Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ους - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan

Transcript

1 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 66 ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ CASE REPORT Αν. Βασιλείου Φ. Ζάππας Κ. Δημητρίου Γ. Καρατζιάς Α. Ευσταθίδης Ι. Μυριοκεφαλιτάκης Μ. Ανδρουλάκης Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική Γ. Ν. Ασκληπιείο Βούλας Ρευματολογική Κλινική Γ. Ν. Ασκληπιείο Βούλας An. Vasiliou F. Zappas K. Dimitriou G. Karatzias A. Eftsathidis I. Miriokefalitakis M. Androulakis ENT Department and Department of Rheumatology, General Hospital Asklepieio of Voula Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ους - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan Cochleovestibular disorders in autoimmune diseases. Cogan syndrome - Case report Περίληψη Το έσω ους μπορεί να προσβληθεί από πολλές αυτοάνοσες παθήσεις, όπως η Κοκκιωμάτωση Wegener, ο Ερυθηματώδης Λύκος, το οζώδες ερύθημα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το σύνδρομο Cogan κ' άλλα. Οι παθήσεις αυτές εκδηλώνονται συνήθως με νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, η οποία είναι αμφίπλευρη, με διακυμάνσεις και προοδευτική. Επίσης, πολύ συχνές είναι οι αμφίπλευρες εκδηλώσεις από το αιθουσαίο σύστημα, οι οποίες σε ένα μεγάλο ποσοστό μπορεί να οδηγήσουν σε αταξία ή oschillopsia. Ασθενής ηλικίας 19 ετών, γυναίκα, προσήλθε με εκκριτική ωτίτιδα, αιφνίδια βαρηκοΐα και αιθουσαία συνδρομή στο δεξί ους και στη συνέχεια και στο αριστερό, με διαφορά ημερών μεταξύ τους. Μετά την υποχώρηση των αιθουσαίων συμπτωμάτων η ασθενής παρουσίασε οξεία επιπεφυκίτιδα αμφοτερόπλευρα. Ετέθη η διάγνωση του συνδρόμου Cogan και η ασθενής υποβλήθηκε σε φαρμακευτική αγωγή με υψηλές δόσεις κορτιζόνης μεθοτρεξάτη και infliximab, στην οποία ανταποκρίθηκε πολύ καλά. Το σύνδρομο Cogan είναι μια σπάνια αυτοάνοση νόσος που εμφανίζεται κλινικά με την εικόνα της διάμεσης κερατίτιδας και διαταραχές της αιθουσαίας και κοχλιακής λειτουργίας. Οφείλεται σε μία αντίδραση υπερευαισθησίας σε λοιμογόνους παράγοντες που συνδέονται με την αγγειίτιδα, όπως επίσης και με την μεταμόρφωση των λεμφοκυττάρων κατά την έκθεση αυτών στο αντιγόνο του κερατοειδούς ή του έσω ωτός. Δεν υπάρχει μέχρι σήμερα ειδική εξέταση που να καθιερώνει τη διάγνωση του συνδρόμου και ως εκ τούτου η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην κλινική τού εικόνα. Η θεραπεία τού, όπως και των άλλων αυτοάνοσων παθήσεων στηρίζεται στα κορτικοειδή και τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Λέξεις κλειδί : αυτοάνοσα νοσήματα, σύνδρομο Cogan, διάγνωση, θεραπεία Abstract Many autoimmune disorders like Wegener granulomatosis, Sistemic Lupus Erythematosus (SLE), Polyarteritis nodosa (PAN), Rheumatoid Arthritis (RA), Cogan Syndrome etcetera, may have cochleovestibular manifestations. These diseases usually are presented with sensorineural hearing loss which is bilateral, progressive and fluctuating. The vestibular manifestations are very common too. They are bilateral and often may present as an oschillopsia. Female patient, 19 years old presented with middle serous otitis and sensorineural hearing loss with vestibular manifestations in one ear and a few days later in the other one also. Later she presented conjunctivitis bilaterally. She was diagnosed as Cogan's syndrome and therapy with high dose prednizolone, methotrexate and anti-tnf blocker has started. After the last therapy there was a significant improvement clinically. Cogan's syndrome is a rare autoimmune disease, characterized by vestibuloauditory symptoms in association with non-syphilitic intersticial keratitis, that occurs most commonly in young adults. It is mediated by means of a hypersensitivity response to one or more infectious agents associated with vasculitis. Further more, lymphocyte transformation has reportedly been detected when the patient's lymphocytes are exposed to corneal antigen, scleroprotein and inner ear antigen, suggesting