ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΠΑΝ/ΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΕΣ. Συναπτική Διαβίβαση. Κων/νος Παπαθεοδωρόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής * Εργαστήριο Φυσιολογίας 2013

Transcript

1 ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΠΑΝ/ΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΕΣ Συναπτική Διαβίβαση Κων/νος Παπαθεοδωρόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής * Εργαστήριο Φυσιολογίας 2013

2 Βοηθήματα: Ιατρική Φυσιολογία, Borοn & Boulpaep: Τόμος Ι, Κεφ. 8 & 12. Εκδ. Πασχαλίδη Νευροεπιστήμη, Purves P., et al., Κεφ. 5, 6, (7), (24). Εκδ. Πασχαλίδη Νευροεπιστήμη & Συμπεριφορά, Kandel, Schwartz, Jessell: Κεφ Παν. Εκδ. Κρήτης

3 Πολυκύτταροι Οργανισμοί Ανάγκη δια-κυτταρικής επικοινωνίας - επίδρασης Ανάγκη διαχείρησης πολύ μεγάλου όγκου πληροφορίας Ανάγκη συγχρονισμένης δραστηριότητας σε μεγάλους κυτταρικούς πληθυσμούς

4 Το Νευρικό Σύστημα είναι οργανωμένο σε πολλά επίπεδα

5 Συμπεριφορά Εγκεφαλικές περιοχές Οργάνωση Νευρικού Συστήματος: Ιεραρχία Αλληλεπιδρώντων Επιπέδων Εκτεταμένα νευρωνικά δίκτυα Τοπικά νευρωνικά δίκτυα Κύτταρα Μικρο-δίκτυα Συνάψεις Μόρια

6 Το νευρικό κύτταρο συνιστά δομική και λειτουργική μονάδα του Νευρικού Συστήματος

7 Τρόποι Δια-κυτταρικής Επικοινωνίας Συναπτική Διαβίβαση

8 Συναπτική Διαβίβαση Ηλεκτρική Σύναψη Χημική Σύναψη 3 nm 30 nm

9 Ηλεκτρικές Συνάψεις μέσω Χασματοσυνδέσεων Στις ηλεκτρικές συνάψεις το ηλεκτρικό ρεύμα περνά παθητικά από το ένα κύτταρο στο άλλο. Οι ηλεκτρικές συνάψεις μπορούν να συγχρονίσουν την δραστηριότητα ενός μεγάλου πληθυσμού κυττάρων - Συγχρονισμένη ηλεκτρική δραστηριότητα νευρώνων εγκεφαλικού στελέχους για την αναπνοή - Συγχρονισμένη ηλεκτρική δραστηριότητα νευρώνων υποθαλάμου για έκκριση ορμονών - Συγχρονισμός δραστηριότητας ορισμένων τύπων νευρικών & γλοιακών κυττάρων του εγκεφάλου - Αγωγή ηλεκτρικής δραστηριότητας στην καρδιά

10 Ηλεκτρική Συναπτική Διαβίβαση Χημική Συναπτική Διαβίβαση

11 NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ Η κατάσταση των διαύλων μπορεί να ρυθμίζεται.

12 Το πείραμα του Otto Loewi (1926) που αποδεικνύει την χημική νευροδιαβίβαση Πνευμονογαστρικό νεύρο

13 Δράση mach στην ηλεκτρική δραστηριότητα του καρδιακού βηματοδότη I f I K I f, I Ca Ach Καρδιακής συχνότητας I K Ach Ταχύτητα αγωγής I Ca

14 Ανατομο-λειτουργικά χαρακτηριστικά του νευρικού κυττάρου (νευρώνα) Δενδρίτες Είσοδος πληροφορίας από άλλους νευρώνες Σώμα Συνδιασμός/Ολοκλήρωση πληροφορίας Νευράξονας Αποστολή συμπερασματικής πληροφορίας σε απόσταση Απολήξεις Μεταβίβαση πληροφορίας σε άλλους νευρώνες

15 Η διαχείριση της πληροφορίας από έναν νευρώνα και η επικοινωνία της πληροφορίας μεταξύ νευρώνων πραγματοποιείται με ηλεκτρική και χημική συμπεριφορά αντίστοιχα. Ηλεκτρική δραστηριότητα Χημική επικοινωνία

16 Χημικές Συνάψεις Γενικά Χαρακτηριστικά Ο εγκέφαλος περιέχει > 100 δισεκατομμύρια νευρώνες και ο καθένας δέχεται ~ συνάψεις από άλλους νευρώνες. Οι χημικές συνάψεις είναι εξειδικευμένες περιοχές λειτουργικής δια-κυτταρικής επικοινωνίας που πραγματοποιείται με την μεσολάβηση χημικής ουσίας, του νευροδιαβιβαστή.

17 Η χημική διαβίβαση είναι πολύ πιό αργή απ ότι η μετάδοση των ηλεκτρικών σημάτων, αλλά αρκετά γρήγορη ώστε τα νευρωνικά κυκλώματα να επεξεργάζονται την πολύπλοκη και ταχύτατα μεταβαλλόμενη πληροφορία αρκετά γρήγορα για την δημιουργία χρονικώς κατάλληλων απαντήσεων. Πως επιτυγχάνεται η απαιτούμενη ταχύτητα στην συναπτική διαβίβαση?

18 Χημική Σύναψη Ο διαβιβαστής συσσωρεύεται σε μεμβρανικά Κυστίδια

19 Τα συναπτικά κυστίδια απελευθερώνονται με την εκπόλωση που προκαλείται από την έλευση ενός δυναμικού ενέργειας στην προσυναπτική απόληξη.

