Διαδραστική Συνεδρία Επιλέγοντας Αντιρετροϊκή Αγωγή. Χρυσανθίδης Θεόφιλος Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος

Transcript

1 Διαδραστική Συνεδρία Επιλέγοντας Αντιρετροϊκή Αγωγή Χρυσανθίδης Θεόφιλος Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος

2 Παρουσίαση Περιστατικού MSM, 35 ετών HIV+, από 3ετίας Στάδιο κατά CDC Α2 (τριχωτή λευκοπλακία) AI Υπερλιπιδαιμία (χωρίς αγωγή) Καπνιστής Τελευταίος έλεγχος προ 11 μηνών CD4 432cells/mm³ VL cop/ml Χωρίς HAART

3 Κλινική συμπτωματολογία Πυρέτιο (έως 37,7 ºC) από μηνός Ήπια δυσκολία στην αναπνοή Βήχας με μέτρια απόχρεμψη Αδυναμία, απώλεια βάρους (3kg)

4 Κλινική Εξέταση Θ 37,4ºC RR 18/min, so2 95% Αναπνευστικό: Τρίζοντες (αρ) Λοιπή εξέταση κ.φ

5 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ WBC (N:81%) Ht 37,5%, Hb 12g/dL Cr 1,10mg/dL Na 133mmol/L CRP 5mg/dl (<0,8mg/dl) Τ.Κ.Ε. 78 CXR CT : Διηθήσεις και ινωτικά στοιχεία (αρ) άνω λοβού

6 Ερώτηση 1 Πιθανή διάγνωση; 1. Λοίμωξη από πνευμονιόκοκκο 2. Πνευμονία από P. jirovecii 3. Φυματίωση πνεύμονος 4. Ασπεργίλλωση

7 Ερώτηση 1 Πιθανή διάγνωση; 1. Λοίμωξη από πνευμονιόκοκκο 2. Πνευμονία από P. jirovecii 3. Φυματίωση πνεύμονος 4. Ασπεργίλλωση

8 Εργαστηριακός έλεγχος Mantoux: 12mm ΧρώσηZiehl-Neelsen σε πτύελα ( + ) Καλλιέργεια πτυέλων: αρνητικές για κοινά αναμένονται για οξεάντοχα Καλλιέργειες αίματος : αρνητικές για κοινά αναμένονται για οξεάντοχα

9 ΔΙΑΓΝΩΣΗ : ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Η ΤΒ είναι το πιο κοινό νόσημα μεταξύ των HIV+ (και αυτών υπό HAART) 1,1 εκατ. HIV+ νέες περιπτώσεις φυματίωσης παγκοσμίως το % αυτών ζουν στην Υποσαχάρια Αφρική 1/3 των 35 εκατ. HIV+ με λανθάνουσα ΤΒ Σε HIV(+) x 29(26-31) μεγαλύτερος κίνδυνος για εμφάνιση ενεργού ΤΒ λοίμωξης σε σχέση με HIV (-) WHO 2014

10 Αλληλεπίδραση HIV-Φυματίωσης

11 Η επίδραση της HIV λοίμωξης στην φυματίωση Στους HIV(+) διαταραχή της λειτουργικότητας των μακροφάγων, που αποτελούν βασικό αμυντικό μηχανισμό έναντι M.tuberculosis Patel NR et al, J Leukoc Biol,2009 Αυξημένος ο κίνδυνος ανάπτυξης λοίμωξης μετά την αρχική επαφή WhalenCC et al, PLoS One 2011 Αυξημένος ο κίνδυνος επανενεργοποίησης λανθάνουσας ΤΒ x20-30, rate 8-10% ανά έτος WHO Report 2011 Αυξημένος κίνδυνος επαναλοίμωξης

