SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Piperacillin/Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Piperacillin/Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 bočica sadrži piperacilin (u obliku natrijevih soli) što odgovara 4 g piperacilina i tazobaktam (u obliku natrijevih soli) što odgovara 0,5 g tazobaktama. 1 bočica praška za otopinu za infuziju sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrija. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za infuziju. Bijeli do bjelkasti prašak. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Piperacillin/Tazobactam Aurobindo indiciran je za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i kod djece iznad 2 godine starosti (vidjeti dio 4.2 i 5.1): Odrasli i adolescenti - teška pneumonija uključujući bolničku i ventilacijsku pneumoniju - komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis) - komplicirane intraabdominalne infekcije - komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala) Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da je povezana s nekom od gore navedenih infekcija. Piperacillin/Tazobactam Aurobindo može se koristiti u liječenju bolesnika s neutropenijom i vrućicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije. Djeca u dobi od 2 do 12 godina starosti - komplicirane intraabdominalne infekcije Piperacillin/Tazobactam Aurobindo može se primjenjivati u liječenju djece s neutropenijom i vrućicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije. Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Veličina doze i učestalost primjene lijeka Piperacillin/Tazobactam Aurobindo ovise o težini i lokalizaciji infekcije i očekivanim patogenima. 1

2 Odrasli i adolescenti Infekcije Uobičajena doza iznosi 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama i primjenjuje se svakih 8 sati. Kod bolničke pneumonije i bakterijske infekcije u bolesnika s neutropenijom, preporučena doza iznosi 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim može primijeniti i u liječenju bolesnika s drugim indiciranim infekcijama kad su osobito teške. U sljedećoj je tablici sažeto prikazana učestalost primjene i preporučene doze za odrasle i adolescente prema indikaciji ili stanju: Učestalost liječenja svakih 6 sati svakih 8 sati Piperacillin/Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g teška pneumonija odrasli s neutropenijom i vrućicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis) komplicirane intraabdominalne infekcije infekcije kože i mekih tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala) Oštećenje funkcije bubrega Intravensku dozu treba prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja funkcije bubrega na sljedeći način (svakog bolesnika treba pomno nadzirati zbog znakova toksičnosti lijeka; dozu lijeka i interval primjene treba prilagoditi sukladno tome): Klirens kreatinina (ml/min) Piperacillin/Tazobactam Aurobindo (preporučena doza) > 40 nije potrebno prilagođavati dozu maksimalna predložena doza: 4 g/0,5 g svakih 8 sati < 20 maksimalna predložena doza: 4 g/0,5 g svakih 12 sati U bolesnika na hemodijalizi treba primijeniti jednu dodatnu dozu piperacilin/tazobaktama od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, zato što se hemodijalizom ukloni 30%-50% piperacilina u 4 sata. Oštećenje funkcije jetre Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Doza u starijih bolesnika Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 40 ml/min. Pedijatrijska populacija (u dobi od 2-12 godina starosti) Infekcije Sljedeća tablica sažeto prikazuje učestalost primjene i veličinu doze po tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 12 godina starosti prema indikacijama i bolesti: 2

