 1 ΡΙ, IGFBP 2, IGFBP 3, αμυλοειδές Α αίματος, pro MMP 1, pro MMP 2, pro MMP 9 Κολλαγόνο (τύπου ΙΙΙ, IV, V, VII, IX, X και XI), ζελατίνη, ελαστίνη, φιμπρονεκτίνη, βιτρονεκτίνη, λαμινίνη, εντακτίνη, τενασκίνη, αγκρεκάνη, συνδετική πρωτεΐνη, ντεκορίνη, μυελίνη, περλεκάνη, βερσικάνη, φιμπουλίνη α 2 μακροσφαιρίνη, α 1 ΡΙ, οβοστατίνη, α 2 αντιπλασμίνη, IL1 β, pro TNFα, IGFBP 3, ουσία Ρ, Τ κινινογόνο, καζεΐνη, υδροξυμεθυλοτρανσφερρίνη, αντιθρομβίνη ΙΙΙ, αμυλοειδές Α αίματος, ινωδογόνο, πλασμινογόνο, οστεποντίνη, pro MMP 1, pro MMP 3, pro MMP 7, pro MMP 8, pro MMP 9, pro MMP 13, IGFBP 3, U PA, PAI 1

12 ΟΜΑΔΑ Ζελατινάσες ΜΜΡ ΜΜΡ 2 ΜΜΡ 9 ΕΝΖΥΜΟ Ζελατιναση Α Ζελατινάση Β ΜΑΖΑ (ΑΔΡΑΝΗΣ, ΚΔ) ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΑ ECM Κολλαγόνο (τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V, VII,X και ΧΙ), ζελατίνη, ελαστίνη, φιμπρονεκτίνη, βιτρονεκτίνη, λαμινίνη, εντακτίνη, τενασκίνη, αγκρεκάνη, συνδετική πρωτεΐνη, βερσικάνη, ντεκορίνη, μυελίνη Κολλαγόνο (τύπου IV, V, ΧΙ και XIV), ζελατίνη, ελαστίνη, βιτρονεκτίνη, λαμινίνη, αγκρεκάνη, συνδετική πρωτεΐνη, βερσικάνη, ντεκορίνη, μυελίνη MΗ ECM α 1 PI, α 1 μακροσφαιρίνη, IL1 β, pro TNFα,IGFBP 3, IGFBP 5, ουσία P, pro MMP 1, 2, 9, 13, αδρανής TGF β, MCP 3, FGFGR 1, ενδοθηλίνη 1, πλασμινογόνο α 2 μακροσφαιρίνη, οβοστατίνη, α 1 ΡΙ, IL1 β, πλασμινογόνο, TGFβ 2, ΙL 2 Rα, pro TNFα, IGFBP 3, καζεΐνη, αγγειοτενσνίη Ι& ΙΙ, VEGF

13 ΤΙΜPs Πρόκειται για ειδικούς ιστικούς ενδογενείς αναστολείς των ΜΜPs 4 μέλη (ΤΙΜΡ 1, 2, 3 και 4) έχουν ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο Τοβάροςτουςκυμαίνεταιμεταξύ21 28KD Η έκφρασή τους ρυθμίζεται κατά την ανάπτυξη και την ανακατασκευή των ιστών Αναστέλλουν όλες τις MMPs, με εξαίρεση τον ΤΙΜΡ 1 που δεν καταφέρνει να αναστείλει την ΜΤ1 ΜΜΡ, με άγνωστο έως σήμερα μηχανισμό.