12 Η επίδραση της φυματίωσης στην πορεία της HIV νόσου Η φυματίωση αυξάνει τον ρυθμό εξέλιξης της HIV λοίμωξης Badri et al,2001 Σημαντική αύξηση HIV RNAπου μπορεί να επιμένει και μετά την αντιφυματική αγωγή Toossi Z et al,2001, Wolday D et al, 2003 Αυξημένη έκφραση των συνυποδοχέων CCR5 και CXCR4 σε TB/HIV Wolday D et al, 2003 Με τη διέγερση του ανοσιακού συστήματος, αυξάνεται και ο αριθμός των υποομάδων των λεμφοκυττάρων που αποτελούν στόχο του HIV Vanham G et al, 1996 Πιθανά μειώνει την επιβίωση ασθενών με συλλοίμωξη σε σχέση με HIV+ που δεν είχαν ποτέ φυματίωση Lopez-Gatell et al, 2007

13 Ο κύκλος της αλληλεπίδρασης Η λοίμωξη από M.tuberculosis αυξάνει το ιικό φορτίο HIV-1 σε ασθενείς με συλλοίμωξη Το υψηλότερο ιικό φορτίο αυξάνει το ρυθμό εξέλιξης της HIV λοίμωξης, μειώνοντας έτσι την ακεραιότητα των ανοσιακών μηχανισμών Η ανοσοκαταστολή λόγω της εξέλιξης της HIV λοίμωξης αυξάνει τον κίνδυνο επανενεργοποίησης ΤΒ

14 Ερώτηση 2 Ο ασθενής μας έχει φυματίωση Τελευταίος έλεγχος στην Μ.Ε.Λ. προ 11 μηνών.. CD4 432 cells/ul VL: cop/ml Τι θα κάνατε στη συνέχεια; 1. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή για 6 μήνες 2. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή για 9 μήνες 3. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή (αναμένοντας ευαισθησίες σε αντιφυματικά) και θα έκανα έλεγχο με VL και CD4 αφού είχε μεσολαβήσει μεγάλο διάστημα από τις τελευταίες εξετάσεις 4. Θα ξεκινούσα αντιφυματικά και αντιρετροϊκά άμεσα

15 Ερώτηση 2 Ο ασθενής μας έχει φυματίωση Τελευταίος έλεγχος στην Μ.Ε.Λ. προ 11 μηνών.. CD4 432 cells/ul VL: cop/ml Τι θα κάνατε στη συνέχεια; 1. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή για 6 μήνες 2. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή για 9 μήνες 3. Θα ξεκινούσα αντιφυματική αγωγή (αναμένοντας ευαισθησίες σε αντιφυματικά) και θα έκανα έλεγχο με VL και CD4 αφού είχε μεσολαβήσει μεγάλο διάστημα από τις τελευταίες εξετάσεις 4. Θα ξεκινούσα αντιφυματικά και αντιρετροϊκά άμεσα

16 Έναρξη αντιφυματικής αγωγής DHHS2014: HIV-infected patients with diagnosed active TB should be started on TB treatment immediately (AI). BHIVA 2011: We recommend daily TB treatment whenever possible EACS 2014: Persons with TB should be started on standard TB therapy with 2 months rifampicin/isoniazid/pyrazinamide +/- ethambutol followed by 4 months rifampicin/isoniazid Αγωγή με Ισονιαζίδη (+Πυριδοξίνη) Ριφαμπικίνη Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη Διάρκεια αγωγής 4πλή για 2μήνες και 2πλή(INH, RIF) για άλλους 4 μήνες

17 Ερώτηση 3 Ο ασθενής έχει ξεκινήσει την αντιφυματική αγωγή. Μετά από λίγες μέρες έχουμε τα αποτελέσματα του ελέγχου τα οποία είναι CD4 178 cells/mm³ και VL cop/ml. Ζητήθηκε και αναμένεται εξέταση ευαισθησίας στα αντιφυματικά. Τί θα προτείνατε; 1. Να ξεκινήσει αντιρετροϊκή αγωγή άμεσα 2. Να ξεκινήσει προφυλακτική αγωγή με TMP/SMX και αντιρετροϊκά μετά την ολοκλήρωση της αντιφυματικής αγωγής 3. Να ξεκινήσει TMP/SMX άμεσα και HAART μετά από 8 εβδομάδες 4. Να επαναλάβει τις εξετάσεις μια και ο ασθενής δεν είναι πολύ θετικός στο να λάβει αντιρετροϊκά