20 ΔΕ Νευροδιαβιβαστής Δυναμικό Απελευθέρωση Νευροδιαβιβαστή Δημιουργία Μετα-Συναπτικού Δυναμικού

21 Το αποτέλεσμα της συναπτικής διαβίβασης είναι η μεταβολή του μεμβρανικού δυναμικού στην μετασυναπτική μεμβράνη! Παράδειγμα: (Excitatory PostSynaptic Potential) (Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό)

22 Οι χημικές συνάψεις είναι Ασύμμετρες (Μονόδρομες-Πολωμένες)

23 Σύνθεση κυστιδίων Συσκευασία νευροδιαβιβαστή

24 Διαμόρφωση Συναπτικής Περιοχής Τα συναπτικά κυστίδια προσδένονται στην μεμβράνη σε περιοχές που καλούνται Ενεργές Ζώνες απ όπου και απελευθερώνονται. Συναπτικά Κυστίδια

25 Ενεργή Ζώνη Harlow et al., Νature, 2001

26 Συναπτικά Κυστίδια Δίαυλοι Ca 2+ (τασεοελεγχόμενοι) Heuser Heuser & Reese, 1979

27 Κυστίδιο Σε μία μικροπεριοχή γύρω από τον δίαυλο, ακτίνας 50 nm η [Ca 2+ ] αυξάνεται από 100 nμ σε 100 μμ.

28 Πως επιτυγχάνεται η απαιτούμενη ταχύτητα στην συναπτική διαβίβαση? Μέσω συγκέντρωσης του διαβιβαστή σε μεμβρανικές δομές (~50 nm), τα Κυστίδια, τα οποία βρίσκονται δεμένα με την μεμβράνη σε δομές που καλούνται Ενεργές Ζώνες, δηλ. μέσω Κβαντοποίησης του μηνύματος (απελευθερούμενου νευροδιαβιβαστή). Η απελευθέρωση του διαβιβαστή είναι Κβαντική

29 Πως η εκπόλωση προκαλεί την απελευθέρωση των προσδεδεμένων κυστιδίων? Μέ την ενεργοποίηση τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca 2+ μέσω των οποίων ιόντα Ca 2+ εισρέουν στην προσυναπτική απόληξη και με τη σειρά τους ενεργοποιούν την διαδικασία σύντηξης των κυστιδίων με την μεμβράνη. Εξωκυττάρια [Ca 2+ ] o = mμ Προσυναπτική [Ca 2+ ] ι = 100 nm Η έλευση ενός ΔΕ προκαλεί την άνοδο της [Ca 2+ ] ι κατά 10 nμ Όμως τοπικά η [Ca 2+ ] ι αυξάνει 1000 φορές!

30 Η απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή πιθανόν έχει κοινό βασικό μηχανισμό με όλες τις διαδικασίες σύντηξης στα ευκαριωτικά κύτταρα.

31 Πρωτεϊνες της μεμβράνης των κυστιδίων Αγκυροβόλιο Σύντηξη Κίνηση κυστιδίων Αισθητήρας Ca2+ Πόροι σύντηξης Κυτταροσκελετός

32 Προσυναπτικές πρωτεϊνες με εμπλοκή στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή.

33 Δομή του πρωτεϊνικού συμπλέγματος μεμβρανικής σύντηξης Μοντέλο πρόκλησης σύντηξης κυστιδίων μέσω Ca 2+ (SNARE)

34 Η μοριακή ιστορία της..σύντηξης.

35 Το σύμπλεγμα SNARE είναι στόχος πολλών τοξινών.

36 Ανακύκλωση συναπτικών κυστιδίων 1 min sec 1 msec

37 Συναπτικά κυστίδια στην προσυναπτική απόληξη Siksou et al Fernandez-Busnadiego et al., 2010.TheJournalofCell Biology

38 Τερματισμός δράσης νευροδιαβιαστή 1. Διάχυση 2. Διάσπαση 3. Επαναπρόσληψη Γλοιακά κύτταρα

39 Χρονικές σχέσεις γεγονότων συναπτικής διαβίβασης ΔΕ άνοιγμα διαύλων Ca 2+ = 0.3 ms. Είσοδος Ca 2+ - Έναρξη μετασυν. δυναμικού = 0.2 ms! Χρόνος από την έλευση του ΔΕ μέχρι την ανάπτυξη του Μετασυν. Δυναμικού 0.5 ms.

40 Στάδια Χημικής Συναπτικής Διαβίβασης 1. Ο νευροδιαβιβαστής συσκευάζεται εντός των συναπτικών κυστιδίων. 2. Έλευση ΔΕ στην απόληξη του νευράξονα 3. Ενεργοποίηση τασεο-ελεγχόμενων διαύλων Ca Εισροή Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα της απόληξη - [Ca 2+ ]i 5. Ενεργοποίηση σύντηξης κυστιδίων με προσυναπτική πλασματική μεμβράνη 6. Απελευθέρωση-διάχυση νευροδιαβιβαστή στην συναπτική σχισμή 7. Δέσμευση του νευροδιαβιβαστή στους υποδοχείς του στην μετασυναπτική μεμβράνη 8. Ενεργοποίηση ιονοτροπικών υποδοχέων (δηλ. χημειοελεγχόμενων διαύλων) ή μεταβοτροπικών υποδοχέων. 9. Δημιουργία ιοντικού ρεύματος στην μετασυναπτική μεμβράνη προκαλεί μεταβολή του μετασυναπτικού δυναμικού. 10. Τερματισμός δράσης νευροδιαβιβαστή (διάχυση, διάσπαση, επναπρόσληψη). 11. Ανακύκλωση κυστιδιακής μεμβράνης από την πλασματική μεμβράνη.

41 Ο ρόλος της συναπτικής διαβίβασης είναι να μεταβάλλει το μεμβρανικό δυναμικό του μετα-συναπτικού κυττάρου (Συναπτικό ή Μετασυναπτικό δυναμικό).

