ΙΝΩΔΕΙΣ ΔΟΜΕΣ ΒΙΟΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΙΜΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΓΙΑ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Transcript

1 ΙΝΩΔΕΙΣ ΔΟΜΕΣ ΒΙΟΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΙΜΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΓΙΑ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Ιωάννης Παζιάνας, Θεοδώρα Χρηστάκη, Ελευθερία Κοτρώνη, Ανδρεάνα Ν. Ασημοπούλου, Ιωάννης Τσιβιντζέλης* Τμήμα Χημικών Μηχανικών, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο, Θεσσαλονίκη (* ΠΕΡΙΛΗΨΗ Μεμβράνες οξικής κυτταρίνης, πολυ(ε-καπρολακτόνης) και χιτοζάνης παρήχθησαν με τη μέθοδο της ηλεκτροστατικής ινοποίησης. Σε όλες τις περιπτώσεις για τις οποίες παρήχθησαν ινώδεις δομές με στενή κατανομή μεγέθους ινών έγινε προσπάθεια εγκλεισμού παραγώγων αλκαννίνης και σικονίνης, τα οποία παρουσιάζουν ισχυρή επουλωτική, αντιμικροβιακή, αντιφλεγμονώδη και αντικαρκινική δράση. Προσπάθεια έγινε για τον εγκλεισμό των εν λόγω φαρμακευτικών ουσιών με τη μορφή ελαιώδους εκχυλίσματος των ριζών φυτών της οικογένειας Boraginaceae. Πιο συγκεκριμένα, ινώδεις δομές πολυκαπρολακτόνης παρήχθησαν με χρήση μίγματος διαλυτών διχλωρομεθανίου / διμέθυλo-φορμαμίδιου με αναλογία όγκων 3/1. Ινώδεις δομές οξικής κυτταρίνης παρήχθησαν με χρήση μίγματος διαλυτών διμέθυλο-φορμαμίδιου / ακετόνης με αναλογία όγκων 1/2. Τέλος, έγινε προσπάθεια ινοποίησης χιτοζάνης με χρήση μίγματος διαλυτών οξικού οξέος / νερού με αναλογία όγκων 9/1. Σε όλες τις περιπτώσεις ινοποίησης οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης) παρήχθησαν ομοιόμορφες ινώδεις δομές με στενή κατανομή ινών σε συστήματα καθαρού πολυμερούς. Σε σύνθετα συστήματα πολυμερούς / εγκλεισμένου φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση του βαθμού συνένωσης των ινών με αύξηση της συγκέντρωσης του ελαιώδους εκχυλίσματος στο προς ινοποίηση πολυμερικό διάλυμα, λόγω της πλαστικοποίησης της παραγόμενης πολυμερικής μήτρας από το έλαιο στο οποίο ήταν διαλυμένες οι δραστικές ουσίες. Στο πλείστο των περιπτώσεων παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά εγκλεισμού έως 94%. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ηλεκτροστατική ινοποίηση έχει προσελκύσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον ως μια ευέλικτη μέθοδος κατασκευής νανοϊνωδών πολυμερικών μεμβρανών, οι οποίες βρίσκουν πληθώρα εφαρμογών κυρίως διότι οι παραγόμενες νανοΐνες παρουσιάζουν υψηλό λόγο επιφάνειας / όγκου, γεγονός που οδηγεί σε υλικά χαμηλής πυκνότητας (υψηλού πορώδους) με καλές μηχανικές ιδιότητες [1,2]. Άλλα πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι η αποτελεσματικότητα, η υψηλή απόδοση και το χαμηλό κόστος [1,2]. Ωστόσο, η σημαντικότερή εφαρμογή είναι η παραγωγή ινωδών δομών βιοαποικοδομήσιμων και βιοσυμβατών πολυμερών, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ικριώματα ανάπλασης ιστών [2,3] ή/και ως φορείς για