3 Doza po tjelesnoj težini i učestalost primjene 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne težine/svakih 6 sati 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne težine/svakih 8 sati * Ne smije premašiti maksimalnih 4 g/0,5 g po dozi tijekom 30 minuta. Indikacija / bolest djeca s neutropenijom i vrućicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije* komplicirane intraabdominalne infekcije* Oštećenje funkcije bubrega Intravensku dozu treba prilagoditi stupnju stvarnog oštećenja funkcije bubrega na sljedeći način (svakog bolesnika treba pomno nadzirati zbog znakova toksičnosti lijeka; dozu lijeka i interval primjene treba prilagoditi sukladno tome): Klirens kreatinina Piperacillin/Tazobactam (ml/min) Aurobindo (preporučena doza) > 50 nije potrebno prilagođavati dozu mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg svakih 8 sati Kod djece na hemodijalizi treba primijeniti jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama po kg nakon svake dijalize. Primjena kod djece u dobi do 2 godine starosti Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Piperacillin/Tazobactam Aurobindo kod djece u dobi od 0-2 godine starosti nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja. Trajanje liječenja Liječenje u većini indikacija obično traje od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje liječenja ovisi o težini infekcije, patogenu (patogenima) i kliničkom i bakteriološkom poboljšanju bolesnika. Put primjene Piperacillin/Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta). Za upute o rekonstituciji, vidjeti dio Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatne tvari, neki drugi penicilinski antibiotik ili neku pomoćnu tvar. Prethodne teške akutne alergijske reakcije na neke druge beta-laktamske djelatne tvari (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kod odabira piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika treba razmotriti prikladnost primjene polusintetskog penicilina širokog spektra na temelju čimbenika kao što su infekcija i prevalencija rezistencije na druge pogodne antibakterijske lijekove. 3

4 Prije početka liječenja lijekom Piperacillin/Tazobactam Aurobindo potrebno je uzeti detaljnu anamnezu o prethodnim reakcijama preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktamske antibiotike (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, koje su ponekad imale i smrtni ishod (anafilaktičke/anafilaktoidne [uključujući šok]), zabilježene su u bolesnika koji su primali peniciline, uključujući piperacilin/tazobaktam. Vjerojatnost takvih reakcija veća je u bolesnika koji su već imali preosjetljivost na više različitih alergena. Kod ozbiljnih reakcija preosjetljivosti potrebno je prekinuti primjenu antibiotika, a može biti potrebna i primjena epinefrina i drugih hitnih mjera. Pseudomembranozni kolitis izazvan antibioticima može se manifestirati teškom upornom dijarejom, koja može biti i životno opasna. Početak simptoma pseudomembranoznog kolitisa može se javiti tijekom ili nakon antibakterijskog liječenja. U takvim slučajevima treba prekinuti primjenu lijeka Piperacillin/Tazobactam Aurobindo. Liječenje lijekom Piperacillin/Tazobactam Aurobindo može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, koji mogu izazvati superinfekcije. U nekih bolesnika koji su primali beta-laktamske antibiotike javilo se krvarenje. Te su reakcije ponekad bile povezane s poremećajima koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja, agregacija trombocita i protrombinsko vrijeme, i imaju veću vjerojatnost pojave u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ukoliko nastupe znakovi krvarenja, primjenu ovog antibiotika treba prekinuti i uvesti odgovarajuće liječenje. Mogu se razviti leukopenija i neutropenija, osobito tijekom dugotrajnog liječenja. Stoga je potrebno povremeno procijeniti krvotvornu funkciju. Kao i kod liječenja drugim penicilinima, mogu nastupiti neurološke komplikacije u obliku konvulzija kad se primjenjuju visoke doze, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Ovaj lijek sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrija po bočici praška za otopinu za infuziju. To treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija. Hipokalemija se može javiti u bolesnika s niskom razinom kalija ili onih koji istovremeno primaju lijekove koji smanjuju razinu kalija. U takvih bolesnika treba povremeno određivati elektrolite. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nedepolarizirajući mišićni relaksansi Piperacilin se smatra odgovornim za produljenje neuromuskularne blokade izazvane vekuronijem kod istovremene primjene ta dva lijeka. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, smatra se da bi neuromuskularna blokada koju izazove bilo koji od nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa mogla biti produljena u prisutnosti piperacilina. Oralni antikoagulansi Kod istovremene primjene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih lijekova koji mogu utjecati na sustav koagulacije, uključujući funkciju trombocita, potrebno je češće raditi odgovarajuće koagulacijske testove i redovito pratiti bolesnika. Metotreksat Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata. U tih bolesnika potrebno je pratiti razine metotreksata u serumu kako bi se izbjegla toksičnost tog lijeka. 4

