Ο Αναστάσιος Αθανασόπουλος υπήρξε ή

Transcript

1 Κοιτάζοντας το μέλλον μέσα από τα δεδομένα του παρόντος Αναστάσιος Αθανασόπουλος Καθηγητής Νευροουρολογίας & Ουροδυναμικής Διευθυντής Μονάδας Ουροδυναμικής Ουρολογίας ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ Ο Αναστάσιος Αθανασόπουλος υπήρξε ή είναι Σύμβουλος, Ερευνητής ή Ομιλητής κατά τα 4 τελευταία έτη για τις φαρμακευτικές εταιρείες: Pfizer, Astellas, Lilly, UCB, Allergan, Galenica, Ranbaxy, Meditrina 1

2 Η Υπερλειτουργική κύστη (OAB) έχει σαν βάση την επιτακτικότητα από την οποία ξεκινούν όλα τα συμπτώματα. Φαρμακευτική Αντιμετώπιση της ΟΑΒ Η ΟΑΒ είναι μία χρόνια κατάσταση που χρειάζεται χρόνια αντιμετώπιση Στόχοι της φαρμακευτικής θεραπείας: Να είναι αποτελεσματική Να είναι καλά ανεκτή στη μακροχρόνια θεραπεία Να επαναφέρει την κύστη στο φυσιολογικό τόνο Να βοηθά τους ασθενείς να παραμείνουν πειθαρχημένοι στη θεραπεία και να επανέλθουν στο φυσιολογικό τρόπο ζωής τους (εργασία, κοινωνικότητα) 2

3 Αντιμουσκαρινικά Φάρμακα Αυξάνουν τη χωρητικότητα της κύστης Μειώνουν τη συχνουρία και τα επεισόδια ακράτειας Καθυστερούν την πρώτη επιθυμία για ούρηση Προκαλούν Ανεπιθύμητες Ενέργειες όπως: Ξηροστομία Δυσκοιλιότητα Θολότητα όρασης ΚΝΣ Καρδιαγγειακό Yarker YE et al. Drugs & Aging. 1995;6:

4 Aντιμουσκαρινικά φάρμακα με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα ( Oxford A ) OXYBUTININ (IR,ER,TSD,S,G) + TOLDERODINE (IR,ER) TROSPIUM CLORIDE PROPIVERINE + SOLIFENACIN DARIFENACIN FESOTERODINE Τα αντιμουσκαρινικά είναι σαφώς πιο αποτελεσματικά από το placebo. Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών που χρησιμοποιούνται. C. Chapple et al, Eur. Urol.; 48:2005 Novara et al, Eur Urol;2008 4

5 Η θεραπεία με αντιμουσκαρινικά βελτιώνει τα συμπτώματα της ΟΑΒ Mελέτη επέκτασης 40 εβδομάδων ανοιχτού σχεδιασμού με ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη συμμετοχή σε 2 προηγούμενες τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές μελέτες 12 εβδομάδων Duration of solifenacin 5/10mg exposure (weeks) Median percentage reduction Frequency -27% Nocturia -50% Urgency -89% -100 Adapted from: Haab F et al. Eur Urol. 2005;47: Η θεραπεία με αντιμουσκαρινικά βελτιώνει την ενόχληση από τα συμπτώματα και την ποιότητα ζωής (HRQoL) Προοπτική μελέτη 12-εβδομάδων ευέλικτης δοσολογίας με 5mg σολιφενακίνης, και δυνατότητα αύξησης της δόσης στην εβδομάδα 4 ή 8 Ενήλικες ασθενείς με διάγνωση OAB Bladder Condition Mean Patient Perception of Bladder Condition Scores Baseline Week 4 Week 8 Week 12/early termination End point Garely D, et al. Clin Ther. 2006;28: n= 1743 p < vs. baseline at all evaluations 5

6 Ποσοστό ασθενών που παραμένουν στη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά για διάστημα πέραν των 12 μηνών 32-44% των ασθενών συνεχίζουν φαρμακευτική αγωγή για OAB για διάστημα πέραν των 30 ημερών Χαμηλό ποσοστό παραμονής στη θεραπεία,3.9% 3.9%,όσο και μετά από 1 χρόνο - Abstract and poster; SIU 2010, Siddiqui E et al - Persistence with Prescribed Antimuscarinic Therapy for OAB: A UK Experience; BJUi 2012, Adrian Wagg, Gerhard Compion, Amanda Fahey and Emad Siddiqui Χρόνος μέχρι τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής σε 6 χρόνιες θεραπευτικές κατηγορίες (επιτρέποντας έως και 90 ημέρες κενό θεραπείας) Percentage persistence (%) Oral Antidiabetics ARBs* Statins Bisphosphonates Prostaglandins OAB Medications Days Yeaw J et al J Man Care Pharm 2009;15: *ARBs, angiotensin receptor blockers 6

