N Κιναζολίνη COOH COOH NH 2. Κινολίνη OH COOH O COOH. OH Σικιμμικό οξύ. Ανθρανιλικό οξύ. Χορισμικό οξύ COOH HOOC COOH. Πρεφενικό οξύ.

Transcript

1 COOH COOH COOH NH 2 N Κινολίνη HO OH OH Σικιμμικό οξύ HOOC OH COOH O COOH Χορισμικό οξύ COOH Ανθρανιλικό οξύ OH N N Κιναζολίνη O N H OP N OH Πρεφενικό οξύ O OH Βενζοξαζόλη COOH COOH R NH 2 Φαινυλαλανίνη - τυροσίνη NH 2 N H Τρυπτοφάνη Ινδόλιο N Ισοκινολίνη N N N N N [nucleotides] Πουρινικές βάσεις N N H NH 2 Ιστιδίνη COOH N N Ιμιδαζόλιο

2 ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΤΡΥΠΤΟΦΑΝΗΣ tryptamine Μελετήθηκαν μετά το 1953 Χωρίζονται σε 4 κατηγορίες L-Tryptophan ψιλοχυμπίνη φυσοστιγμίνη λυσεργικό οξύ -παράγωγα τρυπταμίνης ψιλοχυμπίνη -παράγωγα κυκλοποιημένης τρυπταμίνης φυσοστιγμίνη -παράγωγα εργολίνης λυσεργικό οξύ -μονοτερπενικά αλκαλοειδή του ινδολίου (πολυάριθμα) στρυχνίνη, υοχιμβίνη, ρεσερπίνη, κινίνη, βινκαμίνη, βινβλαστίνη, ελλιπτισίνη, καμπτοθεκίνη

3 νοραδρεναλίνη=norepinephrine σεροτονίνη ντοπαμίνη Η φαρμακολογική δράση των αλκαλοειδών οφείλεται στις δομικές τους αναλογίες με τις ενδογενείς αμίνες του οργανισμού. ψιλοχυμπίνη

4 tryptamine Tryptophan (sérotonine, mélatonine) melatonine serotonine psilocybin psilocin

5 ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΡΥΠΤΑΜΙΝΗΣ ΚΑΙ β-καρβολινησ Συστατικά με ψυχοτρόπο / παραισθησιογόνο δράση β-καρβολίνη: κυκλοποιημένη τρυπταμίνη

6 ΤΡΥΠΤΑΜΙΝΕΣ ΚΑΙ β-καρβολινεσ Συστατικά με ψυχοτρόπο / παραισθησιογόνο δράση Δρόγες από τις οικογένειες Agaricaceae (μανιτάρια) Myristaceae (γένος Virola) Mimosaceae Convolvulaceae Malpigiaceae έχουν παραισθησιογόνο δράση Virola calophylla Virola elongata Myristaceae

7 Virola calophylla, Myristaceae Περιέχει παράγωγα τρυπταμίνης

8 Σε μανιτάρια Agaricaceae από τα γένη : Psilocybe, Conocybe, Stropharia, Panaeolus (παραισθησιογόνος δράση) παράγωγα τρυπταμίνης Psilοcybe ψιλοχυμβίνη Psilocybin

9 Psilocybe

10 ψιλοχυμβίνη Η κατανάλωση μανιταριών που περιέχουν ψιλοχυμβίνη μπορεί να προκαλέσει ανάλογα με την δόση κρίσεις πανικού, επιθετικότητα, άγχος, φαινόμενα «flashback». Σε δόση mg/kg από το στόμα προκαλεί σε 30 παραισθήσεις οπτικές, αλλοίωση των αισθήσεων χώρου και χρόνου, ευφορία. Η επίδραση διαρκεί 4-9 ώρες. Οι περισσότερες ψυχοτρόπες ουσίες (ηρωίνη, αμφεταμίνες, κοκαΐνη, ΤΗC, αλκοόλ, νικοτίνη) επηρεάζουν τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών στο συναπτικό χάσμα των νευρικών κυττάρων και διεγείρουν το κέντρο της ευχαρίστησης.

