ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΑΓΚΑΤΑΚΗ ΧΗΜΙΚΟΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΑΓΚΑΤΑΚΗ ΧΗΜΙΚΟΣ"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Για την απόκτηση Μ Ε Τ Α Π Τ Υ Χ Ι Α Κ Ο Υ Δ Ι Π Λ Ω Μ Α Τ Ο Σ Ε Ι Δ Ι Κ Ε Υ Σ Η Σ Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Αμινο-στεροειδών ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΑΓΚΑΤΑΚΗ ΧΗΜΙΚΟΣ ΠΑΤΡΑ 2012

2

3 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ Κατεύθυνση: «ΦΑΡΜΑΚΟΧΗΜΕΙΑ-ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ: Σχεδιασμός, Σύνθεση και Ανάλυση Βιοδραστικών Ενώσεων» ΔΙΑΤΡΙΒΗ Για την απόκτηση Μ Ε Τ Α Π Τ Υ Χ Ι Α Κ Ο Υ Δ Ι Π Λ Ω Μ Α Τ Ο Σ Ε Ι Δ Ι Κ Ε Υ Σ Η Σ Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Αμινο-στεροειδών ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΑΓΚΑΤΑΚΗ ΧΗΜΙΚΟΣ Επιβλέπων: Σ. Νικολαρόπουλος, Αναπλ. Καθηγητής Τριμελής Επιτροπή: Σ. Νικολαρόπουλος, Αναπλ. Καθηγητής Γ. Πάϊρας, Επικ. Καθηγητής Μ. Φουστέρης, Λέκτορας

4

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ I 1 3 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ 3 ΚΕΦΑΛΑΙΟ II 6 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 6 Γενικές αναφορές 6 Εξάρτηση του καρκίνου του προστάτη από τα ανδρογόνα 6 Θεραπεία με αποστέρηση ανδρογόνων 7 Αντιανδρογόνα σε ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙΙ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Χειρουργικός αποκλεισμός ανδρογόνων Ανάλογα LHRH Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός Αντιανδρογόνα ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙV ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ ΚΑΙ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Λειτουργία σηματοδοτικού μονοπατιού του υποδοχέα των ανδρογόνων Σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα ανδρογόνων στον ορμονο-ανεξάρτητο καρκίνο του προστάτη 16 Μηχανισμοί ανθεκτικότητας στην αποστέρηση ανδρογόνων 17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ V 19 i

6 ΠΙΘΑΝΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 19 Πρώτης γενιάς αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων 20 Αναστολείς του ενζύμου CYP17A 21 Αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης 23 ΚΕΦΑΛΑΙΟ VI 25 ΑΝΤΙΑΝΔΡΟΓΟΝΑ 25 Αντιανδρογόνα ως αρχική θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων 25 Νέα αντιανδρόγονα 27 MDV Νέα στεροειδή αντιανδρογόνα 28 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 31 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 32 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ VII 36 ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΕΩΝ 20-ΑΜΙΝΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ 36 Σύνθεση της Στεροειδούς Λακτάμης 5 38 Σύνθεση του 3-Αζα-Α-ομο-20-αμινοστεροειδούς 8 45 Σύνθεση Τροποποιημένων 3-Αζα-Α-ομο-20-αμινοστεροειδών 48 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 51 ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ 52 ΚΕΦΑΛΑΙΟ VIII 53 20,20-ethylenedioxypregn-5-en-3β-ol-20-one ketal (2) 53 20,20-Ethylenedioxy-pregn-4-en-3-one (3) 53 (3E,Z)-20,20-Ethylenedioxypregn-4-en-3-one oxime (4) 54 ii

7 3-Aza-A-homopregn-4α-ene-4,20-dione (5) 55 Στεροειδής σουλφινιμίνη (6a) 56 Στεροειδής σουλφινιμίνη (6b) 57 Στεροειδές σουλφινυλαμίδιο (7) 58 Στεροειδής υδροχλωρική αμίνη (8) 58 Στεροειδές αλκυλιωμένο παράγωγο (11) 59 ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 63 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 69 SUMMARY 71 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 73 iii

8 iv

9 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΞΕΝΟΓΛΩΣΣΟΙ ΟΡΟΙ Ac 2 O ACTH ADT Al(i-PrO) 3 Οξικός ανυδρίτης Φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη Androgen Deprivation Therapy (Θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων) Ισοπροποξείδιο του αλουμινίου Amp AR CRH CRPC DHEA DHT DMP DMSO DNA EGFR EORT Equiv. Et 3 N Ets FSH Ενισχυτής Ανδρογονικός υποδοχέας Εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης Castration Resistant Prostate Cancer (Ορμονοάντοχος καρκίνος του προστάτη) Δεϋδροεπιανδροστερόνη 5α-διυδροτεστοστερόνη Dess-Martin οξειδωτικό Διμεθυλοσουλφοξείδιο Δεσοξυριβοζονουκλεϊνικό οξύ Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας Ευρωπαϊκός οργανισμός έρευνας και θεραπείας καρκίνου Ισοδύναμο Τριαιθυλαμίνη Μεταγραφικός παράγοντας e-twenty six Θυλακιοτρόπος ορμόνη v

10 GnRH HDACI HSP Igf-1 In-situ LBD LH LHRH NCI NMR PCC PSA p-tsoh RT SOCl 2 TEOF Tert- THF Ti(OEt) 4 TKI TRAMP Σ.τ. Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών Αναστολέας αποακετυλασών ιστονών heat shock proteins (Σύμπλεγμα πρωτεϊνών θερμικού σοκ) Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1 Στη θέση του Ligand-binding domain Ωχρινοποιητική ορμόνη Εκλυτική ορμόνη της Ωχρινοτρόπου ορμόνης National Cancer Institute (Εθνικό ινστιτούτο καρκίνου) Πυρηνικός Μαγνητικός Συντονισμός Χλωροχρωμική πυριδίνη Ειδικά για τον προστάτη αντιγόνα Παρα-τολουολο- σουλφονικό οξύ Θερμοκρασία δωματίου Θειόνυλοχλωρίδιο Τρι-αιθυλ-ορθοφορμικός εστέρας Τεταρτοταγής Τετραϋδροφουράνιο Εθοξείδιο του τιτανίου Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate (Διαγονιδιακό αδενοκαρκίνωμα προστάτη ποντικού) Σημείο τήξης vi

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1

12 2

13 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ο καρκίνος είναι ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας στις ανεπτυγμένες χώρες. Οι στατιστικές δείχνουν ότι αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τις παθήσεις του καδιαγγειακού συστήματος. Παρά την σημαντική πρόοδο στη θεραπεία συγκεκριμένων τύπων καρκίνου, η θνησιμότητα που καταγράφεται, παραμένει σε πολύ υψηλά επίπεδα. Ο καρκίνος δεν μπορεί να χαρακτηριστεί ως μία απλή ασθένεια, αλλά ως μία πλειάδα διαφορετικών νόσων που χαρακτηρίζονται από τη θέση, τον τύπο του ιστού και το βαθμό κακοήθειας. Η εκδήλωση της πλειονότητας των ανθρώπινων νεοπλασιών δεν μπορεί να στηριχθεί σε μονογονιδιακά πρότυπα κληρονομικότητας. Δεκαετίες έρευνας υποδεικνύουν ότι οι συγγενείς πρώτου βαθμού ενός ατόμου που έχει αναπτύξει έναν συγκεκριμένο τύπο καρκίνου έχουν συνήθως αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν τον ίδιο όγκο. Τέτοιες αναλύσεις γίνονται πολύπλοκες εξαιτίας του ρόλου που παίζει το περιβάλλον σε πολλά είδη καρκίνου, όπως για παράδειγμα το κάπνισμα στην περίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα. Το πολυπαραγοντικό μοντέλο προτείνει ότι για την εκδήλωση της νόσου συμβάλλουν περιβαλλοντικοί και γενετικοί παραγόντες. Μια παρατήρηση που φανερώνει τον πολυσταδιακό και πολυπαραμετρικό χαρακτήρα του καρκίνου είναι η αύξηση της συχνότητας εκδήλωσής του σε σχέση με την ηλικία. Κάθε φυσιολογικό κύτταρο στον οργανισμό έχει τη δυνατότητα να μεταλλαγεί σε καρκινικό, λόγω της ιδιότητας του να διαφοροποιείται. Ωστόσο, ένα καρκινικό κύτταρο εμφανίζει διαφορετική συμπεριφορά από τα υπόλοιπα κύτταρα του σώματος. Για παράδειγμα, ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα αυξάνονται, διαιρούνται και πεθαίνουν με έναν αυστηρά ελεγχόμενο ρυθμό, τα καρκινικά κύτταρα υφίστανται ανεξέλεγκτο πολλαπλασιαμό και παρακάμπτουν την απόπτωση. Η ανάπτυξη επιστημονικών κλάδων, όπως αυτού της μοριακής βιολογίας, έδωσε τη δυνατότητα στους ερευνητές να περιγράψουν τα χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων και να κατανοήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς ανάπτυξης διαφόρων μορφών καρκίνου. Παράλληλα, λαμβάνοντας υπόψη την πολυπαραμετρικότητα της νόσου, 3

14 μπορεί κανείς να εξηγήσει την αυξημένη συχνότητα εμφάνισής κακρίνου σε άτομα τα οποία εκτίθενται σε καρκινογόνους παράγοντες, όπως επίσης και σε άλλα που κληρονομούν προδιάθεση σε μεταλλάξεις. Για παράδειγμα, η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία σε πρώϊμη ηλικία μπορεί να συμβάλλει στην εκδήλωση μελανώματος μετά από πολλά χρόνια, ενώ η μακροχρόνια χρήση καπνού μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα. Διάγνωση του καρκίνου Η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση αποτελούν τις καλύτερες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, όσο νωρίτερα εντοπίζεται ένα νεόπλασμα, τόσο μεγαλύτερες είναι οι πιθανότητες να αποφευχθεί η μετάστασή του σε άλλους ιστούς ή όργανα και να επιτευχθεί η πλήρης ίασή του. Οι διαγνωστικές εξετάσεις που είναι διαθέσιμες σήμερα επιτρέπουν τον έγκαιρο εντοπισμό και διευκολύνουν τη θεραπευτική αντιμετώπιση διάφορων μορφών καρκίνου. Η διάγνωση του καρκίνου έχει σκοπό να διαπιστώσει τον τύπο και τη θέση του. Κάθε τύπος έχει το δικό του χαρακτηριστικό ρυθμό ανάπτυξης, τη δική του τάση εξάπλωσης και συγκεκριμένη ομάδα ιστών και οργάνων στα οποία είναι πιθανώς να εξαπλωθεί. Η αναγνώριση του τύπου του καρκίνου επιτρέπει στον θεράποντα ιατρό να προγραμματίσει την κατάλληλη θεραπεία και πιθανότατα να προβλέψει τον τρόπο εξέλιξής του. Αν ο θεράπων ιατρός υποπτεύεται την ύπαρξη ενός όγκου εξαιτίας κάποιων συμπτωμάτων ή ευρημάτων εργαστηριακών εξετάσεων, μπορεί να προχωρήσει σε βιοψία. Η βιοψία γίνεται με τη λήψη ενός δείγματος από τον προσβεβλημένο ιστό και μπορεί να βοηθήσει στην εξακρίβωση της καλοήθειας ή κακοήθειας ενός όγκου. Οι βιοψίες χρησιμοποιούνται επισης για τον έλεγχο κυτταρικών ανωμαλιών (προκαρκινικών αλλαγών) που συμβαίνουν συχνά πριν την ανάπτυξη του καρκίνου. Βαθμός κακοήθειας Η μικροσκοπική εξέταση ενός δείγματος ιστού μπορεί επίσης να δώσει πηροφορίες για τον τρόπο συμπεριφοράς του όγκου ή την ανταπόκρισή του στη θεραπεία. Όσο πιο φυσιολογικά 4

15 εμφανίζονται τα κύτταρα και όσο πιο μικρός είναι ο αριθμός τους, τόσο πιθανότερο είναι ο όγκος να μεγαλώνει με αργούς ρυθμούς και να ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Ανάλογα με τη κυτταρική εμφάνιση του δείγματος δίνεται ένας αριθμός στον όγκο που κυμαίνεται από I μέχρι IV. Μικρότερος βαθμός υποδεικνύει γενικά λιγότερες κυτταρικές ανωμαλίες. Σταδιοποίηση Αν ο όγκος χαρακτηριστεί καρκινικός, ακολουθεί η μελέτη της εξάπλωσης του στο σώμα. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται σταδιοποίηση. Για τη σταδιοποίηση ακολουθούνται συγκεκριμένα βήματα. Ξεκινάει με αναλυτική σωματική εξέταση και λήψη ιστορικού και ακολουθούν διαγνωστικές εξετάσεις. Αν τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζονται σε κάποιο συγκεκιμένο σημείο, αλλά δεν έχουν ξεκινήσει να εισβάλλουν σε γειτονικούς ιστους, το στάδιο μπορεί να περιγραφεί και ως in situ (λατινικός όρος που σημαίνει στη θέση του ). Αυτό είναι ένα πολύ αρχικό στάδιο ανάπτυξης του καρκίνου και συνήθως έχει πολύ καλή πρόγνωση. Αν ο καρκίνος έχει εισβάλει σε γειτονικό ιστό, τότε ονομάζεται επιθετικός. Αν ο καρκίνος έχει ταξιδέψει σε διαφορετικό σημείο του σώματος, τότε ονομάζεται μεταστατικός. Τύποι καρκίνου Οι τύποι καρκίνου μπορούν να ομαδοποιηθούν στις παρακάτω κύριες κατηγορίες: Καρκίνωμα - κακοήθες νεόπλασμα επιθηλιακής προέλευσης. Σάρκωμα - κακοήθης όγκος των μαλακών μορίων (μυών, λίπους, αγγείων, νεύρων, δέρματος) αλλά και των οστών. Λευχαιμία - κακοήθης πάθηση η οποία προέρχεται από τη νεοπλασματική εκτροπή του αρχέγονου πολυδύναμου ή ενός προγονικού αιμοποιητικού κυττάρου και έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική αύξηση παθολογικών λευκών αιμοσφαιρίων. Λέμφωμα και μυέλωμα - κακοήθης νεοπλασία στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Καρκίνος του κεντρικού νευρικού συστήματος - κακοήθης όγκος στον εγκέφαλο και στον μυελό των οστών. 5