the presence of cell mediated autoimmune reactivity. Diagnosis of Cogan's syndrome is based in clinical symptoms of ocular and audiovestibular system. Therapy consists of high dose corticosteroids, immunosuppressant and anti-tnf drugs. Key worlds: autoimmune disease, Cogan's syndrome, diagnosis, therapy. Εισαγωγή Στο παρελθόν επικρατούσε η άποψη ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός προστατεύει το έσω ους από τα αυτοάνοσα νοσήματα. Σήμερα η άποψη αυτή δεν είναι αποδεκτή και πολλές μελέτες έχουν αποδείξει πώς τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να προσβάλουν και το έσω ους. Η περίλεμφος του έσω ωτός περιέχει αντισώματα τα οποία προέρχονται από την συστηματική κυ- 66

2 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 67 Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ούς - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan κλοφορία και από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η συγκέντρωσή τους στην περίλεμφο αντιστοιχεί στο 1/1000 σε σχέση με την συστηματική κυκλοφορία. 1 Tο αντίσωμα που βρίσκεται σε μεγαλύτερη ποσότητα στην περίλεμφο είναι η IgG ανοσοσφαιρίνη και ακολουθούν η IgM και IgA ανοσοσφαιρίνη, οι οποίες συμμετέχουν σε αυτοάνοσες δραστηριότητες όπως, η ουδετεροποίηση, οψωνινοποίηση και καθήλωση συμπληρώματος, προστατεύοντας έτσι το έσω ούς από διάφορα παθογόνα. Σημαντικός είναι ο ρόλος του ενδολεμφικού σάκου στην αυτοάνοση απάντηση του έσω ωτός, στον οποίο βρίσκονται ανοσοαντιδραστικά (immunocompetent) κύτταρα, όπως κατασταλτικά και βοηθητικά T κύτταρα, μακροφάγα και Β κύτταρα, που η περίλεμφος δεν περιέχει. 2 Επίσης στον ενδολεμφικό σάκο υπάρχουν μεσολαβητές όπως η ιντερλευκίνη-2 η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν βρίσκεται στην περίλεμφο, αλλά σε περίπτωση αυτοάνοσης αντίδρασης απελευθερώνεται από τα ανοσοαντιδραστικά κύτταρα στον ενδολεμφικό σάκο, περνώντας στη συνέχεια στην περίλεμφο για να συμμετάσχει στην άμυνα του οργάνου. Παρά τα παραπάνω, ο ρόλος του ενδολεμφικού σάκου δεν είναι ακόμα ξεκάθαρος. Υπάρχουν άλλες μελέτες που αναφέρουν πως τα λεμφοκύτταρα που φτάνουν στο έσω ους κατά την διάρκεια μίας αυτοάνοσης αντίδρασης δεν προέρχονται από τον ενδολεμφικό σάκο αλλά από την συστηματική κυκλοφορία, διαμέσου της ελικοειδούς φλέβας (spiral modiolar vein). 1 Οι βασικοί μηχανισμοί μέσω των οποίων δρουν οι αυτοάνοσες παθήσεις είναι: - Αντισώματα έναντι αντιγόνων ιστών - Εναπόθεση συμπλέγματος αντιγόνου-αντίσωματος σε ιστούς - Διήθηση και καταστροφή των ιστών από ειδικά κυτταροτοξικά Τ κύτταρα. Διάφορα αντιγόνα, ιογενή ή μικροβιακά πυροδοτούν μια αυτοάνοση αντίδραση κατά την διάρκεια της οποίας, τα ανοσοαντιδραστικά κύτταρα απελευθερώνουν διάφορους μεσολαβητές. Ταυτόχρονα δημιουργείται ένα συμπυκνωμένο εξωκυττάριο στρώμα υγρού. Το έσω ους δεν έχει την δυνατότητα απομάκρυνσης του συμπυκνωμένου αυτού υγρού, γεγονός το οποίο έχει ως αποτέλεσμα στη συνέχεια το υγρό αυτό να οστεοποιηθεί και η λειτουργία του έσω ωτός να επηρεασθεί σοβαρά. Φαίνεται πως οι αυτοάνοσες αντιδράσεις εί- ναι καταστροφικές για το έσω ους, προκαλώντας δυστροφία του οργάνου του Corti, της αγγειώδης ταινίας και του ελικοειδούς γαγγλίου. Το 1979 ο McCabe παρουσίασε στοιχεία για μία διαφορετική κλινική οντότητα την οποία την αποκάλεσε αυτοάνοση νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. 3 Υπάρχουν μελέτες που υποδεικνύουν την συμμετοχή στον αυτοάνοσο μηχανισμό των νοσημάτων αυτών ενός αυτοαντισώματος με μοριακό βάρος dalton, το οποίο ανιχνεύεται στην Western blot ανάλυση, heat shock protein 70 (anti-hsp-70). 4.5 Σε μια από τις μελέτες αυτές παρατηρήθηκε ότι το 89% των ασθενών, οι οποίοι είχαν προοδευτική η ενεργό αυτοάνοση νόσο, ήταν θετικοί στην ανίχνευση των αντισωμάτων, ενώ οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ανενεργό νόσο ήταν αρνητικοί. 