42 Στις συνάψεις, χημικές ουσίες που απελευθερώνονται από την προσυναπτική απόληξη δεσμεύονται και ενεργοποιούν υποδοχείς/διαύλους στην μετασυναπτική μεμβράνη με αποτέλεσμα την ροή ιόντων δια μέσου της μεμβράνης, δημιουργώντας Συναπτικά Δυναμικά. Τα Συναπτικά Δυναμικά είναι αποτέλεσμα ιοντικών ρευμάτων μέσω χημειοελεγχόμενων διαύλων.

43 Ανάλογα με το ιοντικό ρεύμα που περνά από τους χημειοελεγχόμενους διαύλους, τα συναπτικά δυναμικά είναι: Διεγερτικά & Ανασταλτικά. Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

44 Σύγκριση Ηλεκτρικής Χημικής Διαβίβασης Γιατί Χημική Διαβίβαση? Ηλεκτρική Χημική Ηλεκτρική επικοινωνία +!!!! _ Μεσολάβηση νευροδιαβιβαστή _ + Μεσολάβηση υποδοχέα _ + Διακυτταρική διάχυση ουσιών + _ Κατεύθυνση πληροφορίας Αμφίδρομη (...) Μονόδρομη! Καθυστέρηση ~ 0.1 ms!!!! ms Ανασταλτική δράση _ + Κόπωση/Διευκόλυνση _ + Πλαστικότητα _ (τροποποίηση..) +!!! Ποικιλία δράσεων Συγχρονισμός _ +!! +!!...

45 Άμεση & Έμμεση Χημική Συναπτική Διαβίβαση

46 Έλεγχος Ιοντικών Διαύλων Τασεοελεγχόμενοι Χημειοελεγχόμενοι Άμεση ενεργοπ. Έμμεση ενεργοποίηση Συνεχώς Ανοικτοί

47 Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι Άμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (άμεση ενεργοποίηση από νευροδιαβιβαστή) Έμμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (μέσω δευτερογενών μηνυμάτων)

48 Άμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (άμεση ενεργοποίηση από νευροδιαβιβαστή) Ιονοτροπικοί Υποδοχείς Έμμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (μέσω δευτερογενών μηνυμάτων) Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς είναι ιοντικοί δίαυλοι

49 Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς (ή μεταβολοτρόποι, ή υποδοχείς μέσω G πρωτεϊνών)

50 Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς (ή μεταβολοτρόποι, ή υποδοχείς μέσω G πρωτεϊνών)

51 Ιονοτροπικοί Υποδοχείς διαπερατοί για τα ιόντα Ca 2+

52 Ένα παράδειγμα Χημικής Σύναψης: Νευρομυϊκή Σύναψη Νευρομυϊκή Σύναψη (ΝΜΣ) είναι η περιοχή στην οποία η απόληξη ενός κινητικού νευρώνα συναντά μία μυϊκή ίνα και προκαλεί σύσπαση του μυός.

53 Νευρομυϊκή Σύναψη Τελική κινητική πλάκα Στη Νευρομυϊκή σύναψη, ο νευροδιαβιβαστής είναι η Ακετυλοχολίνη (Ach)

54 Κάθε κυστίδιο συγχωνεύεται με την μεμβράνη και απελευθερώνει ~ 5000 μόρια νευροδιαβιβαστή μέσα σε 1 ms. Τα συναπτικά κυστίδια προσδένονται στην μεμβράνη σε περιοχές που καλούνται Ενεργές Ζώνες απ όπου και απελευθερώνονται. Συναπτικά Κυστίδια

55 Η επικοινωνία στην Νευρομυϊκή Σύναψη είναι ηλεκτρική ή χημική? Claude Bernard 1849: το δηλητήριο των ιθαγενών κυνηγών του Αμαζονίου κουράριο (Chondodendron tomentosum) απέκλειε την διαβίβαση στην ΝΜ σύναψη. Newport Langley 1910 : Δράση της νικοτίνης στα γάγγλια και την νευρομυϊκή σύναψη Thomas Elliott-1905: Εφαρμογή εξωγενούς αδρεναλίνης προκαλεί σύσπαση απονευρωμένου λείου μυός Otto Loewi-1926: ουσία που απελευθερώνεται από διέγερση νεύρου επιδρά σε κυτταρικό στόχο. Πνευμονογαστρικό ν. Dale & συν. 1936: Ερεθισμός κινητικού νεύρου σε σκελετικό μυ απελευθερώνει Ach

56 Στην Νευρομυϊκή Σύναψη ο διαβιβαστής είναι η Ακετυλοχολίνη

57 Νευρομυϊκή Σύναψη

58 Ενεργή Ζώνη Νευρομυϊκής Σύναψης

59 Νευρομυϊκή Σύναψη

60 Η Νευρομυϊκή Σύναψη είναι Διεγερτική Το Διεγερτικό (εκπολωτικό) μετασυναπτικό Δυναμικό στο μυϊκό κύτταρο ονομάζεται Δυναμικό Τελικής Πλάκας

61 Τελική πλάκα Στερνομαστοειδή μύ Νευράξονας Μυϊκή ίνα Υποδοχείς Ach σημασμένοι με α-bungarotoxin, στις συναπτικές πτυχές υποδοχείς / μm 2

62 Στη Νευρομυϊκή σύναψη, η Ach δρά μετασυναπτικά σε Νικοτινικούς υποδοχείς.