16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 2.1. Γενικές αναφορές Στις ανεπτυγμένες χώρες, ο καρκίνος του προστάτη είναι το δεύτερο πιο συχνό είδος καρκίνου που διαγνώσκεται και η τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο, στους άνδρες. Εκτός από την ηλικία και τη φυλή, ο σημαντικότερος προδιαθεσικός παράγοντας για την εκδήλωσή του είναι η κληρονομικότητα. Ο καρκίνος του προστάτη διακρίνεται ανάλογα με την έκτασή του σε εντοπισμένο (εντός του προστάτη), σε τοπικά προχωρημένο (έξω από τα όρια του προστάτη, διηθεί γειτονικά όργανα) και σε μεταστατικό (τα καρκινικά κύτταρα εντοπίζονται σε απομακρυσμένα από τον προστάτη όργανα). Οι καταγεγραμμένες περιπτώσεις ασθενών με καρκίνο του προστάτη έχουν αυξηθεί σημαντικά τις τελευταίες δύο δεκαετίες λόγω της εισαγωγής του προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) που στηρίζεται στην ανίχνευση ειδικών για τον προστάτη αντιγόνων (PSA), της χρήσης βελτιωμένων τεχνικών βιοψίας και τέλος εξαιτίας της πληρέστερης ενημέρωσης του πληθυσμού Εξάρτηση του καρκίνου του προστάτη από τα ανδρογόνα Ο πολλαπλασιασμός των προστατικών κυττάρων εξαρτάται από τα ανδρογόνα και ως εκ τούτου ο καρκίνος του προστάτη είναι ορμονοεξαρτώμενος 1. Η απομάκρυνση των ανδρογόνων ενεργοποιεί το κυτταρικό θάνατο ή προκαλεί αναστολή του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων. 2 Έτσι, η αποστέρηση των ανδρογόνων αποτελεί τη βασική θεραπεία στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο. Με τη μέθοδο αυτή, τα συμπτώματα μειώνονται σε ποσοστό περίπου 70-80% των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις ο καρκίνος επανεμφανίζεται εντός δύο-τριών χρόνων και αναπτύσσεται ανεξάρτητα από τα ανδρογόνα. 3 6

17 2.3. Θεραπεία με αποστέρηση ανδρογόνων Η θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνο του προστάτη εξαρτάται από την έκταση της νόσου, την ηλικία του ασθενούς, την φυσική του κατάσταση και το προσδόκιμο της επιβίωσης του. Η θεραπεία για τον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη ο οποίος είναι σε αρχικό στάδιο, περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση (προστατεκτομή) και ακτινοθεραπεία. Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο προστάτη αποτελεσματικότερη είναι η ορμονική θεραπεία. Στην ορμονοθεραπεία περιλαμβάνεται η αποστέρηση των ανδρικών ορμονών, των ανδρογόνων. Σκοπός της ορμονικής θεραπείας είναι να καταστείλει την παραγωγή των ανδρογόνων, κυρίως της τεστοστερόνης. Τα ανδρογόνα παράγονται κυρίως στους όρχεις και ευννοούν την ανάπτυξη των καρκινικών προστατικών κυττάρων. Η ορμονική θεραπεία δεν θεραπεύει τον καρκίνο του προστάτη, προκαλεί όμως ελάττωση του μεγέθους και καθυστερεί την ανάπτυξη του όγκου. Περιλαμβάνει ορχεκτομή, χρήση αναλόγων της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH), αντιανδρογόνων και οιστρογόνων. Σχήμα 1: Σύνθεση ανδρογόνων. Η τεστοστερόνη συντίθεται από τα κύτταρα του Leydig στους όρχεις και, σε μικρότερο ποσοστό από τα επινεφρίδια. Άλλα ανδρογόνα που εκκρίνονται από τους όρχεις είναι η 5αδιυδροτεστοστερόνη (DHT), η ανδροστενεδιόνη και η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA). Στους ενήλικες άνδρες η έκκριση τεστοστερόνης από τα κύτταρα του Leydig ρυθμίζεται από την 7

18 GnRH του υποθαλάμου, η οποία διεγείρει την έκκριση της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH) από την υπόφυση. Η LH διεγείρει τη στεροειδογένεση στα κύτταρα του Leydig, ενώ η FSH είναι απαραίτητη για την έναρξη της σπερματογένεσης. Η τεστοστερόνη ή ο μεταβολίτης DHT αναστέλλει την παραγωγή των συγκεκριμένων ορμονών και συνεπώς ρυθμίζει την παραγωγή της (σχήμα 1) Αντιανδρογόνα σε ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη (castration-resistant, CRPC) Σε αναλύσεις δοκιμών όπου έχει γίνει συνδιασμένος αποκλεισμός ανδρογόνων, η βελτίωση στα ποσοστά επιβίωσης ήταν μέτρια (2% σε 5 χρόνια). Στους περισσότερους ασθενείς που επιλέχθηκαν για τη μονοθεραπεία με αποστέρηση ανδρογόνων (androgen deprivation therapy, ADT ), δεν χορηγήθηκαν αντιανδρογόνα μετά την εξέλιξη της νόσου και έτσι δεν είναι γνωστό αν οι ασθενείς θα έφταναν στα ίδια αποτελέσματα αν τους έιχαν χορηγηθεί αντιανδρογόνα αργότερα. Αυτό το γεγονός, μαζί με το κόστος και την ταλαιπωρία που προκαλεί η εκτεταμένη θεραπεία με αντιανδρογόνα, οδήγησε πολλούς ιατρούς στην επιλογή μιας πιο μικρής διάρκειας θεραπεία με αντιανδρογόνα με σκοπό την αποφυγή της επιδείνωσης που θα ακολουθούσε η χορηγηση GnRH αγωνιστών. Ένα χαρακτηριστικό όλων των αντιανδρογόνων που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι ότι μετά τη μακροχρόνια χρήση τους σε συνδυασμό με τη μείωση της τεστοστερόνης, σε ένα ποσοστό μόνο των ασθενών θα υπάρξει ανταπόκριση στην εκλεκτική διακοπή των αντιανδρογόνων. Αυτό το περιστατικό της μέιωσης της συγκέντρωσης PSA (prostate-specific antigen) αρχικά και επιστροφής του καρκίνου μετά τη διακοπή των φαρμάκων, ονομάζεται σύνδρομο στέρησης από τα αντιανδρογόνα, 4,5 και υποδεικνύει ότι τα αντιανδρογόνα, υπό συγκεκριμένες συνθήκες μπορούν να δράσουν ως αγωνιστές. 8

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο πιο ορμονοεξαρτώμενος τύπος καρκίνου. Παρ όλα αυτά, σε κάθε ορμονική θεραπευτική προσέγγιση πρέπει να λαμβάνεται υπόψην ότι υπάρχουν δύο σχεδόν ισοδύναμες πηγές ανδρογόνων που δρουν στον προστάτη. Αφ ενός υπάρχει η τεστοστερόνη που παράγεται στους όρχεις και αφ ετέρου τα τοπικά παραγόμενα ανδρογόνα, τεστοστερόνη και DHT από την επίδραση της DHEA των επινεφριδίων. Αρα ο συνδυαστικός ανδρογονικός αποκλεισμός -θεραπευτικός ή χειρουργικός ευνουχισμός μαζί με ένα αντιανδρογόνο- θα ήταν η λογική πρώτης γραμμής θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη, παρ όλο που ο ευνουχισμός ή η μονοθεραπεία με αντιανδρογόνο χρησιμοποιείται αρκετά στη κλινική πράξη. Πρέπει να σημειωθεί όμως ότι ενώ στον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη η θεραπεία με συνδυαστικό αποκλεισμό ανδρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνιο έλεγχο της εξέλιξης της νόσου, ή ακόμα και σε ίαση, όταν ο καρκίνος εξελιχθεί σε μεταστατικό αναπτύσσεται αντίσταση στη θεραπεία. Αυτή η παρατήρηση μπορεί να αποδοθεί είτε σε αυξημένα επίπεδα έκφρασης του ανδρογονικού υποδοχέα (το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ανταπόκρισης σε χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων ή ακόμα και να αλλάξει την ανταπόκριση σε ανδρογόνα) ή σε τοπική βιοσύνθεση των ανδρογόνων Χειρουργικός αποκλεισμός ανδρογόνων (ορχεκτομή) Η ορχεκτομή είναι μια απλή χειρουργική επέμβαση και το βασικό πλεονέκτημά της είναι ότι μειώνει τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο αίμα κάτω από 50 ng/ml στο πρώτο 24ωρο. 6 Η ορχεκτομή εξακολουθεί να αποτελεί, ακόμη και σήμερα, μία από τις βασικές θεραπευτικές προσεγγίσεις που εφαρμόζουν οι ουρολόγοι για την αντιμετώπιση του μεταστατικού προστατικού καρκίνου. Μετά την εκτέλεση της επέμβασης, οι ασθενείς παρουσιάζουν μείωση της libido, στυτική δυσλειτουργία και περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων εμφανίζουν αγγειοκινητικές διαταραχές (hot flushes). Η τελευταία ανεπιθύμητη ενέργεια εξηγείται από το γεγονός ότι ο υπογοναδισμός οδηγεί σε υψηλές συγκεντρώσεις της LHRH, αλλά και σε ερεθισμό 9

20 του θερμορυθμιστικού κέντρου. 7 Οι αγγειοκινητικές διαταραχές μπορούν να ελεγχθούν με τη χορήγηση μικρών δόσεων οιστρογόνων ή αντιανδρογόνων. Η ψυχολογική επίδραση της ορχεκτομής στους ασθενείς είχε υποεκτιμηθεί στο παρελθόν, ωστόσο, σε αρκετές μελέτες φαίνεται ότι η πλειονότητα των ασθενών προτιμούν το φαρμακευτικό ευνουχισμό αντί του χειρουργικού. 8, Ανάλογα LHRH Η έκκριση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση πραγματοποιείται κατά ώσεις υπό την επίδραση του δεκαπεπτιδίου LHRH του υποθαλάμου. Η αναγνώριση αυτού του δεκαπεπτιδίου οδήγησε σε μια σειρά καινούργιων σκευασμάτων για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Τα LHRH ανάλογα (λευπρορελίνη, ναφαρελίνη, βουσερελίνη, γοσερελίνη, τριπτορελίνη) αποτελούν μία εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση έναντι της ορχεκτομής είτε των οιστρογόνων στο μεταστατικό προστατικό καρκίνο. 10 Κατά την αρχική χορήγηση των LHRH αναλόγων παρατηρείται μια παροδική αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης (flare-up phenomenon), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση των συμπτωμάτων ή και ακόμη στην πρόκληση αιφνίδιου θανάτου. Για να εμποδιστεί η αύξηση της τεστοστερόνης κατά της πρώτες ημέρες θα πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή ένα αντιανδρογόνο για δύο εβδομάδες πριν τη χορήγηση του LHRH αναλόγου. Μετά την παρέλευση 7-14 ημερών από τη χορήγηση του LHRH αναλόγου οι υποδοχείς των κυττάρων που παράγουν LH στην υπόφυση απευαισθητοποιούνται (down-regulation) με αποτέλεσμα η έκκριση της LH και της τεστοστερόνης να μειώνεται δραστικά και να φθάνει στα ίδια επίπεδα όπως μετά από ορχεκτομή. 11,12 Τα LHRH ανάλογα δεν έχουν τις ανάλογες σοβαρές παρενέργειες των οιστρογόνων, ωστόσο, η χορήγησή τους προκαλεί μείωση της libido, απώλεια της σεξουαλικής ικανότητας και την εμφάνιση αγγειοκινητικών διαταραχών. 10

21 3.3. Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός Πρώτος ο Labrie πρότεινε την ιδέα του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισμού, δηλαδή την ταυτόχρονη χορήγηση ενός LHRH αναλόγου και ενός αντιανδρογόνου. 13 Η χορήγηση των αντιανδρογόνων, ως μονοθεραπεία, προκαλεί μη πλήρη αναστολή των ανδρογόνων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης παραμένουν φυσιολογικά ή αυξάνονται. Γι αυτό, τα αντιανδρογόνα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ένα LHRH ανάλογο ή ορχεκτομή. Ο Labrie απέδειξε την υπεροχή του πλήρους ανδρογονικού αποκλεισμού στην επιβίωση των ασθενών και στην πρόοδο της νόσου συγκριτικά με τον μερικό ανδρογονικό αποκλεισμό, ωστόσο, αυτή η μελέτη έτυχε μεγάλης κριτικής διότι δεν ήταν τυχαιοποιημένη και συμπεριέλαβανε και περιπτώσεις μη μεταστατικού προστατικού καρκίνου. Μελέτες του NCI (National Cancer Institute) και της EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), 14,15 αποδεικνύουν την υπεροχή του ολικού έναντι του μερικού ανδρογονικού αποκλεισμού. Στην μελέτη του NCI συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα ενός LHRH αναλόγου με ή χωρίς τη χορήγηση αντιανδρογόνου, ενώ στην αντίστοιχη της EORTC η χορήγηση LHRH αναλόγου με φλουταμίδη έναντι ορχεκτομής και placebo. Το συμπέρασμα από τις παραπάνω και από άλλες μελέτες είναι ότι ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός αυξάνει τη συνολική επιβίωση κατά 8-10 μήνες και καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου κατά 6-24 μήνες σε ασθενείς με καλή γενική κατάσταση, μειωμένα επίπεδα PSA και αλκαλικής φωσφατάσης και με μικρό καρκινικό φορτίο στα οστά. Ένα επιπλέον ερώτημα που προκύπτει είναι το εξής: ο φαρμακευτικός και ο χειρουργικός αποκλεισμός παρέχουν ισοδύναμα αποτελέσματα; Το 1997 ο Grawford σε πειραματικές μελέτες έδειξε ότι ο συνδυασμός LHRH αναλόγου και φλουταμίδης μπορεί να έχει συνεργική δράση έναντι της αύξησης των καρκινικών κυττάρων. Συνεπώς, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η επιβίωση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή δεν βελτιώνεται με την προσθήκη ενός αντιανδρογόνου, ενώ σε ασθενείς που λαμβάνουν LHRH ανάλογο και αντιανδρογόνο το προσδόκιμο επιβίωσης βελτιώνεται. Παρόλο που ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός θεωρείται ο χρυσός κανόνας (gold standard) για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη, εν τούτοις, η ανάλυση των αποτελεσμάτων πολλών μελετών δεν αναδεικνύει στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση των ασθενών με ολικό έναντι του μερικού ανδρογονικού αποκλεισμου. 11

