Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της ανδρικής υπογονιµότητας

Transcript

1 Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της ανδρικής υπογονιµότητας Δηµήτριος Γ. Γουλής Επίκουρος καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής

2 Στόχοι Διαγνωστική προσέγγιση Τεκµηρίωση και αιτιολογική προσέγγιση της ανδρικής υπογονιµότητας Θεραπευτική προσέγγιση Επιλογή της καταλληλότερης θεραπευτικής µεθόδου

3 Διαγνωστική προσέγγιση Έλεγχος σπέρµατος (Σπερµατική) διάγνωση Θεραπεία

4 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος Αιτιολογική διάγνωση Θεραπεία

5 Αίτια ανδρικής υπογονιµότητας Αίτιο Ποσοστό (%) Ιδιοπαθής υπογονιµότητα 32 Κιρσοκήλη 17 Ενδοκρινικά αίτια 9 Λοιµώξεις 9 Κρυψορχία 8 Σεξουαλικές διαταραχές 6 Συστηµατικές παθήσεις 5 Αντισπερµατικά αντισώµατα 4 Όγκοι όρχεων 2 Απόφραξη 1 Λοιπές αιτίες 7 Behre HM, et al. Klinik der Gegenwart 1994, 22:1

6 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

7 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

8 Κλινικός έλεγχος Ιστορικό Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής υπογονιµότητα, διάρκεια υπογονιµότητας, παρωτίτιδα, κρυψορχία, τραυµατισµός, επεµβάσεις, λοιµώξεις, πρόσφατος πυρετός, χηµειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, φάρµακα, οικογενειακό ιστορικό υπογονιµότητας, κυστικής ίνωσης, νοητικής υστέρησης Κλινική εξέταση Μέγεθος όρχεων, δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, παρουσία και σύσταση επιδιδυµίδων και σπερµατικών πόρων, κιρσοκήλη, δακτυλική εξέταση

9 Κλινικός έλεγχος

10 Κλινικός έλεγχος

11 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

12 Ορµονικός έλεγχος FSH LH Τεστοστερόνη, ολική Προλακτίνη Έλεγχος θυρεοειδούς Ανασταλτίνη Β (Inh B) Ανασταλτική ορµόνη των πόρων του Müller (AMH)

13 FSH Διαφορική διάγνωση ορχικής βλάβης και βλάβης του άξονα «υποθάλαµος - υπόφυση» Διακύµανση < 10% Ισχυρή συσχέτιση βασικών τιµών µε: Ιστολογία του σπερµατικού επιθηλίου Αριθµό των σπερµατοζωαρίων Απάντηση στη δοκιµασία GnRH

14 Inh Β Γλυκοπρωτεΐνη της οικογένειας TGF-β Αποκλειστικό παράγωγο των κυττάρων Sertoli Ενδοκρινική δράση: Μονότροπη αναστολή της FSH Παρακρινικές δράσεις Θετική συσχέτιση µε τον αριθµό των σπερµατοζωαρίων και το µέγεθος των όρχεων Προγνωστικός δείκτης στην TESE

15 AMH Γλυκοπρωτεΐνη της οικογένειας TGF-β Παράγωγο των κυττάρων Sertoli Ενδοκρινική δράση Υποστροφή των πόρων του Müller Παρακρινικές και αυτοκρινικές δράσεις Προγνωστικός δείκτης στην TESE

16 Ιστολογία όρχι Nieschlag E, Behre HM. Andorlogy, 1997

17 Πρόγνωση ανεύρεσης σπερµατοζωαρίων

18 Αιτιολογική θεραπεία Σύνδροµο Kallmann Προλακτίνωµα Υπερθυρεοειδισµός Υποθυρεοειδισµός Γοναδοτροπίνες Αγωνιστές ντοπαµίνης Αντιθυρεοειδικά L-θυροξίνη

19 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

20 Tιµές αναφοράς σπέρµατος Ρευστοποίηση < 60 min Όψη Μη διαφανής Γλοιότητα Νηµάτια < 2 cm ph > 7,2 Όγκος > 1,5 ml Συγκέντρωση > 15 εκατοµµύρια / ml Κινητικότητα > 40 (a + b + c) > 32 (a + b) Φυσιολογική µορφολογία > 4% Cooper TG, et al. Hum Reprod Update 2010, 16:231

21 Tιµές αναφοράς σπέρµατος Cooper TG, et al. Hum Reprod Update 2010, 16:231

22 Διακυµάνσεις συγκέντρωσης

23 Κινητικότητα

24 Κινητικότητα

25 Kεφαλή σπερµατοζωαρίου Κεφαλή Αυχένας Ουρά Ακρόσωµα Μιτοχόνδρια Πυρήνας Πρωταµίνες Ιστόνες

26 Μορφολογία σπέρµατος

27 Μορφολογία σπέρµατος

28 Μορφολογία σπέρµατος

29 Μορφολογία σπέρµατος

30 Συσσωρεύσεις

31 Συγκολλήσεις

32 IMSI Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection

33 ICSI και IMSI

34 Μορφολογία σπέρµατος

35 Μορφολογία σπέρµατος

36 Έλεγχος σπέρµατος Σπερµοδιάγραµµα Βιοχηµικός έλεγχος σπερµατικού πλάσµατος Καλλιέργεια σπέρµατος Ανοσολογικός έλεγχος Ακροσωµιακή αντίδραση Κατακερµατισµός DNA σπερµατοζωαρίων Λειτουργικές δοκιµασίες