7 Αίτια για την διακοπή των αντιμουσκαρινικών για την OAB Benner JS et al. J Urol 2009;181: β3-αγωνιστές / mirabegron Το mirabegron είναι το πρώτο από μια νέα κατηγορία παραγόντων για την θεραπεία της ΟΑΒ μετά από 25 χρόνια Το mirabegron είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των β3 αδρενουποδοχέων που ανακαλύφτηκε και αναπτύχθηκε από την Astellas Ένδειξη Συμπτωματική θεραπεία της επιτακτικότητας, συχνουρίας και/ή επιτακτικού τύπου ακράτειας όπως μπορεί να παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς με Σύνδρομο Υπερλειτουργικής Κύστης (OAB) 7

8 Κατευθυντήριες Οδηγίες (Guidelines) To mirabegron έχει ήδη συμπεριληφθεί στις Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες οδηγίες: Level of Evidence: 1a Grade of Recommendation: B Uroweb.org/guidelines/online-guidelines2014 Κλινικό Πρόγραμμα mirabegron EU/NA Development Program Phase II Studies Proof-of-concept study (EU) 178-CL-008 Dose ranging study (EU) 178-CL-044 Urodynamic study (NA) 178-CL-060 Phase III Studies 12 week efficacy and safety study (EU) 178-CL week efficacy and safety study (NA) 178-CL week efficacy and safety study (EU/NA) 178-CL week long-term safety study (EU/NA) 178-CL-049 Japan Development Program Dose ranging study 12 week efficacy and safety study 52 week long-term safety study 178-CL CL CL-051 8

9 Επεισόδια ακράτειας ανά 24ωρο Πρωτεύων Καταληκτικό Σημείο (SCORPIO) Έναρξη Μέση αλλαγή μεταξύ έναρξης και τελικής επίσκεψης στον αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24h Placebo (n=291) Mirabegron 50mg (n=293) ns Tolterodine ER 4mg (n=300) Προσαρμογή από: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: Προσαρμογή διαγράμματος για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50mg # Στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του placebo σε επίπεδο 0.05,πολλαπλότητα προσαρμογών ns: Μη στατιστικώς σημαντική βελτίωση έναντι του placebo Έναρξη Μέση αλλαγή μεταξύ έναρξης και τελικής επίσκεψης στον αριθμό των ούρήσεων ανά 24h Αριθμός ουρήσεων ανά 24ωρο Πρωτεύων Καταληκτικό Σημείο (SCORPIO) Placebo (n=480) Mirabegron 50mg (n=473) ns: Μη στατιστικώς σημαντική βελτίωση έναντι του placebo Προσαρμογή από: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: ns Tolterodine ER 4mg (n=475) Προσαρμογή διαγράμματος για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50mg # Στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του placebo σε επίπεδο 0.05,πολλαπλότητα προσαρμογών 9

10 Αποβαλλόμενος όγκος ούρων ανά ούρηση Δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας (SCORPIO) Μέση μεταβολή στον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση (ml) από την έναρξη της μελέτης 30,0 20,0 10,0 0,0 Ένταξη 12,3 Εικονικό φάρμακο (n=480) *Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογές ως προς την πολλαπλότητα Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς αναπροσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα. 1. Αναπροσαρμοσμένο από Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2): / * ,2 25, Mirabegron 50 mg (n=472) 12.6 Τολτεροδίνη ER 4 mg (n=475) Το Mirabegron σημαντικά βελτίωσε την ικανοποίηση από την θεραπεία στην τελική επίσκεψη (TS-VAS) (SCORPIO) Mμέση αλλαγή της ικανοποίησης από τη θεραπεία μεταξύ Αρχικής και τελικής επίσκεψης Βελτίωση Προσαρμογή για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50 mg *Στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του placebo στο επίπεδο 0.05 FAS, Full Analysis Set; TS-VAS, Treatment Satisfaction Visual Analogue Scale Προσαρμογή από Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: # # Mirabegron 50 mg (n=414) 2.44 Έναρξη Placebo (n=428) Tolterodine ER 4mg (n=425) 10

11 Η θεραπεία με Μirabegron βελτίωσε σημαντικά τη συνολική βαθμολογία HRQoL στην τελική επίσκεψη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (SCORPIO) 21 Βελτίωση Μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία HRQol από την έναρξη της μελέτης έως την τελική επίσκεψη 20 * * Ένταξη Εβδομάδα 4 Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 12 Τελική Επίσκεψη Εικ. Φάρμακο Mirabegron 50 mg Τολτεροδίνη ER 4 mg (n = 428) (n = 414) (n = 425) * Στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 *Τα δεδομένα είναι μέσοι όροι ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένοι ως προς την ένταξη, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή. Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05, HRQoL=Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, OAB-q=Ερωτηματολόγιο για την υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη, FAS=Ομάδα πλήρους ανάλυσης Προσαρμογή από Nitti et al. J Urol. 2011;11(4) :e784 για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία Mirabegron των 50 mg Συμπεράσματα των αναλύσεων υπο-ομάδων μελέτης SCORPIO Το Mirabegron είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά και σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν την προηγούμενη θεραπεία για ΟΑΒ με αντιμουσκαρινικά. Το Mirabegron είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν την προηγούμενη θεραπεία για ΟΑΒ με αντιμουσκαρινικά λόγω της ανεπαρκούς επίδρασής της. Η τολτεροδίνη σημείωσε ανταπόκριση παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. 11