18 . Πρώιμη vs Καθυστερημένη έναρξη HAART IRIS Αλληλεπιδράσεις HAART Αντι ΤΒ.Επιδείνωση ανοσοκαταστολής/ κίνδυνος εμφάνισης και άλλων ευκαιριακών νοσημάτων Περισσότερα φάρμακα Δύσκολη συμμόρφωση Τοξικότητα/Παρενέργειες Καθυστερημένη Πρώιμη

19

20

21 Ποιός είναι ο ιδανικός χρόνος έναρξης HAART; SAPIT ( Starting ART at 3 Points in TB) Εντός 4 εβδομάδων Εντός 8 εβδομάδων Μετά την ολοκλήρωση της αντιφυματικής αγωγής CAMELIA (CAMbodian Early vs. Late Introduction of Antiretrovirals) Εντός 2 εβδομάδων Εντός 8 εβδομάδων STRIDE Εντός 2 εβδομάδων Μεταξύ 8-12 ης εβδομάδας

22 Effects of ART timing on outcomes in CAMELIA and patients with CD4<50 in STRIDE and SAPiT

23 Κατευθυντήριες Οδηγίες DHHS CD4 counts <50 cells/mm3, ART within 2 weeks of starting TB treatment (AI). CD4 counts 50 cells/mm3 who with clinical disease of major severity (including low Karnofskyscore, low body mass index [BMI], low hemoglobin, low albumin, organ system dysfunction, or extent of disease), ART within 2 to 4 weeks. The strength of this recommendation varies on the basis of CD4 cell count: CD4 count 50 to 200 cells/mm3 (BI) CD4 count >200 cells/mm3 (BIII) CD4 counts 50 cells/mm3 who do not have severe clinical disease, ART can be delayed beyond 2 to 4 weeks but should be started within 8 to 12 weeks. The strength of this recommendation alsovarieson the basis of CD4 cell count: CD4 count 50 to 500 cells/mm3 (AI) CD4 count >500 cells/mm3 (BIII) EACS Suggested timing of ART initiation in TB/HIV co-infection according to CD4 < 100 cells/μl(*) As soon as TB treatment is tolerated and wherever possible within 2 weeks > 100 cells/μl Can be deferred until between 8 and 12 weeks of TB treatment, especially when there are difficulties with drug-drug interactions, adherence and toxicities BHIVA

24 Ερώτηση 4 Προγραμματίζουμε να ξεκινήσουμε HAART αμέσως μετά τη συμπλήρωση 2 μηνών με 4πλή αντιφυματική αγωγή. Δεν διαπιστώθηκε αντοχή σε αντιφυματικά. Ο έλεγχος γονοτυπικής αντοχής στα αντιρετροϊκά ήταν αρνητικός. Ποιά αγωγή θα επιλέγατε; 1. 2NRTI+ EFV 2. 2NRTI+ RLP 3. 2NRTI+ DRV/r 4. 2NRTI+ ATV/r 5. 2NRTI+ RAL

25 Επιλογή Αγωγής Αντοχή καμία VL CD4 Συννοσηρότητα ( ΤΒ ) Ευκολία δοσολογικού σχήματος/συμμόρφωση Επιθυμία ασθενούς

26 Επιλογή αγωγής για τον ασθενή μας EACS Guidelines 2014 Προτεινόμενη 1 ης γραμμής αντιρετροϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με αντιφυματική αγωγή Tenofovir/Emtricitabine/Efavirenz Abacavir/Lamivudine/Efavirenz

27 .... ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Ισονιαζίδη Ριφαμπικίνη Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη

28 .... ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Ισονιαζίδη Ριφαμπικίνη Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη

29 ΡΙΦΑΜΥΣΙΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ Ριφαμπικίνη Ριφαμπουτίνη Ριφαπεντίνη Βασικά συστατικά της αντιφυματικής αγωγής Οι ριφαμυσίνες επάγουν το CYP3A4 Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρότερος επαγωγέας Μεταβολές στον ρυθμό μεταβολισμού κυρίως των αντιρετροϊκών φαρμάκων Αντιστρόφως, τα επίπεδα της ριφαμπουτίνης μπορεί να επηρεαστούν κατά τη συγχορήγηση με αντιρετροϊκά (π.χ. Efavirenz)

30 Ερώτηση 5 Σε ποιά δόση θα χορηγούσατε τα αντιρετροϊκά; 1. TDF/FTC + EFV 600mg 2. TDF/FTC + EFV 800mg

31 Ριφαμπικίνη και Efavirenz Μελέτες έχουν καταδείξει μικρή μείωση των επιπέδων EFV σε συγχορήγηση με RIF Χρειάζεται αύξηση της δοσολογίας EFV ; Σημαντικές διακυμάνσεις μεταξύ διαφορετικών ασθενών EFV(600mg)επιτυγχάνονται trough επίπεδα άνω των ορίων που απαιτούνται για καταστολή HIV σε in vitro μελέτες Pedral-SampaioDBet al,brazj Infect Dis2004 Patel A, et al,j AcquirImmune DeficSyndr 2004 Άλλες μελέτες (κοόρτης) έδειξαν ότι ο συνδυασμός 2NRTI+EFV(600mg) καλά ανεκτός και αποτελεσματικός BoulleAet al, JAMA 2008 ManosuthiWet al,clininfect Dis2009 Υψηλότερη δόση, περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες; Brennan-Benson P et al, AIDS 2005 Στοιχεία από άλλες μελέτες δείχνουν υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις EFV σε ασθενείς >60kg και λαμβάνουν 600mg ManosuthiW et al, AntimicrobAgents Chemother 2009 VillarJ et al,hivclintrials 2011 Φαρμακογενετικοίπαράγοντες επηρρεάζουν το μεταβολισμό EFV StohrW et al, AntivirTher2008 Kohen K et al, Antivir Ther,2009 Gross R, J AcpuirImmune DefSyndr, 2008 Sustiva SPC If SUSTIVA is coadministeredwith rifampicin to patients weighing 50 kg or more, an increase in the dose of SUSTIVA to 800 mg/day may be considered

32 Ριφαμπικίνη και δόση Efavirenz BHIVA 2011 >60 kg EFV 800mg <60 kg EFV 600mg EACS 2014 Standard dose (some recommend 800mg if not black African) ARV TDM after 2 weeks CDC 2013 Therefore, because of its potency, simplicity, and proven clinical efficacy, use of efavirenz600mg with 2 NRTIs, along with rifampin-based tuberculosis treatment is the preferred strategy for co-treatment of HIV and tuberculosis Some clinicians may increase the doseof efavirenzto 800mg in persons weighing >50kg. We consider that data are insufficient to support a definitive statement in this regard.

33 Συνέχιση περιστατικού.. Στον ασθενή χορηγήθηκε TDF/FTC+EFV( mg) μετά τη συμπλήρωση 2 μηνών αντιφυματικής αγωγής και αφού διακόπηκε η πυραζιναμίδη και η εθαμβουτόλη Δεν υπήρχε η δυνατότητα TDM Δεν ανήκε στη μαύρη φυλή ΒΣ 74 Kg

34 Ερώτηση 6 Ο ασθενής είχε παρουσιάσει κλινική βελτίωση, αλλά μετά από 2 εβδομάδες αντιρετροϊκήςαγωγής επανέρχεται λόγω έντονης ζάλης κεφαλαλγίας και διαταραχών ύπνου. Ζητά αλλαγή της HAART. Τι θα κάνατε; 1. Θα μείωνα τη δόση του EFV 2. Θα άλλαζα τη θεραπεία σε TDF/FTC/RPV 3. Θα άλλαζα τη θεραπεία σε 2NRTI+ Protease Inhibitor 4. Τίποτα από τα παραπάνω. Θα επιχειρούσα άλλη τροποποίηση

