I.Σ.ΠΑΠΑΣΙΔΕΡΗ. Τμήμα Βιολογίας Μάθημα: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Γ εξάμηνο Κεφ. 13: ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ

Transcript

1 Τμήμα Βιολογίας Μάθημα: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Γ εξάμηνο Κεφ. 13: ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ I.Σ.ΠΑΠΑΣΙΔΕΡΗ...για περισσότερα...

2

3 ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΕΣΗ Κυτταρική επικοινωνία Μορφολογική έκφραση της επικοινωνίας: Κυτταρικοί σύνδεσμοι Σύνδεσμοι επικοινωνίας Χασμοσύνδεσμοι Μονόδρομη κυτταρική επικοινωνία Χημικές συνάψεις Πλασμοδέσμες Φραγμοσύνδεσμοι Στενοσύνδεσμοι Διαφραγματοσύνδεσμοι Σύνδεσμοι κυτταρικής πρόσδεσης Σύνδεσμοι προσκόλλησης Εστίες προσκόλλησης Δεσμοσώματα Ημιδεσμοσώματα Κυτταρική προσκόλληση Πρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης Καδερίνες N-CAM πρωτεΐνες Χημειοτακτισμός Βιβλιογραφία

4 ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ Συνεργασία και αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων Χρειάστηκαν 2.5 δισεκατομμύρια χρόνια για να αναπτυχθεί

5 ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ Επικοινωνία από απόσταση: είναι αναγκαία η ύπαρξη ενός ενδιάμεσου μορίου που χρησιμοποιείται ως μήνυμα μεταφοράς της πληροφορίας πχ. Ο χημειοτακτισμός που επιτρέπει την απόκριση ενός κυττάρου όταν βρεθεί σε παρουσία χημικού παράγοντα Η ορμονική ρύθμιση Η διέγερση μυϊκού κυττάρου μέσω χημικής σύναψης Σε όλες αυτές τις λειτουργίες το κύτταρο δέκτης διαθέτει ειδικά μόρια υποδοχείς του ερεθίσματος στην πλασματική μεμβράνη Επικοινωνία από κοντά

6

7 Σχηματισμός προεξοχής σε κύτταρα ζύμης σε απάντηση μηνύματος από γειτονικό κύτταρο

8 Τα εξωκυττάρια μηνύματα συνδέονται σε ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς

9

10

11

12 ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ

13 Οι φθορίζουσες ουσίες που χρησιμοποιούνται είναι συνήθως FlΤC (flυοrescein isοthiοcyanate), DΑNS (dansylchlοride) και LRΒ (lissamine rhοdamine Β). Τα FIΤC και DΑNS φθορίζουν κιτρινο-πράσινα, ενώ το LRΒ φθορίζει κόκκινο. Μόρια που εξετάστηκαν από τον Lοwenstein και τους συνεργάτες του για διέλευση από κύτταρο φαίνονται στον Πίνακα

14

15

16

17 Σε καρκινικά κύτταρα παρατηρείται ελλιπής κυτταρική επικοινωνία Η επικοινωνία δε βρίσκεται υπό τον άμεσο έλεγχο του πυρήνα Ιδιαίτερης σημασίας είναι η ύπαρξη επικοινωνίας κατά την κυτταρική διαφοροποίηση γιατί η γρήγορη διάχυση των μορίων-σηματοδοτών από κύτταρο σε κύτταρο επιτρέπει το συγχρονισμό λειτουργιών και ακόμα βοηθά στο να αντιληφθεί κάθε κύτταρο, πού βρίσκεται τοπολογικά. Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι η ύπαρξη επικοινωνίας μεταξύ κυττάρων σε ένα πολυκυτταρικό συγκρότημα θεωρείται αποφασιστικής σημασίας για τη σωστή λειτουργία του συστήματος αυτού αφού τελικά, η οργάνωση, που αποτελεί χαρακτηριστικό κάθε οργανισμού απαιτεί την ύπαρξη επικοινωνίας και ανταλλαγής πληροφοριών για σωστή ενημέρωση και λειτουργικότητα.