12 Ασφάλεια και Ανεκτικότητα Κλινική Μελέτη TAURUS* Μελέτη φάσης III, διάρκειας 12 μηνών, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που διεξήχθη σε Ευρώπη, ΗΠΑ, Καναδά, Ν. Αφρική, Αυστραλία και Ν. Ζηλανδίας. Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του mirabegron 50 και 100mg για 12 μήνες *Chapple CR et al. Eur Urol 63 (2013) ; Συχνές Α.Ε. από τη θεραπεία ( 2% σε κάθε θεραπευτική ομάδα) (TAURUS) Επίπτωση Α.Ε., n (%) Ορισμοί σύμφωνα με το MeDRa Mirabegron 50mg (ν=812) (%) Tolterodine ER 4mg (ν=812) (%) Υπέρταση 75 (9.2%) 78 (9.6%) Ουρολοίμωξη 48 (5.9%) 52 (6.4%) Ρινο-φαρυγγίτιδα 32 (3.9%) 25 (3.1%) Κεφαλαλγία 33 (4.1%) 20 (2.5%) Πόνος στη μέση 23 (2.8%) 13 (1.6%) Δυσκοιλιότητα 23 (2.8%) 22 (2.7%) Γριππικά συμπτώματα 21 (2.6%) 28 (3.4%) Ξηροστομία 23 (2.8%) 70 (8.6%) Παρα-ρινοκολπίτιδα 22 (2.7%) 12 (1.5%) Διάρροια 15 (1.8%) 16 (2.0%) Αρθραλγία 17 (2.1%) 16 (2.0%) Ζάλη 22 (2.7%) 21 (2.6%) Κυστίτιδα 17 (2.1%) 19 (2.3%) Ταχυκαρδία 8 (1.0%) 25 (3.1%) Προσαρμογή για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50mg από Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63:

13 Περίληψη ενδιαφερόντων συμβαμάτων (Safety Analysis Set) (TAURUS) Κατηγορία Mirabegron 50mg (n=812) Tolterodine ER 4mg (n=812) Παράταση QTc 3 (0.4%) 3 (0.4%) Υπέρταση 89 (11.0%) 86 (10.6%) Καρδιακή αρρυθμία 32 (3.9%) 49 (6.0%) Επίσχεση Ούρων* 1 (0.1%) 3 (0.4%) Οξεία επίσχεση ούρων 0 1 (0.1%) Υπερ-ευαισθησία 45 (5.5%) 42 (5.2%) Συγκοπή/Σπασμοί 1 (0.1%) 1 (0.1%) Ηπατο-τοξικότητα 17 (2.1%) 15 (1.8%) Προσαρμογή για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50mg από Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63: Αλλαγές του καρδιακού ρυθμού μεταξύ έναρξης και τέλους θεραπείας (ημερολόγιο ασθενούς) (TAURUS) Mirabegron 50mg (n=491) Πρωί π.μ. Tolterodine ER 4mg (n=792) Απόγευμα μ.μ. Mirabegron 50 mg (n=812) Tolterodine ER 4 mg (n=812) -4 Ελάττωση από έναρξη Καμία διαφορά Παλμοί ανά λεπτό 4 Αύξηση από έναρξη Horizontal bars represent 95% CIs for the adjusted mean ANCOVA (analysis of covariance) model with treatment group, gender, previous study history and expanded geographical region as fixed factors and baseline as a covariate Προσαρμογή για τη μόνη εγκεκριμένη δοσολογία mirabegron των 50mg από Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63:

14 Συμπεράσματα από τη μακροχρόνια μελέτη TAURUS* Η παρούσα μελέτη υποστηρίζει τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και ανεκτικότητα του Μirabegron για τη θεραπεία της ΟΑΒ. Το Mirabegron ήταν καλά ανεκτό σε περίοδο 12 μηνών ΑΕ τυπικές με αυτές των αντιμουσκαρινικών, η συχνότητα της ξηροστομίας ήταν 3πλάσια με την τολτεροδίνη σε σύγκριση με το Μirabegron Το Mirabegron παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη για τα βασικά συμπτώματα της ΟΑΒ με αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την τολτεροδίνη Chapple CR, et al. Eur Urol 2013; 63: Πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Mirabegron. Συμπεράσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Το παγκόσμιο πρόγραμμα ανάπτυξης παρέχει αξιόπιστα δεδομένα για να υποστηρίξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Μirabegron στο πλαίσια της θεραπείας για την ΟΑΒ Η αποτελεσματικότητα εξακριβώθηκε μέσω υποκειμενικών και αντικειμενικών τελικών σημείων Η επίδραση εξακριβώθηκε σε πολλαπλές μελέτες Η αποτελεσματικότητα διαφάνηκε τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά όσο και σε ασθενείς που διέκοψαν την προηγούμενη θεραπεία για ΟΑΒ με αντιμουσκαρινικά Ασφάλεια και ανεκτικότητα τόσο σε βραχυπρόθεσμες όσο και σε μακροπρόθεσμες μελέτες 14

15 Παραμονή στη θεραπεία με mirabegron, ένα β3 αγωνιστή αδρενεργικών υποδοχέων,σε σχέση με αντιμουσκαρινικά σε ασθενείς με Υπερλειτουργική Κύστη: πρώιμη εμπειρία από το ΗΒ Wagg A, Foley S, Peters J, Scrine l Η παραμονή στα αντιμουσκαρινικά στην ΟΑΒ είναι γενικά φτωχή. Σύγκριση παραμονής στη θεραπεία μεταξύ mirabegron και αντιμουσκαρινικού σε πραγματικές συνθήκες σε περίοδο 12 μηνών, βασισμένη σε μακρά βάση δεδομένων συνταγογράφησης στο ΗΒ. Τα δεδομένα αναλύθηκαν για ασθενείς που άρχισαν (1) μια νέα περίοδο θεραπείας της ΟΑΒ στο διάστημα μεταξύ Σεπ Αυγ. 13 και παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες για να μετρηθεί πόσοι παρέμειναν στη θεραπεία (2). 1.Περίοδος 6 μηνών από τη λήξη προηγούμενης θεραπείας. 2.Διακοπή= διακοπή θεραπείας για 1,5 φορές από την αναμενόμενη διάρκεια της προηγούμενης συνταγογράφησης. Αντιμουσκαρινικά: ν = , mirabegron: ν = 141 Η συμμόρφωση με το mirabegron ήταν αριθμητικά υψηλότερη σε όλα τα χρονικά σημεία σε σχέση με τα 3 πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αντιμουσκαρινικά στο ΗΒ. Η παραμονή στη θεραπεία στους 12 μήνες ήταν υψηλότερη με το mirabegron(47,5%) σε σχέση με τα αντιμουσκαρινικά. Πρώιμα αποτελέσματα με μικρό αριθμό ασθενών. Απαιτείται επί πλέον μακρά παρακολούθηση. 15

16 Ανθεκτική ΟΑΒ ;;; Έχουμε λοιπόν πετύχει την ιδανική ισορροπία αποτελεσματικότητας ανεκτικότητας στους ασθενείς με OAB με το Μirabegron? Συνδυασμός Αντιμουσκαρινικού και β3 αγωνιστή, η παθοφυσιολογική βάση δείχνει ότι πρέπει να δρα καλλίτερα (1) Δεύτερης γραμμής θεραπεία 1.Athanasopoulos A, Cruz F. The medical treatment of overactive bladder, including current and future treatments. Expert Opin Pharmacother May;12(7): Solifenacin + Mirabegron στην OAB: η μελέτη SYMPHONY Ν=1306, 66% γυναίκες Abrams P., et al. Eur Urol. 2015;67(3):

17 Solifenacin + Mirabegron στην OAB: η μελέτη SYMPHONY Σημαντική βελτίωση στους όγκους ούρησης, συχνουρία και επιτακτικότητα Έναντι μονοθεραπείας με σολιφενακίνη 5mg κυρίως με συνδυασμούς 5+50, 10+25, 10+50mg Η μελέτη SYMPHONY: AEs Διακοπή λόγω AE: 1,4% Απουσία δοσοεξαρτώμενων AE όσον αφορά σε ταχυκαρδία, ΑΥ, παραμέτρους ΗΚΓ, βιοχημικές παραμέτρους, υπόλοιπο μετά ούρηση και άλλων ΑΕ εκτός από μία τάση για αύξηση της δυσκοιλιότητας Abrams P., et al. Eur Urol. 2015;67(3):

18 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της προσθήκης mirabegron σε σολιφενασίνη σε ασθενείς με υγρή OAB που εμφανίζουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην αρχική μονοθεραπεία 4 εβδομάδων με σολιφενασίνη Marcus Drake et al. Σκοποί της μελέτης BESIDE Κύριος σκοπός Να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της σολιφενασίνης 5 mg σε συνδυασμό με mirabegron 50 mg («συνδυαστική θεραπεία») έναντι της μονοθεραπείας με σολιφενασίνη 5 mg Δευτερεύοντες σκοποί Να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανοχή της συνδυαστικής θεραπείας έναντι της μονοθεραπείας με σολιφενασίνη 5 mg και της μονοθεραπείας με σολιφενασίνη 10 mg Να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας έναντι της μονοθεραπείας με σολιφενασίνη 10 mg 18