την ελεχγόμενη απελευθέρωση φαρμάκων. Σε αυτή την κατεύθυνση, έχει προταθεί η χρήση πολλών φυσικών και συνθετικών πολυμερών, όπως η κυτταρίνη και τα παράγωγά της, η χιτίνη και τα παράγωγά της, καθώς και διάφοροι πολυεστέρες, όπως η πολυ(ε-καπρολακτόνη) και το πολυ(γαλακτικό οξύ) [2]. Η πολυ(ε-καπρολακτόνη) (PCL) είναι ημικρυσταλλικός πολυεστέρας, ο οποίος μπορεί εύκολα να κατεργαστεί, καθώς είναι διαλυτός σε ένα ευρύ φάσμα οργανικών διαλυτών. Παρουσιάζει ικανοποιητική βιοσυμβατότητα και σχετικά αργό ρυθμό αποικοδόμησης. Χάνει τη μηχανική της αντοχή σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 μηνών, γεγονός που την καθιστά κατάλληλη ως εμφύτευμα για την ελεγχόμενη αποδεύσμευση φαρμάκων σε θεραπείες μακράς διαρκείας [3]. Πορώδη ικριώματα πολυ(ε-καπρολακτόνης) χρησιμοποιήθηκαν με επιτυχία σε εφαρμογές ανάπλασης οστών όπου οι φυσικές και μηχανικές ιδιότητες πρέπει να διατηρούνται (in vivo) για τουλάχιστον 6 μήνες [4, 5]. Σε εφαρμογές ιστομηχανικής έχουν χρησιμοποιηθεί, εκτός του ομοπολυμερούς, συμπολυμερή ε-καπρολακτόνης και γαλακτικού ή γλυκολικού οξέος [3]. Από την άλλη πλευρά, η κυτταρίνη είναι φυσικό πολυμερές, το οποίο συναντάται ως δομικό συστατικό των κυτταρικών τοιχωμάτων φυτικών οργανισμών. Λόγω της φυσικής της προέλευσης παρουσιάζει αυξημένη βιοσυμβατότητα. Ωστόσο, λόγω της πολύ σταθερής κρυσταλλικής της δομής, είναι δύσκολο να διαλυθεί σε κοινά συστήματα διαλυτών και συνεπώς δυσχεραίνεται η κατεργασία της. Για αυτό το λόγο, έχουν παρασκευαστεί πολλά παράγωγά της, με σπουδαιότερο την οξική κυτταρίνη. Οι νανοΐνες οξικής κυτταρίνης έχουν προταθεί για την τοπική ελεγχόμενη αποδέσμευση πλήθους φαρμακευτικών ουσιών [6,7]. Χιτοζάνες ονομάζονται τα πλήρως ή μερικώς αποακετυλιωμένα παράγωγα της χιτίνης, η οποία είναι το βασικό δομικό πολυμερές των μυκήτων και του εξωσκελετού (επιδερμίδιου) των αρθροπόδων (καρκινοειδών και εντόμων) [8]. Τα τελευταία χρόνια σημαντική προσπάθεια έχει γίνει για την ανάπτυξη βιοϋλικών με βάση τις χιτοζάνες και τη διερεύνηση της χρήσης τους κυρίως σε περιπτώσεις ανάπλασης οστών [8,9]. Παρουσιάζουν αυξημένη βιοσυμβατότητα, εγγενή αντιβακτηριδιακή φύση και αργό ρυθμό αποικοδόμησης [9]. Η αλκαννίνη, η σικονίνη και τα παράγωγά τους (ερυθρές χρωστικές) είναι φυσικές υδροξυ-ναφθοκινόνες με εξαιρετική δράση στην επούλωση πληγών, αλλά και με αντιμικροβιακές, αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές ιδιότητες και αντικαρκινική δράση [7]. Κλινικές μελέτες κατά τη διάρκεια των χρόνων έχουν αποδείξει την ισχυρή αναπλαστική δράση κατά τη διαδικασία της επούλωσης, αλλά και της αναγέννησης ιστών [10]. Οι εν