5 Probenecid Kao i kod drugih penicilina, istovremena primjena probenecida i piperacilin/tazobaktama produljuje poluživot i snižava bubrežni klirens piperacilina i tazobaktama. Međutim, to ne mijenja vršne koncentracije u plazmi ta dva lijeka. Aminoglikozidi Piperacilin, primijenjen bilo sam ili s tazobaktamom, nije značajno promijenio farmakokinetiku tobramicina u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena tobramicina nije značajno promijenila farmakokinetiku ni piperacilina, ni tazobaktama, ni metabolita M1. Pokazalo se da u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega dolazi do inaktivacije tobramicina i gentamicina piperacilinom. Za informacije o primjeni piperacilin/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dio 6.2 i 6.6. Vankomicin Nisu opažene nikakve farmakokinetičke interakcije kod piperacilin/tazobaktama i vankomicina. Utjecaj na laboratorijske nalaze Neenzimske metode mjerenja glukoze u mokraći mogu dati lažno pozitivne rezultate, kao i kod primjene drugih penicilina. Stoga se tijekom liječenja lijekom Piperacillin/Tazobactam Aurobindo treba raditi enzimsko mjerenje glukoze u mokraći. Mnoge kemijske metode određivanja proteina u mokraći mogu dati lažno pozitivne rezultate. Nema utjecaja na mjerenje proteina pomoću urinskih trakica. Direktni Coombsov test može dati pozitivan rezultat. Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dati lažno pozitivne rezultate u bolesnika koji primaju Piperacillin/Tazobactam Aurobindo. Zabilježene su križne reakcije Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa s polisaharidima, koji nisu porijekla Aspergillusa, i polifuranozama. Pozitivne rezultate gore navedenih pretraga u bolesnika koji primaju Piperacillin/Tazobactam Aurobindo treba potvrditi drugim dijagnostičkim metodama. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Nema podataka o primjeni lijeka Piperacillin/Tazobactam Aurobindo kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Ispitivanja kod životinja pokazala su razvojnu toksičnost, ali nije bilo dokaza o teratogenosti pri dozama koje su toksične za majku (vidjeti dio 5.3). Piperacilin i tazobaktam prelaze posteljicu. Piperacilin/tazobaktam može se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako postoji jasna indikacija, tj., samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika za trudnicu i plod. Dojenje Piperacilin se izlučuje u niskim koncentracijama u majčino mlijeko. Koncentracije tazobaktama u majčinom mlijeku nisu ispitivane. Dojilje se smiju liječiti samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika za majku i dijete. 5

6 Plodnost Ispitivanje učinka na plodnost kod štakora nije pokazalo utjecaj intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama na plodnost i parenje (vidjeti dio 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Najčešće zabilježene nuspojave (javljaju se u 1 do 10 bolesnika na 100) su dijareja, povraćanje, mučnina i osip. U sljedećoj tablici, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Klasifikacija organskih sustava Infekcije i infestacije Često ( 1/100 i < 1/10) Manje često ( 1/1000 i < 1/100) superinfekcija kandidom Rijetko ( 1/ i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000) krvi i limfnog sustava imunološkog sustava metabolizma i prehrane živčanog sustava Krvožilni poremećaji probavnog sustava dijareja, mučnina, povraćanje leukopenija, neutropenija, trombocitopenija preosjetljivost glavobolja, nesanica hipotenzija, flebitis, tromboflebitis konstipacija, dispepsija, žutica, stomatitis anemija, purpura, epistaksa, produljeno vrijeme krvarenja, eozinofilija, hemolitička anemija anafilaktička/ anafilaktoidna reakcija (uključujući šok) naleti crvenila bol u abdomenu, pseudomembranozni kolitis agranulocitoza, pozitivan izravan Coombsov test, pancitopenija, produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, produljeno protrombinsko vrijeme, trombocitemija snižena glukoza u krvi, snižen albumin u krvi, sniženi ukupni proteini u krvi, hipokalemija 6