18 Μορφολογική έκφραση της επικοινωνίας: Κυτταρικοί σύνδεσμοι Σταθμό στην έρευνα της κυτταρικής βιολογίας αποτέλεσε η πρώτη ολοκληρωμένη περιγραφή των συνδέσμων το 1963 από την Μairilyn Farqυar και τον Geοrge Palade (βραβείο NοbeΙ Ιατρικής, 1974) του Πανεπιστημίου Υale. Έτσι, δείχθηκε, με ηλεκτρονική μικροσκοπία λεπτών τομών, ότι γειτονικά επιδερμικά κύτταρα εμφανίζουν στις πλασματικές τους μεμβράνες μια διαδοχική σειρά διαφοροποιήσεων που ονομάστηκε συνδετικό σύμπλεγμα

19 Μορφολογική έκφραση της επικοινωνίας: Κυτταρικοί σύνδεσμοι

20

21 Χασμοσύνδεσμοι, David Robertson 1963

22

23

24 Μονόδρομη κυτταρική επικοινωνίαχημικές συνάψεις

25 Μονόδρομη κυτταρική επικοινωνία-χημικές συνάψεις

26

27

28

29 Πλασμοδέσμες

30 Οι πλασμοδέσμες δημιουργούνται συγχρόνως με το κυτταρικό τοίχωμα κατά την κυτταρική διαίρεση και παγιώνεται ο αριθμός και η θέση τους σε αυτή τη φάση, ενώ μικρότερες αλλαγές μπορεί να συμβούν αργότερα. Το ασβέστιο φαίνεται να ρυθμίζει και εδώ, όπως και στα ζωικά κύτταρα, την κίνηση των ουσιών διαμέσου της πλασμοδέσμης. Η κατανομή των πλασμοδεσμών είναι περίπου 15/μm2 σε ένα τυπικό φυτικό κύτταρο.

31

32 Στενοσύνδεσμοι

36 Διαφραγματοσυνδεσμοι Έχουν συνολικό πάχος περίπου 30 nm. Τα διαφράγματα είναι 2,5-3 nm σε πάχος με επαναληπτικότητα περί-που 18 nm και εμφανίζουν θετική αντίδραση (ιστοχημικά) για πολυσακχαρίτες. Τόσο δομικά όσο και αναπτυξιακά δεδομένα (π.χ. ύπαρξη συνδέσμων όταν έχει λήξει η διαφοροποίηση των κυττάρων) υποστηρίζουν ότι οι σύνδεσμοι αυτοί λειτουργούν μάλλον για μεσοκυττάριο αποκλεισμό και για στήριξη, χωρίς να συμμετέχουν στη διακυτταρική επικοινωνία.

37

38 Σε οργανωμένα κυτταρικά σύνολα, όπως π.χ. κύτταρα επιθηλίων ή κύτταρα άλλων ιστών, διακρίνονται τοπικές «παχύνεις» των πλασματικών μεμβρανών και πρόκειται για είδος συνδέσμων που μπορεί να είναι άλλοτε σημειακοί και άλλοτε να σχηματίζουν ζώνες.

39 Τέσσερις τύποι κυτταρικών συνδέσεων που έχουν ως λειτουργία την προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου και κυττάρου-εξωκυττάριας ουσίας έχουν ταυτοποιηθεί. Αυτοί είναι: οι σύνδεσμοι πρόσδεσης (adherens junctions), που επίσης καλούνται και δεσμοσώματα ζώνης, βρίσκονται κυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα και σχηματίζουν μια ζώνη προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου ακριβώς κάτω από το στενοσύνδεσμο οι εστίες προσκόλλησης (focal adhesions), που συνδέουν τα κύτταρα με την εξωκυττάρια ουσία τα δεσμοσώματα (desmosomes), που βρίσκονται σε όλους τους τύπους επιθηλιακών κυττάρων και σε πολλούς άλλους ιστούς, όπως ο λείος μυς, και συνδέουν δύο κύτταρα μεταξύ τους τα ημιδεσμοσώματα (hemidesmosomes), που προσδένουν την πλασματική μεμβράνη σε περιοχές της εξωκυττάριας ουσίας (στη βασική μεμβράνη). Δέσμες ενδιαμέσων ινιδίων που διασχίζουν το κύτταρο διασυνδέουν τα δεσμοσώματα και τα ημιδεσμοσώματα. Με τον ίδιο τρόπο, δέσμες ινιδίων ακτίνης διασυνδέουν τους συνδέσμους πρόσδεσης με τις πλάκες πρόσδεσης.