14 MMPs και αθηροσκλήρωση (1) Πειραματικές έρευνες in vitro και in vivo έδειξαν ότι έκφραση και δραστικότητα των MMPs ενοχοποιούνται σήμερα στην ανακατασκευή των αγγείων, αιμοδυναμικά, σε αγγειακές βλάβες, στη φλεγμονή, στο οξειδωτικό στρες, καρδιαγγειακές νόσους (ΚΑΝ), συμπεριλαμβανομένων αθηροσκλήρωσης, επαναστένωσης και ανευρυσμάτων *. * Galis ZS, Khatri JJ: Circ Res 2002, 2006

15 MMPs και αθηροσκλήρωση (2) Ρόλος Ορόλος τωνμμps στα υποκλινικά στάδια της αθηροσκλήρωσης είναι*: Πρώιμη μετανάστευση και πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων (ΛΜΚ), Διήθηση των λευκοκυττάρων, Πάχυνση έσω χιτώνα και εξάπλωση των αθηροσκληρυντικών βλαβών (intima media thickness, IMT) και Επιβράδυνση της οριακής ροής της στένωσης μέσω επεκτατικής ανάπλασης των πλακών Ο ρόλος των MMPs στην κλινική εκδήλωση της αθηροσκλήρωσης είναι*: Αστάθεια της καρωτιδικής πλάκας, Ρήξη της αθηρωματικής πλάκας των στεφανιαίων και Ανάπτυξη ανευρυσμάτων * Abilleira S., Bevan S et al: J Med Genet, 2006

16 Κύτταρα στα οποία το τοίχωμα του αγγείου παράγει και εκκρίνει ΜΜΡs. H έκφραση διαφόρων ανενεργών (προ ) ΜΜΡs εμφανίζεται αυξημένη στις αθηρωματικές βλάβες. Το φάσμα των ΜΜΡs διαφοροποιείται με την παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων, τη διέγερση μέσω διαλυτών παραγόντων, κυτταρο κυτταρικών, καθώς και αλληλεπιδράσεων των κυττάρων με τη θεμέλια ουσία. Η εκφύλιση της θεμέλιας ουσίας από τις ενεργοποιημένες ΜΜΡs, ανιχνεύσιμη στα αγγεία που υφίστανται ανακατασκευή, θεωρείται ότι διευκολύνει τη μετανάστευση των κυττάρων και τη γενική αναδιοργάνωση του αγγειακού ιστού. Τελικά, οι ΜΜΡs θεωρούνται υπεύθυνες για την αποδυνάμωση του αρτηριακού τοιχώματος και έτσι συμβάλλουν στην αποσταθεροποίηση και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας.

17 Οι ΜΜΡs και η αρτηριακή ανακατασκευή. Υπάρχουνδύοκύριεςκατευθύνσειςμέσωτωνοποίωνηαρτηριακή ανακατασκευή μπορεί να εξελιχθεί. Εκτενής αναδιάρθρωση του τοιχώματος τείνει να διατηρεί τον αυλό ακόμη και με αυξημένες βλάβες. Παρατηρήσεις από πειραματικές μελέτες παθολογικής υφής επισημαίνουν ότι η ΜΜΡ έκφραση είναι αυξημένη σε τέτοιες αρτηρίες. Ταυτόχρονα, η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας επισυμβαίνει στις αρτηρίες, οι οποίες υφίστανται εξωτερική ανακατασκευή, υποδηλώνοντας ότι η εκφύλιση της θεμέλιας ουσίας από τις ΜΜΡs πιθανόν να οδηγεί σε αποδυνάμωση και αποσταθεροποίηση. Η ανευρυσματική διάταση μπορεί να θεωρηθεί μία ακραία περίπτωση εκτεταμένης ανακατασκευής. Μεταβολές που μειώνουν τον αυλό μιας ανακατασκευασμένης αρτηρίας συμπεριλαμβάνουν πάχυνση του έσω χιτώνα και γεωμετρική στενωτική αναδιάρθρωση του τοιχώματος. Αυξημένη ΜΜΡ έκφραση και δραστηριότητα έχουν συσχετισθεί με αυξημένη νεοανάπλαση του έσω χιτώνα μετά αγγειοπλαστική πειραματικά σε αρτηρίες. Χρήση μη ειδικών αναστολέων μειώνει το πάχος του έσω χιτώνα και φαίνεται να περιορίζει την εξωτερική ανακατασκευή. Αρτηρίες με αυξημένη περιεκτικότητα σε ΛΜΚ και κολλαγόνο θεωρούνται σταθερές αλλά τείνουν να γίνονται στενωτικές.