11 Psilocybe

12 Psilocybe

13 Conocybe

14 Conocybe

15 Stropharia

16 Stropharia

17 Stropharia semiglobata

18 Panaeolus rickenii

19 Panaeolus subbalteatus

20 Panaeolus campanulatus

21

22 ΠΑΡΑΓΩΓΑ β-καρβολινησ σεροτονίνη β-καρβολίνη: τρικυκλική αρωματική αμίνη, κυκλοποιημενη τρυπταμίνη Φαρμακολογική δράση των β-καρβολινών: αναστολείς της ΜΑΟ ΜΑΟ: μονοαμινοοξειδάση - ένζυμο υπεύθυνο για την διάσπαση νευροδιαβιβαστών τα παλιότερα αντικαταθλιπτικά είναι αναστολείς ΜΑΟ Η κατάθλιψη συνδέεται με μειωμένα επίπεδα νευροδιαβιβαστών (σεροτονίνη, ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη)

23 Οικογένεια Malpigiaceae Banisteriopsis caapri Diplopterys cabrena Αναρριχητικά φυτά τροπικών χωρών (Περού, Βραζιλία) με ψυχοτρόπο δράση Περιέχουν παράγωγα β-καρβολίνης Banisteriopsis caapri Ο φλοιός, περιέχει Ο.Α. 0.5%

24 harmine. harmaline Τα παράγωγα β-καρβολίνης (αρμάνη, αρμόλη, αρμίνη, αρμαλόλη, αρμαλίνη) είναι υπευθυνα για την ψυχοτρόπο δράση tetrahydroharmine sérotonine

25 Banisteriopsis caapri Ayahuasca: Αφέψημα που χρησιμοποιείται μέχρι σήμερα σε θρησκευτικές τελετές στον Αμαζόνιο - μίγμα των Banisteriopsis caapi και Psychotria viridis (Rubiaceae) Diplopterys cabrena Psychotria viridis

26

27 Physostigma venenosum Fabaceae Calabar bean Αναρριχώμενο φυτό, Δρόγη είναι τα σπέρματα Ο.Α. 0,2-0,3 %

28 H δρόγη χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν σε ατονία εντέρου, μυασθένια, γλαύκωμα, σαν δηλητήριο. Εχει παρενέργειες και δεν χρησιμοποιείται σήμερα. Θεωρείται αντίδοτο σε δηλητηρίαση με αλκαλοειδή των Datura stramonium και Atropa belladona. Physostigma venenosum Fabaceae Το φυτό προέρχεται από την Αφρική ( Νιγηρία, Καμερούν, Γκαμπόν ) Τα σπέρματα ( 2-3 mm x 12-15mm) είναι πηγή φυσοστιγμίνης

29 Φυσοστιγμίνη (=εσερίνη) Physostigmine Παράγωγο κυκλοποιημένης τρυπταμίνης Φυσοστιγμίνη: έχει παρασυμπαθομιμητική δράση, είναι δηλητήριο αλλά και αντίδοτο σε δηλητηρίαση με παρασυμπαθολυτικά (π.χ. αλκαλοειδή της Α. Belladona), χρησιμοποιείται στο γλαύκωμα μαζί με πιλοκαρπίνη. Αναστέλλει αναστρέψιμα την ακετυλοχολινεστεράση (ένζυμο υπεύθυνο για την διάσπαση της ακετυλοχολίνης), διαπερνά τον εγκεφαλικό φραγμό. Επιδρά στο ΚΝΣ, διευκολύνει τη μετάδοση σήματος στις νευρομυϊκές συνάψεις Συνθετικά ανάλογα και παράγωγα μελετώνται σε μυασθένεια και Alzheimer. Εχει μικρή βιοδιαθεσιμότητα και μικρό χρόνο ημιζωής. παρασυμπαθομιμητική δράση (μύση, σιελόρροια, βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμος, ναυτία, έμετος, κοιλιακά άλγη)

30 Neostigmine pyridostigmine Η φυσοστιγμίνη στη θεραπευτική έχει αντικατασταθεί από τα συνθετικά παράγωγα νεοστιγμίνη και πυριδοστιγμίνη (αναστολείς χολινεστεράσης) σε αδράνεια χολής και εντέρου φυσοστιγμίνη