22 3.4. Αντιανδρογόνα Τα αντιανδρογόνα ανταγωνίζονται τα ενδογενή ανδρογόνα στη δέσμευση με τον ανδρογονικό υποδοχέα, προκαλώντας αλλαγές στη διαμόρφωση του. Αυτές οι αλλάγες στη διαμόρφωση του υποδοχέα έχουν ως αποτέλεσμα την μειωμένη μεταγραφική ικανότητα. Υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες αντιανδρογόνων: τα στεροειδή και τα μη στεροειδή. Τα στεροειδή μόρια περιλαμβάνουν ανάλογα προγεστερόνης, όπως η μιφεπριστόνη και η οξική κυπροτερόνη καθώς και αλατοκορτικοειδή ανάλογα της σπειρονολακτόνης. Σχήμα 2: Στεροειδή αντιανδρογόνα. Μελέτη σε ασθενείς με ορμονο-ανεξάρτητο καρκίνο, όπου έγινε σύγκριση της θεραπείας με αποστέρηση ανδρογόνων (ADT) έναντι συνδυασμού αποστέρησης ανδρογόνων και παράλληλα χορήγησης οξικής κυπροτερόνης, έδειξε μικρότερα ποσοστά επιβίωσης στη δεύτερη ομάδα. Επειδή τα στεροειδή αντιανδρογόνα εμφανίζουν μερική αγωνιστική δράση, δεν χρησιμοποιούνται συχνά. Τα μη-στεροειδή αντιανδρογόνα αναπτύχθηκαν το 1970 με σκοπό να περιορίσουν τις παρενέργειες των στεροειδών. Δεν εμφανίζουν σημαντική αλληλεπίδραση με άλλους πυρηνικούς υποδοχείς εκτός από τους υποδοχείς ανδρογόνων. Θεωρούνται συναγωνιστικοί ανταγωνιστές των ανδρογόνων γιατί δεν ενεργοποιούν τον υποδοχέα σε καλλιέργειες ιστών. Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας που έχουν εγκριθεί και βρίσκονται σε κυκλοφορία είναι η φλουταμίδη, η βικαλουταμίδη και η νιτουλαμίδη (σχήμα 2). 12

23 Σχήμα 3: Μη στεροειδή αντιανδρογόνα. 13

24 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ ΚΑΙ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ 4.1. Λειτουργία σηματοδοτικού μονοπατιού του υποδοχέα των ανδρογόνων Παρόμοια με τους υπόλοιπους υποδοχείς στεροειδών, ο ελεύθερος ανδρογονικός υποδοχέας βρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα και συνδέεται με ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών θερμικού σοκ (heat shock proteins, HSPs) μέσω αλληλεπιδράσεων με τη περιοχή δέσμευσης συμπλόκων. 16 Κατά τη σύνδεση με τους αγωνιστές, ο υποδοχέας υπόκειται σε μια σειρά από διαμορφωτικές αλλαγές: οι πρωτεϊνες θερμικού σοκ απομακρύνονται και ο τροποποιημένος υποδοχέας διμερίζεται, φωσφορυλιώνεται και μεταφέρεται στον πυρήνα, όπου προσδένεται σε συγκεκριμένες αλληλουχίες του DNA. Η περιοχή του ανδρογονικού υποδοχέα (AR) που συνδέεται με το DNA ονομάζεται DBD (DNA Binding Domain) (σχήμα 3), βρίσκεται στην κεντρική περιοχή της πολυπεπτιδικής αλυσίδας του AR και είναι πολύ πλούσια σε κυστεϊνη. Κωδικοποιείται από τα εξόνια 2 και 3 του γονιδίου του AR και διαθέτει μία δομή δακτύλων ψευδαργύρου τύπου-ii (type II zinc finger motif). Η δομή αυτή επιτρέπει στα διμερή των AR να συνδεθουν με ειδικές αλληλουχίες του DNA, οι οποίες ονομάζονται HREs ή AREs και συνήθως βρίσκονται στο 5 άκρο των γονιδίων. Σχήμα 4: Σύνδεση των DBD του ανδρογονικού υποδοχέα στα HREs 14

25 Η δομή δακτύλων ψευδαργύρου τύπου-ii που διαθέτει κάθε DBD αποτελείται από 2 υποπεριοχές. Καθεμία από αυτές αποτελείται από ένα δάκτυλο ψευδαργύρου. Κάθε δάκτυλο ψευδαργύρου αποτελείται από 2 μόρια κυστεΐνης (C) και 2 μόρια ιστιδίνης (Η) τα οποία περιβάλλουν ένα μόριο ψευδαργύρου (Ζn)συγκροτώντας μία δομή α-έλικας. Καθένας από τους δύο AR που σχηματίζουν ένα διμερές αναγνωρίζει μια ειδική αλληλουχία 6 ζευγών βάσεων. Η αναγνώριση της αλληλουχίας αυτής επιτυγχάνεται μέσα από την ειδική επαφή της α-έλικας με την μείζονα αύλακα του DNA. Η πρόσδεση του AR στο ARE προκαλεί μια στρέβλωση του DNA, η οποία λειτουργεί ως εναυσμα για την συνάθροιση στο DNA ρυθμιστικών πρωτεϊνών, γενικών μεταγραφικών παραγόντων καθώς και RNA πολυμεράσης. Κατ αυτόν τον τρόπο δημιουργείται ένα πλήρες σύμπλοκο έναρξης της μεταγραφής, το οποίο αυξάνει το ρυθμό της μεταγραφής του συγκεκριμένου γονιδίου (σχημα 4). Σήμερα έχουν βρεθεί οι κρυσταλλικές δομές της περιοχής σύνδεσης με το DNA και της περιοχής σύνδεσης με τα ανδρογόνα πολλών πυρηνικών υποδοχέων, αλλά ακομά δεν έχει βρεθει η κρυσταλλική δομή ολόκληρου του υποδοχέα. Σχήμα 5: Σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα των ανδρογόνων. 15

26 4.2. Σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα ανδρογόνων στον ορμονο-ανεξάρτητο καρκίνο του προστάτη Η ορμονο-ανεξάρτητη εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη χαρακτηρίζεται από αύξηση στον ορό των επιπέδων του ειδικού προστατικού αντιγόνου (Prostatic Specific Antigen, PSA), μίας ανδρογονοεξαρτώμενης πρωτεΐνης. Η αύξηση των επιπέδων του PSA υποδεικνύει ότι ο AR είναι ενεργός, απουσία φυσιολογικών επιπέδων ανδρογόνων. Εξάλλου, ποσοστό μεγαλύτερο από 90% των ασθενών υπερκφράζει το ογκογονίδιο ets (e-twenty six, μεταγραφικός παράγοντας). Ο πιο κοινός μηχανισμός υπερέκφρασης του ets είναι η σύντηξη του γονιδίου ERG, με την 5-μη μεταφραζόμενη περιοχή του γονιδίου TMPESS2 το οποίο υπόκειται σε αυστηρό έλεγχο από τον ανδρογονικό υποδοχέα, επιβεβαιώνοντας την επαγωγή από τα ανδρογόνα του ανδρογονικού μονοπατιού. 17 Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί για την σηματοδότηση του AR σε ένα περιβάλλον με μειωμένα επίπεδα ανδρογόνων, όπως: 1. Μεταλλάξεις του AR που επιτρέπουν την ενεργοποίηση με χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων, ή με άλλα ενδογενή στεροειδή. 2. Ενίσχυση του AR ή/και υπερέκφρασή του. 3. Αυξημένη τοπική ενδοκρινική σύνθεση ανδρογόνων. 4. Αλλαγές στους συμπαράγοντες του AR οι οποίοι εμπλέκονται στην ανεξάρτητη ενεργοποίησή του. 5. Παρεμβολή από κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες. 18,19,20,21,22,23 (σχήμα 5) 16

27 Σχήμα 6: Μηχανισμοί που σχετίζονται με την εμμένουσα σηματοδότηση μέσω του AR παρά την αποστέρηση ανδρογόνων και άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις (5AR: 5α-ρεδουκτάση, TKI: κινάσες τυροσίνης, mut AR: μεταλλαγμένος AR, Amp AR: ενισχυμένος AR, HDACI: αναστολείς αποακετυλασών ιστονών) Μηχανισμοί ανθεκτκότητας στην αποστέρηση ανδρογόνων (Castration Resistant Prostate Cancer, CRPC) Οι μηχανισμοί της ανεξάρτητης απο τα ανδρογόνα, ανάπτυξης του καρκίνου του προστάτη, δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως και είναι πιθανό να είναι πολυπαραγοντικοί. Είναι γνωστό ότι όταν ένας ασθενής υποβληθεί σε ευνουχισμό, η ορμονική ανταπόκριση διατηρείται μήνες. Η παρατηρήση αυτή υποδεικνυεί ότι παρά τον ευνουχισμό, κάποια καρκινικά κύτταρα που παραμένουν, συνεχίζουν να αναπτύσσονται παρόλο που η τεστοστερόνη είναι σε χαμηλά ή σε μηδαμινά επίπεδα. Μεταξύ των μηχανισμών που μπορεί να οδηγήσουν σε ορμονική 17

28 αντίσταση έχουν ενοχοποιηθέι, αλλαγές στη δομή του υποδοχέα, και αλλαγές στη λειτουργία του. Δομικές αλλάγες σχετίζονται με την ενεργοποίηση του AR απουσία τεστοστερόνης και την απώλεια του ελέγχου στην ανάπτυξη. Οι μεταλλάξεις στον AR λαμβάνουν χώρα αργά στο καρκίνο του προστάτη και ο πιο πιθανός μηχανισμός για την ανεξάρτητη των ανδρογόνων ανάπτυξη είναι η ενεργοποίηση του υποδοχέα από ένα σηματοδοτικό μονοπάτι το οποίο δεν περιλαμβάνει τεστοστερόνη. Οι πεπτιδικοί αυξητικοί παράγοντες, όπως ο ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1), ο αυξητικός παράγοντας κερατινοκυττάρων, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας και η ιντερλευκίνη-6 μπορούν να ενεργοποιήσουν τους ανδρογονο-ανεξάρτητους υποδοχείς. Μέσω in vitro δοκιμών μπορεί να εκτιμηθεί η σχετική ένταση της ενεργοποίησης του AR από διάφορους προσδέτες. Η ιντερλευκίνη-6 βρέθηκε αυξημένη σε ασθενείς με ορμονο-ανεξάρτητο καρκίνο του προστάτη, ενώ οι υποδοχείς της ιντερλευκίνης-6 βρέθηκαν να εκφράζονται σε σειρές προστατικών κυττάρων καθώς επίσης και σε ανθρώπινα δείγματα. Με τη χρήση in vitro τεχνικών έχει αποδειχθεί ότι η ιντερλευκίνη-6 μπορεί να ενεργοποιήσει τον AR ανεξάρτητα από τη τεστοστερόνη. Επίσης, οι υποδοχείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (υποδοχείς κινάσης τυροσίνης) που περιλαμβάνει τους EGFR (ERB-1), Her-2/neu(erb-2), erb-3 και erb-4 μπορούν να ενεργοποιήσουν διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια. Ο EGFR έχει βρεθεί ότι εκφράζεται περίπου στο 90% δειγμάτων ασθενών με ορμονο-ανεξάρτητο καρκίνο του προστάτη. Παρόλο που ο ρυθμός υπερέκφρασης του Her-2/neu μπορεί να είναι μικρότερος από 10%, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των υποδοχέων μπορεί να είναι κρίσιμες για την ανάπτυξη του ανδρογονο-ανεξάρτητου καρκίνου του προστάτη. Σε in vitro μελέτη, ο Her-2/neu βρέθηκε ότι φωσφορυλιώνει τον AR απουσία ανδρογόνων. Δοκιμές στις οποίες χορηγείται το μονοκλωνικό αντίσωμα 2C4 (το οποίο αναστέλει τη δράση του Her-2/neu και του EGFR) είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ταξάνες, για τη θεραπεία του ορμονο-ανεξάρτητου καρκίνου του προστάτη, βρίσκονται υπό εξέλιξη

29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΠΙΘΑΝΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Μελέτες έχουν δείξει ότι πολλά ένζυμα που παίρνουν μέρος στη βιοσύνθεση στεροειδών, υπερλειτουργούν στον ορμονοανεξάρτητο σε σχέση με τον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη (σχημα 6). Σημαντική ενεργοποίηση παρατηρείται για το ένζυμο CYP17A, το οποίο μετατρέπει τη προγεστερόνη σε DHEA και ανδροστενεδιόνη, για το ένζυμο 17-κετο ρεδουκτάση, το οποίο μετατρέπει στα επινεφρίδια την ανδροστενεδιόνη σε τεστοστερόνη και για το ένζυμο 5αρεδουκτάση 1 (SRD5A1), το οποίο μετατρέπει την τεστοστερόνη σε διϋδροτεστοστερόνη. Σχήμα 7: Αναστολείς του CYP17A και μηχανισμός σύνθεσης ανδρογόνων 19

