ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Transcript

1 Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ) Διπλωματική Εργασία ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Μαργέλλος Νικόλαος ΑΕΜ Τμήμα Φυσικής Επιβλέποντες Καθηγητές κ. Άννα Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου (Iατρική Σχολή ΠαΓΝΘ ΑΧΕΠΑ) κ. Γεώργιος Κίτης (Τμήμα Φυσικής ) Ιούνιος 2012

2 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το αντικείμενο της παρούσας πτυχιακής εργασίας είναι η δοσιμετρία σε θεραπευτικές εφαρμογές της Πυρηνικής Ιατρικής και συγκεκριμένα, η δοσιμετρία στην χορήγηση ραδιοφαρμάκων για ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις (με χρήση κυρίως Re ). Η μελέτη χωρίζεται σε δύο βασικά μέρη, το ΜΕΡΟΣ Ι: «Ραδιονουκλιδικές θεραπείες Θεραπεία οστικών μεταστάσεων» και το ΜΕΡΟΣ ΙΙ: «Δοσιμετρία-Μελέτη του Re» Το ΜΕΡΟΣ Ι χωρίζεται σε τέσσερις ενότητες (Α, Β, Γ και Δ). Η ενότητα Α: «Η Φυσική στην Πυρηνική ιατρική» αναφέρεται στις βασικές έννοιες και αρχές της Φυσικής στην Πυρηνική Ιατρική (όπως LET,RBE κ.λπ.) και ειδικότερα στις κλινικές εφαρμογές. Η ενότητα B: «Η Θεραπεία στην Πυρηνική Ιατρική» κάνει μια εισαγωγή στις διάφορες διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές της Πυρηνικής Ιατρικής, καθώς και στον τρόπο επιλογής κατάλληλων ραδιονουκλιδίων για την εκάστοτε θεραπεία. Αυτή η εισαγωγή της ενότητας Β γίνεται πιο συγκεκριμένη στην Ενότητα Γ: «Χρήση ραδιοφαρμάκων για θεραπεία και ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις (κυρίως με Re )» όπου γίνεται αναλυτικότερη και ειδικότερη αναφορά στις θεραπευτικές εφαρμογές της Πυρηνικής Ιατρικής και πιο συγκεκριμένα στην ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις και παρατίθεται αναλυτικά το πρωτόκολλο της θεραπείας. Τέλος η ενότητα Δ: «Στοιχεία Ακτινοπροστασίας» περιέχει πληροφορίες για τα μέτρα ακτινοπροστασίας που επιβάλλεται να λαμβάνονται σε κάθε θεραπευτική εφαρμογή της Πυρηνικής Ιατρικής (έτσι όπως θεσπίζονται από τους κανονισμούς της Ακτινοπροστασίας και τους ειδικούς φορείς) καθώς και για τα όρια των δόσεων (ακτινοβολίας) για κάθε πληθυσμιακή ομάδα. Το ΜΕΡΟΣ ΙΙ χωρίζεται σε 3 ενότητες (Α, Β και Γ). Η Ενότητα Α αναφέρεται στην πειραματική διάταξη που χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη δεδομένων, δηλαδή αναφέρεται στην γ-camera και τη λειτουργία της. Επιπλέον, περιέχει πληροφορίες για το λογισμικό που χρησιμοποιήθηκε για την επεξεργασία των δεδομένων. Η ενότητα Β ασχολείται με την επαλήθευση της χρησιμοποιούμενης, στην επεξεργασία των δεδομένων, μαθηματικής σχέσης, καθώς και με την περιγραφή του ομοιώματος που χρησιμοποιήθηκε. Στην ενότητα Γ γίνεται η επεξεργασία των δεδομένων που λαμβάνονται και καταλήγουμε σε συγκεκριμένα αποτελέσματα. 2

3 Σ αυτό το σημείο θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά, την κ. Άννα Γκοτζαμάνη- Ψαρράκου, για την πολύτιμη βοήθειά και καθοδήγησή της στην περαίωση της παρούσας πτυχιακής εργασίας, για την επίβλεψη της εργασίας καθώς και για τις καθοριστικές επισημάνσεις και διορθώσεις αυτής. Ακόμα, ευχαριστώ θερμά τον κ. Γεώργιο Κίτη, για την τελική επίβλεψη της πτυχιακής μου εργασίας και για τις σημαντικές επισημάνσεις του. Τέλος, ευχαριστώ τον κ. Νικόλαο Τσαμπάζη για τη συνεργασία του, καθώς και για τη βοήθεια και καθοδήγησή του στο ΜΕΡΟΣ ΙΙ της εργασίας και πιο συγκεκριμένα στο κομμάτι της λήψης και επεξεργασίας των δεδομένων και την εξαγωγή των αποτελεσμάτων. 3

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 2 ΜΕΡΟΣ Ι. «Ραδιονουκλιδικές Θεραπείες Θεραπεία οστικών μεταστάσεων» Α. Η Φυσική στην Πυρηνική Ιατρική A.1 Βασικές έννοιες της Φυσικής στην Πυρηνική Ιατρική...8 A.2 Αρχές της Φυσικής στην κλινική χρήση των ραδιονουκλιδίων.14 A.2.1 Φυσικές ιδιότητες των συχνότερα χρησιμοποιουμένων ραδιονουκλιδίων 14 A.2.2 Ανάπτυξη στοχευμένων μιγμάτων..20 B. Η Θεραπεία στην Πυρηνική Ιατρική B.1 Εισαγωγή.22 B.2 Διαγνωστικές Θεραπευτικές εφαρμογές..22 B.3 Αρχές της θεραπείας...25 B.4 Βιοκατανομή...27 B.5 Επιλογή Ραδιονουκλιδίου...28 B.6 Χορήγηση της θεραπείας 28 Γ. Χρήση ραδιοφαρμάκων για θεραπεία και ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις (κυρίως με Re ) Γ.1 Εισαγωγή.31 Γ.2 Ορισμοί 31 Γ.3 Κλινική εικόνα...32 Γ.4 Εφαρμογές Γ.5 Διαγνωστικές μέθοδοι..37 Γ.6 Απεικόνιση...38 Γ.7 Προετοιμασία του ασθενούς και απαιτούμενα δεδομένα

5 Γ.8 Θεραπεία του πόνου από οστικές μεταστάσεις 40 Γ.9 Ραδιονουκλιδική θεραπεία...40 Γ.10 Χορήγηση και μηχανισμοί εναπόθεσης των ραδιοφαρμάκων 41 Γ.11 Μεθοδολογικά θέματα στον καθορισμό των σχέσεων δόσης αποτελέσματος Γ.12 Ραδιοφάρμακα - Σύγκριση μεταξύ Sr-Strontium, Sm -lexidronam, Re - editronate.44 Γ.13 Ενδείξεις της θεραπείας..49 Γ.14 Αντενδείξεις της θεραπείας Γ.15 Παρακολούθηση της θεραπείας και αποτελέσματα...51 Γ.16 Παρενέργειες Ανεπιθύμητες δράσεις..52 Γ.17 Επανάληψη της θεραπείας.56 Γ.18 Εναλλακτικές θεραπείες και κόστος..57 Γ.19 Διαδικασία χορήγησης ραδιοφαρμάκων για θεραπεία οστικού πόνου προερχόμενου από οστεοβλαστικές μεταστάσεις Δ. Στοιχεία Ακτινοπροστασίας Δ.1 Εισαγωγή.62 Δ.2 Η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας.62 Δ.3 Έννοιες της Ακτινοπροστασίας...65 Δ.4 Βασικό πλαίσιο της Ακτινοπροστασίας...66 Δ.5 Έλεγχος επαγγελματικής δόσης..69 Δ.6 Έλεγχος ιατρικής έκθεσης...71 Δ.7 Έλεγχος έκθεσης του κοινού...72 Δ.8 Δυνητικές εκθέσεις..73 ΜΕΡΟΣ ΙΙ. «Δοσιμετρία Μελέτη του Re» Α. Πειραματική Διάταξη-Διάταξη Λήψης Δεδομένων Α.1 γ-camera.76 5

6 Α.2 Λειτουργία της γ-camera...79 Α.3 Βασικά τμήματα της γ-camera..80 Α.4 Λογισμικό πρόγραμμα (OLINDA/EXM)...83 Β. Επαλήθευση χρησιμοποιούμενης μαθηματικής σχέσης Β.1 Θεωρητικό μέρος...88 Β.2 Ομοίωμα (phantom) Jaszczak...91 Β.3 Έλεγχος προκαταρκτικές μετρήσεις σε ομοίωμα (phantom) Jaszczak..93 Γ. Επεξεργασία δεδομένων Γ.1 Ανάλυση και επεξεργασία δεδομένων που ελήφθησαν με τη χρήση του ομοιώματος 95 Γ.2 Ανάλυση και επεξεργασία δεδομένων που ελήφθησαν από ασθενείς.100 Γ.3 Παρατηρήσεις Συμπεράσματα ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 107 6

7 ΜΕΡΟΣ Ι «Ραδιονουκλιδικές Θεραπείες Θεραπεία οστικών μεταστάσεων» 7

8 Α. Η Φυσική στην Πυρηνική ιατρική A.1 Βασικές έννοιες της Φυσικής στην Πυρηνική Ιατρική Ορισμένες έννοιες και όροι της φυσικής, είναι άμεσα συνδεδεμένες και αναφερόμενες σε πολλές εφαρμογές της Πυρηνικής Ιατρικής (Π.Ι.). Παρακάτω γίνεται ο ορισμός βασικών εννοιών της Φυσικής που αφορούν στην Π.Ι. και θα τις συναντήσουμε αρκετές φορές στη συνέχεια. A.1α Απορροφούμενη Δόση D Η βασική ποσότητα στην ακτινοπροστασία είναι η απορροφούμενη δόση D, η οποία ορίζεται ως: de D= dm Είναι δηλαδή η μέση ενέργεια που αποδίδεται στην ύλη από την ιοντίζουσα ακτινοβολία σε ένα στοιχείο όγκου με μάζα dm. Έχει μονάδες το J/kg που συναντάται με το όνομα Gray (Gy). Επιπλέον χρησιμοποιείται η έννοια του ρυθμού της απορροφούμενης δόσης που ορίζεται ως: dd R= dt όπου dd είναι η αύξηση της δόσης στο χρονικό διάστημα dt. Η απορροφούμενη δόση ορίζεται με την προϋπόθεση ότι είναι δυνατόν να προσδιοριστεί σε ένα ορισμένο σημείο, αλλά η εν γένει χρήση της να είναι ως η μέση δόση σε έναν ιστό ή ένα όργανο. Έτσι λοιπόν, η δόση ενός οργάνου, που αντιστοιχεί στη μέση απορροφούμενη δόση <D> ορίζεται ως: <D>= m T = W T 8

9 όπου T είναι η συνολική ενέργεια που δίνεται σε έναν ιστό ή όργανο που έχει μάζα m T (που μπορεί, για παράδειγμα, να κυμαίνεται από περίπου 10 gr μέχρι περίπου 70 kg). A.1β Γραμμική μεταφορά ενέργειας Γραμμική ενέργεια (LET) Η γραμμική μεταφορά ενέργειας (Linear Energy Transfer LET) ορίζεται ως: de L = dl όπου το de είναι η απώλεια ενέργειας από το φορτισμένο σωμάτιο κατά την διαδρομή dl. Ο δείκτης L δηλώνει ότι συμπεριλαμβάνεται όλη η απώλεια ενέργειας και όχι μόνο κοντά στην τροχιά του σωματίου. Η γραμμική ενέργεια ορίζεται ως: Y l το ε είναι η ενέργεια που αποδίδεται στο μέσο (ύλη) μέσα σε έναν όγκο που μας ενδιαφέρει και το l είναι το μέσο μήκος της διαδρομής που διαγράφει το σωμάτιο μέσα στον συγκεκριμένο όγκο. Εφόσον η μέση γραμμική ενέργεια αντιπροσωπεύει συγκεκριμένο ποσό αποτιθέμενης ενέργειας, έχει περισσότερη φυσική σημασία από τη γραμμική μεταφορά ενέργειας (LET) στον προσδιορισμό της ποιότητας της ακτινοβολίας. Παρόλο που αυτή η ποσότητα είναι και το μέγεθος που μπορεί να μετρηθεί απ ευθείας, το L έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες περιπτώσεις υπολογισμών της ακτινοπροστασίας. Έτσι ο παράγοντας ποιότητας της ακτινοβολίας Q, δίνεται σαν συνάρτηση του L (αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η γραμμική ενέργεια). A.1γ Παράγοντας ποιότητας της ακτινοβολίας Q, Ισοδύναμη δόση, RBE Γενικά, εισάγουμε έναν παράγοντα βάρους για να τροποποιήσει την απορροφούμενη δόση και να οριστεί η ισοδύναμη δόση. Ο παράγοντας αυτός, δεν έχει διαστάσεις και ονομάζεται παράγοντας ποιότητας Q. Δίνεται συνήθως σαν συνάρτηση του L, της γραμμικής μεταφοράς ενέργειας. Η επιλογή των αριθμητικών 9

10 τιμών που παίρνει, εξαρτάται όχι μόνο από τα κατάλληλα βιολογικά δεδομένα, αλλά και από άλλους παράγοντες. Δηλαδή συμπεριλαμβάνεται η απόφαση, του ποια τελικά βιολογικά αποτελέσματα θεωρούνται σημαντικά και πως η *RBE, θα ληφθεί βεβαρημένη ώστε να καθορισθεί η συγκεκριμένη τιμή του Q. Θα πρέπει ακόμα να συμπεριλαμβάνει μια υπόθεση για τη μορφή της σχέσης δόσης αποτελέσματος στον άνθρωπο, ειδικά στις μικρές δόσεις. Συνήθως λαμβάνεται γραμμική σχέση, όμως διάφορες συνθήκες π.χ. ο ρυθμός δόσης R, θα πρέπει να ληφθούν υπ όψη στον καθορισμό της κλίσης της γραμμικής συμπεριφοράς. Η σημασία του Q, απορρέει από το γεγονός ότι καθορίζει τις τιμές της απορροφούμενης δόσης από οποιαδήποτε ακτινοβολία που δημιουργεί το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα με μια δεδομένη δόση αναφοράς. Το γινόμενο του παράγοντα ποιότητας και της απορροφούμενης δόσης D, ονομάζεται ισοδύναμη δόση H H=Q*D Εννοείται πως και οι δύο ποσότητες έχουν προσδιοριστεί στο ίδιο σημείο που μας ενδιαφέρει. Γενικά, η ισοδύναμη δόση αντικαθίσταται (συνήθως) από πιο ειδικές παραμέτρους κατά περίπτωση. Ο πραγματικός παράγοντας ποιότητας θα ορίζεται ως: 1 D Q= Q L * D L dl Όπου το D(L) είναι η απορροφούμενη δόση για LET μεταξύ L και L+dL. *RBE (Relative Biological Effectiveness) Σχετική Βιολογική Δραστικότητα Ορίζεται ως ο λόγος της ενέργειας (από ακτινοβολία αναφοράς) που απαιτείται για την παραγωγή ενός δεδομένου αποτελέσματος ως προς την ενέργεια που απαιτείται από οποιαδήποτε άλλη ακτινοβολία, ώστε να παραχθεί το ίδιο αποτέλεσμα. 10

11 A.1δ Παράγοντας βαρύτητας της ακτινοβολίας Η πιθανότητα πρόκλησης κάποιων φαινομένων, βρέθηκε ότι εξαρτάται όχι μόνο από την απορροφούμενη δόση, αλλά και από τον τύπο και την ενέργεια της ακτινοβολίας που δίνει την δόση. Σύμφωνα μ αυτό το γεγονός, δόθηκε βαρύτητα στην απορροφούμενη δόση κατά έναν παράγοντα που σχετίζεται με την ποιότητα της ακτινοβολίας. Αρχικά, αυτόν τον παράγοντα βαρύτητας αντιπροσώπευε ο παράγοντας ποιότητας Q. Η απορροφούμενη δόση που λαμβάνονταν με τον παράγοντα βαρύτητας ονομάζονταν ισοδύναμη δόση. Τη θέση του Q πήρε ο παράγοντας βαρύτητας w R με βάση μεγάλο πλήθος πληροφοριών, ποικιλία περιπτώσεων έκθεσης και καλύτερη επιθεώρηση των αποτελεσμάτων των υπολογισμών της ισοδύναμης δόσης. Ειδικότερα ορίζονται οι παράγοντες οι οποίοι εφαρμόζονται στην απορροφούμενη δόση ιστού ή οργάνου και βασίζονται στον τύπο και την ποιότητα του πεδίου ακτινοβολίας (εξωτερική ακτινοβόληση). Οι τιμές του παράγοντα βαρύτητας δίνονται παρακάτω: Πίνακας 1: [1] A.1ε Ισοδύναμη δόση οργάνου ή ιστού Ισοδύναμη δόση ιστού ή οργάνου, είναι η βεβαρημένη απορροφούμενη δόση, κατά παράγοντα βαρύτητας ακτινοβολίας W R και συμβολίζεται με το Η ισοδύναμη δόση σε έναν ιστό Τ δίνεται από την έκφραση: H T H T, R WR * DT, R 11

12 όπου D, είναι η μέση απορροφούμενη δόση σε ένα όργανο ή ιστό Τ εξαιτίας της T R ακτινοβολίας R, W R παράγοντας βαρύτητας της ακτινοβολίας. Η μονάδα της ισοδύναμης δόσης είναι το J/kg και έχει την ειδική ονομασία Sievert (Sv). A.1στ Παράγοντας βαρύτητας ιστού ( W ), πραγματική δόση T Ο παράγοντας βαρύτητας που τίθεται σαν βάρος στην ισοδύναμη δόση των ιστών ή των οργάνων, καλείται παράγοντας βαρύτητας ιστού W T. Οι τιμές του επιλέγονται έτσι ώστε μια ομοιόμορφη ισοδύναμη δόση σε όλο το σώμα να δίνει πραγματική δόση αριθμητικά ίση προς την ομοιόμορφη ισοδύναμη δόση. Πραγματική δόση Ε, είναι η ισοδύναμη δόση που είναι διπλά επιβαρυμένη από τους παράγοντες Sievert (Sv). Δίδεται από τη σχέση E W R και W T W T. Η μονάδα μέτρησης της είναι J/kg και ονομάζεται W W * DT R W W D R T, * T R T, R όπου D, είναι η μέση απορροφούμενη δόση σε ιστό ή όργανο Τ που δίνεται από T R την ακτινοβολία R. Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται τα Πίνακας 2: [1] W T διαφόρων ιστών-οργάνων. A.1ζ Ενεργότητα Η ενεργότητα Α ενός ραδιονουκλιδίου, σε μια ειδική ενεργειακή κατάσταση και σε δεδομένο χρόνο δίνεται από τον παρακάτω τύπο: 12

13 dn A dt Όπου το dn είναι η αναμενόμενη τιμή του αριθμού μεταπτώσεων από την δεδομένη ενεργειακή κατάσταση σε χρόνο dt. Για μεγάλο χρονικό διάστημα σαν μονάδα μέτρησης της ενεργότητας ενός ραδιενεργού υλικού χρησιμοποιήθηκε το Curie (Ci). Η μονάδα αυτή βασίζονταν στον αριθμό των διασπάσεων ενός γραμμαρίου ραδίου σε ισορροπία με τα θυγατρικά του. 10 Ένα ραδιενεργό υλικό είχε ενεργότητα ίση με 1 Ci αν έδινε 3,7* 10 διασπάσεις ανά sec. Η μονάδα αυτή αντικαταστάθηκε αργότερα από το Becquerel (Bq), το οποίο ορίσθηκε σαν μια διάσπαση ανά sec,δηλαδή: 10 1 Curie=3,7* 10 Bq A.1η Χρόνος ημισείας ζωής (ή χρόνος ημιζωής) T 1/ 2 Χρόνος ημιζωής T 1/ 2 γενικά ονομάζεται η περίοδος της αντίδρασης της μισής ποσότητας των ενεργών αντιδρώντων. Έστω Α η ποσότητα ενός αντιδρώντος που θεωρητικά θα αντιδράσει όλο, τότε σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα η μισή ποσότητα της ουσίας αντιδρά, άρα χάνεται, ώστε να έχει μείνει η μισή ποσότητα από την αρχική. Το συγκεκριμένο χρονικό διάστημα είναι χαρακτηριστικό για κάθε αντίδραση και εξαρτάται ή δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση του αντιδρώντος. (Έτσι, η ποσότητα του στοιχείου συναρτήσει ισαπεχόντων χρονικών στιγμών είναι φθίνουσα γεωμετρική πρόοδος, ενώ γενικά είναι φθίνουσα εκθετική συνάρτηση του χρόνου). Αυτή η σχέση ποσότητας αντιδρώντος και χρόνου αποδεικνύεται θεωρητικά. Μπορεί ο χρόνος είναι εκατομμύρια χρόνια, ώστε η αντίδραση ουσιαστικά να μη συμβαίνει, ή να είναι εξαιρετικά μικρή, ώστε η αντίδραση να συμβαίνει για την ανθρώπινη αντίληψη ακαριαία ή πολύ γρήγορα. Όταν η ποσότητα του αντιδρώντος είναι πλέον αμελητέα και δε γίνεται να εντοπιστεί θεωρούμε ότι τελείωσε η αντίδραση. Όταν αναφερόμαστε σε ραδιονουκλίδιο ή ραδιοφάρμακο ο χρόνος ημιζωής είναι ο χρόνος που απαιτείται ώστε η μισή ποσότητα αυτού, το οποίο χορηγείται σε έναν ζωντανό οργανισμό, να διασπασθεί ή να μεταβολιστεί με φυσική ή βιολογική διεργασία ή συνδυασμό αυτών (ενεργός χρόνος υποδιπλασιασμού, Teffective).( Πιο συγκεκριμένα μπορούμε να πούμε ότι έχουμε 3 ειδικότερους ορισμούς: Τ 1/2 Φυσικός 13

14 είναι ο χρόνος κατά τον οποίο οι αρχικοί πυρήνες του ραδιονουκλιδίου ελαττώνονται κατά το ήμισυ, Τ 1/2 Βιολογικός είναι ο χρόνος κατά τον οποίο, ραδιονουκλίδιο / ραδιοφάρμακο που έχει χορηγηθεί στον οργανισμό, απομακρύνεται κατά το ήμισυ μέσω μιας βιολογικής διεργασίας, Τ 1/2 Ενεργός είναι ο πραγματικός χρόνος της ελάττωσης ενός χορηγηθέντος ραδιοφαρμάκου (κατά το ήμισυ). Θα ισχύουν οι τύποι 1/Τeff = 1/Tφυσ + 1/Τβιολ => Τeff = Tφυσ*Τβιολ /(Tφυσ+Τβιολ) ). [1] A.2 Αρχές της Φυσικής στην κλινική χρήση των ραδιονουκλιδίων Η ραδιονουκλιδική θεραπεία είναι μία μορφή θεραπείας στην οποία η δόση της ραδιενέργειας εναποτίθεται εσωτερικά στον ασθενή. Το ραδιοφάρμακο μπορεί να χορηγηθεί με διάφορους τρόπους: κατάποση, ενδοφλέβια χορήγηση, έγχυση σε κοιλότητα του σώματος ή σε παθολογική περιοχή, ή άμεση έγχυση σε στερεό όγκο. Εξαιτίας της χρήσης ''ανοιχτών'' ή μη θωρακισμένων πηγών και υψηλών δόσεων, αυτός ο τύπος θεραπείας απαιτεί ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την εφαρμογή. A.2.1 ραδιονουκλιδίων Φυσικές ιδιότητες των συχνότερα χρησιμοποιουμένων A.2.1α Επιλογή του κατάλληλου ραδιονουκλιδίου και ραδιοφαρμάκου Για αποτελεσματική ραδιονουκλιδική θεραπεία πρέπει να ληφθούν υπ όψη δύο παράγοντες: πρώτον, το είδος της εκπεμπομένης από τα ραδιονουκλίδια, ακτινοβολίας θα πρέπει να διασφαλίζει την σημαντική εναπόθεση ενέργειας στον προς ακτινοβόληση ιστό, και δεύτερον, απαιτείται η ύπαρξη ενός ειδικού βιολογικού ή φαρμακευτικού φορέα o οποίος θα επιτρέπει την εκλεκτική πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από τον νεοπλασματικό ιστό ώστε να επιτυγχάνεται η μέγιστη ακτινοβόληση του όγκου με ελάχιστη ακτινική επιβάρυνση των υγιών ιστών. Όταν επιλέγεται ένα ραδιονουκλίδιο για θεραπεία, τα φυσικά χαρακτηριστικά όπως το είδος της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας και ο χρόνος ημιζωής, είναι τα βασικά 14

15 κριτήρια, καθώς όλα αυτά θα συνεισφέρουν στη σχετική βιολογική αποτελεσματικότητα. Πίνακας 3: [2] A.2.2β Ραδιοβιολογικές παράμετροι Η αποτελεσματικότητα μιας ραδιονουκλιδικής θεραπείας βασίζεται στην βιωσιμότητα των κυττάρων του όγκου, τη σχετική του ακτινοευαισθησία, τη συχνότητα διασποράς και την ειδικότητα του χρησιμοποιουμένου ραδιοφαρμάκου Είναι γνωστό στην ακτινοθεραπεία, ότι το αποτέλεσμα είναι ανάλογο της δόσεως. Η ραδιονουκλιδική θεραπεία είναι μια θεραπεία όπου χορηγούνται διάφορες δόσεις η δε αρχική τιμή της δόσης μειώνεται με το χρόνο λόγω του χρόνου φυσικού υποδιπλασιασμού του ραδιονουκλιδίου και τη βιολογική καθαρότητα του προσδέματος. Το ιδανικό ραδιονουκλίδιο πρέπει να έχει χρόνο ημίσειας ζωής, ο οποίος θα είναι επαρκώς μεγάλος, ώστε να επιτρέπει την πρόσληψη από τον όγκο-στόχο για να προκύψει το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, αλλά όχι τόσο μεγάλος, ώστε να μην επιβαρύνει τον ασθενή με πλεονάζουσα δόση ακτινοβολίας. Τα σχήματα Α και Β δείχνουν την σχέση μεταξύ δόσεως και θεραπευτικού αποτελέσματος για ραδιονουκλίδια με μικρό (Α), και μεγάλο (Β) χρόνο ημιζωής. 15