31 Η ACh πρέπει να αποδεσμεύεται από τον υποδοχέα. Αναστολή της AChE οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση στις νευρικές συνάψεις της ACh με αποτέλεσμα διακοπή στη μετάδοση σήματος και τοξικότητα (μυική παράλυση, σπασμοί, ασφυξία). Μόρια που αναστέλλουν αναστρέψιμα την AChE (σε δευτερόλεπτα ή λεπτά) έχουν θεραπευτικό ενδιαφέρον (γλαύκωμα, Alzheimer s disease, myasthenia gravis)

32 Οι οργανοφωσφορικοί εστέρες (φυτοφάρμακα, χημικά όπλα - Sarin) είναι δηλητήρια και αναστέλλουν μη αναστρέψιμα την AChE (υδρολύονται μετά από ημέρες). Οι καρβαμιδικοί εστέρες αναστέλλουν μη αναστρέψιμα, αλλά σε διάρκεια ωρών, την AChE και χρησιμοποιούνται θεραπευτικά (π.χ. φυσοστιγμίνη στο γλαύκωμα) Μόρια που αναστέλλουν αναστρέψιμα την AChE (σε δευτερόλεπτα ή λεπτά) χρησιμοποιούνται θεραπευτικά, π.χ. Υπερζίνη Α: (πιθανή εφαρμογή σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις υπό μελέτη η δράση της στη βελτίωση μνήμης και μάθησης) Huperzia serrata: περιέχει αλκαλοειδή κινολιζιδίνης + υπερζίνη

33

34 ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΕΡΓΟΛΙΝΗΣ Απομονώνονται από το σκληρώτιο του μύκητα Claviceps purpurea (παράσιτο των σιτηρών) και από άλλα γένη μυκήτων (Aspergillums Penicillium Rhizopus) Claviceps purpurea

35 Claviceps purpurea στο ρύζι Παρατεταμένη κατανάλωση, από ανθρώπους και ζώα, δημητριακών και ρυζιού μολυσμένων από το μύκητα οδηγεί σε δηλητηρίαση εργωτισμός: εκδηλώνεται με γάγγραινα και σπασμούς

36 Claviceps purpurea σε σιτηρά

37 Claviceps purpurea

38 Χημική σύσταση Γλυκίδια, αμινοξέα, λιπίδια 20-40% Στερόλες, χρωστικές Ολικά αλκαλοειδή 1% απλά αμίδια λυσεργικού οξέως (20% των Ο.Α) εργοπεπτίνες (80% των Ο.Α.) Claviceps purpurea σε σιτηρά

39 λυσεργικό οξύ lysergic acid εργολίνη ergoline

40

41

42 Εργονοβίνη / εργομετρίνη: Μόριο με ισχυρή ωκυτόκο δράση και αντιαιμορραγική δράση στο ενδομήτριο (χρήση μετά τον τοκετό) Μεθυσεργίδη: Σε ημικρανίες R 1 R 2 R 3 Name Ergine H H H Ergonovine H CH(CH3)CH2OH H Methergine H CH(CH2CH3)CH2OH H Methysergide CH3 CH(CH2CH3)CH2OH H LSD H CH2CH3 CH2CH3

43 Name R 1 R 2 R 3 Ergotamine CH3 benzyl Ergocristine CH(CH3)2 benzyl Βρωμοκρυπτίνη Ergocornine CH(CH3)2 CH(CH3)2 Ergocryptine CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 Bromocriptine Br CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 Ergovaline CH3 CH(CH3)2 Εργοταμίνη Προκαλεί αγγειοσυστολή μέσω πολύπλοκου μηχανισμού (χρησιμοποιείται σε ημικρανίες), έχει ωκυτόκο δράση στο ενδομήτριο (χρήση μετά τον τοκετό και σε αιμορραγία) Βρωμοκρυπτίνη Αναστέλλει την έκκριση προλακτίνης, χρήση σε προλακτιναιμία, στην διακοπή του θηλασμού, στη νόσο του Parkinson-αγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης

44 Methysergide Lisuride Μειώνει τα επίπεδα προλακτίνης, χρήση σε ημικρανία σε ημικρανία Pergolide Στη νόσο Parkinson's (χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης λογω βλαβης και καταστροφής των κυττάρων) αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης

45 Bromocriptine Nicergoline

46 Λυσεργικό οξύ Πρόδρομο μόριο των αλκαλοειδών εργολίνης Επιμερίζονται στον C-8, οδηγώντας στο ισολυσεργικό οξύ και παράγωγα, τα οποία είναι φαρμακολογικά αδρανή