30 5.1. Πρώτης γενιάς αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την έκκριση της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης (CRH) και της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) μέσω μηχανισμών αρνητικής ανάδρασης (negative feedback) και μέσω αυτή της οδού καταστέλλουν την παραγωγή των επινεφριδιακών ανδρογόνων. Η πρεδνιζόνη και η υδροκορτιζόνη, οι οποίες μειώνουν τη συγκέντρωση της τεστοστερόνης στον ορό και των ανδρογόνων στα επινεφρίδια, εμφανίζουν μέτρια αποτελεσματικότητα στον CRPC, 25,26,27 όπως επίσης και στη μείωση του πόνου. Επί του παρόντος, τα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται επιπρόσθετα της χημειοθεραπείας στον CRPC. Η αμινογλουτεθιμίδη αρχικά θεωρήθηκε αναστολέας της αρωματάσης, αλλά αποδείχθηκε αναστολέας και πολλών ενζύμων του κυτοχρώματος P450 τα οποία εμπλέκονται στη βιοσύνθεση κορτικοστεροειδών στα επινεφρίδια.. Μελετήθηκε σε κλινικές δοκιμές φάσης 2 στον CRPC. Παρ όλο που η συγκέντρωση στον ορό του επινεφριδιακού ανδρογόνου DHEA ήταν μειωμένη, οι συγκεντρώσεις της τεστοστερόνης και της DHT δεν άλλαξαν (0.35 nmol/l και 0.25 nmol/l αντίστοιχα). Ακόμα, σε σύγκριση με την χορήγηση υδροκορτιζόνη, η προσθήκη της αμινογλουτεθιμίδης δεν μείωσε περεταίρω τις συγκεντρώσεις των ανδρογόνων των επινεφριδίων. Στο 25-50% περίπου των ασθενών επιτεύχθηκε σταθερότητα της νόσου παρόλο που η διάρκεια της θεραπείας ήταν μικρή. 28 Η κετοκοναζόλη, ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, είναι ένας άλλος μη εκλεκτικός αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Σε μελέτες φάσης 3, όπου μελετήθηκε η εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που ελάμβαναν αντιανδρογόνα (60% βικαλουταμίδη, 35% φλουταμίδη και 5% νιτουλαμίδη) ως μονοθεραπεία σε σχέση με άλλους στους οποίους συγχορηγούνταν αντιανδρογόνα και κετοκοναζόλη ή υδροκορτιζόνη, καταγράφηκε μείωση των επιπέδων του PSA μεγαλύτερο από 50% σε ποσοστό 11% και 27% των ασθενών αντίστοιχα. Παρ όλα αυτά, δεν υπήρχε σημαντική διαφοροποίηση στο ποσοστό επιβίωσης ανάμεσα στις δύο ομάδες των ασθενών. 29 Η προσθήκη της κετοκοναζόλης μείωσε τις συγκεντρώσεις των ανδρογόνων των επινεφριδίων (DHEA και ανδροστενεδιόνης) στον ορό κατά 50% περίπου, όμως δεν επηρέασε σημαντικά τη συγκέντρωση της τεστοστερόνης. Ωστόσο, με την εξέλιξη της νόσου τα επίπεδα των επινεφρεδιακών ανδρογόνων επανακάμπτουν και προσεγγίζουν εκείνα που καταγράφονται μετά από ένα μήνα θεραπείας. Μη εκλεκτικοί αναστολείς των ενζύμων P450 έχουν σημαντικό περιορισμό στη δόση λόγω παρενεργειών όπως κόπωση, νευροτοξικότητα, ηπατοτοξικότητα, ναυτία, χαμηλότερη ποιότητα ζωής ενώ 20

31 παράλληλα απαιτείται θεραπεία μεγάλης διάρκειας. Επιπλέον αυτοί οι παράγοντες παρεμβαίνουν μέσω των ενζύμων P450 στο μεταβολισμό πολλών φαρμάκων Αναστολείς του ενζύμου CYP17A Το CYP17Α είναι ένζυμο-κλειδί στο μονοπάτι της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων, το οποίο καταλύει στους όρχεις την μετατροπή της πρεγνενολόνης σε DHEA και στα επινεφρίδια, τη μετατροπή της προγεστερόνης σε ανδροστενεδιόνη. Σχήμα 8: Αναστολείς του CYP17A Η αμπιρατερόνη, παράγωγο της πρεγνενολόνης, είναι ένας εκλεκτικός μη αναστρέψιμος αναστολέας του CYP17Α. Η οξική αμπιρατερόνη αναπτύχθηκε με σκοπό τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας μετά από per os χορήγηση και υφίσταται ταχεία απακετυλίωση στον ορό. Προκλινικές μελέτες σε υγιή ποντίκια έδειξαν ότι η θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη σε ανεκτές δόσεις μείωσε την τεστοστερόνη του ορού σε επίπεδα ευνουχισμού χωρίς να επηρεάζει τη συγκέντρωση της υδροκορτιζόνη. Απ την άλλη μεριά, η θεραπεία με κετοκοναζόλη περιόρισε τη 21

32 παραγωγή υδροκορτιζόνης περισσότερο σε σχέση με την παραγωγή τεστοστερόνης. 30 Η οξική αμπιρατερόνη αρχικά σχεδιάστηκε ως εναλλακτικό των αγωνιστών GnRH για per os θεραπεία. Παρ όλα αυτά, όταν χορηγήθηκε μόνη της, οι συγκεντρώσεις της τεστοστερόνης επανήλθαν μερικώς λόγω της αύξησης της συγκέντρωσης της GnRH μέσω μηχανισμών αρνητικής ανάδρασης. Ένα πολύ σημαντικό σημείο είναι ότι η προσθήκη της αμπιρατερόνης στη θεραπεία με GnRH είχε ως αποτέλεσμα μία διαρκή μείωση και της τεστοστερόνης αλλά και των ανδρογόνων των επινεφριδίων. 31 Σε κλινική μελέτη φάσης 1 που έγινε προσπάθεια να βρεθεί η κατάλληλη δόση σε ασθενείς με CRPC, η συγκέντρωση της τεστοστερόνης, της δεϋδροεπιανδροστερόνης και της ανδροστενεδιόνης στον ορό, μειώθηκε από 0.25 nmol/l, 10.0 nmol/l, 1.2 nmol/l αντίστοιχα σε λιγότερο από 0.03 nmol/l, 3.0 nmol/l και 0.07 nmol/l. Αυτά τα επίπεδα διατηρήθηκαν για περισσότερο από 4 μήνες θεραπεία και δεν υπήρξε ένδειξη ταχυφυλαξίας. Έτσι, όχι μόνο η καταστολή των ανδρογόνων των επινεφριδίων ήταν πιο έντονη με την οξική αμπιρατερόνη σε σχέση με τη κετοκοναζόλη ή με την αμινογλουτεθιμίδη, αλλά και η οξική αμπιρατερόνη ήταν το πρώτο φάρμακο το οποίο κατέστειλλε σημαντικά τη συγκέντρωση της τεστοστερόνης. Λόγω του ότι δεν υπήρχαν σοβαρές παρενέργειες (βαθμού 3 ή 4), στη φάση 2 επιλέχθηκε η δόση των 1000 mg ανά ημέρα, με βάση τη μέγιστη αναστολή των ανδρογόνων. 32 Δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία από μελέτες φάσης 2 και 3 για τη χορήγηση οξικής αμπιρατερόνης στον CRPC. Ωστόσο, έχουν γίνει ξεχωριστές μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με CRPC πριν τη χημειοθεραπεία ή μετά την χημειοθεραπεία. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, τα οποία δημοσιοποιήθηκαν το 2009, 33 σε 100 ασθενείς που βρίσκονταν προ χημειοθεραπείας και σε περισσότερους από 100 μετά τη χημειοθεραπεία, το PSA μειώθηκε κατά 50% ή περισσότερο, σε ποσοστό ασθενών 60% και 40%, αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος προόδου σε αυτές τις δύο ομάδες ασθενών ήταν 8 και 5,5 μήνες, αντίστοιχα. 34,35 Παρά την υποσχόμενη θεραπευτική δράση, στους περισσότερους ασθενείς που χορηγήθηκε αμπιρατερόνη στη φάση 1/2, τελικά η νόσος εξελίχθηκε. Όπως και στις άλλες θεραπείες, η εξέλιξη σχετίζεται με την αύξηση στον ορό της συγκέντρωσης του PSA, υποδεικνύοντας την επανενεργοποίηση AR. Ένας πιθανός μηχανισμός της επανενεργοποίησης του AR είναι η έκφραση μιας μεταλλαγμένης ενεργής μορφής του. Επιπροσθέτως, η θεραπεία με αμπιρατερόνη, έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων των στεροειδών στο τμήμα του βιοσυνθετικού μονοπατιού που προηγείται της αναστολής του CYP17A. 22

33 Σε αυτά τα στεροειδή περιλαμβάνονται η κορτικοστερόνη, η αλδοστερόνη και η προγεστερόνη. Αυτά τα στεροειδή φαίνεται να ενεργοποιούν κάποιους μεταλλαγμένους τύπους AR στον CRPC, και έτσι η μετάλλαξη του υποδοχέα μπορεί να παρουσιάσει ένα άλλο μηχανισμό διαφυγής. Μάλιστα, κατά τη διάρκεια της μελέτης φάσης 1, η προσθήκη 0.5 mg ανά ημέρα δεξαμεθαζόνης (με σκοπό τη μείωση της ενεργοποίησης της αδρενικοτρόπου ορμόνης και έτσι μείωση της παραγωγής από τα επινεφρίδια πολλών πρόδρομων στεροειδών) είχε ως αποτέλεσμα την κλινική ανταπόκριση 4 από τους 15 ασθενείς οι οποίοι βρίσκονταν σε φάση εξέλιξης της νόσου και στους οποίους χορηγούταν μόνο οξική αμπιρεταρόνη. Ερευνητικές ομάδες έχουν αναπτύξει διάφορους αναστολείς του CYP17A, κανένας όμως δεν έχει φτάσει σε κλινικές μελέτες. Λαμβάνοντας υπόψη τη δραστικότητα και εκλεκτικότητα της αμπιρατερόνης στην αναστολή του CYP17A, οι νέοι παράγοντες θα πρέπει να πλεονεκτούν ως προς τη μείωση των ανδρογόνων. Ένας τέτοιος παράγοντας είναι ανάλογο στεροειδές VN/ Εκτός από την αναστολή του CYP17A, το VN/124-1 προσδένεται και αναστέλει τους AR με δεκαπλάσια συγγένεια σε σχέση με τη βικαλουταμίδη. Κατά τη πρόσδεση, προκαλεί αποικοδόμηση του AR τόσο σε κυτταρικές σειρές όσο και σε μοντέλα ξενομοσχεύματος. 36 Οι πιθανές παρενεργειές που μπορεί να προκύψουν λόγω της στεροειδούς δομής της αμπιρατερόνης και του VN/124-1, οδήγησαν πολλές ερευνητικές ομάδες στον σχεδιασμό μη-στεροειδικών αναστολέων του CYP17A. Αρκετοί παράγοντες έχουν προκύψει με δραστικότητα και φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες της αμπιρατερόνη Αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης Η τεστοστερόνη μετατρέπεται στη πιο ισχυρή διϋδροτεστοστερόνη στους εξαρτώμενους από τα ανδρογόνα περιφερικούς ιστούς, από δύο ισομορφές της 5α-ρεδουκτάσης, την SRD5A1 και SRD5A2. Η SRD5A2 είναι η κυρίαρχη ισομορφή στο φυσιολογικό προστάτη. Η φιναστερίδη, ένας εκλεκτικός αναστολέας της SRD5A2, μειώνει τη συγκέντρωση του PSA, ελαττώνει το μέγεθος του προστάτη και έχει λάβει έγκριση για την αντιμετώπιση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. Παρ όλα αυτά στις περιπτώσεις του CRPC η SRD5A1 είναι αυξημένη, ενώ η SRD5A2 μειωμένη. 38,39 Η δουταστερίδη, ένας ισχυρός αναστολέας της SRD5A1 αλλά και της SRD5A2, αναστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου στο ορμονοευαίσθητο προστατικό αδενοκαρκίνωμα ποντικού R-3327H καθώς και στο πειραματικό μοντέλο 23

34 διαγονιδιακού αδενοκαρκινώματος προστάτη ποντικού (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate, TRAMP) 40,41 Σε κλινικές μελέτες, η δουταστερίδη έδειξε μικρή δραστικότητα στο CRPC. 42 Σχήμα 9: Αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης 24

35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ΑΝΤΙΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ανδρογόνων 6.1. Αντιανδρογόνα ως αρχική θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία αποστέρησης Φλουταμίδη O 2 N CF 3 O N H Η φλουταμίδη δίδεται ως αγωγή σε προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη σε ασθενείς στους οποίους ενδείκνυται η καταστολή της δράσης της τεστοστερόνης. Χορηγείται ως αρχική θεραπεία σε συνδυασµό µε έναν αγωνιστή LHRH, ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι ήδη λαµβάνουν αγωγή µε έναν αγωνιστή LHRH, σε χειρουργικά ευνουχισµένους ασθενείς, σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν ανταποκριθεί σε άλλου είδους αγωγή για τον έλεγχο των ορµονών ή σε ασθενείς οι οποίοι δεν µπορούν να ανεχτούν τέτοια αγωγή. Σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη, µακρoχρόνια αγωγή µε φλουταµίδη θα πρέπει να χορηγείται µόνο µετά από προσεκτική εκτίµηση του οφέλους έναντι του κινδύνου στον οποίο εκτίθεται ο ασθενής. Παρά την αποτελεσματικότητά της υπάρχουν κάποιες επισημάνσεις σχετικά με την ιδιοσυγκρασιακή εμφανιζόμενη ηπατοτοτοξικότητα, που αποτελεί και μια πολύ σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου. Επιπροσθέτως, η φλουταµίδη συνδέεται σε υψηλό βαθµό µε πρωτεΐνες του πλάσµατος και δεν αποµακρύνεται µε αιµοκάθαρση. Νιτουλαμίδη O 2 N CF 3 O N O NH 25

36 Η νιτουλαμίδη είναι παράγωγο της φλουταμίδης, με φαρμακοκινητικές ιδιότητες που επιτρέπουν μία μόνο δόση ημερησίως. Η νιτουλαμίδη εγκρίθηκε το 1996 για κλινική δοκιμή φάσης 3 σε 450 ασθενείς. Η μελέτη έδειξε ότι χορήγηση νιτουλαμίδης per os μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ορχεκτομή, οδήγησε σε βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης και μάλιστα σε επίπεδα συγκρίσημα με εκείνα που επιτεύχθηκαν μόνο με ορχεκτομή. 43 Βικαλουταμίδη NC O F F 3 C N H OH S O 2 Η βικαλουταμίδη είναι παράγωγο της φλουταμίδης και προκύπτει με την προσθήκη ενός ογκώδους 4-φθοροφαινυλσουλφονυλο-υποκαταστάτη. Έχει διπλάσια συγγένεια με τον AR σε σύγκριση με την φλουταμίδη ή τη νιτουλαμίδη, μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και σημαντικά λιγότερες παρενέργειες, όπως ηπατοτοξικότητα. Η βικατουλαμίδη εγγρίθηκε το 1995 για μελέτη σε κλινική δοκιμή φάσης 3. Στη συγκεκριμένη μελέτη, στη πρώτη ομάδα ασθενών χορηγήθηκαν μακράς δράσης αγωνιστές GnRH μαζί με φλουταμίδη (250 mg, 3-φορές ημερησίως), ενώ στη δεύτερη ομάδα χορηγήθηκαν μακράς δράσης αγωνιστές GnRH μαζί με βικαλουταμίδη (50 mg, μία φορά ημερησίως). Τα αποτέλεσματα της μελέτης έδειξαν ότι η βικατουλαμίδη εμφάνισε μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης και μικρότερη τοξικότητα. 44 Λόγω των βελτιωμένων ιδιοτήτων και της ευκολίας χορήγησης (μόνο μία φορά ημερησίως), η βικαλουταμίδη αποτελεί πλέον το πιο συχνά χορηγούμενο αντιανδρογόνο. Η χορήγηση βικαλουταμίδης ως μονοθεραπεία είναι καλύτερα ανεκτή από τον ασθενή σε σχέση με στρατηγικές αποστέρησης ανδρογόνων. Για αυτό το λόγο, η μονοθεραπεία με βικατουλαμίδη έχει μελετηθεί αρκετά ως εναλλακτική προσέγγιση σε εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Οι δοκιμές περιέλαβαν 8000 ασθενείς σε διαφορετικά στάδια ορμονο-ανεξάρτητου καρκίνου του προστάτη. Το αποτέλεσμα έδειξαν ότι το μοναδικό πλεονέκτημα της μονοθεραπείας με βικαλουταμίδη είχε να κάνει με ασθενείς που έκαναν ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο στάδιο καρκίνου (T3/T4). Σε αυτούς τους ασθενείς, μεγάλη δόση βικαλουταμίδης ως μονοθεραπεία (150 mg ημερησίως) εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα και μεγαλύτερη ανεκτικότητα σε σχέση με την ADT και καλύτερα ποσοστά επιβίωσης σε σχέση 26