40 ΣΥΝΔΕΣΜΟΙ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Οι σύνδεσμοι προσκόλλησης (adherens junctions) σχηματίζουν μια συνεχόμενη ζώνη, τη ζώνη προσκόλλησης (adhesion belt) κοντά στην κορυφαία επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων συνδέοντας τις πλασματικές μεμβράνες δύο παρακείμενων κυττάρων

41 ΕΣΤΙΕΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Οι εστίες προσκόλλησης (focal adhesion) επιτρέπουν στα κύτταρα να συνδέονται με την εξωκυττάρια ουσία μέσω μορίων ιντεγκρίνης, που συνδέονται ενδοκυττάρια με ινίδια ακτίνης.

42 ΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ Τα δεσμοσώματα (desmosomes) αποτελούνται από πωτεϊνικές κυτταροπλασματικές πλάκες προσκόλλησης (15-20 nm σε πάχος) που προσδένονται στην κυτταροπλασματική πλευρά των πλασματικών μεμβρανών γειτονικών κυττάρων και συνδέονται με διαμεμβρανικές πρωτεΐνες-συνδέσμους.

43 ΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ

44 ΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ Η πλακοσφαιρίνη αποτελεί ένα από τα κύρια συστατικά των πλακών και μοιάζει πολύ με τη β- κατενίνη. Μοιάζει επίσης στην αλληλουχία με τη βινκουλίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται κάτω από την πλασματική μεμβράνη στους συνδέσμους προσκόλλησης και διασυνδέει διαμεμβρανικές πρωτεΐνες με τον κυτταροσκελετό ακτίνης

45 Πέμφιγα Η δεσμογλεΐνη σχετίζεται με μια ασυνήθιστη αλλά αποκαλυπτική δερματική ασθένεια που καλείται πέμφιγα και είναι μία αυτοάνοση ασθένεια. Οι ασθενείς με αυτοάνοσες ανωμαλίες συνθέτουν αντισώματα που συνδέονται σε μια φυσιολογική πρωτεΐνη του σώματος. Στην περίπτωση αυτή, τα αυτοαντισώματα δρουν ενάντια στις καδερίνες των δεσμοσωμάτων και διακόπτουν την προσκόλληση μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων, προκαλώντας φλύκταινες του δέρματος και των βλεννωδών μεμβρανών. Το κυρίαρχο αυτοαντίσωμα βρέθηκε ότι ήταν ειδικό για τη δεσμογλεΐνη, μια από τις κύριες πρωτεΐνες των δεσμοσωμάτων του δέρματος. Πράγματι, προσθήκη τέτοιων αντισωμάτων σε φυσιολογικό δέρμα επάγει το σχηματισμό φλυκταινών και τη διάσπαση της κυτταρικής προσκόλλησης.

46 ΗΜΙΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ Για να στηριχθεί ένα επιθήλιο στις υποκείμενες εξωκυττάριες ουσίες η εξέλιξη έχει «εφεύρει» τα ημιδεσμοσώματα (hemidesmosomes). Αυτά βρίσκονται κυρίως στη βασική επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων, όπου σχηματίζουν επαφή με τη βασική μεμβράνη. Η διασύνδεση των ενδιαμέσων ινιδίων του κυτταροσκελετού με τα ινίδια της βασικής μεμβράνης, αυξάνει τη συνολική σταθερότητα των επιθηλιακών ιστών.

47 Κυτταρική προσκόλληση Η προσκόλληση όμοιων κυττάρων είναι ένα κύριο χαρακτηριστικό της αρχιτεκτονικής πολλών ιστών.