47 Lysergic acid diethylamide (LSD) ημισυνθετικό παράγωγο με παραισθησιογόνο δράση Το LSD επιδρά μετά από μια ώρα και η δράση του διαρκεί 6-10 ώρες. Προκαλεί αλλοίωση των αντιλήψεων ακοής, όρασης, στην αίσθηση του χρόνου και του χώρου και παραισθήσεις, μύση, έντονη εφίδρωση, ταχυκαρδία, αύξηση πίεσης και θερμοκρασίας. Τα αποτελέσματα της χρήσης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την προσωπικότητα του χρήστη, από την εμπειρία του, από τις προσδοκίες του και από το περιβάλλον μέσα στο οποίο γίνεται η χρήση: ψυχωσικά συμπτώματα ανάλογα με αυτά της σχιζοφρένειας, ραγδαία εναλλαγή συναισθημάτων, πιθανώς τρομακτικά και δυσάρεστα συναισθήματα.

48

49 ΜΟΝΟΤΕΡΠΕΝΙΚΑ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΤΟΥ ΙΝΔΟΛΙΟΥ Απαντώνται στις οικογένειες Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae. - περίπου 2000 προϊόντα με μεγάλη ποικιλία δομών - Βιοσυνθετικά, σχηματίζονται από την συμπύκνωση ενός μορίου τρυπταμίνης με το ιριδοειδές «σεκολογανοσίδης» που οδηγεί στο πρόδρομο μόριο «στρικτοσιδίνη». τρυπταμίνη στρικτοσιδίνη + σεκολογανοσίδης

50 Pausinystalia Yohimbe, Rubiaceae υοχυμβίνη Yohimbine Μεγάλο δέντρο της Αφρικής Δρόγη είναι ο φλοιός, 1-6% Ο.Α.

51 Φαρμακολογική δράση υοχυμβίνη Συμπαθολυτικό, Προκαλεί αγγειοδιαστολή, αύξηση του τόνου και του περισταλτισμού του εντέρου, στο δέρμα αυξάνει τη λιπόλυση. Στο παρελθόν χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικά στη χρόνια αδράνεια του εντέρου ενώ σήμερα εξετάζεται η δράση του στην αντρική ανικανότητα των διαβητικών και την ορθοστατική υπόταση λόγω χρήσης αντικαταθλιπτικών.

52 Rauwolfia serpentina Apocynaceae Δενδρύλιο τροπικών περιοχών της Ασίας, καλλιεργείται για τις ρίζες του ( Ο.Α. 0,5-2,5%). Περιέχει αλκαλοειδή τύπου υοχιμβανίου (υοχιμβίνη, ρεσερπίνη) και αλκαλοειδή τύπου ετεροϋοχιμβανίου (ασμαλισίνη, ασμαλίνη)

53 Rauwolfia serpentina, Apocynaceae

54 Rauwolfia serpentina Apocynaceae

55 ασμαλίνη αjmaline ασμαλισίνη αjmalicine ρεσερπίνη reserpine Η ρεσερπίνη χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν σαν αντιϋπερτασικό και αντιψυχωσικό (σε σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή)

56 Strychnos nux-vomica Loganiaceae δρόγη είναι τα σπέρματα, διαμέτρου 20mm Δέντρο της Ν.Α. Ασίας, πηγή του αλκαλοειδούς «στρυχνίνη» - θανατηφόρος δόση 0,2mg/kg Ο.Α. 1-3%, κυρίως στρυχνίνη και βρυκίνη

57

58 Strychnos nux-vomica Loganiaceae

59 Strychnos nux-vomica Loganiaceae

60 Strychnos nuxvomica Loganiaceae

61 Οι καρποί του Strychnos είναι εδώδιμοι, τα τοξικά αλκαλοειδή περιέχονται στα σπέρματα

62 στρυχνίνη Strychnine βρυκίνη Brucine Φαρμακολογική δράση στρυχνίνης συμπτώματα ανάλογα με του τετάνου (άγχος, ευαισθησία στον ήχο και το φώς, σπασμοί, θάνατος από ασφυξία λόγω σπασμών του διαφράγματος)