63 Ο Νικοτινικός υποδοχέας της Ακετυλοχολίνης είναι Ιονοτροπικός

64 Η Ach δρά μέσω Ιονοτροπικών Νικοτινικών και Μεταβοτροπικών Μουσκαρινικών Υποδοχέων

65 Η Ach δρά μέσω Ιονοτροπικών Νικοτινικών και Μεταβοτροπικών Μουσκαρινικών Υποδοχέων

66 Μεταβολισμός Ach σε χολινεργικές απολήξεις

67 Μεταβολισμός Ach σε χολινεργικές απολήξεις

68 Η ενεργοποίηση των Νικοτινικών Υποδοχέων προκαλεί Συναπτικό δυναμικό: Δυναμικό Τελικής Πλάκας Εκπολωτικό (μετασυναπτικό) Δυναμικό Τελικής Πλάκας στην Μυϊκή Ίνα Το εύρος του συναπτικού δυναμικού μειώνεται με την απόσταση

69 Δυναμικό Τελικής Πλάκας & Δυναμικό Ενεργείας στην Μυϊκή Ίνα Στα τοιχώματα της συναπτικής πτυχής η μεμβράνη της μυϊκής ίνας περιέχει πολλούς τασεοελεγχόμενους διαύλους Na +, η ενεργοποίηση των οποίων από την μετασυναπτική εκπόλωση (διεγερτικό δυναμικό τελικής πλάκας) οδηγεί στη δημιουργία Δυναμικού Ενεργείας και στη σύσπαση της ίνας. Fatt & Katz, 1950

70 Δυναμικό Τελικής Πλάκας & Δυναμικό Ενεργείας στην Μυϊκή Ίνα Το Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό στο μυϊκό κύτταρο οδηγεί σε Δυναμικό Ενεργείας & Σύσπαση

71 Διερεύνηση της ιοντικής φύσης του ρεύματος μέσω nach υποδοχέα.

72 Ρεύμα δια μέσου νικοτινικών υποδοχέων Ένας δίαυλος Πολλοί δίαυλοι

73 Ρεύμα δια μέσου υποδοχέα nach & Μετασυναπτικά δυναμικά

74 Το Δυναμικό Τελικής Πλάκας δημιουργείται από άθροιση στοιχειωδών ρευμάτων Οι νικοτινικοί υποδοχείς-δίαυλοι Ach ανοίγουν με την αρχή του όλον ή ουδέν και το διερχόμενο ρεύμα προστίθεται με γραμμικό τρόπο και προκαλεί την ανάπτυξη δυναμικού

75 Συναπτικό Ρεύμα & Δυναμικό Τελικής Πλάκας

76 Χρονικές σχέσεις γεγονότων συναπτικής διαβίβασης Νευρομυϊκή Σύναψη: Διάχυση διαβιβαστή από τα κυστίδια: 2 μs Συγκέντρωση στη συναπτική σχισμή: 1 mm Δέσμευση σε υποδοχείς και άνοιγμα: διαύλων Καθ ένας με αγωγιμότητα 25-pS μένει ανοικτός για 1.5 ms και διαπερνάται από ιόντα Ένα ΔΕ απελευθερώνει 300 κβάντα από 1000 ενεργές ζώνες μέσα σε 1.5 ms Η μετασυναπτική εκπόλωση δημιουργείται μετά από 0.5 ms.

77 Συνεργιστική δράση ιόντων Ca 2+ στην διαβίβαση Ανταγωνιστική δράση μεταξύ δισθενών κατιόντων στην διαβίβαση

78 Με αποκλεισμό των ΔΕ παρατηρούνται αυθόρμητα Μικροδυναμικά σταθερού πλάτους κβαντικές απαντήσεις (σε ένα κβάντο κυστίδιο). Η Κατανομή Πλάτους των αυθόρμητων Μικροδυναμικών (ελαχίστων δυναμικών) είναι μια κατανομή κατά Gauss.

79 Το πλάτος των προκλητών δυναμικών (σε συνθήκες χαμηλής [Ca 2+ ]), ακολουθεί μία Διωνυμική κατανομή, η οποία μπορεί να παρασταθεί από μία κατανομή Poisson.

80 Τοξίνες Χολινεργικής Νευρομυϊκής Σύναψης

81 Το σύμπλεγμα SNARE είναι στόχος των τοξινών της Αλλαντίασης και του Τετάνου

82 Το σύμπλεγμα SNARE είναι στόχος των τοξινών της Αλλαντίασης και του Τετάνου

83 Τοξίνες Προσυναπτικής Χολινεργικής Απόληξης Οργανισμός προέλευσης Τοξίνη Μηχανισμός δράσης Αποτέλεσμα στην απελευθέρωση Ach Japanese puffer fish Tetrodotoxin (TTX) Αποκλεισμός διαύλων Na + Απελευθέρωσης Δινομαστιγωτό Gonyaulax spp. Saxitoxin (SXT) Αποκλεισμός διαύλων Na + Απελευθέρωσης Σαλιγκάρι -Οστρακοειδές Conus geographus ω-conotoxin Αποκλεισμός διαύλων Ca 2+ -N Απελευθέρωσης Αράχνη Agelenopsis aperta ω-agatoxins Αποκλεισμός διαύλων Ca 2+ - P,Q R Απελευθέρωσης Clostridium botulinum botulinum toxins A-G Διάσπαση συναπτομπρεβίνης ή συναψίνης ή SNAP-25 Απελευθέρωσης Θανατηφόρα δόση: 0.3 μg! Θεραπ. στραβισμούβλεφαρόσπασμου-δυστονία Cobra β-bungarotoxin Zn-εξαρτώμενη ενδοπρωτεϊνάση Απελευθέρωσης Black widow spider Lactrodectus mactans α-latrotoxin Συναπτοταγμίνη Μαζική απελευθέρωση νευρδβ. Black mamba Dendroaspis polylepis Dendrotoxin Αποκλεισμός διαύλων K + Απελευθέρωσης