48 Μερικά από τα αντισώματα αυτά συνδέθηκαν σε πρωτεΐνες προσκόλλησης της κυτταρικής επιφάνειας και παρεμπόδισαν την ικανότητα των διαχωρισμένων κυττάρων ήπατος κότας να ξανασυσσωματωθούν. Τα αντισώματα στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν για να χαρακτηρίσουν, να απομονώσουν και να κλωνοποιήσουν την αντίστοιχη πρωτεΐνη προσκόλλησης της κυτταρικής επιφάνειας. ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Μίγματα, π.χ. διαχωρισμένων κυττάρων ήπατος ή νεφρού, σχηματίζουν συσσωματώματα που αποτελούνται μόνο από κύτταρα ήπατος ή νεφρού. μικρά Αν σχηματιζόταν μία μοναδική μεγάλη μάζα, ένας κυτταρικός τύπος εντοπιζόταν στο κέντρο, περιβαλλόμενος από κύτταρα άλλου τύπου. Προσκόλληση παρόμοιων κυττάρων υπερέβαινε ακόμη και τα όρια μεταξύ ειδών. Κύτταρα ήπατος ποντικού, για παράδειγμα, προσκολλώνται στενά σε κύτταρα ήπατος κότας και σχηματίζουν συσσωματώματα. Παρ' όλα αυτά, δε συναθροίζονται με κύτταρα νεφρού ποντικού. Για να αναλύσουν τέτοια φαινόμενα κυτταρικής προσκόλλησης, οι ερευνητές παρασκεύασαν μονοκλωνικά αντισώματα ενάντια στις πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης ενός συγκεκριμένου κυτταρικού τύπου, π.χ. του ήπατος της κότας.

49 ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Οι πρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης γνωρίζουμε σήμερα ότι ταξινομούνται σε τρεις κύριες κατηγορίες: τις καδερίνες τις σελεκτίνες, και την υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (Ig)

50 ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ

51

52 ΚΑΔΕΡΙΝΕΣ Oι καδερίνες (cadherines) είναι μία οικογένεια μορίων προσκόλλησης κυττάρουκυττάρου εξαρτώμενες από ιόντα Ca2+ και είναι σημαντικές για τη διαφοροποίηση και τη διατήρηση της δομής των ιστών Ο εγκέφαλος εκφράζει το μεγαλύτερο αριθμό διαφορετικών καδερινών, πιθανόν εξαιτίας της ανάγκης του να σχηματίσει πολύ ειδικές επαφές κυττάρου-κυττάρου. Η καδερίνη είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη και αποτελείται περίπου από αμινοξέα. Κατά μέσο όρο, 50-60% της αλληλουχίας είναι πανομοιότυπη μεταξύ διαφορετικών καδερινών. Σημαντικό είναι ότι κάθε μία καδερίνη έχει χαρακτηριστική κατανομή στον ιστό. Κατά τη διαφοροποίηση, η ποσότητα και η φύση των καδερινών κυτταρικής επιφάνειας αλλάζει, επηρεάζοντας πολλές πλευρές της προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου και της κυτταρικής μετανάστευσης. Η απομάκρυνση του Ca2+ από το θρεπτικό υλικό επίσης αποδιοργανώνει την προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου, δείχνοντας επιπλέον ότι οι αλληλεπιδράσεις που εκτελούνται με τη μεσολάβηση της Ε-καδερίνης απαιτούν ιόντα Ca2+. Αν η προσκόλληση που γίνεται με τη μεσολάβηση της Ε-καδερίνης παρεμποδιστεί κατά την κυτταρική συσσωμάτωση, δε δημιουργείται καμία από τις άλλες συνδέσεις μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων.

53

54 ΚΑΔΕΡΙΝΕΣ Οι μοριακές θέσεις που είναι υπεύθυνες για την ειδικότητα πρόσδεσης των καδερινών εντοπίζονται στα τελευταία 100 αμινοξέα της αμινοτελικής περιοχής του μορίου. Ένα πείραμα που εδραίωσε την άποψη αυτή έκανε χρήση μιας χιμαιρικής καδερίνης στην οποία περίπου τα 100 αμινοτελικά αμινοξέα ήταν από την Ρ-καδερίνη και το υπόλοιπο του μορίου από την Ε-καδερίνη. Οι ινοβλάστες που εξέφραζαν τη χίμαιρα αυτή είχαν τις ικανότητες πρόσδεσης της Ρ- καδερίνης αλλά όχι της Ε-καδερίνης. Επιπλέον, «κατευθυνόμενη μεταλλαξογένεση» της Ε-καδερίνης έδειξε ότι μια αλλαγή σε μόνο δύο αμινοξέα σε αυτή τη αμινοτελική περιοχή μετέτρεψε την ειδικότητα πρόσδεσής της σε αυτήν της Ρ-καδερίνης. Θεωρείται ότι όλες οι καδερίνες εξελίχθηκαν από έναν κοινό πρόγονο, ο οποίος απέκτησε διαφορετικές ομοφιλικές ειδικότητες πρόσδεσης, επιτρέποντας σε παρόμοια είδη κυττάρων σε έναν ιστό να προσκολληθούν ειδικά το ένα στο άλλο.