19 Σχεδιασμός της μελέτης BESIDE Κατάλληλοι για διπλά τυφλή θεραπεία ήταν άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 18 ετών, οι οποίοι είχαν συμπτώματα OAB επί 3 μήνες και οι οποίοι εξακολούθησαν να εμφανίζουν επιτακτικού τύπου ακράτεια μετά από θεραπεία με σολιφενασίνη 5 mg για περίοδο 4 εβδομάδων. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν 100% αποκατάσταση της ακράτειας φεύγουν από τη μελέτη ΠΡΟΚΑΤ. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ Ημέρα -42 Επίσκεψη 1 ΕΙΣΑΓ. ΠΕΡΙΟΔΟΣ Ημέρα -28 Επίσκεψη 2 Τ ΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ Ημέρα 1 Επίσκεψη 3 ΕΒΔΟΜΑΔΑ 4 Ημέρα 29 Επίσκεψη 4 ΕΒΔΟΜΑΔΑ 8 Ημέρα 57 Επίσκεψη 5 Τ ΕΛΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ημέρα 85 Επίσκεψη 6 Τ ΕΛΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ημέρα 99 Επίσκεψη 7 OAB = υπερλειτουργική ουροδόχος κύστη, QD = μία φορά την ημέρα. NCT Αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας Μεταβολή του μέσου αριθμού επεισοδίων ακράτειας/ 24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το τέλος της θεραπείας (EoT) Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας Μεταβολή του μέσου αριθμού ουρήσεων / 24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το EoT Αριθμός επεισοδίων ακράτειας που αναφέρθηκαν στη διάρκεια τήρησης του ημερολογίου 3 ημερών στο EoT Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας Μεταβολή του μέσου αριθμού επεισοδίων επιτακτικότητας (βαθμού 3 ή 4) / 24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το EoT Μεταβολή του μέσου όγκου κένωσης/ούρηση από την έναρξη της μελέτης έως το EoT Ασφάλεια Ανεπιθύμητα συμβάντα που εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας(teae) Ζωτικά σημεία EoT = τέλος της θεραπείας (η τιμή της εβδομάδας 12 για τους συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και η τελευταία τιμή μετά την έναρξη κατά τη διάρκεια της περιόδου διπλά τυφλής θεραπείας για τους συμμετέχοντες που διέκοψαν πρώιμα) 19

20 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: μεταβολή του μέσου αριθμού επεισοδίων ακράτειας/24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το EoT (BESIDE) Έναρξη (SE) Μέση Mean (SE) προσαρμοσμένη (SE) adjusted μεταβολή change από from την Baseline έναρξη έως to EoT το ΕοΤ Σολιφενασίνη 5 mg ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Σολιφενασίνη 10 mg Διαφορά θεραπείας -0,26 (CI: -0,47 έως -0,05) p=0,001 Η προσαρμοσμένη μεταβολή από την έναρξη και τα 95% CI για τις συγκρίσεις ανά ζεύγη λήφθηκαν από ένα μοντέλο ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, το φύλο, την ηλικιακή ομάδα (<65, 65 ετών), τη γεωγραφική περιοχή και την ομάδα μείωσης των επεισοδίων ακράτειας στις 4 εβδομάδες (<50%, 50%) ως σταθερούς παράγοντες και το μέσο αριθμό επεισοδίων ακράτειας/24ωρο στην έναρξη ως συμμεταβλητή. Οι τιμές P για τις συγκρίσεις ανά ζεύγη προέρχονται από ένα ξεχωριστό μοντέλο ANCOVA διαστρωματωμένων σειρών. Η τιμή P<0,05 υποδηλώνει ανωτερότητα υπέρ της ομάδας θεραπείας με τη μεγαλύτερη βελτίωση. Πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS): οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες που έλαβαν 1 δόση της θεραπείας της μελέτης, ανέφεραν 1 ουρήσεις στην έναρξη και μετά την έναρξη και 1 επεισόδια ακράτειας στην έναρξη. EoT = τέλος της θεραπείας. CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης. SE = τυπικό σφάλμα Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (BESIDE) 1. Μεταβολή του μέσου αριθμού ουρήσεων/24ωρο από την έναρξη έως το EoT Baseline Έναρξη (SE) 8.90 (0.10) 9.13 (0.10) 8.97 (0.10) 0.0 (n=704) (n=706) (n=697) Μέση (SE) προσαρμοσμένη μεταβολή Mean (SE) adjusted από change την from έναρξη Baseline έως το to ΕοΤ EoT Σολιφενασίνη Solifenacin 5 mg mg COMBINATION ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Solifenacin Σολιφενασίνη 10 mg 10 mg Διαφορά θεραπείας -0,45 (CI: -0,67 έως -0,22) p<0, Μέσος (SE) αριθμός επεισοδίων ακράτειας στη διάρκεια τήρησης ημερολογίου 3 ημερών στο Mean (SE) number of incontinence episodes during 3-day diary at EoT ΕοΤ 2. Αριθμός επεισοδίων ακράτειας που αναφέρθηκαν στη διάρκεια τήρησης του ημερολογίου 3 ημερών στο EoT Λόγος ποσοστών 0,82 (CIQ 0,71 έως 0,96) p=0, (n=704) (n=706) (n=697) 0 Baseline Έναρξη (SE) 9.33 (0.31) 9.60 (0.33) 9.86 (0.35) Σολιφενασίνη Solifenacin 5 mg 5 mg COMBINATION ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Solifenacin Σολιφενασίνη mg 1. Η προσαρμοσμένη μεταβολή από την έναρξη, τα 95% CI και οι τιμές p για συγκρίσεις ανά ζεύγη λήφθηκαν από ένα μοντέλο ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, το φύλο, την ηλικιακή ομάδα (<65, 65 ετών), τη γεωγραφική περιοχή και την ομάδα μείωσης των επεισοδίων ακράτειας στις 4 εβδομάδες (<50%, 50%) ως σταθερούς παράγοντες και την αρχική τιμή ως συμμεταβλητή 2. Τα αποτελέσματα προέρχονται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης κατά Poisson, που περιλαμβάνει την ομάδα θεραπείας, το φύλο, την ηλικιακή ομάδα (<65, 65 ετών), τη γεωγραφική περιοχή και την ομάδα μείωσης των επεισοδίων ακράτειας στις 4 εβδομάδες ως παράγοντες, το log (αριθμός επεισοδίων ακράτειας/αριθμός έγκυρων ημερών ημερολογίου) στην έναρξη ως συμμεταβλητή και το log (αριθμός έγκυρων ημερών ημερολογίου) ως τη μεταβλητή απόκλισης. CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης, EoT = τέλος της θεραπείας, SE = 20