35 Ερώτηση 6 Ο ασθενής είχε παρουσιάσει κλινική βελτίωση, αλλά μετά από 2 εβδομάδες αντιρετροϊκήςαγωγής επανέρχεται λόγω έντονης ζάλης κεφαλαλγίας και διαταραχών ύπνου. Ζητά αλλαγή της HAART. Τι θα κάνατε; 1. Θα μείωνα τη δόση του EFV 2. Θα άλλαζα τη θεραπεία σε TDF/FTC/RPV 3. Θα άλλαζα τη θεραπεία σε 2NRTI+ Protease Inhibitor 4. Τίποτα από τα παραπάνω. Θα επιχειρούσα άλλη τροποποίηση

36 Ριφαμπικίνη και NNRTI Curran A et al, Management of TB/HIV co-infection, AIDS Rev 2012

37 Ριφαμπικίνη και Rilpivirine EACS Guidelines Rifampicin Rilpivirine NOT RECOMMENDED

38 Ριφαμπικίνη και Nevirapine Η NVP μεταβολίζεται μέσω CYP3A4 και CYP2B6 RIF επάγει CYP3A4 Μείωση της συγκέντρωσης NVP κατά τη συγχορήγηση 20-55% Κλινική συνέπεια(;) Μελέτες σε ανπτυσσόμενεςχώρες αμφισβητούν την κατωτερότητα των σχημάτων με NVP σε ασθενείς με HIV/TB Manosuthi W et al, ClinInfect Dis, 2006 Auta RS et al, AntivirTher, 2005 Η αύξηση της δοσολογίας της NVP πιθανά οδηγεί σε αυξημένα ποσοστά Α/Ε (ηπατοτοξικότητα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας) Ribera et al, J Acquir Immune Def Syndr, 2001 EACS 2014 Not Recommended BHIVA 2011 Not recommended (but if given then use standard doses and perform nevirapine TDM) CDC 2013 if nevirapine must be used it should be initiated without the oncedaily lead-in dosing. That is ART should be initiated with twice-daily nevirapinedosing (adult dose, 200 mg twice daily) and twice-daily dosing should continue throughout co-treatment. Close monitoring of adherence and plasma HIV RNA is warranted. Therapeutic drug monitoring, if available, should be considered.

39 Ριφαμπικίνη και Αναστολείς Πρωτεάσης EACS 2014 Not Recommended BHIVA 2011 Not recommended CDC 2013 Not Recommended

40 Ερώτηση 7 Ο ασθενής μας έχει πληροφορηθεί πως υπάρχει και η νεώτερη κατηγορία ανυιρετροϊκών, οι αναστολείς ιντεγκράσης και η πιθανότητα αγωγής σε ένα χάπι. Θα μπορούσε να χορηγηθεί Integrase inhibitor με ριφαμπικίνη; Ναι Όχι Αναλόγως με τον αναστολέα ιντεγκράσης που θα επιλεγεί

41 Ερώτηση 7 Ο ασθενής μας έχει πληροφορηθεί πως υπάρχει και η νεώτερη κατηγορία ανυιρετροϊκών, οι αναστολείς ιντεγκράσης και η πιθανότητα αγωγής σε ένα χάπι. Θα μπορούσε να χορηγηθεί Integrase inhibitor με ριφαμπικίνη; Ναι Όχι Αναλόγως με τον αναστολέα ιντεγκράσης που θα επιλεγεί

42 Ριφαμπικίνη και Αναστολείς Ιντεγκράσης Curran A et al, Management of TB/HIV co-infection, AIDS Rev 2012