7 jetre i žuči kože i potkožnog tkiva mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva bubrega i mokraćnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene osip, uključujući makulopapularni osip povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza pruritus, urtikarija povišen kreatinin u krvi pireksija, reakcije na mjestu primjene injekcije povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gamaglutamiltransferaza, hepatitis bulozni dermatitis, multiformni eritem, egzantem artralgija, mialgija tubulointersticijski nefritis, zatajenje bubrega zimica Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza povišena ureja u krvi Liječenje piperacilinom povezano je s povišenom incidencijom vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom. 4.9 Predoziranje Simptomi Slučajevi predoziranja piperacilin/tazobaktamom zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet. U većini tih slučajeva zabilježene su mučnina, povraćanje i dijareja, kao i kod primjene uobičajene preporučene doze. Bolesnici mogu imati neuromuskularnu podražljivost ili konvulzije ako se intravenski primijene doze veće od preporučenih (osobito kod zatajenja bubrega). Liječenje U slučaju predoziranja treba prekinuti liječenje piperacilin/tazobaktamom. Nije poznat specifični protulijek. Liječenje treba biti potporno i simptomatsko u skladu s kliničkom slikom bolesnika. Pretjerano visoke koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu se sniziti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; Beta-laktamski antimikrobici, penicilini; Kombinacije penicilina (uklj. inhibitore beta-laktamaza) 7

8 ATK oznaka: J01CR05 Mehanizam djelovanja Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra, pokazuje baktericidno djelovanje inhibicijom sinteze kako septuma, tako i stanične stjenke. Tazobaktam, beta-laktam strukturom sličan penicilinima, inhibitor je mnogih beta-laktamaza koje obično izazivaju rezistenciju na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo-beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze i koje su stekle rezistenciju na piperacilin. Odnos farmakokinetika/farmakodinamika Vrijeme u kojem je koncentracija lijeka iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom farmakodinamičkom determinantom djelotvornosti piperacilina. Mehanizam rezistencije Dva glavna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam su: Inaktivacija piperacilinske komponente beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze iz molekularne klase B, C i D. Osim toga, tazobaktam ne osigurava zaštitu protiv beta-laktamaza proširenog spektra (ESBL) iz molekularne klase A i D enzimskih skupina. Promjena proteina koji vežu penicilin (PBP), što dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za molekularni cilj u bakterijama. Osim toga, promjene u propusnosti bakterijskih membrana, kao i ekspresija efluksnih pumpi za više lijekova, mogu izazvati ili pridonijeti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, osobito kod gram-negativnih bakterija. Granične vrijednosti Kliničke granične vrijednosti MIC-a prema EUCAST-u za Piperacillin/Tazobactam ( v1). U svrhu testiranja osjetljivosti, koncentracija tazobaktama utvrđena je na 4 mg/l. Patogen Granične vrijednosti u određenih vrsta (S</R>) Enterobacteriaceae 8/16 Pseudomonas 16/16 Gram-negativni i 8/16 gram-pozitivni anaerobi Granične vrijednosti koje nisu 4/16 vezane uz vrstu Osjetljivost streptokoka izvedena je iz osjetljivosti na penicilin. Osjetljivost stafilokoka izvedena je iz osjetljivosti na oksacilin. Osjetljivost Prevalencija stečene rezistencije u odabrane vrste može prostorno i vremenski varirati, pa je poželjno imati informaciju o lokalnoj rezistenciji, osobito kad se liječe teške infekcije. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna rezistencija takva da je korist primjene antibiotika barem u nekim vrstama infekcija upitna. Skupine relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam 8

9 UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, osjetljiv na meticilin Staphylococcus vrsta, koagulaza negativni, osjetljivi na meticilin Streptococcus pyogenes Skupina B streptokoka Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Clostridium vrsta Eubacterium vrsta Peptostreptococcus vrsta Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi Bacteroides fragilis skupina Fusobacterium vrsta Porphyromonas vrsta Prevotella vrsta VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus viridans skupina Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter vrsta Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species PRIRODNO REZISTENTNI MIKROORGANIZMI Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi Corynebacterium jeikeium Aerobni gram-negativni mikroorganizmi Legionella vrsta Stenotrophomonas maltophilia +,$ 9