37 Έλεγχος σπέρµατος Σπερµοδιάγραµµα Βιοχηµικός έλεγχος σπερµατικού πλάσµατος Καλλιέργεια σπέρµατος Ανοσολογικός έλεγχος Ακροσωµιακή αντίδραση Κατακερµατισµός DNA σπερµατοζωαρίων Λειτουργικές δοκιµασίες

38 Ανατοµία γεννητικού συστήµατος φρουκτόζη α-γλυκοσιδάση

39 Έλεγχος σπέρµατος Σπερµοδιάγραµµα Βιοχηµικός έλεγχος σπερµατικού πλάσµατος Καλλιέργεια σπέρµατος Ανοσολογικός έλεγχος Ακροσωµιακή αντίδραση Κατακερµατισµός DNA σπερµατοζωαρίων Λειτουργικές δοκιµασίες

40 Παθολογική Φυσιολογία Μηχανισµοί Οξειδωτικοί: Reactive Oxygen Species (ROS) Αντιοξειδωτικοί: Antioxidant Scavenging Systems (ASS) Το οξειδωτικό stress στο γεννητικό σύστηµα του άνδρα οδηγεί σε βλάβες της µεµβράνης των σπερµατοζωαρίων και απώλεια της ακεραιότητας του DNA Agarwal A, et al. Reprod Biomed Online 2004, 8:616

41 Οξειδωτικό stress Sakkas D, et al. Fertil Steril 2010, 93:1027

42 Κατακερµατισµός DNA σπερµατοζωαρίων Κανταρτζή Π-Δ. Διδακτορική διατριβή, ΑΠΘ, 2012

43 Μέθοδοι προσδιορισµού Άµεσες COMET TUNEL NT DBD-FISH Έµµεσες SCSA AOT Halosperm

44 Κυτταροµετρία ροής

45 Αντιοξειδωτικές ουσίες Γλουταθειόνη και βιταµίνη Ε Ελεύθερη ή ολική καρνιτίνη, α-γλυκοσιδάση Kαρνιτίνη και ακετυλ-καρνιτίνη Σελήνιο και βιταµίνη Ε Ψευδάργυρος και φυλικό οξύ Bhardwaj A, et al. Asian J Androl 2000, 2:225 Zopfgen A, et al. Hum Reprod 2000, 15:840 Vicari E, et al. Hum Reprod 2001, 16:2338 Keskes-Ammar L, et al. Arch Androl 2003, 49:83 Wong WY, et al. Fertil Steril 2002, 77:491

46 Έλεγχος σπέρµατος Σπερµοδιάγραµµα Βιοχηµικός έλεγχος σπερµατικού πλάσµατος Καλλιέργεια σπέρµατος Ανοσολογικός έλεγχος Ακροσωµιακή αντίδραση Κατακερµατισµός DNA σπερµατοζωαρίων Λειτουργικές δοκιµασίες

47 Υαλουρονικό οξύ Inoue N, et al. Nature 2005, 434:234

48 PICSI Draft Manuscript Submitted to Human Reproduction for Peer Review

49 Επιλογή σπερµατοζωαρίων Yagci A, et al. J Androl 2010, 31:566

50 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

51 Υπερηχογράφηµα όρχι

52 Δυσγενεσία όρχεων Skakkebaek NE, et al. Hum Reprod 2001;16:972

53 Δυσγενεσία όρχεων Skakkebaek NE, et al. Hum Reprod 2001;16:972

54 Triplex όρχι

55 Διορθικό υπερηχογράφηµα

56 Προσανατολισµένη θεραπεία Λοιµώξεις Αντιβιοτικά Κιρσοκήλη Χειρουργική επέµβαση Απόφραξη εκφορητικών οδών Μικροχειρουργική αποκτάσταση

57 Συχνότητα κιρσοκήλης Γενικός πληθυσµός: 15% Υπογόνιµοι άνδρες: 17-41% Saypol DC. J Androl 1981;2:61 Redmon JB, et al. Hum Reprod Update 2002;8:53 Nieschlag E. Andrology 1997;79

58 Χειρουργική διόρθωση κιρσοκήλης Μετα-ανάλυση των J. Evers και J. Collins (2003, 2004) Σκοπός: Να βρεθεί αν η θεραπευτική αποκατάσταση της κιρσοκήλης βελτιώνει το ποσοστό επίτευξης κύησης σε ζευγάρια µε ανδρική ή ανεξήγητη υπογονιµότητα Σχετικό όφελος στην οµάδα παρέµβασης 1,10 (95% CI 0,73 1,68), δηλαδή δεν υπάρχει σηµαντικό όφελος στην οµάδα παρέµβασης Evers JL, Collins JA. Lancet 2003;361:1849 Evers JL, Collins JA. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000479