43 Ριφαμπικίνη και Raltegravir Raltegravir μεταβολίζεται μέσω UGT1A1 Επηρεάζεται από ουσίες που επάγουν το ενζυμικό σύστημα Δεν ενεργεί ως αναστολέας ή επαγωγέας σε ενζυμικάσυστήματα που εμπλέκονται Συγχορήγηση με RIF μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις RAL στο πλάσμα 40% AUC, 61% Ctrough Αύξηση σε 800mg bid αντισταθμίζει την προκαλούμενη μεταβολή Ωστόσο Ctrough 53% κάτω του αναμενόμενου Επηρεάζεται το κλινικό αποτέλεσμα ; Grinsztejn B et al, Lancet, Jul ασθενεί ς HIV/TB RAL400bid, RAL 800 bid, EFV 600 (3TC+TDF) Παρόμοι α ποσοστά επι τυχούς θεραπεί ας ΤΒ Ιολογική καταστολή (HIV-1) ελαφρώς υψηλότερη αλλά όχι στατιστικά σημαντική στην ομάδα RAL 400 bid EACS CDC/DHHS 2013 RAL 800mg bid (πιθανά αρκετή και η δόση 400mg bid)

44 Ριφαμπικίνη και EVG/COBI EACS 2014 Not Recommended BHIVA 2011 Do not use CDC 2013 Not Recommended

45 Ριφαμπικίνη και Dolutegravir Λιγοστά δεδομένα DGVμεταβολίζεται κυρίως μέσω UGT1A1 και λιγότερο μέσω του CYP3A (επηρεάζονται από RIF) Μελέτη σε υγιή άτομα Αρχικά DTG 50mg στη συνέχεια DTG 50mg bid και τέλος DTG 50bid+RIF600mg Συμπεράσματα DTG 50 bid +RIF παρόμοιες συγκεντρώσεις με DTG 50mg Καλά ανεκτό Πιθανά νέα θεραπευτική επιλογή σε HIV/TB

46 Ερώτηση 8 Αποφασίζουμε να τροποποιήσουμε την HAART χορηγώντας τελικά αναστολέα πρωτεάσης αντί EFV. Τι από τα παρακάτω ισχύει το οποίο θα πρέπει να λάβουμε υπόψη ; 1. Η ριφαμπικίνη δεν συγχορηγείται με αναστολείς πρωτεάσης 2. Η ριφαπεντίνη μπορεί να δοθεί εναλλακτικά σε συλλοίμωξη HIV/TB κ μάλιστα απλοποιόνταςτην όλη αντιφυματική αγωγή (μακρός χρόνος ημίσειας ζωής) 3. Η ριφαμπουτίνηδεν έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς πρωτεάσης 4. Όλα από τα παραπάνω 5. Κανένα από τα παραπάνω

47 Ερώτηση 8 Αποφασίζουμε να τροποποιήσουμε την HAART χορηγώντας τελικά αναστολέα πρωτεάσηςαντί EFV. Τι από τα παρακάτω ισχύει το οποίο θα πρέπει να λάβουμε υπόψη ; 1. Η ριφαμπικίνη δεν συγχορηγείται με αναστολείς πρωτεάσης 2. Η ριφαπεντίνη μπορεί να δοθεί εναλλακτικά σε συλλοίμωξη HIV/TB κ μάλιστα απλοποιόνταςτην όλη αντιφυματική αγωγή (μακρός χρόνος ημίσειας ζωής) 3. Η ριφαμπουτίνηδεν έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς πρωτεάσης 4. Όλα από τα παραπάνω 5. Κανένα από τα παραπάνω

48 Ριφαμπουτίνη (RFB) Mεταβολίζεται μέσω του CYP250 3A4 ενώ δρα και ως επαγωγέας του συστήματος Ο κύριος μεταβολίτης της, είναι η 25- O-desacetylrifabutin (desrfb) που φυσιολογικά βρίσκεται σε χαμηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα(1:10)και συμβάλλει (10%) στην αντιμικροβιακή δράση της RFB Η συγχορήγηση με αναστολείς πρωτεάσης (αναστολείς του CYP3A4) αυξάνει τα επίπεδα RFB και desrfb Δεν επηρεάζονται ιδιαίτερα τα επίπεδα PI s