6 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής, 19 ετών, γυναίκα, προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία της Κλινικής μας με αναφερόμενο ίλιγγο και ωταλγία δεξιά από 36 ωρών. Στο ιστορικό της, τις τελευταίες ημέρες, αναφέρθηκε προηγηθείσα οξεία λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Στην κλινική εξέταση που έγινε διαπιστώθηκε εκκριτική ωτίτιδα στο δεξί ους. Οι τονοδότες ήταν ενδεικτικοί βαρηκοΐας αγωγής (Weber προς το πάσχον ους) και το τυμπανόγραμμα τύπου Β. Ετέθη η υποψία ορώδης λαβυρινθίτιδας και ως εκ τούτου στη συνέχεια έγινε μυριγγοτομή δεξιά και η ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή με: inj. Κεφτριαξόνη 2gr x2 i/v, inj. πιρακετάμη 2gr x4 i/v, inj dogmatyl 50mg x2 i/m. Παρόλο που τα ευρήματα από το έσω ους αρχικά δεν συμβάδιζαν με τη διάγνωση της ορώδης λαβυρινθίτιδας (νυσταγμός παραλυτικού τύπου και βαρηκοΐα αγωγής), 24 ώρες μετά την μυριγγοτομή, στην δοκιμασία Weber, ο τονοδότης πλάγιαζε στην αντίθετη πλευρά. Εικόνα 1: Έλεγχος της ακοής τις πρώτες ημέρες νοσηλείας. 67

3 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 68 Αν. Βασιλείου, Φ. Ζάππας, Κ. Δημητρίου, Γ. Καρατζιάς, Α. Ευσταθίδης, Ι. Μυριοκεφαλιτάκης, Μ. Ανδρουλάκης Μετά τον έλεγχο της ακοής, που έγινε μόλις το επέτρεψε η γενική κατάσταση της ασθενούς, διαπιστώθηκε μεγάλου βαθμού νευροαισθητήρια βαρηκοΐα δεξιά (εικόνα 1) και η ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή της αιφνίδιας βαρηκοΐας με πρεδνιζολόνη 25mg x3 i/v, με σταδιακή μείωση για 12 ημέρες και tb Zovirax 800 mg x5 για 5 ημέρες. Με την ολοκλήρωση της θεραπευτικής αγωγής η κλινική εικόνα όσον αφορά τον ίλιγγο βελτιώθηκε, ενώ στην ακοή δεν υπήρχε καμία ανταπόκριση. Για τον λόγο αυτό στη συνέχεια έγιναν 3 συνεδρίες ενδοτυμπανικής έγχυσης με δεξαμεθαζόνη, μετά τις οποίες υπήρξε ελάχιστη βελτίωση στις χαμηλές συχνότητες 250 και 500 Hz. Την δωδέκατη μέρα της νοσηλείας η ασθενής παρουσίασε άλγος του δεξιού οφθαλμού με συνοδό φωτοφοβία, αίσθημα ξένου σώματος και ερυθρότητα του επιπεφυκότητα. Μετά την οφθαλμολογική εξέταση που έγινε διαπιστώθηκε επιπεφυκίτιδα. Στη συνέχεια (48 ώρες μετά) η ίδια κλινική εικόνα παρουσιάστηκε στον αριστερό οφθαλμό. Αντιμετωπίστηκε συντηρητικά με τοπικές οφθαλμικές σταγόνες με αντιβιοτικό και κορτιζόνη, μετά την χορήγηση των οποίων η κλινική εικόνα βελτιώθηκε. Εφτά ημέρες από την έξοδό της από το νοσοκομείο και μετά από μία γαστρεντερίτιδα η ασθενής επανήλθε με την ίδια κλινική εικόνα στο αριστερό αυτί (η νευροαισθητήρια βαρηκοϊα στο αριστερό ους ήταν μικρότερη από το δεξί). Κατά την διάρκεια της δεύτερης νοσηλείας η ασθενής υποβλήθηκε στην ίδια φαρμακευτική αγωγή, χωρίς όμως να προχωρήσουμε σε μυριγγοτομή, αν και το τυμπανόγραμμα ήταν και αυτή τη φορά τύπου Β και ωτοσκοπικά υπήρχε εκκριτική ωτίτιδα. Παρόλο ότι η ασθενής ήταν υπό φαρμακευτική αγωγή με μεγάλη δόση κορτιζόνης η ακοή στο αριστερό αυτί την τρίτη ημέρα της νοσηλείας επιδεινώθηκε και οι τονοδότες στη δοκιμασία Weber άλλαξαν κατεύθυνση προς το δεξί ους, το οποίο είχε πλέον την καλύτερη ακοή, (εικόνα 2). Από τον εργαστηριακό έλεγχο η γενική εξέταση αίματος, ο πλήρης βιοχημικός έλεγχος και ο έλεγχος της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Από τον έλεγχο της πηκτικότητας διαπιστώθηκε αυξημένη τιμή του ινωδογόνου (458mg/dl) και aptt (25.4 sec). Ο ανοσολογικός έλεγχος (ANA, ASMA, Anti-DNA), έλεγχος RFn και C3, C4 ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Οι δείκτες φλεγμονής ήταν σε υψηλότερα επίπεδα (TKE= 48 mm/h, CRP=73.1mg/l). Ο ιολογικός έλεγχος έδειξε παλιά λοίμωξη για CMV, HSV-1, HSV-2 και EBV. Επίσης τα αντισώματα για τοξόπλασμα έδειξαν παλιά λοίμωξη, ενώ το MONO- TEST και το VDRL ήταν αρνητικά. Ο έλεγχος για ανίχνευση αντιγόνου για Chlamydia trachomatis από τον επιπεφυκότα ήταν αρνητικός. Η ακτινογραφία θώρακος ήταν φυσιολογική. Η αξονική τομογραφία λιθοειδών, η μαγνητική τομογραφία λιθοειδών και εγκεφάλου δεν έδειξαν παθολογικά ευρήματα. Βάσει της κλινικής εικόνας και του εργαστηριακού ελέγχου ετέθη η διάγνωση του συνδρόμου Cogan. Επιπλέον, στην επανάληψη της οφθαλμολογικής εξέτασης που έγινε, υπήρξε η υποψία εναπόθεσης χρωστικής στον κερατοειδή, που ενισχύει την διάγνωση του συνδρόμου Cogan. Για τον αποκλεισμό μιας πιθανής προσβολής ειδικά της αορτικής βαλβίδας από τη νόσο στη συνέχεια έγινε υπερηχογράφημα της καρδιάς, το οποίο ήταν αρνητικό για παθολογία. Εικόνα 2: Έλεγχος της ακοής μετά την αιφνίδια βαρηκοΐα στο αριστερό ους. Εικόνα 3: Βελτίωση της ακοής μετά την θεραπεία με μεθοτρεξάτη και infliximab. 68