63 Θάμνος της Ν.Α Αμερικής το ρίζωμα περιέχει 0,5% Ο.Α. με πολύπλοκη δομή. Η τζελσεμίνη έχει χρησιμοποιηθεί σαν αντισπασμωδικό. Το εκχύλισμα του φυτού χρησιμοποιείται ακόμη σε αντιβηχικά σκευάσματα. Gelsemium sempervirens Loganiaceae

64 Vinca minor, Apocynaceae βινκαμίνη Δρόγη είναι τα φύλλα Ο.Α. 0,3 1% Πηγή βινκαμίνης (10% των Ο.Α.)

65 Vinca minor, Apocynaceae

68 vinpocetin ημισυνθετικό παράγωγο της βινκαμίνης βινκαμίνη vincamine Φαρμακολογική δράση βινκαμίνης Aυξάνει την αιματική ροή στο εγκέφαλο (αύξηση της κατανάλωσης Ο 2 και γλυκόζης) με αγγειοδιαστολή νοοτρόπος δράση. Χρησιμοποιείται στη βελτίωση των συμπτωμάτων της γεροντικής άνοιας, μετά από εγκεφαλικά επεισόδια ή τραυματισμούς του κρανίου, μόνη ή σε συνδυασμό με φλαβονοειδή (ρουτίνη)

69 Catharanthus roseus (= Vinca rosea ) Apocynaceae Τα υπέργεια τμήματα του φυτού (θάμνος τροπικών χωρών) είναι πηγή των αντικαρκινικών αλκαλοειδών της vinca (περίπου 90) μόρια δυαδικά ή διμερή. Ο.Α. 0,2-1%

70 Catharanthus roseus (= Vinca rosea ), Apocynaceae

71 catharanthine βινβλαστίνη και βινκριστίνη είναι αντιμιτωτικά, συνδέονται με την τουμπουλίνη, αναστέλλοντας έτσι τον πολυμερισμό των μικροσωληνίσκων και τον σχηματισμό της ατράκτου.

72 Τουμπουλίνη Δομική πρωτεΐνη, Πολυμερίζεται σε μικροσωληνίσκους (microtubules) και σχηματίζει τη Μιτωτική άτρακτο Τα αλκαλοειδή της Vinca συνδέονται με την τουμπουλίνη αναστέλλοντας τον πολυμερισμό των μικροσωληνίσκων.

73 Μετάφαση Vincristine και Vinblastine:συνδέονται με τα διμερή τουμπουλίνης και αναστέλλουν τον σχηματισμό της μιτωτικής ατράκτου Διακόπτουν τη μίτωση στο στάδιο της μετάφασης Επιδρούν σε όλα τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται ταχέως (καρκινικά, επιθηλιακά του εντέρου, μυελού οστών)

74

75 βινβλαστίνη vinblastine βινκριστίνη vincristine Νόσος Hodgkin, λέμφωμα non-hodgkin, καρκίνος μαστού και τραχήλου, μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, σαρκώματα Μηνιαία χορήγηση - Νόσος Hodgkin, λέμφωμα non-hodgkin, καρκίνος όρχεων, μαστού και ωοθήκης, σάρκωμα Caposi Εβδομαδιαία χορήγηση -

76 Vinorelbine ημισυνθετικό παράγωγο Χρησιμοποιείται υπό μορφή άλατος σε μεταστατικό καρκίνο μαστού και σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (NSCLC) όπου αυξάνει αρκετά τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών

77

78 Cinchona pubescens Rubiaceae Δρόγη είναι ο φλοιός (πηγή κινίνης και κινιδίνης) Επίσης χρησιμοποιούνται τα είδη: C. officinalis, C. ledgeriana Cinchona calisaya

79 Cinchona pubescens Δρόγη είναι ο φλοιός (πηγή κινίνης και κινιδίνης) Cinchona pubescens = (Cinchona succirubra)

80 Cinchona pubescens = Cinchona succirubra Rubiaceae Δρόγη είναι ο φλοιός

81 Cinchona έχει χρησιμοποιηθεί σαν ανθελονοσιακό mal + aria = κακός αέρας Cinchona Bark; Jesuit's Bark; Peruvian Bark Δρόγη είναι ο φλοιός Χρησιμοποιήθηκε από τους κατοίκους των Ανδεων για τη θεραπεία της μαλάριας πριν από το 1600 μ.χ. Μεταφέρθηκε από τον Ιησουΐτη μοναχό Agostino Salumbrino από το Περού στη Ρώμη το 1631

82 8S, 9R 8R, 9S κινίνη Απομόνωση το 1820 από τους Pelletier και Caventou αντιπυρετικό, αντιφλεγμονώδες, αναλγητικό, ανθελονοσιακό (25mg/kg x 3 φορές ημερησίως) κινιδίνη αντιαρρυθμικό Plasmodium falciparum P. vivax P. malarioe P. ovale Δράση για αντιμετώπιση της M.D.R.