21 Μη κατωτερότητα του συνδυασμού έναντι της σολιφενασίνης 10 mg: μεταβολή του μέσου αριθμού ουρήσεων/24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το EoT (BESIDE) Η συνδυαστική θεραπεία ήταν μη κατώτερη και ήταν ανώτερη από τη σολιφενακίνη 10 mg Άνω όριο του 95% CΙ Περιθώριο μη κατωτερότητας (0,20) Αποδείχθηκε η μη κατωτερότητα του συνδυασμού έναντι της σολιφενασίνης 10 mg (καθώς το άνω όριο του 95% CI ήταν <0,20) Αποδείχθηκε η ανωτερότητα του συνδυασμού έναντι της σολιφενασίνης 10 mg (καθώς το άνω όριο του 95% CI ήταν <0) Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας για τη μεταβολή του μέσου αριθμού ουρήσεων/24ωρο από την έναρξη της μελέτης έως το ΕοΤ Καλύτερος ο συνδυασμός Καλύτερη η σολιφενασίνη 10 mg Σύνολο ανάλυσης κατά πρωτόκολλο (PPS): περιλάμβανε όλους τους συμμετέχοντες του πλήρους συνόλου ανάλυσης (FAS) που δεν είχαν σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και που ανέφεραν τουλάχιστον 2 έγκυρες ημέρες ημερολογίου στην έναρξη και στην εβδομάδα 12. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. EoT = τέλος της θεραπείας. Χρησιμοποιήθηκε μοντέλο ANCOVA για τον έλεγχο της μη κατωτερότητας της συνδυαστικής θεραπείας έναντι της σολιφενακίνης 10 mg. Το περιθώριο μη κατωτερότητας ορίστηκε στις 0,20 ουρήσεις / 24ωρο. Μη κατωτερότητα του συνδυασμού έναντι της σολιφενασίνης 10 mg: αριθμός επεισοδίων ακράτειας στη διάρκεια τήρησης του ημερολογίου 3 ημερών στο EoT (BESIDE) Η συνδυαστική θεραπεία ήταν μη κατώτερη αλλά όχι ανώτερη από τη σολιφενακίνη 10 mg Non-inferiority Περιθώριο μη κατωτερότητας margin (1,11) (1.11) Non-inferiority Αποδείχθηκε η of μη combination κατωτερότητα vs του συνδυασμού solifenacin έναντι της 10 σολιφενασίνης mg was demonstrated 10 mg since the (καθώς upper το limit άνω of όριο the του 95% 95% CI was CI ήταν <1.11 <1,11) Δεν Superiority αποδείχθηκε of combination ανωτερότητα vs solifenacin του συνδυασμού 10 mg έναντι was not της demonstrated σολιφενασίνης since 10 the mgupper limit (καθώς of the 95% το άνω CI όριο was του >1 95% CI ήταν >1) 0.90 (0.76) (1.05) Rate Λόγος ratio ποσοστών for number για τον of incontinence αριθμό των επεισοδίων episodes ακράτειας reported που αναφέρθηκαν at EoT στο ΕοΤ 1.0 Καλύτερος Combination ο συνδυασμός better Καλύτερη Solifenacin η σολιφενασίνη 10 mg better 10 mg Σύνολο ανάλυσης κατά πρωτόκολλο (PPS): περιλάμβανε όλους τους συμμετέχοντες του πλήρους συνόλου ανάλυσης (FAS) που δεν είχαν σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και που ανέφεραν τουλάχιστον 2 έγκυρες ημέρες ημερολογίου στην έναρξη και στην εβδομάδα 12. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. EoT = τέλος της θεραπείας. Χρησιμοποιήθηκε μοντέλο παλινδρόμησης κατά Poisson μικτών επιδράσεων (αρνητικό διωνυμικό) για τον έλεγχο της μη κατωτερότητας του συνδυασμού έναντι της σολιφενακίνης 10 mg. Το περιθώριο μη κατωτερότητας ορίστηκε στα 1,11 επεισόδια ακράτειας. 21