10 Ostali mikroorganizmi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Vrste koje pokazuju prirodnu umjerenu osjetljivost. + Vrste u kojih su opažene visoke stope rezistencije (više od 50%) u jednom ili više područja/država/regija u EU. Svi stafilokoki rezistentni na metilicin rezistentni su na piperacilin/tazobaktam. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon primjene piperacilin/tazobaktama 4 g/0,5 g intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, vršna koncentracija piperacilina iznosi 298 μg/ml, a tazobaktama 34 μg/ml. Raspodjela Približno je 30% piperacilina i tazobaktama vezano za proteine plazme. Tazobaktam ne utječe na vezanje piperacilina za proteine i obrnuto. Vezanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarivo. Piperacilin i tazobaktam široko se raspodjeljuju u tkiva i tjelesne tekućine uključujući sluznicu crijeva, žučni mjehur, pluća, žuč i kosti. Prosječne koncentracije u tkivu općenito iznose 50 do 100% koncentracija u plazmi. Raspodjela u cerebrospinalnu tekućinu u bolesnika u kojih ne postoji upala moždanih ovojnica je niska, kao i kod drugih penicilina. Biotransformacija Piperacilin se metabolizira do manje mikrobiološki djelotvornog dezetilnog metabolita. Tazobaktam se metabolizira do samo jednog metabolita za koji je utvrđeno da nema mikrobiološko djelovanje. Izlučivanje Piperacilin i tazobaktam izlučuju se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega. Piperacilin se brzo izlučuje u nepromijenjenom obliku i 68% primijenjene doze može se otkriti u mokraći. Tazobaktam i njegovi metaboliti izlučuju se primarno putem bubrega i 80% primijenjene doze pronađeno je u neizmijenjenom obliku, dok se ostatak izluči u obliku jednog metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin izlučuju se i putem žuči. Nakon primjene jednokratne ili višekratnih doza piperacilin/tazobaktama u zdravih ispitanika, poluživot piperacilina i tazobaktama u plazmi kretao se u rasponu od 0,7 do 1,2 sata i na njega nisu utjecali ni doza ni trajanje infuzije. Vrijeme polueliminacije piperacilina i tazobaktama povećava se sa smanjenjem bubrežnog klirensa. Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina zbog prisutnosti tazobaktama. Čini se da piperacilin blago smanjuje klirens tazobaktama. Posebne populacije Poluživot piperacilina povećan je za približno 25%, a tazobaktama za 18% u bolesnika s cirozom jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Poluživot piperacilina i tazobaktama povećava se sa smanjenjem klirensa kreatinina. Poluživot piperacilina povećan je dvostruko, a tazobaktama četverostruko pri klirensu kreatinina manjem od 20 ml/min u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. 10