16 Σχήμα Α.[2] ημιζωής Σχέση δόσεως-αποτελέσματος για ραδιονουκλίδια με μικρό χρόνο Σχήμα Β. [2] Σχέση δόσεως-αποτελέσματος για ραδιονουκλίδια με μεγάλο χρόνο ημιζωής Η βιολογική βλάβη που προκαλείται σε ένα κύτταρο, σχετίζεται με την ποσότητα της ενέργειας η οποία εναποτίθεται σ' αυτό ανά μονάδα μήκους της διαδρομής του, δηλαδή τη γραμμική μεταφορά ενέργειας LET. Ραδιονουκλίδια τα οποία έχουν υψηλή LET είναι αυτά τα οποία διασπώνται με εκπομπή βήτα-σωματιδίων, άλφα- 16

17 σωματιδίων, με εσωτερική μετατροπή (internal conversion IC), ή με σύλληψη ηλεκτρονίων (ΕC). Η τελική απορροφούμενη δόση (D) ορίζεται ως η ενέργεια η οποία εναποτίθεται στην ύλη από φορτισμένα ή μη φορτισμένα σωματίδια και έχει σαν μονάδα μέτρησης το Gray (Gy) (1 J/kg=1 Gy). A.2.1γ Εκπομποί βήτα ακτινοβολίας Τα ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται συνήθως για θεραπεία, είναι αυτά που εκπέμπουν βήτα σωματίδια. Τα βήτα σωματίδια εμφανίζουν ένα φάσμα ενεργειών με διάφορες τιμές ταχύτητας και εμβέλειας. Υπάρχει ευρεία επιλογή από ραδιονουκλίδια κατάλληλα για θεραπεία. Η μέση τιμή της ενέργειας ενός βήτα σωματιδίου είναι περίπου το ένα τρίτο της μεγίστης ενέργειάς του. Η μεγαλύτερη εμβέλεια ενός β-σωματιδίου σε μαλακούς ιστούς, εκπεφρασμένη σε χιλιοστόμετρα (mm), είναι προσεγγιστικά 5 φορές η μεγίστης ενέργειά του σε MeV. Η εμβέλεια των β-σωματιδίων είναι μέγεθος σημαντικό σε σχέση με το μέγεθος του όγκου που θέλουμε να ακτινοβολήσουμε. Υψηλής ενέργειας β-σωματίδια, θα έχουν καλύτερα αποτελέσματα στη θεραπεία μεγαλύτερων όγκων, ενώ σε μικρότερους όγκους ένα μεγάλο κλάσμα της δόσης θα εναποτίθεται στους παρακείμενους υγιείς ιστούς. Στον Πίνακα 1 παρατίθενται στοιχεία ραδιονουκλιδίων εκπομπών β-ακτινοβολίας. Καθαροί εκπομποί β-ακτινοβολίας, όπως ο 32 P μπορούν να θεωρηθούν ιδανικοί επειδή παρέχουν μια υψηλή τοπική δόση ενώ ταυτόχρονα πολύ μικρότερη δόση στους υγιείς ιστούς. Ραδιονουκλίδια τα οποία εκπέμπουν ταυτόχρονα βήτα και γάμμα ακτινοβολία, έχουν το πλεονέκτημα ότι επιτρέπουν και απεικόνιση της κατανομής τους. Το γεγονός αυτό όμως αυξάνει την επιβάρυνση της ακτινοβολίας στον ασθενή χωρίς επιπρόσθετο θεραπευτικό όφελος. Το 131 I είναι το πιο κοινά χρησιμοποιούμενο ραδιονουκλίδιο για θεραπεία, οι φυσικές του ιδιότητες όμως δεν είναι ιδανικές. Η μέση ενέργεια ανά μονάδα ενεργότητας και χρόνου για την διεισδύουσα ακτινοβολία p είναι πολύ υψηλότερη από τις σχετικές τιμές των άλλων ραδιονουκλιδίων στην κλινική πράξη. Διασπάται με την εκπομπή β-σωματιδίων σχετικά χαμηλής ενέργειας, τα οποία το καθιστούν κατάλληλο για θεραπεία μικρού μεγέθους όγκων. Όμως ένα ποσοστό του καταλήγει σε σημαντική ακτινοβόληση των γύρω ιστών. 131 I Για τη θεραπεία πολύ 17

18 μικρών όγκων ή μικρο-μεταστάσεων, πιο κατάλληλα θα ήταν ηλεκτρόνια μικρής εμβέλειας ή άλφα εκπομποί. Ακολουθεί σχετικός πίνακας. Πίνακας 4: [2] A.2.1δ Σωματίδια άλφα Η μεγαλύτερη εμβέλεια την οποία μπορούν να έχουν τα σωματίδια άλφα είναι μερικές διάμετροι κυττάρου (<0,1 mm). Επιπρόσθετα, τα α-σωματίδια εναποθέτουν μεγάλη δόση στον ιστό λόγω υψηλής LET, με αυξημένο βιολογικό αποτέλεσμα. Η δόση από ένα μόνο α-σωματίδιο είναι περίπου 0,25 Gy σε μια διάμετρο 10 μm, της τάξεως του πυρήνα του κυττάρου. Τα ραδιονουκλίδια που είναι εκπομποί α- ακτινοβολίας δεν χρησιμοποιούνται συνήθως για ραδιονουκλιδική θεραπεία διότι δεν είναι άμεσα διαθέσιμα και έχουν προς το παρόν περιορισμένη κλινική εφαρμογή. Ακολουθεί σχετικός πίνακας. Πίνακας 5: [2] 18

19 A.2.1ε Ηλεκτρόνια Auger Τα ραδιονουκλίδια που διασπώνται με σύλληψη ηλεκτρονίων (ΕC) ή με εσωτερική μετατροπή (internal conversion IC), εκπέμπουν χαρακτηριστική ακτινοβολία-χ χαμηλής ενέργειας και ηλεκτρόνια Auger. Τέτοιου είδους ηλεκτρόνια έχουν πολύ μικρή εμβέλεια (<1 μm) και γι αυτό είναι αποτελεσματικά μόνο όταν χρησιμοποιούνται σε ραδιονουκλιδική θεραπεία, όπου το ραδιοφάρμακο εντοπίζεται κοντά στον πυρήνα του κυττάρου. Υπάρχουν πολλά ραδιονουκλίδια τα οποία χρησιμοποιούνται για κοινή διάγνωση (π.χ. 125 Tc, I, I ) τα οποία διασπώνται με 99 m 123 EC, αλλά αυτά κατανέμονται σε όλο το σώμα και δεν δίνουν τις επιθυμητές υψηλές δόσεις εντοπισμένα στον όγκο. Υπάρχει βεβαίως, αν και περιορισμένη, η δυνατότητα εγχύσεώς τους μέσα στον όγκο. A.2.1στ Δοσιμετρία της θεραπείας Οι θεραπευτικές δόσεις καθορίζονται βάσει πρωτοκόλλων, για όλους τους ασθενείς. Η προ-θεραπείας δοσιμετρία μπορεί να εφαρμοσθεί χρησιμοποιώντας, είτε μικρές δόσεις του θεραπευτικού παράγοντα όπως π.χ. του 131Ι-ΜΙΒG ή χρησιμοποιώντας άλλα ισότοπα του ίδιου μίγματος όπως 123I-MIBG. Σε κάθε περίπτωση η απεικόνιση και οι εξωτερικές μετρήσεις θα παρέχουν δώσουν τις απαραίτητες πληροφορίες για τον υπολογισμό της δόσεως. Η αποδεκτή αυτή μέθοδος για τον υπολογισμό της δόσης της ακτινοβολίας στους όγκους και σε ολόκληρο το σώμα, από τη ραδιονουκλιδική θεραπεία έχει δημιουργηθεί από την αμερικανική επιτροπή για την εσωτερική δοσιμετρία από ιατρικές εφαρμογές (Medical Internal Radiation Dose MIRD Committee) Αν και η MIRD Committee μπορεί να δίνει την καλύτερη πρακτική σ αυτό τον τομέα, οι δόσεις που υπολογίζονται θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή, αφού είναι η αιτία σε πολλές πηγές ανακριβειών. Για παράδειγμα, η MIRD, υποθέτει μια κατανομή του ραδιονουκλιδίου μέσα στο εσωτερικό του όγκου και δεν διαχωρίζει τα ραδιονουκλίδια μεταξύ τους ανάλογα με το σημείο πρόσληψής τους, π.χ. στη μεμβράνη του κυττάρου, στο εσωτερικό του κυττάρου ή μέσα στον παρακείμενους ιστούς. Επίσης είναι δύσκολο να έχει κανείς πάντοτε πληροφορίες για την βιολογική συμπεριφορά του όγκου. Για παράδειγμα, τα 131ΙNa και 131I-MIBG εισάγονται μέσα σε κύτταρα, γεγονός που οδηγεί στην εναπόθεση β-ακτινοβολίας στο εσωτερικό 19

20 του κυττάρου. Όμως με την δυνατότητα διάδοσης της β-ακτινοβολίας της τάξης των 0,9 mm μέσα στον ιστό, θα ακτινοβοληθούν και τα γειτονικά κύτταρα. A.2.2 Ραδιοφάρμακα A.2.2α Διαθεσιμότητα και εκτίμηση της ποιότητας των ραδιοφαρμάκων Τα πιο κοινά ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται σε θεραπεία μπορούν να διακινούνται μεταξύ των προμηθευτών σαν άμεσα προετοιμασμένες μονάδες δόσης. Θα έχουν προηγουμένως υποστεί διαδικασίες σχολαστικού ελέγχου ποιότητας (Quality Control, QC) από τους κατασκευαστές και έτσι θα απαιτείται μικρός μετέπειτα έλεγχος ποιότητας. Ούτως ή άλλως, είναι πάντα καλό και συνετό να ξαναγίνονται όλες οι απαραίτητες μετρήσεις της ενεργότητας (του QC) πριν από τη χορήγηση. Ένας βαθμολογητής δόσεων (Dose Callibrator) θα δώσει ακριβή μέτρηση της ενεργότητας των γάμμα-εκπομπών. Ο μετρητής έχει ειδικά σχεδιασμένα ένθετα για να κρατά τα συνήθη μεγέθη του φιαλιδίου και της σύριγγας στη σωστή θέση της 131 μέτρησης για λόγους γεωμετρίας. Υλικά όπως οι κάψουλες του I είναι εφοδιασμένα με μια συσκευή που τους επιτρέπει να μπορούν να μετρηθούν σε έναν βαθμολογητής δόσεων. Καθαροί εκπομποί β-ακτινοβολίας όπως τα 32 P, 89 Sr μπορεί να είναι πιο προβληματικοί, επειδή ο παράγοντας του βαθμολογητή αλλάζει με τη γεωμετρία και την συγκέντρωση του εκάστοτε ραδιονουκλιδίου. Σ αυτή την περίπτωση η πιο εύκολη μέθοδος για τη μέτρηση της ενεργότητας είναι με αφαίρεση του φιαλιδίου. Αυτό επιτυγχάνεται με μέτρηση της ενεργότητας του φιαλιδίου, αφαίρεση της ποσότητας που απαιτείται για χορήγηση και επανάληψη της μέτρησης της ενεργότητας που απέμεινε στο φιαλίδιο. Ο βαθμολογητής δόσεων πρέπει να αποτελεί αντικείμενο τακτικών ελέγχων για την εξασφάλιση της ποιότητας των μετρήσεων για κάθε ραδιοφάρμακο.. Μερικά ραδιοφάρμακα απαιτούν πιο προσεκτικό ποιοτικό έλεγχο (QC) πριν από τη χορήγηση και αυτό γίνεται συνήθως για να επιβεβαιωθεί η ισοτοπική καθαρότητα του μίγματος. Λεπτομέρειες των μεθόδων ελέγχου μπορεί να παρέχονται από τον κατασκευαστή ή μπορούν να βρεθούν σε σχετική με ραδιοφάρμακα βιβλιογραφία, και συχνά βασίζονται σε σχετικά απλές χρωματογραφικές διαδικασίες. 20

21 A.2.2β Αντισώματα και πεπτίδια Οι όγκοι δημιουργούνται από μεταλλάξεις των κυττάρων που συχνά καταλήγουν σε αλλαγές στην επιφάνειά τους ώστε ο όγκος να αναγνωρίζεται σαν διαφορετικός από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αντισώματα τα οποία αναγνωρίζουν αντιγόνα προερχόμενα από τον όγκο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν φορείς ραδιονουκλιδίων για θεραπευτική χορήγηση. A.2.2γ Ρυθμίσεις σχετικές με την παραγωγή ραδιοφαρμάκων Τα ραδιοφάρμακα υπόκεινται σε κανονισμούς που σχετίζονται με ιατρικά προϊόντα και ιοντίζουσες ακτινοβολίες. Η παραγωγή τους και ο έλεγχος ποιότητάς τους θα πρέπει να διαχειρίζονται από εξειδικευμένους και έμπειρους επιστήμονες που ασχολούνται με το αντικείμενο. Τα ραδιοφάρμακα για έρευνα, μπορεί να αποτελέσουν αντικείμενο πρόσθετης περιοριστικής νομοθεσίας και κανονισμών. A.2.2δ Μέτρα ασφάλειας σχετικά με την παραγωγή ραδιοφαρμάκων και τη χορήγηση αυτών Η προετοιμασία και η χορήγηση των ραδιοφαρμάκων μπορεί να καταλήξει σε υψηλές δόσεις ακτινοβολίας σε χέρια και δάχτυλα απαιτώντας προσωπικό που να πιστοποιείται σαν εξειδικευμένο. Πρέπει να ληφθεί υπ όψιν η μέθοδος και η μορφή του χρησιμοποιουμένου ραδιονουκλιδίου. Για παράδειγμα, το 131ΙNa μπορεί να είναι σε υγρή μορφή ή σαν κάψουλα. Αν η δόση πρέπει να χορηγηθεί από του στόματος, τότε είναι προτιμότερη η μορφή κάψουλας για πρακτικούς λόγους. Το 131Ι-MIBG παρέχεται σε 2 μορφές: μια με υψηλή συγκέντρωση και μια σε διάλυμα Η συμπυκνωμένη μορφή διατίθεται κατεψυγμένη, πρέπει να αποψυχθεί, και να χορηγηθεί μέσα σε διάστημα 2 ωρών. Κατά τους χειρισμούς και αν πρόκειται για θεραπεία πολλών GBq, μπορεί να καταλήξει σε δόση υψηλής ακτινοβολίας στο προσωπικό που εκτελεί την εργασία. Σε αντίθεση, η διαλυμένη μορφή απαιτεί περιορισμένους χειρισμούς από το προσωπικό και παραμένει σφραγισμένη μέχρι τη στιγμή της χορήγησης. [2] 21

22 B. Η Θεραπεία στην Πυρηνική Ιατρική B.1 Εισαγωγή Από την ανακάλυψη του ραδίου από την Μarie Curie στις αρχές του 20 ου αιώνα, έγινε όνειρο των θεραπευτών της ιατρικής να χρησιμοποιήσουν ραδιενεργές ουσίες για τη θεραπεία ασθενειών. Μάλιστα, η μαντάμ Curie και οι συνεργάτες της ανακάλυψαν ότι ορισμένες επιφανειακές βλάβες του δέρματος υπέστησαν δραματικές αντιδράσεις μετά από έκθεση σε ακτινοβολία. Έτσι γεννήθηκαν οι πρώτοι τομείς της ραδιοβιολογίας και της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας. Τα πρώτα 30 χρόνια μετά τον 2 ο Παγκόσμιο Πόλεμο, ανακαλύφθηκαν πολλά νέα ραδιοϊσότοπα και χρησιμοποιήθηκαν για ιατρικούς σκοπούς. Στην πραγματικότητα, άρχιζε η εξέλιξη των ραδιονουκλιδίων και η χρήση τους σε διαγνωστικές, ερευνητικές και θεραπευτικές εφαρμογές, παράλληλα με όλε τις άλλες χρήσεις της ατομικής ενέργειας. Ο κολλοειδής χρυσός και ο φωσφόρος 32 P ήταν μερικά από τα πρώτα ραδιοϊσότοπα τα οποία χρησιμοποιήθηκαν σε θεραπεία. Η ανακάλυψη πολλών νέων ραδιοϊσοτόπων για ιατρική χρήση ακολούθησε ταχύτατα, παράλληλα με νέες ραδιοχημικές τεχνικές για ισοτοπικό προσδιορισμό φαρμάκων και άλλων βιολογικών παραγόντων. Η ιστορία της θεραπείας με ανοιχτές πηγές μπορεί να βρει τις ρίζες της στις αρχές της ατομικής εποχής, στη γέννηση της ραδιοχημείας, και στην σύγχρονη απεικόνιση στην Πυρηνική Ιατρική. [3] B.2 Διαγνωστικές Θεραπευτικές εφαρμογές Από τις πρώτες ημέρες, μετά την ανακάλυψη της ακτινοβολίας το 1985 από τον Wilhelm Conrad Roentgen, έγινε γνωστό ότι η έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να είναι επιβλαβής για τους ανθρώπους. Σε κάθε χρήση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας, αρχικά θα πρέπει να μηδενίσουμε ή να ελαχιστοποιήσουμε τους όποιους κινδύνους από τη χρήση της επιτρέποντας παράλληλα τις ωφέλιμες εφαρμογές της. Η σημερινή έρευνα επικεντρώνεται στο ότι η απορροφούμενη δόση είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται στην πρόβλεψη των βιολογικών επιδράσεων. Υπάρχουν ασάφειες, οι οποίες είναι απαραίτητο να διασαφηνιστούν, κατά την 22

23 αποτίμηση της ανταπόκρισης όλων των βιολογικών συστημάτων σε όλα τα είδη της ακτινοβολίας. Παρόλα αυτά, η απορροφούμενη δόση η οποία δίνει την ενέργεια της ιοντίζουσας ακτινοβολίας που απορροφάται από τη μονάδα της μάζας του ιστού (ή οποιουδήποτε άλλου υλικού), είναι συχνά ενδεικτική της πιθανότητας μιας επιβλαβούς βιολογικής επίδρασης. Η ιστορία της χρήσης των ραδιενεργών υλικών σαν βιολογικοί ανιχνευτές, χρονολογείται από τότε που ο Georg de Hevesey και οι συνεργάτες του το 1924, έκαναν κάποιες μελέτες στην κινητική του 210 Pb και του 210 Bi σε ζώα. Σύντομα μετά από αυτές τις μελέτες, το 1925, ο Herrman Blumgart και ο OttoYeys υπολόγισαν τη συχνότητα της ροής του αίματος σε ανθρώπους χρησιμοποιώντας 214 Bi 131. Το I και το 60 Cb ανακαλύφθηκαν από τους John Livingood και Glenn Seaborg. Οι Emilton Serge και Glenn Seaborg ανακάλυψαν το 99m Tc το Το 131 I και το 99m Tc είναι τα κυριώτερα ραδιονουκλίδια που χρησιμοποιούνται τώρα για διαγνωστικές και θεραπευτικές μελέτες της Πυρηνικής Ιατρικής. Όταν οι ακτίνες-χ ανακαλύφθηκαν από τον Roentgen, η ιδέα της χρήσης ραδιενεργών ιχνηθετών στο εσωτερικό του ανθρώπινου σώματος ώστε να εκπέμπουν σήματα σε ανιχνευτές εκτός σώματος για να διερευνήσουν την φυσιολογική κινητική διαφόρων ουσιών στο σώμα, και να πάρουν αυτές τις σημαντικές πληροφορίες, ήταν κάτι συναρπαστικό και επαναστατικό. Η πρώτη εφαρμογή της Π.Ι. είναι διαγνωστική, γίνεται δηλαδή μελέτη διαφόρων δομών του σώματος και μετά από επεξεργασία τίθεται η διάγνωση. Η πλειοψηφία των καθημερινών εφαρμογών στην Π.Ι. συνεχίζει να περιλαμβάνει διαγνωστικές διαδικασίες, αλλά τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται στην Π.Ι. μπορούν επίσης να εφαρμοστούν και σε θεραπευτικές εφαρμογές, δηλαδή χορήγηση σε υψηλές δόσεις ενεργότητος με σκοπό την εκμετάλλευση της ικανότητας της ακτινοβολίας να καταστρέφει επιβλαβείς ιστούς στο σώμα (όπως καρκινικά κύτταρα, ερεθισμένες αρθρώσεις και άλλες εφαρμογές). Στην αρχή του 20 ου αιώνα, σύντομα μετά την ανακάλυψη της ακτινοβολίας και της ραδιενέργειας, οι ραδιενεργές πηγές χρησιμοποιήθηκαν, χωρίς σύνεση, σε αρκετά πειράματα με ιατρικές εφαρμογές αλλά και καταναλωτικά προϊόντα. Επιπλέον, πολλές φορές έγιναν ηθελημένες εκθέσεις ανθρώπων σε ακτινοβολία, βασιζόμενες στην πεποίθηση ότι η ακτινοβολία θα μπορούσε να θεραπεύσει «ποικίλες μορφές αρθρίτιδας και ρευματισμών, νευραλγία, ελονοσία, χρόνια ασθένεια του Bright, 23

24 γαστρική δυσπεψία, χρόνια διάρροια, χρόνιες δερματικές βλάβες, γηρατειά» και να εξασφαλίσει μια λαμπερή, νεανική και γεμάτη χαρά ζωή. Γενικά, η χρήση της ακτινοβολίας και των ραδιενεργών προϊόντων της από την αρχή του 20 ου αιώνα μέχρι και τα μέσα αυτού (περίπου ) ήταν ευρεία και παρατηρούνταν σχεδόν σε όλους τους τομείς της κοινωνίας, πολλές φορές χωρίς καθόλου προσοχή και σύνεση, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται σιγά-σιγά όλα τα άσχημα παρελκόμενα που μπορούσε να προκαλέσει. Χαρακτηριστικό παράδειγμα οι πρώτοι ραδιολόγοι και ακτινοθεραπευτές της Π.Ι. εμφάνιζαν σε μεγάλη συχνότητα λευχαιμία και απλαστική αναιμία, αλλά και σε άλλους τομείς εργασίας, άρχισαν να εμφανίζονται οι επιβλαβείς επιπτώσεις της απερίσκεπτης χρήσης της ακτινοβολίας (όπως καρκίνος, λευχαιμία κλπ). Έτσι, από τότε και στη συνέχεια άρχισαν να τηρούνται όλοι οι κανόνες για τη χρήση της ακτινοβολίας και θεσμοθετήθηκε ο κλάδος της Ακτινοπροστασίας. Αρχικά το 226 Ra ήταν το κύριο ραδιονουκλίδιο που χρησιμοποιούνταν στη θεραπεία ακτινοβολιών στην οποία πηγές υψηλής ενεργότητος τοποθετούνταν πάνω ή κοντά στους όγκους, με σκοπό να τους εξαλείψουν (βραχυθεραπεία). Η σύγχρονη εξωτερική ακτινοθεραπεία χρησιμοποιεί ακόμα μερικές από τις τεχνικές της βραχυθεραπείας με διαφορετικά ραδιονουκλίδια και σύγχρονα συστήματα παραγωγής ακτινοβολίας που εναποθέτουν υψηλές δόσεις ακτινοβολίας σε κακοήθεις ιστούς ελαχιστοποιώντας συγχρόνως της δόση στους υγιείς ιστούς του σώματος. Στις θεραπείες της Π.Ι., ο στόχος είναι να χορηγούνται ειδικά ραδιοφάρμακα τα οποία θα συγκεντρώνονται κατά προτίμηση στους όγκους και θα απελευθερώνουν υψηλή δόση σε αυτούς με ζητούμενο τις χαμηλότερες συγκεντρώσεις και ταχύτερη απομάκρυνση από τους υγιείς ιστούς. Σχετικά με τη δόση της ακτινοβολίας στις θεραπευτικές εφαρμογές, ο ειδικός θα πρέπει να διεξάγει μια συγκεκριμένη μελέτη, για κάθε ασθενή, των δόσεων ακτινοβολίας στους όγκους και στους φυσιολογικούς ιστούς και να σχεδιάσει ένα πρωτόκολλο θεραπείας το οποίο μεγιστοποιεί τη δόση στον όγκο διατηρώντας παράλληλα τις δόσεις στους υγιείς ιστούς σε αποδεκτά, ελάχιστα επίπεδα (κάτω των κατωφλίων για άμεση επιβλαβή επίδραση), όπως γίνεται πάντα σε κάθε σχεδιασμό εξωτερικής ακτινοθεραπείας. Αυτό θα πρέπει να γίνεται σαν διαδικασία ρουτίνας πάντοτε και για κάθε ασθενή ώστε να λαμβάνονται υπ όψιν τα συγκεκριμένα βιοκινητικά χαρακτηριστικά του καθενός. [4] 24