4 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 69 Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ούς - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan Η ασθενής υποβλήθηκε σε ενδοφλέβια φαρμακευτική αγωγή με μεθυλπρεδνιζολόνη i/v 1 gr bolus για 3 ημέρες και στη συνέχεια tb μεθυλπρεδνιζολόνη 16 mg x 3 / 24ωρο per os. Μετά την αλλαγή της φαρμακευτικής αγωγής παρατηρήθηκε βελτίωση της ακοής αμφίπλευρα, περισσότερο στο αριστερό ους. Στη συνέχεια παραπέμφθηκε σε εξειδικευμένη ρευματολογική κλινική για περαιτέρω αντιμετώπιση, όπου η ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη 17,5 mg/εβδομάδα από το στόμα και anti- TNF-alpha bloker (infliximab) 300mg i/v κάθε 15 ημέρες τις πρώτες δυο δόσεις και κάθε μήνα τις υπόλοιπες δύο. Ένα μήνα μετά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και την σταδιακή μείωση της δόσης της κορτιζόνης, ο ακοολογικός έλεγχος έδειξε περαιτέρω βελτίωση της ακοής και στα δύο ώτα (εικόνα 3), ενώ παρέμενε αμετάβλητο το αίσθημα της αστάθειας για την αντιμετώπιση της οποίας συνεστήθησαν οι ασκήσεις Cawthorne-Cooksey. Συζήτηση Το έσω ους μπορεί να προσβληθεί από πολλές μη ειδικές για το όργανο (non-organ-specific) αυτοάνοσες παθήσεις. Η Κοκκιωμάτωση Wegener μπορεί να προσβάλει το έσω και μέσω ους. Επίσης ο Ερυθηματώδης Λύκος μπορεί να εκδηλωθεί με χρόνια μέση ωτίτιδα, νεκρωτική αγγεϊτιδα, νευροαισθητήρια βαρηκοϊα ή εκδηλώσεις από το αιθουσαίο σύστημα. Το οζώδες ερύθημα προσβάλει σπάνια το έσω ους. Παρόλο αυτό η νευροαισθητήρια βαρηκοϊα μπορεί να είναι η μοναδική εκδήλωση της νόσου. Αν και αναφέρεται ότι η ρευματοειδής αρθρίτιδα προσβάλει το έσω ους, πολλοί άλλοι συγγραφείς το αμφισβητούν. Το σύνδρομο Cogan μπορεί να επηρεάζει τη διάκριση μεταξύ ειδικών και μη ειδικών για το έσω ους αυτοάνοσων νοσημάτων. Το σύνδρομο εμφανίζεται κλινικά με την εικόνα της διάμεσης κερατίτιδας και διαταραχές της αιθουσαίας και κοχλιακής λειτουργίας. Πιστεύεται ότι οφείλεται σε αντίδραση υπερευαισθησίας σε λοιμογόνους παράγοντες που συνδέονται με την αγγειίτιδα, όπως επίσης και με την μεταμόρφωση των λεμφοκυττάρων κατά την έκθεση αυτών στο αντιγόνο του κερατοειδούς ή του έσω ωτός, υποδεικνύοντας μια ειδική αυτοάνοση πάθηση. Φαίνεται λοιπόν πως παρόλο ότι οι αυτοάνοσες παθήσεις του έσω ωτός περιγράφονται συνήθως ως μέρος μίας μη ειδικής για το όργανο νόσου, το έσω ους μπορεί να δρα και ως στόχος για τις αυτοάνοσες παθήσεις. Τo σύνδρομο Cogan περιγράφτηκε για πρώτη φορά σαν ξεχωριστή οντότητα από τον Cogan το 1945, ο οποίος παρουσίασε πέντε ασθενείς με μη συφιλιδική διάμεση κερατίτιδα και συμπτώματα από το αιθουσαίο και ακουστικό σύστημα. 7 Από τότε περισσότερα από 100 περιστατικά με το σύνδρομο αυτό έχουν περιγραφτεί στην αγγλική διεθνή βιβλιογραφία. 8 Εμφανίζεται συνήθως σε άτομα νεαρής ηλικίας, με μέσο όρο ηλικίας τα 25 έτη. Υπάρχουν όμως αναφορές στη διεθνή αγγλική βιβλιογραφία που περιγράφουν ασθενείς με σύνδρομο Cogan με ηλικία εκδήλωσης της νόσου από 2,5 ετών έως και 60 ετών. 9,10,11 Οι Orsoni et al 2004 αναφέρουν πως η κλινική εκδήλωση στα παιδιά έχει ιδιαιτερότητες και διαφέρει από τους ενήλικες. Οι συγγραφείς παρουσιάζουν δύο παιδιά με σύνδρομο Cogan στα οποία παρατήρησαν πως οι βλάβες της διάμεσης κερατίτιδας ήταν πολύ πιο διάχυτες από ότι στους ενήλικες, συμπεραίνοντας πως εάν η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα στα παιδιά δεν ξεκινά έγκαιρα, μπορεί να προκληθούν σοβαρές μόνιμες βλάβες της ακοής και της όρασης, έως και τύφλωση ή κώφωση. Η τυπική μορφή του συνδρόμου χαρακτηρίζεται από την διάμεση κερατίτιδα και διαταραχές της αιθουσαίας και κοχλιακής λειτουργίας. Οι εκδηλώσεις από το έσω ους μπορεί να έχουν την εικόνα της νόσου Meniere, όπως επίσης και τη μορφή επαναλαμβανόμενων