59 Κριτήρια επιλογής Βεβαιωµένη υπογονιµότητα Ψηλαφητή κιρσοκήλη Μέγεθος όρχεων Ποιότητα σπέρµατος Επίπεδα FSH του άνδρα Πρωτοπαθής - Δευτεροπαθής υπογονιµότητα Ηλικία του άνδρα Ηλικία και επίπεδα FSH της συζύγου

60 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

61 FNA και TESE όρχι

62 Πρόγνωση ανεύρεσης σπερµατοζωαρίων Tuettelmann F, et al. Int J Androl 2010, 34:291

63 microtese

64 Κρυοσυντήρηση σπέρµατος

65 Διαγνωστική προσέγγιση Κλινικός έλεγχος Ορµονικός έλεγχος Έλεγχος σπέρµατος Απεικονιστικός έλεγχος Ιστολογικός έλεγχος Γενετικός έλεγχος

66 Καρυότυπος

67 Yq µικροελλείψεις Τρεις υποπεριοχές Yq Vogt PH, et al. Hum Mol Genet 1996, 7:933 Αζωοσπερµία / βαρεία ΟΤΑ: 3% Osterlund C, et al. Int J Andr 2000, 23:225

68 Γενετική ανδρικής υπογονιµότητας Human Reproduction, Vol.25, No.6 pp , 2010 Advanced Access publication on April 8, 2010 doi: /humrep/deq081 ORIGINAL ARTICLE Andrology Evaluation of 172 candidate polymorphisms for association with oligozoospermia or azoospermia in a large cohort of men of European descent Kenneth I. Aston 1, Csilla Krausz 2,3, Ilaria Laface 2, E. Ruiz-Castané 3, and Douglas T. Carrell 1,4,5,* 1 Andrology and IVF Laboratories, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, USA 2 Andrology Unit, Department of Clinical Physiopathology, University of Florence, Florence, Italy 3 Andrology Service, Fundació Puigvert, Barcelona, Spain 4 Department of Surgery, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, USA 5 Department of Physiology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, USA *Correspondence address. douglas.carrell@hsc.utah.edu Submitted on January 26, 2010; resubmitted on March 2, 2010; accepted on March 9, 2010 background: In spite of tremendous efforts by a number of groups, the search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) strongly Downloaded from humrep.oxfordjournals.org at Ar

69 FISH σπερµατοζωαρίου Χρωµόσωµα 1 Y X Σπερµατοζωάριο µε δισωµία: 24,ΧΥ

70 FISH σπερµατοζωαρίου Χρωµόσωµα 1 Y X Xρωµοσώµατα 13, 16, 18, 21, Υ

71 Εµπειρική θεραπεία Ιδιοπαθής υπογονιµότητα Κιτρική κλοµιφένη Κιτρική ταµοξιφένη Τεστοστερόνη Αντιοξειδωτικές ουσίες Βιταµίνες Σπερµατέγχυση (IUI) Ενδοωαριακή έγχυση σπερµατοζωαρίου (ICSI)

72 Εµπειρική θεραπεία Casper R. Fertil Steril 2003;80:1336

73 Στόχοι Διαγνωστική προσέγγιση Τεκµηρίωση και αιτιολογική προσέγγιση της ανδρικής υπογονιµότητας Θεραπευτική προσέγγιση Επιλογή της καταλληλότερης θεραπευτικής µεθόδου

74 Συµπεράσµατα Εφαρµογή των σύγχρονων διαγνωστικών µεθόδων µε σκοπό την αιτιολογική διάγνωση των περιστατικών Προσεκτική εκτίµηση των ασθενών και κατάταξή τους σε υποοµάδες, µε σκοπό την εύρεση των καταλληλότερων περιπτώσεων για την εφαρµογή των θεραπευτικών προσεγγίσεων

75 Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Αριστετέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Καθηγητής Β.Κ. Ταρλατζής Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ Διευθυντής: καθηγητής Β.Κ. Ταρλατζής Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Επίκουρος καθηγητής Δ.Γ. Γουλής Ομότιμος καθηγητής Ι. Παπαδήμας Διδάκτορες και υποψήφιοι διδάκτορες Χ. Τσαμέτης (ενδοκρινολόγος) Π. Πουλάκος (ενδοκρινολόγος) Β. Σκάρπα (ενδοκρινολόγος) Π. Ηλιάδου (ενδοκρινολόγος) Σ. Καρράς (ενδοκρινολόγος) Ι. Λίτσας (ενδοκρινολόγος) Π. Αναγνωστής (ενδοκρινολόγος) K. Τουλής (ενδοκρινολόγος) Α. Κουθούρης (ουρολόγος) Β. Αδάμου (ουρολόγος) B. Xαριζοπούλου (μαία) E. Τσίρου (διαιτολόγος) Γ. Μηντζιώρη (ενδοκρινολόγος) Ε. Ταουσάνη (μαία) Δ. Σαββάκη (φυσική αγωγή) Π.-Δ. Κανταρτζή (μικροβιολόγος) Δ. Τσιτλακίδης (ενδοκρινολόγος)