25 B.3 Αρχές της θεραπείας Η ραδιονουκλιδική θεραπεία με ανοικτές πηγές έχει ποικίλες θεμελιώδεις αρχές, οι οποίες εφαρμόζονται σχεδόν σε όλες τις μορφές θεραπείας. Αρχικά θα πρέπει να ληφθούν υπ όψην τα φυσικά χαρακτηριστικά των ραδιονουκλιδίων, δηλαδή: ο τύπος, η ενέργεια και η εμβέλεια των εκπομπών, ο χρόνος ημιζωής και η χημική και βιολογική συμπεριφορά. Οι περισσότεροι θεραπευτικοί παράγοντες χρησιμοποιούν εκπομπές β-σωματιδίων λόγω της ικανότητάς τους να διεισδύουν στους ιστούς. Αυτή η εναπόθεση ενέργειας σε ιστό από τους β-εκπομπούς καταλήγει σε κυτταρική βλάβη. Μεταξύ των β-εκπομπών υπάρχουν διάφορες επιλογές ανάλογα με την ενέργεια της β-εκπομπής. Χαμηλής ενέργειας β-σωματίδια μπορούν να μετακινηθούν μερικές διαμέτρους κυττάρων. Αυτά μπορεί να είναι χρήσιμα για μικροσκοπικούς στόχους μειώνοντας τη βλάβη στους υγιείς ιστούς. Υψηλής ενέργειας β-σωματίδια όπως αυτά που εκπέμπονται από 32 P , Y και Ho έχουν εξαιρετική διείσδυση στους ιστούς με εμβέλεια μερικών mm. Αυτό μπορεί να είναι επιθυμητό όταν μια ομοιογενής υψηλή δόση χορηγείται σε έναν μεγάλο στόχο όπως είναι οι όζοι του λεμφώματος ή το οστό σε μια οστική επιφάνεια ή ο νωτιαίος μυελός. Μέτριας- εμβέλειας β-σωματίδια όπως αυτά του 131 I, κινούνται σε μικρότερη απόσταση γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερη ομοιογένεια στην ακτινοβόληση του ιστού (εικόνα 1), αλλά και πάλι διατηρεί άριστα θεραπευτικά αποτελέσματα. Εικόνα 1: [3] 25

26 Υποστηρικτές της χρήσεως των εκπομπών ηλεκτρονίων Auger ραδιονουκλιδική θεραπεία επιβεβαιώνουν ότι αυτά τα β-σωματίδια χαμηλής ενέργειας, μπορούν να έχουν θεραπευτική δράση για χωρίς μεγάλη αύξηση της τοξικότητας στους υγιείς ιστούς εξαιτίας της μικρής εμβέλειας εναπόθεσης ενέργειας. Με παρόμοιο τρόπο υποστηρίζεται η χρήση εκπομπών α-σωματιδίων για θεραπεία. Τα 111 At, 213 Bi και μερικά υπερουράνια στοιχεία μελετήθηκαν με ποικίλους βαθμούς επιτυχίας. Τα α-σωματίδια από αυτούς τους εκπομπούς είναι πολύ ενεργητικά. Ερευνητές υποθέτουν ότι τα βαριά α-σωματίδια έχουν τέτοια ορμή με αποτέλεσμα να καταστρέφουν, σε υψηλό βαθμό, κύτταρα κοντά στην πηγή της ραδιονουκλιδικής εναπόθεσης. Ωστόσο αυτό καταλήγει σε χαμηλή τοξικότητα των γειτονικών ιστών και σε υψηλά επίπεδα καταστροφής κυττάρων στους όγκους όπου εναποτίθεται η ακτινοβολία. Εκπομπές γάμμα ακτινοβολίας από θεραπευτικά ραδιονουκλίδια όπως KeV για το I έχουν αρκετή ενέργεια ώστε να προκαλέσουν την εμφάνιση αποτελέσματος ολοσωματικής έκθεσης σε ένα όργανο, ή σε ολόκληρο το σώμα και θα πρέπει να ληφθούν υπ όψην όταν σχεδιάζεται η θεραπεία. (εικόνα 2). Εικόνα 2: [3] Η φυσική ημιζωή των θεραπευτικών ραδιονουκλιδίων είναι μια σημαντική παράμετρος που πρέπει να μας απασχολεί και αποτελεί πρωταρχική αρχή για το σχεδιασμό της εκάστοτε θεραπείας. Συνήθως συνδέεται με μια σταθερή ουσία η 26

27 οποία ελέγχει και τη βιοδιασπαστική του ικανότητα. Το ιδανικό θεραπευτικό ραδιοφάρμακο είναι αυτό που παραμένει συνδεδεμένο με τη σταθερή ουσία και απεκκρίνεται μέσω μιας γνωστής απλής οδού. Τα ραδιοφάρμακα τα οποία υπόκεινται σε περίπλοκο μεταβολισμό ο οποίος καταλήγει σε ελεύθερα ραδιονουκλίδια, όπως επίσης και σε καθορισμένα προϊόντα μεταβολισμού τα οποία απεκκρίνονται μέσω πολύπλοκων οδών, είναι δύσκολα στη χρήση. Σε πολλές περιπτώσεις, ο καταλληλότερος συνδυασμός είναι ένα ραδιονουκλίδιο με φυσική ημιζωή παρόμοια με αυτή του βιολογικού παράγοντα, έτσι ώστε να καταλήγουμε σε έναν ιδανικό χρόνο ημιζωής που αντιπροσωπεύει τη διάρκεια του κατάλληλου χρόνου για μέγιστα θεραπευτικά αποτελέσματα και ελάχιστη ανεπιθύμητη τοξικότητα. Πολλά θεραπευτικά ραδιονουκλίδια είναι μέταλλα και για αυτό το λόγο προσφέρονται για ραδιοφαρμακευτικό σχεδιασμό. Αυτά τα μέταλλα συχνά έχουν μεγάλη ατομική ακτίνα και είναι δύσκολο να συνδεθούν με φάρμακα και βιολογικούς παράγοντες. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητη κατανομή τους μακριά από την περιοχή του στόχου. Σίγουρα η χημική συμπεριφορά του θεραπευτικού ραδιονουκλιδίου συνεισφέρει κατά έναν μεγάλο βαθμό στη διευκόλυνση της προετοιμασίας, της σταθερότητας, και της βιολογικής συμπεριφοράς του ραδιοφαρμάκου στον ασθενή. B.4 Βιοκατανομή Ένας βασικός παράγων της θεραπείας με ραδιονουκλίδια είναι η βιοκατανομή του ραδιοφαρμάκου και των μεταβολιτών του καθώς και οι οδοί απέκκρισής τους. Ιδανικά, ένα θεραπευτικό ραδιοφάρμακο θα πρέπει να συνδέεται σταθερά με τον στόχο απέκκριση χωρίς επιπλέον κατανομή σε ιστούς εκτός αυτού. Μια μεγάλη ευθύνη του Πυρηνικού Ιατρού, είναι να γνωρίζει και να κατανοεί απόλυτα τα πρότυπα της κατανομής του θεραπευτικού ραδιοφαρμάκου. Αυτό δεν είναι μόνο σημαντικό για την ασφάλεια, αλλά και για τον ακριβή υπολογισμό των δόσεων. Συχνά, η παρατήρηση της βιοκατανομής απαιτεί απεικόνιση και ποσοτικοποίηση της συγκέντρωσης του ραδιονουκλιδίου στους ιστούς. Επιπρόσθετα, η γνώση της βιοκατανομής των φαρμάκων τα οποία θα επισημανθούν με ραδιονουκλίδια, θα είναι 27

28 ουσιαστική για την επιλογή του καταλλήλου ραδιονουκλιδίου για την εκάστοτε θεραπεία. B.5 Επιλογή του ραδιονουκλιδίου Για την επιλογή του κατάλληλου ραδιονουκλιδίου είναι σημαντικές παράμετροι και πρέπει να λαμβάνονται υπ όψη ο χρόνος παραμονής αυτού στο στόχο, η βιοκατανομή και ο φυσικός χρόνος ημιζωής. Όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, ο χρόνος παραμονής του ραδιοφαρμάκου και ο χρόνος ημιζωής του θα πρέπει να έχουν μια σχέση η οποία θα οδηγήσει στο μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Συχνά, το ραδιοφάρμακο παραμένει στους στοχευμένους ιστούς μέχρι να διασπασθεί. Αυτό γίνεται π.χ. σε θεραπεία του θυρεοειδούς με 131 I και αλλού. Ένας άλλος βασικός παράγων για την επιλογή του ραδιονουκλιδίου για θεραπεία, είναι η θεμελιώδης παθολογία της ασθένειας και η διαφορετική ακτινοευαισθησία των καρκινικών κυττάρων. Επίσης η μορφολογία των όγκων ή των μεταστάσεων παίζουν σημαντικό ρόλο στην απάντηση στη θεραπεία. Οι μεγάλες διαφορές στον τύπο του στόχου δημιουργούν και δυσχέρεια στους δοσιμετρικούς υπολογισμούς. Όπως προκύπτει τελικά η επιλογή του ραδιονουκλιδίου είναι εξαιρετικά σημαντική στο σχεδιασμό της ραδιονουκλιδικής θεραπείας. Οι στρατηγικές που είναι πιο αποτελεσματικές θεωρούν την παθολογική βάση της ασθένειας ως την πρωταρχική μέριμνα. B.6 Χορήγηση της θεραπείας Υπάρχουν πολλοί τρόποι χορήγησης της ραδιονουκλιδικής θεραπείας, όπως: από το στόμα, ενδοφλεβίως, ενδαρτηριακώς, ενδολεμφικώς, ενδοκυστικώς, ενδαρθρικώς και εντός ορογόνων κοιλοτήτων. Μια από τις συνήθεις θεραπείες είναι η χορήγηση Na 131 I υγρή μορφή. Η πρόσφατη ανάπτυξη της μορφής της κάψουλας του σε κάψουλες ή σε Na 131 I διευκόλυνε τη χορήγηση και μείωσε τα προβλήματα της ασφάλειας από την ακτινοβολία. 28

29 Η ενδοφλέβια χορήγηση των θεραπευτικών παραγόντων απαιτεί εξειδικευμένο και εκπαιδευμένο προσωπικό σε ένα εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής. Ανοικτή φλεβική οδός επιτρέπει την ελεύθερη ροή του ραδιοφαρμάκου για μια περίοδο αρκετών ωρών. Το προσωπικό του νοσοκομείου θα πρέπει να είναι προετοιμασμένο να αναγνωρίζει και να αντιμετωπίζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις και να παρακολουθεί τον ασθενή για αρκετές ώρες μετά τη χορήγηση. Τέτοιου είδους θεραπείες επιβάλλεται να γίνονται πάντα με την παρουσία Πυρηνικού Ιατρού. Συνήθως, η θεραπεία χορηγείται βραδέως ενδοφλέβια για αρκετά λεπτά ώστε αν παρατηρηθεί κάποια αρνητική αντίδραση, να μπορέσει να διακοπεί η χορήγηση. Σε μερικές θεραπείες, όπως αυτές που χρησιμοποιούν επισημασμένα αντισώματα, η χορήγηση μπορεί να διαρκέσει αρκετές ώρες και είναι απαραίτητη η χρήση αντλιών έγχυσης με ρυθμιζόμενες τιμές. Σε άλλες περιπτώσεις η χορήγηση μπορεί να γίνει μέσω ενσωματωμένου καθετήρα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η σύριγγα της θεραπείας μπορεί να περιέχει μεγάλη ενεργότητα και για αυτό το λόγο να απαιτείται θωράκιση αυτής ώστε να εμποδιστεί εναπόθεση υψηλής δόσης στα χέρια του προσωπικού που εκτελεί τη χορήγηση της θεραπείας. Αυτόματες αντλίες μπορούν να βοηθήσουν αρκετά σε τέτοιου είδους καταστάσεις και έχουν το πλεονέκτημα της σταθερής ρυθμιζόμενης χορήγησης. Η έγχυση του ραδιοφαρμάκου εντός κοιλοτήτων μπορεί να είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα και αποτελεσματική σε εφαρμογές της Πυρηνικής Ιατρικής. Συχνά απαιτείται ειδική προετοιμασία και επιπλέον, αν απαιτούνται ειδικές γνώσεις και δεξιότητες για κάποια θεραπεία, ο πυρηνικός ιατρός μπορεί να συνεργαστεί με ιατρούς άλλων ειδικοτήτων. Παραδείγματα τέτοιων θεραπειών είναι οι ενδαρθρικές και οι ενδοπεριτονικές, καθώς επίσης και σπάνιες θεραπείες κρανιακών κυστών. Όποια και να είναι η μορφή της χορήγησης της θεραπείας εντός κοιλοτήτων ο προσεκτικός σχεδιασμός πριν από τη θεραπεία και η οργάνωση αυτής είναι πολύ σημαντικά για να είναι επιτυχής, ο ασθενής να είναι ασφαλής και να υπάρχει προστασία από την ακτινοβολία. Οι ενδοαρτηριακές θεραπείες που χρησιμοποιούν επισημασμένα κολλοειδή και επισημασμένες μικρόσφαιρες εφαρμόζονται σε ορισμένες περιπτώσεις. Χρησιμοποιούνται συνήθως για θεραπεία ηπατικών όγκων σε συνδυασμό με αγγειογραφία. Καθώς αυξάνει η εμπειρία και η συχνότητα των αγγειογραφικών 29

30 τεχνικών, οι ενδαρτηριακές θεραπείες που χρησιμοποιούν ειδικά ραδιοφάρμακα, μπορούν να γίνουν ένα σημαντικό κομμάτι των εφαρμογών της Πυρηνικής Ιατρικής. [3] 30

31 Γ. Χρήση ραδιοφαρμάκων για θεραπεία και ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις Γ.1 Εισαγωγή Ο μεταστατικός καρκίνος στα οστά είναι μια κοινή και σοβαρή επιπλοκή στα προχωρημένα στάδια της ασθένειας. Αναπτύσσεται σε πάνω από το 70% των ασθενών με καρκίνο του προστάτη και καρκίνο του μαστού και σε πάνω από το 30% αυτών με καρκίνο των πνευμόνων, της ουροδόχου κύστης και του θυρεοειδούς αδένα. Η παρουσία οστικών μεταστάσεων, προφανώς σηματοδοτεί μειωμένη επιβίωση, αλλά επίσης προαναγγέλλει έναν αριθμό σημαντικών κλινικών επιπλοκών, σε πάνω από τα 2/3 του αριθμού των ασθενών που εμφανίζουν οστικές μεταστάσεις. Οι κυριότερες επιπλοκές που σχετίζονται με την ανάμειξη των οστών, είναι ο έντονος πόνος, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού στη σπονδυλικής στήλης και τα παθολογικά κατάγματα. Όλα αυτά περιορίζουν την κινητικότητα και τον ύπνο, μειώνοντας σημαντικά την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Η κλίμακα του κλινικού προβλήματος είναι ουσιώδης, καθώς ο καρκίνος του προστάτη, του μαστού και των πνευμόνων αποτελούν περίπου το 45% των καρκίνων. Οι οστικές βλάβες συνήθως ταξινομούνται ακτινογραφικώς σαν οστεολυτικές, όταν η καταστροφή του οστού γίνεται με τη δράση των οστεοκλαστών (όπως συνήθως σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού), ή σαν οστεοβλαστικές, γεγονός που επικρατεί στον καρκίνο του προστάτη. Ωστόσο, ένα μικτό πρότυπο είναι κοινό σε πολλές βλάβες, όπως προκύπτει από πολλές μελέτες. [3],[5] Γ.2 Ορισμοί Παρακάτω διευκρινίζονται κάποιες έννοιες που θα αναφέρονται στη συνέχεια. - Μεταστατικός πόνος σημαίνει πόνος στα οστά από δευτερογενή σκελετική κακοήθεια. - Η ανακούφιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις, σημαίνει θεραπεία του μεταστατικού οστικού πόνου που είναι ανθεκτικός ή όχι σε εναλλακτικές θεραπείες, 31

32 όπως αναλγησία, χημειοθεραπεία ή ορμονική χορήγηση, εξωτερική ακτινοθεραπεία ή χειρουργείο Με τον όρο ραδιονουκλιδική θεραπεία, εννοούμε την ενδοφλέβια έγχυση του Sr chloride, ή του 153 Sm -lexidronam (EDTMP), ή του γενικά του χρησιμοποιουμένου ραδιοφαρμάκου. Re -editronate (HEDP) ή - Η αποτελεσματικότητα των ραδιοφαρμάκων, βασίζεται στην αυξημένη πρόσληψη και στην παρατεταμένη παραμονή τους στις περιοχές της αυξημένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης, δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά σχετίζεται με την ελάττωση των κυτοκινών και την ανάπτυξη παραγόντων που απελευθερώνονται από τον όγκο και τα φλεγμονώδη στοιχεία στο εσωτερικό μεταξύ του όγκου και του φυσιολογικού οστού, και μηχανικών παραγόντων προκαλούμενων από ακτινοβολία, όπως μείωση του οιδήματος του περιόστεου. - Οι οστεοβλαστικές εστίες αυξάνουν τη σκελετική μεταβολική δραστηριότητα, λόγω οστικής αντίδρασης, στις οστικές μεταστάσεις, όπως αποδεικνύεται από την αυξανόμενη πρόσληψη στο σπινθηρογράφημα οστών. Περιοχές οστεολυτικών εστιών προκύπτουν από οστική καταστροφή από τη δράση οστεοκλαστών. Ωστόσο, ένα ανάμικτο πρότυπο είναι κοινό σε πολλές οργανικές βλάβες. [6] - Γ.3 Κλινική εικόνα Η κλινική εμφάνιση της μετάστασης στα οστά περιλαμβάνει πόνο, παθολογικά κατάγματα, υπερασβεσταιμία και αστάθεια της σπονδυλικής στήλης με συμπίεση του νωτιαίου μυελού (και του μυελού των οστών). Γ.3α Πόνος Ο πόνος είναι το πιο κοινά εμφανιζόμενο σύμπτωμα είτε με οστεολυτικές είτε με οστεοβλαστικές βλάβες. Ο μηχανικός πόνος συνήθως σχετίζεται με την απώλεια των οστών με λυτικές βλάβες, ωστόσο, οι οστεοβλαστικές βλάβες μπορούν να εξασθενήσουν αρκετά το οστό μέσω της απώλειας της δομικής ακεραιότητας οπότε προκαλείται λειτουργικός πόνος. Η παρουσία και η σοβαρότητα του πόνου δεν είναι σχετική με τον τύπο του όγκου, την περιοχή όπου βρίσκεται, τον αριθμό ή το μέγεθος των μεταστάσεων, το φύλο ή την ηλικία του ασθενούς. Ο πόνος εμφανίζεται 32

33 βαθμιαία κατά τη διάρκεια μιας περιόδου εβδομάδων ή και μηνών και γίνεται, προοδευτικά, όλο και πιο έντονος. Συνήθως, δεν έχει συγκεκριμένη περιοχή εμφάνισης και έχει περιγραφεί σαν βαθειά, κουραστική αίσθηση που πονά ή καίει και συνοδεύεται από επεισόδια ενοχλητικών παροξυσμών συνήθως χειρότερα κατά τη διάρκεια της νύχτας. Οι ασυνεχείς αυξήσεις του πόνου μπορούν να συμβούν αυθόρμητα ή να συνδέονται με δραστηριότητες όπως μια κίνηση, μεταφορά βάρους ή αλλαγή στάσης του σώματος. Γενικά, μπορεί να διαιρείται σε διάφορους τύπους πόνου σύμφωνα με τα εμφανιζόμενα συμπτώματα ή το μηχανισμό της ασθένειας. Ο μηχανισμός του πόνου μπορεί να είναι ή κύριος ή δευτερεύων. Ο κύριος πόνος, προκαλείται μέσω της αναρρόφησης του οστού που διασπά τη σκελετική αρχιτεκτονική προκαλώντας μικροκατάγματα, από τάση στο περιόστεο λόγω της επέκτασης του όγκου, την παγίδευση των νεύρων και την κατάρρευση του οστού. Ο δευτερεύων πόνος προκαλείται από την απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών, από τη διάβρωση των ριζών των νεύρων ή τη συμπίεση και την αντιδραστική σύσπαση των μυών. Ανεκτές, επαναλαμβανόμενες, αποτελεσματικές θεραπείες για τον πόνο στα οστά είναι απαραίτητες ώστε να βελτιστοποιήσουν την ποιότητα της ζωής για τους ασθενείς που βρίσκονται σε αυτή την κατάσταση. Γ.3β Παθολογικά κατάγματα Το παθολογικό κάταγμα, μπορεί να αποτελεί το πρώτο σημάδι οστικής μετάστασης σε κάποιες περιπτώσεις. Ο μηχανισμός συνδέεται με την καταστροφή του φλοιώδους οστού, γεγονός που μειώνει τις ικανότητες της αντοχής φορτίου, καταλήγοντας σε μικροκατάγματα και σε ολοκληρωτική απώλεια της οστικής ακεραιότητας. Το παθολογικό κάταγμα μπορεί να συμβεί αυτόματα μετά από ελαφρούς τραυματισμούς, ειδικά στην οστεολυτική μετάσταση, πιο συχνά στη σπονδυλική στήλη. Επειδή η εμφάνιση ενός κατάγματος είναι τόσο καταστρεπτική στον ασθενή με καρκίνο, αυξημένη έμφαση δίνεται σε προσπάθειες να προβλέψουμε ποιές μεταστατικές περιοχές θα έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης κατάγματος, στη χρήση προφυλακτικής εγχείρησης, στην ακτινοβολία και στη χορήγηση διφωσφονικών. Γ.3γ Υπερασβεστιαιμία 33

34 Υπερασβεστιαιμία, ορίζεται ως η αύξηση των τιμών (ιοντισμένου) ασβεστίου στο πλάσμα του αίματος. Αυτό συμβαίνει συχνά στους ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από πολλαπλούν μυέλωμα και με καρκίνο του μαστού, των πνευμόνων και του προστάτη, αλλά μπορεί να εμφανιστεί και σε άλλες περιπτώσεις. Τα συμπτώματα συνήθως συμβαίνουν, μόνο όταν η τιμή του ασβεστίου υπερβεί τα 3 mmol/l, και η ευαισθησία τους σχετίζεται με υψηλότερες τιμές. Σχετίζεται με πόνο, ναυτία, εμετό, ανορεξία, δυσκοιλιότητα, αδυναμία, αφυδάτωση και πολυουρία και σύγχυση. Η υπερασβεστιαιμία συνήθως συμβαίνει στην περίπτωση εκτεταμένων οστεολυτικών βλαβών. Η μείωση της δραστηριότητας εξαιτίας του πόνου, μπορεί επίσης να αυξήσει την υπερασβεσταιμία η οποία μπορεί τελικά να οδηγήσει σε προβληματική λειτουργία των νεφρών και έτσι να προκαλέσει μεγαλύτερη αύξηση του ασβεστίου στο πλάσμα του αίματος. Η συχνότητα της υπερασβεστιαιμίας μπορεί να μειωθεί με πιο εκτεταμένη χρήση διφωσφονικών. Γ.3δ Αστάθεια σπονδυλικής στήλης με συμπίεση του νωτιαίου μυελού (και του μυελού των οστών) Η σπονδυλική στήλη είναι η πιο κοινή περιοχή οστικής μετάστασης και έτσι η αστάθεια αυτής αλλά και η εμφάνιση νευρολογικών ανωμαλιών είναι συνήθης. Η συμπίεση του νωτιαίου μυελού μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια της δυνατότητας του βαδίσματος και να έχει ένα σοβαρό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής του ασθενούς. Το ξεκίνημα των νευρολογικών συμπτωμάτων είναι συχνά ύπουλο. Ασαφή παράπονα για πόνους στη μέση και η αδυναμία των κάτω άκρων θα πρέπει να σημειώνονται και να διερευνούνται, επειδή η γρήγορη διάγνωση και παρέμβαση, καθορίζουν το λειτουργικό αποτέλεσμα. Ο πόνος αυξάνεται με την κατακεκλιμένη θέση του ασθενούς, την κάμψη του αυχένα, την ευθεία ανύψωση των ποδιών, τον βήχα και τις τοπικές πιέσεις και μπορούν να ανακουφιστούν με την όρθια στάση της πλάτης ή με το να ξαπλώνει ο ασθενής σε εντελώς ακίνητη στάση. Η αδυναμία, η ατονία του σφιγκτήρα και η αισθητηριακή απώλεια δεν εμφανίζονται τόσο συχνά, αλλά μπορούν να αναπτυχθούν ταχύτατα καθώς το αρχικό οίδημα του νωτιαίου μυελού αντικαθίσταται από τη μηχανική συμπιεστική φάση. Το κλειδί στην επιτυχημένη ανάκαμψη είναι η πρώιμη διάγνωση, η υψηλή δόση κορτικοστεροειδών και η γρήγορη αντιμετώπιση με ακτινοθεραπεία αν δεν σταθεροποιηθεί η κατάσταση και 34

35 δεν σταματήσει η συμπίεση. Η νευρολογική αποκατάσταση δεν είναι πιθανή, αν η συμπίεση δεν αρθεί μέσα σε ώρες. [5] Γ.4 Εφαρμογές Οι μεταστάσεις στα οστά είναι ένα κοινό πρόβλημα στη αντιμετώπιση των καρκίνων, κυρίως του μαστού, του προστάτη και των πνευμόνων. Η χρήση των ραδιοϊσοτόπων στις οστικές μεταστάσεις έχει επικεντρωθεί, κατά κύριο λόγο, σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, αν και έχει γίνει αρκετή εργασία σε καρκίνο του μαστού με ισοδύναμη επιτυχία. Η αρχή της χρήσης τους, είναι να εναποθέτουν στοχευμένη μικρής εμβέλειας ακτινοβολία στις περιοχές της οστικής μετάστασης, χρησιμοποιώντας ενδοφλέβια χορήγηση ενός καταλλήλου ραδιοϊσοτόπου Ο ιδανικός παράγοντας θα πρέπει να εμφανίζει ειδική πρόσληψη από τις μεταστάσεις και να εκπέμπει μικρής εμβέλειας ακτινοβολία-β με μετάπτωση σε ένα σταθερό θυγατρικό παράγωγο. Η εκπομπή και μικρού ποσοστού χαμηλής ενέργειας γάμμα ακτινοβολίας, έχει το πλεονέκτημα να κάνει δυνατή την απεικόνιση της κατανομής, του ραδιοφαρμάκου, αλλά το μειονέκτημά της είναι η αυξημένη εσωτερική ακτινοβoλία και γι αυτό το λόγο υπάρχει απαίτηση για πιο αυστηρά μέτρα ακτινοπροστασίας. Τα ραδιοϊσότοπα τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί είναι: ο φωσφόρος 89 Sr 153, το σαμάριο Sm, και το ρήνιο Re και 32 P, το στρόντιο 188 Re. Άλλα ραδιοϊσότοπα τα οποία είναι πρόσφατα υπό μελέτη περιλαμβάνουν το 117 Sn και το 223 Ra, το οποίο είναι καθαρός εκπομπός α-σωματιδίων. Πίνακας Γ1: [2] 35