83 Ερυθροκύταρα με Plasmodium vivax Ο άνθρωπος μολύνθηκε πριν από χρόνια Γραπτές αναφορές από το π.χ. (Κίνα) Plasmodium falciparum P. malarioe P. Ovale Ρ. vivax Το πρωτόζωο παράσιτο Plasmodium falciparum Προκαλεί στον άνθρωπο μαλάρια (ελονοσία) Μεταδίδεται με το θηλυκό κουνούπι από το γένος Anopheles

84

85

86

87

88 Η Malaria μεταδίδεται από άτομο-φορέα του παρασίτου στον υγιή με δήγμα από το θηλυκό κουνούπι του γένους Anopheles. Το παράσιτο αναπτύσσεται στο έντομο και μετά από μια εβδομάδα μπορεί να μεταδοθεί με δήγμα σε υγιή άτομα. Μετά επώαση που διαρκεί από δύο εβδομάδες έως μήνες πολλαπλασιάζεται στα ηπατικά κύτταρα και εισέρχεται στην κυκλοφορία (ερυθροκύτταρα) προκαλώντας την συμπτωματολογία της νόσου (πυρετός, πονοκέφαλοι, κώμα και ενδεχομένως θάνατος) Μεταλλάξεις που ανιχνεύονται στο ανθρώπινο γονιδίωμα δείχνουν αρνητική συσχέτιση μεταξύ του γονιδίου της μεσογειακής αναιμίας και της προσβολής από ελονοσία (50% λιγότερη κλινική εκδήλωση ελονοσίας στους φορείς μεσογειακής αναιμίας) γεγονός που οδηγεί σε διαπίστωση κάποιας μορφής φυσικής επιλογής

89 Camptotheca acuminata, Nyssaceae

90 Camptotheca acuminata Nyssaceae

91 Camptotheca acuminata, Nyssaceae

92 Στο φλοιό 0,01% Στις ρίζες 0,02% Στους καρπούς 0,03% Καμπτοθεκίνη: Λακτάμη με ουδέτερο χαρακτήρα, δεν ανιχνεύεται με τα κλασσικά αντιδραστήρια αλκαλοειδών, δεν σχηματίζει άλατα, είναι δυσδιάλυτη Κυτταροστατικό και αντικαρκινικό, αναστέλλει την Τοποισομεράση Ι

93 Καμπτοθεκίνη Camptothecin Επίπεδο πεντακυκλικό μόριο, με ένα τρικυκλικό σύστημα (δακτύλιοι Α, Β και C), ένα παράγωγο πυριδόνης (D) και ένα ασύμμετρο κέντρο στον C-20 (αυδροξυλακτόνη) με S στερεοχημεία (δακτύλιος Ε). Η επίπεδη δομή του μορίου θεωρείται απαραίτητη για τη βιολογική του δράση

94 Η αντιγραφή του DNA είναι αδύνατη χωρίς τις τοποϊσομεράσες Αναστολείς του ενζύμου δρουν σαν αντικαρκινικά φάρμακα, αλλά έχουν τοξικότητα και στα φυσιολογικά κύτταρα

95

96 Τοποϊσομεράση Ι και ΙΙ: Ενζυμα τα οποία καταλύουν δομικές μεταβολές στο DNA Θραύση και επανασύνδεση φωσφοδιεστερικών δεσμών στην απλή (τοποϊσομεράση Ι) ή διπλή (τοποϊσομεράση ΙΙ) έλικα κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου Αναστολείς Τοποϊσομεράσης: Στόχοι αντικαρκινικών φαρμάκων Επιδρούν στην ακεραιότητα του γονιδιώματος, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο με απόπτωση