22 Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (BESIDE) Μεταβολή Change του from μέσου Baseline όγκου κένωσης/ούρηση to EoT in από mean την volume έναρξη της voided/micturition μελέτης έως το EoT Μεταβολή του μέσου αριθμού επεισοδίων Change from Baseline to EoT in mean number of επιτακτικότητας (βαθμού 3 ή 4)/24ωρο από την έναρξη urgency episodes της μελέτης (grade έως το 3 ΕοΤ or 4)/24 h Μέση Mean (SE) (SE) προσαρμοσμένη adjusted change μεταβολή from από την baseline έναρξη to έως EoT το ΕοΤ ,52 7,75 (CI: 6,06 έως 16,99) (CI: 2,29 έως 13,21) p<0,001 P=0, (n=682) (n=680) (n=682) 0 Έναρξη, Baseline, ml ml (SE) (2.72) (2.58) (2.58) (SE) Solifenacin 5 mg COMBINATION Σολιφενασίνη 5 mg ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Σολιφενασίνη Solifenacin mg mg Baseline Έναρξη (SE) 5.68 (0.14) 5.84 (0.14) 5.79 (0.14) Mean Μέση (SE) adjusted προσαρμοσμένη change from μεταβολή Baseline από to την EoT έναρξη έως το ΕοΤ Σολιφενακίνη Solifenacin 5 mg COMBINATION ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ Σολιφενακίνη Solifenacin 10 mg (n=694) (n=699) (n=680) ,54-0,40 (CI: -0,83 έως -0,25) (CI: -0,69 έως -0,11) p<0,001 p=0,007 Τα αποτελέσματα προέρχονται από ένα μοντέλο ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, το φύλο, την ηλικιακή ομάδα (<65, 65 ετών), την ομάδα μείωσης των επεισοδίων ακράτειας στις 4 εβδομάδες και τη γεωγραφική περιοχή ως σταθερούς παράγοντες και την αρχική τιμή ως συμμεταβλητή. Η τιμή P<0,05 υποδηλώνει ανωτερότητα υπέρ της ομάδας θεραπείας με τη μεγαλύτερη βελτίωση. CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης. EoT = τέλος της θεραπείας. SE = τυπικό σφάλμα Επίπτωση των TEAE και μεταβολή των ζωτικών σημείων από την έναρξη έως το EoT (BESIDE) Σολιφενακίνη 5 mg (n=728) ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ (n=725) Σολιφενακίνη 10 mg (n=719) Οποιοδήποτε TEAE, n (%) 241 (33,1) 260 (35,9) 283 (39,4) Οποιοδήποτε σοβαρό TEAE, n (%) 10 (1,4) 13 (1,8) 15 (2,1) Οποιοδήποτε TEAE που οδηγεί σε διακοπή, n (%) 11 (1,5) 11 (1,5) 11 (1,5) Συχνά TEAE που παρατηρούνται σε 2% των ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας*, n (%) Ξηροστομία 41 (5,6) 43 (5,9) 68 (9,5) Δυσκοιλιότητα 22 (3,0) 33 (4,6) 34 (4,7) Περιφερικό οίδημα 16 (2,2) 6 (0,8) 2 (0,3) TEAE ειδικού ενδιαφέροντος**, n (%) Ακράτεια ούρων 1 (0,1) 2 (0,3) 5 (0,7) Οξεία ακράτεια ούρων Μεταβολή στα ζωτικά σημεία από την έναρξη έως το EoT*** Μέση προσαρμοσμένη μεταβολή της ΣΑΠ, mm Hg (SE) [95% CI] Μέση διαφορά (συνδυασμός έναντι μονοθεραπείας) (SE) [95% CI] Μέση προσαρμοσμένη μεταβολή στο ρυθμό παλμού, bpm (SE) [95% CI] Μέση διαφορά (συνδυασμός έναντι μονοθεραπείας) (SE) [95% CI] 0,93 (0,38) [ 1,68, 0,18] 1,01 (0,54) [ 0,06, 2,07 0,43 (0,28) [ 0,12, 0,98] 0,04 (0,40) [ 0,75, 0,82] 0,07 (0,38) [ 0,68, 0,83] 0,47 (0,28) [ 0,09, 1,02] *Μεμονωμένοι προτιμώμενοι όροι του MedDRA. **Ακράτεια ούρων ανά προτιμώμενο όρο και οξεία ακράτεια ούρων ανά όρο κατώτατου επιπέδου. ***Τα ζωτικά σημεία αναλύθηκαν μέσω ενός μοντέλου ANCOVA, με την ομάδα θεραπείας και τους παράγοντες διαστρωμάτωσης τυχαιοποίησης ως σταθερούς παράγοντες και την αρχική τιμή ως συμμεταβλητή. Σύνολο ανάλυσης της ασφάλειας (SAF): όλοι οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες που έλαβαν 1 δόση διπλά τυφλής θεραπείας. Bpm = παλμοί ανά λεπτό. CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ΣΑΠ = συστολική αρτηριακή πίεση, SE = τυπικό σφάλμα, TEAE = εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητα συμβάντα 1,28 (0,38) [ 2,03, 0,52] 1,35 (0,54) [0,29, 2,42] 0,27 (0,28) [ 0,28, 0,83] 0,19 (0,40) [ 0,59, 0,98] 22