36 Υπάρχουν 3 κύριοι μηχανισμοί με τους οποίους τα ραδιοφάρμακα συγκεντρώνονται στις περιοχές των οστικών μεταστάσεων. α) Η δέσμευση από το μεταλλικό περιεχόμενο του οστού. Αυτό βασίζεται στο γεγονός ότι, σχεδόν όλες οι οστικές μεταστάσεις θα έχουν ένα στοιχείο οστεοβλαστικής απόκρισης στην οστεοκλαστική καταστροφή που προκαλείται από τα κακοήθη κύτταρα. Η οστεοβλαστική απόκριση καταλήγει στον επανεμπλουτισμό με μεταλλικά στοιχεία σαν ένα αποτέλεσμα από το οποίο συγκεκριμένα χημικά (στοιχεία) και ειδικά το ασβέστιο και ο φωσφόρος, θα προσληφθούν εκλεκτικά σ αυτές τις περιοχές του οστού. Τα 2 ραδιονουκλίδια τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί με αυτόν τον τρόπο είναι ο 32 P και το 89 Sr. β) Η ενσωμάτωση του ραδιενεργού ισοτόπου σε ένα σύνθετο μόριο το οποίο, από μόνο του, καταλαμβάνει θέσεις επιδιόρθωσης του οστού. Δύο παραδείγματα στην κλινική χρήση είναι το 153 Sm 153, το οποίο παρουσιάζεται ως σύμπλοκο Sm -EDTMP (ethylene-diamine-tetra line-tetramethyline-phosphonic acid) που φαίνεται στον παραπάνω πίνακα (πίνακας 1) και το Re το οποίο παρουσιάζεται σαν σύμπλοκο Re -HEDP (1-1-hydroethylidine disphosphonate). Υπάρχουν 2 ισότοπα του ρηνίου τα οποία χρησιμοποιούνται, το Re και το 188 Re. Το HEDP είναι γεγονός, ότι πιθανότατα συγκεντρώνεται στο οστό μέσω ενός οστεοκλαστο-εξαρτώμενου μηχανισμού, παρά με έναν οστεοβλαστο-εξαρτώμενο, σχηματίζοντας γέφυρες υδροξειδίου κατά την υδρόλυση κρυστάλλων υδροξυαπατίτη. γ) Η χρησιμοποίηση ειδικού ραδιοφαρμάκου για τους όγκους. Αυτό φαίνεται σε μεταστάσεις από θυρεοειδικό καρκίνο, οι οποίες θα προσλάβουν νευροενδοκρινικούς όγκους, οι οποίοι θα συγκεντρώσουν MIBG. 131, και σε Τα ραδιοφάρμακα αυτά είναι ένα από τα θεραπευτικά εργαλεία που υπάρχουν για την ανακούφιση του οστικού πόνου και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με κριτήριο την καλύτερη επιλογή για κάθε ασθενή. Πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται προσεκτική επιλογή των ασθενών, μετά από σπινθηρογράφημα οστών. Επίσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν, η 36

37 αιματολογική εικόνα του ασθενούς, η πιθανή διήθηση του μυελού των οστών και το προσδόκιμο επιβίωσης, πριν από τη χορήγηση της ραδιονουκλιδικής θεραπείας. [2],[6] Γ.5 Διαγνωστικές μέθοδοι Προσεγγίζοντας τη διάγνωση της αιτιολογίας σκελετικού πόνου σε έναν ασθενή με καρκίνο, το ιστορικό και η κλινική εξέταση είναι σημαντικά, αλλά ανεπαρκώς ευαίσθητα και ειδικευμένα. Η ακτινογραφική απεικόνιση είναι ένα βασικό και απαραίτητο κομμάτι της αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων. Υπάρχουν διάφορες διαθέσιμες απεικονιστικές μέθοδοι (πίνακας Γ2). Πίνακας Γ2: [5] 37

38 Γενικά, αν ένας ασθενής έχει εντοπισμένο άλγος, η κοινή ακτινογραφία είναι ένα αξιόπιστο εργαλείο. Το ολοσωματικό σκελετικό σπινθηρογράφημα χρησιμοποιείται πιο συχνά για να ανιχνευτούν βλάβες στα οστά, γιατί θεωρείται ευαίσθητο στην οπτικοποίηση και των οστεοβλαστικών και των οστεολυτικών οστικών μεταστάσεων. Τα ευρήματα του σπινθηρογραφήματος όμως, απεικονίζουν και τη μεταβολική αντίδραση του οστού σε διάφορες διαδικασίες της ασθένειας, συμπεριλαμβάνοντας τραύματα ή φλεγμονές. Έχει χαμηλότερη ειδικότητα ειδίκευση και μεγαλύτερο εύρος σφάλματος από την κοινή ακτινογραφία. Γι αυτό το λόγο, άλλες μέθοδοι, που δεν περιλαμβάνουν μόνο την κοινή ακτινογραφία, αλλά και την αξονική τομογραφία (computed tomography CT), ή την μαγνητική τομογραφία (magnetic resonance tomography MRI), θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τον χαρακτηρισμό αυτών των βλαβών και για να αποτιμούν τον κίνδυνο κατάγματος. Ο συνδυασμός της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων με την αξονική τομογραφία (PET- CT) έχει την δυνατότητα για ευαίσθητη ανίχνευση. Όμως η τεχνολογία του PET δεν είναι ευρέως διαθέσιμη ακόμα και επιπλέον δεν είναι ειδική για οστικές μεταστάσεις αλλά αναδεικνύει οποιαδήποτε περιοχή με αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα. Επίσης έχουν γίνει μελέτες σε οστικές μεταστάσεις με τη χρήση SPECT (single photon emission computed tomography). [5] Γ.6 Απεικόνιση Η διάγνωση των οστικών μεταστάσεων από διάφορους καρκίνους συνήθως γίνεται με βάση εντοπισμένα συμπτώματα και ευαισθησία, λεπτομερές ιστορικό και σπινθηρογράφημα των οστών. Το σπινθηρογράφημα των οστών που χρησιμοποιεί επισημασμένες με 99m Tc διφωσφονικές ενώσεις, γενικά αναδεικνύει πολλαπλές εστιακές περιοχές με αυξημένη πρόσληψη (γεγονός που σχετίζεται με αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα) είναι πολύ ευαίσθητο, αλλά μη ειδικό. Γι αυτό το λόγο, καθαρές οστεολυτικές μεταστατικές βλάβες μπορεί να μην εμφανίζονται στο σπινθηρογράφημα. Σε ιδιαίτερη περίπτωση διαφορικής διάγνωσης, συνιστάται βιοψία καθοδηγούμενη με CT. Καθαρές λυτικές βλάβες αναγνωρίζονται καλύτερα 38

39 στην ακτινογραφία, στην αξονική τομογραφία (CT), στη μαγνητική τομογραφία (MRI), στο PET με 18 F -FDG, ή με σπινθηρογράφημα με ειδικά για όγκους ραδιοφάρμακα όπως 123 I -MIBG ή 111 In -οκτρεοτίδιο. Το MRI είναι πιο χρήσιμο για ανίχνευση μεταστατικών βλαβών στο μυελό των οστών, στον εγκέφαλο, στη σπονδυλική στήλη και στους μαλακούς ιστούς. Το σπινθηρογράφημα των οστών είναι απολύτως απαραίτητο για την τεκμηρίωση μεταστατικών βλαβών στις περιοχές του πόνου, για καλύτερη επιλογή ασθενών που αναμένεται να επωφεληθούν από τη ραδιονουκλιδική θεραπεία για ανακούφιση του πόνου. Εκτελείται στις 2-3 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 20 mci 99m Tc -MDP ή -HDP. [5] Γ.7 Προετοιμασία του ασθενούς και απαιτούμενα δεδομένα Οι ασθενείς που προορίζονται για θεραπεία με 89 Sr 153, Sm -lexidronam, Re - editronate, έχουν πόνο ο οποίος περιορίζει τις φυσιολογικές τους δραστηριότητες και/ή δεν ελέγχεται εύκολα με συνήθη αναλγητικά. Καλύτεροι υποψήφιοι για θεραπεία ασθενείς, είναι αυτοί που βρίσκονται σε αρχικά στάδια μεταστατικής νόσου και απέτυχαν σε συμβατικά αναλγητικά, διφωσφονικά και χημειοθεραπεία. ασθενείς θα πρέπει να υποστούν σύντομα (μέσα σε 4 εβδομάδες ή λιγότερο) σπινθηρογράφημα οστών, το οποίο θα εμφανίζει αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα στις περιοχές του πόνου. Οι ακτινογραφίες που παρουσιάζουν σκληρυντικές βλάβες είναι ανεπαρκείς, καθώς η αυξημένη οστική πυκνότητα δεν καταλήγει πάντοτε σε αυξημένη πρόσληψη στη ραδιονουκλιδική απεικόνιση. Νευρολογικός πόνος και παθολογικά κατάγματα θα πρέπει να εξεταστούν ειδικά. Κλινική άσκηση και πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η θεραπεία μπορεί να διεξαχθεί με ασφάλεια μετά από τοπική, εξωτερική ακτινοθεραπεία. Η ακτινοθεραπεία με ευρύ πεδίο μέσα σε 3 μήνες από 89 Sr 153, Sm -lexidronam, Οι Re - editronate, είναι πιθανό να καταλήξει σε συμπίεση του μυελού των οστών και αποτελεί σχετική αντένδειξη. Εκτός των πειραματικών κλινικών μελετών που ερευνούν την αντικαρκινική δυνατότητα συνδυαστικής χημειοθεραπείας και ραδιονουκλιδικής θεραπείας, η χημειοθεραπεία θα πρέπει να διακοπεί για 4 εβδομάδες πριν από τη χορήγηση των να αποφευχθεί η μυελοκαταστολή. 89 Sr 153, Sm -lexidronam, Re -editronate για 39

40 Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με πλήρες αιματολογικό και βιοχημικό προφίλ πριν και μετά την εφαρμογή της θεραπείας. [6] Γ.8 Θεραπεία του πόνου από οστικές μεταστάσεις Η θεραπεία του, προκαλούμενου από καρκίνο, οστικού πόνου, περιλαμβάνει αναλγητικά φάρμακα με ή χωρίς τη χρήση ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας. Το πρότυπο της χρήσης αναλγητικών, γενικά βασίζεται στην, 3 βημάτων προσέγγιση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) για την ανακούφιση του πόνου, ξεκινώντας με τη χρήση μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ακολουθούμενων, αν είναι απαραίτητο με χορήγηση φαρμάκων επιπέδου ΙΙ (σχετικά ήπιων οπιούχων). Αν αυτά είναι ανεπαρκή, θα χρησιμοποιηθούν περισσότερο ισχυρά οπιούχα αναλγητικά όπως η μορφίνη. Τα οπιούχα φάρμακα επιφέρουν συχνά ενοχλητικές παρενέργειες, όπως καταστολή, ναυτία και δυσκοιλιότητα, έτσι η δοσολογία αυτών θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη, ώστε να διατηρηθεί η γενική ποιότητα ζωής του ασθενούς. Σε μια προσπάθεια να μειωθούν οι δόσεις αυτού του είδους των αναλγητικών, χρησιμοποιούνται, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Η ακτινοθεραπεία συχνά χρησιμοποιείται για μια συγκεκριμένη περιοχή πόνου και δεν μπορεί να επαναληφθεί αν επανεμφανιστεί ο πόνος. Αποτέλεσμα μιας κατάλληλης χημειοθεραπείας μπορεί να είναι η μείωση του οστικού πόνου, όπως έχει παρατηρηθεί στον καρκίνο του προστάτη και του μαστού σε ποσοστό άνω του 30% των ασθενών. Ένα άλλο είδος χημειοθεραπείας είναι η χρήση των διφωσφονικών στη θεραπεία οστικού πόνου. Από το στόμα ή ενδοφλεβίως, τα διφωσφονικά, φαίνονται να μειώνουν τον οστικό πόνο, ειδικά σε οστεολυτικούς καρκίνους, όπως επίσης και τον κίνδυνο εμφάνισης παθολογικών καταγμάτων, αλλά και να βοηθούν στη θεραπεία της υπερασβεσταιμίας. [3] Γ.9 Ραδιονουκλιδική θεραπεία Οστεόφιλα Ραδιοφάρμακα επισημασμένα με εκπομπούς σωματιδιακής ακτινοβολίας χρησιμοποιούνται στην Πυρηνική Ιατρική τις 3 τελευταίες δεκαετίες, 40

41 για τη θεραπεία του πόνου των οστεοβλαστικών μεταστάσεων. Όλα τα χρησιμοποιούμενα ραδιοφάρμακα (Πίνακας Γ3) παράγονται από πυρηνικούς αντιδραστήρες και όλα εκπέμπουν β-σωματίδια εκτός του 117 Sn -pentetate και του 85 Sr 85 Sr που παράγουν ηλεκτρόνια χαμηλής ενέργειας από εσωτερική μετατροπή. Το εκπέμπει χαμηλής ενέργειας ακτίνες-χ. Στις Η.Π.Α. κυρίως τα 32 P -phosphate, 153 Sm -EDTMP και 89 Sr -chloride είναι διαθέσιμα, αν και το (editronate) χρησιμοποιείται ευρέως στην Ευρώπη. Re - HEDP Πίνακας Γ3: [3] [3] Γ.10 Χορήγηση και μηχανισμοί εναπόθεσης των ραδιοφαρμάκων Γ.10α Χορήγηση των ραδιοφαρμάκων Τα 89 Sr 153, Sm -lexidronam, Re -editronate, είναι κατάλληλα τροποποιημένα ώστε να χρησιμοποιούνται σε θερμοκρασίες δωματίου. Θα πρέπει να χορηγούνται με αργή έγχυση μέσω ενδοφλέβιου καθετήρα και χορήγηση φυσιολογικού ορού. Χρειάζεται προσοχή, ώστε να αποφευχθεί εξαγγείωση του ραδιοφαρμάκου. Προτεινόμενες δόσεις χορήγησης είναι οι ακόλουθες: 89 Sr =150 MBq 153 Sm -lexidronam=37 MBq/kg Re -editronate=1.295 MBq 41

42 Η χρήση των ραδιοφαρμάκων για οστική ανίχνευση, σχετίζεται με βελτιωμένο έλεγχο του πόνου και ελάττωση των αναλγητικών. Για να εκτιμηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα, οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμώνται με αντικειμενικά κριτήρια. Σημαντικές διαφορές μεταξύ των ραδιοφαρμάκων είναι: ο φυσικός χρόνος ημίσειας ζωής, η εκπομπή γάμμα και βήτα ακτινοβολίας. Αυτές οι διαφορές καθορίζουν μαζί και το κλινικό όφελος και τις παρενέργειες. Αν και δεν αναφέρθηκε καμία προφανής διαφορά στην απόκριση στη θεραπεία με 89 Sr 153, Sm -lexidronam, και Re - editronate, ωστόσο υπάρχουν κάποιες διαφορές στην έναρξη της απόκρισης, στη διάρκεια της απόκρισης και στην τοξικότητα. Η έναρξη της απόκρισης είναι ταχεία μετά τη θεραπεία με ραδιονουκλίδια με σύντομο χρόνο ημιζωής (π.χ. lexidronam, χρόνο ημιζωής ( Re -editronate) Sm - Μετά τη θεραπεία με ραδιονουκλίδια με μεγάλο Sr ) η έναρξη καθυστερεί για μερικές εβδομάδες. Η διάρκεια της απόκρισης, από την άλλη μεριά, είναι μεγαλύτερη για μεγάλης ημιζωής ραδιοϊσότοπα παρά για μικρής ημιζωής. Για ασθενείς με προοδευτική ασθένεια και πόνο, για τους οποίους η ταχεία ανακούφιση επείγει είναι καλύτερα να ακολουθείται θεραπεία με ραδιονουκλίδια βραχείας ημιζωής. Η ανακούφιση θα είναι γρήγορη και η τοξικότητα αποδεκτή. Αν χρειαστεί, οι ασθενείς μπορούν να επαναλάβουν τη θεραπεία. Οι ασθενείς με κάπως καλύτερη πρόγνωση και καλύτερη κλινική κατάσταση, μπορούν να ακολουθήσουν θεραπεία με μακρόβια ραδιονουκλίδια. Η διάρκεια στην απόκριση της θεραπείας θα είναι μακρύτερη. Όμως, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη βαρύτητα και μέριμνα για πιθανή μυελοτοξικότητα. Σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία, σε περίπτωση καταπολέμησης του πόνου, η επανάληψη της θεραπείας θα είναι αποτελεσματική και ασφαλής, παρέχοντας πλήρη επαναφορά, σε φυσιολογικά επίπεδα, των αιματολογικών παραμέτρων, όμως η ποιότητα της απόκρισης μπορεί να μειωθεί με άλλες θεραπείες. Το ελάχιστο θα πρέπει να είναι 8 εβδομάδες για το εβδομάδες για το Re -editronate και 12 εβδομάδες για το 153 Sm -lexidronam, 6 με 8 89 Sr Σήμερα, και βάσει της εμπειρίας από σειρές ασθενών, θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι η χρήση ραδιοφαρμάκων για οστικές μεταστάσεις μπορεί να αυξήσει και το προσδόκιμο επιβιώσεως, ειδικά όταν χρησιμοποιείται σε αρχικές φάσεις της μεταστατικής ασθένειας ή σε συνδυασμό χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. [6]. 42

43 Γ.10β Μηχανισμοί εναπόθεσης των ραδιοφαρμάκων Οι οστικές μεταστάσεις μπορεί, να είναι οστεολυτικές, αντανακλώντας την απώλεια του οστού, ή να είναι οστεοβλαστικές όταν παράγεται περισσότερος οστικός ιστός από αυτόν που καταστρέφεται. Οι ειδικοί μηχανισμοί εναπόθεσης εξαρτώνται από το εκάστοτε ραδιοφάρμακο, αλλά όλοι απαιτούν ικανοποιητική ροή αίματος προς τη μετάσταση. Στη μεγαλύτερη πλειοψηφία αυτών των μεταστάσεων υπάρχει ένα οστεοβλαστικό συστατικό. Αυτό οδηγεί στην απεικόνιση τους ως θερμών εστιών με το 99m Tc -MDP αλλά και στην αυξημένη εναπόθεση των θεραπευτικών παραγόντων στο κυρίαρχο μεταλλικό στοιχείο του οστού, τον υδροξυαπατίτη, σε αναλογίες κυμαινόμενες μεταξύ 2 και 15:1, παρόλο που η συνήθης αναλογία μη φυσιολογικούπρος φυσιολογικό οστό είναι της τάξης του 3 έως 5:1. Ο μυελός των οστών, πάντοτε λαμβάνει μια, βιολογικά σημαντική δόση, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε, ήπια, αντιστρεπτή μυελοκαταστολή. Όλα τα υπόλοιπα όργανα δεν δέχονται σημαντική δόση ακτινοβολίας. Ολοσωματική πρόσληψη αυτών των σύμπλοκων κυμαίνεται από περίπου 30% με 40% σε έναν φυσιολογικό σκελετό μέχρι περίπου 90% παρουσία διαχύτου μεταστατικής νόσου. [3] Γ.11 Μεθοδολογικά θέματα στον καθορισμό των σχέσεων δόσης αποτελέσματος Σε ραδιοβιολογικές μελέτες του όγκου, οι καμπύλες δόσης αποτελέσματος συχνά κατασκευάζονται βασιζόμενες στις συνθήκες της μελέτης. Για in vitro μελέτες επιβίωσης των κυττάρων η διαδικασία αυτή δεν είναι δύσκολη, αλλά για μελέτες αυτών των ραδιοφαρμάκων σε ανθρώπους, για ανακούφιση του πόνου, η διαδικασία αυτή είναι αρκετά περίπλοκη. Οι δόσεις του όγκου και του μυελού των οστών είναι δύσκολο να υπολογιστούν για διάφορους λόγους. Η ενδοοστική κατανομή των οστικών δοκίδων (μικρών δοκών κολλαγόνου) και η πυκνότητα ποικίλουν μέσα και γύρω από τους όγκους. Όσο παχύτερη είναι η δοκίδα, όπως στις οστεοβλαστικές βλάβες, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα απορρόφησης των β-σωματιδίων, μειώνοντας τον μέσο όρο απόστασης που μπορεί να διανύει το σωματίδιο. Επίσης ποικίλει η ανατομική κατανομή του όγκου μέσα στο οστό. Ο βιολογικός χρόνος 43

44 ημιζωής των 89 Sr 153, Sm -lexidronam, Re -editronate και οποία υπάρχουν δεδομένα, και μέσω παρέκτασης για τον 32 P 117m Sn -pentetate, για τα, είναι παρατεταμένος σε παθολογικές εστίες έναντι του φυσιολογικού οστού. Ομοίως οι αναλογίες αυτές θα διαφέρουν και μεταξύ των διάφορων μεταστατικών περιοχών στον ίδιο ασθενή. Γι αυτό το λόγο, ένας αριθμός υποθέσεων επιβάλλεται να προηγηθεί του υπολογισμού της δόσης της ακτινοβολίας και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, η συνηθισμένη δόση που υπολογίζεται για το 89 Sr στις οστικές μεταστάσεις έχει υπολογιστεί μεταξύ 59 και 611 mgy/mbq ( rads/mci). Αυτά τα ερωτήματα, αυξάνουν το ζήτημα της απαραίτητης δοσιμετρίας ξεχωριστών βλαβών, αν και μπορεί δημιουργηθεί μια καμπύλη δόσηςαπόκρισης. Το άλλο μέρος αυτού του προβλήματος που αφορά στη μέτρηση της απόκρισης ή του αποτελέσματος είναι πιο δύσκολο, καθώς προέρχεται από την ανθρώπινη υποκειμενική αντίληψη του πόνου. Τα κατώφλια του πόνου διαφέρουν για κάθε άνθρωπο, και έτσι γίνονται γενικεύσεις σχετικά με μια δόση ακτινοβολίας η οποία ανακουφίζει τον πόνο, που δεν αναπαράγεται εύκολα. Το κύριο ερώτημα της υποκειμενικής μέτρησης του πόνου έχει προσεγγιστεί με πολλούς τρόπους, όπως ημερολόγια των ασθενών, κλίμακες με μειωμένη ποσοτική ακρίβεια, οπτική αναλογική κλίμακα (VAS-visual analog scale). Το VAS έχει αποδειχθεί ότι είναι αρκετά αξιόπιστο εργαλείο. Η βελτίωση του πόνου μπορεί να γίνει, αν ο ασθενής μειώσει τις δραστηριότητες της καθημερινής του ζωής (activities of daily living- ADL), για παράδειγμα, πηγαίνοντας για ύπνο, ή αν ο ασθενής αυξήσει τη δόση των αναλγητικών. Γι αυτό το λόγο οι μετρήσεις της αποτελεσματικότητας, ενός φαρμάκου, στο να μειώσει τον πόνο θα πρέπει να λάβουν υπ όψιν αλλαγές στην ADL και τη φαρμακευτική αγωγή. [3] Γ.12 Ραδιοφάρμακα - Σύγκριση μεταξύ Sr-Strontium, Sm -lexidronam, Re -editronate Γ.12α 89 Sr-Strontium Το στρόντιο μοιάζει πολύ με το ασβέστιο. Το ανθρώπινο σώμα δεν διαχωρίζει αυτά τα 2 στοιχεία (στρόντιο - ασβέστιο), με αποτέλεσμα το 89 Sr να κατανέμεται σε όλο το οστό σαν να μπορούσε να αντικαταστήσει το ασβέστιο στον υδροξυαπατίτη. 44

45 Προτεινόμενο πρώτη φορά για θεραπευτική αποτελεσματικότητα το 1940, το 89 Sr άρχισε να χρησιμοποιείται ευρύτερα, μετά την επιτυχημένη ανακούφιση οστικού πόνου, από διάφορες γερμανικές ομάδες ερευνητών που κατέγραψαν ποσοστά απόκρισης πάνω από 90%, χρησιμοποιώντας δόσεις από 1 ως 3 mci. Ένας αριθμός από μελέτες έδειξε ότι 40 με 60 uci/kg σωματικού βάρους παράγουν ποσοστά απόκρισης τα οποία δεν αυξάνονται με μεγαλύτερες δόσεις, αν και παρατηρήθηκε μεγαλύτερη τοξικότητα σε υψηλότερης χορήγησης δραστηριότητες με το 89 Sr, αλλά και όλα τα άλλα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν γι αυτό το σκοπό. Τα ποσοστά της απόκρισης κυμαίνονταν από 40% ως 90% σε σχέση με τα κριτήρια που χρησιμοποιούνταν. Μερικοί, όχι όμως όλοι, ερευνητές βρήκαν καλύτερη απόκριση του 89 Sr σε ασθενείς με υψηλότερη απόδοση. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη από ασθενείς με μέση επιβίωση 23 εβδομάδες, μόνο το 29% ένιωσαν κάποια ανακούφιση του πόνου. Η διάρκεια της απόκρισης, της ανακούφισης του πόνου, για το 89 Sr ήταν μεταξύ των 6 και 12 εβδομάδων. Οι περισσότεροι ερευνητές δεν βλέπουν κάποια ξεκάθαρη συχνότητα δόσης απόκρισης, με το 89 Sr, ή τους άλλους ραδιοανιχνευτές (υπό συζήτηση) που χρησιμοποιούνται για περαιτέρω κλιμάκωση της δόσης, αφού ένα κατώφλι ανακούφισης του πόνου έχει ξεπεραστεί. Περισσότερες από αυτές τις μελέτες εφαρμόστηκαν σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του προστάτη, αλλά ισοδύναμη επίδραση αναφέρθηκε και για μεταστατικά καρκινώματα του στήθους κ.α. Όταν μια πτώση, στα επίπεδα συγκεκριμένων αντιγόνων του προστάτη (PSA), χρησιμοποιείται σαν ένδειξη μυελοτοξικότητας, φαίνεται να μην υπάρχει σχέση μεταξύ αυτού του φαινομένου και της ανακούφισης του πόνου. Αρκετές placebo ελεγχόμενες έρευνες που έγιναν χρησιμοποιούσαν 89 Sr, με ποσοστά απόκρισης να κυμαίνονται μεταξύ 59% και 67% σε ομάδες με το 89 Sr και 21% με 34% σε ομάδες με placebo. Σε μια μελέτη που συγκρίνει το 89 Sr, την τηλεθεραπεία και την ολοσωματική ακτινοβόληση, τα ποσοστά απόκρισης ήταν παρόμοια, κυμαινόμενα μεταξύ 61% με 66%. Μετρήσεις αιμοπεταλίων και λευκών αιμοσφαιρίων, για ασθενείς σε θεραπεία με 89 Sr, έδειξαν μειώσεις σε ποσοστά του 30 50% χωρίς κλινικά επακόλουθα. Σαν επακόλουθο, η ομάδα των ασθενών σε θεραπεία με 89 Sr είχε λιγότερες νέες περιοχές μεταστατικής ασθένειας, απ ότι οι άλλες ομάδες. 45