84 Τοξίνες επί των Νικοτινικών Υποδοχέων Οργανισμός παραγωγής Τοξίνη Μηχανισμός δράσης Αποτέλεσμα στη σύναψη Ινδικός βούγγαρος - Κροταλίας Bungarus multicinctus α-bungarotoxin Μη αντιστρεπτός ανταγωνισμός nachr Αποκλεισμός διαβίβασης Cobra Naja naja α-neurotoxin Συναγωνιστικός ανταγωνισμός nachr Αποκλεισμός διαβίβασης Sea snake erabutoxin Συναγωνιστικός ανταγωνισμός nachr Αποκλεισμός διαβίβασης Chondodendron tomentosum δ-tubocurarine Συναγωνιστικός ανταγωνισμός nachr Αποκλεισμός διαβίβασης Μυοχαλαρωτικό χειρουργ. Succinilcholine Αγωνιστής AchR (δεν διασπάται απο AchΕ) Αποκλεισμός διαβίβασης Αναστολείς της Ach-Εστεράσης Οργανισμός παραγωγής Τοξίνη Μηχανισμός δράσης Αποτέλεσμα στη σύναψη Calabar beans Φυσοστιγμίνη Αντιστρεπτή αναστολή ΑΕΦ διαπερατός Συνθετικά Νεοστιγμίνη Αντιστρεπτή αναστολή ΑΕΦ μη-διαπερατός Απευαισθητοποίηση nachr Αποκλεισμός διαβίβασης Αποκλεισμός διαβίβασης Πυριδοστιγμίνη βρωμιούχος Αντιστρεπτή αναστολή ΑΕΦ μη-διαπερατός (όμως σε stress..) Αποκλεισμός διαβίβασης Οργανοφωσφορικά φυτοφάρμακα Ελαφρώς Μη-Αντιστρεπτή αναστολή Αποκλεισμός διαβίβασης Αέρια νεύρων Sarin Soman Μη-Αντιστρεπτή αναστολή Αποκλεισμός διαβίβασης

85 Ανταγωνισμός Ach στους Νικοτινικούς Υποδοχείς από Κουράριο

86 Όλες οι ουσίες που είτε αποκλείουν είτε ενισχύουν μαζικά την νικοτινική χολινεργική διαβίβαση οδηγούν σε νευρομυϊκή παράλυση, λόγω. Απευαισθητοποίησης του Νικοτινικού Υποδοχέα (Αποκλεισμός εκπόλωσης)

87 Προσδέτες στους Χολινεργικούς Υποδοχείς

88 Αντιστρεπτοί και Μη Αντιστρεπτοί Ανταγωνιστές των Νικοτινικών Υποδοχέων

89 Conium maculatum Κωνιίνη (Αλκαλοειδές) Αγωνιστής nach Νευρικότητα Τρόμος Αταξία Διαστολή ίριδας Αδύνατος καρδ. Παλμός Πάγωμα άκρων Κώμα Αναπνευστική ανεπάρκεια

90 Ασθένειες Προσυναπτικής Χολινεργικής Απόληξης 1. Lambert-Eaton myasthenia syndrome (LEMS) Σε μορφές μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα που προκαλούν έναρξη ανοσολογικής απόκρισης. Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα μπορούν να οδηγήσουν σε LEMS. Πρώτα εκδήλωση συμπτωμάτων στους μύες των άκρων. Υψηλή συγκέντρωση αντισωμάτων για διαύλους Ca 2+, απώλεια τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca 2+. Μείωση αριθμού κβάντων. 2. Συγγενή σύνδρομα μυασθένειας. α) Μείωση απελευθέρωσης Ach, λόγω αλλαγών στην ανακύκλωση των κυστιδίων. β) Μείωση μεγέθους κβάντων. γ) Αλλαγή ιδιοτήτων των υποδοχέων Ach.

91 Βαριά Μυασθένεια ή Μυασθένεια Gravis / Αδυναμία των σκελετικών μυών κυρίως της κεφαλής Επίκτητη αυτοάνοση διαταραχή Αντισώματα για nach-r Ανεπαρκής ανακύκλωση? Άγνωστα αίτια.. Θεραπεία: Αναστολείς ΑchΕ (πυριδοστιγμίνη) Πλασμαφαίρεση Ανοσοκαταστολή nach Μυϊκή ίνα

92 Βαριά Μυασθένεια ή Μυασθένεια Gravis Σύνθετο Σύνθετο

93 Βαριά Μυασθένεια ή Μυασθένεια Gravis Συρίκνωση Μετασυναπτικής Πυκνότητας - Μείωση Νικοτινικών Υποδοχέων

94

95 Αντιμετώπιση Βαριάς Μυασθένειας με Αναστολείς της AchEστεράσης

96 + πυριδοστιγμίνη

97 Ένεση υποδοχέων Ach από Torpedo californica + Νεοστιγμίνη

98 Συναπτική Διαβίβαση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

99 Χαρακτηριστικά Συναπτικής Διαβίβασης στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα 1. Μεγάλο εύρος νευρωνικής αντιστοιχίας 2. Μεγάλος αριθμός νευροδιαβιβαστικών ουσιών - εύρος αποτελεσμάτων 3. Μεγάλη ποικιλία υποδοχέων νευροδιαβιβαστών εύρος αποτελεσμάτων 4. Μεγάλη χρονική κλίμακα δράσεων 5. Διεγερτική & Ανασταλτική δράση 6. Σημαντικότητα μετασυναπτικών δυναμικών και χωρίς την παραγωγή ΔΕ - Άθροιση 7. Σημαντικότητα εντοπισμού των συνάψεων σε διαφορετικές περιοχές του κυττάρου 8. Μεγάλη δυνατότητα ρύθμισης-τροποποίησης σε όλα τα στάδια της διαβίβασης! 9. Μεγάλο χρονικό εύρος διατήρησης των συναπτικών αλλαγών! 10. Εξω-συναπτική διαβίβαση...