18 MMPs και αθηροσκλήρωση (3) Πολυμορφισμός Πολύ λίγες μελέτες υπέδειξαν κάποιο γενετικό πολυμορφισμό των ΜΜPs να σχετίζεται με την αθηροσκλήρωση, αλλά δεν έχει καταφανεί κάποια κοινή, λειτουργική βάση. Το ΜΜΡ 1 (2G) προδιαθέτει σε στένωση των καρωτίδων Ο ΜΜΡ 9 πολυμορφισμός έδειξε το 1562C>T να σχετίζεται με ταχεία εξέλιξη σε αθηροσκλήρωση 1. Το ΜΜΡ 3 (6Α/6Α ) φαίνεται να σχετίζεται με αθηροσκλήρωση, ενώ το 5Α με ρήξη αθηρωματικής πλάκας 2. Πολύ πρόσφατα ευρέθη συνδυασμός ΜΜΡ 1 (2G) με ΜΜΡ 3 (6Α) σε ΗΔ ασθενείς που πιθανόν να συμβάλλει στην έναρξη και εξέλιξη της ΧΝΝ Newby AC, Johnson, JL: Circ Res, Abilleira S., Marcus HS: J Met Genet, Biondi,ML, Galassi A et al: NDT, 2009

19 ENZYMO MMP AΝΘΡΩ ΠΙΝΟ chr ΕCΜ ουσίες ΑΛΛΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΕΙΔΟΣ ΤΥΠΟΣ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΘΕΣΗ ΕΡΕΘΙΣΜΑ 1 (διάμεση κολλαγενά ση των ιστών) Κολλαγενάση 1 11q23 q23 Άνθρωπος Άνθρωπος Άνθρωπος Κουνέλι Ποντίκια ΛΜΚ Μακροφάγα ΛΜΚ ΕΚ Μακροφάγα Μακροφάγα In vitro Υπερέκφραση σε πλάκες καρωτίδων Ομφαλική φλέβα/αορτή Πειραματική βλάβη Πειραματική βλάβη TNF α και IL 1 TNF α και IL 1 Ox LDL Υπερχοληστεριναιμία Υπερχοληστεριναιμία Ζελατινάση 1 2 (ζελατινάση Α) 16q13 Άνθρωπος Κουνέλι Χοίρος Κουνέλι Κουνέλι Ποντίκι Ποντίκι ΛΜΚ ΛΜΚ Μακροφάγα Μακροφάγα Μακροφάγα In vitro In vitro Σαφηνής φλέβα σε καρωτιδική θέση In vitro Πειραματική βλάβη Καρωτίδα Πειραματική βλάβη Θρομβίνη Θρομβίνη ROS Υπερογκαιμία ROS Υπερχοληστεριναιμία Καρδιοχειρ/κή επέμβαση Υπερχολ/μία Ζελατινάση 2 9 (ζελατινάση Β) 20q11.2 q13.1 Άνθρωπος Άνθρωπος Κουνέλι Κουνέλι Ποντίκι ΛΜΚ Μακροφάγα Μακροφάγα >> In vitro Υπερέκφραση σε πλάκες καρωτίδων In vitro Αορτή TNF α και IL 1 ΤΝF α, IL 1 και οx LDL ROS >> Υπερομοκυστεϊναιμία

20 MMPs και αθηροσκλήρωση (4) Η τρέχουσα αντίληψη για την αθηροσκλήρωση δίνει έμφαση στην ανακατασκευή του αρτηριακού τοιχώματος, προτείνει ένα πρωτόκολλο για την αποδυνάμωση της αθηρωματικής πλάκας και την αστάθειά της. Άλλα συστήματα ενεργοποίησης των αδρανών ΜΜΡs στις αθηρο σκληρωτικές πλάκες αποτελούν η θρομβίνη και το πλασμινογόνο 1,2,3. Ένα πολύ πρόσφατο μοντέλο πειραματικής AVF σε ποντίκι έδειξε αύξηση των ΜΜΡ 2, 9 και μείωση επιπέδων ΤΙΜΡ 4, που ενοχοποιεί τις ΜΜΡs στην ωρίμανση της AVF Nagase et al: 2003 Visse et al: 2005 Gallis ZS,et al: 2006 Misra S, Anderson JL: J Vasc Interv Radiol,