46 Μόνο το 89 Sr φαίνεται να καθυστερεί το χρόνο μέχρι τον υποτροπιασμό ή την εμφάνιση νέων περιοχών πόνου, που χρειάζονται τηλεθεραπεία. Αυτή η επίδραση δεν έχει ζητηθεί, ή τουλάχιστον εκδοθεί, στην έρευνα για τα άλλα ραδιοφάρμακα (που χρησιμοποιούνται). Η επιτυχία του 89 Sr στο να παρέχει αυτό το όφελος, πιθανόν σχετίζεται με την, μεγάλης διάρκειας, ημιζωή του ραδιοφαρμάκου στο οστό. Σε μια αναδρομική μελέτη ασθενών με προοδευτικό οστικό πόνο, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού προλήφθηκε εντελώς σ αυτούς που λάμβαναν παρηγορητική τηλεθεραπεία και παρουσιάστηκε μόνο στο 4% αυτών που τους χορηγήθηκε 89 Sr. Γ.12β 153 Sm -lexidronam EDTMP Αυτό το ραδιοφάρμακο είναι ένα δαχτυλίδι μεταλλικού ιόντος που κρατάει το άτομο του Sm. Το Sm είναι εκπομπός γ-ακτινοβολίας, αλλά κοστίζει πολύ ακριβά η χρήση του για την ανίχνευση οστεοβλαστικής δραστηριότητας πριν τη χορήγηση μιας μεγαλύτερης θεραπευτικής δόσης. Γι αυτό το σκοπό χρησιμοποιείται το 99m Tc -medronate ή oxidronate. Όπως και με τα άλλα ραδιοφάρμακα που έχουμε υπ όψιν, η σκελετική πρόσληψη σχετίζεται με την έκταση των αυξανόμενων βλαβών του σκελετού. Με πολύ μικρότερο χρόνο ημιζωής από το 89 Sr 153, η δόση του Sm είναι υψηλότερη και ένα μεγάλο ποσοστό της δόσης εναποτίθεται κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων χρόνων ημιζωής. Η σκελετική πρόσληψη ολοκληρώνεται μέσα σε περίπου 6 ώρες, με πολύ μικρή ποσότητα του 153 Sm να βρίσκεται στα ούρα. Τα ποσοστά της καταγεγραμμένης απόκρισης κυμαίνονται μεταξύ 55% και 80%, και συνήθως δεν αυξάνονται με την αύξηση της δόσης (αν και αυξάνεται η μυελοτοξικότητα), και επίσης είναι ανεξάρτητα από τον τύπο του όγκου. δόσεις Έχουν γίνει πολλές μελέτες με εικονικά φάρμακα (placebo) και με διάφορες 153 Sm -lexidronam. Η συχνότητα απόκρισης για 1,0 mci/kg ήταν πιο γρήγορη από ότι για 0,5 mci/kg, σε ένα από αυτά, αλλά η κλινική απόκριση ήταν ισοδύναμη μεταξύ των 2 ομάδων μετά από 5 εβδομάδες και ήταν και τα 2 καλύτερα από τα placebo. Υπήρξε μυελοτοξικότητα στο 10% των ασθενών, με επιδιόρθωση αυτής σε περίπου 8 εβδομάδες. Η μυελοκαταστολή ήταν πιο σοβαρή με την παρουσία διάσπαρτων μεταστάσεων, προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, ή με σημαντική διήθηση του μυελού. 2 άλλες ελεγχόμενες μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας με την υψηλότερη δόση του 1,0 mci/kg. Οι 46

47 συχνότητες απόκρισης που κυμαίνονται μεταξύ 55% και 70% δεν εμφάνισαν σημαντικές διαφορές. Η μείωση του πόνου παρατηρήθηκε ότι διαρκεί από 2 μέχρι 17 εβδομάδες, με μια μελέτη να ισχυρίζεται ότι το 50% των αποκρίσεων διαρκούσε 16 εβδομάδες. Πολλαπλές δόσεις δόθηκαν επιτυχώς με επανειλημμένες αποκρίσεις. Σε μια μελέτη, μια πολλαπλή δόση σταθερά επαναλαμβανόμενη ( 2 με 4 δόσεις, χωρισμένες σε τριμηνιαίες παύσεις), οδήγησε σε καλύτερη γενική κατάσταση απ ότι μια μονή δόση. Εξαιτίας της μικρότερης ημιζωής του 153 Sm (lexidronam) συγκρινόμενο με το 89 Sr, θεωρείται ότι η μυελοτοξικότητα αίρεται πιο γρήγορα με 153 Sm -lexidronam, αλλά δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες που να συγκρίνουν απ ευθείας τα 2 ραδιοφάρμακα και να το επιβεβαιώνουν. Γ.12γ Re -editronate (HEDP) Το ρήνιο Re ανήκει στην ίδια οικογένεια VIIA του περιοδικού πίνακα με το Tc και οι χημικές τους ιδιότητες είναι, αρκετά όμοιες αν και το Re οξειδώνεται πιο εύκολα στο ReO4 απ ότι το Tc. Για εκμετάλλευση των χαρακτηριστικών της β- εκπομπής του Re, έχει συντεθεί το Re -editronate. Αυτή ή ένωση είναι το ίδιο οστεόφιλη, όπως το 99m Tc - editronate, και όπως τα υπόλοιπα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται. Επειδή το Re επανοξειδώνεται πιο εύκολα, μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα των ασθενών, στους οποίους χορηγείται, για πολύ μεγαλύτερο διάστημα απ ότι το 153 Sm 153 -lexidronam. Όπως το Sm -lexidronam, το Re - editronate φαίνεται να συγκρατείται με χημικό δεσμό στα οστά, μέσω συντονισμού με άτομα οξυγόνου, και επίσης σχηματίζει ένα μίγμα οξειδίου του Re στην επιφάνεια του υδροξυαπατίτη. Αν και δεν έχει εγκριθεί η χρήση του στις Η.Π.Α., χρησιμοποιείται ευρέως στην Ευρώπη. Οι πρώτες μελέτες για το Re -editronate έδιναν απόκριση μέχρι και 77% αλλά με πιο αυστηρά κριτήρια, (η ομάδα της Ουτρέχτης εξέδωσε ποσοστά απόκρισης κοντά στο 55% για τις επώδυνες μεταστάσεις καρκίνων μαστού και προστάτη). Χρησιμοποιώντας την τρισδιάστατη ανάλυση, που προαναφέρθηκε, η ομάδα της Ουτρέχτης βρήκε ποσοστά απόκρισης σε 6/18 ασθενείς στα 35 mci, 7/9 ασθενείς στα mci και 6/18 ασθενείς στα mci. Η μείωση του πόνου θεωρούνταν ως σημαντική μόνο αν διαρκούσε το ελάχιστο 2 εβδομάδες. Το 54% των ασθενών υπάκουε σ αυτό το κριτήριο, όμως μόνο το 35% αυτών των αποκρίσεων διήρκησε 4 εβδομάδες. Όπως και για τα υπόλοιπα 47

48 ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται, υπάρχει ένα κατώφλι αποτελεσματικότητας πάνω από το οποίο υψηλότερες δόσεις οδηγούν μόνο σε μεγαλύτερη τοξικότητα, αλλά όχι σε μεγαλύτερη ανακούφιση του πόνου. Δεκατρείς μελέτες του Re - editronate, αποκαλύπτουν ότι τα ποσοστά απόκρισης κυμαίνονται μεταξύ 54% και 32 87%, αρκετά κοντά στο 90% που βρέθηκε από την ΙΑΕΑ για μελέτες του P 89 Sr και του. Είναι ξεκάθαρο ότι όσο πιο αυστηρά είναι τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται ειδικότερα λαμβάνοντας υπ όψην τις αλλαγές του ADL και της φαρμακευτικής αγωγής, για κάθε ασθενή που ακολουθεί αυτή τη θεραπεία, τόσο μικρότερα ποσοστά παρατηρούνται. το Μια διπλή τυφλή μελέτη (double-blind crossover) καταλήγει στο αποτέλεσμα ότι Re -editronate είναι πιο δραστικό απ ότι τα placebo. Μια πιο πρόσφατη δημοσιευμένη σύγκριση του 89 Sr και του Re -editronate δεν βρήκε κάποια διαφορά στα ποσοστά απόκρισης, 84% για το πρώτο και 92% για το δεύτερο, χωρίς να έχει βρεθεί καμία διαφορά στη διάρκεια της ανακούφισης του πόνου, 125 ημέρες με το 89 Sr και 107 ημέρες με το Re -editronate. Η μυελοτοξικότητα ήταν επίσης παρόμοια, αλλά οι μετρήσεις των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων επέστρεψαν στο φυσιολογικό μετά από 6 εβδομάδες για το εβδομάδες για το 89 Sr, μια στατιστικά σημαντική διαφορά. [3] Re -editronate και 12 Γ.12δ Σύγκριση μεταξύ ραδιονουκλιδίων Δύο μελέτες συνέκριναν τη χρήση 89 Sr τυχαία και γι αυτό το λόγο η εγκυρότητά τους είναι περιορισμένη. και Η μια μελέτη περιελάμβανε 527 θεραπείες με δεύτερη μελέτη 29 θεραπείες με 89 Sr και 31 με Re. Καμία από αυτές δεν ήταν 89 Sr και 83 με Re και η Re. Καμία διαφορά δεν αναφέρθηκε στην αποτελεσματικότητα ή στην τοξικότητα, αν και υπήρχε μια πρόταση ότι το ότι το ασθενείς, του 89 Sr καταλήγει σε ελαφρώς μεγαλύτερη διάρκεια της απόκρισης απ Re. Μια τρίτη όχι τυχαία μελέτη, ανέφερε τη χρήση του Re 188 Re σε 15 ασθενείς και του 89 Sr σε 13 σε 16 ασθενείς. Τα ποσοστά απόκρισης 77-81% παρουσίασαν παρόμοιους βαθμούς μείωσης των αιμοπεταλίων μετά τη θεραπεία. [2] 48

49 Γ.13 Ενδείξεις της θεραπείας Ενδοφλέβια έγχυση με 89 Sr -chloride, 153 Sm -lexidronam, Re -editronate, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του οστικού πόνου εξαιτίας των οστεοβλαστικών μεταστάσεων ή ανάμικτων οστεοβλαστικών βλαβών από καρκίνο προστάτη, μαστού ή άλλων όγκων που παρουσιάζουν οστεοβλαστικές βλάβες και απεικονίζονται σαν περιοχές έντονης πρόσληψης στο σπινθηρογράφημα. Οι κανόνες για κλινική χρήση ραδιοφαρμάκων μπορεί να ποικίλουν σε διαφορετικές χώρες. Η επιλογή του ραδιοφαρμάκου βασίζεται στα φυσικά χαρακτηριστικά του ραδιονουκλιδίου σε σχέση με την επέκταση της μεταστατικής νόσου, την πρόσληψη του μυελού των οστών και τη διαθεσιμότητα σε ραδιοφάρμακα Ενώ αυτά τα ραδιοφάρμακα είναι ικανά να μειώσουν ή να σταματήσουν τον πόνο οποιασδήποτε οστικής μετάστασης με ένα οστεοβλαστικό συστατικό, και με αυξημένη πρόσληψη στο σπινθηρογράφημα, οι περισσότεροι ασθενείς με μια συγκεκριμένη περιοχή πόνου συνήθως υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία, για αποφυγή της μυελοκαταστολής. Πολλαπλές επώδυνες μεταστάσεις με ένα οστεοβλαστικό συστατικό που φαίνεται στο οστικό σπινθηρογράφημα, αντιπροσωπεύουν την κύρια ένδειξη για τη χρήση των γνωστών διαθέσιμων β- εκπομπών. Μετά την ακτινοθεραπεία στη σπονδυλική στήλη και σε άλλες περιοχές για μεταστατική ασθένεια με επαναλαμβανόμενο πόνο, τα ραδιοφάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια όταν η επιπρόσθετη εξωτερική ακτινοθεραπεία αντενδείκνυται εξαιτίας της πιθανότητος για νέκρωση από ακτινοβολία. Ενώ υπάρχουν δεδομένα ότι ασθενείς με ιστορικό φτωχότερης απόδοσης δεν ανταποκρίνονται καλά σ αυτά τα ραδιοφάρμακα, δεν υπάρχει ανθρωπιστικός λόγος να εξαιρεθούν αυτοί οι ασθενείς, από μια θεραπεία η οποία μπορεί να μειώσει τις επιβλαβείς επιδράσεις της υψηλής δόσης αναλγητικών φαρμάκων. Η πεποίθηση ότι ένας ασθενής μπορεί να πεθάνει σε περίπου ένα μήνα δεν δικαιολογεί την άρνηση της θεραπείας, αν υπάρχει μια ευκαιρία αυτό να βελτιώσει την ποιότητα της ζωής του ασθενούς τις τελευταίες εβδομάδες της ζωής του. [6],[3] 49

50 Γ.14 Αντενδείξεις της θεραπείας -Απόλυτες Εγκυμοσύνη, θηλασμός -Σχετικές Χαμηλός αριθμός των κυττάρων του αίματος, μέσα σε συγκεκριμένα όρια, μπορεί να αντιπροσωπεύει μια σχετική αντένδειξη στη χρήση ραδιοφαρμάκων σε οστικές μεταστάσεις για πιθανή μυελοτοξικότητα. Σε διαδικασία ρουτίνας, οι ακόλουθες τιμές μπορούν να ληφθούν υπ όψιν: 1.Αιμοσφαιρίνη <90 1 gl 2.Ολικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων <3,5* 10 3.Μέτρηση σε πλακίδιο <100* l Η παρουσία της συμμετοχής του μυελού των οστών δεν αντιπροσωπεύει αντένδειξη, με την προϋπόθεση ότι οι τιμές του αίματος παραμένουν μεταξύ των καθορισμένων ορίων. Το σπινθηρογράφημα οστών μπορεί να βοηθήσει στο να περιγράψουμε την επέκταση της ανάμιξης του μυελού των οστών. Συνήθως η εικόνα super-scan 9 σε σπινθηρογράφημα οστών αποδεικνύει σημαντική συμμετοχή του μυελού των οστών και αυτό αντιπροσωπεύει μια αντένδειξη με εξαίρεση επιλεγμένες περιπτώσεις όπου οι τιμές για τον μυελό των οστών είναι μέσα στα όρια. Οι αριθμοί των κυττάρων του αίματος θα πρέπει να είναι σταθεροί πριν από την έναρξη της θεραπείας για ανακούφιση του οστικού πόνου. Αν υπάρχουν αμφιβολίες για τη διεξαγωγή της θεραπείας, λόγω χαμηλών τιμών των κυττάρων του αίματος, μπορεί να αξίζει να γίνει βραχυπρόθεσμα επανεκτίμηση με νέο δείγμα αίματος ώστε να ληφθεί ασφαλής απόφαση για τον ασθενή. Η φτωχή νεφρική λειτουργία μειώνει την κάθαρση των ραδιοφαρμάκων από το πλάσμα, γεγονός που οδηγεί σε υψηλότερη ολοσωματική δόση και κίνδυνο εμφάνισης μυελοτοξικότητας. Γι αυτό το λόγο ασθενείς με σοβαρή ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας με κρεατινίνη >180μmol/l και/ή GFR<30ml/min θα πρέπει να αποκλείονται. Η ασφάλεια και η τοξικότητα της θεραπείας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει ερευνηθεί διεξοδικά. Ωστόσο, αναμένεται αύξηση της μυελοτοξικότητας λόγω ελαττωμένης νεφρικής απέκκρισης. Γι αυτό το λόγο συνιστάται η χορήγηση του 50% της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 153 <50 ml/min. Σ αυτή την περίπτωση τα Sm -lexidronam και 1 l Re -editronate, 50

51 είναι οι θεραπείες επιλογής. Επαναλαμβανόμενη θεραπεία σε περίπτωση αποδεκτής μυελοτοξικότητας, θα πρέπει να γίνει μετά από 8 εβδομάδες. Τα 89 Sr 153, Sm -lexidronam και Re -editronate, δεν έχουν θέση στη διαχείριση της συμπιεστικών φαινομένων της σπονδυλικής στήλης ή στην θεραπεία παθολογικών καταγμάτων. Μεταστάσεις σε κίνδυνο τέτοιων επιπλοκών, θα πρέπει να εκτιμώνται κατάλληλα με βάση τα κλινικά και νευρολογικά συμπτώματα, και αν είναι απαραίτητο να γίνεται ακτινοθεραπεία. Σε ειδικά επιλεγμένες περιπτώσεις, χρόνια συμπίεση της σπονδυλικής στήλης μπορεί να εκτιμηθεί για ραδιονουκλιδική θεραπεία, μαζί με χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών και προσεκτική κλινική παρακολούθηση. Μια μόνο θέση πόνου θα πρέπει να λάβει ακτινοθεραπεία. Μεταστατική νόσος η οποία ανιχνεύεται ακτινογραφικά, όπου δεν υπάρχει οστεοβλαστική δραστηριότητα όπως π.χ. σε σχεδόν τους μισούς ασθενείς με μυέλωμα, δεν θα πρέπει να θεραπεύεται με αυτούς τους παράγοντες. Στις επώδυνες εστίες όπου σημειώνεται η οστεόλυση (πάνω από 50% του φλοιού καταστρέφεται από τον όγκο) είναι προφανές ότι είναι απαραίτητη η ακτινοθεραπεία συχνά συνοδευόμενη με προφυλακτικούς ορθοπεδικούς χειρισμούς, ώστε να αποφευχθούν παθολογικά κατάγματα. Η συμπίεση νεύρων θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με την εφαρμογή ακτινοθεραπείας και/ή με χειρουργική επέμβαση αλλά όχι με β-εκπομπούς. Επίσης υπάρχουν αιματολογικές αντενδείξεις στη χρήση ραδιοφαρμάκων. Σημαντική κυτταροπενία αυξάνει τις πιθανότητες για λοιμώξεις και αιμορραγίες. Επίσης, υπάρχουν και άλλοι λόγοι για πανκυτταροπενία σε ασθενείς με καρκίνο, όπως νέα ή παράλληλη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, εμπλοκή του μυελού των οστών με τον όγκο και διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC). [6],[3] Γ.15 Παρακολούθηση της θεραπείας και αποτελέσματα Ο πυρηνικός ιατρός θα πρέπει να παρακολουθεί τον υπό θεραπεία ασθενή πολύ στενά μαζί με τον θεράποντα ιατρό, ώστε να τον συμβουλεύει για την προετοιμασία και για την διαγνωστική μελέτη, και να τον προειδοποιεί για τις πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις και παρενέργειες και τη χρονική τους πορεία. Η διαδικασία συναίνεσης απαιτεί έναν θεράποντα με κατανόηση απέναντι στον ασθενή, ο οποίος θα είναι 51

52 προετοιμασμένος να απαντήσει σε σύνθετες ερωτήσεις από έναν καλά ενημερωμένο ασθενή. Ο θεράπων πυρηνικός ιατρός θα πρέπει να είναι διαθέσιμος για μετέπειτα σύσκεψη με τον ασθενή και τον θεράποντα ιατρό μαζί. [3] Γ.16 Παρενέργειες Ανεπιθύμητες δράσεις Γ.16α Προληπτικά μέτρα, επακόλουθα και παρενέργειες Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να συμβουλεύσει τον ασθενή ώστε να μειωθεί η άσκοπη έκθεση των μελών της οικογένειάς του και του κοινού, σε ακτινοβολία. Οι ασθενείς που ακολουθούν τέτοιου είδους θεραπεία θα πρέπει να αποφύγουν την εγκυμοσύνη για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη χορήγηση 153 Sm -lexidronam και Re -editronate και ακόμα περισσότερο για 89 Sr. Στην πραγματικότητα, δεν είναι πολύ πιθανό, γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία που μπορούν να κυοφορήσουν, να χρειάζονται τέτοιου είδους θεραπεία. Οι ασθενείς επιβάλλεται να ενυδατώνονται τακτικά πριν και μετά τη θεραπεία. Η απομάκρυνση του ραδιοφαρμάκου, από τον οργανισμό, μέσω των ούρων είναι ιδιαίτερης προσοχής κατά τη διάρκεια των πρώτων 2-3 ημερών μετά τη χορήγηση, ιδιαίτερα για το 89 Sr. Η αποβολή μέσω των ούρων του Re -editronate γίνεται κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου εικοσιτετραώρου μετά τη χορήγηση. Για το 153 Sm -lexidronam γίνεται ύστερα από τις πρώτες 8-12 ώρες μετά τη χορήγηση. Οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούν αυστηρή προσωπική υγιεινή προς αποφυγή μόλυνσης ομάδας ανθρώπων που χρησιμοποιούν τις ίδιες τουαλέτες με τον ασθενή. Επιπλέον τα εσώρουχα των ασθενών χρειάζεται να καθαρίζονται ξεχωριστά για διάστημα 1 μηνός μετά τη χορήγηση. Το καζανάκι της τουαλέτας απαιτείται να το πατούν 2 φορές μετά την ούρηση και να πλένουν τα χέρια τους πολύ καλά. Επειδή η αποβολή μέσω της ούρησης, των 153 Sm -lexidronam και Re - editronate είναι γρήγορη και γίνεται κατά τις πρώτες 8-12 ώρες μετά τη χορήγηση, επιβάλλεται να λαμβάνονται προσεκτικά μέτρα για να μην επέλθει μόλυνση κατά την πρώτη περίοδο. Ανάπηροι ασθενείς απαιτείται να καθετηριάζονται πριν τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου, για την ακτινοπροστασία των συγγενών και/ή του νοσηλευτικού προσωπικού. Ο καθένας πρέπει να παραμένει στη θέση του για συγκεκριμένο χρονικό 52

53 διάστημα ( 89 Sr 153 =4 ημέρες, Sm -lexidronam=24 ώρες και Re -editronate=2-3 ημέρες). Οι σακούλες του καθετήρα είναι αναγκαίο να αδειάζουν συχνά. Όταν καθετηριάζεται ο ασθενής, ο νοσηλευτής επιβάλλεται να φορά προστατευτικά γάντια. Η αιματολογική τοξικότητα είναι η κύρια παρενέργεια των ραδιοφαρμάκων αυτών. Γι αυτό το λόγο, περιοδική απεικόνιση μπορεί να φανεί χρήσιμη μέχρι και 6 εβδομάδες μετά τη θεραπεία ώστε να αποφευχθεί σημαντική μυελοκαταστολή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Μετά τη θεραπεία με 89 Sr, μακρύτερη παρακολούθηση είναι αναγκαία εξαιτίας της μακράς μυελοκαταστολής (12-16 εβδομάδες). Σπινθηρογράφημα μετά τη θεραπεία, μπορεί να φανεί χρήσιμο στον έλεγχο της επέκτασης του όγκου και της ραδιοφαρμακευτικής συμπεριφοράς του καθώς και για διεξαγωγή δοσιμετρικών υπολογισμών. [6] Γ.16β Παρενέργειες Φαινόμενο αναζωπύρωσης (flare phenomenon): Αύξηση του πόνου περίπου στο 10% των ασθενών συνήθως μέσα σε 72 ώρες τυπικά παροδικά, συνήθως ήπιας μορφής, αυτοπεριοριζόμενα και ανταποκρινόμενα σε γνωστά και συνηθισμένα αναλγητικά. Γενικά σχετίζονται με καλή κλινική ανταπόκριση.. Όταν παρουσιαστεί μετάσταση στην αυχενική μοίρα της σπονδυλικής στήλης, είναι πιθανή συμπίεση του νωτιαίου μυελού. Κορτικοστεροειδή για προφύλαξη μπορούν να χορηγηθούν, σύμφωνα με τα τοπικά πρωτόκολλα. Μείωση σε θρομβοκύτταρα (αιμοπετάλια) και λευκά αιμοσφαίρια που μετριέται στο περιφερικό αίμα σαν αποτέλεσμα μυελοκαταστολής παρατηρείται συχνά και έχει ένα ελάχιστο 3-5 εβδομάδες για το εβδομάδες για το 89 Sr 153 Sm -lexidronam και το Re -editronate ή Η εμφάνιση τοξικότητας, βαθμού 3 ή 4 βασίζεται σε προηγούμενη μυελοκατασταλτική θεραπεία και σε διήθηση του μυελού των οστών. Η αιματολογική τοξικότητα είναι συνήθως προσωρινή με πλήρη ή επιμέρους αποκατάσταση μέσα στους επόμενους 3 μήνες. Η συχνότητα της αποκατάστασης βασίζεται σε κατευθυνόμενη δραστηριότητα και στο απόθεμα του μυελού των οστών. [6] 53