2 λόγω ουσίες έχουν με επιτυχία εγκλειστεί σε νανοϊνώδεις μεμβράνες οξικής κυτταρίνης και πολυ(γαλακτικού οξέος) [7]. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η δημιουργία ινωδών δομών οξικής κυτταρίνης, πολυ(ε-καπρολακτόνης) και χιτοζάνης. Έγινε προσπάθεια εγκλεισμού παραγώγων αλκαννίνης / σικονίνης με τη μορφή ελαιώδους εκχυλίσματος ριζών του φυτού Alkanna tinctoria, το οποίο αποτελεί και τη δραστική ύλη του εγκεκριμένου επουλωτικού φαρμάκου HELIXDERM και αποφεύγοντας, με αυτό τον τρόπο, την απομόνωση των επιμέρους χρωστικών (παραγώγων αλκαννίνης και σικονίνης). ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ H οξική κυτταρίνη είχε μέσο κατά αριθμό μοριακό βάρος ίσο με 30000, η πολυ(ε-καπρολακτόνη) ίσο με 90000, ενώ και τα δύο πολυμερή ήταν της εταιρείας Aldrich. Η χιτοζάνη ήταν της εταιρείας Alfa Aesar και παρουσίαζε βαθμό αποακετυλίωσης ίσο με 85%. Το Ν,Ν-διμεθυλφορμαμίδιο (DMF), το οξικό οξύ και η ακετόνη ήταν της εταιρείας Chem lab και είχαν καθαρότητα μεγαλύτερη από 99%. Η πειραματική διάταξη της ηλεκτροστατικής ινοποίησης που χρησιμοποιήθηκε αποτελείται από μια αντλία σύριγγας για την έγχυση του πολυμερικού διαλύματος, από μια πηγή υψηλής ηλεκτρικής τάσης, καθώς και από ένα περιστρεφόμενο τύμπανο το οποίο λειτουργεί ως χώρος συλλογής των παραγόμενων ινών [7]. Έγιναν δύο σειρές πειραμάτων ινοποΐησης οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης), χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά διαλύματα ελαιώδους εκχυλίσματος ριζών Alkanna tinctoria (A.t.) χαρακτηριστικών απορροφήσεων (σε μήκος κύματος 520 nm) Abs 1 = 0,346 (εκχύλισμα 1) και Abs 2 = 0,940 (εκχύλισμα 2), αντίστοιχα. Στην πρώτη σειρά πειραμάτων ινοποίησης οξικής κυτταρίνης, η περιεκτικότητα των διαλυμάτων σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 1) ήταν 0, 4, 7, 10, 15, 35 και 50 wt.% ως προς το πολυμερές. Στη δεύτερη σειρά, η περιεκτικότητα των διαλυμάτων σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 2) ήταν 10 και 15 wt.% ως προς το πολυμερές. Και στις δύο σειρές, παρασκευάστηκαν διαλύματα οξικής κυτταρίνης/ελαιώδους εκχυλίσματος ριζών A.t., με περιεκτικότητα 20% w/v. Ως διαλύτης χρησιμοποιήθηκε μίγμα ακετόνης / DMF με αναλογία όγκων 2 προς 1. Στην πρώτη σειρά πειραμάτων ινοποίησης πολυ(ε-καπρολακτόνης), η περιεκτικότητα των διαλυμάτων σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 1) ήταν 0, 7, 10, 15 και 25 wt.% ως προς το πολυμερές. Στη δεύτερη σειρά, η περιεκτικότητα των διαλυμάτων σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 2) ήταν 10 και 15 wt.% ως προς το πολυμερές. Και στις δύο σειρές, παρασκευάστηκαν διαλύματα πολυ(ε-καπρολακτόνης)/ελαιώδους εκχυλίσματος, με περιεκτικότητα ίση με 8 wt.%. Ως διαλύτης χρησιμοποιήθηκε μίγμα ακετόνης / DMF με αναλογία όγκων 3 προς 1. Για τη μελέτη ινοποίησης συστημάτων με χιτοζάνη, παρασκευάστηκε διάλυμα με περιεκτικότητα σε πολυμερές ίση με 3 wt.