97

98 Σύγκριση μηχανισμού δράσης της τοποϊσομεράσης I και II στην αποπεριέλιξη του DNA. Αναστολείς Τοποϊσομεράσης Ι: Καμπτοθεκίνη, Topotecan, Irinotecan (αλκαλοειδή) Αναστολείς Τοποϊσομεράσης ΙΙ: Ετοποσίδης, Τενιποσίδης (λιγνάνια) Doxorubicine (ανθρακυκλίνη)

99 Σύνδεση της καμπτοθεκίνης με την τοποϊσομεράση Ι και το DNA

100 Topotecan Σε μεταστατικό καρκίνο ωοθηκών Irinotecan Σε μεταστατικό καρκίνο του εντέρου, το μόριο έχει τοξικότητα (ουδετεροπενία, γαστρεντερικές διαταραχές)

101

102

103 ΕΛΛΙΠΤΙΣΙΝΗ ΟΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ-ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

104 ελλιπτισίνη ellipticine Aπομονώνεται από είδη των οικογενειών Apocynaceae (Ochrosia και Αspidosperma) και Loganiaceae (γένος Strychnos) Ochrosia elliptica Apocynaceae

105 ελλιπτισίνη ellipticine Aπομονώνεται από είδη των οικογενειών Apocynaceae (Ochrosia και Αspidosperma) και Loganiaceae (γένος Strychnos) Ochrosia elliptica Apocynaceae

106 Ochrosia elliptica Apocynaceae

107 Ochrosia elliptica

108 8 Τι είναι η ελλιπτισίνη ; H 3 C N H CH 3 N 5,11-διμεθυλπυριδο[4,3-b]καρβαζόλιο Η ελλιπτισίνη είναι ένα αλκαλοειδές, παράγωγο πυριδοκαρβαζολίου. Aπομονώθηκε για πρώτη φορά από το δένδρο, Οchrosia elliptica. Συναντάται σε είδη των οικογενειών Apocynaceae και Loganiaceae. HO H 3 C N H CH 3 N + CH 3 CH 3 COO - Οξικό άλας της Ν + -Me 9- υδροξυ ελλιπτισίνης (celliptium) Δραστική υδατοδιαλυτή μορφή

109 Οι πρώτες φαρμακολογικές δοκιμές σχετικά με την κυτταροτοξική δράση της ελλιπτισίνης έγιναν το 1967 Το ενδιαφέρον εστιάζεται ιδιαίτερα σε: μεταστατικό καρκίνο οστών καρκίνο θυρεοειδούς καρκίνο νεφρών Μικρή μυεολοτοξικότητα

110 Ενδοπαρεμβολή στο DNA κατά προτίμηση στο ζεύγος γουανίνη-κυτοσίνη (Το 9-ΟΗ παράγωγο -> ένας επιπλέον δεσμός Η) Σχηματίζει in vivo ελεύθερες ρίζες που αντιδρούν με τους νουκλεοσίδες και αλλοιώνουν τη δομή τους Κινόνη-ιμίνη ισχυρό αλκυλιωτικό Αναστολή τοποισομεράσης ΙΙ

111 8 H 3 C N N H CH 3 HO H 3 C N H 3 C N N H CH 3 HO N H CH 3 9-ΟΗ ελλιπτισίνη 60 φορές πιο δραστική 7-ΟΗ ελλιπτισίνη 6 φορές λιγότερο δραστική

112 H 3 C N HO H 3 C N Κυτόχρωμα P-450 N N H CH 3 H CH 3 Fe III Fe II. O H 3 C N Fe II + H 2 O 2 Fe III +. OH + OH - N H CH 3

113 Κινόνη-ιμίνη = ισχυρό αλκυλιωτικό. O H 3 C N 1e O H 3 C N HO H 3 C N N H CH 3 Nu N CH 3 Nu N H CH 3 1e HO H 3 C N N HO Nu H 3 C N H CH 3 N Nu HO H 3 C N H CH 3 N H CH 3

114 HO H 3 C N HO N + H 3 C N O N H H 3 C N CH 3 HRP H 2 O 2 CH 3 N N H CH 3 RHN COOR HO S H 3 C N H CH 3 N CH 3 O OCH 3 O H 3 C N R HO COOH N H 3 C N N H CH 3 N H CH 3

115 Κύριες κατηγορίες αντικαρκινικών φαρμάκων

116