49 Ερώτηση 9 Με ποιό από τα παρακάτω δοσολογικάσχήματα θα συστήσουμε στον ασθενή μας τη χορήγηση της ριφαμπουτίνης σε συνδυασμό με αναστολέα πρωτεάσης; 1. RFB 150mg / 24h 2. RFB 150mg / μέρα παρ ημέρα 3. RFB 300mg / 24h

50 Ριφαμπουτίνη και Αναστολείς πρωτεάσης Βιβλιογραφικές αναφορές για επίτευξη υποθεραπευτικώνεπιπέδων ριφαμπουτίνης σε δόση 150mg x 3/εβδομάδα Boulanger C et al, Clin Infect Dis, 2009(LPV/r) Tanuma et al,plos One,2013 (LPV/r) LanNT et al, PLoS One 2014 (LPV/r) Ramachandran G et al, Int J TubercLung Dis, 2013 (ATV/r) Περιγράφονται υποτροπές με στελέχη M.tuberculosis με επίκτητη αντοχή σε ριφαμυσίνες με χορήγηση RFB 150mg x3/w Jenny-Avital ER et al, Clin Infect Dis, 2009

51 Η ιδανική δόση.. Protease Inhibitor (boosted) RIFABUTIN EACS 2014 Standard dose 150mg x 3/week BHIVA 2011 Standard dose 150 mg x 3/week CDC/DHHS 2013 Standard dose 150mg/24h

52 Ερώτηση 10 Στον ασθενή έγινε αλλαγή HAART σε TDF/FTC + DRV/r. Η αντιφυματική αγωγή τροποποιήθηκε σε Isoniazid 300mg και Rifabutin 150mg /μερα παρ ημέρα Θα μπορούσε να είχε χορηγηθεί αναστολέας ιντεγκράσης ταυτόχρονα με ριφαμπουτίνη; 1. Όχι 2. Ναι, χωρίς τροποποιήσεις 3. Ναι, αλλά με μείωση της δοσολογίας των αναστολέων ιντεγκράσης 4. Απαιτείται διαφορετικού τύπου τροποποίηση για κάθε συνδυασμό RFB - Αναστολέα Ιντεγκράσης

53 Ερώτηση 10 Στον ασθενή έγινε αλλαγή HAART σε TDF/FTC + DRV/r. Η αντιφυματική αγωγή τροποποιήθηκε σε Isoniazid 300mg και Rifabutin 150mg /μερα παρ ημέρα Θα μπορούσε να είχε χορηγηθεί αναστολέας ιντεγκράσης ταυτόχρονα με ριφαμπουτίνη; 1. Όχι 2. Ναι, χωρίς τροποποιήσεις 3. Ναι, αλλά με μείωση της δοσολογίας των αναστολέων ιντεγκράσης 4. Απαιτείται διαφορετικού τύπου τροποποίηση για κάθε συνδυασμό RFB - Αναστολέα Ιντεγκράσης

54 Ριφαμπουτίνη και Raltegravir Raltegravir Χωρίς ιδιαίτερες αλληλεπιδράσεις Συστήνεται η συνήθης δοσολογία για RAL και RFB

55 Ριφαμπουτίνη και Elvitegravir CDC 2013 Trough concentrations of elvitegravirare reduced by 67% when cobicistat-boosted elvitegraviris given together with rifabutin, so codosing of these drugs is not recommended