55 ΚΑΔΕΡΙΝΕΣ

56

57 N-CAM ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

58 ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΕΣ

59 ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΕΣ

60

61 Ν-CAM ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Nerve-cell adhesion molecule: μόρια προσκόλλησης στα νευρικά κύτταρα Ανεξάρτητες από Ca 2+ Ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (Ig) Μεσολαβούν σε ομοφιλικές αλληλεπιδράσεις συνδέοντας κύτταρα που εκφράζουν παρόμοια μόρια N-CAM

62 N-CAM ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι Ν-CAM, μία ο μάδα από πρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης που έχουν βρεθεί στα σπονδυλόζωα, είναι ανεξάρτητες του Ca2+ και ανήκουν στην υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών (Ig). Το πλήρες όνομά τους μόρια προσκόλλησης στα νευρικά κύτταρα, nerve-cell adhesion molecule (N-CAM) αντικατοπτρίζει την ιδιαίτερη σημασία τους για το νευρικό ιστό. Όπως οι καδερίνες, έτσι και οι Ν-CAM κατά κύριο λόγο μεσολαβούν σε ομοφιλικές αλληλεπιδράσεις, συνδέοντας μεταξύ τους κύτταρα που εκφράζουν παρόμοια μόρια Ν-CAM. Αντίθετα από τις καδερίνες, οι Ν-CAM κωδικοποιούνται από ένα μοναδικό γονίδιο. Η ποικιλία τους δημιουργείται από εναλλακτικό «μάτισμα» mrna και από διαφορές στη γλυκοζυλίωση.

63 N-CAM ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι ιδιότητες προσκόλλησης των N-CAM ρυθμίζονται από μακριές αλυσίδες σιαλικού οξέος, ενός αρνητικά φορτισμένου σακχάρου. Οι N-CAM που είναι ισχυρά σιαλυκιωμένες σχηματίζουν ασθενέστερες ομοφιλικές αλληλεπιδράσεις από ότι οι λιγότερο σιαλυκιωμένες μορφές, πιθανόν εξαιτίας άπωσης μεταξύ των αρνητικά φορτισμένων καταλοίπων του σιαλικού οξέος. Στους εμβρυϊκούς ιστούς, όπως του εγκεφάλου, το πολυσιαλικό οξύ απαντάται τόσο πολύ όσο το 25% της μάζας των N-CAM. Σε αντίθεση, οι N- CAM από ιστούς ενηλίκων περιέχουν μόνο το ένα τρίτο της παραπάνω ποσότητας σιαλικού οξέος. Η μικρότερη ικανότητα προσκόλλησης των εμβρυϊκών N-CAM επιτρέπει να γίνουν επαφές κυττάρου-κυττάρου και στη συνέχεια να διασπαστούν, ένα στοιχείο απαραίτητο για να σχηματιστούν ειδικές κυτταρικές επαφές στο αναπτυσσόμενο νευρικό σύστημα, ενώ η μεγαλύτερη ικανότητα προσκόλλησης των ενήλικων μορφών N-CAM σταθεροποιεί αυτές τις επαφές.

64

65 Έτσι, η δύναμη των προσκολλήσεων κυττάρου-κυττάρου τροποποιείται κατά τη διαφοροποίηση με διαφορική γλυκοζυλίωση των N-CAM. Επιπρόσθετα, η σύνδεση των πρωτεογλυκανών θειικής ηπαράνης σε μία θέση κοντά στο αμινοτελικό άκρο των N-CAM μπορεί επίσης να τροποποιήσει την προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου κατά τη νευρική διαφοροποίηση.