%, ενώ ως διαλύτης χρησιμοποιήθηκε μίγμα οξικού οξέος/νερού με αναλογία όγκων 9 προς 1. Τέλος, οι τιμές των χαρακτηριστικών παραμέτρων της διεργασίας παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1. Χαρακτηριστικές παράμετροι της ηλεκτροστατικής ινοποίησης Ηλεκτρική τάση (kv) Απόσταση (cm) Ροή (ml h -1 ) Οξική κυτταρίνη ,38 Πολυ(ε-καπρολακτόνη) 16,5 5 0,76 Χιτοζάνη ,38 Η μορφολογία των ινωδών δομών μελετήθηκε με ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: JEOL, model JSM-840A). Για να γίνει αυτό δυνατό, η επιφάνεια των μεμβρανών επικαλύφθηκε με άνθρακα. Η κατανομή μεγέθους των πόρων υπολογίστηκε από τις εικόνες που προέκυψαν από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μέσω κατάλληλου λογισμικού. Τα ποσοστά εγκλεισμού προσδιορίστηκαν με φασματοφωτομετρία ορατού. Όλες οι μετρήσεις απορρόφησης πραγματοποιήθηκαν με φασματοφωτόμετρο UV-Vis Hitachi U1900 (Hitachi High-Technologies Corporation, Tokyo, Japan) και η επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με χρήση του λογισμικού UV Solutions 2.2, Hitachi High-Technologies Corporation). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ Σε όλες τις περιπτώσεις ινοποίησης διαλυμάτων οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης) παρήχθησαν συμμετρικές ινώδεις δομές, οι οποίες, ωστόσο, παρουσίαζαν διαφορετικό βαθμό συνένωσης ινών. Όπως είναι φανερό από τις εικόνες 1 και 2 για την πρώτη σειρά πειραμάτων ινοποίησης, σχετικά ομοιόμορφες ινώδεις δομές με στενή κατανομή διαμέτρου ινών παρήχθησαν για τα καθαρά πολυμερή (0 % περιεκτικότητα σε ελαιώδες εκχύλισμα ριζών A.t.), καθώς και για σχετικά μικρές περιεκτικότητες σε ελαιώδες εκχύλισμα (έως 10 wt.% για την οξική κυτταρίνη και 15 wt.% για την πολυ(ε-καπρολακτόνη)). Ωστόσο, σε μεμβράνες που παρήχθησαν με μεγαλύτερες περιεκτικότητες ελαιώδους εκχυλίσματος παρατηρείται αυξημένος βαθμός

3 συνένωσης ινών. Η συνένωση γειτονικών ινών και η παρουσία συσσωματωμάτων γίνεται εντονότερη όσο αυξάνει η συγκέντρωση του ελαιώδους εκχυλίσματος στο πολυμερικό προς ινοποίηση διάλυμα, λόγω της πλαστικοποίησης της πολυμερικής μήτρας που επιφέρει η παρουσία του ελαίου. Το έλαιο δεν εξατμίζεται μαζί με το διαλύτη κατά τη διάρκεια έγχυσης του πολυμερικού διαλύματος, αλλά καταλήγει μαζί με τις πολυμερικές ίνες στο χώρο συλλογής. Η συλλογή «υγρών» ινών ευνοεί τη συνένωσή τους και την αλλοίωση της ινώδους μορφολογίας της μεμβράνης, τείνοντας προς τη δημιουργία πολυμερικών υμενίων, κάτι που γίνεται περισσότερο φανερό στην εικόνα 2ε. Οι μέσες διάμετροι των ινών (για την πρώτη σειρά πειραμάτων ινοποίησης) οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης) παρουσιάζονται στην εικόνα 3 συναρτήσει της περιεκτικότητας του αρχικού διαλύματος σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 1). Όπως είναι φανερό, σε όλες τις περιπτώσεις οι παραγόμενες μεμβράνες φέρουν ίνες με μέση διάμετρο της τάξης του 1 μm. (α) (β) (γ) (δ) (ε) (ζ) Εικόνα 1. Ινώδεις δομές οξικής κυτταρίνης (πρώτη σειρά πειραμάτων): α) 0%, β) 4%, γ) 10%, δ) 15%, ε) 35%, στ) 50% wt. ελαιώδους εκχυλίσματος 1 επί του βάρους του πολυμερούς. (α) (β) (γ) (δ) (ε) Εικόνα 2. Ινώδεις δομές πολυ(ε-καπρολακτόνης) (πρώτη σειρά πειραμάτων): α) 0%, β) 7%, γ) 10%, δ) 15%, ε) 25% wt. ελαιώδους εκχυλίσματος 1 επί του βάρους του πολυμερούς.