56 Ριφαμπουτίνη και Dolutegravir Λιγοστά δεδομένα Μελέτη σε υγιή άτομα Dolutegravir 50mg σε ταυτόχρονη χορήγηση Ριφαμπουτίνης 300mg Συμπεράσματα DTG 50mg+RFB 300mg παρόμοιες συγκεντρώσεις με DTG 50mg 30% μείωση σε Ctrough, χωρίς να αναμένεται κλινική επίπτωση Με κατάλληλη παρακολούθηση ο συνδυασμός RFB+DTG θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή σε συλλοίμωξη HIV/TB

57 Συνέχιση περιστατικού Ο ασθενής συμπλήρωσε 6 μήνες θεραπείας με αντιφυματικά ( INH/RIF/PZM/EMB x 2μήνες, INH/RFB x 4 μήνες) Η άμεση χρώση και οι καλλιέργειες πτυέλων ήταν αρνητικές Τι θα προτείνατε; 1. Διακοπή της αντιφυματικής αγωγής 2. Συνέχισή της μέχρι την συμπλήρωση 9 μηνών

58 Συνέχιση περιστατικού Ο ασθενής συμπλήρωσε 6 μήνες θεραπείας με αντιφυματικά ( INH/RIF/PZM/EMB x 2μήνες, INH/RFB x 4 μήνες) Η άμεση χρώση και οι καλλιέργειες πτυέλων ήταν αρνητικές Τι θα προτείνατε; 1. Διακοπή της αντιφυματικής αγωγής 2. Συνέχισή της μέχρι την συμπλήρωση 9 μηνών

59 Χρονική διάρκεια αντιφυματικής αγωγής Η προτεινόμενη χρονική διάρκεια της αντιφυματικής θεραπείας είναι 6 μήνες Παρατεταμένη διάρκεια θεραπείας προτείνεται σε MDR / XDR στελέχη Σχήματα χωρίς πυραζιναμίδη Παρουσία κοιλότητας Ειδικές μορφές ΤΒ (Φυματιώδης μηνιγγίτιδα, Φυματίωση οστών και αρθρώσεων, Κεγχροειδής φυματίωση) (+) καλλιέργεια πτυέλων στο τέλος 2 ου μήνα θεραπείας

60 Τελικά Ο ασθενής ολοκλήρωσε 6 μήνες αντιφυματικής αγωγής με σαφή κλινική και εργαστηριακή βελτίωση Μετά τα δύο διαδοχικά αρνητικά αποτελέσματα καλλιέργειας πτυέλων διακόπηκε η αντι-τβ και συνεχίστηκε αντιρετροϊκή αγωγή.

61 ΤΒ/HIV Η φυματίωση αποτελεί ιδιαίτερα σημαντικό πρόβλημα για τον HIV(+) πληθυσμό Η αντιμετώπισή της αποτελεί προτεραιότητα σε κάθε περίπτωση Τα αντιφυματικά φάρμακα έχουν ιδιαίτερες και ορισμένες φορές πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις με τα αντιρετροϊκά Τα νεώτερα αντιρετροϊκά θα μπορούσαν να προσφέρουν εναλλακτικές λύσεις, ωστόσο δεν έχουν αξιολογηθεί ακόμη σε μεγάλο αριθμό ασθενών με συλλοίμωξη

62 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

63

64

65 Ερώτηση Στον ασθενή έγινε αλλαγή HAART σε TDF/FTC + DRV/r. Η αντιφυματική αγωγή τροποποιήθηκε σε Isoniazid 300mg και Rifabutin 150mg /24ωρο. Ποιές θεωρείται ως πιθανές παρενέργειες από τη χορήγηση της ριφαμπουτίνης; Η καταστολή του μυελού Ραγοειδίτιδα Ηπατοτοξικότητα Το 1 και 3 Όλα τα παραπάνω

66

67

68 The SAPiTTrial Starting ART at 3 Points in TB

69 The SAPiTTrial Μια προσεκτικότερη ανάγνωση

70 The CAMELIA trial CAMbodian Early vs. Late Introduction of Antiretrovirals Σημαντική μείωση της θνητότητας στην ομάδα πρώιμης έναρξης Kaplan-Meier survival curves

71 Μελέτη STRIDE