11 Hemodijalizom se uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama, uz dodatnih 5% doze tazobaktama kao metabolita tazobaktama. Peritonejskom dijalizom ukloni se približno 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama, s time da se do 18% doze tazobaktama ukloni kao metabolit tazobaktama. Pedijatrijska populacija U analizi populacijske farmakokinetike približni je klirens u bolesnika u dobi od 9 mjeseci do 12 godina starosti bio usporediv s onim u odraslih, uz prosječnu (SE) vrijednost u populaciji od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Približni klirens piperacilina je 80% ove vrijednosti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2-9 mjeseci starosti. Populacijska prosječna vrijednost (SE) za volumen raspodjele piperacilina iznosi 0,243 (0,011) L/kg i ne ovisi o dobi bolesnika. Stariji bolesnici U starijih bolesnika prosječni poluživot piperacilina dulji je za 32%, a tazobaktama za 55% u usporedbi s onim u mlađih ispitanika. Ta razlika može biti posljedica promjena u klirensu kreatinina povezanih s dobi. Rasa Nije opažena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih ispitanika azijske (n=9) i bjelačke (n=9) rase koji su primili jednokratnu dozu od 4 g/0,5 g. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti piperacilin/tazobaktama. U ispitivanju utjecaja na plodnost i opću reprodukciju kod štakora pomoću intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama zabilježeno je smanjenje veličine okota i povećanje ploda sa zakašnjelom osifikacijom i varijacijama u rebrima s istovremenom toksičnošću za majku. Plodnost F1 generacije i embrionalni razvoj F2 generacije nisu bili narušeni. Ispitivanja teratogenosti pomoću intravenske primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama kod miševa i štakora rezultirala su blago smanjenom tjelesnom težinom ploda pri dozama toksičnim za majku, ali nisu pokazala teratogene učinke. Nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktama peri/postnatalni razvoj štakora (smanjena tjelesna težina okoćenih štakora, povećani mortalitet okoćenih štakora, povećanje mrtvorođenosti) je bio narušen, uz istovremenu toksičnost za majku. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Pomoćnih tvari nema. 6.2 Inkompatibilnosti Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Kad god se Piperacillin/Tazobactam primjenjuje istovremeno s drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), moraju se primijeniti odvojeno. Miješanje lijeka 11

12 Piperacillin/Tazobactam s aminoglikozidom in vitro može rezultirati znatnom inaktivacijom aminoglikozida. Piperacillin/Tazobactam se ne smije miješati s drugim lijekovima u štrcaljki ili boci za infuziju, budući da nije utvrđena kompatibilnost. Piperacillin/Tazobactam Aurobindo treba primjenjivati kroz infuzijski komplet odvojeno od drugih lijekova, osim u slučaju da se dokazala kompatibilnost. Zbog svoje kemijske nestabilnosti, Piperacillin/Tazobactam se ne smije primjenjivati s otopinama koje sadrže natrijev bikarbonat. Ringerova (Hartmannova) otopina s laktatom nije kompatibilna s piperacilin/tazobaktamom. Piperacillin/Tazobactam se ne smije dodavati krvnim preparatima ili hidrolizatima albumina. 6.3 Rok valjanosti Rok valjanosti u originalnom pakovanju: 2 godine Rok valjanosti nakon prvog otvaranja/rekonstitucije (i razrjeđivanja): Rekonstituirani i/ili razrijeđeni lijek Piperacillin/Tazobactam Aurobindo se mora odmah primijeniti. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Originalno pakovanje: Čuvati u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti. Čuvati pri temperaturi do 25 C. Za uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka, vidjeti dio Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Bočica od 48 ml od prozirnog stakla sa sivim čepom od brombutil gume i crvenom PP/Al flip off kapicom. 12 bočica u kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Upute za rekonstituciju Sterilne otopine za razrjeđivanje za pripremu rekonstituirane otopine: sterilna voda za injekcije otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) u vodi za injekcije otopina glukoze 50 mg/ml (5%) u vodi za injekcije otopina glukoze 50 mg/ml (5%) u otopini natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) Intravenska infuzija: 1 bočicu lijeka Piperacillin/Tazobactam 4 g/0,5 g treba rekonstituirati s 20 ml jedne od gore navedene otopine za razrjeđivanje. 12

13 Rekonstituiranu otopinu treba dalje razrijediti do ukupnog volumena od 50 ml do 100 ml pomoću jedne od otopina za razrjeđivanje za rekonstituciju ili glukoze od 60 mg/ml (6%) u 9 mg/ml (0,9%) otopini natrijevog klorida. Intravenska infuzija primjenjuje se u trajanju od minuta. Samo za jednokratnu primjenu. Rekonstituciju/razrjeđivanje treba napraviti u aseptičkim uvjetima. Rekonstituirana otopina treba se prije primjene vizualno pregledati na čestice i promjenu boje. Otopina se smije primijeniti samo ako je bistra i ne sadrži čestice. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Providens d.o.o. Kaptol Zagreb Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /09-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 14. svibnja 2010./ DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Travanj,