21 Association of Carotid Artery Atherosclerosis with Circulating Biomarkers of Extracellular Matrix Remodeling: The Framingham Offspring Study. J Stroke Cerebrovasc Dis: 2008 Boston & Massachusetts Cardiology and Neurology Department Συσχέτιζαν κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις ΜΜΡ 9, ΤΙΜΡ 1 με αθηροσκλήρωση καρωτίδων με duplex υπέρηχο (στένωση έσω καρωτίδας >25% και ΙΜΤ έσω καρωτίδας). Mέση ηλικία: 58 ετών 1006 ασθενείς, 56% γυναίκες 3 ομάδες με υπερηχοκαρδιογραφικές παραμέτρους: τελοδιαστολική διάμετρο αριστερής κοιλίας και πάχος τοιχώματος στημέσητιμήγιατοφύλο Αυξημένες τιμές τελοδιαστολικής διαμέτρου αριστερής κοιλίας Αυξημένο πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας Αποτελέσματα: Τα επίπεδα ΜΜΡ 9 συσχετιζόταν με στένωση καρωτίδας αλλά όχι με ΙΜΤ.

22 Σχηματική παράσταση εξέλιξης της σπειραματοσκληρυντικής νόσου. Το σχήμα συγκρίνει και αντιπαραθέτει τη διαδικασία της νόσου, η οποία συσχετίζεται με φλεγμονώδεις και μη φλεγμονώδεις μηχανισμούς ικανούς να οδηγήσουν σε σπειραματοσκλήρυνση.

23 MMPs και λευκωματουρία (1) Διάφορες μελέτες σε ανθρώπους υπέδειξαν ότι παθολογική εμμονή των α 1 (IV), α 2 (IV) αλύσων τύπου IV κολλαγόνου στη θέση των α 3 (IV), α 4 (IV) και α 5 (IV) ισομορφών σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία στις πρωτεάσες. Πρωτεόλυση στον άνθρωπο, καθώς και Alport BM σε ποντίκι, έδειξε σημαντικήαύξησηαπότιςμμρ 2, 3 και 9 1. Πρόσφατα ένα ζωϊκό μοντέλο Alport συνδρόμου και έλλειψη σε (α 3 [IV]) έδωσε σημαντική προώθηση στην κατανόηση του ρόλου των ΜΜPs και ιδιαίτερα των ζελατινασών στην εξέλιξη της λευκωματουρίας και της νεφρικής νόσου 2. 1 μήνα πριν την έναρξη της λευκωματουρίας σε α 3 (ΙV) / ποντίκια, οι ΜΜΡ 2, 3 και 9 υπερεκφραζόταν στο σπείραμα, ενώ 2 μήνες μετά την εγκατάσταση της σπειραματικής βλάβης και εξέλιξης σε διαμεσοσωληναριακή ίνωση, η έκφραση των ΜΜΡs κλιμακώθηκε και επεκτάθηκε από το σπείραμα προς το διαμεσοσωληναριακό χώρο Zeisberg M et al: PLOS Med, Zeisberg M., Khuzana M: PLOS Med 2006

24 MMPs και λευκωματουρία (2) Συνδυασμένοι φαρμακευτικοί αναστολείς των ΜΜΡ 2, 3, 9 χορηγήθηκαν τότε από του στόματος σε α 3 (IV) / ποντίκια, πριν την έναρξη της λευκωματουρίας και της δομικής βλάβης της GBM, οδήγησαν σε σημαντική εξασθένιση της εξέλιξης της νόσου και ιδιαίτερη αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης. Αντίθετα, αναστολή των ΜΜΡs μετά την έναρξη της λευκωματουρίας οδήγησε σε επιτάχυνση της εξέλιξης της νόσου, εκτεταμένη διάμεση ίνωση και πρόωρο θάνατο. ΤαευρήματααυτάυποδηλώνουνότιστααρχικάστάδιαοιMMPs βοηθούν στη ρήξη της GBM, ενώ σε μεταγενέστερα στάδια, μπορούν να βοηθήσουν στην αναδιάρθρωση της ECM, που σχετίζεται με βλάβη και ίνωση. Το μοντέλο αυτό αντανακλά τη σχέση μεταξύ ΜΜPs και λευκωματουρίας σε πολλές παθολογικές καταστάσεις. Επίσης πολύ πρόσφατα αναφέρθηκε για 1 η φορά ότι τα επίπεδα της ΜΜΡ 2 στη ΧΝΝ ίσως αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα λευκωματουρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ. * Nagano et al: Am J Nephrol, 2009