54 Για το 89 Sr : [6] Για το 153 Sm -lexidronam: [6] 54

55 Για το Re -editronate: [6] Γ.16γ Ανεπιθύμητες δράσεις Υπάρχουν μόνο 2 σημαντικές παρενέργειες που σχετίζονται με τη ραδιοφαρμακευτική θεραπεία. Μυελοσυμπίεση αναμένεται από την ακτινοβόληση του μυελού των οστών με β-σωματίδια που εντοπίζονται στο οστό που περιβάλλει τον μυελό. Η επακόλουθη μείωση σε μετρήσεις λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων μπορεί να μην καταλήξει καν σε λευκοπενία και θρομβοπενία αν ο ασθενής έχει φυσιολογικές τιμές λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων πριν τη θεραπεία και δεν υπάρχουν στοιχεία DIC. Η μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων είναι συνήθως της τάξης του 30% με 50% της μέτρησης της πριν από τη χορήγηση των ραδιοφαρμάκων. Το ναδίρ είναι μεταξύ 4 με 6 εβδομάδων και η αποκατάσταση συμβαίνει μεταξύ 8 με 12 εβδομάδες. Το φαινόμενο αναζωπύρωσης ( flare phenomenon ) παρουσιάζεται ως αύξηση του πόνου στις περιοχές που εφαρμόζεται η θεραπεία (και αποτελεί τη 2 η παρενέργεια). Αυτό συνήθως φαίνεται μέσα σε 72 ώρες μετά τη χορήγηση και κρατά μερικές ημέρες το πολύ, εμφανίζεται στο 5% - 60% των ασθενών και εξαρτάται, μεταξύ των άλλων και από το βαθμό της προσοχής, της συνεχούς παρακολούθησης, των συνεχών καθοδηγητικών ερωτήσεων, σχετικά με τον πόνο και τον ακριβή ορισμό του flare 55

56 phenomenon. Για παράδειγμα, ασθενής που μπορεί να υποθέσει ότι μια μέρα μετά την έγχυση είναι ικανός για πολλές δραστηριότητες, κάνει ενέργειες που είναι επώδυνες και έτσι εμφανίζει μεγαλύτερη αύξηση του πόνου. [3] Μια μελέτη προτείνει ότι αυτό το φαινόμενο μπορεί να σχετίζεται με μια επακόλουθη καλύτερη ανταπόκριση σε σχέση με την ανακούφιση του πόνου. Η αύξηση του πόνου μετά τη χορήγηση 153 Sm -lexidronam αναφέρθηκε στο 12%-20% των ασθενών με παρόμοιο χρονικό προφίλ ( με το 89 Sr ) και στο 50% των ασθενών μετά τη χορήγηση Re -editronate. Δεν υπάρχουν αναγνωρισμένοι προβλεπτικοί παράγοντες για αυτούς τους ασθενείς που θα αναπτύξουν σημαντική αύξηση του πόνου και η διαχείριση αυτής της δυσάρεστης κατάστασης βασίζεται στην προειδοποίηση των ασθενών για την πιθανότητα εμφάνισης αυτού του φαινομένου και στη διασφάλιση ότι θα έχουν πρόσβαση σε επαρκή συμπληρωματική χορήγηση αναλγητικών γι αυτή τη σύντομη χρονική περίοδο. [2] Γ.17 Επανάληψη της θεραπείας Σε επιλεγμένους ασθενείς, η επανάληψη της θεραπείας είναι εξίσου εφικτή και αποτελεσματική. Οι ασθενείς αυτοί, συνεχίζουν να πληρούν τα κριτήρια για ασφαλή ραδιονουκλιδική χορήγηση και δεν έχουν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η μόνη απαίτηση είναι να υπάρχει μια επαρκής περίοδος διαλείμματος από τη θεραπεία ώστε να μπορεί ο μυελός των οστών να ανανήψει. Τυπικά, μια επαναθεραπεία μετά από 3 μήνες είναι εντελώς ασφαλής και αποτελεσματική. Όλα τα ραδιοφάρμακα έχουν χορηγηθεί επιτυχώς για 2 η φορά ή ακόμα και για πάνω από 5 με 10 φορές, αν υπάρχει απόκριση στην 1 η θεραπεία. Το ποσοστό απόκρισης της 2 ης θεραπείας κυμαίνεται στο 50%, ελαφρώς μικρότερο από της 1 ης θεραπείας. Η μυελοτοξικότητα εμφανίζεται να είναι αθροιστική αν και όχι πάντοτε, έτσι οι τιμές στις μετρήσεις του αίματος μπορεί να μην επιστρέψουν στα ίδια επίπεδα, μετά από 2 ή περισσότερες θεραπείες, με αυτά που ήταν πριν από την 1 η χορήγηση. [2],[3] 56

57 Γ.18 Εναλλακτικές θεραπείες και κόστος Τα 89 Sr 153, Sm -lexidronam και Re -editronate είναι αποτελεσματικοί παράγοντες για τη θεραπεία του μεταστατικού πόνου στα οστά. Η γενική εικόνα εμφανίζει ποσοστά απόκρισης όμοια με αυτά που εμφανίζονται στην ακτινοθεραπεία εξωτερικής ακτινοβόλησης με το 70-80% των ασθενών να αναφέρουν ανακούφιση και πάνω από το 30% ολική ανακούφιση από τον πόνο, μολονότι χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ορισμοί σε διαφορετικές μελέτες. Μπορεί να υπάρξει μια πιο γρήγορη επίθεση, για την ανακούφιση του πόνου, με 153 Sm -lexidronam και Re -editronate, όπου γενικά η ανακούφιση παρατηρείται μέσα στις πρώτες εβδομάδες μετά τη χορήγηση και διατηρείται για αρκετούς μήνες. Ομοίως ταχείες αποκρίσεις μπορούν να παρατηρηθούν με ένα ευρύ πεδίο ακτινοθεραπείας, με το 25% των ασθενών να αναφέρουν απόκριση στις πρώτες 24 ώρες μετά τη θεραπεία. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με επαναλαμβανόμενη χορήγηση ραδιονουκλιδίων και η γενική τάση είναι να καθυστερεί η περαιτέρω χορήγηση μέχρι ο μυελός των οστών να παρουσιάσει ανάκαμψη. Τυπικά αυτό θα γίνει 6-12 εβδομάδες μετά την 1 η χορήγηση. Έχει υποδειχθεί ότι εξαιτίας της κλίμακας υψηλότερης δόσης και της μικρότερης εμβέλειας των σωματιδίων-β, τα lexidronam και 153 Sm - Re -editronate θα πρέπει να επιλέγονται για σοβαρό πόνο και βαριά μεταστατική επιβάρυνση με μειωμένο απόθεμα μυελού των οστών, ενώ το 89 Sr είναι πιο κατάλληλο για αρχική θεραπεία σε ασθενείς με μικρότερο μεταστατικό φορτίο και καλό απόθεμα σε μυελό των οστών. Στην πράξη αυτή η επιλογή είναι πιθανόν να επηρεαστεί περισσότερο από το κόστος, τη διαθεσιμότητα σε ισότοπα και από θέματα ακτινοπροστασίας. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρούνται με ακτινοθεραπεία εξωτερικής ακτινοβόλησης και με ραδιονουκλιδική θεραπεία. Δεν υπάρχει απόδειξη που να δείχνει ότι η μια μέθοδος είναι πιο αποτελεσματική από την άλλη. Η ραδιονουκλιδική θεραπεία είναι εμφανώς ευκολότερη για εξωτερικό ασθενή επειδή απαιτείται μόνο μια ενδοφλέβια ένεση, συγκρινόμενη με μια πιο σύνθετη διαδικασία σχεδιασμού και χορήγησης ακτινοθεραπείας εξωτερικής ακτινοβόλησης. Τα διφωσφονικά φάρμακα μπορεί επίσης να θεωρηθούν σαν εναλλακτική λύση απέναντι στα ραδιονουκλίδια, για την αντιμετώπιση του μεταστατικού οστικού πόνου. Η σχετική αποτελεσματικότητά τους για την ανακούφιση του πόνου, δεν έχει ελεγχθεί, και αναφορές που έχουν εκδοθεί αναφέρουν ότι τα ποσοστά απόκρισης 57

58 κυμαίνονται γενικά κάτω από το 50%. Αναμφισβήτητα έχουν μια προφυλακτική επίδραση μειώνοντας την εξέλιξη της μετάστασης στα οστά όπου εγκαθίστανται, ή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με άλλα κριτήρια. Σ αυτό το περιβάλλον όμως η τακτική χρήση τους για 1 ή 2 έτη αποτελεί ένα σημαντικό κόστος στην οικονομία της υγείας η ενώ η χρήση μιας μόνο ένεσης ραδιονουκλιδίου μπορεί να φανεί σαν υψηλής αναλογίας κόστους αποτελεσματικότητας. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημά τους βρίσκεται στην ευκολία της χορήγησης που δεν απαιτεί την υποστήριξη της ιατρικής φυσικής ή την επιβλεπόμενη χορήγηση και επιπλέον δεν απαιτεί λήψη μέτρων ακτινοπροστασίας. Γι αυτό το λόγο συχνά δίνονται πριν από τη χορήγηση ραδιονουκλιδίων ή και παράλληλα με αυτά, αλλά αυτή η πρακτική δεν μπορεί να συνιστάται στη βάση των δεδομένων που έχουν εκδοθεί μέχρι τώρα. [2] Συνδυασμοί ραδιοφαρμάκων-χημειοθεραπείας Υπάρχουν κάποιες μελέτες σε ασθενείς με μεταστάσεις στα οστά οι οποίες συνδύασαν ραδιοφάρμακα β-εκπομπών, συνήθως 89 Sr, με μια ποικιλία φαρμάκων χημειοθεραπείας Το ποσοστό απόκρισης σε αυτές τις μελέτες κυμαίνεται από 55% ως 80% χωρίς ουσιαστική διαφορά από πολλές έρευνες οι οποίες δεν περιελάμβαναν χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. [3] Γ.19 Διαδικασία χορήγησης ραδιοφαρμάκων για θεραπεία οστικού πόνου προερχόμενου από οστεοβλαστικές μεταστάσεις 1) Εκτίμηση του ασθενούς και δεδομένα που απαιτούνται για θεραπεία επώδυνων μεταστάσεων α) Σπινθηρογράφημα οστών που γίνεται μέσα στις προηγούμενες 6-8 εβδομάδες θα πρέπει να εμφανίζει παθολογική αυξημένη πρόσληψη στις περιοχές του πόνου. β) Οι τιμές των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων πρέπει να είναι επαρκείς. Η τιμή των αιμοπεταλίων επιβάλλεται να περνά τα 100,000 μl και των λευκών αιμοσφαιρίων τα μl. γ) Σημαντική ενδαγγειακή πήξη DIC πρέπει να εμποδίζεται με θρομβολυτικά προϊόντα. 58

59 δ) Πλήρως ενημερωμένη, γραπτή συναίνεση, που περιλαμβάνει επεξηγήσεις για τα προληπτικά μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται στο σπίτι, χρειάζεται να συμπληρώνεται, κατά προτίμηση 2 φορές (τη μια από αυτές αρκετές ημέρες πριν τη θεραπεία). Αυτή θα περιλαμβάνει οποιοδήποτε κίνδυνο για παν-κυτταροπενία και flare phenomenon και ελάχιστη πιθανότητα θανάτου. ε) Οι επώδυνες εστίες δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με ραδιοφάρμακα αν υπάρχει οποιαδήποτε πιθανότητα σπονδυλικής συμπίεσης, μετάστασης, οστεολυτικής βλάβης που καταστρέφει το 50% ή και περισσότερο από το φλοιό (των οστών), ή ενδείξεις παθολογικού κατάγματος. στ) Η ακτινοθεραπεία προτιμάται στην περίπτωση θεραπείας μιας μόνο επώδυνης βλάβης. 2) Δοσιμετρικές μελέτες α) Οι δοσιμετρικές τεχνικές είναι, επί του παρόντος, ανεπαρκείς στην εκτίμηση των δεδομένων, στα οποία να βασισθεί απολύτως αξιόπιστα ο υπολογισμός της θεραπευτικής δόσεως. 3) Επιλογή Ραδιοφαρμάκου 89 α) Το Sr έδειξε να καθυστερεί την ανάγκη για επανάληψη της θεραπείας και την εμφάνιση νέων επώδυνων μεταστάσεων. β) Το Re -editronate φαίνεται να προκαλεί μικρότερη περίοδο κυτταροπενίας απ ότι το γ) Ο 89 Sr 153, και το ίδιο το γεγονός είναι πιθανόν σωστό και για το Sm -lexidronam. 32 P είναι κατά πολύ ακριβότερος από τα άλλα ραδιοφάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος και έχει ισοδύναμα αποτελέσματα χωρίς να παρουσιάζει μεγαλύτερη θνησιμότητα απ ότι το editronate. Ο 89 Sr 32 P σήμερα δεν είναι διαθέσιμος.,το 153 Sm -lexidronam και το Re - δ) Συνεπώς, υπάρχουν οφέλη στη χρήση οποιουδήποτε από αυτά τα ραδιοφάρμακα. 4) Ειδική προετοιμασία ασθενούς α) Δεν απαιτείται προηγούμενη χορήγηση φαρμάκων ή νηστεία. β) Ο ασθενής θα πρέπει να ενυδατώνεται πολύ καλά στο σπίτι του και να λαμβάνει περίπου 0,5-1,0 λίτρα από οποιοδήποτε υγρό, από του στόματος ή ενδοφλεβίως πριν από τη θεραπεία, ώστε να διασφαλιστεί η γρήγορη νεφρική απέκκριση. 59

60 89 γ) Η δυσκοιλιότητα θα πρέπει να αποφευχθεί ώστε να γίνει απομάκρυνση του Sr και του δυσκοιλιότητα. 32 P από το έντερο. Αυτοί οι παράγοντες, δεν προκαλούν από μόνοι τους 5) Χορήγηση της θεραπείας α) Θα πρέπει να είναι τοποθετημένος βατός ενδοφλέβιος καθετήρας. Για να διασφαλιστεί η σωστή λειτουργία του, γίνεται έγχυση περίπου ml διαλύματος φυσιολογικού ορού. β) Θα πρέπει να χρησιμοποιείται πλαστική σύριγγα, καθώς η πιθανότητα παραγωγής ακτινοβολίας πεδήσεως (bremstrahlung) από τις αλληλεπιδράσεις β-σωματιδίων με τα υλικά της θωράκισης, αυξάνει με το ατομικό βάρος των υλικών. γ) Ο εκάστοτε θεράποντας που κάνει την ένεση, επιβάλλεται να φορά γάντια. δ) Τα χρησιμοποιούμενα ραδιοφάρμακα, πρέπει να χορηγούνται αργά μέσω του ενδοφλέβιου καθετήρα, για περισσότερο από 2-3 min, προς αποφυγή αντιδράσεων. 6) Παρακολούθηση της θεραπείας α) Ο ασθενής μπορεί να επιστρέψει στο σπίτι του, αφού πρώτα τον ελέγξει ο υπεύθυνος Ακτινοφυσικός, με οδηγίες για την ασφάλεια των οικείων του από την ακτινοβολία. β) Ο ασθενής, χρειάζεται να ενημερωθεί, ότι οι αλλαγές του πόνου στα οστά συνήθως εμφανίζονται μεταξύ 7 με 14 ημέρες μετά τη θεραπεία, αλλά μπορεί να γίνουν ακόμα πιο ορατές μετά από 3 με 4 εβδομάδες. 7) Παρενέργειες α) Ο ασθενής, είναι αναγκαίο να είναι κατάλληλα ενημερωμένος ώστε να αναφέρει αμέσως οποιαδήποτε επεισόδια αιμορραγίας, αιμορραγικά στίγματα, φαρυγγίτιδα ή πυρετό. β) Επιπλέον, επιβάλλεται η ενημέρωση του ασθενούς, για την πιθανότητα αύξησης του άλγους στις επώδυνες περιοχές και για το είδος της φαρμακευτικής θεραπείας που χρειάζεται για την αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης. 60

61 8) Συνεχής παρακολούθηση του ασθενούς α) Είναι αναγκαίο να παρακολουθείται ο ασθενής τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες και για διάστημα πάνω από 12 εβδομάδες. β) Απαιτούνται συνεχείς μετρήσεις των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες. γ) Αν υπάρχει απόκριση στη θεραπεία, ο ασθενής πρέπει να γνωρίζει ότι αυτό είναι σπάνια μόνιμο, αλλά μπορεί να υποβληθεί και σε νέες θεραπείες. [3] 61

62 Δ. Στοιχεία Ακτινοπροστασίας Δ.1 Εισαγωγή Κατά τη διάρκεια του τελευταίου αιώνα, η χρήση της θεραπείας με ανοιχτές πηγές ραδιονουκλιδίων, για τη θεραπεία μιας ποικιλίας ασθενειών έγινε γνωστή σε όλο τον κόσμο. Η UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) υπολογίζει ότι περίπου θεραπείες έγιναν παγκοσμίως κάθε χρόνο το διάστημα , και αυτοί οι αριθμοί διπλασιάστηκαν μέσα στην επόμενη δεκαετία Αυτού του τύπου οι θεραπείες περιλαμβάνουν θεραπείες καρκίνου αλλά και κακοήθων παθήσεων. Με την αποκτώμενη εμπειρία και την αναγνώριση ότι οι ιοντίζουσες ακτινοβολίες έχουν και δυσμενή αποτελέσματα στην υγεία, άρχισε η οργάνωση της επιστημονικής κοινότητας για τη θέσπιση μηχανισμών ακτινοπροστασίας. Σημαντικός σταθμός στην εξέλιξη της Ακτινοπροστασίας υπήρξε η δημιουργία της Διεθνούς Επιτροπής Ραδιολογικής Προστασίας ICRP το Έκτοτε και άλλοι διεθνείς και εθνικοί φορείς και οργανισμοί υψηλού κύρους ασχολούνται με την προστασία από τις ιοντίζουσες ακτινοβολίες. Αυτοί οι οργανισμοί είναι η Επιστημονική Επιτροπή των Ηνωμένων Εθνών επί των Αποτελεσμάτων των Ατομικών Ακτινοβολιών UNSCEAR, η Διεθνής Επιτροπή Ατομικής Ενέργειας IAEE, ο Διεθνής Οργανισμός Υγείας WHO υπό την αιγίδα των Ηνωμένων Εθνών, η Εθνική Επιτροπή Ραδιολογικής Προστασίας των ΗΠΑ, NCRP, και το όργανο της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ) για θέματα εφαρμογών της Πυρηνικής ενέργειας Euratom. [7],[8] Δ.2) Η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας Δ.2α) Η ιστορία της Επιτροπής Η Διεθνής Επιτροπή Ραδιολογικής Προστασίας ICRP ιδρύθηκε το 1928 και εξακολουθεί μέχρι και σήμερα να διατηρεί μια ειδική σχέση με τα, ανά τετραετία, 62

63 συνέδρια και με την Διεθνή Ένωση Ραδιολογίας, αλλά, με την πάροδο του χρόνου διεύρυνε τα ενδιαφέροντά της στο να λαμβάνει υπ όψη τόσο τις αυξανόμενες χρήσεις της ιοντίζουσας ακτινοβολίας όσο και των σωματιδίων που λαμβάνουν μέρος στην παραγωγή ακτινοβολιών και ραδιενεργών υλικών. Η Επιτροπή συνεργάζεται στενά με τη Διεθνή Επιτροπή για τις μονάδες της Ραδιενέργειας και τις μετρήσεις και έχει επίσημες σχέσεις με τη Διεθνή Οργάνωση Ατομικής Ενέργειας. Επιπλέον συνεργάζεται στενά και με τις επιτροπές και οργανισμούς που αναφέρθηκαν παραπάνω, UNSCEAR, IAEE, WHO, NCRP και την Euratom. Ακόμα λαμβάνει υπ όψη τις αναφορές προόδου των μεγαλύτερων εθνικών οργανισμών. Η Επιτροπή εξέδωσε την πρώτη της αναφορά το Η πρώτη αναφορά της τρέχουσας σειράς, με τον τίτλο Δημοσίευση 1 (1959), περιλάμβανε τις συστάσεις της Επιτροπής που έγιναν δεκτές τον Δεκέμβριο του Οι διαδοχικές γενικές συστάσεις παρουσιάζονται σαν Δημοσίευση 6 (1964), Δημοσίευση 9 (1966) και Δημοσίευση 26 (1977). Η Δημοσίευση 26 τροποποιήθηκε και επεκτάθηκε από μια Αναφορά το 1978 και επεκτάθηκε και αποσαφηνίστηκε με επιπλέον αναφορές στα επόμενα χρόνια (1980, 1983, 1984, 1985 και 1987). Αναφορές σε πιο ειδικά θέματα έχουν παρουσιαστεί σαν ενδιάμεσες Δημοσιεύσεις. Δ.2β) Η ανάπτυξη των συστάσεων της Επιτροπής Η μέθοδος εργασίας της Επιτροπής δεν έχει αλλάξει σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες. Επειδή υπάρχει μικρή άμεση ένδειξη βλάβης στα επίπεδα της ετήσιας δόσης κοντά, ή και κάτω από τα όρια που συστήνει η Επιτροπή, απαιτείται καλή επιστημονική κρίση για την πρόβλεψη της πιθανότητας βλάβης από χαμηλές δόσεις. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα περισσότερα δεδομένα έχουν ληφθεί σε υψηλές δόσεις και συνήθως σε υψηλούς ρυθμούς δόσης. Η Επιτροπή σχεδιάζει και εκδίδει τις συστάσεις της βασιζόμενη σε ένα ευρύ φάσμα εμπειριών και επιστημονικών πηγών τόσο εξωτερικών όσο και της ίδιας της Επιτροπής και των ομάδων εργασίας της, ώστε να καταλήγει σε μια εύλογη ομοφωνία για το αποτέλεσμα της έκθεσης στην ακτινοβολία. Δεν θεωρεί ότι πρέπει να χρησιμοποιήσει είτε την πιο πεσιμιστική ή την πιο οπτιμιστική ερμηνεία των διαθέσιμων δεδομένων, αλλά σκοπεύει στην χρήση εκτιμήσεων που δεν υποεκτιμούν τις επιδράσεις της έκθεσης. Η εκτίμηση αυτών των συνεπειών και των επακόλουθών τους, αναγκαία συνυπολογίζει κοινωνικές και οικονομικές παραμέτρους. Η Επιτροπή έχει σκοπό να κάνει την βάση τέτοιων 63

64 εκτιμήσεων όσο το δυνατό σαφέστερη. Αναγνωρίζει δε ότι και άλλοι μπορούν να φτάσουν στα δικά της συμπεράσματα. Η Επιτροπή έχει διαπιστώσει ότι οι συστάσεις της έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο από ρυθμιστικές αρχές όσο και από σώματα διοίκησης και από τους ειδικούς εισηγητές τους. Λόγω της ευρείας περιοχής των περιπτώσεων στις οποίες οι συστάσεις της Επιτροπής μπορούν να εφαρμοστούν, ο βαθμός της λεπτομέρειας έχει επίτηδες περιοριστεί. Όμως, η Επιτροπή έχει ιστορικές διασυνδέσεις με την ιατρική ραδιολογία και οι συστάσεις της σ αυτή την περιοχή συχνά είναι πιο αναλυτικές. Οι συστάσεις της Επιτροπής έχουν βοηθήσει στο να παρέχεται μια συνεχής βάση για εθνικά και τοπικά κανονιστικά στάνταρ. Από τη μεριά της, η Επιτροπή ενδιαφέρεται στο να διατηρεί σταθερές τις συστάσεις της. Πιστεύει ότι οι συχνές αλλαγές προκαλούν μόνο σύγχυση. Η Επιτροπή ανασκοπεί σε ετήσια βάση τα νέα δημοσιευμένα δεδομένα. Δεν είναι σύνηθες να προκύπτουν δραματικές αλλαγές από τις ανασκοπήσεις αυτές. Όμως, αν τα νέα δεδομένα δείχνουν ότι οι υπάρχουσες συστάσεις χρειάζονται επείγουσα αλλαγή, η Επιτροπή αποκρίνεται ταχύτατα. Τις τελευταίες λίγες δεκαετίες, υπήρξε μια σημαντική μεταβολή στην έμφαση της παρουσίασης και της εφαρμογής του συστήματος της προστασίας που συστήνεται από την Επιτροπή. Αρχικά, στη δεκαετία του 1950, υπήρχε η τάση να θεωρείται η συμμόρφωση με τα όρια της κάθε δόσης σαν να ήταν ένα μέτρο επιτυχούς επίτευξης. Η εισήγηση ότι οι εκθέσεις θα πρέπει να διατηρούνται οι ελάχιστες δυνατές σημειώνονταν, αλλά δεν εφαρμόζονταν ποτέ συνειδητά. Κατόπιν, δόθηκε μεγαλύτερη έμφαση στην απαίτηση να διατηρούνται όλες οι εκθέσεις όσο χαμηλότερες μπορούσαν να επιτευχθούν, λαμβάνοντας υπ όψη οικονομικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Αυτή η έμφαση είχε σαν αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση σε κάθε δόση, με αποτέλεσμα την σημαντική μείωση του αριθμού των περιπτώσεων στις οποίες τα όρια της δόσης έπαιζαν σημαντικό ρόλο στο συνολικό σύστημα προστασίας. Επίσης, άλλαξε και ο σκοπός των ορίων της δόσης που συστήνονται από την Επιτροπή. Αρχικά, ο σκοπός τους ήταν η αποφυγή των άμεσα παρατηρούμενων μη ολέθριων επιδράσεων. Σαν επακόλουθο, τα όρια αυτά σκόπευαν στον περιορισμό της εμφάνισης του καρκίνου και των κληρονομικών επιδράσεων που προκαλούνται από την ακτινοβολία. Με την πάροδο του χρόνου, τα όρια έχουν εκφραστεί με μια ποικιλία από τρόπους, με αποτέλεσμα να μην είναι εύκολη η σύγκριση. Σαν παράδειγμα πολύ αδρά, το ετήσιο όριο για ολόσωμη επαγγελματική έκθεση μειώθηκε κατά έναν παράγοντα περίπου ίσο με τρία μεταξύ του 1934 και του