επεισοδίων αιφνίδιας βαρηκοΐας με διακυμάνσεις και προοδευτική πτώση της ακοής, η οποία μπορεί να είναι μονόπλευρη η αμφίπλευρη (συνήθως όμως αμφίπλευρη). Η καμπύλη στο ακοομετρικό διάγραμμα συνήθως έχει μορφή downsloping. Οι εκδηλώσεις από τον οπίσθιο λαβύρινθο συχνά προηγούνται των συμπτωμάτων από το κοχλία και υποχωρούν με την εμφάνιση της βαρηκοΐας. Οι ομοιότητα της συμπτωματολογίας του συνδρόμου Cogan με τη νόσο Meniere, οφείλεται στον ενδολεμφικό ύδρωπα που συνοδεύει συνήθως την πάθηση. Πολλές είναι οι έρευνες που έχουν γίνει για την μελέτη των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων στο έσω ους σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα μεταξύ των οποίων και πολλοί με σύνδρομο Cogan. Τα αποτελέσματα της 69

5 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 70 Αν. Βασιλείου, Φ. Ζάππας, Κ. Δημητρίου, Γ. Καρατζιάς, Α. Ευσταθίδης, Ι. Μυριοκεφαλιτάκης, Μ. Ανδρουλάκης πλειοψηφίας αυτών είναι ίδια και αναδεικνύουν σοβαρές αλλοιώσεις του έσω ωτός, ενδεικτικές του ύδρωπα του λαβυρίνθου, όπως είναι η εναπόθεση ινώδης ιστού και νέου οστού στο έσω ους, όπως και η δυστροφία του οργάνου του Corti και του αισθητήριου οργάνου του οπισθίου λαβυρίνθου. 12,13,14 Επίσης αναφέρονται αλλοιώσεις όπως αγγειίτιδα της έσω ακουστικής αρτηρίας και απομυελίνωση της όγδοης εγκεφαλικής συζυγίας. 12,15 Το τελευταίο, πιθανά να εξηγεί αναφορές στη διεθνή αγγλική βιβλιογραφία περιστατικών με σύνδρομο Cogan με ευρήματα από τον έλεγχο του οπισθίου λαβυρίνθου και από τα προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους ενδεικτικά οπισθοκοχλιακής βλάβης. 16 Εκτός από την τυπική μορφή του συνδρόμου, περιγράφονται στη διεθνή αγγλική βιβλιογραφία και οι άτυπες μορφές του, που μπορεί κλινικά να εμφανιστούν με επιπεφυκίτιδα, σκληρίτιδα, επισκληρίτιδα, χοριοειδίτιδα, αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς και άλλα. Πολύ συχνά το σύνδρομό Cogan προσβάλει και άλλα συστήματα, όπως το γαστρεντερικό, το μυοσκελετικό, το ουροποιητικό και άλλα, των οποίων η συμπτωματολογία είναι άτυπη και καθιστά πιο δύσκολη τη διάγνωση της νόσου. Η συχνότερη όμως και πιο σοβαρή προσβολή άλλων οργάνων από τη νόσο, είναι η αορτίτιδα, η ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας και η βαριά καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία εάν δεν αντιμετωπιστεί εγκαίρως μπορεί να αποβεί μηριαία ακόμα και για την ζωή του ασθενούς. Το ποσοστό εμφάνισης μίας τέτοιας επιπλοκής αναφέρεται στο 10%. 17 Το σύνδρομο Cogan μπορεί ακόμα να αποτελεί και εκδήλωση μίας άλλης συστηματικής πάθησης, όπως είναι η Κοκκιωμάτωση Wegener, το Οζώδες ερύθημα και η σαρκοείδωση. 18 Η διάγνωση του συνδρόμου Cogan είναι κλινική και βασίζεται κυρίως στις εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς και από το έσω ους. Οι εκδηλώσεις από το έσω ους μπορεί να προηγούνται των συμπτωμάτων από τους οφθαλμούς ή να ακολουθούν αυτές. Το διάστημα που μεσολαβεί μεταξύ των εκδηλώσεων από τα δύο αυτά συστήματα μπορεί να διαρκέσει από μερικές ημέρες έως 2 χρόνια στην τυπική μορφή του συνδρόμου, ενώ στις άτυπες μορφές το διάστημα αυτό μπορεί να είναι και μεγαλύτερο. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα την συχνή καθυστέρηση της διάγνωσης του συνδρόμου και ως εκ τούτου, πολλές φορές όταν τίθεται η διάγνωση, η νόσος είναι προχωρημένη με μη αναστρέψιμες βλάβες του έσω ωτός, που συχνά οδηγούν στην κώφωση. Από τις παρακλινικές εξετάσεις, διάφορα τεστ έχουν βρεθεί παθολογικά σε ασθενείς με σύνδρομο Cogan. Καμία από τις εξετάσεις αυτές όμως δεν είναι παθογνωμονική για τη νόσο. Σε περιόδους ενεργής νόσου μπορεί να παρατηρηθεί λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, αύξηση της ταχύτητας καθίζησης των ερυθρών και του ινωδογόνου (όπως συνέβη και στο περιστατικό μας). Επίσης μπορεί να παρατηρηθούν διάφορες ανωμαλίες του ανοσολογικού ελέγχου, όπως του ρευματοειδή παράγοντα, των αντισωμάτων ΑΝΑ και ASMA και των επιπέδων του συμπληρώματος (C3, C4). Tα ευρήματα αυτά όμως που αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία, αφορούν