25 EVALUATION OF SERUM CIRCLATING MMPs 22 and 99 AS BIOMARKERS OF ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH EARLY STAGES OF CKD Gr. Dimas, F. Iliadis, Th. Tegos, K. Makedou, Tr. Didaggelos, Ch. Pitsalidis, Al. Chatziapostolou, Ar. Makedou, St. Baloyiannis, D. Grekas Medical Department, AHEPA University Hospital, Aristotle University of Thessaloniki Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ επιπέδων ορού ΜΜΡ 2 και 9 με αθηρωματικούς δείκτες και αλβουμινουρία σε αρχικά στάδια ΧΝΝ. 31 ασθενείς με ΧΝΝ (20 με ΔΝ και 11 με Χρ.ΣΝ), 10 μάρτυρες με ΣΔ τύπου ΙΙ και 10 μάρτυρες υγιείς.

26 Αποτελέσματα: Τα επίπεδα της ΜΜΡ 2 ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με των μαρτύρων (p<0,036). Τα επίπεδα της ΜΜΡ 9 ήταν επίσης σημαντικά αυξημένα στην ομάδα τω ασθενών σε σχέση με των μαρτύρων (p<0,004) Η μέση τιμή των επιπέδων της ΜΜΡ 9 στη ΔΝ ήταν 615ng/ml ±228,74 vs 366±119 στο ΣΔ τύπου ΙΙ και 265±105,5 στους υγιείς μάρτυρες. ΜΜΡ 2 και 9 σημείωναν ισχυρή θετική συσχέτιση με την αλβουμινουρία σε ασθενείς σε σχέση με μάρτυρες (p<0,05), αλλά όχι ξεχωριστά σε κάθε μία ομάδα, πιθανόν λόγω του μικρού δείγματος. Η ΜΜΡ 2 ήταν ανεξάρτητος παράγοντας ΙΜΤ (p<0,01) και ΜΜΡ 9 ήταν ανεξάρτητος παράγοντας για αθηρωματική πλάκα (p<0,01). Συμπεράσματα: Η μελέτη υποδεικνύει ότι τα επίπεδα στον ορό των ΜΜΡ 2 και 9 βρέθηκαν να αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση καθώς και αλβουμινουρία σε ασθενείς στα πρώτα στάδια ΧΝΝ.

27 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1) 1. Οι ΜΜΡ 9, ΤΙΜΡ 1, 2 εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ) και ΣΔ ΙΙ σε σχέση με ασθενείς με ΟΣΣ μόνο και το εύρημα αυτό δείχνει το βασικό ρόλο της ΜΜΡ 9 στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης και αστάθειας αθηρωματικής πλάκας στο ΣΔ ΙΙ. 2. Φαίνεται πως η ΜΜΡ 9 αποτελεί έναν δείκτη αγγειακής νόσου.

28 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2) Ο ρόλος των ΜΜΡ 2, 9 και ΤΙΜΡ 1, 2 στην αθηροσκλήρωση μπορούν να συσχετισθούν με δείκτες φλεγμονής και SOX ασθενών σε πρώιμα και προτελικό στάδια ΧΝΝ. Ο ορισμός του ρόλου των ΜΜPs στην αθηροσκλήρωση, λευκωματουρία και νεφρική νόσο μπορεί να οδηγήσει σε νέους θεραπευτικούς στόχους.