37 με το εικονικό φάρμακο. 45 Στο μεταστατικό καρκίνο, η μονοθεραπεία με βικαλουταμίδη είναι κατώτερη από την ADT, 46,47 καθώς και σε εντοπισμένο καρκίνο αρχικού σταδίου, η μονοθεραπεία με βικαλουταμίδη έδωσε μειωμένα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 48 Προς το παρόν, η βικαλουταμίδη (150 mg ημερησίως) έχει εγγριθεί για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο στην Ευρωπαϊκή Ένωση αλλά όχι στις Η.Π.Α Νεα αντιανδρογόνα Λόγω των μειονεκτημάτων που παρουσιάζουν τα ήδη υπάρχοντα αντιανδρογόνα, έχει γίνει εκτεταμένη έρευνα για την ανάπτυξη νέων, πιο αποτελεσματικών παραγόντων. Οι ερευνητές προσπαθούν να κατανοήσουν τον μηχανισμό δράσης των αντιανδρογόνων καθώς και τη σχέση δομής-δράσης που αναπτύσσεται μεταξύ των υποδοχέων των ανδρογόνων και των προσδετών με σκοπό το σχεδιασμό νέων παραγόντων. Η στρατηγική που ακολουθείται γενικά βασίζεται στη προσθήκη ογκωδών υποκαταστατών σε σκελετούς αγωνιστών, βάση διαμόρφωτικών μελετών που προτείνουν ότι στερικός εκτοπισμός της έλικας 12 του AR μπορεί να αναστείλει την αλληλεπίδραση με συν-ενεργοποιητές του. Έχουν σχεδιαστεί παράγοντες με μεγαλύτερη συγγένεια για τον AR σε σχέση με την βικαλουταμίδη και μεγαλύτερη ανταγωνιστική δράση έναντι των μεταλλαγμένους τύπων W741C και T877A του AR. 49,50,51,52,53 Άλλη στρατηγική που ακολουθείται είναι η δημιουργία στερεοχημικής παρεμπόδισης μέσω της σύζευξης ενός ισχυρού αγωνιστή του AR με τις FK506-δεσμευτικές πρωτεϊνες (FKBPs). 54 Τέλος, μία τρίτη στρατηγική που ακολουθείται είναι η χρήση φθορίζουσας ακτινοβολίας, για την αναγνώριση παραγόντων που αναστέλλουν την μετατόπιση τουar στον πυρήνα και την σύνδεση ανάμεσα στο Ν-τελικό και C-τελικό άκρο του. 55 Παρακάτω θα γίνει αναφορά στον παράγοντα MDV3100 ο οποίος έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές φάσης 2. 27

38 6.3. MDV3100 Υψηλά επίπεδα υποδοχέων ανδρογόνων έχουν ενοχοποιηθεί ως αίτιο της αντίστασης στα φάρμακα και τα περισσότερα αντιανδρογόνα που είναι διαθέσιμα σήμερα, εκδηλώνουν αγωνιστική δράση όταν αυτοί οι υποδοχείς υπερεκφράζονται. Τα αντιανδρογόνα τρίτης γενιάς στερούνται της αγωνιστικής δράσης στους ανδρογονικούς υποδοχείς ενώ διατηρούν την ανταγωνιστική δράση σε κύτταρα που υπερεκφράζουν τους υποδοχείς. Το MDV3100 συνδέεται με τον υποδοχέα οχτώ φορές πιο ισχυρά σε σχέση με τη βικαλουταμίδη. Δεν ενεργοποιεί τους υποδοχείς άγριου τύπου αλλά ούτε και τους μεταλλαγμένους τύπους, T877A και W741C. Η επίδραση του MDV3100 στη λειτουργία του υποδοχέα ανδρογόνων έχει καταγραφεί και είναι διαφορετική απο αυτή της βικαλουταμίδης. Όταν ο AR συνδέεται με το MDV3100, σε αντίθεση με τη βικαλουταμίδη, μεταφέρεται στο πυρήνα πολύ λιγότερο αποτελεσματικά και ένα σημαντικό μέρος του υποδοχέα παραμένει στο κυτοσόλιο. Επιπλέον, όταν το MDV3100 συνδέεται με τον AR, υιοθετεί μια διάταξη στο χώρο που δεν του επιτρέπει τη σύνδεση με το DNA ή την σύνδεση του με συνενεργοποιητές. 56 Αυτές οι πληροφορίες οδηγούν στο συμπερασμα ότι το MDV3100 μπορεί να είναι ένας γνήσιος ανταγωνιστής του ανδρογονικού υποδοχέα, χωρίς να έχει μερική δράση αγωνιστή Νεα στεροειδή αντιανδρογόνα Νέα στερεοειδή μόρια που έφεραν ως υποκαταστάτη μία αμινο-ομάδα ή έναν εξαμελή λακταμικό δακτύλιο στον C-20 του στεροειδικού σκελετού εμφάνισαν ενδιάφερουσα αντιανδρογόνο δράση. Η αρχική ιδέα για την εισαγωγή της αμινο-ομάδας στον C-20 του στεροειδικού σκελετού βασίστηκε στο γεγονός ότι συγγενείς θέσεις φυσικών και συνθετικών υποστρωμάτων είχαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αμινοξικά κατάλοιπα του υποδοχέα. 57 Συγκεκριμένα, οι κρυσταλλικές δομές της περιοχής LBD τόσο του άγριου τύπου υποδοχέα όσο 28

39 και μεταλλαγμένου τύπου T877A με την DHT αποκάλυψαν ότι η 17β-υδρoξυ-ομάδα είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση με την πρωτεΐνη. Το σύμπλοκο υποδοχέα-dht βρίσκεται και στις δύο περιπτώσεις σε παρόμοια θέση και η DHT αλληλεπιδρά με τα ίδια περίπου αμινοξικά κατάλοιπα με εξαίρεση τη T877. Η μετάλλαξη T877A συνεισφέρει στην πρόσδεση διαφόρων προσδετών στον μεταλλαγμένο υποδοχέα. Για παράδειγμα, η οξική κυπροτερόνη, ένα στεροειδές αντιανδρογόνο το οποίο φέρει έναν ογκώδη υποκαταστάτη στον C-17, προκαλεί αλλαγή στη διαμόρφωση του μεταλλαγμένου Τ877Α AR, ώστε η περιοχή πρόσδεσης να διαστέλλεται και η ογκώδης ομάδα τελικώς να διευθετείται. Συνεπώς, η κυπροτερόνη προσδένεται στον Τ877Α AR και δρα ως αγωνιστής. Αντιθέτως, άλλα μόρια που φέρουν ογκώδεις πλευρικές αλυσίδες στον C- 16, C-18, ή στον C-20, αλληλεπιδρούν με την έλικα-12 και αποτρέπουν τη σύνδεση του AR με συνενεργοποιητές, με αποτέλεσμα να δρούν ως ανταγωνιστές

40 30

41 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 31

42 32

43 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Τα αντιανδρογόνα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη κατηγοριοποιούνται με βάση τη δομή τους σε στεροειδή και μη στεροειδή μόρια. Δομικές αλλαγές στον σκελετό της τεστοστερόνης και της DHT οδήγησαν σε αρκετά στεροειδή αντιανδρογόνα, μεταξύ των οποίων η οξική κυπροτερόνη, η οποία έχει μερική δράση αντιανδρογόνου. 59 Από την άλλη μεριά, η φλουταμίδη (Eulexin ), η βικαλουταμίδη (Casodex ) και η νιλουταμίδη (Nilandron ) είναι μη-στεροειδή αντιανδρογόνα, εγκεκριμένα για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Παρά την αρχική μείωση του όγκου και τη γενική βελτίωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς κατά τη θεραπεία με αντιανδρογόνα, σε επόμενα στάδια ο καρκίνος αναπτύσσει αντοχή και μετατρέπεται σε ορμονο-ανεξάρτητο. Ωστόσο, ο AR εκφράζεται, παραμένει ενεργός και προωθεί την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων παρά την αφαίρεση των ανδρογόνων και τη θεραπεία με ανταγωνιστές. Συγκεκριμένα, σημειακές μεταλλάξεις συχνά οδηγούν σε έναν υποδοχέα ο οποίος έχει την ικανότητα να αλληλεπιδρά χωρίς εκλεκτικότητα με μη ανδρογονικούς προσδέτες, να ενεργοποιείται και από άλλους προσδέτες και με αυτό το τρόπο να παρακάμπτει την αποστέρηση των ανδρογόνων ή την ορμονο-θεραπεία με αντιανδρογόνα. Συνεπώς η ανάπτυξη νέων, δραστικότερων αντιανδρογόνων με ανταγωνιστική δράση τόσο έναντι του άγριου τύπο όσο και των μεταλλαγμένων μορφών του ανδρογονικού υποδοχέα, θα ήταν ένα πολύ σημαντικό εργαλείο για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Νέα στερεοειδή μόρια που έφεραν ως υποκαταστάτη μία αμινο-ομάδα ή έναν εξαμελή λακταμικό δακτύλιο στον C-20 του στεροειδικού σκελετού εμφάνισαν ενδιαφέρουσα ανταγωνιστική δράση έναντι του AR καθώς και έναντι της ανάπτυξης προστατικών καρκινικών κυττάρων. Παράλληλα, έχει δειχθεί ότι η εισαγωγή είτε εξωκυκλικής αμιδικής ή ενδοκυκλικής λακταμικής -NHCO- ομάδας στο στεροειδικό σκελετό συνεισφέρει στην αντικαρκινική δράση των τελικών μορίων, πιθανότατα λόγω της υψηλής βιολογικής συμβατότητας της ομάδας αυτής με κυτταρικά στοιχεία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η συνεισφορά στην ανακάλυψη νέων στεροειδών μορίων με πιθανή αντιανδρογόνο δράση. Συγκεκριμένα, με βάση τα δεδομένα που παρατέθηκαν 33

44 παραπάνω, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν στεροειδή παράγωγα τα οποία θα έφεραν έναν διευρυμένο Α-επταμελή λακταμικό δακτυλίο καθώς και μία αμινο-ομάδα στον C-20 του στεροειδικού σκελετού. Στα νέα μόρια ο C-20 μετατρέπεται σε ένα νέο αμινο-υποκατεστημένο στερεογονικό κέντρο επιτρέποντας ταυτόχρονα την μελλοντική πρόσβαση μέσω κατάλληλων συνθετικών μετασχηματισμών σε νέα 20-αμινο στεροειδή παράγωγα. Αντικειμενικό στόχο της μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση των συνθετικών μεθοδολογιών και η βελτιστοποίηση όλων των συνθετικών σταδίων που θα οδηγούσαν στην παραλαβή των τελικών μορίων. Απώτερος σκοπός ήταν να διαπιστωθεί κατά πόσον στεροειδή μόρια τα οποία ενσωματώνουν έναν επταμελή Α-λακταμικό δακτύλιο και ένα νέο αμινο-υποκατεστημένο στερεογονικό κέντρο στον C-20 θα μπορούσαν να αποτελέσουν νέες οδηγούς ενώσεις με ανταγωνιστική δράση έναντι τόσο του άγριου τύπου όσο και των μεταλλαγμένων μορφών του AR. \ 34

45 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 35

46 36

47 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ΣΎΝΘΕΣΗ ΝΕΩΝ 20-ΑΜΙΝΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ Η πυρηνόφιλη προσθήκη οργανομεταλλικών αντιδραστηρίων σε N-tert-βουτυλοσουλφινιμίνες αποτελεί μια κλασική μέθοδο για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση α- υποκατεστημένων αμινών. 60 Χρησιμοποιώντας αυτή την μεθοδολογία, σχεδιάστηκε η μετατροπή του C-20 της πρεγνενολόνης σε ένα αμινο-υποκατεστημένο στερεογονικό κέντρο το οποίο θα οδηγούσε σε νέα 20-αμινο-στεροειδή παράγωγα. Παράλληλα, επιλέχθηκε τα νέα μόρια να φέρουν μία επιπλέον δομική τροποποίηση. Συγκεκριμένα σχεδιάσθηκε η μετατροπή του Α- στεροειδικού δακτυλίου σε έναν διευρυμένο επταμελή λακταμικό δακτύλιο. Η συνθετική οδός που ακολουθήθηκε περιελάμβανε αρχικά την διεύρυνση του Α- στεροειδικού δακτυλίου και την συνθέση της στεροειδούς λακτάμη 5 (Σχήμα 11) μέσω κατάλληλων μετασχηματισμών της πρεγνενολόνης 1. Κατόπιν, μέσω πυρηνόφιλης προσθήκης αλλυλομαγνήσιο βρωμιδίου στη χειρόμορφη σουλφινυλιμίνη 6 σχεδιάσθηκε η παραλαβή της υδροχλωρικής αμίνης 8. Κατάλληλοι συνθετικοί μετασχηματισμοί του 20-αμινοστεροειδούς 8 θεωρήθηκε ότι μπορούν να οδηγήσουν σε περαιτέρω τροποποιημένα ανάλογα. Σχήμα 11: Προσέγγιση σύνθεσης του 3-aza-A-homo-20-aminosteroid 8. 37

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Είναι συχνός ο καρκίνος του προστάτη; Ποιοί παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη ;

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Είναι συχνός ο καρκίνος του προστάτη; Ποιοί παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη ; ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Είναι συχνός ο καρκίνος του προστάτη; Πρόκειται για το συχνότερο καρκίνο και τη δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες. Η συχνότητά του αυξάνει με την αύξηση της ηλικίας και το

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή, για την παρακολούθηση του μαθήματος του καρκίνου του προστάτη.