100 Συναπτική Διαβίβαση στο Νευρικό Σύστημα Εντοπισμός δράσης νευροδιαβιβαστών Τοπική δράση ένα προς ένα Πιό διάχυτη δράση Ένα προς πολλά Ένα προς ένα σε μεγάλες αποστάσεις

101 Συναπτική Διαβίβαση στο Νευρικό Σύστημα

102 Συναπτική Διαβίβαση στο Νευρικό Σύστημα

103 Προσυναπτικά γεγονότα

104 Έλεγχος Ιοντικών Διαύλων Τασεοελεγχόμενοι Χημειοελεγχόμενοι Άμεση ενεργοπ. Έμμεση ενεργοποίηση Συνεχώς Ανοικτοί

105 Άμεση & Έμμεση Χημική Συναπτική Διαβίβαση Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι Άμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (άμεση ενεργοποίηση από νευροδιαβιβαστή) Έμμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (μέσω δευτερογενών μηνυμάτων)

106 Άμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (άμεση ενεργοποίηση από νευροδιαβιβαστή) Έμμεσα Χημειοελεγχόμενοι Δίαυλοι (μέσω δευτερογενών μηνυμάτων) Ιονοτροπικοί Υποδοχείς Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς (μέσω G ) είναι ιοντικοί δίαυλοι

107 Υποδοχείς συνδεδεμένοι με G πρωτεϊνες

108 Τα Μετασυναπτικά Δυναμικά είναι Ταχέα ή Βραδέα.

109 Τα Ταχέα Μετασυναπτικά Δυναμικά οφείλονται σε ενεργοποίηση Ιονοτροπικών υποδοχ. Τα Βραδέα Μετασυναπτικά Δυναμικά οφείλονται σε ενεργοποίηση Ιονοτροπικών ή Μεταβοτροπικών Υποδοχέων. Οι Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς μπορούν να έχουν πολύ βραδέα αποτελέσματα.

110 Τα χρονοδιαγράμματα δράσης των νευροδιαβιβαστών εκτείνονται σε μεγάλο εύρος

111 Τα Μετασυναπτικά Δυναμικά είναι είτε Διεγερτικά είτε Ανασταλτικά

112 Η κίνηση των ιόντων διά μέσου της μεμβράνης προκαλεί εκπόλωση ή υπερπόλωση Εκπόλωση: Μείωση του θετικού φορτίου έξω / Αύξηση του θετικού φορτίου μέσα Είσοδος θετικών φορτίων προκαλεί εκπόλωση Έξοδος θετικών φορτίων ή είσοδος αρνητικών φορτίων προκαλεί υπερπόλωση Τα ιόντα τείνουν να κινηθούν πρός το δυναμικό ισορροπίας τους! Ενδοκυττάρια Εξωκυττάρια

113 Ανάλογα με το ιοντικό ρεύμα που περνά από τους χημειοελεγχόμενους διαύλους, τα συναπτικά δυναμικά είναι: Διεγερτικά & Ανασταλτικά. Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

114 Τροποποίηση της απελευθέρωσης

115 Κριτήρια Νευροδιαβιβαστή: 1. Παρουσία στο ΚΝΣ και ιδίως στην περιοχή και τις συνάψεις που θεωρείται ότι δρά. 2. Απελευθέρωσή του μετά από ερεθισμό των σχετικών νευρικών ινών. 3. Πρέπει να προκαλεί Μετασυναπτικές δράσεις όπως και με ερεθισμό των ινών και να αποκλείονται από ανταγωνιστή.

116 Στο ΚΝΣ οι νευροδιαβιβαστές είναι πολλοί. Οι υποδοχείς και οι δράσεις τους περισσότεροι!

117 Ποικιλία Νευροδιαβιβαστικών / Νευροτροποποιητικών ουσιών

118

119 Iονοτροπικοί Υποδοχείς Glu GΑΒΑ Gly Ach 5-HT

120 Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς Glu GΑΒΑ DA NA 5-HT Ach

121 Αποκλίνουσες & Συγκλίνουσες Δράσεις Νευροδιαβιβαστών

122 Οι νευροδιαβιβαστές προκαλούν είτε διέγερση, είτε αναστολή, είτε ρυθμίζουν την συμπεριφορά του μετασυναπτικού νευρώνα (νευρο-τροποποιητές)

123 Νευροδιαβιβαστές Οι νευροδιαβιβαστές έχουν Διεγερτική ή Ανασταλτική δράση. Οι νευροδιαβιβαστές δρούν μέσω Ιονοτροπικών ή/και Μεταβοτροπικών υποδοχέων. Οι νευροδιαβιβαστές έχουν Ταχεία ή Βραδεία δράση (Μετασυναπτικά δυναμικά). Ο κύριος Διεγερτικός διαβιβαστής στο Κ.Ν.Σ. είναι το Γλουταμικό οξύ (Glu). Ο κύριος Ανασταλτικός διαβιβαστής στο Κ.Ν.Σ. είναι το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA). Το Glu και το GABA έχουν Ιονοτροπικούς & Μεταβοτροπικούς υποδοχείς.