65 και περαιτέρω κατά έναν παράγοντα ίσο με τρία, ώστε να φτάσουν τα 50 msv το Με νέα μείωση από το 1990 παραμένει στα 20 msv [9],[14],[15] Δ.3 Έννοιες της ακτινοπροστασίας Στους σύγχρονους κανονισμούς και συστάσεις Ακτινοπροστασίας, υπάρχουν σημαντικές έννοιες και όροι, που ορίζονται παρακάτω. Έκθεση: Η διαδικασία που καταλήγει σε έκθεση ατόμου ή ατόμων σε ιοντίζουσα ακτινοβολία ή ραδιενεργά υλικά. Αποτέλεσμα της έκθεσης μπορεί να είναι η πρόσληψη απορροφούμενης δόσης από ολόκληρο το σώμα ή τμημάτων αυτού. Η έκθεση για τα άτομα ενός πληθυσμού διακρίνεται σε τρεις κατηγορίες: Επαγγελματική έκθεση, αφορά έκθεση που συμβαίνει στον χώρο εργασίας και κυρίως λόγω του είδους της εργασίας των εκτιθέμενων ατόμων. Ιατρική έκθεση, είναι έκθεση που οφείλεται σε ιατρικές διαγνωστικές ή θεραπευτικές εφαρμογές των ακτινοβολιών. Έκθεση του κοινού, περιλαμβάνει όλες τις άλλες εκθέσεις πλην της επαγγελματικής και της ιατρικής. Πηγή: Είναι η αιτία της έκθεσης ατόμου ή ατόμων σε ιοντίζουσα ακτινοβολία. Δεν αφορά μόνο την πηγή της ακτινοβολίας σαν οριζόμενη φυσική οντότητα όπως μια λυχνία παραγωγής ακτινοβολίας Χ ή ένα φιαλίδιο με ραδιενεργό υλικό, αλλά κατά περίπτωση ολόκληρη την οδό έκθεσης σε ακτινοβολία. Σαν παράδειγμα σε περίπτωση διαφυγής ραδιενεργού υλικού πηγή μπορεί να είναι ολόκληρη η εγκατάσταση, τα διαφυγόντα υλικά ή και τα δύο. Μονήρης πηγή: Πηγή ιοντίζουσας ακτινοβολίας η οποία λαμβάνεται σαν ξεχωριστή μονάδα και η οποία ακτινοβολεί ή μπορεί να ακτινοβολήσει άτομα. Κατά την (ορθή) κρίση των υπευθύνων Ακτινοπροστασίας και κατά περίπτωση, παραδείγματα μονήρων πηγών μπορεί να είναι ένας πυρηνικός σταθμός παραγωγής ηλεκτρικής ενέργειας, ένας κάδος με ραδιενεργά απορρίμματα, μια λυχνία παραγωγής ακτινών Χ, μια σύριγγα με ραδιοφάρμακο ή ένας ασθενής στον οποίο έχει χορηγηθεί ραδιενεργός ουσία. 65

66 Περιορισμός δόσης: Το πλέον θεμελιώδες επίπεδο προστασίας αναφερόμενο σε αναγκαστικό περιορισμό της δόσης από μονήρη πηγή ακτινοβολίας στα πλέον εκτιθέμενα άτομα σε αυτήν. Όριο δόσης: Επίπεδο δόσης προστασίας που αναφέρεται στην δόση από το σύνολο των πηγών που ακτινοβολούν κάποιο άτομο συγκεκριμένης κατηγορίας έκθεσης. Πρακτική: Αναφέρεται σε εκείνες τις πηγές που οφείλονται σε ανθρώπινες δραστηριότητες, οι οποίες εφαρμόζονται ή διατηρούνται εσκεμμένα και ως εκ τούτου αυξάνουν ή μπορεί να αυξήσουν την έκθεση ατόμων ή τον αριθμό των ατόμων που εκτίθενται. Βλάβη: Για την ακτινοπροστασία, σαν βλάβη λαμβάνεται η βλάβη υγείας.[8] Δ.4 Βασικό πλαίσιο της Ακτινοπροστασίας Πρωταρχικός σκοπός της Ακτινοπροστασίας σύμφωνα με την ICRP κατά την χρήση των ιοντιζουσών ακτινοβολιών, «είναι να παρέχει ένα κατάλληλο επίπεδο προστασίας για τον άνθρωπο χωρίς να περιορίζει άκριτα τις ωφέλιμες δραστηριότητες που προκαλούν έκθεση σε ακτινοβολίες. Ο σκοπός αυτός δεν επιτυγχάνεται στηριζόμενος μόνο σε επιστημονικές ιδέες. Όλοι οι εμπλεκόμενοι με την Ακτινοπροστασία πρέπει να προβαίνουν σε εμπεριστατωμένες κρίσεις σε ότι αφορά την σχετική σημασία των διαφόρων ειδών κινδύνων και την στάθμιση των κινδύνων και ωφελειών. Με αυτό τον τρόπο δεν υπάρχει διαφορά με εκείνους που εργάζονται για τον έλεγχο των κινδύνων σε άλλα πεδία ανθρώπινης δραστηριότητας». O ιοντισμός της οργανικής ύλης προκαλεί μεταβολές, έστω και παροδικές, στα άτομα και τα μόρια των χημικών ενώσεων, με αποτέλεσμα μερικές φορές την εμφάνιση βλαβών στα κύτταρα. Εάν η βλάβη δεν επιδιορθωθεί, εμποδίζει την επιβίωση ή την αναπαραγωγή του κυττάρου, ή μπορεί να οδηγήσει σε βιώσιμο αλλά τροποποιημένο κύτταρο. Τα δύο αυτά αποτελέσματα από την ακτινοβόληση του κυττάρου, έχουν διαφορετικές επιδράσεις στον οργανισμό λαμβανομένου ως συνόλου. 66

67 Τα περισσότερα όργανα και ιστοί, αντέχουν ακόμη και σε μεγάλες απώλειες του αριθμού των κυττάρων τους, αλλά εάν ο αριθμός αυτός καταστεί αρκετά μεγάλος τότε παρατηρείται βλάβη οφειλόμενη σε απώλεια της λειτουργικότητας του ιστού. Η πιθανότητα τέτοιου τύπου βλάβης είναι σχεδόν μηδενική σε μικρές δόσεις ακτινοβολίας, αλλά πάνω από μια τιμή δόσεως την δόση κατωφλίου, η πιθανότητα αυξάνει γρήγορα προς την τιμή της μονάδος (100%). Για τιμές μεγαλύτερες της δόσεως κατωφλίου, η βαρύτητα του αποτελέσματος αυξάνει με την δόση. Τα βιολογικά αποτελέσματα αυτής της μορφής καλούνται καθορισμένα (deterministic). Eάν η ακτινοβόληση έχει οδηγήσει σε βιώσιμα αλλά τροποποιημένα σωματικά κύτταρα, τότε οι κυτταρικοί κλώνοι τους, παρά τους αποτελεσματικούς αμυντικούς μηχανισμούς που υπάρχουν, σε ένα απώτερο χρονικό διάστημα, την λανθάνουσα περίοδο, μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση καταστάσεως κακοήθειας, δηλαδή καρκίνου. Η πιθανότητα εμφανίσεως καρκίνου λόγω ακτινοβολήσεως είναι κατά ένα τρόπο ανάλογη με την δόση της ακτινοβολίας τουλάχιστον μέχρι τα επίπεδα των δόσεων από τα οποία αρχίζουν να εμφανίζονται τα καθορισμένα αποτελέσματα, ίσως χωρίς κατώφλιο δόσεως. Η βαρύτητα του εμφανιζομένου καρκίνου δεν επηρεάζεται από το μέγεθος της δόσεως. Τα βιολογικά αποτελέσματα αυτής της μορφής ονομάζονται στοχαστικά δηλαδή αποτελέσματα τυχαίας ή στατιστικής φύσεως. Εάν η βλάβη αφορά σε γενετικά κύτταρα μέσω των οποίων μεταφέρονται πληροφορίες στις επόμενες γενεές, κάθε βλάβη που μπορεί να εμφανισθεί στους απογόνους, διαφόρου τύπου και βαρύτητας, είναι επίσης στοχαστική ως προς την φύση της αλλά ονομάζεται κληρονομική. Ο πρωταρχικός σκοπός της Ακτινοπροστασίας επιτυγχάνεται εφόσον αυτή κατορθώνει να απαγορεύει την εμφάνιση των καθορισμένων αποτελεσμάτων (δόσεις >0.5 Gy) και να ελέγχει την πιθανότητα εμφάνισης των στοχαστικών, ώστε να επιτυγχάνεται επιθυμητό επίπεδο Ακτινοπροστασίας. [16] Ένα σύστημα Ακτινοπροστασίας θα πρέπει να έχει σαν στόχο η χρήση των ιοντιζουσών ακτινοβολιών να κάνει περισσότερο καλό παρά κακό. Θα πρέπει να απαιτεί ρυθμίσεις προστασίας που μεγιστοποιούν το καθαρό όφελος. Κάποιες ανθρώπινες δραστηριότητες αυξάνουν την συνολική έκθεση στην ακτινοβολία. Η επιτροπή ονομάζει αυτές τις ανθρώπινες δραστηριότητες πρακτικές. Οι ανθρώπινες δραστηριότητες που προσπαθούν να περιορίσουν την έκθεση από τις πρακτικές ονομάζονται παρεμβάσεις. 67

68 Στις πρακτικές και στις παρεμβάσεις είναι σχεδόν βέβαιο ότι θα συμβεί κάποια έκθεση το μέγεθος της οποίας θα πρέπει να είναι προβλέψιμο με κάποιο σφάλμα. Όμως μερικές φορές μπορεί να υπάρξει μια δυνατότητα έκθεσης, χωρίς είναι βέβαιο ότι αυτή θα συμβεί. Η Επιτροπή ονομάζει αυτές τις εκθέσεις δυνητικές εκθέσεις. Το σύστημα της προστασίας στις πρακτικές: α) Καμία πρακτική που περιλαμβάνει έκθεση στην ακτινοβολία δεν γίνεται αποδεκτή εκτός αν παράγει επαρκή οφέλη για τα εκτιθέμενα άτομα ή την κοινωνία, τα οποία αντισταθμίζουν την ζημιά που προκαλεί η ακτινοβολία (αρχή της αιτιολόγησης). β) Σε συνδυασμό με οποιαδήποτε πηγή σε μια πρακτική, το μέγεθος των ατομικών δόσεων, ο αριθμός των ατόμων που εκτίθενται και η πιθανότητα να συμβούν εκθέσεις για τις οποίες δεν υπάρχει βεβαιότητα για το μέγεθός τους θα πρέπει να διατηρούνται στα χαμηλότερα δυνατά επίπεδα που μπορούν να επιτευχθούν, λαμβάνοντας υπ όψη οικονομικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Αυτή η διαδικασία πρέπει να συμπεριλαμβάνει περιορισμούς στις δόσεις των ατόμων (περιορισμοί της δόσης), ή από τους κινδύνους των ατόμων στην περίπτωση δυνητικής έκθεσης (περιορισμοί του κινδύνου), έτσι ώστε να περιορίζεται η αδικία που προκύπτει από οικονομικούς και κοινωνικούς παράγοντες (αρχή της βελτιστοποίησης). γ) Η έκθεση των ατόμων που προκύπτει από τον συνδυασμό όλων των πρακτικών πρέπει να υπόκειται σε όρια δόσης, ή σε κάποιον έλεγχο του κινδύνου στην περίπτωση των δυνητικών εκθέσεων. Αυτά σκοπεύουν στο να εξασφαλίσουν ότι κανένα άτομο δεν εκτίθεται σε κινδύνους ακτινοβολίας που κρίνονται μη αποδεκτοί από εκείνες τις πρακτικές σε οποιεσδήποτε κανονικές συνθήκες. Όλες οι πηγές δεν υπόκεινται σε ελέγχους δράσης στην πηγή και είναι αναγκαίο να καθοριστούν οι πηγές που πρέπει να περιληφθούν σαν σχετικές πριν επιλεχθούν τα όρια μιας δόσης (περιορισμοί σε ατομικές δόσεις και κινδύνους). Το σύστημα της προστασίας στις παρεμβάσεις: α) Η προτεινόμενη παρέμβαση πρέπει να κάνει περισσότερο καλό παρά ζημιά, δηλαδή η μείωση στις βλάβες που προκύπτει από την μείωση της δόσης πρέπει να είναι επαρκής ώστε να δικαιολογεί την ζημιά και το κόστος συμπεριλαμβανομένου του κοινωνικού και του ατομικού κόστους. 68

69 β) Η μορφή, η κλίμακα και η διάρκεια της παρέμβασης είναι απαραίτητο να βελτιστοποιείται ώστε το καθαρό όφελος από την μείωση της δόσης, δηλαδή το όφελος από τη μείωση στις βλάβες από την ακτινοβολία, αφαιρουμένων των βλαβών που συνδέονται με την παρέμβαση να μεγιστοποιείται. [9] Δ.5) Έλεγχος επαγγελματικής δόσης Δ.5α) Περιορισμοί δόσης Σημαντικό χαρακτηριστικό της βελτιστοποίησης είναι η επιλογή των περιορισμών της δόσης. Η επαγγελματική κατηγορία μπορεί να καθοριστεί με πολύ ευρείς όρους, όπως εργασία σε διαγνωστικό κέντρο ακτινών Χ, η συνήθης εργασία σε πυρηνικές εγκαταστάσεις ή ο έλεγχος και η συντήρηση πυρηνικών εγκαταστάσεων. Τα όρια που υπαγορεύτηκαν από κανονιστικές επιτροπές και οι περιορισμοί που εφαρμόζονται από τους υπεύθυνους σε κάθε λειτουργία, σαν μέρος του καθημερινού ελέγχου των εκθέσεων, δεν είναι περιορισμοί με την έννοια που χρησιμοποιούνται εδώ. Εν γένει, μπορούν να καθιερωθούν στην βάση των αποτελεσμάτων της βελτιστοποίησης, σαν εξειδικευμένα όρια εργασίας. Συνήθως είναι απαραίτητο οι περιορισμοί της δόσης να καθοριστούν σε εθνικά ή τοπικά επίπεδα. Δ.5β Τα όρια της δόσης Τα θεσμοθετημένα όρια της δόσης για εφαρμογές στην επαγγελματική έκθεση παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα [Δ1]. 69

70 Πίνακας Δ1: [8] Όρια δόσεων για στοχαστικά αποτελέσματα Θέτοντας τα όρια της δόσης, ο σκοπός της Επιτροπής είναι να καθιερώσει, για ένα καθορισμένο σύνολο πρακτικών και για μια ομαλή και συνεχή έκθεση, ένα επίπεδο δόσης πάνω από το οποίο οι συνέπειες για τα άτομα θα θεωρούνται ευρέως ως μη αποδεκτά. Στο παρελθόν, η Επιτροπή έχει χρησιμοποιήσει την πιθανότητα θανάτου, ή σοβαρών κληρονομικών διαταραχών σαν τη βάση για την κρίση των συνεπειών μιας έκθεσης. Αυτή η ποσότητα εξακολουθεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας, αλλά δεν θεωρείται από την Επιτροπή επαρκής για να περιγράψει τη βλάβη. Η Επιτροπή συστήνει για την ενεργό δόση, το όριο των 20 msv ανά έτος σαν μέση τιμή σε μια περίοδο 5 ετών (100 msv σε 5 έτη), με την επιπλέον πρόβλεψη ότι η ενεργός δόσης δεν θα ξεπερνά τα 50 msv σε οποιοδήποτε έτος της πενταετίας. Η Επιτροπή δεν αναμένει η περίοδος αυτή να εισαχθεί και στην συνέχεια να εφαρμοστεί αναδρομικά. Τα όρια που συστήνονται θα πρέπει να εφαρμόζονται σε όλες τις μορφές τις επαγγελματικής έκθεσης, εκτός αν υπάρχουν ειδικές διατάξεις από τη ρυθμιστική επιτροπή. Τα όρια της δόσης σχηματίζουν μόνο ένα μέρος του συστήματος προστασίας που έχει σκοπό την επίτευξη όσο το δυνατόν χαμηλότερων επιπέδων δόσης, λαμβάνοντας υπ όψη οικονομικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Δεν πρέπει να θεωρούνται σαν στόχος. Παριστάνουν, κατά την άποψη της Επιτροπής, το σημείο στο οποίο η κανονική, εκτεταμένη, προσωπική επαγγελματική έκθεση μπορεί εύλογα να θεωρηθεί σαν μόλις ανεκτή. Οι περιορισμοί στην ενεργό δόση είναι επαρκείς ώστε να εξασφαλίζουν την αποφυγή καθορισμένων επιδράσεων σε όλος τους ιστούς και τα όργανα του σώματος εκτός από τους φακούς των οφθαλμών, μια ασήμαντη συνεισφορά στην ενεργό δόση, και στο δέρμα, που μπορεί να υποστεί εντοπισμένες εκθέσεις. Για τους ιστούς αυτούς 70

71 απαιτούνται ξεχωριστά όρια δόσης. Τα ετήσια όρια είναι 150 msv για τους φακούς των οφθαλμών και 500 msv για το δέρμα, σαν μέση τιμή σε οποιοδήποτε τετραγωνικό εκατοστό ανεξάρτητα από την επιφάνεια που εκτίθεται. Για εσωτερικές εκθέσεις, τα ετήσια όρια της εισερχόμενης ποσότητας θα βασίζονται στην δεσμευτική ενεργό δόση των 20 msv. Η εκτιμώμενη εισερχόμενη ποσότητα πρέπει να λαμβάνεται σαν η μέση τιμή σε μια περίοδο πενταετίας, για να υπάρχει περισσότερη ευελιξία. Δ.5γ Επαγγελματική έκθεση εργαζομένων γυναικών Οι συνθήκες εργασίας σε γυναίκα επαγγελματικά εργαζόμενη με ακτινοβολίες, πρέπει να είναι τέτοιας μορφής, ώστε από τη διάγνωση της εγκυμοσύνης μέχρι του πέρατος αυτής το έμβρυο να μην εκτεθεί σε δόση μεγαλύτερη από 1 msv. Ο ανωτέρω περιορισμός δεν είναι απαραίτητο να οδηγεί σε πλήρη αποφυγή εργασίας της εγκύου με ακτινοβολίες ή ραδιενεργά υλικά ή την είσοδό της σε χώρους ακτινοβολίας. Επιβάλλεται όμως ο εργοδότης της να εξασφαλίζει ότι η πιθανότητα να εκτεθεί η γυναίκα σε σχετικά υψηλή δόση από εξωτερική πηγή,ή ραδιενεργό υλικό ουσιαστικά να είναι ασήμαντη. [9],[8] Δ.6 Έλεγχος ιατρικής έκθεσης Για την κατηγορία των ιατρικών εκθέσεων δεν συνιστάται όριο δόσης για τον ασθενή, διότι αυτό μπορεί να οδηγήσει στην μείωση της αποτελεσματικότητας της διάγνωσης ή θεραπείας με χρήση ιοντιζουσών ακτινοβολιών. Υποτίθεται ότι κάθε ιατρική έκθεση είναι αιτιολογημένη και πραγματοποιείται με της βέλτιστες συνθήκες. Επί πλέον η θεσμοθέτηση επιπέδων δόσεων στον ασθενή σαν διαγνωστικών επιπέδων αναφοράς για τις διάφορες ακτινοδιαγνωστικές καθώς και εξετάσεις πυρηνικής ιατρικής είναι χρήσιμο μέτρο, διότι στην καθημερινή πράξη μπορεί να επισημανθούν περιπτώσεις όπου η δόση στον ασθενή ή η χορηγούμενη ραδιενέργεια είναι υψηλότερες από τις συνήθης για την συγκεκριμένη διαγνωστική διαδικασία. Ειδικότερα για την έγκυο ασθενή εφόσον επιβάλλεται κάποια διαγνωστική εξέταση, αυτή πρέπει να πραγματοποιείται με τις καλύτερες δυνατές συνθήκες σε ό,τι αφορά τον εξοπλισμό και την τεχνική. Σε περίπτωση ακτινοβόλησης για 71

72 θεραπευτικούς σκοπούς η έγκυος γυναίκα πρέπει να γνωρίζει κατά το δυνατόν ακριβέστερα την ωφέλειά της και τον πιθανό κίνδυνο του εμβρύου. Αντιθέτως από ότι ισχύει για τη δόση στους ασθενείς, οι περιορισμοί και τα όρια της δόσης ισχύουν τόσο για το ιατρικό και λοιπό προσωπικό που λαμβάνει μέρος στη διαγνωστική ή θεραπευτική διαδικασία, όσο και για τους τραυματιοφορείς, συνοδούς, μέλη οικογένειας. Στην Ακτινοθεραπείας η διαδικασία βελτιστοποίησης δεν περιλαμβάνει μόνο την ακριβή χορήγηση της επιθυμητής δόσης στον όγκο-στόχο, αλλά και τον σχεδιασμό προστασίας των ιστών που δεν συμπεριλαμβάνονται σε αυτόν. Η περίπτωση των ατόμων που βοηθούν, συνοδεύουν ή μεταφέρουν τους ασθενείς που υφίστανται θεραπεία με ραδιενεργά σκευάσματα είναι διαφορετική από εκείνη του γενικού κοινού. Στην περίπτωση αυτή είναι αποδεκτή δόση λίγων msv. Επί πλέον πρέπει να υπάρχει κάποια ελαστικότητα στη δόση του συνοδού ασθενών παιδιών με ουσιαστική αδυναμία αυτοεξυπηρέτησης. [8] Δ.7) Έλεγχος έκθεσης του κοινού Ο έλεγχος της έκθεσης του κοινού σε όλες τις κανονικές περιπτώσεις γίνεται με την εφαρμογή ελέγχων στις πηγές μάλλον παρά στο περιβάλλον. Οι έλεγχοι επιτυγχάνονται σχεδόν εξ ολοκλήρου από διαδικασίες βελτιστοποίησης των περιορισμών και τη χρήση εντεταλμένων ορίων. Συχνά είναι βολικό να ταξινομούνται μαζί άτομα που σχηματίζουν ομογενείς ομάδες σε ότι αφορά την έκθεσή τους σε μια πηγή. Όταν μια τέτοια ομάδα είναι τυπική αυτών που εκτίθενται σε υψηλές δόσεις από αυτήν την πηγή, τότε είναι γνωστή σαν κρίσιμη ομάδα. Οι περιορισμοί της δόσης πρέπει να εφαρμόζονται στην μέση δόση της κρίσιμης ομάδας από την πηγή για την οποία η προστασία έχει βελτιστοποιηθεί. Όρια της δόσης Ο σκοπός των ορίων της δόσης στην έκθεση του κοινού περιορίζεται στις δόσεις που προκύπτουν από τις πρακτικές. Οι δόσεις που προκύπτουν στις περιπτώσεις όπου η μόνη διαθέσιμη προστατευτική δράση παίρνει τη μορφή παρέμβασης αποκλείονται από αυτόν το σκοπό. Έχει δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις δυνητικές εκθέσεις. Το 72

73 ραδόνιο στις κατοικίες και στον ελεύθερο αέρα, ραδιενεργά υλικά φυσικά ή τεχνητά που υπάρχουν ήδη στο περιβάλλον και άλλες φυσικές πηγές είναι παραδείγματα περιπτώσεων που μπορούν να επηρεαστούν από παρεμβάσεις. Έτσι, οι δόσεις από αυτές τις πηγές είναι έξω από τον σκοπό των ορίων της δόσης στην έκθεση του κοινού. Η Επιτροπή συστήνει τώρα ότι το όριο για την έκθεση του κοινού θα πρέπει να εκφράζεται σαν ενεργός δόση ίση με 1 msv ανά έτος. Όμως σε ειδικές περιπτώσεις είναι αναγκαίο να επιτρέπεται υψηλότερη τιμή της ενεργού δόσης σε ένα έτος, με την προϋπόθεση ότι η μέση τιμή της δόσης ανά έτος, για μια πενταετία, δεν ξεπερνά το 1 msv ανά έτος. Κατά την επιλογή του ορίου της ενεργού δόσης, η Επιτροπή αναζήτησε μια τιμή η οποία θα ήταν λίγο μικρότερη του μη αποδεκτού για συνεχή έκθεση σαν αποτέλεσμα σκόπιμων πρακτικών, η χρήση των οποίων είναι θέμα επιλογής. Αυτό δεν σημαίνει ότι οι υψηλότερες δόσεις από άλλες πηγές, όπως το ραδόνιο στις κατοικίες, θα πρέπει να θεωρείται ως μη αποδεκτή. Η ύπαρξη τέτοιων πηγών μπορεί να είναι ανεπιθύμητη, αλλά δεν είναι θέμα επιλογής. Αυτές οι δόσεις μπορούν να ελέγχονται μόνο με παρεμβάσεις, που θα έχουν επίσης ανεπιθύμητα χαρακτηριστικά. Όρια επίσης απαιτούνται για τους φακούς των οφθαλμών και το δέρμα, επειδή αυτοί οι ιστοί δεν θα είναι αναγκαία προστατευμένοι από καθορισμένες επιδράσεις για το όριο της ενεργού δόσης. Η Επιτροπή συστήνει τα ετήσια όρια των 15mSv για τους φακούς των ματιών και των 50 msv για το δέρμα σαν μέση τιμή ανά τετραγωνικό εκατοστό ανεξάρτητα από την επιφάνεια που εκτίθεται. [9] Δ.8) Δυνητικές εκθέσεις Ο αρχικός χειρισμός των δυνητικών εκθέσεων θα είναι μέρος του συστήματος προστασίας που εφαρμόζεται στις πρακτικές, αλλά πρέπει να αναγνωριστεί ότι οι εκθέσεις, αν συμβούν, μπορούν να οδηγήσουν σε παρεμβάσεις. Στο στάδιο αυτό θα υπάρχουν δύο αντικειμενικοί στόχοι, η παρεμπόδιση και η ανακούφιση. Παρεμπόδιση είναι η μείωση της πιθανότητας μιας ακολουθίας συμβάντων τα οποία μπορούν να προκαλέσουν ή να αυξήσουν την έκθεση στην ακτινοβολία. Ανακούφιση 73