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή, για την παρακολούθηση του μαθήματος του καρκίνου του προστάτη. Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή, για την παρακολούθηση του μαθήματος του καρκίνου του προστάτη. Καρκίνος του προστάτη Επιδημιολογία: Αποτελεί τον συχνότερα διαγνωσμένο καρκίνο στον άνδρα. 186.320

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 20 Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς

Κεφάλαιο 20 Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς Κεφάλαιο 20 Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς Πυρίνας ανθρώπινου μεσοφασικού κυττάρου στον οποίο παρατηρούμε, με ανοσοφθορισμό, τη διάστικτη κατανομή της απακετυλάσης των

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Φιλίππου Γεωργία Ακτινοθεραπεύτρια Ογκολόγος. Φεβρουάριος 14,2011

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Φιλίππου Γεωργία Ακτινοθεραπεύτρια Ογκολόγος. Φεβρουάριος 14,2011 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Φιλίππου Γεωργία Ακτινοθεραπεύτρια Ογκολόγος Φεβρουάριος 14,2011 Ανατομία Ο προστάτης είναι ένα όργανο ενδοδερμικής προέλευσης. Έχει σχήμα και μέγεθος κάστανου με όγκο 20ml(o παθολογικός

Διαβάστε περισσότερα

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Τα Ανδρικά Ορµονικά Προφίλ Παραδοσιακά, οι αλλαγές στις ανδρικές ορµόνες, οι σχετιζόµενες µε την ηλικία, δεν θεωρήθηκαν προβληµατικές επειδή η γονιµότητα στους άνδρες παραµένει

Διαβάστε περισσότερα

Prolaris : Ο Νέος Εξατομικευμένος Υπολογισμός της Επιθετικότητας του Καρκίνου του Προστάτη

Prolaris : Ο Νέος Εξατομικευμένος Υπολογισμός της Επιθετικότητας του Καρκίνου του Προστάτη Prolaris : Ο Νέος Εξατομικευμένος Υπολογισμός της Επιθετικότητας του Καρκίνου του Προστάτη Τηλεφωνικό Κέντρο 210 69 66 000 Prolaris : Ο Νέος Εξατομικευμένος Υπολογισμός της Επιθετικότητας του Καρκίνου

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟ του ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Πως να προλάβετε τον ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η ΕΓΚΑΙΡΗ ΣΩΖΕΙ ΖΩΕΣ. Επιστημονική Επιμέλεια Ελληνική Ουρολογική Εταιρία

ΚΑΡΚΙΝΟ του ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Πως να προλάβετε τον ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η ΕΓΚΑΙΡΗ ΣΩΖΕΙ ΖΩΕΣ. Επιστημονική Επιμέλεια Ελληνική Ουρολογική Εταιρία Η ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΩΖΕΙ ΖΩΕΣ Πως να προλάβετε τον ΚΑΡΚΙΝΟ του ΠΡΟΣΤΑΤΗ με ΤΗΝ ΕΥΓΕΝΙΚΗ Χορηγία Επιστημονική Επιμέλεια Ελληνική Ουρολογική Εταιρία με ΤΗ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ «Αυτές οι πληροφορίες προορίζονται για

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις :

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Οι όρχεις αποτελούν κομμάτι του αναπαραγωγικού συστήματος (παραγωγή σπερματοζωάριων) του άνδρα αλλά

Διαβάστε περισσότερα

Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας

Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας Τι είναι το FoundationOne ; Το FoundationOne είναι μια εξέταση που ανιχνεύει γενωμικές μεταβολές (π.χ. μεταλλάξεις) που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με

Διαβάστε περισσότερα

Νοσος Cushing Μάθετε περισσότερα

Νοσος Cushing Μάθετε περισσότερα Journalist Handbook 1 Πληροφορίες για Δημοσιογράφους Νοσος Cushing Μάθετε περισσότερα Νοσος Cushing 3 TΙ ΕΙΝΑΙ Η ΝΟΣΟΣ CUSHING; Πριν μιλήσουμε για τη Νόσο Cushing, θα πρέπει να κατανοήσουμε την ασθένεια

Διαβάστε περισσότερα

ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ

ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ Α. ΠΟΤΕ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ (ΑΝΔΡΕΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΕΣ): ΗΛΙΚΙΑ < 50 ΕΤΩΝ: Κατάγματα χαμηλής βίας

Διαβάστε περισσότερα

Τι ονομάζουμε προστάτη και πoιός ο ρόλος του.

Τι ονομάζουμε προστάτη και πoιός ο ρόλος του. : Τι ονομάζουμε προστάτη και πoιός ο ρόλος του. Ο προστάτης είναι ένας μικρός αδένας των αρσενικών θηλαστικών, περιλαμβανομένων και των ανδρών, που βρίσκεται κάτω από την ουροδόχο κύστη και περιβάλλει

Διαβάστε περισσότερα

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ Βασικές γνώσεις I SBN 960-372-069-0 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΑΡΙΣ Α. ΚΟΣΜΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΤΣΑΚΙΡΗΣ Μ Ε Ρ Ο Σ Ι ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ Κεφάλαιο 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ... 3 Το καρκινικό κύτταρο... 3 Κυτταρικός

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω;

Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω; Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω; MegalakriaBroshure.indd 1 17/11/2010 1:27:39 μμ Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών

Διαβάστε περισσότερα

Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του

Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του 1 Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού είναι με μεγάλη διαφορά

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονική Συνεδρίαση με θέμα: «ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ανθεκτικός στον ευνουχισμό μεταστατικός (mcrpc*)

Επιστημονική Συνεδρίαση με θέμα: «ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ανθεκτικός στον ευνουχισμό μεταστατικός (mcrpc*) Επιστημονική Συνεδρίαση με θέμα: «ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ανθεκτικός στον ευνουχισμό μεταστατικός (mcrpc*) Τίτλος Ομιλίας: «Στοχεύουσα Ορμονοθεραπεία 2 ης γραμμής» ΜΟΥΣΤΑΚΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Α.Ν.Θ. ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ Διάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Ca Προστάτη. Μοριακοί δείκτες και στρατηγική χειρισμού των ασθενών με νόσο χαμηλού κινδύνου ΣΤΑΥΡΟΣ ΣΠ. ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ.

Ca Προστάτη. Μοριακοί δείκτες και στρατηγική χειρισμού των ασθενών με νόσο χαμηλού κινδύνου ΣΤΑΥΡΟΣ ΣΠ. ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ. Ca Προστάτη Μοριακοί δείκτες και στρατηγική χειρισμού των ασθενών με νόσο χαμηλού κινδύνου ΣΤΑΥΡΟΣ ΣΠ. ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ. Ca Προστάτη Ο δεύτερος σε συχνότητα καρκίνος στους άνδρες 1 στους

Διαβάστε περισσότερα

Θέματα Αναπαραγωγικής Υγείας στην Προεφηβεία & Εφηβεία. Φλώρα Μπακοπούλου Παιδίατρος Εφηβικής Ιατρικής

Θέματα Αναπαραγωγικής Υγείας στην Προεφηβεία & Εφηβεία. Φλώρα Μπακοπούλου Παιδίατρος Εφηβικής Ιατρικής Θέματα Αναπαραγωγικής Υγείας στην Προεφηβεία & Εφηβεία Φλώρα Μπακοπούλου Παιδίατρος Εφηβικής Ιατρικής Ενήβωση - Εφηβεία Puberty - Adolescence Puberty vs. Adolescence Ενήβωση vs. Εφηβεία 12-15 y 12- >>15

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ;

ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ; ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ; Οι διάφορες θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς µε διαγνωσµένο καρκίνο του προστάτη: 1. Στενή παρακολούθηση 2. Ριζική προστατεκτοµή 3. Ακτινοθεραπεία

Διαβάστε περισσότερα

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Παράρτημα 1 Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Η Επιτροπή Ορφανών Φαρμάκων (COMP), έχοντας εξετάσει την αίτηση, κατέληξε στα ακόλουθα: Σύμφωνα με το άρθρο 3 παράγραφος

Διαβάστε περισσότερα

Διαχείριση της βιοχημικής υποτροπής στον καρκίνο του προστάτη

Διαχείριση της βιοχημικής υποτροπής στον καρκίνο του προστάτη Μωυσίδης Κυριάκος Λέκτορας Ουρoλογίας Β ουρολογική κλινική του Α.Π.Θ. Διευθυντής Καθηγητής Ε. Ιωαννίδης Διαχείριση της βιοχημικής υποτροπής στον καρκίνο του προστάτη Καρκίνος του προστάτη Yπάρχει κάποια

Διαβάστε περισσότερα

Νεότερα δεδομένα του καρκίνου - Νέα φάρμακα

Νεότερα δεδομένα του καρκίνου - Νέα φάρμακα Νεότερα δεδομένα του καρκίνου - Νέα φάρμακα Δημοσθένης Σκάρλος Παθολόγος-ογκολόγος, αμ. Εηικ. Καθηγητής Παν/μίου Αθηνών, Διευθυντής β' ογκολογικής κλινικής Νοσοκομείου Ερρίκος Ντυνάν θεραπεία του καρκίνου

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά πορίσματα

Επιστημονικά πορίσματα Παράρτημα ΙΙ Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, της επισήμανσης και του φύλλου οδηγιών χρήσης που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ

ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΠΑΡΚΟΥ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΑΝ Α Π Λ Η Ρ Ω Τ Ρ Ι Α Π Ρ Ο Ϊ Σ ΤΑΜ Ε Ν Η ΟΥ Ρ ΟΛΟ Γ Ι ΚΟΥ- Ο Γ ΚΟΛΟ Γ Ι ΚΟΥ Τ Μ Η Μ ΑΤΟ Σ ΑΝ Θ «Θ Ε ΑΓ Ε Ν Ε Ι Ο» ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ Βασική

Διαβάστε περισσότερα

14η Επιστηµονική Συνάντηση. Ρευµατολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012

14η Επιστηµονική Συνάντηση. Ρευµατολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012 Ο άξονας οστού-εντέρου-κνσ Ο ρόλος της σεροτονίνης 14η Επιστηµονική Συνάντηση Ρευµατολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012 αούσης ηµήτρης Λέκτορας Παθολογίας/Ρευµατολογίας Ιατρική Σχολή

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΙΑΓΩΝΙΣΜΑ Θέµα 1 ο 1. Τα άτοµα που είναι ετερόζυγα για τη β-θαλασσαιµία: α. Εµφανίζουν ήπια αναιµία β. Έχουν ευαισθησία στην ελονοσία γ. Συνθέτουν µεγάλη ποσότητα HbF δ.

Διαβάστε περισσότερα

Ορμονική διερεύνηση ασθενών με ακμή: πότε και γιατί; Ν. Μαλτέζος

Ορμονική διερεύνηση ασθενών με ακμή: πότε και γιατί; Ν. Μαλτέζος Ορμονική διερεύνηση ασθενών με ακμή: πότε και γιατί; Ν. Μαλτέζος ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗΣ ΑΚΜΗΣ 1. Έναρξη σε βρεφική ή παιδική ηλικία 2. Πρώϊμη ήβη σε αγόρι και αδρεναρχή εμμηναρχή σε κορίτσια

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Ορισμός. Συμπτώματα. Αίτια

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Ορισμός. Συμπτώματα. Αίτια Ορισμός Συμπτώματα Αίτια Παράγοντες κινδύνου Επιπλοκές Προετοιμασία για το ραντεβού Εξετάσεις και διάγνωση Θεραπεία Αντιμετώπιση και υποστήριξη Πρόληψη Ορισμός ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ο καρκίνος του προστάτη

Διαβάστε περισσότερα

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών.

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών. Όλες μαζί οι μορφές καρκίνου αποτελούν, παγκοσμίως τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά από τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Τα κρούσματα συνεχώς αυξάνονται και σε πολλές αναπτυγμένες χώρες αποτελεί την πρώτη αιτία

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ. Η κακοήθης νεοπλασία του νεφρού αποτελεί το 3 % των νεοπλασμάτων του ενήλικα. Ασυνήθης είναι η εμφάνιση του σε ηλικίες κάτω των

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ. Η κακοήθης νεοπλασία του νεφρού αποτελεί το 3 % των νεοπλασμάτων του ενήλικα. Ασυνήθης είναι η εμφάνιση του σε ηλικίες κάτω των ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ. Η κακοήθης νεοπλασία του νεφρού αποτελεί το 3 % των νεοπλασμάτων του ενήλικα. Ασυνήθης είναι η εμφάνιση του σε ηλικίες κάτω των 40 ετών και τυπικά εμφανίζεται στην πέμπτη και έκτη

Διαβάστε περισσότερα

Όλα όσα χρειάζεται να γνωρίζεις

Όλα όσα χρειάζεται να γνωρίζεις Όλα όσα χρειάζεται να γνωρίζεις Επιστημονική Επιμέλεια: Χρήστος Μαρκόπουλος, Αναπλ. Καθηγητής Χειρουργικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών για τον καρκίνο του μαστού Δεδομένα για τον καρκίνο του μαστού

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ Επιβλέπουσα Α.ΤΕΙ.Θ Ε. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΥ Μέλη Επιτροπής Λαβδανίτη Μαρία Μινασίδου Ευγενία Αλεξιάδη Αθηνά Γεωργάκη Ελένη Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 16-2-2014 ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. (Μονάδες 25)

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 16-2-2014 ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. (Μονάδες 25) ΤΣΙΜΙΣΚΗ &ΚΑΡΟΛΟΥ ΝΤΗΛ ΓΩΝΙΑ THΛ: 270727 222594 ΑΡΤΑΚΗΣ 12 - Κ. ΤΟΥΜΠΑ THΛ: 919113 949422 ΕΠΩΝΥΜΟ:... ΟΝΟΜΑ:... ΤΜΗΜΑ:... ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ:... ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 16-2-2014 ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να βάλετε σε

Διαβάστε περισσότερα

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις Α1 έως Α5 και δίπλα στο γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή στη φράση, η οποία συμπληρώνει

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά πορίσματα

Επιστημονικά πορίσματα Παράρτημα II Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την ανάκληση ή την τροποποίηση των όρων των αδειών κυκλοφορίας και λεπτομερής αιτιολόγηση των αποκλίσεων από τη σύσταση της PRAC 69 Επιστημονικά πορίσματα

Διαβάστε περισσότερα

ETHΣΙΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ETHΣΙΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ETHΣΙΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ο Προστατικός αδένας είναι όργανο πο ευρίσκεται μόνο στον άνδρα και δεν υπάρχει κάτι ανάλογο στην γυναίκα. Έχει περίπου το μέγεθος ενός καρυδιού και ευρίσκεται ακριβώς κάτω

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ. Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης Σύγκριση του καρκίνου του προστάτη µε άλλους καρκίνους Καρκίνος Προστάτη Ο συχνότερος καρκίνος στον

Διαβάστε περισσότερα

Γενικές αρχές µεταβίβασης του ορµονικού σήµατος ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΜΟΥΤΣΑΤΣΟΥ

Γενικές αρχές µεταβίβασης του ορµονικού σήµατος ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΜΟΥΤΣΑΤΣΟΥ 26 Γενικές αρχές µεταβίβασης του ορµονικού σήµατος ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΜΟΥΤΣΑΤΣΟΥ Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αλµατώδης ανάπτυξη στην διελεύκανση

Διαβάστε περισσότερα

Εικόνες ζωής. Στάση πρόληψης.