124 Παθολογική Υπερδιεγερσιμότητα: Επιληψία Αναισθησία - κώμα Διέγερση Αναστολή

125 Το Γλουταμικό είναι ο κύριος Διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στο ΚΝΣ Το Γλουταμικό (Glu) έχει Ιονοτροπικούς & Μεταβοτροπικούς Υποδοχείς NMDA AMPA mglu

126 Οι Ιονοτροπικοί υποδοχείς του Glu είναι Ταχείς (AMPA) ή Αργοί (NMDA)

127 Οι Ιονοτροπικοί υποδοχείς του Glu είναι Ταχείς (AMPA) ή Αργοί (NMDA)

128 To GABA είναι ο κύριος Ανασταλτικός διαβιβαστής στο Κ.Ν.Σ. και έχει Ιονοτροπικό (GABA-A) & Μεταβοτροπικό (GABA-B) Υποδοχείς GABA A GABA

129 Η Αναστολή συνίσταται στη δράση Νευρώνων που δρούν μέσω Υποδοχέων GABA A P Ανασταλτικοι Νευρωνεs

130 Τροποποίηση Δραστηριότητας Ανασταλτικού Υποδοχέα GABA A Νευροστεροειδή: μεταβολίτες προγεστερόνης, τεστοστερόνη

131 Τροποποίηση GABAεργικής Διαβίβασης gabapentine

132 Δράσεις βενζοδιαζεπινών μέσω διαφορετικών υποτύπων GABA A υποδοχέων 2011

133 Νευροδιαβιβαστές Υποδοχείς Ιονοτροπικοί Υποδοχείς Μεταβοτροπικοί Ταχέα Συναπτικά Δυναμικά Βραδέα Συναπτικά Δυναμικά Διεγερτικά Συναπτικά Δυναμικά Ανασταλτικά Συναπτικά Δυναμικά

134 Ταχείες δράσεις σε διακριτές οδούς σειριακής διαβίβασης αισθητικής & κινητικής πληροφορίας

135 Ταχείες δράσεις σε διακριτές οδούς Βραδείες δράσεις διάχυτες στο KΝΣ ρυθμίζουν την γενική διεγερσιμότητα Ακετυλοχολίνη Γλουταμικό οξύ (Glu) γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Ακετυλοχολίνη (Ach) Νοραδρεναλίνη Ντοπαμίνη Σεροτονίνη

136 Διάχυτα Συστήματα Νευροδιαβίβασης: Ρύθμιση Διεγερσιμότητας

137 Διάχυτα Συστήματα Νευροδιαβίβασης Τα 4 διάχυτα συστήματα έχουν μεγάλη κλινική σημασία: Πρακτικώς, όλα τα ψυχοενεργά φάρμακα δρούν τροποποιώντας ένα ή περισσότερα από τα συστήματα αυτά. Επίσης, σε διάφορες νόσους όπως η Πάρκινσον και η νόσος του Alzheimer και η εγκεφαλική παράλυση ορισμένα απο τα συστήματα αυτά επηρεάζονται περισσότερο από τα άλλα.

138 Σύστημα Ακετυλοχολίνης (Ach) Εγρήγορση Διέγερση Προσοχή Μνήμη Ακετυλοτρανσφεράση της χολίνης Ακετυλοχολινεστεράση

139 Σύνθεση Κατεχολαμινών: Ντοπαμίνη - Νοραδρεναλίνη

140 Σύστημα Ντοπαμίνης (DA) Προγραμματισμός-Εκτέλεση Διάθεση-Συναισθηματική συμπεριφορά Σύστημα Ανταμοιβής-Κινητοποίηση

141 Όλοι οι υποδοχείς της Ντοπαμίνης είναι μεταβοτροπικοί (μέσω πρωτεϊνών G)

142 D1 Εκπόλωση Υποδοχείς DA1 DA2 D2 Υπερπόλωση

143 Ανταμοιβή - Εξάρτηση Κοκαϊνη Αμφεταμίνη DA

144 Σύστημα Νοραδρεναλίνης (ΝΑ) Υπομέλας τόπος Γενική ενεργοποιητική (διεγερτική) δράση στον φλοιό Διέγερση Ύπνος-Εγρήγορση Προσοχή Μάθηση-Μνήμη Διάθεση-Συναισθηματικές αποκρίσεις Καταστολή πόνου Ενεργοποίηση κινητικού Λειτουργίες Αυτόνομου

145 Είσοδοι ΝΑ και 5-ΗΤ στον εγκεφαλικό φλοιό

146 Σύστημα Σεροτονίνης (SΕ, 5-HT) Amphioxus Η σερο-τονίνη είναι ένα αρχαίο μόριο: 500 εκατ. έτη! Σταθεροποίηση και συντονισμός νευρωνικής δραστηριότητας στην κίνηση Προγραμματισμός-εκτέλεσησυμπεριφοράς Διάθεση-Συναισθηματικές αποκρίσεις Άγχος Καταστολή πόνου Λειτουργίες Αυτόνομου Μνήμη

147 Δραστηριότητα των σεροτονεργικών νευρώνων σε διάφορα συμπεριφορικά στάδια

148 Σύστημα Σεροτονίνης (SΕ, 5-HT) Ανταγωνισμός με μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα για μεταφορά στον ΑΕΦ

149 Υποδοχείς Σεροτονίνης 5-HT1Α

150 Η περίπτωση της Ρεζερπίνης Αλκαλοείδές από Rauwolfia serpentina Αντιϋπερτασικό Κατασταλτικό

151 Αντικαταθλιπτικά: Αναστολείς Μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) NA, SE

152 Αντικαταθλιπτικά: Αναστολείς Επαναπρόσληψης ΝΑ

153 Αντικαταθλιπτικά: Αναστολείς Επαναπρόσληψης ΝΑ, SE

154 Αντικαταθλιπτικά: Αναστολείς Επαναπρόσληψης SE (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI)

155 Αντικαταθλιπτικά: Αναστολείς ΜΑΟ-B DA

156 Νευροπεπτίδια

159 Σύγκριση Ταχείας (Αμινοξέα) & Βραδείας (Νευροπεπτίδια) Νευροδιαβίβασης van del Po, 2012 Neuron

160 Νευροπεπτίδια: Προσυναπτική Τροποποίηση Απελευθέρωσης Αμινοξέων van del Po, 2012 Neuron

161 Νευροπεπτίδια: Αντίθετες Δράσεις Συν-Απελευθερούμενων Νευροπεπτιδίων Απευαισθητοποίηση