4 5 Μέση ΔΙάμετρος Ινών / μm Περιεκτικότητα σε ελαιώδες εκχύλισμα / wt.% Εικόνα 3. Μεταβολή της μέσης διαμέτρου των ινών οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης) συναρτήσει της περιεκτικότητας του αρχικού διαλύματος σε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 1, πρώτη σειρά πειραμάτων). (α) (β) (δ) (γ) Εικόνα 4. Ινώδεις δομές οξικής κυτταρίνης (α,β) και πολυ(ε-καπρολακτόνης) (β,γ) (δεύτερη σειρά πειραμάτων): α) 10%, β) 15%, γ) 10%, δ) 15% wt. ελαιώδους εκχυλίσματος 2 επί του βάρους του πολυμερούς. Στη δεύτερη σειρά πειραμάτων ινοποίησης οξικής κυτταρίνης και πολυ(ε-καπρολακτόνης) χρησιμοποιήθηκε ελαιώδες εκχύλισμα (εκχύλισμα 2), το οποίο ήταν πλουσιότερο σε παράγωγα αλκαννινών/σικονινών. Αυτό έγινε, λόγω του αυξημένου βαθμού συνένωσης ινών που παρατηρήθηκε για μεγάλες συγκεντρώσεις ελαιώδους εκχυλίσματος (εκχύλισμα 1) στο προς ινοποίηση διάλυμα της πρώτης σειράς πειραμάτων. Με αυτόν τον τρόπο είναι δυνατή η δημιουργία ινωδών δομών με μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες, χρησιμοποιώντας διαλύματα πολυμερούς με μικρότερη περιεκτικότητα σε ελαιώδες εκχύλισμα. Χαρακτηριστικές εικόνες ινωδών δομών της δεύτερης σειράς πειραμάτων παρουσιάζονται στην εικόνα 4. Αυτές οι δομές παρουσιάζουν ικανοποιητική ινώδη μορφολογία με διακριτές ίνες. Η μέση διάμετρος των ινών κυμαίνεται μεταξύ 0,6 και 0,8 μm για τις ινώδεις δομές οξικής κυτταρίνης και μεταξύ 0,8 και 1,0 μm για τις ινώδεις δομές πολυ(εκαπρολακτόνης). Τα ποσοστά εγκλεισμού κυμάνθηκαν από 50% έως 90% για τα δείγματα οξικής κυτταρίνης και από 10% έως 80% για τα αντίστοιχα της πολυ(ε-καπρολακτόνης) της πρώτης σειράς πειραμάτων. Επιπροσθέτως, τα ποσοστά

5 εγκλεισμού κυμάνθηκαν από 64% έως 94% για τα δείγματα οξικής κυτταρίνης και από 50% έως 84% για τα αντίστοιχα της πολυ(ε-καπρολακτόνης) της δεύτερης σειράς πειραμάτων. Και στις δύο περιπτώσεις, όπως παρατηρείται, τα ποσοστά εγκλεισμού του ελαιώδους εκχυλίσματος που προέκυψαν είναι υψηλά. Τέλος, έγινε προσπάθεια ηλεκτροστατικής ινοποίησης χιτοζάνης. Το πολυμερές αυτό διαλύεται κυρίως σε υδατικά συστήματα διαλυτών, τα οποία παρουσιάζουν ιδιαίτερη δυσκολία ινοποίησης, λόγω του υψηλού σημείου ζέσεως του νερού, αλλά και της υψηλής επιφανειακής τάσης. Στην εικόνα 5 παρουσιάζεται η παραχθείσα μεμβράνη χιτοζάνης και είναι φανερό ότι δεν παρουσιάζει ινώδη δομή. Αυτό οφείλεται κυρίως στην αυξημένη πιθανότητα έγχυσης σταγονιδίων (electrospraying) αντί ινώδους εγχύματος, λόγω της μεγάλης επιφανειακής τάσης του διαλύματος, αλλά και στη δυσκολία εξάτμισης του διαλύτη η οποία οδηγεί σε απόθεση «υγρών» ινών, οι οποίες τελικά συνενώνονται. Εικόνα 5. Παραχθείσα μεμβράνη χιτοζάνης μετά από προσπάθεια ηλεκτροστατικής ινοποίησης. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στην εργασία αυτή μελετήθηκε η παραγωγή σύνθετων ινωδών δομών πολυμερούς εγκλεισμένου φαρμάκου. Παρήχθησαν ινώδεις δομές πολυ(ε-καπρολακτόνης) και οξικής κυτταρίνης στις οποίες εγκλείστηκε μίγμα αλκαννινών / σικονινών, με τη μορφή ελαιώδους εκχυλίσματος ριζών του φυτού Alkanna tinctoria. Σε όλες τις περιπτώσεις ινοποίησης καθαρών πολυμερών παρήχθησαν ομοιόμορφες ινώδεις δομές με στενή κατανομή ινών. Σε σύνθετα συστήματα πολυμερούς / εγκλεισμένου φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση του βαθμού συνένωσης γειτονικών ινών με αύξηση της συγκέντρωσης του ελαιώδους εκχυλίσματος στο προς ινοποίηση διάλυμα, λόγω της πλαστικοποίησης της παραγόμενης πολυμερικής μήτρας από το έλαιο στο οποίο ήταν διαλυμένες οι δραστικές ουσίες. Στο πλείστο των περιπτώσεων παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά εγκλεισμού έως 94%. Τέλος, έγινε προσπάθεια παραγωγής ινώδους μεμβράνης χιτοζάνης. Ωστόσο, η παραχθείσα δομή δεν παρουσιάζει ινώδη μορφολογία, λόγω της έντονης συνένωσης των παραγόμενων ινών που οφείλεται στη δυσκολία εξάτμισης του διαλύτη, καθώς και της ταυτόχρονης έγχυσης σταγονιδίων που οφείλεται στη μεγάλη επιφανειακή τάση του διαλύματος. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1] Cavaliere S., Subianto S., Savych I., Jones D.J., Roziere J., Roziere J., Ener. Env. Sci. 4:4761 (2011). [2] Hu X., Liu S., Zhou G., Huang Y., Xie Z., Jing X., J. Controlled Release 185:12 (2014). [3] Ma P.X., Mater. Today, 7:30 (2004). [4] Taddei P., Tinti A., Reggiani M., Fagnano C., J. Mol. Struct :135 (2005). [5] Ciapetti G., Ambrosio L., Savarino L., Granchi D., Cenni E., Baldini N., Pagani S., Guizzardi S., Causa F., Giunti A., Biomaterials 24:3815 (2003). [6] Taepaiboon P., Rungsardthong U., Supaphol P., Eur. J.Pharm. Biopharm. 67:387 (2007). [7] Kontogiannopoulos K.N., Assimopoulou A.Ν., Tsivintzelis I., Panayiotou C., Papageorgiou V.P., Int. J. Pharm. 409: 216 (2011). [8] Mathew H.W.T., Polymers for tissue engineering scaffolds, in Polymeric Biomaterials, Dumitriu S. (Ed.), Marcel Dekker Inc, New York Basel, [9] Di Martimo A., Sittinger M., Risbud V.M., Biomaterials 26:5983 (2005). [10] Papageorgiou V.P., Assimopoulou A.N., Ballis A.C. Current Med. Chem. 15:3248 (2008). ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ευχαριστίες εκφράζονται από τον Ι. Τσιβιντζέλη προς την Επιτροπή Ερευνών Α.Π.Θ. για την υποστήριξη μέσω της δράσης «Ενίσχυση Νέων Ερευνητών στη Βαθμίδα του Λέκτορα».