Εικόνες ζωής. Στάση πρόληψης. Εικόνες ζωής. Στάση πρόληψης. Αν είστε 55-70 ετών ελάτε και εσείς για ΔΩΡΕΑΝ προληπτικές εξετάσεις για τον καρκίνο παχέος εντέρου, από 1-31 Μαρτίου σε Αθήνα-Πειραιά, Θεσσαλονίκη, Πάτρα και Ηράκλειο. Πληροφορίες

Διαβάστε περισσότερα

«ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ : ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ» ΣΑΝΤΑΡΜΑΚΗ ΒΑΛΕΝΤΙΝΗ Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια

«ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ : ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ» ΣΑΝΤΑΡΜΑΚΗ ΒΑΛΕΝΤΙΝΗ Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια ΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ιατµηµατικό Μεταπτυχιακό Πρόγραµµα Σπουδών «Κλινική Φαρµακολογία και Θεραπευτική» «ΣΤΟΧΕΥΟΝΤΑΣ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ : ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ» ΣΑΝΤΑΡΜΑΚΗ ΒΑΛΕΝΤΙΝΗ

Διαβάστε περισσότερα

Η ανάλυση Oncotype DX για τον καρκίνο του προστάτη βοηθά εσάς και τον γιατρό σας να αποφασίσετε με αυτοπεποίθηση.

Η ανάλυση Oncotype DX για τον καρκίνο του προστάτη βοηθά εσάς και τον γιατρό σας να αποφασίσετε με αυτοπεποίθηση. ΕΝΕΡΓΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Ή ΑΜΕΣΗ ΘΕΡΑΠΕΊA; Η ανάλυση Oncotype DX για τον καρκίνο του προστάτη βοηθά εσάς και τον γιατρό σας να αποφασίσετε με αυτοπεποίθηση. Για περισσότερες πληροφορίες επισκεφθείτε το OncotypeDX.com.

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΚΜΗΣ. ΚΑΤΕΡΙΝΑ ΑΣΒΕΣΤΗ Δερματολόγος- Αφροδισιολόγος asvesmed@otenet. gr

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΚΜΗΣ. ΚΑΤΕΡΙΝΑ ΑΣΒΕΣΤΗ Δερματολόγος- Αφροδισιολόγος asvesmed@otenet. gr ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΚΜΗΣ ΚΑΤΕΡΙΝΑ ΑΣΒΕΣΤΗ Δερματολόγος- Αφροδισιολόγος asvesmed@otenet. gr ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΑΚΜΗ 1) Σε γυναίκες που η συνήθης τοπική ή αντιβιοτική per os αγωγή έχει

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση ή στη φράση που συμπληρώνει σωστά την πρόταση. 1. H β- θαλασσαιμία είναι

Διαβάστε περισσότερα

Γονίδια. τη Φαρμακολογία και τη Γονιδιωματική στη Φαρμακογονιδιωματική" Από. Παρενέργειες. Φαρμακο γονιδιωματική / γενετική.

Γονίδια. τη Φαρμακολογία και τη Γονιδιωματική στη Φαρμακογονιδιωματική Από. Παρενέργειες. Φαρμακο γονιδιωματική / γενετική. Από τη Φαρμακολογία και τη Γονιδιωματική στη Φαρμακογονιδιωματική" Φυσιολογικά Ανθρώπινα Χαρακτηριστικά Ανταπόκριση στο Περιβάλλον Δέσποινα Σανούδου,, PhD FACMG Επίκουρη Καθηγήτρια Molecular Biology Biomedical

Διαβάστε περισσότερα

Μοριακή σταδιοποίηση: το παράδειγμα του καρκίνου του προστάτη

Μοριακή σταδιοποίηση: το παράδειγμα του καρκίνου του προστάτη Μοριακή σταδιοποίηση: το παράδειγμα του καρκίνου του προστάτη Μιχάλης Κουτσιλιέρης Αναπλ. Καθηγητής Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών έλω να ξεκινήσω την ομιλία μου ευχαριστώντας

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ. Androcur ενέσιμο ελαιώδες διάλυμα 300 mg/ 3 ml AMP Cyproterone acetate

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ. Androcur ενέσιμο ελαιώδες διάλυμα 300 mg/ 3 ml AMP Cyproterone acetate ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ Androcur ενέσιμο ελαιώδες διάλυμα 300 mg/ 3 ml AMP Cyproterone acetate Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε

Διαβάστε περισσότερα

Γενικά. Τί είναι ο κληρονομικός καρκίνος; κληρονομικός και σποραδικός καρκίνος. Κληρονομικός καρκίνος - Site Ε.Ο.Π.Ε. - Μ.Σ.

Γενικά. Τί είναι ο κληρονομικός καρκίνος; κληρονομικός και σποραδικός καρκίνος. Κληρονομικός καρκίνος - Site Ε.Ο.Π.Ε. - Μ.Σ. 1 Γενικά Ο καρκίνος προκαλείται από αλλαγές στα υλικά του σώματος μας που ονομάζονται «γονίδια». Πρόκειται για τις μονάδες πληροφοριών σε κάθε κύτταρο του σώματός μας. Τα γονίδια υπαγορεύουν στπν οργανισμό

Διαβάστε περισσότερα

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Μ.Ν. Μανουσάκης En. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μία χρόνια φλεγμονή των αρθρώσεων (Πιν. 1). Με τον όρο χρόνια φλεγμονή των αρθρώσεων,

Διαβάστε περισσότερα

Ποιες είναι οι ομοιότητες και οι διαφορές μεταξύ της αντιγραφής και της

Ποιες είναι οι ομοιότητες και οι διαφορές μεταξύ της αντιγραφής και της ΚΕΦ. 2 ο ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΡΙΣΕΩΣ Ποιες είναι οι ομοιότητες και οι διαφορές μεταξύ της αντιγραφής και της μεταγραφής; Διαφορές Αντιγραφή Μεταγραφή 1. Διατηρείται και μεταβιβάζεται η 1. Μεταβιβάζεται η γενετική

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ. Androcur Δισκία 50 mg/tab Cyproterone acetate

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ. Androcur Δισκία 50 mg/tab Cyproterone acetate ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ Androcur Δισκία 50 mg/tab Cyproterone acetate Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο. - Φυλάξτε

Διαβάστε περισσότερα

Παραγωγή, απομόνωση και καθαρισμός της φαρμακευτικής πρωτεΐνης.

Παραγωγή, απομόνωση και καθαρισμός της φαρμακευτικής πρωτεΐνης. ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΡΙΤΗ 1 ΙΟΥΝΙΟΥ 2004 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ 1o 1. δ 2. β 3. β 4. γ 5. δ ΘΕΜΑ 2o 1. Σχολικό βιβλίο, σελ.

Διαβάστε περισσότερα

314 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗ ΜΥΪΚΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ. ΦΑΤΟΥΡΟΣ Γ. ΙΩΑΝΝΗΣ, Ph.D. Επίκουρος Καθηγητής Τ.Ε.Φ.Α.Α. Δ.Π.Θ.

314 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗ ΜΥΪΚΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ. ΦΑΤΟΥΡΟΣ Γ. ΙΩΑΝΝΗΣ, Ph.D. Επίκουρος Καθηγητής Τ.Ε.Φ.Α.Α. Δ.Π.Θ. 314 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗ ΜΥΪΚΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΦΑΤΟΥΡΟΣ Γ. ΙΩΑΝΝΗΣ, Ph.D. Επίκουρος Καθηγητής Τ.Ε.Φ.Α.Α. Δ.Π.Θ. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΥΪΚΗΣ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑΣ ΠΡΟΣΩΡΙΝΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΧΡΟΝΙΑ Ή ΜΟΝΙΜΗ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΜΥΪΚΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

Προληπτική Μαστογραφία Ανακαλύπτοντας το DCIS. Ιωάννης Θ. Νατσιόπουλος Ειδικός Χειρουργός Μαστού

Προληπτική Μαστογραφία Ανακαλύπτοντας το DCIS. Ιωάννης Θ. Νατσιόπουλος Ειδικός Χειρουργός Μαστού Προληπτική Μαστογραφία Ανακαλύπτοντας το DCIS Ιωάννης Θ. Νατσιόπουλος Ειδικός Χειρουργός Μαστού Ductal Carcinoma in Situ Πορογενές καρκίνωμα in Situ In Situ = επί τόπου Τοπικό πορογενές καρκίνωμα; Ductal

Διαβάστε περισσότερα

ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΤΙ ΕΙΝΑΙ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ; Ο καρκίνος του προστάτη εμφανίζεται όταν αναπτύσσονται στον προστάτη αφύσικα κύτταρα. Αυτά τα αφύσικα κύτταρα μπορεί να

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ Σημείωση: Οι εν λόγω τροποποιήσεις της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος και

Διαβάστε περισσότερα

Κυριακή, 3 Σεπτεµβρίου 2006

Κυριακή, 3 Σεπτεµβρίου 2006 Χρήστος Μαρκόπουλος Αν. Καθηγητής Χειρουργικής Ιατρικής Σχολής Αθηνών /ντης Κλινικής Μαστού Ιατρικού Κέντρου Αθηνών Πρόεδρος Ελληνικής Χειρουργικής Εταιρείας Μαστού - Στατιστικά στοιχεία Στη χώρα µας,

Διαβάστε περισσότερα

www.cirse.org Επεμβατική Ογκολογία Ενημέρωση Ασθενών Επεμβατική Ακτινολογία: Η εναλλακτική σου στη χειρουργική

www.cirse.org Επεμβατική Ογκολογία Ενημέρωση Ασθενών Επεμβατική Ακτινολογία: Η εναλλακτική σου στη χειρουργική Επεμβατική Ογκολογία Ενημέρωση Ασθενών Επεμβατική Ακτινολογία: Η εναλλακτική σου στη χειρουργική www.cirse.org Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe Cardiovascular and Interventional

Διαβάστε περισσότερα

Προχωρημένος Καρκίνος του Μαστού

Προχωρημένος Καρκίνος του Μαστού Προχωρημένος Καρκίνος του Μαστού 2 Εισαγωγή Περιεχόμενα 3 Εισαγωγή Τα τελευταία 30 χρόνια έχουν διατεθεί σημαντικοί πόροι για την πρόληψη, την έγκαιρη διάγνωση και τη θεραπεία συγκεκριμένων τύπων καρκίνου

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΤΑΞΗ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΤΑΞΗ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Σ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 2 ΙΟΥΝΙΟΥ 2006 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ ΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΜΑ 1ο Α. Για τις ημιτελείς προτάσεις

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ.

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. Η στυτική δυσλειτουργία είναι ένα από τα συχνότερα νοσήματα των ανδρών στην σημερινή εποχή.σε νεαρότερες ηλικίες το 30% οφείλεται σε οργανικές αιτίες και το 70 % σε ψυχολογικά αίτια

Διαβάστε περισσότερα

Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη

Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη upadate swfobject.embedswf('/plugins/content/avreloaded/mediaplayer.swf','avreloaded0','400',' 320','7.0.14','/plugins/content/avreloaded/expressinstall.swf', {file:'http://www.aretaieio-obgyn.com/images/stories/videos/emino.flv',width:'400',height:'

Διαβάστε περισσότερα

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Καρκίνος Παγκρέατος: πρόγνωση Κακή πρόγνωση Συνολική πενταετής επιβίωση 6%.

Διαβάστε περισσότερα

που φιλοξενεί τα όργανα του ανθρώπινου οργανισμού. Ένα υγειές σύστημα με ισχυρά οστά είναι απαραίτητο για την γενική υγεία και ποιότητα ζωής.

που φιλοξενεί τα όργανα του ανθρώπινου οργανισμού. Ένα υγειές σύστημα με ισχυρά οστά είναι απαραίτητο για την γενική υγεία και ποιότητα ζωής. ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΙΤΛΟΣ : ΟΙ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΚΑΙ ΤΑ ΑΙΤΙΑ ΠΟΥ ΤΙΣ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ! Εισαγωγή : Τα οστά είναι το σπίτι για να μείνουμε, είναι η στέγη που φιλοξενεί τα όργανα του ανθρώπινου οργανισμού. Ένα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ. Νικολούδη Μαρία. Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος»

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ. Νικολούδη Μαρία. Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος» ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Νικολούδη Μαρία Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος» Ο όρος δυσλιπιδαιμία εκφράζει τις ποσοτικές και ποιοτικές διαταραχές των λιπιδίων του αίματος. Τα λιπίδια όπως η χοληστερόλη και

Διαβάστε περισσότερα

Τελικό κείμενο της Μελέτης. Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών: Διατροφή και Υγεία

Τελικό κείμενο της Μελέτης. Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών: Διατροφή και Υγεία Τελικό κείμενο της Μελέτης Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών: Διατροφή και Υγεία Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End products, ) είναι μόρια υψηλής δραστικότητας, τα οποία

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΘΗΝΩΝ ΒΑΣ. ΣΙΔΕΡΗΣ, ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ 6, ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ 115 27, ΑΘΗΝΑ, ΤΗΛ: 210 7777.654, FAX

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΘΗΝΩΝ ΒΑΣ. ΣΙΔΕΡΗΣ, ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ 6, ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ 115 27, ΑΘΗΝΑ, ΤΗΛ: 210 7777.654, FAX ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΘΗΝΩΝ Μικροβιολογικό & Ερευνητικό Εργαστήριο Καθ έξιν Αποβολές Οι καθ 'έξιν αποβολές είναι μια ασθένεια σαφώς διακριτή από τη στειρότητα, και που ορίζεται ως δύο ή περισσότερες αποτυχημένες

Διαβάστε περισσότερα

ΑΚΜΗ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

ΑΚΜΗ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΑΚΜΗ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Κόγια Μαρία Δερματολόγος Αφροδισιολόγος H παρούσα διάλεξη δε σχετίζεται με κάποιο προσωπικό συμφέρον ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ Νεογνική ακμή (1-28 ημέρες ζωής) Βρεφική ακμή (3-16 μηνών)

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ: ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ Αντωνίου Χαρά Διευθύντρια Β Χειρουργικής Κλινικής Γενικού Νοσοκομείου Χανίων ΣΕ ΤΙ ΘΑ ΑΝΑΦΕΡΘΟΥΜΕ??? Πόσο συχνός είναι ο καρκίνος του μαστού? Ποια αίτια τον προκαλούν?