66 Μετακίνηση των λευκοκυττάρων στους ιστούς, συμμετοχή σελεκτινών και άλλων πρωτεϊνών προσκόλλησης Οι κυτταρικές αλληλεπιδράσεις δεν περιορίζονται μόνο σε στερεούς ιστούς, όπως είναι τα επιθήλια και ο νευρικός ιστός. Από τη στιγμή που οι αλληλεπιδράσεις αυτές σχηματίζονται κατά τη διαφοροποίηση, είναι γενικά σταθερές για όλη τη ζωή των κυττάρων. Στους ενήλικους οργανισμούς, πολλοί τύποι κυττάρων που συμμετέχουν στην άμυνα ενάντια σε ξένους εισβολείς (π.χ. βακτήρια και ιούς) πρέπει να μετακινηθούν με το αίμα, όπου κυκλοφορούν ως μη προσκολλημένα κύτταρα, στον υποκείμενο ιστό στις θέσεις της μόλυνσης ή της φλεγμονής. Η μετακίνηση στον ιστό, καλούμενη εξαγγείωση, των τεσσάρων τύπων λευκοκυττάρων (λευκών αιμοσφαιρίων) είναι ιδιαίτερα σημαντική: τα μονοκύτταρα οι πρόδρομοι των μακροφάγων τα οποία μπο-ρούν να πέψουν ξένα σωματίδια τα ουδετερόφιλα, που απελευθερώνουν αρκετές αντιβακτηριακές πρωτεΐνες και τα Τ και Β λεμφοκύτταρα, τα ειδικά για αντιγόνα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

67 Κάθε τύπος σελεκτίνης συνδέεται σε ειδικές ολιγοσακχαρικές αλληλουχίες στις γλυκοπρωτεΐνες ή στα γλυκολιπίδια. Όπως και με τις καδερίνες, η σύνδεση των σελεκτινών στα προσδέματά τους εξαρτάται από το Ca2+. Η περιοχή λεκτίνης που προσδένει το σάκχαρο στις σελεκτίνες γενικά είναι στο άκρο της εξωκυτταρικής περιοχής του μορίου. Το πρόσδεμα για την Ρ-σελεκτίνη είναι μια ειδική ολιγοσακχαρική αλληλουχία, καλούμενη το σιαλυλ-lewis-χ αντιγόνο. Αυτό αποτελεί τμήμα μακρύτερων ολιγοσακχαριτών που είναι παρόντες σε περίσσεια σε γλυκοπρωτεΐνες και γλυκολιπίδια λευκοκυττάρων. Το σιαλυλ-lewis-χ αντιγόνο περιέχει τέσσερα σάκχαρα σε πολύ ειδικές διασυνδέσεις:

68 Για την προσκόλληση μεταξύ ενεργοποιημένων ενδοθηλιακών κυττάρων και λευκοκυττάρων, οι ιντεγκρίνες που περιέχουν τη β2 υπομονάδα και είναι παρούσες στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων πρέπει επίσης να ενεργοποιηθούν. H ενεργοποίηση της α1β2 ιντεγκρίνης, η οποία εκφράζεται στα Τ-λεμφοκύτταρα, επάγεται από τον παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF), ένα φωσφολιπίδιο που απελευθερώνεται από ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα την ίδια στιγμή που η Ρ-σελεκτίνη εξωκυτταρώνεται. Πρόσδεση του PAF στον υποδοχέα του Τ-λεμφοκυττάρου φαινομενικά επάγει φωσφορυλίωση του κυτταροπλασματικού τμήματος της ιντεγκρίνης α1β2, προκαλώντας αλλαγή στη στερεοδιάταξη του εξωκυττάριου τμήματος. Η ενεργοποιημένη ιντεγκρίνη στη συνέχεια προσδένεται στα ICAM-1 και ICAM-2 (μόρια ενδοκυτταρικής προσκόλλησης, intercellular adhesion molecules, 1 και 2), τα οποία εκφράζονται συνεχώς στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Τόσο το ICAM-1 όσο και το ICAM-2 είναι μέλη της Ig υπεροικογένειας των πρωτεϊνών προσκόλλησης και η πρόσδεσή τους στην ιντεγκρίνη α1β2 δεν απαιτεί ιόντα Ca2+.