23 Περίληψη Αποτελεσμάτων BESIDE Η συνδυαστική θεραπεία (mirabegron και σολιφενασίνη) ) ήταν ανώτερη από τη σολιφενασίνη 5 mg ως προς τη μείωση των επεισοδίων ακράτειας και συχνουρίας. Ο συνδυασμός ήταν μη κατώτερος από τη σολιφενασίνη 10 mg και για τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και ανώτερος από τη σολιφενασίνη 10 mg ως προς τη μείωση της συχνουρίας. Ο συνδυασμός ήταν ανώτερος και από τις δύο δόσεις σολιφενασίνης ως προς τη μείωση των επεισοδίων επιτακτικότητας (βαθμού 3 ή 4)/ 24ωρο και την αύξηση του μέσου όγκου κένωσης/ούρηση. Όλες οι θεραπείας ήταν καλά ανεκτές. Το προφίλ των ΑΕ για το συνδυασμό έδειξε να είναι γενικά συγκρίσιμο με τα γνωστά προφίλ της σολιφενασίνης και του mirabegron. Τα ζωτικά σημεία στην ομάδα του συνδυασμού δεν έδειξαν αθροιστικές/ συνεργιστικές δράσεις πέραν αυτών που είναι γνωστές για την κάθε μονοθεραπεία. Συμπεράσματα Το mirabegron παρουσιάζει: Καινοτόμο μηχανισμό δράσης. Αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε μεγάλο αριθμό ασθενών. Καλό προφίλ ασφάλειας με ξηροστομία στα επίπεδα του placebo. Τόσο βραχυπρόθεσμη όσο και μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα. Αποτελεσματικό τόσο σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά θεραπεία αλλά και σε εκείνους που έχουν διακόψει προηγούμενη θεραπεία για OAB. Σε ασθενείς με OAB και ακράτεια που εμφανίζουν ανεπαρκή ανταπόκριση στη σολιφενασίνη 5 mg, η συμπληρωματική χορήγηση mirabegron παρέχει πρόσθετο όφελος σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σολιφενασίνη 5 mg ή την αύξηση της δόσης της σολιφενασίνης σε 10 mg, και είναι καλά ανεκτή. 23

24 Μπορούμε να επιτύχουμε την βέλτιστη ισορροπία; Αποτελεσματικότητα Ανεκτικότητα Ανακουφίζει τα συμπτώματα Ελάχιστες ΑΕ Βέλτιστη Ισορροπία Συμμόρφωση/ Παραμονή στη θεραπεία Μεγιστοποιεί τη διάρκεια της θεραπείας β3-αγωνιστής Μοντέλο της Υπέρτασης Αντιμουσκαρινικό 24

25 Δεύτερης γραμμής θεραπεία Capsaicin Resiferotoxin ενδοκυστικά Botulinum toxin Ενδοεξωστηριακά Νευροτροποποίηση (PTNS, SNS) Ο Ο ορισμός της ανθεκτικής OAB φαίνεται ότι πρέπει να αλλάξει. 25

26 Σας ευχαριστώ θερμά για την προσοχή σας 26