162 Νευροπεπτίδια: Απελευθέρωση εξαρτώμενη από την συχνόητητα πυροδότησης

163 Νευροτροποποίηση μέσω Ενδοκανναβινοειδών Βιοσύνθεση

164 Σηματοδότηση των Κανναβινοειδών στις Συνάψεις Ενδοκανναβινοειδή

165 Ενδοκανναβινοειδή: Οπισθόδρομη Σηματοδότηση

169 Εξω-συναπτική Χημική Διαβίβαση μέσω GABA

170 Συναπτική Ολοκλήρωση Ιοντικό ρεύμα στις συνάψεις θα προκαλέσει μεταβολή του μεμβρανικού δυναμικού η οποία θα εξαπλωθεί σε παρακείμενες περιοχές της μεμβράνης, περιλαμβανομένης της περιοχής της σωματικής μεμβράνης. Η έκταση (απόσταση) και χρονοδιάρκεια της μεταβολής του δυναμικού καθορίζονται από τις παθητικές ιδιότητες της μεμβάνης (αντίσταση χωρητικότητα) που ποσοτικοποιούνται μέσω της χωρικής (λ) και χρονικής σταθεράς (τ). Οι μεταβολές του δυναμικού (εκπολώσεις και υπερπολώσεις), από τις ενεργοποιημένες συνάψεις, εξαπλούμενες επί της μεμβάνης θα συγκερασθούν, και θα οδηγήσουν σε ένα δυναμικό ολοκλήρωσης: Συναπτική Ολοκλήρωση! Ρεύμα στις συνάψεις

171 Συναπτική Ολοκλήρωση Διάφορες συναπτικές είσοδοι σε έναν νευρώνα συνδιάζονται για την παραγωγή (ή μη) ΔΕ.

172 Συναπτική Ολοκλήρωση

173 Συναπτική Ολοκλήρωση Χωρική & Χρονική Άθροιση Χωρική άθροιση Χρονική άθροιση

174 Συναπτική Ολοκλήρωση Χρονική Άθροιση Χωρική Άθροιση

175 Συναπτική Ολοκλήρωση Οι υπερπολώσεις προστίθενται με τις εκπολώσεις και τις μετριάζουν δηλ. μειώνουν το πλάτος τους!

176 Η Άθροιση των Μετασυναπτικών Δυναμικών μπορεί να είναι Γραμμική & Μή-Γραμμική Γραμμική Άθροιση: Το πλάτος του τελικού δυναμικού είναι το Γεωμετρικό Άθροισμα των διαφορετικών δυναμικών (εισόδων) Όταν οι Είσοδοι Απέχουν αρκετά μεταξύ τους Μη-Γραμμική Άθροιση: Το πλάτος του τελικού δυναμικού είναι διαφορετικό από το Γεωμετρικό Άθροισμα των διαφορετικών δυναμικών (εισόδων) Όταν οι Είσοδοι βρίσκονται κοντά ή όταν υφίσταται αλεπάλληλη ενεργοποίηση στο ίδιο σημείο.

177 Γραμμική Άθροιση Διεγερτικών Μετασυναπτικών Δυναμικών

178 Μη Γραμμική Άθροιση Διεγερτικών Μετασυναπτικών Δυναμικών

179 Αλληλεπίδραση (Ολοκλήρωση) μεταξύ Διεγερτικών & Ανασταλτικών Συναπτικών Δυναμικών

180 Αλληλεπίδραση (Ολοκλήρωση) μεταξύ Διεγερτικών & Ανασταλτικών Συναπτικών Δυναμικών Εκτροχιασμός μέσω Μείωσης της Αντίστασης

181 Προσυναπτική Αναστολή...μέσω υπερπόλωσης...μέσω εκπόλωσης!

182 Ποικιλία νευρω-νευρικών συναπτικών συνδέσεων

183 Η Τριάδα των Νευρωνικών Στοιχείων Το ΝΣ αποτελείται από πολλές τοπικές περιοχές ή κέντρα, καθώς και πολλές συνδέσεις μεταξύ τους. Υπάρχει ένα βασικό γενικό πρότυπο στοιχείων σε κάθε περιοχή, το οποίο συνίσταται από: 1. την είσοδο στην περιοχή (άξονες νευρώνων) 2. τον κύριο νευρώνα που αποτελεί την έξοδο της περιοχής σε άλλες περιοχές (αναμεταδότης-relay, ή νευρώνας προβολής) 3. τους τοπικούς νευρώνες (ενδονευρώνες). Οι διακυμάνσεις των σχέσεων μεταξύ των τριών στοιχείων σε κάθε περιοχή αντανακλούν στις ειδικές λειτουργικές πράξεις της κάθε περιοχής.

184 Τα συναπτικά δίκτυα οργανώνοντα σε πρότυπα Η Συναπτική Τριάδα των τοπικών δικτύων: Κεντρομόλος Διάμεσος Προβολικός Κύριος νευρώνας Είσοδος Έξοδος Διανευρώνας

185

186

187 Πρότυπα Συνδεσμολογίας Τοπικών Κυκλωμάτων Τα κυκλώματα που διευθετούν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των νευρώνων σε μία περιοχή λέγονται τοπικά κυκλώματα ή δίκτυα. Μπορούν να διακριθούν κάποια βασικά πρότυπα τοπικής συνδεσμολογίας. Οι λειτουργικές πράξεις που εκτελούνται από τέτοια πρότυπα μπορούν να ομαδοποιηθούν σε διάφορους βασικούς τύπους.

188 Τα συναπτικά μικροδίκτυα οργανώνοντα σε πρότυπα Πρόσσω Διέγερση Πρόσσω Αναστολή Παλίνδρομη Αναστολή

189 Τοπικοί διανευρώνες τροποποιούν την διεγερσιμότητα των κύριων νευρώνων

190 Συναπτική Πλαστικότητα: η κυτταρική βάση της Μνήμης-Μάθησης