69 Μετακίνηση των λευκοκυττάρων στους ιστούς, συμμετοχή σελεκτινών και άλλων πρωτεϊνών προσκόλλησης

70 Η στενή προσκόλληση που γίνεται με την αλληλεπίδραση της α 1β2 και των ICAM οδηγεί στη διασπορά των Τ λεμφοκυττάρων στην επιφάνεια του ενδοθηλίου. Σύντομα τα προσκολλημένα Τ λεμφοκύτταρα μετακινούνται μεταξύ γειτονικών ενδοθηλιακών κυττάρων μέσα στον υποκείμενο ιστό. Έτσι, η επιλεκτική προσκόλληση των Τ λεμφοκυττάρων στο ενδοθήλιο κοντά σε θέσεις μόλυνσης ή φλεγμονής εξαρτάται από τη διαδοχική εμφάνιση και ενεργοποίηση αρκετών διαφορετικών πρωτεϊνών προσκόλλησης στην επιφάνεια των αλληλεπιδρώντων κυττάρων. Άλλα λευκοκύτταρα, τα οποία εκφράζουν ειδικές ιντεγκρίνες που περιέχουν τη β2 υπομονάδα, μετακινούνται στους ιστούς με ένα παρόμοιο μηχανισμό. Η αμβ2, για παράδειγμα, βρίσκεται κυρίως στα μακροφάγα. Άνθρωποι με μία γενετική ανωμαλία στη σύνθεση της β2 υπομονάδας της ιντεγκρίνης, που καλείται ανεπάρκεια λευκοκυτταρικής προσκόλλησης, είναι εκτεθειμένοι σε επαναλαμβανόμενες βακτηριακές μολύνσεις.-

71

72 Χημειοτακτισμός Ειδική περίπτωση επικοινωνίας Κατεύθυνση του κυττάρου προς ένα ερέθισμα Στα προκαρυωτικά κύτταρα καθοδηγεί προς εύρεση τροφής Στους ανώτερους οργανισμούς χρησιμοποιείται από το ανοσοποιητικό σύστημα

73 Χημειοτακτισμός Στα βακτήρια ισχύει η θεωρία δειγματοληψία-κίνηση-δειγματοληψία Στους ανώτερους οργανισμούς τα λευκοκύτταρα δεν κολυμπούν αλλά έρπουν με τα ψευδοπόδια προς την κατεύθυνση του ερεθίσματος και έχουν την ικανότητα να διακρίνουν διαβάθμιση συγκέντρωσης μέχρι και 0,1%

74 Χημειοτακτισμός Προφανώς κυρίαρχο ρόλο στη διαδικασία αυτή παίζει η οργάνωση (αναδιοργάνωση και αποδιοργάνωση) των στοιχείων του κυτταρικού σκελετού και ιδιαίτερα των μικροϊνιδίων (ακτίνη), που σχηματίζουν και τις προεκβολές, καθώς και των μικροσωληνίσκων που σταθεροποιούν το τελικό σχήμα σε κάθε χρονική στιγμή. Στην πλασματική μεμβράνη έχουν εντοπιστεί ειδικοί υποδοχείς αναγνώρισης, η κατανομή των οποίων μπορεί και αλλάζει κατά τη διάρκεια της κίνησης των κυττάρων ή και της αλλαγής στη συγκέντρωση του παράγοντα χημειοτακτισμού..

75 Χημειοτακτισμός Οι ειδικοί υποδοχείς αναγνώρισης περιλαμβάνουν την οικογένεια υποδοχέων MCP (methyl acceptingchemotaxis proteins) που είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες με εκτεταμένη προεξοχή στον περιπλασμικό χώρο (Εικ ). Οι πρωτεΐνες αυτές δεσμεύουν μόρια (ελκυστικά ή απωθητικά) και στη συνέχεια υφίστανται αντιστρεπτή μεθυλίωση σε κατάλοιπα γλουταμινικού του κυτταροπλασματικού τους τμήματος. Η μεθυλίωση αυτή ρυθμίζεται ανάλογα με τη φορά περιστροφής του μαστιγίου μετά από κάθε «δειγματοληψία» ώστε να γίνει κατάλληλη προώθηση ή απομάκρυνση του βακτηρίου (βλ. Εικ ). Στα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (ΡΜΝs) έχει βρεθεί χημειοτακτικό πεπτίδιο (N-φορμυλονορλευκινλευκινοφαινυλ-αλανίνη FNLLΡ) που δεσμεύεται σε αντίστοιχους υποδοχείς της πλασματικής μεμβράνης, επάγοντας φαγοκυττάρωση. Η ευαισθησίατων ΡΜNs φτάνει στο 1% διαφορά συγκέντρωσης του χημειοτακτικού παράγοντα στα άκρα του κάθε κυττάρου.

76 Χημειοτακτισμός

77 Χημειοτακτισμός