74 είναι ο περιορισμός και η μείωση των εκθέσεων, αν πραγματοποιηθεί κάποια από αυτές τις ακολουθίες. Πρέπει να δοθεί μεγάλη προσοχή κατά τα στάδια της σχεδίασης και της πραγματοποίησης ώστε να μειωθούν οι συνέπειες των τυχαίων περιστατικών ώστε να μην είναι αναγκαία κάποια παρέμβαση. [9] 74

75 ΜΕΡΟΣ ΙΙ «Δοσιμετρία Μελέτη του Re» 75

76 Α Πειραματική Διάταξη-Διάταξη Λήψης Δεδομένων Α.1 γ-camera Στην κλινική πυρηνική ιατρική χρησιμοποιούνται κυρίως ανιχνευτές κρυστάλλων NaI(Tl) σε διάφορους σχηματισμούς. Η γ-camera είναι μια από τις παλαιότερες και ευρύτερα χρησιμοποιούμενες μεθόδους. Αρχικά χορηγείται στο προς εξέταση άτομο ενδοφλεβίως, με κατάποση ή με εισπνοή, το κατάλληλο ραδιοφάρμακο. Το ραδιονουκλίδιο (του ραδιοφαρμάκου) εκπέμπει γ ακτινοβολία η οποία ανιχνεύεται από την γ-camera, δημιουργώντας μια απεικόνιση της κατανομής του ραδιοφαρμάκου στον ανθρώπινο οργανισμό. Έτσι, γίνεται λήψη πληροφοριών για τη μορφολογία του οργάνου και τη λειτουργία του. -Τα βασικότερα μέρη μιας γ-camera είναι: Ο κατευθυντήρας (collimator) Ο ανιχνευτής σπινθηρισμών (κρύσταλλος NaI(Tl)) Οι φωτοπολλαπλασιαστές Τα ηλεκτρονικά κυκλώματα Ο ηλεκτρονικός υπολογιστής (Η/Υ) με την οθόνη του Εκτός του Η/Υ τα υπόλοιπα μέρη της γ-camera περιβάλλονται από μολύβδινη θωράκιση, για να αποφεύγεται η επιρροή των μετρήσεων από την ακτινοβολία του υποστρώματος. Ακολουθούν εικόνες που δείχνουν τα μέρη της γ-camera: 76

77 Εικόνα 1: [17] Εικόνα 2: [17] 77

78 Εικόνα3: [13] Η γ-camera του Πα.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ παρουσιάζεται παρακάτω: 78

79 Εικόνα 4: [13] Α.2 Λειτουργία της γ-camera Ο τρόπος λειτουργίας της γ-camera είναι ο ακόλουθος: Αφού ο ασθενής λάβει το ραδιοφάρμακο, αποτελεί πλέον πηγή γ-ακτινοβολίας, η οποία εκπέμπεται προς όλες τις κατευθύνσεις. Από τις ακτίνες που φτάνουν στον κατευθυντήρα (collimator) διέρχονται μόνο αυτές που είναι ευθυγραμμισμένες με τις οπές του. Οι ακτίνες που διέρχονται από τον κατευθυντήρα, προσπίπτουν στον ανιχνευτή σπινθηρισμών (κρύσταλλο NaI(Tl)) και μετατρέπονται σε σπινθηρισμούς ορατού φωτός. Στη συνέχεια, οι παραγόμενοι σπινθηρισμοί, προσπίπτοντας στους φωτοπολλαπλασιαστές όπου μετατρέπονται σε ηλεκτρικά σήματα. Το κάθε εκπεμπόμενο σήμα προσδιορίζεται από X,Y συντεταγμένες, καθώς και από συγκεκριμένο μέτρο. Αυτές οι πληροφορίες μεταφέρονται στον Η/Υ και ύστερα από επεξεργασία προβάλλεται η εικόνα σε μια οθόνη. Η εικόνα παρουσιάζει την κατανομή του ραδιοφαρμάκου στο σώμα του ασθενούς. Στην παρακάτω εικόνα παρουσιάζεται σχηματικά η λειτουργία της γ-camera 79

80 Εικόνα 5: [13] Α.3 Βασικά τμήματα της γ-camera Παρακάτω παρουσιάζονται τα βασικότερα τμήματα της γ-camera: Α.3.1 Κατευθυντήρας (collimator) Ο κατευθυντήρας είναι ένα σύστημα που αποτελείται από μια μολύβδινη πλάκα στην οποία υπάρχουν μικρές οπές, και επιτρέπει την είσοδο μόνο των φωτονίων που έχουν μια συγκεκριμένη διεύθυνση (-παράλληλη με τη διεύθυνση των οπών). 80

81 Υπάρχουν 4 είδη κατευθυντήρα σε ότι αφορά τις γεωμετρικές τους ιδιότητες δηλαδή διακριτική ικανότητα και ευαισθησία (εικόνα 6): Α) Κατευθυντήρας μιας οπής (pinhole collimator) B) Κατευθυντήρας παράλληλων οπών (parallel-hole collimator) C) Αποκλίνων κατευθυντήρας (diverging collimator) D) Συγκλίνων κατευθυντήρας (converging collimator) Εικόνα 6: [17] Επιπλέον οι κατευθυντήρες διαχωρίζονται σε χαμηλής μέσης και υψηλής ενέργειας. Ανάλογα με την ενέργεια των φωτονίων που εκπέμπονται από το ραδιοφάρμακο και τα επιδιωκόμενα γεωμετρικά χαρακτηριστικά, χρησιμοποιείται και ο κατάλληλος κατευθυντήρας. Α.3.2 Ανιχνευτής σπινθηρισμών (κρύσταλλος NaI(Tl)) Όσα φωτόνια περνούν από τον κατευθυντήρα πέφτουν στη συνέχεια στον κρύσταλλος NaI(Tl). Αυτός ο κρύσταλλος μετατρέπει τα φωτόνια σε σπινθηρισμούς ορατού φωτός. Για την προστασία του κρυστάλλου από την ακτινοβολία του περιβάλλοντος, θωρακίζονται όλα τα εκτιθέμενα μέρη εκτός από τον κατευθυντήρα. Ολόκληρη αυτή η διάταξη αποτελεί την κεφαλή της γ-camera. 81

82 Α.3.3 Φωτοπολλαπλασιαστές Οι φωτοπολλαπλασιαστές είναι υπεύθυνοι για τη μετατροπή των φωτεινών σημάτων, που παράγονται από τον κρύσταλλο NaI(Tl), σε ηλεκτρικά σήματα. Ένας φωτοπολλαπλασιαστής αποτελείται από ένα υλικό σπινθηρισμού και μια σειρά δυνόδων (10 με 12) που βρίσκονται σε συνεχώς αυξανόμενο δυναμικό, μετατρέποντας έτσι τα φωτόνια που προσπίπτουν στην κάθοδο σε ένα ρεύμα ηλεκτρονίων ενισχυμένο κατά ένα παράγοντα της τάξεως του Στην παρακάτω εικόνα παρουσιάζεται σχηματικά η λειτουργία του φωτοπολλαπλασιαστή. Εικόνα 7: [10] 82

83 Α.3.4 Ηλεκτρικά κυκλώματα Κάθε σήμα (παλμός ρεύματος ) που δημιουργείται από τον φωτοπολλαπλασιαστή περιέχει την πληροφορία της ενέργειας του φωτονίου από το οποίο προήλθε. Το ύψος του παλμού είναι ανάλογο της ενέργειας του φωτονίου που απορροφήθηκε στον κρύσταλλο. Οι πληροφορίες για την ύπαρξη, την ενέργεια και τη θέση του φωτονίου (σπινθηρισμού) λαμβάνονται με τη βοήθεια ηλεκτρονικών κυκλωμάτων τα οποία επεξεργάζονται το κάθε σήμα που δέχονται από τον φωτοπολλαπλασιαστή. Αυτά τα ηλεκτρονικά κυκλώματα περιλαμβάνουν: α) τον προενισχυτή, β) τα κυκλώματα προσδιορισμού της θέσης και της ενέργειας του σπινθηρισμού, γ) τον αναλυτή ύψους παλμών (Pulse Height Analyser-PHA) που καθορίζει αν η ενέργεια του σπινθηρισμού είναι μέσα στα επιθημιτά όρια και δ) από τον μετατροπέα του αναλογικού σήματος σε ψηφιακό (Analog to Digital Converter-ADC) ώστε να είναι δυνατή η αποθήκευση των δεδομένων και η επεξεργασία τους με ψηφιακό τρόπο. Α.3.5) Ηλεκτρονικός Υπολογιστής (Η/Υ) Ο Η/Υ συνδέεται με την γ-camera και μας βοηθά ιδιαίτερα στην επεξεργασία, την αποθήκευση και την απεικόνιση των δεδομένων. [10],[11],[12] Α.4 Λογισμικό πρόγραμμα (OLINDA/EXM) Το OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment /EXponential Modeling ) δημιουργήθηκε από την ομάδα του Michel Stabin βοηθού καθηγητή Ραδιολογίας και Ραδιολογικών επιστημών του Πανεπιστημίου του Βάντερμπιλτ (Vanderbilt) και πρωτοκυκλοφόρησε στην αγορά σαν έκδοση 1.0 τον Ιούνιο του Το πρόγραμμα αυτό γραμμένο σε νέα γλώσσα προγραμματισμού συγκεκριμένα σε Java, αντικατέστησε το λογισμικό πρόγραμμα MIRDOSE 3.1 το οποίο ήταν γραμμένο σε Basic. Η αντικατάσταση έγινε λόγω των δυσκολιών στην διανομή του MIRDOSE 3.1, αφού δεν πληρούσε τις προϋποθέσεις που έθετε η αντίστοιχη επιτροπή δεοντολογίας, καθώς και της αυξανόμενης ασυμφωνίας του με νεότερες εκδόσεις λειτουργικών συστημάτων. 83

84 Το OLINDA/EXM είναι ένα λογισμικό πρόγραμμα το οποίο χρησιμοποιείται τόσο για τον υπολογισμό δόσεων (OLINDA) όσο και για επίλυση προτύπων κινητικής ραδιοφαρμάκων, μέσω της χρήσης ενός αριθμού ομοιωμάτων του μέσου ανθρώπου (standard body models) για ενήλικες, παιδιά, έγκυες γυναίκες και άλλους, τα οποία είναι ευρέως αποδεκτά από όσους ασχολούνται με την εσωτερική δοσιμετρία (EXM Τα δεδομένα τα οποία εισάγονται στο πρόγραμμα OLINDA (του πακέτου OLINDA/EXM) για τον υπολογισμό των δόσεων είναι: α)η επιλογή του κατάλληλου ραδιονουκλιδίου β) η επιλογή ενός ή περισσοτέρων ομοιωμάτων (συγκεκριμένα μπορεί να επιλεγεί μόνο ολοσωματικό ομοίωμα ή σε συνδυασμό με ειδικό ομοίωμα κάποιου οργάνου) και γ) κινητικά δεδομένα. Σε αυτά περιλαμβάνονται ο αριθμός των διασπάσεων ανά μονάδα χορηγούμενης ενεργότητας του οργάνου (είναι το ισοδύναμο του χρόνου κατάληψης), το κλάσμα της χορηγούμενης ενεργότητας το οποίο προσλαμβάνεται από κάποιο συγκεκριμένο όργανο και σε ορισμένες περιπτώσεις ο βιολογικός χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση ή την απορρόφηση του ραδιοφαρμάκου. Αντίστοιχα τα δεδομένα που εισάγονται στο πρόγραμμα EXM (του πακέτου OLINDA/EXM) για την ανάλυση βιοκινητικών δεδομένων είναι κυρίως ο χρόνος παρατήρησης του ραδιοφαρμάκου μετά τη χορήγησή του και η επί τοις εκατό παρατηρούμενη ενεργότητα σε κάποιο συγκεκριμένο όργανο. Διευκρινίζεται ότι το OLINDA/EXM υπολογίζει δόσεις ακτινοβολίας σε διαφορετικά όργανα του σώματος από χορηγούμενα ραδιοφάρμακα και επίσης παρουσιάζει ανάλυση βιοκινητικών δεδομένων ώστε να υποστηριχθούν υπολογισμοί για φάρμακα που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν στην Πυρηνική Ιατρική. Αυτοί οι υπολογισμοί χρησιμοποιούνται για την αποτίμηση του κινδύνου/οφέλους από την χρήση ραδιοφαρμάκων για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς λόγους στην Πυρηνική Ιατρική. Στο πρόγραμμα υπάρχουν καταχωρημένα δεδομένα διάσπασης (decay data) για περισσότερα από 800 ραδιονουκλίδια. Η τεχνολογία χρησιμοποιεί έναν αριθμό από ομοιώματα σωμάτων για ενήλικες, παιδιά, έγκυες γυναίκες κ.λ.π τα οποία είναι ευρέως αποδεκτά και χρησιμοποιούνται από όσους ασχολούνται με την εσωτερική δοσιμετρία. Το πρόγραμμα ενσωματώνει αυτά τα μοντέλα, αλλά όμως επιτρέπει την προσαρμογή των μαζών των οργάνων των τυπικών ομοιωμάτων (standards phantoms) στις μάζες των οργάνων των ασθενών όπως αυτές προσδιορίζονται με τη χρήση τεχνικών όπως PET, SPECT, CT και MRI. 84

85 Οι υπολογισμοί με χρήση του προγράμματος OLINDA/EXM είναι χρήσιμοι στην φαρμακευτική βιομηχανία, στους επαγγελματίες της Πυρηνικής Ιατρικής, στους εκπαιδευτικούς, στους ερευνητές και άλλους οι οποίοι ασχολούνται με τις δόσεις που απορροφώνται όταν ραδιοφάρμακα δίνονται σε ασθενείς ή σε ανθρώπους που υπόκεινται σε έρευνα. [13] Παρακάτω παρουσιάζεται ένα παράδειγμα χρήσης του προγράμματος OLINDA/EXM: Εικόνα 8: [13] Κύρια σελίδα του προγράμματος 85

86 Εικόνα 9: [13] Σελίδα όπου δηλώνεται το ραδιοϊσότοπο (ραδιονουκλίδιο) που χρησιμοποιείται 86

87 Εικόνα10: [13] Σελίδα στην οποία δηλώνεται το μοντέλο και ο χρόνος παραμονής 87

88 Β Επαλήθευση χρησιμοποιούμενης μαθηματικής σχέσης Β.1 Θεωρητικό μέρος Η συχνότερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος απεικόνισης για την ποσοτικοποίηση της ενεργότητας in vivo, είναι η χρήση (planar) επίπεδων εικόνων οι οποίες o διαφέρουν κατά180 (conjugate view approach), με συνδυασμό δεδομένων διάδοσης (transmission data) διαμέσου του αντικειμένου της εξέτασης και ενός παράγοντα βαθμολογίας (calibration factor). Το ζεύγος των λήψεων είναι συνήθως μια πρόσθια και μια οπίσθια λήψη (anterior and posterior-a/p) της πηγής αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιοδήποτε ζεύγος λήψεων που διαφέρει κατά o 180. Ο παράγοντας βαθμολογίας απαιτείται για να μετατραπεί ο ρυθμός κρούσεων της περιοχής της πηγής σε ενεργότητα. Συχνά η πηγή περιβάλλεται από ενεργότητα η οποία προέρχεται από τους γειτονικούς σε αυτή ιστούς. Εικόνα 11: [13] Απεικόνιση πηγής η οποία περιβάλλεται από ομοιόμορφη ενεργότητα υποβάθρου (background activity) 88

89 Για μονή και με καθορισμένα όρια πηγή, η οποία περιβάλλεται από μέσον το οποίο έχει κάποια ενεργότητα, ισχύουν τα ακόλουθα: Λόγω της ύπαρξης ενεργότητας υποβάθρου κατά τη μέτρηση της ενεργότητας της κυρίως πηγής, υπάρχει υπερεκτίμηση αυτής, γιατί στις κρούσεις που προέρχονται από την κυρίως πηγή προστίθενται και κρούσεις από την ενεργότητα υποβάθρου. Με την αφαίρεση του ρυθμού κρούσεων του υποβάθρου από τον ρυθμό κρούσεων της πηγής, δεν υπολογίζεται το μερίδιο από το υπόβαθρο το οποίο ισοδυναμεί με τον όγκο της περιοχής της πηγής και ίσως έτσι υποεκτιμηθεί η ενεργότητα της περιοχής της πηγής λόγω της μεγάλης αφαίρεσης του υποβάθρου. Ακόμα, η χάραξη του ROI (Region Of Interest) του υποβάθρου, αρκετές φορές είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί αφού πρέπει να αποφεύγονται οι ψυχρές και οι θερμές περιοχές. Για το λόγο αυτό, λαμβάνεται ο ρυθμός κρούσεων από ένα γειτονικό και ίσου μεγέθους ROI, σαν μέθοδος αφαίρεσης του υποβάθρου για τη διόρθωση των ρυθμών κρούσεων των αντιδιαμετρικών λήψεων για τη συνεισφορά της υπερκείμενης και υποκείμενης ενεργότητας. Οι μαθηματικές σχέσεις που χρησιμοποιούνται για την ενεργότητα A j είναι οι ακόλουθες: A j =F (I A I P / e -μ t e ) 1/2 (f j /C)= F (I A I P / J ) 1/2 (f j /C) και F={[1-(I ADJ /I A )(1-t j /t)] [1-(I ADJ /I P )(1-t j /t)]} 1/2 Όπου: I A,I P : είναι οι παρατηρούμενες μετρήσεις, για δεδομένο χρονικό διάστημα για πρόσθια (Α) και οπίσθια (P) δοσιμετρούμενη περιοχή. προβολές, για ένα ROI που προφανώς καθορίζει την t: είναι η πυκνότητα-πάχος του ασθενούς πάνω από το ROI μ e :συντελεστής ουσιαστικής γραμμικής εξασθένησης για το ραδιονουκλίδιο, την κάμερα και των κατευθυντήρα C: είναι ο παράγοντας του συστήματος βαθμολόγησης/βαθμονόμησης (κρούσεις ανά μονάδα χρόνου ανά μονάδα ενεργότητας) f j : αντιπροσωπεύει μια διόρθωση για τον παράγοντα της περιοχής εξασθένησης της πηγής (μ j ) και την πυκνότητα-πάχος της πηγής (t j ) 89

90 Επειδή στις περισσότερες περιπτώσεις οι μετρήσεις γίνονται σε μη ιδανικές συνθήκες (αυτές αντιστοιχούν σε γεωμετρία πλατιάς δέσμης και σημαντική σκέδαση), θα πρέπει να υπάρχει πρόβλεψη στο να λαμβάνονται υπόψη αυτές οι συνθήκες. Τα φωτόνια σκέδασης προέρχονται έξω από το ROI του οργάνου-πηγή και τεχνητά διογκώνουν την πυκνότητα κρούσεων εισάγοντας λάθος στην ποσοτικοποίηση της ενεργότητας. Για να γίνει διόρθωση για τη σκέδαση χρησιμοποιείται ο αριθμός ψευδοπροέκτασης (pseudoextrapolation number). Παρακάτω παρουσιάζεται μια γραφική απεικόνιση της επίδρασης της σκεδαζόμενης ακτινοβολίας. Εικόνα 12: [13] Ο ώμος που παρουσιάζει η καμπύλη είναι χαρακτηριστικός της παρουσίας σκεδαζόμενης ακτινοβολίας απαιτώντας την εφαρμογή του αριθμού ψευδοπροέκτασης (pseudoextrapolation number) Στην γραφική παράσταση που απεικονίζεται στην εικόνα 13 (όπου αναπαριστάται η σχετική διάδοση J, σε συνάρτηση με το πάχος του ομοιώματος νερού t), παρουσιάζεται ώμος, διαφοροποιώντας έτσι την γραφική παράσταση από το μοντέλο της απλής λεπτής δέσμης το οποίο εκφράζεται από τη σχέση J=I/I 0 =e -μ e t. O ώμος είναι μια εκδήλωση της αύξησης της πυκνότητας των κρούσεων εντός του ROI λόγω της εισόδου σκεδαζόμενων φωτονίων εξαιτίας της ενεργότητας κοντά στον κατευθυντήρα (collimator). Μια τροποποιημένη έκφραση για να ληφθεί υπόψη 90

91 αυτή η κατάσταση έχει αναπτυχθεί από τους Thomas et al.[ Thomas, S.R. Gelfand, M.J. Burns, G.S. et al. Radiation absorbed-dose estimates for the liver, and metaphyseal growth complexes in children undergoing gallium-67 citrate scanning. Radiology 1983; 146: ] με την οποία το n (Εικόνα 13) χρησιμοποιείται σαν αριθμός ψευδοπροέκτασης κατά προσέγγιση. Για το ευθύγραμμο τμήμα της γραφικής παράστασης ισχύει η σχέση J=n e -μ t 0, όπου το μ 0 είναι ο γραμμικός συντελεστής εξασθένισης για ισοδύναμη γεωμετρία λεπτής-δέσμης. Για μια μονήπηγή η οποία βρίσκεται μέσα σε σκεδάζον υλικό χωρίς ενεργότητα, η τροποποιημένη έκφραση για την ενεργότητα της πηγής δίνεται από τη σχέση: A j I AI nj B f j C Όπου n είναι ο αριθμός ψευδοπροέκτασης, C ο παράγοντας βαθμονόμησης του συστήματος, Ι Α και Ι P είναι οι ρυθμοί κρούσεων του ζεύγους των αντιδιαμετρικών λήψεων πρόσθιας και οπίσθιας σε counts/time με μονάδες μέτρησης sec -1 ή min -1, fj είναι ο παράγοντας διόρθωσης για την εξασθένηση από την περιοχή της πηγής (μj) και το πάχος της πηγής (tj) και τέλος J= e -μ e t είναι η σχετική διάδοση σαν συνάρτηση του βάθους εντός του σκεδαζόμενου μέσου. Αυτή η σχέση είναι έγκυρη για περιοχή εκπομπής η οποία βρίσκεται σε βάθος το οποίο αντιστοιχεί στο ευθύγραμμο τμήμα της καμπύλης. [13],[4] Β.2 Ομοίωμα (phantom) Jaszczak Τα ομοιώματα φάσματος δεδομένων (Data Spectrum Phantoms) του Ronald J. Jaszczak περιλαμβάνουν τα μοντέλα: Elliptical (Νο 2230), DeLuxe (No 5000), Standard (No 6250) και Elliptical (No 7000). Τα μοντέλα αυτά αποτελούνται από κυλίνδρους και μια ποικιλία από εξαρτήματα τα οποία μπορούν να εισέλθουν σε αυτούς τους κυλίνδρους όπως στερεές σφαίρες, ψυχρές ράβδοι (cold rod) κ.α Τα ομοιώματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ή χωρίς τα επιπλέον εξαρτήματα. Στην συγκεκριμένη εργασία χρησιμοποιήθηκε ομοίωμα χωρίς εξαρτήματα (Εικόνα 14), όπου στις θέσεις κάποιων από τους κυλίνδρους είχαν τοποθετηθεί δοκιμαστικά φιαλίδια τα οποία είχαν διαμορφωθεί κατάλληλα (Εικόνα 15). 91

92 Το ομοίωμα τοποθετήθηκε έτσι ώστε ο κύριος άξονας του (δηλ. ο άξονας που διέρχεται από το μέσο της βάσης του και από το μέσο του επάνω καλύμματος) να είναι κάθετος με τον άξονα του κρεβατιού δηλ. του άξονα γύρω από τον οποίο περιστρέφεται η κεφαλή της γ-camera. Εικόνα 13: [13]Το Jaszczak ομοίωμα (phantom) με τα φιαλίδια στο εσωτερικό του Εικόνα 14: [13]Φιαλίδια που χρησιμοποιήθηκαν για τις μετρήσεις με το ομοίωμα 92

93 Ένα από τα δεδομένα που δίνει ο κατασκευαστής του συγκεκριμένου ομοιώματος και που είναι χρήσιμο στην παρούσα εργασία είναι ότι ο εσωτερικός κύλινδρος του ομοιώματος έχει διάμετρο 21,6 cm. [13] Β.3 Έλεγχος προκαταρκτικές μετρήσεις σε ομοίωμα (phantom) Jaszczak Αρχικά μετρήθηκε το φιαλίδιο των 200 μci/ml με τον βαθμολογητή δόσεων (dose calibrator) και βρέθηκε ίσο με 0,114 mci. Στη συνέχεια, έγιναν λήψεις με χρήση του ομοιώματος για χρόνο λήψεων 6 min, και προσδιορίστηκαν οι κρούσεις σε ένα ROI για πρόσθια (anterior) λήψη και για οπίσθια (posterior) λήψη. Στο ομοίωμα χωρητικότητας 3500 ml προσθέσαμε 1,016 mci για να λειτουργήσει σαν υπόστρωμα (background). Έπειτα, προσδιορίστηκε η ίδια ενεργότητα με βάση τον γνωστό τύπο: A j =F (I A I P / e -μ t e ) 1/2 (f j /C)= F (I A I P / J ) 1/2 (f j /C) και (F={[1-(I ADJ /I A )(1-t j /t)] [1-(I ADJ /I P )(1-t j /t)]} 1/2 ) 93