ένα μικρό ποσοστό ασθενών με σύνδρομο Cogan, τα οποία δεν επιβεβαιώνονται από άλλους συγγραφείς και ως εκ τούτου δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να θέσουν τη διάγνωση της νόσου. Κατά καιρούς έχουν αναφερθεί διάφορα τεστ για την διάγνωση του συνδρόμου, όπως lymphocyte inhibition test και lymphocyte transformation test, τα οποία όμως δεν χρησιμοποιούνται ευρέως, λόγω της χαμηλής ειδικότητας και ευαισθησίας που έχουν. Ένα από τα τεστ που χρησιμοποιείται είναι η ανίχνευση του αντισώματος anti-hsp-70. Ακόμα όμως και αυτό σε ασθενείς με ανενεργό νόσο, όπως αναφέραμε μπορεί να είναι αρνητικό και ως εκ τούτου η διάγνωση του συνδρόμου Cogan παραμένει κλινική. Το περιστατικό που αναφέρουμε δεν αποτελεί μία τυπική μορφή του συνδρόμου Cogan καθώς η νόσος στην ασθενή εκδηλώθηκε στους οφθαλμούς με επιπεφυκίτιδα αντί της τυπικής εικόνας της διάμεσης κερατίτιδας χωρίς όμως αυτή να μπορεί να αποκλειστεί μιας και ο οφθαλμίατρος κατά την εξέταση δεν ήταν ευαισθητοποιημένος για την πιθανότητα του συνδρόμου. Εκτός αυτού, η εκδήλωση της νόσου αρχικά με την εικόνα εκκριτικής ωτίτιδας και στα δύο ώτα, αν και περιγράφεται σε άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, για το σύνδρομο Cogan είναι σπάνια. Στη διεθνή αγγλική βιβλιογραφία βρήκαμε ένα μόνο περιστατικό με σύνδρομο Cogan και αμφίπλευρη μέση ωτίτιδα

6 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 71 Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ούς - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan Πολύ συχνά περιγράφεται στην βιβλιογραφία προηγηθείσα ιογενής λοίμωξη που πυροδοτεί την κλινική εκδήλωση της νόσου, όπως συνέβη και στη δική μας περίπτωση. Το ποσοστό αυτό φτάνει έως και 23% των ασθενών.1 Πιθανών, η εκκριτική ωτίτιδα που παρατηρήθηκε στην ασθενή μας να οφείλεται στις λοιμώξεις αυτές, παρόλο που την δεύτερη φόρα η λοίμωξη δεν αφορούσε το ανώτερο αναπνευστικό αλλά το γαστρεντερικό σύστημα. Το σύνδρομο Cogan είναι σπάνιο και οι αναφορές στη διεθνή αγγλική βιβλιογραφία είναι συνήθως παρουσίαση περιστατικών. Λίγες είναι οι αναδρομικές μελέτες ασθενών που αναφέρονται στο σύνδρομο αυτό. Οι Gluth et al μελέτησαν αναδρομικά 60 ασθενείς διαγνωσμένους με σύνδρομο Cogan από το 1940 έως το Η μελέτη τούς έδειξε ότι η μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου ήταν 38 χρόνια. Η αιφνίδια βαρηκοΐα ήταν η πρώτη κλινική εκδήλωση σε 50 % των ασθενών, ενώ σε 85% παρατηρήθηκαν εκδηλώσεις από το αιθουσαίο, ακουστικό και οπτικό νεύρο μέσα σε ένα χρονικό διάστημα 2 ετών. Στις περισσότερες όμως περιπτώσεις η εκδήλωσή τους ήταν παρούσα τις πρώτες ημέρες ή εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς κατά την πορεία της νόσου παρουσίασαν βαρηκοΐα, η οποία ήταν αμφίπλευρη σε όλους, αλλά σε διαφορετικό βαθμό. Επιπλέον η βαρηκοΐα κατά κανόνα ήταν αιφνίδια, διακυμαινόμενη, και προοδευτική. Η μορφή της καμπύλης στο ακοόγραμμα ήταν ποικίλη, η συχνότερη μορφή όμως ήταν η downsloping. Σε 52% των ασθενών η βαρηκοΐα εξελίχτηκε σε πλήρη κώφωση αμφίπλευρα, ενώ σε 18% σε μονόπλευρη κώφωση. Από τους 60 ασθενείς, 90% είχαν εκδηλώσεις από το αιθουσαίο σύστημα και το 25% παρουσίαζαν oschillopsia. Από τις εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς 80% παρουσίασαν διάμεση κερατίτιδα. Σε μερικούς από αυτούς, όπου η πάθηση δεν είχε εκδηλωθεί στην πρώτη εξέταση, εμφανίστηκε κάποια στιγμή στην πορεία της νόσου. Παρόλο αυτό στο τέλος της παρακολούθησης κανένας ασθενής δεν είχε διαταραχές της όρασης. Η θεραπεία των αυτοάνοσων παθήσεων βασίζεται στην κορτιζόνη σε υψηλές δόσεις. Η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας με 60 mg ημερήσια δόση κορτιζόνης για ένα μήνα με σταδιακή μείωση στη συνέχεια, είναι η θεραπεία που χρησιμοποιείται συνήθως σήμερα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις κορτιζόνης για σύντομο χρονικό διάστημα ή με μικρές δόσεις για μεγάλη διάρκεια έχουν αποδειχτεί μη αποτελεσματικές και ο κίνδυνος για υποτροπές είναι μεγαλύτερος. Αν κατά την διάρκεια της σταδιακής μείωσης της δόσης της κορτιζόνης υπάρχει υποτροπή της νόσου, ενδείκνυται ξανά η έναρξη της θεραπείας εφόδου. Σε περίπτωση που η σταδιακή μείωση της κορτιζόνης οδηγεί σε υποτροπές είναι απαραίτητη η θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακά. Τα πιο συνηθισμένα φάρμακα της κατηγορίας αυτής που χρησιμοποιούνται είναι η μεθοθρεξάτη (ΜΤΧ) και η κυκλοφωσφαμίδη (Cytoxan). H MTX ενδείκνυται σε δόση mg/ εβδομάδα μαζί με φυλλικό οξύ και υπό στενή παρακολούθηση του ασθενούς για τυχών παρενέργειες του φαρμάκου. 