Διαβάστε περισσότερα

Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3

Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3 Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3 Για χρόνια, οι καταναλωτές µαθαίνουν για τα οφέλη της µείωσης των καρδιαγγειακών παθήσεων µε τη λήψη ωµέγα-3 λιπαρών οξέων. Αυτή η άποψη έχει επικρατήσει,

Διαβάστε περισσότερα

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Γνώσεις, στάσεις και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με λέμφωμα Οι ασθενείς που πάσχουν από λέμφωμα στην Ελλάδα εμφανίζονται ελλιπώς ενημερωμένοι σχετικά με ζητήματα που αφορούν στην

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014 ΤΑΞΗ: ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΜΑΘΗΜΑ: Γ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Ηµεροµηνία: Παρασκευή 25 Απριλίου 2014 ιάρκεια Εξέτασης: 3 ώρες ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθµό καθεµιάς από τις παρακάτω

Διαβάστε περισσότερα

NeuroBloc Αλλαντική τοξίνη τύπου Β ενέσιμο διάλυμα 5.000 U/ml

NeuroBloc Αλλαντική τοξίνη τύπου Β ενέσιμο διάλυμα 5.000 U/ml NeuroBloc Αλλαντική τοξίνη τύπου Β ενέσιμο διάλυμα 5.000 U/ml Σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας για γιατρούς Σκοπός αυτού του εγχειριδίου είναι να παρέχει σε γιατρούς με δικαίωμα συνταγογράφησης και χορήγησης

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε την ορθή πρόταση: ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1. Το κωδικόνιο του mrna που κωδικοποιεί το αµινοξύ µεθειονίνη είναι α. 5 GUA

Διαβάστε περισσότερα

ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ. Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης

ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ. Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Αριστοτελείου Παν/µιου Θεσσαλονίκης Καρκίνος Προστάτη Ο συχνότερος καρκίνος στον άνδρα Ηλικία > 65, αλλά εµφανίζεται και σε νεώτερους

Διαβάστε περισσότερα

ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις Α1 έως Α5 και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη

Διαβάστε περισσότερα

18. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ

18. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ 18. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ Ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι η συχνότερη μορφή γυναικολογικού καρκίνου στις ΗΠΑ ( 6% όλων των νεοδιαγνωσθέντων καρκίνων στις γυναίκες). Η πρόγνωση είναι σχετικά καλή καθώς

Διαβάστε περισσότερα

Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων αδειών κυκλοφορίας

Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων αδειών κυκλοφορίας Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων αδειών κυκλοφορίας Επιστημονικά πορίσματα Λαμβάνοντας υπόψη την έκθεση αξιολόγησης της PRAC σχετικά με την PSUR για το ζολεδρονικό

Διαβάστε περισσότερα

Η φλεγμονή των βρόγχων προκαλεί οίδημα και παραγωγή εκκρίσεων, και έτσι περιορίζεται περισσότερο η ροή του αέρα μέσα από τους βρόγχους.

Η φλεγμονή των βρόγχων προκαλεί οίδημα και παραγωγή εκκρίσεων, και έτσι περιορίζεται περισσότερο η ροή του αέρα μέσα από τους βρόγχους. Βρογχικό Άσθμα Το άσθμα είναι μια πάθηση που χαρακτηρίζεται από χρόνια κυτταρική φλεγμονή των αεραγωγών και βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Έτσι προκαλείται μια μεταβλητή απόφραξη των αεροφόρων οδών που

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙΔΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙΔΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙΔΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΜΠΤΗ 11 ΙΟΥΝΙΟΥ 2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ. Μαντάς Αθανάσιος Δερματολόγος Αφροδισιολόγος Επιστημονικός συνεργάτης

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ. Μαντάς Αθανάσιος Δερματολόγος Αφροδισιολόγος Επιστημονικός συνεργάτης ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΚΜΗΣ Μαντάς Αθανάσιος Δερματολόγος Αφροδισιολόγος Επιστημονικός συνεργάτης B Κλινική Δερματικών και Αφροδισίων Νοσημάτων Α.Π.Θ Γ.Ν. «Παπαγεωργίου» ΑΚΜΗ:ΟΡΙΣΜΟΣ Πρόκειται για μία χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

Περιβαλλοντικά Καρκινογόνα Κυρίως τρεις τύποι: Χηµικά (µόλυνση, κάπνισµα, αµίαντος) Φυσικά (ιονίζουσα ακτινοβολία, µή- ιονίζουσα???) Βιολογικά (ιοί π.χ.. HPV) Καρκίνος παχέος εντέρου ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

Οι ασφαλισμένοι ΕΟΠΥΥ αποζημιώνονται, μόνο εφόσον έχει προηγηθεί η έγκριση του ελεγκτή ιατρού ΕΟΠΥΥ για την αποστολή του δείγματος στο εξωτερικό.

Οι ασφαλισμένοι ΕΟΠΥΥ αποζημιώνονται, μόνο εφόσον έχει προηγηθεί η έγκριση του ελεγκτή ιατρού ΕΟΠΥΥ για την αποστολή του δείγματος στο εξωτερικό. 2.α. ΟNCOTYPE Σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου (με θετικούς ορμονοϋποδοχείς και αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες) παρέχεται η τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης της αντίστροφης μεταγραφάσης

Διαβάστε περισσότερα

Οφέλη του πράσινου τσαγιού για την υγεία

Οφέλη του πράσινου τσαγιού για την υγεία Τσάι Πράσινο Οι ιδιότητες και τα οφέλη του πράσινου τσαγιού είναι γνωστές εδώ και αιώνες σε πολλούς Ασιατικούς πολιτισμούς. Ωστόσο στο δυτικό κόσμο το πράσινο τσάι έγινε δημοφιλές πρόσφατα. Μόνο το τελευταίο

Διαβάστε περισσότερα

Επιλεγόµενο µάθηµα «Εισαγωγή στην Πρωτοβάθµια Φροντίδα Υγείας και τη Γενική Ιατρική»

Επιλεγόµενο µάθηµα «Εισαγωγή στην Πρωτοβάθµια Φροντίδα Υγείας και τη Γενική Ιατρική» Προαγωγή της Υγείας - Βαθµίδες Πρόληψης Στις "αναπτυγµένες" κοινωνίες οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιµότητας είναι τα χρόνια νοσήµατα. Τα νοσήµατα αυτά είναι αποτέλεσµα µακρόχρονης έκθεσης του οργανισµού

Διαβάστε περισσότερα

21. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

21. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 21. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνός καρκίνος της γυναίκας. Η επίπτωση παγκόσμια είναι περίπου 89 περιστατικά/100.000 γυναίκες ενώ αναφέρονται 800.000 νέα περιστατικά

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1ο Να γράψετε στο τετράδιο σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις 1 έως 5 και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη φράση που συμπληρώνει

Διαβάστε περισσότερα

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ νεφρά νεφρών Η υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση) είναι ένα από τα δύο κύρια αίτια χρόνιας νεφρικής νόσου παγκοσμίως (το άλλο είναι ο διαβήτης). Επίσης, τα νεφρά έχουν βασικό ρόλο στη

Διαβάστε περισσότερα

3/12/2014. Εξωσωµατική γονιµοποίηση (IVF) Πτωχές Απαντήτριες. Αίτια πτωχής απάντησης ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

3/12/2014. Εξωσωµατική γονιµοποίηση (IVF) Πτωχές Απαντήτριες. Αίτια πτωχής απάντησης ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΑΔΗΣ Δ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ Μοριακός Βιολόγος & Γενετιστής ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Μεταπτυχιακό Πρόγραµµα Σπουδών «Κλινική Φαρµακολογία και Θεραπευτική» Επιβλέπουσα: ΚΟΥΤΛΑΚΗ ΝΙΚΟΛΕΤΑ

Διαβάστε περισσότερα

Χρόνιες Ασθένειες. Το όρια κάλυψης για την θεραπεία χρόνιων παθήσεων

Χρόνιες Ασθένειες. Το όρια κάλυψης για την θεραπεία χρόνιων παθήσεων Χρόνιες Ασθένειες Το όρια κάλυψης για την θεραπεία χρόνιων παθήσεων Χρόνιες Ασθένειες Όπως συμβαίνει με κάθε ετησίως ανανεούμενο ασφαλιστήριο συμβόλαιο, έτσι και το ασφαλιστήριο υγείας είναι σχεδιασμένο

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΚΕΦ. 6 ο ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΚΕΦ. 6 ο ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΚΕΦ. 6 ο ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Μεταλλάξεις είναι οι αλλαγές στην αλληλουχία των νουκλεοτιδίων που συμβαίνουν στο γενετικό υλικό ενός οργανισμού τόσο σε γονιδιακό επίπεδο (γονιδιακές μεταλλάξεις)

Διαβάστε περισσότερα

Πρόληψη του καρκίνου του προστάτη και της ουροδόχου κύστης

Πρόληψη του καρκίνου του προστάτη και της ουροδόχου κύστης Πρόληψη του καρκίνου του προστάτη και της ουροδόχου κύστης Βασίλης Πουλάκης MD, PhD, FEBU Aν. Kαθηγητής Iατρικής Σχολής Παν/µίου Φρανκφούρτης, Γερµανίας Διευθυντής Ουρολογικής Κλινικής Metropolitan Νοσοκοµείο

Διαβάστε περισσότερα

Α3. Η εισαγωγή ανασυνδυασμένου DNA σε βακτήριο-ξενιστή ονομάζεται α. μικροέγχυση β. μετασχηματισμός γ. εμβολιασμός δ. κλωνοποίηση.

Α3. Η εισαγωγή ανασυνδυασμένου DNA σε βακτήριο-ξενιστή ονομάζεται α. μικροέγχυση β. μετασχηματισμός γ. εμβολιασμός δ. κλωνοποίηση. ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) TETAPTH 4 IOYNIOY 2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό

Διαβάστε περισσότερα

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΙΑΤΡΟΥΣ

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΙΑΤΡΟΥΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΙΑΤΡΟΥΣ Μετεµµηνοπαυσιακό Ορµονικό Προφίλ (Για µετεµµηνοπαυσιακούς και ακανόνιστους κύκλους) Η εµµηνόπαυση προκαλείται από σταδιακή µεταβολή της ευαισθησίας των ωοθηκών προς τις Γοναδοτροπίνες

Διαβάστε περισσότερα

Η ζωή είναι άδικη. Μερικοί είναι άρρωστοι, ενώ άλλοι είναι υγιείς John F. Kennedy, 1962 ΡΕΜΠΕΛΟΥ ΕΛΕΝΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ: ΝΟΣΟΣ ADDISON Daniel Davies [Ιατρός] Ιατρός], 1947 Αυτός ο νεαρός φίλος σου δεν

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) TETAPTH 4 IOYNIOY 2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΠΕΝΤΕ

Διαβάστε περισσότερα

Φαρμακευτικές Σπουδές στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Φαρμακευτικές Σπουδές στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Φαρμακευτικές Σπουδές στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Χρήστος Παναγιωτίδης, Ph.D Αναπλ. Καθηγητής Κυτταρικής/Μοριακής Βιολογίας Τμήμα Φαρμακευτικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Email:

Διαβάστε περισσότερα

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια ρ ZΩΗ ΚΑΤΣΑΡΟΥ Νευρολόγος ιευθύντρια ΕΣΥ Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια µορφή κατάθλιψης,

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΝΟΤΗΤΑ: ΕΝΖΥΜΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΠΑΤΗΡ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΙΣΑΑΚ 1. Να εξηγήσετε γιατί πολλές βιταμίνες, παρά τη μικρή συγκέντρωσή τους στον οργανισμό, είναι πολύ σημαντικές για

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ : ποια και πότε ΧΑΡΑΛΑΜΠΙΔΗΣ ΣΤΕΛΙΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ

ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ : ποια και πότε ΧΑΡΑΛΑΜΠΙΔΗΣ ΣΤΕΛΙΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ : ποια και πότε ΧΑΡΑΛΑΜΠΙΔΗΣ ΣΤΕΛΙΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΣΩΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Αξιολόγηση κλινικής εικόνας ακμής(μορφή και βαρύτητα) Γνώση του σκευάσματος

Διαβάστε περισσότερα

Ψαλλίδας Ιωάννης, Μαγκούτα Σοφία, Παππάς Απόστολος, Μόσχος Χαράλαµπος, Βαζακίδου Μαρία Ελένη, Χαράλαµπος Ρούσσος, Σταθόπουλος Γέωργιος, Καλοµενίδης

Ψαλλίδας Ιωάννης, Μαγκούτα Σοφία, Παππάς Απόστολος, Μόσχος Χαράλαµπος, Βαζακίδου Μαρία Ελένη, Χαράλαµπος Ρούσσος, Σταθόπουλος Γέωργιος, Καλοµενίδης Ψαλλίδας Ιωάννης, Μαγκούτα Σοφία, Παππάς Απόστολος, Μόσχος Χαράλαµπος, Βαζακίδου Μαρία Ελένη, Χαράλαµπος Ρούσσος, Σταθόπουλος Γέωργιος, Καλοµενίδης Ιωάννης µορφή κακοήθειας που αναπτύσεται από

Διαβάστε περισσότερα