21 Η ΜΤΧ απαιτεί ένα διάστημα δυο μηνών ώστε να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά του και ως εκ τούτου συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση κορτιζόνης για το διάστημα αυτό. Σε μία μελέτη που έγινε σε ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις, το 75% των ασθενών αντι-hsp-70-θετικοί ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με κορτιζόνη σε αντίθεση με μόνο 18% των ασθενών που ήταν αντι-hsp-70 αρνητικοί, υποδεικνύοντας το ρόλο του τεστ στην ανταπόκριση του οργανισμού στην θεραπεία.6 Παράλληλα, υπάρχουν εργασίες που επισημαίνουν ότι σε περίπτωση που δεν θα υπάρχει ανταπόκριση στην ακοή με την κορτιζόνη σε μεγάλες δόσεις, πιθανότατα δεν θα υπάρχει βελτίωση ούτε με την ΜΤΧ. Στην συγκεκριμένη περίπτωση, σε ασθενείς με προχωρημένη βαρηκοΐα και θετικούς στο αντίσωμα έναντι του έσω ωτός αντι-hsp- 70, ενδείκνυται η έναρξη της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη από το στόμα σε δόση 1-2 mg/kg/24h. Τελευταία αναφέρονται με καλά αποτελέσματα στην θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων, για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα τα TNF-άλφα-blocker. 22 Σε ασθενείς με προχωρημένη βαρηκοΐα, που τα ακουστικά δεν μπορούν να βοηθήσουν, αναφέρεται με πολύ καλά αποτελέσματα η τοποθέτηση κοχλιακού εμφυτεύματος. 23,24 Το γεγονός όμως ότι σε προχωρημένα στάδια της νόσου εγκαθίσταται η οστεοποίηση του κοχλία σε ποικίλο βαθμό, η τοποθέτηση του εμφυτεύματος μπορεί να είναι δύσκολη και να απαιτεί τροποποίηση της χειρουργικής τεχνικής τοποθέτησης του. Στο δικό μας περιστατικό παρατηρήσαμε ότι κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ενώ η ασθενής ήταν υπό αγω- 71

7 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 72 Αν. Βασιλείου, Φ. Ζάππας, Κ. Δημητρίου, Γ. Καρατζιάς, Α. Ευσταθίδης, Ι. Μυριοκεφαλιτάκης, Μ. Ανδρουλάκης γή με πρεδνιζολόνη i/v σε δόση 1mg/kg, παρουσίασε επιδείνωση της ακοής. Με την αύξηση της δόσης της κορτιζόνης σε 1g μεθυλπρεδνιζολόνη i/v bolus ημερησίως παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση. Επιπλέον παρατηρήθηκε ότι, μετά την έναρξη της θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (ΜΤΧ και anti- TNF - alpha bloker) υπήρχε περαιτέρω βελτίωση. Το γεγονός αυτό δείχνει πως η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας με μεγάλη δόση κορτιζόνης και με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, έχει μεγάλη σημασία στην αντιμετώπιση του συνδρόμου Cogan για την αποφυγή εγκατάστασης μόνιμων βλαβών του έσω ωτός και μη αναστρέψιμης πτώσης της ακοής και βλάβης του αιθουσαίου οργάνου. Εκτός αυτού η καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με 1g μεθυλπρεδνιζολόνη i/v bolus ημερησίως για τρεις ημέρες της ασθενούς μας σε σχέση με την θεραπεία με πρεδνιζολόνη i/v σε δόση 1mg/kg, δείχνει πως η χρήση της μέγιστης επιτρεπτής δόσης κορτιζόνης στο σύνδρομο Cogan, πιθανών να έχει καλύτερα αποτελέσματα στην θεραπεία του. Συμπέρασμα Οι αυτοάνοσες παθήσεις του έσω ωτός έχουν σχετικά πρόσφατα περιγραφτεί ως μία νέα οντότητα, η αιτιοπαθογένεια, η διάγνωση και η θεραπεία της οποίας παραμένει ακόμα και σήμερα άγνωστη. Πολλές μελέτες κατά καιρούς έχουν προσπαθήσει να διερευνήσουν και να εξηγήσουν τον αυτοάνοσο μηχανισμό και τον τρόπο διάγνωσης και θεραπείας των νοσημάτων αυτών, χωρίς όμως ομοφωνία στα συμπεράσματα τους, επιδεικνύοντας την ανάγκη περισσότερης έρευνας στον τομέα αυτό. Παρόλο αυτό, οι ωτορινολαρυγγολόγοι πρέπει να είναι ευαισθητοποιημένοι πως για την πλειοψηφία των αυτοάνοσων παθήσεων και ειδικότερα για το σύνδρομο Cogan, δεν υπάρχει συγκεκριμένη εργαστηριακή εξέταση που να καθιερώνει τη διάγνωση. Η κλινική τους εικόνα, η πλήρη εκδήλωση της οποίας απαιτεί βάθος χρόνου και καθυστερεί πολλές φορές λόγω της άτυπης μορφής τους, αποτελεί το βασικό στοιχείο στην διάγνωσή. Επιπλέον, βάσει των έως σήμερα αναφορών της διεθνής αγγλικής βιβλιογραφίας, η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία των νοσημάτων αυτών είναι σημαντική για την αποφυγή σοβαρών επιπλοκών, όπως είναι η πλήρη κώφωση και η τύφλωση, η σοβαρή ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας και άλλες σοβαρές συστηματικές εκδηλώσεις. Αυτό καθιστά την ενημέρωση του ωτορινολαρυγγολόγου απαραίτητη προϋπόθεση για την επάρκειά του στην αντιμετώπιση ενός τέτοιου ασθενούς. μπμ π ƒ ºπ 1. õharris JP, Sharp P. Fundamental immune mechanisms of the brain of the inner ear. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 6: Takahashi M, Harris JP. Analysis of immunocompetent cells following inner ear immune stimulation. Laryngoscope 1998; 98: McCabe BF. Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979; 88: Orozco CR, Niparko JK, Richardson BC, et al. Experimental model of immune-mediated hearing loss using cross-species immunization. Laryngoscope 1990; 100: Harris JP, Sharp P. Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1990; 97: Moscicki RA, San Martin JE, Quintero CH, et al. Serum antibody to inner ear proteins in patients with progressive hearing loss. JAMA 1994;272: Cogan DA. Syndrome of nonsyphilitic interstitial keratitis and vestibuloauditory symptoms. Arch Ophthalmol 1945; 33: Cundiff J, Kansal S, Kumar A, et al. Cogan's syndrome: a cause of progressive hearing loss. Am J Otolaryngol. 2006; 27: Massinger C, Keilmann A. Cogan-I-Syndrome. A rare differential diagnosis in progressive sensorineural hearing loss. HNO.2003; 51: Kundell SP, HD Ochs: Cogan's syndrome in childhood. J Pediatr 1980; 97: Orsoni JG, Zavota I, Vincenti V, et al. Cogan syndrome in children; early diagnosis and treatment is critical to prognosis. Am J Ophthalmol 2004; 137: Fisher ER, Hellstrom HR. Cogan's syndrome and systemic vascular disease: Analysis of pathologic features with reference to its relationship to thromboangiitis obliterans (Buerger). Arch Pathol 1961; 72: Wolff D, Bernhard WG, Tsutsumi S, et al The pathology of Cogan's syndrome causing profound deafness. Trans Am Otol Soc 1965; 53: Rarey KE, Bicknell JM, Davis LE. Intralabyrinthine osteogenesis in Cogan's syndrome. Am J Otolaryngol 1986; 7: Schuknecht HF, Nadol JB. Temporal bone pathology in a case of Cogan's syndrome. Laryngoscope 1994; 104:

8 000_000_BASILEIOU2-8 26/6/ :04 ÂÏ 73 Αυτοάνοσα νοσήματα με εκδηλώσεις από το έσω ούς - παρουσίαση περιστατικού με σύνδρομο Cogan 16. Benitez JT, Arsenault MD, Licht JM, et al. Evidence of central vestibule-auditory dysfunction in atypical Cogan's syndrome: A case report. Am J Otol 1990; 11: Haynes BF, Kaiser-Kupfer MI, Mason P, et al. Cogan syndrome :studies in thirteen patients, long term follow-up, and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1980;59: Laude A, Fauchais AL, Hachulla E, et al. Cogan syndrome or sarcoidosis? Rev Med Interne 2002; 23: Ikeda M, Okazaki H, Minota S. Cogan's syndrome with antineutrophil cytoplasmic autoantibody. Annals of the rheumatic diseases 2002; 61: Gluth MB, Baratz KH, Matteson EL, Driscoll CL. Cogan syndrome: a retrospective review of 60 patients throughout a half century. Mayo Clin Proc. 2006; 81: Sismanis A, Wise CM, Johnson GD, et al. Methotrexate management of immune-mediated cochleovestibular disorders. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 116: Fricker M, Baumann A, Wermelinger F et al. A novel therapeutic option in Cogan disease? TNF-alpha bloker. Rheumatol Int 2007; 27: Vishwakarma R, Shawn TJ. Cochlear implant in Cogan's syndrome. Oto Rhino Laryngol 2007; 264: Pasanisi E, Vincenti V, BacciuA, et al. Cochlear implantation and Cogan syndrome. Otol Neurotol 2003; 24: