ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΗΠΙΩΝ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΣΗΜΕΙΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΙΚΟΥ ΤΥΠΟΥ ΨΥΧΩΣΗ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ Θ. ΠΑΝΑΓΙΩΤΙΔΗ ΨΥΧΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Γ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΙΑΚΩΒΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ : 2996 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΗΠΙΩΝ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΣΗΜΕΙΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΙΚΟΥ ΤΥΠΟΥ ΨΥΧΩΣΗ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ Θ. ΠΑΝΑΓΙΩΤΙΔΗ ΨΥΧΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2

3 Τριμελής Επιτροπή Κωνσταντίνος Φουντουλάκης, Επίκουρος Καθηγητής Γεώργιος Καπρίνης, Ομότιμος Καθηγητής Απόστολος Ιακωβίδης, Καθηγητής Επταμελής Επιτροπή Κωνσταντίνος Φουντουλάκης, Επίκουρος Καθηγητής Γεώργιος Καπρίνης, Ομότιμος Καθηγητής Απόστολος Ιακωβίδης, Καθηγητής Ιωάννης Γκιουζέπας, Καθηγητής Νικόλαος Τάσκος, Καθηγητής Ιωάννης Νηματούδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιωάννης Διακογιάννης, Αναπληρωτής Καθηγητής ========================================================================== "Η έγκρισης της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως". (Νόμος 5343/32, άρθρ. 202, παρ.2, και Ν. 1268/82, αρθρ.50, παρ. 8).

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ

6

7 στην Μαρίνα και την Εύα στους γονείς μου.

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Σχιζοφρένεια Φαινομενολογία και διάγνωση της σχιζοφρένειας Επιδημιολογία της σχιζοφρένειας Νευροπαθολογία της σχιζοφρένειας Ήπια νευρολογικά σημεία (Neurological Soft Signs) Ιστορική αναδρομή Ορισμός Επιπολασμός των ήπιων νευρολογικών σημείων Επιπολασμός στη σχιζοφρένεια Επιπολασμός στο πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο Ειδικότητα των ήπιων νευρολογικών σημείων Κατηγοριοποίηση των ήπιων νευρολογικών σημείων ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός της μελέτης Υλικό της μελέτης

10 3. Μέθοδος Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού Κλινική διάγνωση και εκτίμηση του δείγματος Στοιχεία ατομικού και οικογενειακού ιστορικού Ψυχομετρική εκτίμηση Μεταβλητές που έλαβαν μέρος στην τελική ανάλυση Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης Αποτελέσματα Περιγραφή των βασικών κοινωνικοδημογραφικών, ψυχοπαθολογικών και νευρολογικών χαρακτηριστικών του μελετώμενου πληθυσμού κατά την ένταξή του στη μελέτη Περιγραφή των βασικών κοινωνικοδημογραφικών, ψυχοπαθολογικών και νευρολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών με σχιζοφρένεια κατά την επανεκτίμησή τους Διερεύνηση των μεταβολών των μεταβλητών της ομάδας των ασθενών με σχιζοφρένεια, μεταξύ των δύο εκτιμήσεων Διερεύνηση της επίδρασης των κλινικοδημογραφικών χαρακτηριστικών στην ανίχνευση ήπιων νευρολογικών σημείων Διερεύνηση της συσχέτισης των ανιχνευόμενων ήπιων νευρολογικών σημείων κατά την αρχική εκτίμηση του δείγματος με τις αντίστοιχες κοινωνικοδημογραφικές και ψυχοπαθολογικές μεταβλητές Διερεύνηση της συσχέτισης των σταθμισμένων μεταβολών των ανιχνευόμενων ήπιων νευρολογικών σημείων μεταξύ των δύο εκτιμήσεων του δείγματος των ασθενών με τις αντίστοιχες κοινωνικοδημογραφικές και ψυχοπαθολογικές μεταβλητές της αρχικής εκτίμησης Διερεύνηση της συσχέτισης των σταθμισμένων μεταβολών των ανιχνευόμενων ήπιων νευρολογικών σημείων μεταξύ των δύο εκτιμήσεων του δείγματος των ασθενών, με τις αντίστοιχες σταθμισμένες μεταβολές στις κοινωνικοδημογραφικές και ψυχοπαθολογικές μεταβλητές Συζήτηση

11 5.1. Περιγραφή και εκτίμηση του μελετώμενου πληθυσμού κατά την αρχική εκτίμηση Ήπια νευρολογικά σημεία, κοινωνικοδημογραφικά χαρακτηριστικά και ψυχοπαθολογία Ήπια νευρολογικά σημεία, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και φαρμακευτικά επαγόμενες κινητικές διαταραχές Ήπια νευρολογικά σημεία και κατανομή της χρήσης των χεριών Επανεκτίμηση της ομάδας των ασθενών με σχιζοφρένεια μετά το πέρας δωδεκαμήνου Διερεύνηση της επίδρασης των κλινικοδημογραφικών χαρακτηριστικών στην ανίχνευση ήπιων νευρολογικών σημείων και των συσχετίσεων των σημείων αυτών με τις κοινωνικοδημογραφικές, ψυχοπαθολογικές και ψυχοφαρμακολογικές μεταβλητές του δείγματος των ασθενών Κλινικοδημογραφικά χαρακτηριστικά Γενετικοί παράγοντες Κληρονομικότητα Οικογενειακές συσχετίσεις Γενετικές μελέτες Ψυχοφαρμακολογικές μεταβλητές Νευροανατομικές δομές Κατανομή της χρήσης των χεριών Κλινικοί και λειτουργικοί προγνωστικοί δείκτες Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της μελέτης Συμπεράσματα Περίληψη Summary Παράρτημα

12 Ευρετήριο συντομεύσεων Βιβλιογραφία

13 Πρόλογος Όλο και περισσότερα δεδομένα, διεθνώς, υποδεικνύουν το σημαντικό ρόλο μίας εγκεφαλικής δυσλειτουργίας στην αιτιολογία και παθογένεση της σχιζοφρένειας. Έρευνες άλλωστε των δομών και των λειτουργιών του εγκεφάλου, με τη χρήση ιδιαίτερα εξελιγμένων τεχνικών απεικόνισης, έχουν δείξει διαφοροποιήσεις σε νευροανατομικές περιοχές ορισμένων, τουλάχιστον, υποομάδων ασθενών με διάγνωση σχιζοφρένειας. Σε κλινικό επίπεδο επίσης, οι νευρολογικές διαταραχές παρουσιάζουν αυξημένο επιπολασμό σε σχέση με διάφορους πληθυσμούς ελέγχου. Παραδοσιακά, οι ανωμαλίες αυτές έχουν διαχωριστεί σε «σκληρά σημεία», τα οποία υποδεικνύουν εστιακή νευρολογική βλάβη ή συγκεκριμένες δυσλειτουργικές περιοχές του εγκεφάλου, και σε «ήπια σημεία», τα οποία είναι μη ειδικά και δεν εμφανίζουν κάποια ειδική συσχέτιση με υποκείμενες εγκεφαλικές δομές. Ειδικότερα, ως ήπια νευρολογικά σημεία (ΗΝΣ - Neurological Soft Signs), αναφέρονται οι ελάσσονες νευρολογικές ανωμαλίες οι οποίες ανευρίσκονται κατά την κλινική νευρολογική εξέταση. Μέχρι στιγμής, δεν έχει υπάρξει συμφωνία ως προς την νευρολογική βάση των σημείων αυτών και οι περισσότεροι συγγραφείς θεωρούν τα «ήπια σημεία» ως ελλείμματα της ολοκλήρωσης μεταξύ των αισθητικών και των κινητικών συστημάτων, καθώς και ως έκφραση της δυσλειτουργίας των νευρωνικών κυκλωμάτων διασύνδεσης διαφόρων υποφλοιωδών εγκεφαλικών δομών, όπως είναι τα βασικά γάγγλια, το στέλεχος και το μεταιχμιακό σύστημα. Έχει επίσης υποστηριχθεί ότι τα ΗΝΣ μπορούν να θεωρηθούν και ως δευτεροπαθή των ψυχιατρικών συμπτωμάτων (όπως για παράδειγμα των διαταραχών της προσοχής), ή ως αποτέλεσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιψυχωτικών φαρμάκων. Επειδή τα ΗΝΣ ενσωματώνουν μία ευρεία ποικιλία σημείων, μπορεί ανάλογα να αντικατοπτρίζουν μία ευρεία νευροπαθολογία, με απότοκο την εύρεσή τους σε ένα εκτενές πεδίο παθολογικών καταστάσεων. Εναλλακτικά, μπορεί να υποδηλώνουν μία γενική 1

14 εγκεφαλική δυσλειτουργία και κατά συνέπεια να αντιπροσωπεύουν μη ειδικά επιφαινόμενα. Η διερεύνηση των ΗΝΣ και τον συσχετίσεων τους με άλλες κλινικές εκδηλώσεις της σχιζοφρένειας, φαίνεται να αποτελεί έναν τρόπο αξιολόγησης της σημασίας ή της σπουδαιότητας τους αν και πολλές από τις έως σήμερα ερευνητικές προσπάθειες έχουν αποδώσει αντιφατικά αποτελέσματα. Τα ερευνητικά πρωτόκολλα παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές ως προς τη μεθοδολογία και τις δοκιμασίες που υιοθετούν, καθώς και ως προς τα μελετώμενα δείγματα των ασθενών, ενώ τα ίδια τα ΗΝΣ μοιάζει να αποτελούν μία ετερογενή ομάδα φαινομένων που μπορούν να οριστούν και να αξιολογηθούν με διαφορετικούς τρόπους. Η χρήση σταθμισμένων, έγκυρων και εκτενών δοκιμασιών, θα μπορούσε να βοηθήσει στην περαιτέρω κατανόηση της φύσης και των συσχετίσεων τους με τις επιμέρους εκφάνσεις της κλινικής συμπτωματολογίας των πασχόντων, η δε παρά τη κλίνη νευρολογική εξέταση, σχετικά ανέξοδη και εύκολο να διενεργηθεί από όλους τους θεράποντες ιατρούς, θα μπορούσε να γεφυρώσει την απόσταση μεταξύ έρευνας και κλινικής πρακτικής. Η νευρολογική εξέταση όμως, εμφανίζει και ορισμένους σημαντικούς περιορισμούς. Προσφέρει μόνο έμμεσες πληροφορίες των σημαντικότερων λειτουργιών του εγκεφάλου και υποθετικά, είναι υποδεέστερη της λειτουργικής απεικόνισης ή της ιστοπαθολογίας, στη μελέτη ειδικών νευρωνικών κυκλωμάτων ή στη διασαφήνιση της νευρολογικής βάσης των ψυχιατρικών διαταραχών. Επίσης, μία εκτενής νευρολογική εξέταση απαιτεί χρόνο προκειμένου να ολοκληρωθεί. Οι κλινικοί ιατροί τείνουν να αποφεύγουν να αφιερώνουν χρόνο στην εκτίμηση στοιχείων που προσφέρουν άμεσες αλλά ασαφείς πληροφορίες και μπορεί να είναι απρόθυμοι στο να εφαρμόσουν μία πλήρη εξέταση προς την κατεύθυνση αυτή, στη συνήθη πρακτική τους. Κάθε επέκταση της κλινικής εξέτασης, πέραν της παραδοσιακής προσέγγισης του αποκλεισμού των αδρών παθογνωμονικών σημείων, θα μπορέσει να υιοθετηθεί μόνο εάν έχει σαφή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Οι περιορισμοί όμως στην 2

15 αξιοπιστία των εργαλείων ανίχνευσης των ΗΝΣ, αν και δε μπορούν να θεωρηθούν αμελητέοι ή πλήρως καθορισμένοι, φαίνεται τουλάχιστον να είναι συγκρίσιμοι με τους αντίστοιχους της παραδοσιακής κλινικής νευρολογικής εξέτασης, που παραμένει πολύτιμη και καθόλα αποδεκτή στην καθημέρα κλινική πρακτική. Η προσπάθεια ένταξης, βέβαια, των νευροβιολογικών εξελίξεων στην κλινική ψυχιατρική, είναι ένας στόχος που ίσως διαφέρει εννοιολογικά και μεθοδολογικά από το ταχέως εξελισσόμενο ερευνητικό πεδίο των νευροεπιστημών και την παρατηρούμενη εστίαση των ερευνητών προς ένα περισσότερο εργαστηριακό, απεικονιστικό και γενετικό επίπεδο. Εάν όμως επιχειρηθεί με ανάλογη θέρμη, θα μπορούσε να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην κλινική πρακτική της ψυχιατρικής. Η νευρολογική εξέταση μπορεί να προσφέρει μία σημαντική ώθηση στην ενσωμάτωση στοιχείων της νευροβιολογίας στην ψυχιατρική αξιολόγηση των ασθενών και αυτήν ακριβώς την πορεία φιλοδόξησε να ιχνηλατήσει η παρούσα εργασία. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον επίκουρο καθηγητή κ. Κ. Φουντουλάκη, σε ιδέα του οποίου βασίστηκε και το θέμα της διατριβής, για την αμέριστη βοήθεια και συμπαράστασή του σε κάθε βήμα της προσπάθειάς μου αυτής. Οι συμβουλές του, η υποστήριξη και η υπομονή που επέδειξε ως επιβλέπων της διατριβής, ήταν καθοριστικοί παράγοντες για την ολοκλήρωσή της. Θα ήθελα επίσης να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στο σεβαστό ομότιμο καθηγητή κ. Γ. Καπρίνη, ο οποίος και ήταν διευθυντής της Γ Πανεπιστημιακής Ψυχιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ κατά την ανάθεση καθώς και για ένα μεγάλο μέρος της εκπόνησης της διατριβής, για την εμπιστοσύνη που μου επέδειξε. Ως μέλος της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής στάθηκε πολύτιμος συμπαραστάτης, προσφέροντάς μου την αμέριστη βοήθεια της γνώσης, της πείρας και της φιλικής του διάθεσης. Ευχαριστώ ολόθερμα τον καθηγητή κ. Α. Ιακωβίδη για τις συμβουλευτικές και εποικοδομητικές παρεμβάσεις και την απρόσκοπτη και πάντα ουσιαστική βοήθειά του, ως μέλος της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής μου. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον καθηγητή κ. Ι. Γκιουζέπα, 3

16 τον καθηγητή κ. Ν. Τάσκο, τον αναπληρωτή καθηγητή Ι. Νηματούδη και τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Ι. Διακογιάννη, για τη βοήθεια και τις συμβουλές τους ως μέλη της επταμελούς επιτροπής μου. Και φυσικά, οφείλω να εκδηλώσω την απεριόριστη ευγνωμοσύνη μου στους 255 συμμετέχοντες αυτής της μελέτης, οι οποίοι υπέμειναν τις χρονοβόρες διαδικασίες της, αφιερώνοντάς μου ώρες από τον ελεύθερο χρόνο τους. Ολοκληρώνοντάς θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου και κυρίως τη σύζυγό μου Μαρίνα Παπαδοπούλου, ψυχολόγο, για τη συνδρομή της στην επιμέλεια του κειμένου και για τις πολύτιμες συμβουλές της, αλλά κυρίως γιατί κρατάει τους ορίζοντές μου ανοιχτούς. 4

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5

18 6

19 1. Εισαγωγή. Οι ψυχωτικές διαταραχές είναι σοβαρές ψυχιατρικές παθήσεις, οι οποίες περιγράφονται ως καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από κάποιας μορφής απώλεια της επαφής με την πραγματικότητα και όπου μη φυσιολογικές εσωτερικές εμπειρίες εκλαμβάνονται λανθασμένα ως πραγματικές (1). Συνήθως, διαχωρίζονται σε διαταραχές με επικρατούντα συναισθηματικά συμπτώματα (συμπτώματα διάθεσης mood related), και σε διαταραχές χωρίς προεξάρχοντα συμπτώματα της διάθεσης, δηλαδή στις ψυχώσεις του σχιζοφρενικού φάσματος ή μη συναισθηματικές ψυχώσεις (schizophrenia spectrum or non-affective psychoses), με τις τελευταίες να θεωρούνται παραδοσιακά και οι πλέον σοβαρές. Η σχιζοφρένεια, η πιο σημαντική μη συναισθηματική ψυχωτική διαταραχή (2), είναι μία εκ των σοβαρότερων ψυχιατρικών παθήσεων και αποτελεί ένα κλινικό σύνδρομο με τεράστιο ατομικό, κοινωνικό και οικονομικό κόστος παγκοσμίως. Αν και περιγράφηκε κλινικά για πρώτη φορά στις αρχές του 20 ου αιώνα και προσέλκυσε γρήγορα ένα μεγάλο μέρος της επιστημονικής έρευνας στο πεδίο της ψυχοπαθολογίας, παραμένει ακόμη και σήμερα μία από τις λιγότερο κατανοητές διαταραχές. Η σοβαρότητα της και η πολλές φορές δραματική φύση της, σε συνδυασμό με την ασαφή κατανόηση της εκ μέρους της επιστημονικής κοινότητας, έχει μετατρέψει τη μελέτη της σε ένα από τα πλέον ενδιαφέροντα πεδία έρευνας της ψυχιατρικής. Παρά τον πλούτο των απόψεων για τα αίτια και τους τρόπους αντιμετώπισης της, η σχιζοφρένεια ακόμη και σήμερα δεν συνοδεύεται από έναν ακριβή ορισμό, γεγονός που επιβεβαιώνει ακριβώς, την πολύπλοκη και αινιγματική φύση της ίδιας της διαταραχής. Ο ορισμός της παραμένει μία πολύπλοκη προσπάθεια γιατί, σε αντίθεση με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, δε φαίνεται να υπάρχει ένα σύμπτωμα ή μία ομάδα συμπτωμάτων τα οποία να μπορούν απόλυτα να χρησιμοποιηθούν, προκειμένου να τεθεί η διάγνωσή της. Η δυσκολία εντείνεται επιπλέον, από το γεγονός ότι η πρώιμη διάγνωση της στηρίχθηκε συχνά σε αόριστες, ανακριβείς και/ή παρωχημένες απόψεις, σχετικά με τα αίτια και την αντιμετώπισή της. Για το 7

20 λόγο αυτό δόθηκε και μεγαλύτερη έμφαση σε κάποιες πτυχές της πάθησης, όπως η σκεπτική διαταραχή, οι ψευδαισθήσεις και οι παραληρητικές ιδέες, σε βάρος άλλων σημαντικών και πιθανά περισσότερο διαφωτιστικών χαρακτηριστικών της, όπως τα ήπια νευρολογικά σημεία, η νευρογνωσιακή έκπτωση και οι κινητικές δυσλειτουργίες, που συχνά συνυπάρχουν, αν και μακριά από την προσοχή μας, στην κλινική εικόνα των ασθενών. Παρόλο που ιστορικά, η ολοένα και μεγαλύτερη χρήση αντικειμενικότερων κριτηρίων επέτρεψε τους κλινικούς ιατρούς και τους ερευνητές να μορφοποιήσουν μία περισσότερο σταθερή διάγνωση, η σχιζοφρένεια συνεχίζει να παραμένει μία πολυδιάστατη και ετερογενής διαταραχή. Στην πραγματικότητα, η έναρξη, η εμφάνιση, η πορεία και η τελική κατάληξη της σχιζοφρένειας ποικίλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ασθενών, κατά την εξέλιξή της στο χρόνο (3, 4). Έτσι, κάποιοι ασθενείς εμφανίζουν παραληρητικές ιδέες αλλά όχι ψευδαισθήσεις κάποιοι έχουν καλή προνοσηρή προσαρμογή ενώ άλλοι δείχνουν φτωχή κοινωνική και ακαδημαϊκή εξέλιξη πριν την εκδήλωση της νόσου κάποιοι ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική αγωγή ενώ άλλοι όχι κάποιοι ασθενείς εκδηλώνουν τη διαταραχή κατά τη διάρκεια της εφηβείας ενώ άλλοι παρουσιάζουν το πρώτο σύμπτωμα σε μεταγενέστερο στάδιο ανάπτυξης κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν εμφανή κινητική δυσλειτουργία ενώ άλλοι όχι και κάποιοι ασθενείς έχουν νευροανατομικές ανωμαλίες που άλλοι ασθενείς δεν εμφανίζουν κατά τον απεικονιστικό τους έλεγχο (5-7). Επίσης, σε πολλούς ασθενείς με σχιζοφρένεια ανιχνεύονται διαταραχές σε νευροψυχολογικό, ψυχοφυσιολογικό και νευροανατομικό επίπεδο (8-10), οι οποίες περιγράφονται και σε άλλες ψυχιατρικές παθήσεις (11). Η έλλειψη αυτή εξειδίκευσης ως προς τη διάγνωση της σχιζοφρένειας, οδήγησε τον Heinrichs (10) να δηλώσει ότι «η αδυναμία να βρεθεί ένας αντικειμενικός δείκτης που να είναι ευαίσθητος και ειδικός ως προς τη σχιζοφρένεια, υπονομεύει την αξιοπιστία της διαταραχής ως μίας ενιαίας νοσολογικής οντότητας». 8

21 Πολλοί ερευνητές, αναγνωρίζοντας την ετερογένεια αυτή, προσπάθησαν να κατηγοριοποιήσουν τη διαταραχή με στόχο να διευκολύνουν τη διάγνωση και τη θεραπεία της. Έτσι, κατά καιρούς προτάθηκαν διαχωρισμοί μεταξύ του παρανοειδή και μη παρανοειδή τύπου (12), της ενελικτικής ή αντιδραστικής διάστασης της νόσου (13), των ελλειμματικών ή μη μορφών εξέλιξης (14), καθώς και του αρνητικού και θετικού υποτύπου ως προς την εκδηλούμενη ψυχοπαθολογία (4, 15-17). Στην τελευταία κατηγοριοποίηση, τα θετικά συμπτώματα αφορούν τις παρατηρούμενες, αποκλίνουσες συμπεριφορές, οι οποίες συχνά είναι πολύ δραματικές και παράδοξες (bizarre), όπως για παράδειγμα οι παραληρητικές ιδέες ελέγχου, οι αντιληπτικές ψευδαισθήσεις, η εκπομπή σκέψης ή ο έλεγχος της σκέψης (3). Λόγω της συχνά επιτυχούς αντιμετώπισης τους με νευροληπτικά φάρμακα, έχει θεωρηθεί ότι αυτού του είδους η συμπτωματολογία συνδέεται με την αυξημένη λειτουργία του νευροδιαβιβαστή της ντοπαμίνης (10). Ωστόσο, η παρουσία των συμπτωμάτων αυτών δεν είναι ούτε απαραίτητη, ούτε αρκετή προκειμένου να τεθεί η διάγνωση της σχιζοφρένειας (3, 18). Στην πραγματικότητα, τα θετικά συμπτώματα δεν είναι ειδικά ως προς τη σχιζοφρένεια και πολύ συχνά είναι παρόντα και σε άλλες διαταραχές, όπως αυτές του συναισθηματικού φάσματος (19-21). Ενώ τα θετικά συμπτώματα αναφέρονται σε συμπεριφορές οι οποίες είναι παρούσες και αποκλίνουσες, τα αρνητικά συμπτώματα αφορούν διαδικασίες οι οποίες είναι δυσλειτουργικές. Φαίνεται, ότι οι συμπεριφορές και οι λειτουργίες που θα ήταν αναμενόμενες σε υγιή, λειτουργικά άτομα, συχνά εκλείπουν ή υπολείπονται σε άτομα πάσχοντα από σχιζοφρένεια (19, 22). Τα αρνητικά σημεία περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, ένα επίπεδο ή ρηχό συναίσθημα, την κοινωνική απομόνωση και/ή απόσυρση, την ανηδονία, τη μείωση της φροντίδας εαυτού, τη λειτουργική έκπτωση και τον παράξενο λόγο (3, 23). Οι ασθενείς με αρνητική συμπτωματολογία δείχνουν συχνά ανθεκτικότητα στη φαρμακευτική αγωγή, έχουν χρόνια πορεία νόσησης και φτωχότερη πρόγνωση. Επιπρόσθετα, παρουσιάζουν περισσότερα νευρογνωσιακά ελλείμματα καθώς και ανωμαλίες στις εγκεφαλικές δομές (10). 9

22 Αν και η διάκριση θετικής/αρνητικής διάστασης θεωρήθηκε αρχικά ως μία χρήσιμη διαίρεση, μεταγενέστερα ερευνητικά δεδομένα έθεσαν υπό αμφισβήτηση την αξιοπιστία της ως πιθανής εξήγησης για την ετερογένεια της σχιζοφρένειας (19, 24). Έγινε άλλωστε εμφανές πως τα θετικά και αρνητικά συμπτώματα μπορούσαν να συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή, υποδεικνύοντας πως μία διαγνωστική προσέγγιση της σχιζοφρενικής διαταραχής σε ένα επίπεδο διαστατικό (dimensional) ίσως να ήταν χρησιμότερη, σε σχέση με μία κατηγορική προσέγγιση (categorical). Οι προσπάθειες καθορισμού υποτύπων της σχιζοφρένειας με τη χρήση μεθόδων παραγοντικής ανάλυσης ή μοντέλων διασποράς, επίσης δεν αποδείχθηκαν ιδιαίτερα αποτελεσματικές. Έτσι, για παράδειγμα, τα αποτελέσματα της μελέτης του Helmes, έχοντας ως βάση ανάλυσης τα κλινικά συμπτώματα, ανέδειξαν την ύπαρξη μόνο μίας διαγνωστικής κατηγορίας (cluster) (25). Αντίθετα, όταν οι ερευνητικές εργασίες οδήγησαν στην εύρεση περισσότερων της μίας κατηγοριών, αυτές έτειναν να αντιστοιχούν στους συμβατικά καθορισμένους ήδη υποτύπους της σχιζοφρένειας (10). Ουσιαστικά, αν και υπάρχουν πολλά αδημοσίευτα στοιχεία σε κλινικές έρευνες που υποδηλώνουν την ύπαρξη αρκετών παραλλαγών της σχιζοφρενικής φαινομενολογίας, καμία εκ των προσπαθειών κατηγοριοποίησης της διαταραχής δεν αποδείχθηκε απόλυτα επιτυχής. Ο Heinrichs υποστηρίζει ότι η αδυναμία επιτυχίας στην προσπάθεια υποδιαίρεσης της σχιζοφρένειας σε συγκεκριμένους υποτύπους, δεν προέρχεται απαραίτητα από την ομοιογενή φύση της διαταραχής, αλλά περισσότερο από την έμφαση των ερευνητών σε συμπτώματα βασιζόμενα στην υποκειμενική συνέντευξη και παρατήρηση, ως βάση για τη διάγνωση και την κατηγοριοποίηση της (10). Υποστηρίζει επίσης, την ανάγκη να μελετηθούν εκτενέστερα και να στοχευθούν ερευνητικά, περισσότερο αντικειμενικά και σταθερά ευρήματα της συμπεριφοράς και της νευρογνωσιακής και ψυχοφυσιολογικής επίδοσης των ασθενών, που δε θα περιλαμβάνουν απαραίτητα τα συνήθη, σχετιζόμενα με τη διαταραχή, συμπτώματα (10). Κατ αυτό τον τρόπο, μία συστηματική διερεύνηση 10

23 της σχέσης μεταξύ των παρατηρούμενων νευρολογικών και νευρογνωσιακών εκδηλώσεων του σχιζοφρενικού συνδρόμου, θα μπορούσε να είναι ένα σημαντικό βήμα προς τη μείωση της ενυπάρχουσας νευροσυμπεριφορικής ετερογένειας της διαταραχής. 2. Σχιζοφρένεια. Από το ρήμα «σχίζω» και το ουσιαστικό «φρην» (=λογική), ο όρος σχιζοφρένεια χρησιμοποιείται διεθνώς για να περιγράψει ένα κλινικό σύνδρομο πολλαπλών αιτιών και παθοφυσιολογικών μηχανισμών, με κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα τη σχάση ανάμεσα στη σκέψη, το συναίσθημα και τη συμπεριφορά. Φαινομενολογικά δηλαδή, αφορά τη σχάση της λογικής συνέχειας (ή και συνέπειας) στην αλληλουχία της σκέψης και των προκαλούμενων από αυτή συναισθημάτων, καθώς και της συμπεριφοράς, ως εκδήλωσής τους. Περιγραφές ψυχωτικών συμπτωμάτων συναντώνται από τον 15 ο αιώνα π.χ. (26). Οι Έλληνες ιατροί περιέγραφαν παθολογικές συμπεριφορές ασθενών με παραληρητικές ιδέες μεγαλείου και παράνοια, ενώ εμφάνιζαν αποδιοργάνωση των νευρογνωσιακών λειτουργιών και της προσωπικότητας (26). Ωστόσο, σύμφωνα με μία πρόσφατη ανασκόπηση των Evans et al, δε φαίνεται να περιλαμβάνονται περιγραφές ατόμων που θα μπορούσαν να ικανοποιούν τα κριτήρια του DSM-IV για τη διάγνωση της σχιζοφρένειας στην αρχαία Ελληνική και Ρωμαϊκή λογοτεχνία (27). Κατά τον 19 ο αιώνα, οι αναφορές των παθολογικών συμπεριφορών των ασθενών εμπεριείχαν πολλές περιγραφικές ομαδοποιήσεις, αλλά δεν υπήρχε διαχωρισμός σε συγκεκριμένες κατηγορίες (26). Ο Emil Kraepelin ( ), ο πατέρας της σύγχρονης ψυχοπαθολογίας, ήταν ο πρώτος που προσπάθησε να κατηγοριοποιήσει και να οργανώσει τη γλώσσα γύρω από την περιγραφή και την παρατήρηση των συμπεριφορών των ασθενών. Το 1896 ενοποίησε μία ομάδα διαταραχών, οι οποίες κατατάσσονταν μέχρι τότε ως ξεχωριστές ψυχώσεις, υπό τον όρο πρώιμη άνοια (dementia praecox) (28). Πρότεινε, ότι οι μείζονες ψυχώσεις μπορούν να διαχωριστούν σε τρεις ομάδες, την πρώιμη άνοια (dementia praecox), η οποία 11

24 παρουσίαζε επιδεινούμενη πορεία, τη μανιοκαταθλιπτική ψύχωση (manicdepressive psychosis), η οποία δεν ακολουθούσε μία εκπτωτική πορεία και τις παραφρένειες. Η περιγραφή του βασίστηκε στην πρώιμη έναρξη και στην επιδεινούμενη πορεία της νόσου, καθώς και στις κλινικές εκδηλώσεις της. Τα συμπτώματα που παρατήρησε περιελάμβαναν τις ψευδαισθήσεις, τις παραληρητικές ιδέες, τον ασυνάρτητο λόγο και σκέψη, τη διαταραχή της προσοχής και της κρίσης, τη συναισθηματική αμβλύτητα, την αβουλία, τον αυτισμό, τον αρνητισμό και τις στερεοτυπίες. Ωστόσο, έδινε έμφαση στην πορεία της νόσου, σε σχέση με τη συμπτωματολογία που εκφραζόταν (29). Ο Kraepelin περιέγραψε τη διαταραχή ως μία σειρά κλινικών εικόνων με ένα κοινό χαρακτηριστικό, την κατάληξη προς μία πνευματική αδυναμία (mental weakness) (29). Τυπικά, τα άτομα με πρώιμη άνοια εμφάνιζαν την έναρξη της νόσου κατά τη διάρκεια της πρώιμης ενήλικης ζωής, μετά την οποία ακολουθούσε μία επιδεινούμενη πορεία μέχρι του σταδίου της χρόνιας έκπτωσης (30). Η αναλυτική περιγραφή των συμπεριφορικών χαρακτηριστικών που συσχετίζονται με τη διαταραχή, αποτελεί κατά βάση και το σύστημα που σήμερα χρησιμοποιείται προκειμένου να περιγραφεί η σχιζοφρένεια. Ο Kraepelin, αν και πρότεινε μία ενοποιημένη θεώρηση της πρώιμης άνοιας, αναγνώρισε επίσης και την ετερογένεια των εκφραζόμενων εκδηλώσεων εκ μέρους των ασθενών, πρόβλημα το οποίο συνεχίζει ακόμη και σήμερα να υφίσταται. Στηριζόμενος στην επικράτηση κάποιων συμπτωμάτων στην κλινική εικόνα, πρότεινε τρεις υποτύπους, τον κατατονικό (ο οποίος χαρακτηρίζεται από τη διαταραγμένη κινητική συμπεριφορά, με ακινητικά ή υπερκινητικά στοιχεία), τον παρανοϊκό (με πρωταρχικό χαρακτηριστικό τον παραληρητικό ιδεασμό) και τον ηβηφρενικό (με κύριο στοιχείο το ακατάλληλο συναίσθημα), ενσωματώνοντάς τους σε μία κλινική οντότητα στο πλαίσιο των λειτουργικών, «ενδογενών» ψυχώσεων. Επί της θεώρησής του αυτής, ο Eugen Bleuler, πρότεινε αργότερα την προσθήκη και ενός τέταρτου υποτύπου, της «απλής μορφής» (simplex type), για ασθενείς με περισσότερο υποκλινική συμπτωματολογία. Η κατηγοριοποίηση αποδείχθηκε 12

25 ιδιαίτερα χρήσιμη, κυρίως διότι διευκόλυνε την πρόγνωση, στηριζόμενη στη σοβαρότητα και τον τύπο της διαταραχής. Η χρήση βέβαια του όρου πρώιμη άνοια δεν προέκυψε από το πουθενά. Βασιζόταν σε άλλες περιγραφές του 19 ου αιώνα. Ο Pinel (31) είχε χρησιμοποιήσει τον όρο «άνοια» (demence) για να περιγράψει ψυχωτικές καταστάσεις, ενώ ο Morel (32, 33) χρησιμοποιούσε τον όρο «πρώιμη άνοια» (demence precose) όταν αναφερόταν σε ψυχώσεις που εισέβαλλαν κατά την εφηβική ηλικία. Ο Snell (34) είχε ήδη διακρίνει τις πρωτοπαθείς παρανοειδείς καταστάσεις (primare Verrucktheit) από τη μανία και τη μελαγχολία, ο Kahlbaum (35) είχε ξεχωρίσει την κατατονία, ενώ ο Hecker (36) είχε περιγράψει την φαινομενολογία της ηβηφρένειας. Οι συγγραφείς αυτοί έτειναν να θεωρούν τις αναφερόμενες διαταραχές ως ξεχωριστές οντότητες, ωσότου ο Fink (37) περιέγραψε και μικτές καταστάσεις κατατονίας και ηβηφρένειας. Ο Kraepelin ωστόσο, περιέγραψε πληρέστερα τη φαινομενολογία και τα κλινικά χαρακτηριστικά της «πρώιμης άνοιας», τονίζοντας την πρώιμη ηλικία έναρξης και την επιδεινούμενη κλινική πορεία ως τα κύρια, διακριτά γνωρίσματα της πάθησης. Αν και η περιγραφή της dementia praecox έχει διατηρηθεί έως και σήμερα, δεν συνέβη το ίδιο και με τον όρο. Ο όρος «πρώιμη άνοια» θεωρήθηκε ως ακατάλληλος, διότι υποδήλωνε μία μοιραία έκβαση, ενώ πολλοί ιατροί παρατηρούσαν πως οι ασθενείς με διάγνωση «πρώιμης άνοιας», δεν ακολουθούσαν απαραίτητα μία εκπτωτική πορεία (18). Στην πραγματικότητα, κάποιοι ασθενείς βελτιώνονταν, κάποιοι παρέμεναν σταθεροποιημένοι για έτη και κάποιοι άλλοι παρουσίαζαν μία επεισοδιακή εικόνα με υφέσεις και εξάρσεις. Οι παρατηρήσεις αυτές υποστηριχθήκαν εμπειρικά το 1911, όταν ο Bleuler ( ) μελέτησε τα ιατρικά αρχεία εκατοντάδων ασθενών και ανακάλυψε πως δεν παρουσίαζαν όλοι πρώιμη έναρξη, ούτε και όλοι ακολουθούσαν μία πορεία προς μία «ανοϊκή κατάσταση». Προκειμένου αυτός ο εσφαλμένος χαρακτηρισμός να μην εμποδίζει την έρευνα, πρότεινε τη χρήση του όρου σχιζοφρένεια (ή σχιζοφρένειες όπως αρχικά διατυπώθηκε από τον ίδιο) (38). Ο Bleuler πίστευε 13

26 πως τα πάσχοντα άτομα βίωναν έναν διαχωρισμό (διάσπαση) των ψυχονοητικών λειτουργιών, οι οποίες συνήθως είναι ενοποιημένες. Αυτή η αποδόμηση οδηγούσε σε μία αδυναμία λειτουργίας των συναισθημάτων, των ιδεών και των αντιλήψεων του ατόμου ως ένα ενοποιημένο σύνολο, με αποτέλεσμα τη διάσπαση της προσωπικότητας και το φτωχό συντονισμό μεταξύ των διαδικασιών της θέλησης, της γνώσης και του συναισθήματος (30). Ενώ ο Kraepelin δεν πίστευε πως τα συμπτώματα προσφέρουν μία σαφή και ξεκάθαρη διάγνωση, ο Bleuler πρότεινε πως μία πυρηνική ομάδα σημείων και συμπτωμάτων είναι παρούσα σε όλα τα άτομα που έπασχαν από τη διαταραχή. Πρότεινε πως τα «θεμελιώδη συμπτώματα» (fundamental symptoms), δηλαδή η αμφιβουλησία, ο αυτισμός και το απρόσφορο συναίσθημα, είναι παρόντα σε κάθε περιστατικό και είναι διαγνωστικά της σχιζοφρένειας, ενώ τα δευτερογενή συμπτώματα (ψευδαισθήσεις, παραληρητικές ιδέες, κατατονικά στοιχεία και άλλα χαρακτηριστικά μίας διαταραγμένης συμπεριφοράς) μπορεί να είναι παρόντα σε κάποιους, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς (39). Τα δευτερογενή συμπτώματα είναι αυτά που ο Kraepelin θεωρούσε ως σαφή συμπτώματα της σχιζοφρένειας. Η μετονομασία της διαταραχής καταυτό τον τρόπο, προσέφερε μία λιγότερο μοιρολατρική και απαισιόδοξη θέαση της πάθησης, επέτρεψε την πιθανότητα βελτίωσης κατά τη εξέλιξή της και βοήθησε στο να προσελκύσει την προσοχή των ερευνητών προς τη διαταραγμένη σκεπτική διεργασία και τα συναισθήματα του ασθενούς. Ο Bleuler αναγνώρισε επίσης την ετερογένεια στις κλινικές εκφάνσεις της διαταραχής και χρησιμοποίησε τον όρο στον ενικό αριθμό, αν και πίστευε πως περιέγραφε αρκετές διαταραχές (38). Ο ίδιος ο Bleuler σκόπευε να περιορίσει το εύρος της έννοιας της σχιζοφρένειας τονίζοντας τις πρωτογενείς εκδηλώσεις και θεωρώντας τις παραληρητικές ιδέες και τις ψευδαισθήσεις ως μη ειδικές. Οι κατά Bleuler πρωτογενείς διαταραχές ήταν δύσκολο να οριστούν επακριβώς, ενώ εντοπίζονταν συχνά από τους ψυχιάτρους στον ψυχικό κόσμο των ασθενών τους. Αυτές οι διαταραχές ελκύουν την προσοχή διότι υποδηλώνουν ότι πολλά συστήματα του 14

27 ψυχικού κόσμου και του εγκεφάλου διαταράσσονται στη σχιζοφρένεια, ενώ μπορεί να υφίστανται ανεξαρτήτως των πλέον θορυβωδών φαινομένων που τονίζονται στις περιγραφές του κλινικού συνδρόμου, όπως είναι για παράδειγμα οι ψευδαισθήσεις. Ο Minkowski (40) ακολούθως, συνόψισε τις απόψεις άλλων ερευνητών (41), και ενσωμάτωσε τις δικές του σε μία θεώρηση της σχιζοφρένειας (αν και εξακολουθούσε να την ονομάζει πρώιμη άνοια) ως διαταραχής του αρμονικού συντονισμού πολλών ψυχικών λειτουργιών. Αυτή η θεώρηση, επανερχόμενη στο προσκήνιο, αποτελεί το υπόβαθρο της σύγχρονης προσέγγισης της διαταραχής, μέσω των μηχανισμών δυσλειτουργίας των συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων. Η έννοια της σχιζοφρένειας συνέχισε να εξελίσσεται κατά τις επόμενες δεκαετίες, δίνοντας, ως παράπλευρους κλάδους και όχι ως τελικό συμπέρασμα, τους σύγχρονους κλινικούς της ορισμούς. Σήμερα, η έννοια της σχιζοφρένειας παραμένει ρευστή σε πολλούς τομείς έρευνας, ενώ δίνεται σημασία μάλλον σε μεμονωμένα συμπτώματα παρά στο συνολικό σύνδρομο. Βέβαια, οι σύγχρονοι ορισμοί οφείλουν πολλά στη φαινομενολογική σχολή, ιδίως σε ότι αφορά τα θετικά συμπτώματα. Ο Kurt Sneider ( ) έπαιξε κεντρικό ρόλο στην υιοθέτηση της φαινομενολογικής κατεύθυνσης, σε ό,τι αφορά τους ορισμούς αυτούς. Περιέγραψε χαρακτηριστικά συμπτώματα για τη σχιζοφρένεια και τα διαχώρισε σε «πρώτης τάξεως» και «δευτέρας τάξεως» συμπτώματα. Τα πρώτης τάξεως ήταν μία ομάδα ψευδαισθήσεων και παραληρητικών ιδεών τα οποία και θεωρούσε, αν όχι παθογνωμονικά, πραγματιστικής αξίας για τη διάγνωση της σχιζοφρένειας (42). Αποτελούνταν από ακουστικές ψευδαισθήσεις (ηχοποιημένη σκέψη, φωνές οι οποίες συζητούν ή διαφωνούν ή και τα δύο, φωνές σχολιασμού), εμπειρίες σωματικής παθητικότητας, απόσυρση της σκέψης και άλλες εμπειρίες επηρεασμού της σκέψης, εκπομπή σκέψης, παραληρητική αντίληψη και εμπειρίες που αφορούσαν τη βούληση, την επιβολή συναισθημάτων και την επιβολή ενορμήσεων. Τα δευτέρας τάξεως συμπτώματα περιελάμβαναν άλλες διαταραχές της αντίληψης, αιφνίδιες παραληρητικές ιδέες, αμηχανία, εναλλαγές της διάθεσης καταθλιπτικού και ευφορικού τύπου, ή αισθήματα συναισθηματικής φτώχιας. Η 15

28 θεώρηση των πρώτης τάξης συμπτωμάτων είναι εμφανής στην ψυχιατρική πράξη ακόμη και σήμερα Φαινομενολογία και διάγνωση της σχιζοφρένειας. Ίσως η μοναδική, κοινά αποδεκτή, διαπίστωση σχετικά με τη σχιζοφρένεια να είναι η παραδοχή ότι αποτελεί μία ετερογενή διαταραχή, της οποίας η συμπτωματολογία, η πορεία και η κατάληξη είναι μεταβλητές και ποικίλες (10, 17, 43-46). Στην πραγματικότητα, υπάρχουν ερευνητές που προτείνουν ότι δεν υπάρχει κοινή αιτιολογία αυτού, που επί του παρόντος ονομάζουμε σχιζοφρένεια (16, 47). Ιστορικά, σημαντική αιτία της παρατηρούμενης ετερογένειας ως προς τις κατά καιρούς προτεινόμενες θεωρήσεις, φαίνεται να αποτελεί το γεγονός των διαφορετικών θεωρητικών προσανατολισμών σχετικά με τη φύση της διαταραχής (47). Αυτό που παραμένει ξεκάθαρο παρόλα αυτά είναι το γεγονός ότι η σχιζοφρένεια αποτελεί ένα σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από διάφορα, ετερογενή συμπτώματα, όπως οι παραληρητικές ιδέες, οι ψευδαισθήσεις, ο αποδιοργανωμένος λόγος, η αρνητική συμπτωματολογία (συναισθηματική επιπέδωση, αβουλησία, αλογία), η αποδιοργανωμένη ή παράδοξη συμπεριφορά καθώς και ποικίλες κινητικές διαταραχές (23). Τα παραπάνω συμπτώματα συνακολουθούνται από κοινωνική/επαγγελματική δυσλειτουργία, απόσυρση, έκπτωση της προσοχής, της αυτομέριμνας και της εναισθησίας. Ένα άτομο απαιτείται να παρουσιάζει τουλάχιστον δύο από τα πρωτογενή χαρακτηριστικά συμπτώματα, για τουλάχιστον ένα μήνα (ή λιγότερο εάν αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά), σε συνδυασμό με τη συνακολουθούσα εικόνα για τουλάχιστον έξι μήνες, ώστε να μπορεί να διαγνωστεί ως πάσχον από σχιζοφρένεια (23). Η ύπαρξη μίας σημαντικής συναισθηματικής διαταραχής, σε χρονική περίοδο κατά την οποία τα σχιζοφρενικά συμπτώματα δεν είναι παρόντα, ή η ύπαρξη μίας οργανικής υποκείμενης της ψυχιατρικής συμπτωματολογίας αιτίας, όπως μία εγκεφαλική βλάβη ή χρήση ουσιών, αποκλείει τη διάγνωση της σχιζοφρένειας (23). 16

29 Στο ταξινομικό σύστημα DSM-IV υπάρχουν πέντε υποτύποι σχιζοφρένειας, καθοριζόμενοι από την προεξάρχουσα συμπτωματολογία κατά τη χρονική στιγμή της αξιολόγησης, κάνοντας εμφανές το γεγονός ότι οι διαγνώσεις αυτές μπορεί να μεταβάλλονται με το χρόνο. Οι διαγνωστικοί υποτύποι περιλαμβάνουν τον παρανοειδή, τον αποδιοργανωμένο, τον κατατονικό, τον αδιαφοροποίητο και τον υπολειμματικό τύπο. Αν και συχνά υπάρχει αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των συμπτωμάτων, η διάγνωση ενός υποτύπου καθορίζεται από τα κυρίαρχα συμπτώματα. Ο παρανοειδής τύπος διαγιγνώσκεται όταν ο ασθενής παρουσιάζει έντονη ενασχόληση με παραληρητικές ιδέες ή ψευδαισθήσεις, ο αποδιοργανωμένος όταν κυριαρχούν συμπτώματα όπως αποδιοργανωμένος λόγος ή συμπεριφορά, ή επίπεδο/απρόσφορο συναίσθημα, ο κατατονικός όταν προεξάρχουσες εκδηλώσεις της κλινικής εικόνας παρατηρούνται στην κινητική συμπεριφορά του ασθενούς (όπως κινητική ακαμψία με καταληψία ή εμβροντησία, υπέρμετρη κινητική δραστηριότητα, υπερβολικός αρνητισμός ή βωβότητα, στερεοτυπίες, μαννερισμοί, ηχολαλία ή ηχοπραξία), ο αδιαφοροποίητος όταν ο ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα που δεν επιτρέπουν την κατάταξη του σε κάποιον από τους προηγούμενους υποτύπους και ο υπολειμματικός όταν υπάρχουν στοιχεία της διαταραχής αλλά τα κριτήρια για μία ενεργό φάση δεν ικανοποιούνται (23). Τα κριτήρια των δύο πλέον χρησιμοποιούμενων διαγνωστικών συστημάτων, του DSM-IV και ICD-10 παρατίθενται στους πίνακες [1] και [2] αντίστοιχα. Το ταξινομητικό σύστημα DSM-IV-ΤR (48, 49) περιλαμβάνει τα επίσημα διαγνωστικά κριτήρια της Αµερικάνικης Ψυχιατρικής Εταιρείας (APA) για την σχιζοφρένεια, και το ICD-10 (49, 50) τα αντίστοιχα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO). 17

30 Πίνακας 1. Κριτήρια DSM-IV-TR Α. Χαρακτηριστικά συμπτώματα: Δύο (ή περισσότερα από τα ακόλουθα, το καθένα από τα οποία είναι παρόν για σηµαντικό τµήµα του χρόνου κατά την διάρκεια μίας περιόδου ενός μηνός (ή λιγότερο αν αντιμετωπιστεί επιτυχώς) 1. Παραληρητικές ιδέες 2. Ψευδαισθήσεις 3. Αποδιοργανωμένος λόγος (π.χ. συχνός εκτροχιασµός ή ασυναρτησία) 4. Αρνητικά συμπτώματα π.χ. συναισθηματική επιπέδωση, αλογία ή αβουλησία Σημείωση: Απαιτείται µόνο ένα σύµπτωµα του κριτηρίου Α αν οι παραληρητικές ιδέες είναι αλλόκοτες ή οι ψευδαισθήσεις αποτελούνται από µία φωνή που σχολιάζει αδιάκοπα τη συμπεριφορά ή τις σκέψεις του ατόµου ή από δύο ή περισσότερες φωνές που συνδιαλέγονται μεταξύ τους Β. Κοινωνική/επαγγελµατική δυσλειτουργία: Για ένα σηµαντικό τµήµα του χρόνου από τη στιγµή της έναρξης της διαταραχής, µία ή περισσότερες μείζονες περιοχές της λειτουργικότητας, όπως η εργασία, οι διαπροσωπικές σχέσεις ή η αυτοµέριµνα είναι καταφανώς κάτω από το επίπεδο που είχε επιτευχθεί πριν την έναρξη (ή όταν η έναρξη τοποθετείται στην παιδική ηλικία ή την εφηβεία, ή αποτυχία να επιτευχθεί το αναμενόμενο επίπεδο διαπροσωπικών, σχολικών ή επαγγελματικών επιτευγμάτων). Γ. Διάρκεια: Συνεχή σηµεία της διαταραχής επιµένουν για τουλάχιστον 6 µήνες. Αυτή η περίοδος των 6 µηνών πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον ένα µήνα συμπτωμάτων (ή λιγότερο αν αντιμετωπισθούν επιτυχώς), τα οποία πληρούν το κριτήριο Α (δηλαδή ενεργός φάση των συμπτωμάτων) και µπορεί να περιλαμβάνει περιόδους µε πρόδροµα ή υπολειμματικά συμπτώματα. Κατά την διάρκεια αυτών των περιόδων, της πρόδρομης ή της υπολειμματικής, τα σηµεία της διαταραχής μπορούν να εκδηλώνονται µόνον µε αρνητικά συμπτώματα ή είναι παρόντα σε πιο εξασθενημένη µορφή δύο ή περισσότερα συμπτώματα που συγκαταλέγονται στο κριτήριο Α (π.χ. παράδοξες πεποιθήσεις, ασυνήθη αισθητηριακά βιώµατα) Δ. Αποκλεισµός της Σχιζοσυναισθηµατικής Διαταραχής της Διάθεσης: Η σχιζοσυναισθηµατική διαταραχή και η διαταραχή της διάθεσης µε ψυχωτικά στοιχεία έχουν αποκλεισθεί επειδή είτε: 1) δεν υπάρχει παρουσία μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου ή µικτού επεισοδίου ταυτόχρονα µε την ενεργό φάση των συμπτωμάτων ή 2) αν υπήρχε παρουσία επεισοδίων της διάθεσης κατά την διάρκεια της ενεργού φάσης των συμπτωμάτων, η συνολική τους διάρκεια ήταν βραχεία σε σχέση µε την διάρκεια της ενεργού και της υπολειμματικής περιόδου Ε. Αποκλεισµός Ουσιών/Γενικής Σωµατικής Κατάστασης: Η διαταραχή δεν οφείλεται στις άµεσες φυσιολογικές δράσεις μίας ουσίας (π.χ. ουσία κατάχρησης, φάρµακα ή γενικής σωµατικής κατάστασης) ΣΤ. Σχέση µε Διάχυτη Αναπτυξιακή Διαταραχή: Αν υπάρχει ιστορικό αυτιστικής διαταραχής ή άλλης Διάχυτης Αναπτυξιακής Διαταραχής, η επιπρόσθετη διάγνωση της σχιζοφρένειας τίθεται µόνον αν υπάρχουν επίσης προεξάρχουσες παραληρητικές ιδέες ή ψευδαισθήσεις για τουλάχιστον ένα µήνα (ή λιγότερο αν αντιμετωπισθούν επιτυχώς). 18

31 Πίνακας 2. Κριτήρια ICD-10 Για την διάγνωση της σχιζοφρένειας απαιτείται τουλάχιστον ένα σύµπτωµα το οποίο πρέπει να περιγράφεται πολύ σαφώς (και συνήθως δύο ή περισσότερα αν είναι λιγότερο σαφή) και να ανήκει σε µία από τις οµάδες (Α) έως (Δ) όπως απαριθμούνται παρακάτω ή συμπτώματα από τουλάχιστον δύο από τις οµάδες (Ε) έως (Η). Τα συμπτώματα αυτά θα πρέπει να υπήρχαν και να ήσαν σαφή τον περισσότερο χρόνο για χρονική περίοδο ενός µηνός ή περισσότερο. Οι καταστάσεις στις οποίες πληρούνται οι παραπάνω προϋποθέσεις σχετικά µε τα συμπτώματα, αλλά διαρκούν λιγότερο από ένα µήνα (είτε έχει γίνει θεραπεία είτε όχι) πρέπει να διαγιγνώσκονται αρχικά ως οξεία σχιζοφρενικόµορφη ψυχωτική διαταραχή και να επαναταξινοµούνται ως σχιζοφρένεια, εφόσον τα συμπτώματα επιµένουν για μεγαλύτερη χρονική περίοδο. Το σύµπτωµα (Θ) του καταλόγου που ακολουθεί, αφορά µόνο στη διάγνωση της απλής σχιζοφρένειας. Η απαιτούμενη διάρκειά του είναι τουλάχιστον ένα έτος: Α. Ηχώ της σκέψης, παρεµβολή της σκέψης, απόσυρση της σκέψης και εκπομπή της σκέψης. Β. Παραληρητικές ιδέες ελέγχου, επίδρασης ή παθητικότητας, που σαφώς αναφέρονται στις κινήσεις του σώµατος ή των άκρων ή σε ιδιαίτερες σκέψεις, πράξεις ή αισθήσεις παραληρητική αντίληψη. Γ. Ακουστικές ψευδαισθήσεις βιούµενες ως φωνές που σχολιάζουν τη συμπεριφορά του ασθενή ή συζητούν μεταξύ τους για τον ασθενή ή άλλοι τύποι ακουστικών ψευδαισθήσεων που έρχονται υπό τύπον φωνών από κάποια περιοχή του σώµατος. Δ. Επίµονες παραληρητικές ιδέες άλλων τύπων που είναι πολιτισµικά απαράδεκτες και τελείως απίθανες, όπως θρησκευτικής ή πολιτικές ταυτότητας ή υπεράνθρωπων δυνάμεων και ικανοτήτων (π.χ. δυνατότητα ελέγχου του καιρού ή επικοινωνία µε εξωγήινους). Ε. Επίµονες ψευδαισθήσεις παντός τύπου, όταν συνοδεύονται από παροδικές ή µισοσχηµατισµένες παραληρητικές ιδέες χωρίς να υπάρχει σαφές συναισθηματικό περιεχόμενο ή από επίµονες ιδέες υπερεκτίμησης ή όταν συμβαίνουν συνεχώς κάθε ηµέρα επί αρκετές εβδομάδες ή µήνες. ΣΤ. Ανακοπές ή παρεµβολές στη ροή της σκέψης µε αποτέλεσµα ασυναρτησία ή ασχετολογία ή νεολογισμούς. Ζ. Κατατονική συμπεριφορά όπως διέγερση, λήψη παράξενων στάσεων ή κηρώδης ευκαμψία, αρνητισµός, αλαλία και εμβροντησία. Η. «Αρνητικά» συμπτώματα, όπως έντονη απάθεια, διακοπή της οµιλίας και αμβλύτητα ή ασυμβατότητα των συναισθηματικών αντιδράσεων που συνήθως έχουν ως αποτέλεσµα την κοινωνική απόσυρση και τη μείωση της απόδοσης στις κοινωνικές σχέσεις στη συγκεκριμένη περίπτωση πρέπει να είναι σαφές ότι αυτά δεν οφείλονται σε κατάθλιψη ή σε λήψη νευροληπτικών. Θ. Έντονη και συνεχής μεταβολή της συνολική ποιότητα κάποιων χαρακτηριστικών της προσωπικής συμπεριφοράς, που εκδηλώνονται ως απώλεια ενδιαφερόντων, έλλειψη σκοπού, οκνηρία, στάση που δείχνει αυτοενασχόληση και κοινωνική απόσυρση. Στην αναδρομική διερεύνηση (του ιστορικού) αποκαλύπτεται συνήθως ότι προηγείται της εγκατάστασης των ψυχωτικών συμπτωμάτων µία πρόδροµη φάση διάρκειας εβδομάδων ή µηνών, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία συμπτωμάτων ή εκδηλώσεων στη συμπεριφορά όπως τα ακόλουθα: απώλεια του ενδιαφέροντος για την εργασία, για τις κοινωνικές δραστηριότητες, για την προσωπική εµφάνιση και υγιεινή, σε συνδυασµό µε γενικευμένο άγχος, κατάθλιψη ήπιας έντασης και αυτοενασχόληση. Λόγω της δυσκολίας του χρονικού προσδιορισµού της έναρξης, το κριτήριο της διάρκειας του ενός µηνός έχει σχέση µόνο µε τα ειδικά συμπτώματα που αναφέρονται παραπάνω και όχι µε οποιαδήποτε πρόδροµη µη ψυχωτική φάση. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας δεν πρέπει να τίθεται όταν υπάρχουν και κυριαρχούν καταθλιπτικά ή µανιακά συμπτώματα και έχουν προηγηθεί της συναισθηματικής διαταραχής. Εάν τα συμπτώματα της σχιζοφρενικής και της συναισθηματικής διαταραχής αναπτύσσονται µαζί και είναι εξίσου έντονα πρέπει να τίθεται η διάγνωση της σχιζοσυναισθηµατικής διαταραχής, ακόµη και αν τα σχιζοφρενικά συμπτώματα θα δικαιολογούσαν αφ εαυτών τη διάγνωση της σχιζοφρένειας. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας δεν πρέπει να τίθεται όταν υπάρχει εµφανής εγκεφαλική νόσος ή τα συμπτώματα σημειώνονται κατά τη διάρκεια τοξίκωσης ή στέρησης από ναρκωτικά. Παρόµοιες διαταραχές αναπτυσσόμενες επί επιληψίας ή άλλης εγκεφαλικής νόσου πρέπει επίσης να κωδικοποιούνται ανάλογα. 19

32 2.2. Επιδημιολογία της σχιζοφρένειας Ο επιπολασμός της σχιζοφρένειας στο γενικό πληθυσμό είναι 1% με 2% (51) και η επίπτωσή της μεταξύ 0,14 και 0,54 ανά 1000 κατοίκους, κατ έτος (52, 53). Στα παιδιά που έχουν έναν γονέα με σχιζοφρένεια το ποσοστό αυτό υπολογίζεται μεταξύ του 13% με 20%, ενώ στα παιδιά δύο πασχόντων γονέων αυξάνεται σχεδόν στο 40% (18). Ωστόσο, ενώ οι γενετικές μελέτες υποδεικνύουν την εμπλοκή του γονιδιώματος στην αιτιοπαθογένεια της διαταραχής, δεν μπορούν να αποκλείσουν ταυτόχρονα την επίδραση του κοινού οικογενειακού περιβάλλοντος το οποίο μπορεί να συμμετέχει στον αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης της πάθησης (18). Σε μια προσπάθεια ελέγχου της υπόθεσης αυτής, αρκετές μελέτες διδύμων παρήγαγαν ακόμη υψηλότερα ποσοστά αντιστοιχίας (18). Για παράδειγμα, οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι εμφανίζουν κίνδυνο ζωής για την εκδήλωση σχιζοφρένειας κοντά στο 50%, ενώ στους διζυγωτικούς διδύμους το ποσοστό είναι 17% (18). Οι μελέτες υιοθεσίας, στις οποίες τα παιδιά γονέων με σχιζοφρένεια ανατράφηκαν χωριστά, ανέδειξαν επίσης το σημαντικό ρόλο του γονιδιώματος στη σχιζοφρένεια (18, 54). Για παράδειγμα, οι Gottesman & Sheilds ανέφεραν επιπολασμό για μονοζυγωτικούς διδύμους οι οποίοι μεγάλωσαν σε διαφορετικά περιβάλλοντα, ίσο με 64% (55). Ένα δεύτερο πολύ σημαντικό εύρημα των γενετικών μελετών είναι το γεγονός ότι ακόμη και οι υγιείς συγγενείς των πασχόντων παρουσιάζουν κλινικά στοιχεία αντίστοιχα των ασθενών, χωρίς όμως την ύπαρξη ενεργού ψυχοπαθολογίας. Φαίνεται επομένως, η επίδραση του γενετικού παράγοντα να μην περιορίζεται μόνο στα πάσχοντα άτομα, αλλά να υποσημαίνεται και στους συγγενείς αυτών, εγείροντας το θέμα της γενετικής προδιάθεσης (ή ευαλωτότητας) στη νόσο. Άλλωστε, αποτελεί σύνηθες φαινόμενο οι συγγενείς πρώτου βαθμού να εμφανίζουν παθολογικά ευρήματα σε κλινικές, νευροψυχολογικές, κοινωνικές και νευροβιολογικές μετρήσεις (56). Τα ευρήματα αυτά είναι παρεμφερή, αν και σε σαφώς ηπιότερο βαθμό τις περισσότερες φορές, με αυτά των ασθενών, και ενδεχομένως αντανακλούν κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά μεταξύ των 20

33 δύο πληθυσμών. Η εκτίμηση των χαρακτηριστικών αυτών καθιστά πιθανό τον εντοπισμό της δυσλειτουργούσας υποκείμενης δομής, οδηγώντας στη δυνατότητα ανάπτυξης μεθόδων αναγνώρισης των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου και διευκολύνοντας την ανάπτυξη στρατηγικών για την πρόληψη των σχιζοφρενικών διαταραχών. Βέβαια, προϋπόθεση για την επίτευξη του στόχου αυτού είναι η αναγνώριση αρχικά του τρόπου με τον οποίο ξεχωριστά συμπτώματα συνυφαίνονται, προκειμένου να δημιουργήσουν ένα έγκυρο σύνδρομο, στο οποίο ακολούθως θα επικεντρωθούν οι θεραπευτικές προσπάθειες (56). Αν και τα δεδομένα των γενετικών μελετών υποστηρίζουν την πιθανή κληρονομικότητα της σχιζοφρένειας, ο ρόλος των περιβαλλοντικών παραγόντων δεν μπορεί να παραβλεφθεί. Είναι σαφές, πως κάποιας μορφής αλληλεπίδραση μεταξύ των γονιδίων και του περιβάλλοντος φαίνεται να είναι υπεύθυνη για την εκδήλωση της σχιζοφρένειας (57). Η άποψη αυτή συνάδει με το μοντέλο «προδιάθεσης-στρες» (diathesis-stress model), κατά το οποίο μία προδιάθεση δεν είναι αρκετή προκειμένου να προκληθεί η διαταραχή. Αντίθετα, αυτή η προδιάθεση θα πρέπει να συνδυαστεί με έναν εκλυτικό παράγοντα (stressor) (π.χ. περιβαλλοντικό), ο οποίος και είτε θα αυξήσει, είτε θα μειώσει τις πιθανότητες εκδήλωσης της διαταραχής (58). Οι προσπάθειες να καθοριστούν συγκεκριμένοι περιβαλλοντικοί εκλυτικοί παράγοντες, που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της διαταραχής, όπως η κατάχρηση ουσιών, τα δυναμικά της οικογένειας, η πρώιμη έκθεση σε ιούς, οι περιγεννητικές επιπλοκές, η διατροφή και οι τραυματισμοί κατά την ενδομήτριο ζωή, δεν έχουν τελεσφορήσει (59). Σύμφωνα με τους Iacono & Grove (43), «το πώς το περιβάλλον αλληλεπιδρά με το γενετικό κίνδυνο για να πυροδοτηθεί η ανάπτυξη της σχιζοφρένειας, παραμένει άγνωστο». Η έναρξη της νόσου μπορεί να συμβεί οποτεδήποτε, από την παιδική ηλικία μέχρι το γήρας, η συντριπτική πλειοψηφία όμως των περιστατικών ανευρίσκεται μεταξύ του 15ου και του 54ου έτους ηλικίας (60, 61). Επίσης, ενώ η 21

34 αναλογία αντρών/γυναικών είναι περίπου ένα προς ένα, στους άντρες η κορύφωση στην καμπύλη της ηλικίας έναρξης είναι μεταξύ των 20 και 24 ετών, ενώ στις γυναίκες η καμπύλη παρουσιάζει δικόρυφη κατανομή, με τη μία κορυφή μεταξύ των 20 και 24 ετών και τη δεύτερη μετά τα 35 έτη. Μέχρι την ηλικία των 35 ετών η επίπτωση της νόσου είναι σημαντικά μεγαλύτερη στους άντρες, ενώ από το σημείο αυτό και μετά ακολουθεί μία αναστροφή (1:2 στα 40 έτη, 1:4 για όψιμης ενάρξεως σχιζοφρένεια) (62-64). Ένα ακόμη αξιοσημείωτο και σταθερά επαναλαμβανόμενο εύρημα στις επιδημιολογικές μελέτες είναι η αυξημένη συχνότητα της νόσου στα χαμηλότερα κοινωνικοοικονομικά στρώματα, στα αστικά κέντρα και στους μετανάστες. Δεν είναι ξεκάθαρο εάν οφείλεται στις επιπτώσεις της διαταραχής στη λειτουργικότητα των ασθενών (στροφή προς τα κάτω), ή εάν η φτώχεια, η ζωή στο κέντρο μεγάλων πόλεων και η μετανάστευση, αποτελούν τους στρεσογόνους παράγοντες που πυροδοτούν τη διαταραχή σε άτομα με προδιάθεση (65, 66) Νευροπαθολογία της σχιζοφρένειας. Η νευρολογική βλάβη θεωρήθηκε ως χαρακτηριστικό του σχιζοφρενικού συνδρόμου από την εποχή της πρώτης περιγραφής του ακόμη, από τους Bleuler και Kraepelin, στις αρχές του 20 ου αιώνα. Συγκεκριμένα, ο Kraepelin (29) υπέθεσε ότι τα συμπτώματα της dementia praecox ήταν αποτέλεσμα μίας εκφυλιστικής νόσου του εγκεφάλου, η οποία εκδηλωνόταν στους μετωπιαίους και βρεγματικούς λοβούς. Ο Bleuler, αν και με περισσότερο ψυχοδυναμική θεωρητική κατεύθυνση, επίσης δεν απέκλειε ένα πιθανό βιολογικό υπόστρωμα στη παθογένεση κάποιων υποτύπων της σχιζοφρένειας (38). Αργότερα, ο Mirsky (67) συνέδεσε τις δύο θεωρήσεις και υπέθεσε πως υπήρχε ένα επιπρόσθετο υποφλοιώδες στοιχείο, το οποίο συμμετείχε στην παθογένεση της διαταραχής. Τα τελευταία χρόνια φαίνεται να επικρατεί το νευροαναπτυξιακό μοντέλο. Στοιχεία του ωστόσο, όπως η ελλιπής κοινωνική επαφή μαζί µε παρατηρήσεις γύρω από την παιδική ηλικία, είχαν ήδη ειπωθεί από τους Bleuler και Kraepelin (68-70). Κατά την διάρκεια του 19ου αιώνα παρατηρήθηκαν από 22

35 τον Clouston (71-73) αναπτυξιακές δυσµορφικές ανωμαλίες σε ασθενείς στην εφηβική ηλικία. Στον 20ο αιώνα, νευροπαθολόγοι όπως ο Southard (72, 73) παρατήρησαν μεταβολές στον εγκέφαλο ασθενών με σχιζοφρένεια, που αφορούσαν αναπτυξιακές παρεκκλίσεις. Αν και οι νευροπαθολογοανατόµοι του 19ου αιώνα απέτυχαν να βρουν µια νευροπαθολογοανατοµική βάση της σχιζοφρένειας, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα την ταξινόμηση της νόσου στις «λειτουργικές» ψυχώσεις, η έρευνα τις τελευταίες 10ετίες έχει κάνει σημαντικά βήματα προς την κατεύθυνση αυτή (49, 71, 74, 75). Η προσοχή έχει επικεντρωθεί σε δύο κύριες περιοχές, το μεταιχµιακό σύστημα και τα βασικά γάγγλια, αν και υπάρχουν μελέτες που διαπιστώνουν νευροπαθολογοανατοµικές και νευροχημικές ανωμαλίες στο φλοιό, τον θάλαμο και το εγκεφαλικό στέλεχος (49, 76-78). Καλά ελεγχόμενες μελέτες εγκεφάλων ασθενών με σχιζοφρένεια έχουν δείξει μείωση του μεγέθους της εγκεφαλικής περιοχής που περιλαμβάνει την αμυγδαλή, τον ιππόκαμπο και την παραϊπποκάµπεια έλικα (49). Το ίδιο παρατηρήθηκε και σε αντίστοιχες νευροαπεικονιστικές μελέτες ασθενών, με τη χρήση MRI, ενώ αναφέρονται αντίστοιχα αλλοιώσεις της κυτταροτεχνικής δομής των νευρώνων του ιππόκαμπου (49, 79-83). Αντίθετα, οι νευροπαθολογοανατοµικές μελέτες των βασικών γαγγλίων έχουν δώσει ποικίλα και µη πειστικά αποτελέσματα σε σχέση, για παράδειγμα, µε την απώλεια κυττάρων ή την σμίκρυνση της ωχράς σφαίρας και της μέλαινας ουσίας (49, 83-86). Σε πολλές εργασίες (49, 87-89) έχει αναφερθεί αύξηση του αριθμού των D2 υποδοχέων στον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και τον επικλινή πυρήνα, ενώ τίθεται το ερώτημα κατά πόσον η προαναφερόμενη αύξηση είναι αποτέλεσμα των αντιψυχωτικών φαρμάκων, ή οφείλεται στη νόσο αυτή καθαυτή. Πρόσφατα αναφέρθηκε αυξημένη γλοίωση στον περικοιλιακό διεγκέφαλο, μειωμένος αριθμός φλοιϊκών κυττάρων στον πρόσθιο μετωπιαίο λοβό και την τοξοειδή ταινία του προσαγωγίου και μείωση του όγκου της αμυγδαλής, του ιππόκαμπου και της παραϊπποκάµπειας έλικας (49, 78, 80, 81, 83, 90-93). 23

36 Ωστόσο, το συγκεκριμένο εύρημα βρίσκεται ακόμη υπό διερεύνηση, γιατί δεν έχει καθοριστεί η χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της οποίας εμφανίζονται οι μεταβολές αυτές στους εγκεφάλους των ασθενών με σχιζοφρένεια (78), ενώ και η γλοίωση δεν αποτελεί πάντα το αποτέλεσμα μίας γενόμενης νευρωνικής βλάβης (77, ). Συμπερασματικά, φαίνεται ότι υπάρχουν φλοιϊκές διαταραχές στους ασθενείς µε σχιζοφρένεια, τόσο σε μακροσκοπικό όσο και σε μικροσκοπικό επίπεδο, οι οποίες επηρεάζουν φαινοτυπικά τη νόσο και το χρόνο προσβολής από αυτή, διαπίστωση όμως η οποία χρήζει περαιτέρω διερεύνησης (81, 91, 92, ). Η σχιζοφρένεια μπορεί να χαρακτηριστεί ως μία νευροσυμπεριφορική διαταραχή έχουσα ως υπόστρωμα έναν ετερογενή συνδυασμό λειτουργικών και δομικών ανωμαλιών του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Στην πραγματικότητα, παρά την πρόοδο στην νευροαπεικονιστική τεχνολογία και την πλούσια έρευνα που έχει διενεργηθεί γύρο από τη «νευρολογία της σχιζοφρένειας», υπάρχει ένα πλήθος αντικρουόμενων απόψεων σχετικά με την ακριβή νευροπαθολογία του σχιζοφρενικού συνδρόμου (10, ). Πιθανή αιτία της αδυναμίας αυτής μπορεί να θεωρηθεί η σύμφυτη ετερογένεια της διαταραχής, καθώς και οι μεθοδολογικές ασυνέπειες των ερευνητικών προσπαθειών (10). Για το λόγο αυτό και προκειμένου να μειωθεί η ασάφεια ως προς τη φύση της διαταραχής, είναι απαραίτητο να δοθεί προσοχή στις συμπεριφορικές εκδηλώσεις που αποτελούν και την κλινική έκφραση των ανευρισκόμενων εγκεφαλικών παθολογικών ευρημάτων, των διαφόρων νευροαπεικονιστικών μελετών. Όπως χαρακτηριστικά έγραψαν οι Buchanan και Heinrichs (111) «οι απεικονιστικές μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στην ποσοτικοποίηση των ευρημάτων τους, υπάρχει όμως ανάγκη για ακριβείς συμπεριφορικές και κλινικές αξιολογήσεις προκειμένου να ερμηνευτούν τα δεδομένα αυτά, σε συνδυασμό με προσεκτική παρατήρηση των κλινικών εκδηλώσεων της νευρολογικής αξιολόγησης που συνοδεύει τις σχιζοφρενικές διαταραχές» (σελ. 335). Στην πραγματικότητα, η υποκλινική ή σύνθετη εγκεφαλική δυσλειτουργία στη σχιζοφρένεια μπορεί να αναγνωριστεί στις συμπεριφορικές εκδηλώσεις που παρατηρούνται στις 24

37 νευρολογικές και νευρογνωσιακές δοκιμασίες αξιολόγησης, σε συνδυασμό με τις απεικονίσεις των δομών του εγκεφάλου (112). 3. Ήπια Νευρολογικά Σημεία (Neurological Soft Signs) Ιστορική αναδρομή. Η νευρολογική εξέταση στην ψυχιατρική έχει δύο κύριες λειτουργίες. Η πρώτη εξ αυτών είναι η διερεύνηση μειζόνων νευρολογικών παθήσεων και επιτυγχάνεται με τον κλινικό έλεγχο που εστιάζει στην εύρεση «σκληρών» ή «κύριων» σημείων, όπως για παράδειγμα η ασυμμετρία των αντανακλαστικών και της κινητικότητας ή το σημείο Babinsky. Το αποτέλεσμα της εξέτασης μπορεί να περιγραφεί κατά έναν τρόπο διχοτομικό, ως φυσιολογικό ή μη φυσιολογικό, και αντανακλά την ύπαρξη ή απουσία κάποιας υποκείμενης νευροπαθολογίας, η οποία είναι εστιακή και συνήθως επίκτητη μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος. Η δεύτερη λειτουργία αφορά τη διερεύνηση της έκπτωσης στη νευρολογική επίδοση των ψυχιατρικών ασθενών, χωρίς την ύπαρξη μίας προσδιοριζόμενης νευρολογικής διαταραχής. Η εκτίμηση αυτή μπορεί να γίνει μετά από μία εκτενή εξέταση, που περιλαμβάνει τη διερεύνηση των «ήπιων» ή «μαλακών» σημείων, όπως η δυσγραφαισθησία ή η προβληματική αλληλοδιαδοχή σε μία ακολουθία κινήσεων. Τα αποτελέσματα μίας τέτοιας διερεύνησης μπορούν να περιγραφούν περισσότερο με βαθμούς λειτουργικής έκπτωσης, παρά με την ύπαρξη ή όχι μίας ανωμαλίας. Από την πρώτη ακόμη εισαγωγή της διάγνωσης της «πρώιμης άνοιας» από τον Kreapelin και του όρου της σχιζοφρένειας αργότερα από τον Bleuer, υπήρχε η αντίληψη περί οργανικής συμμετοχής, η οποία σχετιζόταν με τη διάγνωση. Ο Kraepelin είχε γράψει σχετικά: «Πέρα από την ψυχική διαταραχή υπάρχουν επίσης στο οργανικό επίπεδο, μία σειρά από παθολογικά φαινόμενα προς καταγραφή, των οποίων η ακριβής σχέση με την βασική πάθηση δεν έχει ακόμη αποδειχθεί σε όλα τα σημεία» (113). Οι κλασικές επίσης περιγραφές των ψυχιατρικών διαταραχών, συχνά περιελάμβαναν ευρήματα εκ των νευρολογικών 25

38 εξετάσεων. Έτσι, το «παράλογο ταμπεραμέντο» (insane temperament) (114), η «υστερία» (hysteria) (115), η «σχιζοφρένεια» (29, 38), οι «διαταραχές της διάθεσης» (116, 117) και η «ψυχαναγκαστική-καταναγκαστική διαταραχή» (118) εθεωρείτο ότι παρουσίαζαν χαρακτηριστικά, μη φυσιολογικά, νευρολογικά σημεία. Οι υποκλινικές κινητικές διαταραχές αποτελούν χαρακτηριστικό παράδειγμα της περιγραφόμενης παθολογικής νευρολογικής σημειολογίας, οδηγώντας σε εκτεταμένη έρευνα τη δεκαετία του 60, σχετικά με το φαινόμενο της «κινητικής αδεξιότητας». Στις αρχές της έρευνας αυτής βρέθηκαν στοιχεία για τη συσχέτιση μεταξύ των πρώιμων διαταραχών στην κινητική ανάπτυξη και της σχιζοφρένειας (73, 119) και οι γενικές ιδέες των «ήπιων νευρολογικών σημείων» (71) και της «ελάσσονος νευρολογικής δυσλειτουργίας» (120), έγιναν ιδιαίτερα δημοφιλείς. Η τάση αυτή οδήγησε σε μεγάλες παιδιατρικές έρευνες (121, 122) και σε πολλές διευκρινήσεις σχετικά με τις έννοιες και τη χρησιμοποιούμενη μεθοδολογία ( ), ενώ ακολούθησαν μελέτες σε πληθυσμούς εφήβων (127, 128) και ενηλίκων με ψυχιατρικές παθήσεις (129, 130). Από την χρήση του το 1947 από τον Bender (131), προκειμένου να περιγραφούν ευρήματα τα οποία υποδηλώνουν πιθανή νευρολογική πάθηση, ο όρος «ήπια νευρολογικά σημεία» έχει αποκτήσει και έτερες εννοιολογικές διαστάσεις, συνδεόμενος με την έλλειψη διαγνωστικής ή ανατομικής ειδικότητας και την έλλειψη αξιοπιστίας. Τα όρια της κατηγορίας απέκτησαν, επίσης, μία ασαφή μορφή με αποτέλεσμα πολλές έρευνες να συμπεριλαμβάνουν μαζί με τις νευρολογικές ανωμαλίες της κλινικής εξέτασης, χαρακτηριστικά όπως η αριστεροχειρία, οι ηλεκτροεγκεφαλογραφικές δυσρυθμίες και οι μαθησιακές δυσκολίες (132). Όπως ήταν φυσικό, κάποιοι ερευνητές αντιμετώπισαν το θέμα με σκεπτικισμό δηλώνοντας για παράδειγμα πως «η χρήση των όρων μαλακά σημεία και ελάσσων εγκεφαλική βλάβη είναι διαγνωστική της μαλακής σκέψης (soft thinking)» (133). Ωστόσο σύμφωνα με άλλους ερευνητές, μία μαζική ή καθολική απόρριψη ενός ετερογενούς συνόλου απλών, μη επεμβατικών και 26

39 χαμηλού κόστους ερευνητικών εργαλείων, θα μπορούσε επίσης να θεωρηθεί ως διαγνωστική μίας μαλακής (soft) επιστημονικής προσέγγισης ή σκέψης (134). Κατά πρώτο λόγο, αν και η ανατομική ακρίβεια είναι πολύ σημαντική στην επιστήμη της νευρολογίας, ίσως να μην είναι το ίδιο σημαντική στην ψυχιατρική, όπου η νοσοτοπογραφία είναι λιγότερο ουσιώδης για τη διάγνωση. Κατά δεύτερο λόγο, αν και οι όροι «σκληρά» και «ήπια» σημεία υποδηλώνουν πως τα πρώτα είναι αναπαραγώγιμα ενώ τα δεύτερα όχι, τα μέχρι τώρα δεδομένα δε φαίνεται να επιβεβαιώνουν απόλυτα το συμπέρασμα αυτό. Τρίτον, αν και κάποια από τα «ήπια νευρολογικά σημεία» μπορεί να ακολουθούν μια παροδική πορεία, το εύρος της πορείας αυτής δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί σε πληθυσμούς ενήλικων ασθενών. Επειδή η διακύμανση των καταστάσεων στα ψυχιατρικά σύνδρομα είναι κοινός τόπος, μία χρονική μεταβλητότητα στις νευρολογικές εκτιμήσεις μπορεί να προσφέρει, αντίστοιχα, πλεονεκτήματα. Η μεταβλητότητα αυτή καθεαυτή, μπορεί να αποτελέσει μία σημαντική παράμετρο στην ψυχιατρική επιστημονική προσέγγιση (135). Η πιθανή χρήση της νευρολογικής εξέτασης προς ενίσχυση της διάγνωσης, της πρόγνωσης και του θεραπευτικού σχεδιασμού, σε μια εποχή με ολοένα αυξανόμενους τους οικονομικούς περιορισμούς, απαιτεί τη διερεύνηση της αξίας των ΗΝΣ στο πεδίο της ψυχιατρικής (134) Ορισμός. Οι μελέτες των νευρολογικών ελλειμμάτων στη σχιζοφρένεια τυπικά επικεντρώνονται μεταξύ των σημείων που επιτρέπουν (σκληρά σημεία) και των σημείων που δεν επιτρέπουν (ήπια σημεία), την εντόπιση της βλάβης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα σκληρά σημεία αναφέρονται σε έκπτωση των βασικών κινητικών, αισθητικών και αντανακλαστικών εκδηλώσεων, με τυπικές εικόνες όπως της παραγωγής πρωτόγονων αντανακλαστικών, της δυσλειτουργίας κρανιακών νεύρων, της ημιυπαισθησίας ή της σημαντικής κινητικής αδυναμίας (136, 137). Έτσι, ένα νευρολογικό σημείο το οποίο αποτελεί αντικειμενικό εύρημα ή εκδήλωση μίας πάθησης ή μίας οργανικής δυσλειτουργίας (σε αντίθεση με τα συμπτώματα τα οποία είναι υποκειμενικά), μπορεί να θεωρηθεί ως «σκληρό» ή 27

40 παθογνωμονικό σημείο μίας νευροσυμπεριφορικής διαταραχής και κατά κανόνα σχετίζεται με μία βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος (123). Αντίθετα, τα ΗΝΣ είναι ελλείμματα του κεντρικού νευρικού συστήματος, τα οποία δεν υποδηλώνουν σημαντική εγκεφαλική πλαγίωση ή εντόπιση. Είναι σημεία τα οποία ουσιαστικά δεν μπορούν να συσχετιστούν με την έκπτωση σε μία συγκεκριμένη εγκεφαλική περιοχή ή που δε θεωρείται ότι αποτελούν τμήμα ενός καλώς οριζόμενου νευρολογικού συνδρόμου. ΗΝΣ για παράδειγμα, αποτελούν η δυσκολία διάκρισης αριστερών και δεξιών ερεθισμάτων, η δυσκολία αντίληψης ταυτόχρονου ερεθισμού, οι διαταραχές στην ισορροπία, το συντονισμό των κινήσεων ή το βάδισμα, η αδυναμία εκτέλεσης ακολουθίας κινήσεων και η στερεοαγνωσία (137, 138). Ο διαχωρισμός αυτός ωστόσο έχει θεωρηθεί τεχνητός, καθώς και ενδεικτικός της αδυναμίας καθορισμού των εγκεφαλικών λειτουργιών που υπόκεινται της ύπαρξης των ΗΝΣ (137). Οι Heinrichs και Buchanan διαφώνησαν με τη χρήση του όρου «ήπια σημεία» διότι θεώρησαν ότι μείωνε τη σημασία αυτών των συχνά παρατηρούμενων ανωμαλιών και υποδήλωνε ότι αποτελούν «ασαφή, αναληθή, φευγαλέα, μη αναπαραγώγιμα, μη εντοπιζόμενα και μη ερμηνευόμενα σημεία» (137). Θεώρησαν ότι η αβεβαιότητα σχετικά με το ρόλο των ΗΝΣ στη σχιζοφρένεια είναι το αποτέλεσμα της δικής μας περιορισμένης γνώσης, παρά της ανυπαρξίας ή της χαμηλής αξίας των σημείων αυτών καθαυτών. Τα ΗΝΣ ομαδοποιούνται συχνά σε κατηγορίες, στα πλαίσια της πλέον πιθανής, υποτιθέμενης, νευροανατομικής τους θέσης. Αν και μεταξύ των ερευνητών οι κατηγοριοποιήσεις αυτές διαφέρουν, οι πλέον κοινές αφορούν την απαρτίωση (ολοκλήρωση) των αισθητικών λειτουργιών (sensory integration), τον κινητικό συντονισμό (motor coordination), τη διαδοχή των σύνθετων (περίπλοκων) κινήσεων (complex motor acts sequence) και τα πρωτόγονα αντανακλαστικά (primitive reflexes). Μία περίληψη των συχνότερα εμφανιζόμενων, στις προαναφερόμενες ομάδες, ήπιων νευρολογικών σημείων περιέχεται στον πίνακα [3]. Αν και η ασάφεια σχετικά με το διαχωρισμό μεταξύ 28

41 των σκληρών και ήπιων νευρολογικών σημείων οδήγησε σε διαφοροποιήσεις ως προς την κατηγοριοποίησή τους, ως σύνολο, τα ΗΝΣ βρέθηκε να συσχετίζονται ισχυρότερα με την παρουσία της σχιζοφρένειας σε σχέση με τα σκληρά σημεία (139). Πίνακας 3. Ήπια και σκληρά νευρολογικά σημεία κατά ονομασία και πιθανή νευροανατομική εντόπιση. Ομάδα σημείων Πιθανός εντοπισμός Εξεταζόμενα σημεία Απαρτίωση αισθητικής λειτουργίας Βρεγματικός λοβός Αμφίπλευρη απόσβεση Οπτικοακουστική ολοκλήρωση Γραφαισθησία Στερεογνωσία Σύγχυση δεξιού-αριστερού Απόσβεση Κινητικός συντονισμός Μετωπιαίος λοβός Παρεγκεφαλίδα Τρόμος σκοπού Ισορροπία Βάδιση Αναπηδήσεις Αντίθεση αντίχειρα-δακτύλου Δυσδιαδοχοκινησία Δοκιμασία μύτης-δακτύλου Διαδοχή περίπλοκων κινήσεων Προμετωπιαίος λοβός Δοκιμασία γροθιάς-κόψηςπαλάμης Δοκιμασία γροθιάς-δακτυλίου Δοκιμασία Ozeretski Δοκιμασία go/no go Δοκιμασία ρυθμικών χτυπημάτων (ποδιού ή χεριού) Πρωτόγονα αντανακλαστικά Μετωπιαίος λοβός Χτύπημα μεσόφρυου Χτύπημα σιαγώνας Παλαμοπογωνικό Γωνίας κάτω γνάθου Απομύζησης Σύλληψης Σκληρά νευρολογικά σημεία Κεντρικό νευρικό σύστημα (συμπεριλαμβανομένων των κρανιακών νεύρων) Κατοπτρικές κινήσεις Συγκινησίες Σύγκλιση Προσήλωση Εξωπυραμιδικά σημεία Πυραμιδικά σημεία Δυσκινησία Η ανασκόπηση των Heinrichs και Buchanan σχετικά με τις μελέτες που ερευνούσαν τις νευρολογικές ανωμαλίες στη σχιζοφρένεια, έδειξε ότι η 29

42 πλειονότητα των ΗΝΣ αφορούσε την απαρτίωση των αισθητικών λειτουργιών (137). Το συμπέρασμα αυτό ήταν αποτέλεσμα του μεγαλύτερου αριθμού ανιχνευόμενων ΗΝΣ στις εκτιμήσεις της αμφίπλευρης απόσβεσης (140, 141), της γραφαισθησίας (129, 141), της οπτικοακουστικής ολοκλήρωσης (140) και της στερεογνωσίας (129). Από την άλλη πλευρά, οι δοκιμασίες των πρωτογενών αισθητικών ικανοτήτων των ασθενών με σχιζοφρένεια είναι επίσης συχνά μη φυσιολογικές, όταν διερευνώνται με μία τυπική νευρολογική εξέταση (138). Επίσης, στους ασθενείς με σχιζοφρένεια και με ανιχνευόμενη νευρολογική δυσλειτουργία ανευρίσκεται συχνά και μεγαλύτερος αριθμός προβλημάτων κατά την εκτίμηση του κινητικού συντονισμού, τα οποία γίνονται ορατά στην εξέταση της ισορροπίας και της βάδισης (129, 142), της αντίθεσης αντίχειρα-δακτύλου (141), του γενικού συντονισμού (140), των αναπηδήσεων (141) και του τρόμου σκοπού (127). Επιπρόσθετα, ανωμαλίες στη διαδοχή των σύνθετων κινήσεων (λειτουργιών που για παράδειγμα απαιτούν το υποκείμενο να πραγματοποιήσει επαναλαμβανόμενες εναλλαγές στις θέσεις των χεριών, όπως η δοκιμασία γροθιάς-δακτυλίου, η δοκιμασία κόψης-παλάμης και η δοκιμασία Ozeretzki), γίνονται συχνά ορατές στην κλινική εικόνα της σχιζοφρένειας (45). Ωστόσο, τα εν τω βάθει αντανακλαστικά και η μυϊκή ισχύς, συνήθως δεν επηρεάζονται στους ασθενείς αυτούς (138) Επιπολασμός των ήπιων νευρολογικών σημείων Επιπολασμός στη σχιζοφρένεια. Στη βιβλιογραφία της έρευνας των ΗΝΣ υπάρχει σταθερή καταγραφή ενός υψηλότερου επιπολασμού μεταξύ των ασθενών με σχιζοφρένεια, συγκριτικά με τους πληθυσμούς ελέγχου (137). Η πλειονότητα των ερευνών αναφέρει ποσοστά επιπολασμού μεταξύ του 50% και 65% στους ασθενείς αυτούς, σε αντίθεση με τους φυσιολογικούς πληθυσμούς στους οποίους το ποσοστό υπολογίζεται στο 5% (137). Ο επιπολασμός για τις άλλες ψυχιατρικές διαταραχές φαίνεται να βρίσκεται μεταξύ των δύο αυτών διαγνωστικών ομάδων (137). Η 30

43 σημαντική διαφορά στα επιμέρους αναφερόμενα ποσοστά μεταξύ των μελετών οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στις διαφορές αντίστοιχα ως προς τον ορισμό της «νευρολογικής δυσλειτουργίας». Σε μελέτες στις οποίες η νευρολογική δυσλειτουργία καθορίζεται ως «η παρουσία τουλάχιστον ενός νευρολογικού σημείου», τα ποσοστά κυμαίνονται μεταξύ του 88% και 100% ( ). Σε μελέτες που χρησιμοποιούν πιο περιοριστικό και αυστηρό ορισμό για τη νευρολογική έκπτωση, με περισσότερα απαιτούμενα σημεία προς καταγραφή, τα ποσοστά επιπολασμού μειώνονται και κυμαίνονται μεταξύ του 38.6% και του 64% (152, 153) Τα ποσοστά επίσης του επιπολασμού της νευρολογικής έκπτωσης εξαρτώνται και από τον αριθμό των εκτιμώμενων σημείων, ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη κλίμακα ή μέθοδο καταγραφής. Ο αριθμός των σημείων που διερευνώνται κυμαίνεται από 4 έως και 108 (153, 154), γεγονός που μπορεί εν μέρει να εξηγήσει τις παρατηρούμενες διαφορές. Οι κλίμακες με μικρό αριθμό σημείων είναι πιθανό να παρουσιάζουν μικρό βαθμό ευαισθησίας και μπορεί να παραλείπουν σημεία σχετιζόμενα με τη σχιζοφρένεια, οδηγώντας κατά συνέπεια στο λανθασμένο συμπέρασμα ότι η σχιζοφρένεια δεν υποδηλώνει νευρολογική έκπτωση (σφάλμα τύπου ΙΙ). Αντίθετα, ιδιαίτερα εκτεταμένες κλίμακες είναι πιθανό να παρουσιάζουν χαμηλή ειδικότητα και μπορεί να συμπεριλαμβάνουν σημεία όχι άμεσα σχετιζόμενα με την πρωτογενή νευρολογική δυσλειτουργία (όπως για παράδειγμα τα πυραμιδικά σημεία) και λανθασμένα να κατατάσσουν άτομα ως έχοντα νευρολογική έκπτωση, όντας στην πραγματικότητα σημεία δευτερογενή άλλων παραγόντων (σφάλμα τύπου Ι). Τα περισσότερα εργαλεία διερεύνησης των ήπιων σημείων δεν έχουν βαθμολογία διαγνωστικού ορίου (cutoff score) ώστε να οριοθετείται το εύρος της νευρολογικής έκπτωσης. Η ύπαρξη ωστόσο μελετών με ομάδες ελέγχου υγιών ατόμων, επιτρέπει τον προσδιορισμό του τι είναι «νευρολογικά φυσιολογικό», διευκολύνοντας έτσι τις συγκρίσεις με την ομάδα των ασθενών. Η προσέγγιση αυτού του τύπου, με τη διερεύνηση στατιστικά σημαντικών διαφορών μεταξύ 31

44 ομάδων, είναι λιγότερο ασαφής από τη χρήση υποκειμενικών και αυθαίρετων ορισμών ως προς το τι συνιστά νευρολογική έκπτωση. Οι μελέτες που συνέκριναν τον επιπολασμό των ΗΝΣ σε δείγμα ασθενών με σχιζοφρένεια, με αντίστοιχο δείγμα υγιών μαρτύρων, έδειξαν σταθερά σημαντικές διαφορές. Μία πρόσφατη ανασκόπηση των Chan et al (155) με τη χρήση μεταναλυτικών τεχνικών έδειξε μία ισχυρή έκφραση της νόσου στις βασικές κινητικές και αισθητικές δυσλειτουργίες που παρατηρούνται στον πληθυσμό των ασθενών αυτών, με μέσες τιμές επίδρασης παρόμοιες ή μεγαλύτερες σε μέγεθος των αντίστοιχα αναφερόμενων στη νευροσυμπεριφορική ή νευροβιολογική βιβλιογραφία (156, 157). Οι Chan et al στη μετανάλυσή τους (155) συμπέραναν πως η πλειοψηφία των ασθενών (73%) κατά την αξιολόγησή τους, εμφανίζουν επίδοση στο συνολικό αριθμό ΗΝΣ εκτός του εύρους της αντίστοιχα παρατηρούμενης στους υγιείς μάρτυρες (158) Επιπολασμός στο πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο. Η μελέτη των ασθενών κατά τα πρώτα στάδια της πάθησης προσφέρει τη δυνατότητα να διερευνηθεί το κατά πόσο τα ΗΝΣ είναι τμήμα μίας νευροδυσλειτουργίας που υπάρχει εξαρχής ως υπόστρωμα της σχιζοφρένειας, ή εάν είναι το αποτέλεσμα μίας εκφυλιστικής διεργασίας. Επίσης, μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για τη διευκρίνιση του κατά πόσο μπορεί να είναι ένα επιφαινόμενο της φαρμακευτικής αγωγής των ασθενών, με νευροληπτικά σκευάσματα. Οι έρευνες που εκτίμησαν την παρουσία ΗΝΣ σε ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο, αναφέρουν έναν υψηλό επιπολασμό με τιμές μεταξύ του 20% (159) και του 97.1% (144). Η ερευνητική ομάδα της σχιζοφρένειας στη Σκωτία χρησιμοποίησε ως εργαλείο την κλίμακα Northwick Park Brief Neurological Assessment (160), καταγράφοντας παθολογικά σημεία ιδιαίτερα στις πελματιαίες αντιδράσεις, στο συντονισμό των κινήσεων και τη μυϊκή ισχύ των κάτω άκρων, καθώς και ελάττωση του μυϊκού τόνου των κάτω άκρων με αύξηση των παραγόμενων αντανακλαστικών τους. Αντίθετα, στη μελέτη των Browne et al (144) όπου και χρησιμοποιήθηκαν δύο σταθμισμένες κλίμακες, η Neurological Evaluation Scale (111) και η Condensed Neurological Examination (161), τα 32

45 αποτελέσματα ως προς τον επιπολασμό των σημείων έδωσαν ποσοστά 97.1% (όταν απαραίτητη ήταν η ύπαρξη ενός σημείου με τιμή κλίμακας NES ίση με 2) και 63% (όταν απαραίτητη ήταν η ύπαρξη δύο μαλακών σημείων με τιμή κλίμακας NES ίση με 2). Ο επιπολασμός των ΗΝΣ παρουσιάζεται αυξημένος στους ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο, συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό. Στους υγιείς μάρτυρες ο επιπολασμός των σημείων που παρατηρούνται κυμαίνεται μεταξύ του 5% (129, 140) και του 50% (127, 162), με το ποσοστό να επηρεάζεται σημαντικά από τον τρόπο εκτίμησης των νευρολογικών σημείων. Στους ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο παρατηρούνται εκπτώσεις σε όλες τις υποκλίμακες της NES (163), διαταραχές στην έκφραση του προσώπου (164), υποκινησία (164), τρόμος άνω άκρων (164) και παρεγκεφαλιδικά σημεία (165). Στη μελέτη των Flyckt et al (164) όπου ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο και ασθενείς με χρόνια σχιζοφρένεια συγκρίθηκαν ως σύνολο με υγιείς μάρτυρες, η ομάδα των ασθενών παρουσίασε σημαντικά υψηλότερο αριθμό ΗΝΣ σε σχέση με τους μάρτυρες και παρόλο που οι απόλυτοι αριθμοί δεν αναφέρονται ξεχωριστά για τους χρόνιους και τους ασθενείς με πρώτο επεισόδιο, οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο αυτών ομάδων. Συμπερασματικά, τα ποσοστά των ΗΝΣ στους ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο φαίνεται να είναι ήδη υψηλότερα των αντίστοιχα ευρισκόμενων σε υγιείς μάρτυρες, ενώ είναι συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα παρατηρούμενα σε μελέτες χρονίων ασθενών με σχιζοφρένεια. Εάν όμως η αύξηση των ΗΝΣ στα πρώιμα στάδια της νόσου είναι εμφανής, το επόμενο ερώτημα που προκύπτει είναι το κατά πόσο αυτός ο αυξημένος αριθμός προϋπάρχει της έναρξης της ψύχωσης, καθιστώντας τον ίσως έναν δείκτη ευαλωτότητας προς μια ψυχωτική διαταραχή. Μελέτες κοορτής (cohort studies) σε πληθυσμούς παιδιών που αργότερα ανέπτυξαν σχιζοφρένεια, έδωσαν στοιχεία ύπαρξης διαταραχών της κινητικής ανάπτυξης και του συντονισμού των λεπτών κινήσεων (166, 167). Η παρουσία αυτών των διαταραχών υποδηλώνει ότι η 33

46 νευρολογική δυσλειτουργία μπορεί να αντανακλά μία νευροαναπτυξιακή ανωμαλία η οποία θέτει τα άτομα σε κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας σε μέλλοντα χρόνο. Αυξημένη προσοχή έχει δοθεί επίσης σε ασυμπτωματικά άτομα υψηλού γενετικού κινδύνου ως προς τη σχιζοφρένεια, στα οποία έχουν βρεθεί παρόμοιες ανωμαλίες ( ). Σε μία μελέτη των Carr et al (171) άτομα με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο συγκρίθηκαν με ασυμπτωματικά άτομα υψηλού κινδύνου και βρέθηκε να παρουσιάζουν παρόμοια ποσοστά ΗΝΣ. Σε μία άλλη μελέτη, αν και οι ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο εμφάνισαν αυξημένα ΗΝΣ συγκριτικά με τα άτομα υψηλού κινδύνου, τα τελευταία παρουσίασαν επίσης συγκριτικά μεγαλύτερο αριθμό ΗΝΣ σε σχέση με υγιείς μάρτυρες, ιδιαίτερα στα σημεία της ομάδας της αισθητικής ολοκλήρωσης (172). Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η νευρολογική δυσλειτουργία που παρατηρείται στους ασθενείς με πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο σχετίζεται, τουλάχιστον εν μέρει, με την υποκείμενη παθογένεση της νόσου και μπορεί να παρατηρηθεί σε σχέση με έναν αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση της διαταραχής, ακόμη και προ της έναρξης μίας πλήρους ψυχωτικής εικόνας (172). Διαπίστωση σύμφωνη με τις αναφορές νευρολογικών ανωμαλιών, όχι μόνο σε συγγενείς ασθενών με σχιζοφρένεια ( ), αλλά επίσης και στα παιδιά γονέων πασχόντων από σχιζοφρένεια (176, 177). Στις τελευταίες αυτές περιπτώσεις, οι νευρολογικές ανωμαλίες ήταν παρόμοιες εκείνων που περιγράφονται αντίστοιχα σε ενήλικες ασθενείς, αφορούσαν δηλαδή προβλήματα στο συντονισμό, την κινητική λειτουργία και την αισθητική ολοκλήρωση (137) Ειδικότητα των ήπιων νευρολογικών σημείων. Υπάρχει πληθώρα ερευνητικών δεδομένων αναφορικά με την αυξημένη νευρολογική έκπτωση που παρατηρείται στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια ασθενείς, σε σύγκριση με πληθυσμούς υγιών μαρτύρων (111, 113, 145, 149, 161, 163, 165, 174, ), με μόνο μία μελέτη να μην αναφέρει διαφορές (153). Η 34

47 τελευταία συμπεριέλαβε την καταγραφή μόνο τεσσάρων ΗΝΣ και πραγματοποιήθηκε σε πληθυσμό της Νιγηρίας όπου και παρατηρείται υψηλό ποσοστό περιγεννητικών επιπλοκών, θέτοντας έτσι σοβαρούς περιορισμούς ως προς τα τελικά της συμπεράσματα σχετικά με την ειδικότητα των ευρημάτων της. Φαίνεται επομένως, τα αποτελέσματα των ερευνών έως σήμερα, να υποστηρίζουν ισχυρά την πρόταση ότι τα ΗΝΣ επιτρέπουν τη διάκριση μεταξύ των ασθενών με σχιζοφρένεια και του υγιούς πληθυσμού (139). Αντίθετα, αναφορικά με τη σύγκριση των ΗΝΣ μεταξύ ασθενών με σχιζοφρένεια και πασχόντων από άλλες ψυχιατρικές παθήσεις, τα δεδομένα είναι λιγότερο σαφή και οι μελέτες αριθμητικά περιορισμένες. Στην ανασκόπηση των Heinrichs and Buchanan (137) τουλάχιστον 2 υποομάδες νευρολογικών σημείων, αυτές της «αισθητικής ολοκλήρωσης» και της «διαδοχής σύνθετων κινήσεων», φάνηκε να παρατηρούνται συχνότερα στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια ασθενείς, σε σχέση με πάσχοντες από άλλες ψυχικές νόσους. Τα σημεία αυτά συσχετίζονται δυνητικά με μετωπιαίες/προμετωπιαίες και βρεγματικές περιοχές του εγκεφάλου. Στη μελέτη των Mohr et al παρατηρήθηκε ότι οι μη χρόνιοι ασθενείς παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερο άθροισμα στην υποκλίμακα του «κινητικού συντονισμού», ενώ οι χρόνιοι σε όλες τις υποκλίμακες, όταν συγκρινόντουσαν με άτομα πάσχοντα από διαταραχή εξάρτησης από το αλκοόλ (149). Όταν τα ΗΝΣ μελετήθηκαν συγκριτικά με την ψυχαναγκαστικήκαταναγκαστική διαταραχή, η μελέτη των Bolton et al ανέφερε σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού των «σκληρών σημείων» και των σημείων της υποκλίμακας του «κινητικού συντονισμού» στους ασθενείς με σχιζοφρένεια (181). Αντίθετα, στη μελέτη των Poyurovsky et al όπου συγκρίθηκαν πάσχοντες από ψυχαναγκαστική-καταναγκαστική διαταραχή και ομάδες ασθενών με σχιζοφρένεια και συννοσηρότητα ή μη, ψυχαναγκαστικής-καταναγκαστικής διαταραχής, δεν καταγράφηκαν διαφορές μεταξύ των μελετώμενων ομάδων (195). 35

48 Αντίστοιχα, στην έρευνα των Kinney et al, αναφέρεται υψηλότερος επιπολασμός «παρεγκεφαλιδικών» και «φλοιωδών αισθητικών» σκληρών νευρολογικών σημείων σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, συγκριτικά με δείγματα φυσιολογικών ατόμων, καθώς και ατόμων με διαταραχές χρήσης ουσιών ή ασθενών με διπολική διαταραχή (196). Μία πιο πρόσφατη μελέτη (197) δεν μπόρεσε να βρει κάποια διαγνωστική ειδικότητα των ΗΝΣ μεταξύ ασθενών με σχιζοφρένεια, ασθενών με διπολική διαταραχή και πασχόντων από άλλες ψυχώσεις, τόσο κατά την αρχική εκτίμηση στο πρώτο επεισόδιο, όσο και κατά την επανεκτίμηση τους μετά από τέσσερα έτη. Σε συγκριτικές μελέτες με πάσχοντες από διαταραχές της διάθεσης, οι Krebs et al βρήκαν ότι ο παράγοντας της «κινητικής ολοκλήρωσης» ήταν ο καλύτερος παράγοντας διάκρισης μεταξύ των δύο διαγνωστικών υποομάδων, με τους ασθενείς με σχιζοφρένεια να παρουσιάζουν σημαντικά υψηλότερη νευρολογική έκπτωση (186), ενώ οι Boks et al, χρησιμοποιώντας μεθόδους παραγοντικής ανάλυσης έδειξαν ότι μόνο ο τομέας των κινητικών διαταραχών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάκριση μεταξύ των διαταραχών διάθεσης, από το πρώτο σχιζοφρενικό επεισόδιο (198). Τέλος, οι Keshavan et al βρήκαν ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια παρουσιάζουν περισσότερα σημεία «αισθητικής ολοκλήρωσης» σε σχέση με ασθενείς με μη σχιζοφρενική ψύχωση, χωρίς σημαντική διαφορά αντίστοιχα μεταξύ των δύο ομάδων στα «κινητικά σημεία» (185). Μόνο τρεις μελέτες έχουν ερευνήσει το θέμα της συννοσηρότητας και των ευρημάτων της εκδήλωσης ΗΝΣ. Οι Sevincok et al συγκρίνοντας σχιζοφρενείς ασθενείς με ή χωρίς συννοσηρότητα ψυχαναγκαστικήςκαταναγκαστικής διαταραχής, έδειξαν ότι οι εμφανίζοντες συννοσηρότητα ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερο συνολικό άθροισμα νευρολογικών σημείων (192), κάτι το οποίο δεν επιβεβαιώθηκε στη μελέτη των Poyurovsky et al (195). Όταν οι Bersani et al συνέκριναν ασθενείς με σχιζοφρένεια και κατάχρηση ή μη ινδικής κάνναβης, παρατήρησαν ότι τα ΗΝΣ ήταν περισσότερα στους μη χρήστες 36

49 ασθενείς (199). Συμπερασματικά, αν και η πληθώρα των μελετών φαίνεται να υποστηρίζει ότι τα ΗΝΣ είναι σχετικά ειδικά ως προς τη σχιζοφρένεια, δεν έχει επιβεβαιωθεί η υπόθεση ότι οι υποομάδες του «συντονισμού των σύνθετων κινήσεων» και της «αισθητικής απαρτίωσης», εμφανίζονται συχνότερα στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια ασθενείς, σε σχέση με τις άλλες ψυχιατρικές διαταραχές (139). Παραμένουν ωστόσο αρκετά μεθοδολογικά ερωτήματα αναφορικά με την ανεπαρκή υποστήριξη της υπόθεσης αυτής, όπως το γεγονός ότι πολύ λίγες μελέτες αντιμετωπίζουν το ερώτημα σχετικά με την κατηγοριοποίηση των ΗΝΣ και την παρατηρούμενη απουσία ομοφωνίας μεταξύ των ερευνητών στο θέμα αυτό Κατηγοριοποίηση των ήπιων νευρολογικών σημείων. Ένα σημαντικό ζήτημα στη διερεύνηση των ΗΝΣ στη σχιζοφρένεια είναι η κατηγοριοποίηση των «ήπιων σημείων» και τα εργαλεία τα οποία χρησιμοποιούνται για την εκτίμησή τους. Η ψυχιατρική έρευνα στο πεδίο των ΗΝΣ συμπεριέλαβε ομαδοποιήσεις σημείων της κλινικής νευρολογικής εξέτασης [πίνακας 4]. Κάποιες συστοιχίες (batteries) έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου προέλθει από κλασικά νευρολογικά συγγράμματα (113, 200, 201), άλλες έχουν επιλεγεί από χρησιμοποιούμενα εργαλεία νευροψυχολογικής αξιολόγησης (202, 203), ενώ αρκετές κλίμακες αναπτύχθηκαν για τη διερεύνηση παιδιών και βρήκαν εφαρμογή και στη ψυχιατρική ενηλίκων ( , 204, 205). Έχουν κατασκευαστεί αρκετές κλίμακες αξιολόγησης για την μέτρηση των ΗΝΣ, όπως η Woods Scale (151, 206), η Rossi Scale (161), η Heidelberg Scale (207), η Quantified Neurological Scale (208), η Cambridge Neurological Inventory (179), και η Neurological Evaluation Scale (111). Αν και οι κλίμακες αυτές επιζητούν την εκτίμηση της επίπτωσης των ΗΝΣ, οι περισσότερες δεν παρέχουν επαρκή αξιοπιστία ως προς την ύπαρξη των κατάλληλων ψυχομετρικών ιδιοτήτων και για το λόγο αυτό δεν μπορούν να υποστηρίξουν την αξιολόγηση των ΗΝΣ ως δείκτες ενδοφαινοτυπίας ή ευαλωτότητας για τη σχιζοφρένεια. 37

50 Πίνακας 4. Στοιχεία της νευρολογικής εξέτασης ψυχιατρικών ασθενών. Στοιχείο NES PANESS QNS CNI Κίνηση (στάση και βηματισμός) Απλός βηματισμός X X Έντονος βηματισμός X Βηματισμός επί ευθείας γραμμής X X X X Αναπήδηση X X Romberg X X X Σύνθετες κινήσεις Γροθιά-δακτύλιος X X Γροθιά-κόψη-παλάμη X X X Εναλλαγές γροθιάς-παλάμης X X X Διαδοχοκινησία X X Αντίθεση αντίχειρα-δακτύλου X X X Ρυθμικά χτυπήματα X X Συγχρονισμένα χτυπήματα X Παραγωγή χτυπημάτων X Οφθαλμικές κινήσεις Οπτική ανίχνευση X X Σύγκλιση X Προσήλωση X X Άλλες κινήσεις Παρέκκλιση X Κινητική εμμονή X X Δοκιμασία δείκτη-ρινός X X X Δοκιμασία πτέρνας-κνήμης X Μυϊκός τόνος X Κατοπτρικές κινήσεις X X X Συγκινησία κεφαλής X X Τρόμος X X Χορειοαθετωσικές κινήσεις X X Αισθητικότητα Οπτικοακουστική απαρτίωση X 38

51 Στερεογνωσία X X X X Γραφαισθησία X X X X Απόσβεση προσώπου-χειρός X X X X Δοκιμασία προσώπου-ήχου Διάκριση 2 σημείων Διάκριση δεξιού-αριστερού Πρωτόγονα αντανακλαστικά X X X X X Μεσόφρυο X X Μύτης X X Παλαμογωνιαίο Σύλληψης X X Απομύζησης NES: Neurological Evaluation Scale, PANESS: Physical and Neurological Examination for Soft Signs, QNS: Quantified Neurological Scale, CNI: Cambridge Neurological Inventory X X Οι κλίμακες NES και CNI είναι τα δύο πλέον χρησιμοποιούμενα εργαλεία, με αξιοσημείωτες ψυχομετρικές ιδιότητες και στοιχεία που επικυρώνουν την κλινική τους χρησιμότητα (209, 210). Η NES, βασισμένη σε μία ανασκόπηση των νευρολογικών σημείων που παρατηρούνται στη σχιζοφρένεια (137), είναι η πλέον διαδεδομένη και εφαρμοσμένη κλίμακα στην ψυχιατρική ενηλίκων (111, 163, 211, 212). Η CNI είναι μία νεότερη κλίμακα και απαρτίζεται από ένα ετερογενές σύνολο νευρολογικών διαταραχών και συμπεριφορικών παρατηρήσεων, με οδηγίες χορήγησης και δεδομένα για την αξιοπιστία μέρους των σημείων που περιλαμβάνει. Ο πίνακας [5] απαριθμεί τα μελετώμενα σημεία των κλιμάκων NES και CNI, καθώς και τα ισχυρά και αδύνατα σημεία τους, στην προσπάθεια μελέτης των ήπιων νευρολογικών σημείων στη σχιζοφρένεια. 39

52 Πίνακας 5. Ήπια νευρολογικά σημεία των κλιμάκων NES και CNI, κατηγοριοποιημένα βάσει της κωδικοποίησης τους και της πιθανής νευροανατομικής τους εντόπισης. Κλίμακες Ομάδα σημείων Επιμέρους σημεία Πιθανές περιοχές Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα NES Κινητικός συντονισμός Τρόμος σκοπού Μετωπιαίος λοβός Ισορροπία Βάδιση Αναπήδηση Αντίθεση αντίχειραδακτύλου Δυσδιαδοχοκινησία Δοκιμασία μύτηςδακτύλου Παρεγκεφαλίδα Πιθανές νευροανατομικές περιοχές για διαφορετικές υποκατηγορίες μαλακών σημείων Πλήρεις οδηγίες για την εκπαίδευση Καλή εγκυρότητα και αξιοπιστία μεταξύ των βαθμολογητών Μη διαθέσιμες πληροφορίες για αξιοπιστία ελέγχουεπανελέγχου Τα δεδομένα περιορίζονται κυρίως στη λευκή φυλή (καυκάσια) CNI Αλληλοδιαδοχή σύνθετων κινήσεων Απαρτίωση αισθητικής λειτουργίας Κινητικός συντονισμός Δοκιμασία γροθιά-κόψηπαλάμη Δοκιμασία γροθιάςδακτυλίου Δοκιμασία Ozeretsky Δοκιμασία go/nogo Ρυθμικά χτυπήματα (πόδι ή χέρι) Αμφίπλευρη απόσβεση Οπτικοακουστική ολοκλήρωση Γραφαισθησία Στερεογνωσία Σύγχυση αριστερού-δεξιού Απόσβεση Ρυθμικά χτυπήματα δακτύλων (αριστερά και δεξιά) Αντίθεση αντίχειρα- Προμετωπιαίος λοβός Βρεγματικός λοβός Προμετωπιαίος λοβός Εκτεταμένη βάση δεδομένων σχετικά με νευρογνωσιακές λειτουργίες των σχιζοφρενών και τη πρόγνωση Πιθανές νευροανατομικές περιοχές για διαφορετικές υποκατηγορίες μαλακών σημείων Πλήρεις οδηγίες Μη διαθέσιμες πληροφορίες για αξιοπιστία ελέγχουεπανελέγχου 40

53 Αισθητική απαρτίωση Δυσκολία αναστολής δακτύλου (αριστερά και δεξιά) Δυσδιαδοχοκινησία (αριστερά και δεξιά) Δοκιμασία γροθιά-κόψηπαλάμη (αριστερά και δεξιά) Δοκιμασία Ozeretsky Δοκιμασία απόσβεσης Δακτυλο-αγνωσία (αριστερά και δεξιά) Στερεογνωσία (αριστερά και δεξιά) Γραφαισθησία (αριστερά και δεξιά) Αριστερός-δεξιός προσανατολισμός Σακαδικό βλεφάρισμα Σακαδικές κινήσεις κεφαλής Βλεφαρισμός Κατοπτρικές κινήσεις δοκιμασίας γροθιάς-κόψηςπαλάμης (αριστερά και δεξιά) Κατοπτρικές κινήσεις δυσδιαδοχοκινησίας Δοκιμασία go/nogo Βρεγματικός λοβός Μετωπιαίος λοβός για την εκπαίδευση Καλή κατασκευαστική εγκυρότητα και αξιοπιστία μεταξύ των βαθμολογητών Εκτεταμένη βάση δεδομένων σχετικά με νευρογνωσιακές λειτουργίες των σχιζοφρενών και τη πρόγνωση Πληροφορίες σχετικά με φαινόμενα εθνικά (ασθενείς κινεζικής και καυκάσιας προέλευσης και υγιείς μάρτυρες) Τα δεδομένα για το πλήρες φάσμα του χρόνου ζωής είναι διαθέσιμα αλλά περιορισμένα 41

54 Κάποια εργαλεία (179, 205, 208) επιπλέον, περιέχουν σημεία διερεύνησης τα οποία συνήθως χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο ύπαρξης νευρολογικών νοσημάτων, τα οποία δε συναντώνται τόσο συχνά σε ψυχιατρικούς ασθενείς. Τα πρωτόγονα αντανακλαστικά εξετάζονται συχνά ξεχωριστά (213). Η στοιχειώδης αισθητική λειτουργικότητα, η εξωπυραμιδική λειτουργικότητα, οι ανώμαλες ακούσιες κινήσεις και ο βλεφαρισμός, γενικά δεν συμπεριλαμβάνονται στις χρησιμοποιούμενες κλίμακες. Παρόλα αυτά, οι υπάρχουσες κλίμακες ανιχνεύουν παραπλήσια και ταυτόχρονα επικαλυπτόμενα πεδία της νευρολογικής λειτουργικότητας των ασθενών, γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό όταν συγκρίνονται διάφορες μελέτες και ιδιαίτερα όταν τα δεδομένα περιλαμβάνουν μόνο τα συνολικά αθροίσματα των ανιχνευόμενων σημείων. Η αξιοπιστία των κλιμάκων διερεύνησης, επομένως, υπόκειται σε σημαντικό έλεγχο. Πολλά από τα εξεταζόμενα σημεία, όπως η κινητική υπερδραστηριότητα, απαιτούν υποκειμενικότητα κατά τη βαθμολόγηση, δυσχεραίνοντας την ποσοτικοποίηση όταν δεν χρησιμοποιούνται ειδικά εργαλεία. Η μεταξύ των βαθμολογητών συμφωνία είναι δύσκολο να επιτευχθεί, όταν οι παθολογικές απαντήσεις είναι μία υπερβολική εκδήλωση ενός φυσιολογικού φαινομένου (όπως για παράδειγμα ο τρόμος ή η ταλάντευση θέσης). Η υποκειμενικότητα μπορεί, επίσης, ψευδώς να εντείνει την συμφωνία μεταξύ των εξεταστών (προερχόμενη από την κοινή εμπειρία) (125) και να ωθήσει σε απόκλιση (εξασθένηση της αξιοπιστίας μεταξύ των ερευνητών, με το χρόνο) (126). Εξαιτίας των δυσκολιών της άμεσης ποσοτικοποίησης κάποιων εκ των ΗΝΣ, οι μελέτες αυτές τείνουν να συσσωρεύουν όλα τα δεδομένα σε σειριακές ή διχοτομικές τάξεις, ώστε να επιτευχθεί ομοιομορφία. Η πρακτική αυτή περιπλέκει την στατιστική προσέγγιση ως προς μία αξιόπιστη επεξεργασία των επιμέρους νευρολογικών σημείων, μειώνοντας την ισχύ των αποτελεσμάτων (214). Παρόλα αυτά, τα εμπειρικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μεταξύ των εξεταστών αξιοπιστία παραμένει γενικά, αρκετά ικανοποιητική (125). Κατά κύριο λόγο 42

55 επέρχεται ένας ισοσκελισμός μεταξύ των περισσότερο υποκειμενικά αξιολογούμενων ΗΝΣ (121, 211, ) και των σημείων που απαιτούν διάκριση μεταξύ του φυσιολογικού και του ελαφρά μη φυσιολογικού (121, 218). Παραγοντικές μελέτες (factor analytic studies) των ΗΝΣ υποδεικνύουν ότι τα σημεία αυτά θα μπορούσαν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω σε υποομάδες (185, 186, 189, ). Για παράδειγμα, οι Schroder et al (207, 223) έδειξαν ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο υποομάδες ήπιων σημείων, αυτές του κινητικού συντονισμού (motor coordination) και των περίπλοκων κινήσεων (complex motor acts). Οι Malla et al αντίστοιχα, βρήκαν ότι ο κινητικός συντονισμός (motor coordination), η αισθητική απαρτίωση (sensory integration), η κινητική ολοκλήρωση (motor integration) και ο προγραμματισμός ακολουθιών (sequencing planning), ήταν ενσωματωμένες στην κλίμακα εκτιμήσεως NES (111). Σε συνέχεια αυτών, οι Krebs et al (186) καθόρισαν πέντε παράγοντες σχετικά με τα ΗΝΣ τον κινητικό συντονισμό (motor coordination), την λειτουργία της κινητικής απαρτίωσης (motor integration function), την λειτουργία της αισθητική απαρτίωσης (sensory integration function), τις ακούσιες κινήσεις ή στάση (involuntary movement or posture) και την ποιότητα της πλαγίωσης (quality of lateralization). Σε αντίθεση, τα βασιζόμενα σε ομαδοποιήσεις υποκλιμάκων θεωρητικά μοντέλα, προτείνουν την ύπαρξη των υποομάδων του κινητικού συντονισμού (motor coordination), της αισθητικής απαρτίωσης (sensory integration), της διαδοχής των σύνθετων κινήσεων (sequencing of complex motor acts) και της δυσχέρειας αναστολής (disinhibition) (111, 179). Τέλος, τα στηριζόμενα σε νευροανατομικές προσεγγίσεις θεωρητικά μοντέλα προτείνουν κατηγοριοποιήσεις των παρεγκεφαλιδικών (cerebellar), μετωπιαίων (frontal) και βρεγματικών (parietal) υποκλιμάκων (183). Η μέτρια ανταπόκριση των περιγραφόμενων μοντέλων και των δεδομένων της παραγοντικής ανάλυσης μπορεί να οφείλεται σε έναν αριθμό μεθοδολογικών περιορισμών. Σημαντικό ρόλο στο φαινόμενο αυτό δείχνει να έχει 43

56 η επιλογή από τους ερευνητές διαφορετικών ερευνητικών εργαλείων (κλιμάκων) για τη μέτρηση των ΗΝΣ, οδηγώντας έτσι και σε διαφορετικές παραγοντικές αναλύσεις. Επίσης, για τα περισσότερα εκ των μελετώμενων σημείων, ο επιπολασμός των θετικών βαθμολογιών είναι συνήθως σχετικά χαμηλός, με αποτέλεσμα την ασύμμετρη κατανομή των δεδομένων, η οποία είναι λιγότερο κατάλληλη για μία τυπική παραγοντική ανάλυση. Επιπρόσθετα, οι περισσότερες μελέτες παραγοντικής ανάλυσης περιορίστηκαν σε διερευνητική παραγοντική ανάλυση ή ανάλυση σε κύριες συνιστώσες, βασιζόμενες σε ένα μικρό ερευνητικό δείγμα. Οι μέθοδοι αυτές επηρεάζονται από τα αναλυόμενα δεδομένα, με την πιθανότητα να ανευρίσκονται παράγοντες οι οποίοι να είναι ειδικοί ως προς το μελετώμενο δείγμα και να μην μπορούν να γενικευθούν, αναγόμενοι σε έναν ευρύτερο πληθυσμό. Οι παραγοντικές λύσεις για τα ΗΝΣ μπορεί, τέλος, να ποικίλουν σημαντικά στον πληθυσμό των ασθενών με σχιζοφρένεια, των μη-ψυχωτικών συγγενών τους και των υγειών μαρτύρων (222). Παρόλα αυτά, οι Compton et al (222) μελετώντας τα ΗΝΣ σε διαφορετικά δείγματα ατόμων, κατέληξαν στην ύπαρξη δύο τουλάχιστον σταθερών λανθανουσών μεταβλητών, του κινητικού συντονισμού (motor coordination) και της αισθητικής απαρτίωσης (sensory integration). Σε μία πρόσφατη ανασκόπηση των Chan και Gottesman (156) οι συγγραφείς συμπέραναν ότι τα ΗΝΣ θα μπορούσαν δοκιμαστικά να κατηγοριοποιηθούν σε σημεία κινητικού συντονισμού (motor coordination), αισθητικής απαρτίωσης (sensory integration), σύνθετων κινήσεων ( complex motor acts) και δυσχέρειας αναστολής (disinhibition). 44

57 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 45

58 46

59 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός της μελέτης. Η σχιζοφρένεια είναι ένα ευρύ και σύνθετο νευροψυχιατρικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα ψυχοφυσιολογικών ελλειμμάτων (224). Έχοντας σαν εφαλτήριο την ανασκόπηση των Heinrichs και Buchanan (137), η μελέτη των ήπιων νευρολογικών σημείων έχει προσφέρει μία καινούργια και αυξάνουσα σημαντική προοπτική στην έρευνα της διαταραχής αυτής. Συμβατικά οριζόμενα ως μη ειδικά διαγνωστικά και χωρίς σαφώς εντοπισμένες νευροπαθολογικές βλάβες, τα ΗΝΣ περιλαμβάνουν κλινικά εμφανείς διαταραχές της αισθητηριακής ολοκλήρωσης και του κινητικού συντονισμού (127), ενώ ανιχνεύονται σε μεγάλη συχνότητα μεταξύ των ασθενών με σχιζοφρένεια (113, 137, 144, 182, 185, 187, 206, 225, 226). Οι Tsuang et al (227, 228) υποστηρίζουν ότι οι διαταραχές αυτές αντικατοπτρίζουν γενετικές και μη γενετικές διαδικασίες που διέπουν την προδιάθεση προς μία ψυχωτική πάθηση, ωστόσο η σχέση τους με την υποκείμενη παθοφυσιολογία είναι λιγότερο σαφής. Παρά το σημαντικό αριθμό ερευνών που έχουν πραγματοποιηθεί αναφορικά με τα ήπια σημεία και τη σπουδαιότητα τους στη μελέτη της σχιζοφρένειας, τα παραγόμενα αποτελέσματα παραμένουν αντιφατικά, η διαγνωστική τους αξία φτωχή και η σχέση τους με τους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες που μελετώνται ως προς την αιτιολογία και πρόγνωση της διαταραχής, ασαφής. Το φύλο για παράδειγμα, αποτελεί μία σημαντική μεταβλητή στην έρευνα της σχιζοφρένειας μιας και οι άνδρες φαίνονται περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση μίας σοβαρότερης μορφή της διαταραχής, σε σχέση με τις γυναίκες (229). Η βιβλιογραφία αντίστοιχα, ως προς το φύλο των ασθενών και τα ΗΝΣ που εκδηλώνουν παραμένει φτωχή, με αλληλοαναιρούμενα κατά καιρούς συμπεράσματα (111, 113, 129, 148, 149, 230). Η επίδραση της ηλικίας στην εμφάνιση νευρολογικών σημείων έχει επίσης διερευνηθεί, με άλλες φορές θετικά 47

60 (231, 232) και άλλες φορές αρνητικά (113, 145, 233) αποτελέσματα, ενώ και τα συμπεράσματα ως προς τη συσχέτιση της ηλικίας έναρξης της νόσου και των νευρολογικών σημείων παραμένουν αμφιλεγόμενα (113, 142, 145, 152, 234). Τα ΗΝΣ μελετώνται επίσης και ως πιθανοί δείκτες της σχιζοφρένειας. Δομικοί (trait markers), μέσω μελετών συσχέτισής τους με φτωχή προνοσηρή λειτουργικότητα, πρώιμη έναρξη και φτωχή πρόγνωση και πορεία της νόσου (141, 142, ), καθώς και μέσω μελετών σχετικά με τον επιπολασμό τους σε μη πάσχοντες, πρώτου βαθμού, συγγενείς (161, 173, 177, 239, 240) ή σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης σχιζοφρένειας (177, 241). Ή αντίθετα ως πιθανοί καταστασιακοί δείκτες (state markers), μέσω της συσχέτισής τους με τα ψυχοπαθολογικά συμπτώματα και την κλινική κατάσταση των ασθενών (147, 149, 233, 237, ), καθώς και της ευαισθησίας τους στις μεταβολές της πάθησης κατά τη διάρκεια της εξέλιξής της (245). Άλλωστε, ακόμη και παράγοντες που κοινώς θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν στατικές καταστάσεις, όπως για παράδειγμα η αμφιχειρία, φαίνεται να χρήζουν συνεχούς διερεύνησης κατά τη χρονική εξέλιξη της πάθησης, καθώς πρόσφατα ευρήματα υποδεικνύουν πως η ημισφαιρική ασυμμετρία και η λειτουργική ακεραιότητα του αριστερού βρεγματικού λοβού δύνανται να μεταβάλλονται, ανάλογα με τα επικρατούντα κλινικά χαρακτηριστικά των πασχόντων (246). Βασικός άξονας της παρούσας εργασίας θα είναι η μελέτη της εμφάνισης των ΗΝΣ σε πληθυσμό ατόμων με σχιζοφρένεια, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες και η διερεύνηση της συσχέτισής τους με παράγοντες όπως τα κοινωνικοδημογραφικά χαρακτηριστικά, η κλινική ψυχοπαθολογία, το οικογενειακό ιστορικό και η θεραπευτική αγωγή, για ένα χρονικό διάστημα δώδεκα μηνών. Η κατανόηση των ΗΝΣ τα οποία αποτελούν μία γρήγορη, χαμηλού κόστους και εύκολη στην εφαρμογή κλινική εξέταση, μπορεί να συνεισφέρει στην αξιοποίησή τους ως ένα ερευνητικό και διαγνωστικό εργαλείο στα χέρια του κλινικού ιατρού, στην προσπάθεια διερεύνησης των σχιζοφρενικών διαταραχών. Μπορεί να αποτελέσει κατ επέκταση, το συνδετικό κρίκο μεταξύ της 48

61 νευροβιολογικής έρευνας και της κλινικής πρακτικής και να προσφέρει δεδομένα σχετικά με την πορεία της διαταραχής ή την πιθανή εξέλιξή της. Τέλος θα μπορέσει να διευκολύνει, με τη χρήση δομημένων εργαλείων και κλιμάκων, την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη χρησιμότητα των ΗΝΣ ως ενός ευκόλως εφαρμοζόμενου βιολογικού δείκτη πρόγνωσης και βαρύτητας της σχιζοφρένειας. 49

62 2. Υλικό της μελέτης. Το υλικό της διατριβής αποτέλεσαν 255 άτομα. Από αυτούς 133 ήταν ψυχωτικοί ασθενείς (77 άνδρες και 56 γυναίκες) με διάγνωση σχιζοφρένειας, σύμφωνα με τα κριτήρια κατά DSM-IV-TR (48), ηλικίας 33,55±11,22 ετών (εύρος 18-64) και 122 ήταν υγιείς μάρτυρες (66 άνδρες και 56 γυναίκες), ηλικίας 32,89±9,91 ετών (εύρος 18-64). Το δείγμα προήρθε από νοσηλευόμενους και εξωτερικούς ασθενείς. Όλοι ήταν ιατρικά υγιείς, χωρίς ιστορικό σοβαρών οργανικών και κληρονομικών παθήσεων. Κανένας ασθενής δεν πληρούσε τα κριτήρια για κάποια άλλη διαταραχή του άξονα Ι κατά DSM-IV-TR (48), ενώ στο δείγμα της μελέτης συμπεριλήφθηκαν μόνο τα άτομα που έγινε εφικτό να επανεκτιμηθούν μετά το πέρας του δωδεκαμήνου. Δεν υπήρξε κανενός είδους συστηματική προκατάληψη κατά την επιλογή των ασθενών και όλοι οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν για το σκοπό της και αποδέχθηκαν να συμμετάσχουν σε αυτήν. Όλοι οι περιληφθέντες στη μελέτη μάρτυρες ήταν υγιείς ιατρικά και δεν είχαν ατομικό ιστορικό ψύχωσης. 50

63 3. Μέθοδος Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού. Α1. Κριτήρια εισόδου ασθενών: Ηλικία μεταξύ 18 και 65 ετών. Διάγνωση σχιζοφρένειας κατά DSM-IV-TR (48). Α2. Κριτήρια αποκλεισμού ασθενών: Διάγνωση έτερης ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε δεύτερης διάγνωσης, στον άξονα Ι. Διάγνωση ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε νευρολογικής νόσου. Ενεργός ύπαρξη διαταραχής κατάχρησης ή εξάρτησης από ουσίες ή αλκοόλ κατά το τελευταίο έτος. Κλινικά διεγνωσμένη νοητική υστέρηση. Διάγνωση ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε σοβαρής οργανικής πάθησης. Αδυναμία επανεκτίμησης μετά το πέρας δωδεκαμήνου, για οποιονδήποτε λόγο. Αλλαγή της αρχικής διάγνωσης στα πλαίσια της δεύτερης επανεκτίμησης. Β1. Κριτήρια εισόδου υγιών μαρτύρων: Ηλικία μεταξύ 18 και 65 ετών. Β2. Κριτήρια αποκλεισμού υγιών μαρτύρων 51

64 Διάγνωση ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε ψυχιατρικής διαταραχής στον άξονα Ι. Διάγνωση ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε νευρολογικής νόσου. Ενεργός ύπαρξη διαταραχής κατάχρησης ή εξάρτησης από ουσίες ή αλκοόλ κατά το τελευταίο έτος. Κλινικά διεγνωσμένη νοητική υστέρηση. Διάγνωση ενεργού διαταραχής ή ιστορικού ύπαρξης οποιασδήποτε σοβαρής οργανικής πάθησης. Λήψη οποιασδήποτε φαρμακευτικής αγωγής κατά τη στιγμή της εκτίμησης. 52

65 3.2. Κλινική διάγνωση και εκτίμηση του δείγματος. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας ετέθη με βάση την ελληνική έκδοση της Σύντομης Διεθνούς Νευροψυχιατρικής Συνέντευξης (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI ) (247), καθώς και με την αναδρομή στα υπάρχοντα ψυχιατρικά ιστορικά και την λήψη πληροφοριών από το νοσηλευτικό προσωπικό και τους συγγενείς των ασθενών, όπου αυτό ήταν δυνατό. Απαιτούμενο ήταν οι ασθενείς να πληρούν τα κριτήρια εισόδου, με βάση το ταξινομικό σύστημα DSM-IV-TR προκειμένου να ενταχθούν στη μελέτη. Η διάγνωση, η κλινική εκτίμηση και η χορήγηση των ψυχομετρικών δοκιμασιών έγιναν από το ίδιο άτομο. Καταγράφηκε επίσης το ατομικό ιστορικό του πληθυσμού της μελέτης, τα κοινωνικοδημογραφικά χαρακτηριστικά του, το ιστορικό φαρμακευτικών αγωγών, τόσο κατά τη διάρκεια της εκτίμησης, όσο και κατά το παρελθόν, καθώς και ο τρόπος και χρόνος έναρξης της ψυχοπαθολογίας (σύμφωνα με το παράρτημα). Η λαμβανόμενη φαρμακευτική αγωγή, ως προς τα αντιψυχωτικά σκευάσματα, υπολογίστηκε και καταγράφηκε κατά τα διεθνώς προτεινόμενα πρότυπα, σε ισοδύναμα αλοπεριδόλης (248). 53

66 3.3. Στοιχεία ατομικού και οικογενειακού ιστορικού Καταγράφηκε η ηλικία του πρώτου ψυχωτικού επεισοδίου και ο τρόπος έναρξης και εξέλιξης της διαταραχής. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος του οικογενειακού ιστορικού (family history method) (249, 250) ώστε να ληφθούν πληροφορίες που αφορούν το κληρονομικό ιστορικό των ασθενών και έγινε επαφή με ένα άτομο του συγγενικού περιβάλλοντος (κατά προτίμηση πρώτου βαθμού συγγένειας, όπου αυτό ήταν δυνατό), προκειμένου να ληφθούν περισσότερες πληροφορίες. Καθορίστηκε εάν κάποιος συγγενής πρώτου ή δεύτερου βαθμού (τέκνα, γονείς, αδέλφια) έπασχαν από: 1. Νοητική υστέρηση. 2. Άνοια. 3. Κατάχρηση αλκοόλ. 4. Συστηματική χρήση ψυχοτρόπων ουσιών, χωρίς ή καθ υπέρβαση συνταγής ιατρού. 5. Σχιζοφρένεια, ή άλλη χρόνια ψυχωτική διαταραχή. 6. Κατάθλιψη. 7. Αγχώδεις διαταραχές. 8. Σωματόμορφες διαταραχές. 9. Διασχιστικές διαταραχές. 10. Σεξουαλικές διαταραχές και διαταραχές ταυτότητας φύλου. 11. Διαταραχές λήψης τροφής. 12. Διαταραχές ύπνου. 13. Διαταραχές ελέγχου των ενορμήσεων. 14. Διαταραχή προσωπικότητας. 54

67 3.4. Ψυχομετρική εκτίμηση Σκοπός της ψυχομετρικής εκτίμησης ήταν η αξιολόγηση της σοβαρότητας και του είδους της σχιζοφρενικής ψυχοπαθολογίας με τη χρήση της δομημένης κλινικής συνέντευξης της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale), καθώς και των υπόλοιπων στοιχείων της ενεργού ψυχοπαθολογίας όπως αυτά διερευνώνται με τη χρήση των κλιμάκων Calgary Depression Scale for Schizophrenia, State-Trait Anxiety Inventory form Y και Young Mania Rating Scale. Διερευνήθηκε επίσης η πιθανή παρουσία εξωπυραμιδικής συμπτωματολογίας με τις κλίμακες Extrapyramidal Symptom Rating Scale και Simpson-Angus Rating Scale, ενώ η εκτίμηση της λειτουργικότητας των ασθενών έγινε με τη χρήση της κλίμακας General Assessment of Functioning Scale και η εκτίμηση της κατανομής της χρήσης των χεριών με την κλίμακα Annett Hand Preference Questionnaire. Τέλος, για την διερεύνηση των ήπιων νευρολογικών σημείων επελέγει η χρήση της κλίμακας Neuropsychiatric Examination Scale. Συγκεκριμένα: 1. Η Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive And Negative Syndrome Scale - PANSS) των Kay et al (251), είναι μία ευρύτατα διαδεδομένη και χρησιμοποιούμενη κλίμακα διεθνώς, σε ερευνητικά και κλινικά πλαίσια. Οι Sajatovic and Ramirez αναφέρουν μεταφράσεις της σε 22 γλώσσες (252). Ο σκοπός της κατασκευής της κλίμακας ήταν η αντιμετώπιση των διαφόρων περιορισμών των ψυχομετρικών ιδιοτήτων προηγούμενων κλιμάκων. Η PANSS θεωρείται ως μία προσαρμογή των BPRS και SANS/SAPS (252). Ο Kay (1991) θεωρεί ότι αρχικά ήταν μία ειδική προσαρμογή της BPRS και της PRS (253), στη συνέχεια όμως η προσπάθεια επίτευξης περεταίρω πλεονεκτημάτων και ο σαφέστατος καθορισμός όλων των μεταβλητών της, τη διαφοροποίησαν. Οι σημαντικές διαφορές της PANSS από προηγούμενες κλίμακες μέτρησης της ψυχοπαθολογίας στη σχιζοφρένεια είναι η περισσότερο αυστηρή εφαρμογή της, η μεγαλύτερη περιεκτικότητά της στο εύρος της αποτίμησης και η επιμελέστερη προτυποποίησή της (standardization). 55

68 Η PANSS βασίζεται στην παραδοχή ότι η σχιζοφρένεια έχει (τουλάχιστον) δύο διακριτά σύνδρομα, ένα αρνητικό και ένα θετικό, σύμφωνα με την αρχική εννοιολογική απόδοση του Crow (16). Περιλαμβάνει 30 λήμματασυμπτώματα, 7 θετικά (όπως οι παραληρητικές ιδέες και οι ψευδαισθήσεις), 7 αρνητικά (όπως η κοινωνική απόσυρση και το επίπεδο ή αμβλύ συναίσθημα), και 16 συμπτώματα γενικής ψυχοπαθολογίας (όπως το άγχος και η κατάθλιψη) που βαθμολογούνται με μία επταβάθμια κλίμακα (1= σύμπτωμα απών, 7= ακραία βαρύτητα συμπτώματος). Η κλίμακα παρέχει βαθμολογία για εννέα πεδία (domains): θετικό και αρνητικό σύνδρομο, γενική ψυχοπαθολογία, ανενέργια (anergia), διαταραχή σκέψης (thought disturbance), ενεργοποίηση (activation), παρανοϊκότητα-εχθρικότητα (belligerence), κατάθλιψη, και ένα σύνθετο δείκτη (composite index) (252, 253). Αρχικά βασιζόταν σε μία ημιδομημένη συνέντευξη με τον ασθενή και τις όποιες πληροφορίες αφορούσαν σε κλινικά στοιχεία, από την οικογένεια ή το προσωπικό της κλινικής, κατά την προηγούμενη της εκτιμήσεως εβδομάδα. Για τη βελτίωση της προτυποποίησης της συνέντευξης αναπτύχθηκε ακολούθως μία πλήρως δομημένη διαδικασία, η Structured Clinical Interview for the PANSS (SCI-PANSS), διάρκειας λεπτών, που περιγράφεται σε τέσσερις φάσεις και συνοδεύεται από ένα πλήρες πρόγραμμα εκπαίδευσης των εξεταστών (253). Η βαθμολόγηση των λημμάτων γίνεται με πλαίσιο αναφοράς την τελευταία εβδομάδα. Η διαδικασία της SCI-PANSS επιτρέπει την άμεση παρατήρηση των συναισθηματικών, ψυχοκινητικών, νευρογνωσιακών, αντιληπτικών, απαρτιωτικών, διαντιδραστικών λειτουργιών καθώς και της λειτουργίας που αφορά την προσοχή (253). Μεταξύ των προτερημάτων της PANSS, σχετικά με τις ψυχομετρικές ιδιότητες όπως συνοψίζονται από τον Kay (1991), διακρίνονται τα παρακάτω: (α) τα επιχειρησιακά (operational) κριτήρια, (β) η εκτίμηση των αρνητικών, θετικών, καταθλιπτικών και γενικών ψυχοπαθολογικών συνιστωσών της σχιζοφρένειας, (γ) η ισορροπημένη επιλογή των λημμάτων του περιεχομένου, με αποκλεισμό εκείνων που αλληλοσυσχετίζονται, (δ) η ευρύτατη διάδοση και μετάφραση σε αρκετές γλώσσες που επικουρεί στη συλλογή πολυεθνικών και διαπολιτισμικών δεδομένων 56

69 κατά τη διενέργεια μελετών. Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η προσαρμοσμένη στον Ελληνικό πληθυσμό κλίμακα, από τους Λύκουρας και συνεργάτες (254), η οποία και εμφανίζει πολύ καλή εσωτερική συνοχή και αξιοπιστία των βαθμολογήσεών της από διαφορετικούς κλινικούς ερευνητές. 2. H κλίμακα Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) δημιουργήθηκε από την ομάδα του Addington (255) από τον Καναδά μέσω παραγοντικής ανάλυσης δύο διαδεδομένων και ευρέως χρησιμοποιούμενων κλιμάκων, της Παρούσας Ψυχικής Εξέτασης (Present State Examination) (256) και της Κλίμακας Κατάθλιψης του Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale) (257). Αρχικά αποτελούνταν από 11 λήμματα που στη συνέχεια μειώθηκαν σε 9, χωρίς να επηρεασθούν τα χαρακτηριστικά της (258). Βαθμολογείται από τον ερευνητή που καταγράφει τα καταθλιπτικά συμπτώματα των τελευταίων δύο εβδομάδων και συνοδεύεται από δομημένη συνέντευξη και συγκεκριμένες οδηγίες βαθμολόγησης. Κάθε λήμμα (κατάθλιψη, απελπισία, υποτίμηση εαυτού, ενοχικού περιεχομένου ιδέες αναφοράς ή συσχετίσεως, ενοχή, κατάθλιψη πρωινής επιβάρυνσης, πρόωρη αφύπνιση, αυτοκτονικότητα, κατάθλιψη παρατηρούμενη κατά τη συνέντευξη) βαθμολογείται ανάλογα με τη βαρύτητά του, σε μία κλίμακα τεσσάρων σημείων από το 0 έως το 3 («0»=απουσία συμπτώματος, «1»=ήπια, «2»=μέτρια και «3»=σοβαρή συμπτωματολογία). Το εύρος της βαθμολογίας της κλίμακας είναι από 0 έως 27. Σε πολλές μελέτες έχει διαπιστωθεί υψηλή εγκυρότητα (258), καλή ειδικότητα (μετρώντας καταθλιπτικά και όχι αρνητικά ή εξωπυραμιδικά συμπτώματα) ( ), καλή εσωτερική συνοχή-αξιοπιστία (σε ασθενείς με σχιζοφρένεια σταθεροποιημένους αλλά και σε οξεία φάση) (258, 261) και αξιοπιστία στη βαθμολόγησή της από διαφορετικούς ερευνητές ( ). Στις περισσότερες μελέτες η κλίμακα αντιμετωπίζεται σαν συνεχής μεταβλητή, ωστόσο έχει προταθεί σαν τιμή ουδός (cut-off point) η βαθμολογία 6 ή 7, όπου υπάρχει 82% ειδικότητα και 85% ευαισθησία (261, 262). Οι περισσότερες συγκριτικές μελέτες και ανασκοπήσεις (258, 259, ) αναδεικνύουν την κλίμακα αυτή, συγκρινόμενη με ειδικές και μη ειδικές για 57

70 τους ασθενείς με σχιζοφρένεια κλίμακες, ως την καταλληλότερη για τη διερεύνηση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων στη σχιζοφρένεια, χωρίς συσχετίσεις με τις κλίμακες εκτίμησης των αρνητικών ή εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων. Σε σχέση με αυτοσυμπληρούμενες κλίμακες, όπως για παράδειγμα η BDI, υπερτερεί (266) ιδιαίτερα για ενδονοσοκομειακούς ασθενείς σε οξεία φάση, που δυσκολεύονται να εκφράσουν τη συναισθηματική τους κατάσταση. Έχει μεταφραστεί σε 18 γλώσσες (Γαλλικά, Γερμανικά, Δανικά, Ελληνικά, Ισπανικά, Πορτογαλικά, Πολωνικά, Σουηδικά, Φλαμανδικά, Ιαπωνικά κ.α) και οι μελέτες εγκυρότητας και αξιοπιστίας έδειξαν ικανοποιητικά αποτελέσματα σε όλες τις μεταφρασμένες εκδοχές της ( ). Η Ελληνική μετάφραση της CDSS έγινε από ομάδα τεσσάρων δίγλωσσων ψυχιάτρων και διαπιστώθηκε από τις μελέτες των Κονταξάκη και συν. (270, 271) πολύ καλή εγκυρότητα και αξιοπιστία. 3. Η κλίμακα State-Trait Anxiety Inventory form Y, -Adults, (STAI) αρχικά δημιουργήθηκε από τον C.D. Spielberger to 1964, ενώ το 1970 δημοσιεύτηκε το S.T.A.I.-Form X από τον R.L. Gorsuch. Το STAI αποτελεί μια σύντομη κλίμακα για την εκτίμηση του «καταστασιακού» και του «δομικού» άγχους, στους ενήλικες. Οι έννοιες αυτές εισήχθησαν για πρώτη φορά από τον Cattell ( ) και στη συνέχεια αναλύθηκαν λεπτομερώς από τον Spielberger ( ). Σύμφωνα με το συγγραφέα: Το «καταστασιακό» άγχος αναφέρεται στην υποκειμενική και προσωρινή αίσθηση της έντασης, νευρικότητας και ανησυχίας και μπορεί να χαρακτηρίζεται από ενεργοποίηση του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΑΝΣ) τη συγκεκριμένη στιγμή, ενώ το «δομικό» αναφέρεται στη σχετικά σταθερή διαφορά των ατόμων ως χαρακτηριστικό της προσωπικότητας τους, που αφορά την τάση αντιλήψεως και απάντησης σε στρεσογόνες καταστάσεις με αύξηση της έντασης των αντιδράσεων του «καταστασιακού» άγχους. Η κλίμακα του καταστασιακού άγχους αποτελείται από είκοσι προτάσεις και εκτιμά πώς ο ερωτώμενος αισθάνεται «τώρα, αυτή τη στιγμή», επιλέγοντας 58

71 τον αριθμό ο οποίος περιγράφει καλυτέρα την ένταση των συναισθημάτων του: καθόλου[1], λίγο[2], μέτρια[3], πολύ[4]. Η κλίμακα του δομικού άγχους αποτελείται από είκοσι προτάσεις και εκτιμά πως ο ερωτώμενος νιώθει «γενικά», επιλέγοντας τον αριθμό ο οποίος εκτιμά τη συχνότητα των συναισθημάτων του: καθόλου[1], λίγο[2], μέτρια[3], πολύ[4]. Αποτελούνται από θετικές και αρνητικές προτάσεις και μετά την αντιστροφή στη βαθμολόγηση των θετικών απαντήσεων, η συνολική βαθμολογία για την κάθε κλίμακα κυμαίνεται από 20 έως 80. Έχει σχεδιαστεί για αυτοσυμπλήρωση και ο χρόνος που υπολογίζεται ότι απαιτείται είναι περίπου 10 λεπτά. Χρησιμοποιήθηκε η ελληνική έκδοση της κλίμακας σταθμισμένη για τον ελληνικό πληθυσμό (279). 4. Η κλίμακα Young Mania Rating Scale (YMRS) για τη διερεύνηση των μανιακών συμπτωμάτων δημοσιεύτηκε το 1978 από τους Young et al, στα πλαίσια μίας εμφανούς ανισομέρειας, κατά τους συγγραφείς, μεταξύ της πληθώρας των κλιμάκων σχετικά με την κατάθλιψη και του μικρού αριθμού των αντίστοιχων εργαλείων για τη διπολική διαταραχή (280). Σκοπός τους ήταν η ανάπτυξη ενός εργαλείου με ευρύτερο ερευνητικό πεδίο, σε σχέση με αρκετές από τις υπάρχουσες κλίμακες, αλλά ταυτόχρονα βραχύτερο και απλούστερο στη χρήση, σε σχέση με την Beigel Mania Rating Scale (BMRS) (281) για παράδειγμα, η οποία δημιουργήθηκε ώστε να εφαρμόζεται από το νοσηλευτικό προσωπικό κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών. Επίσης, σημαντική επιδίωξη των συγγραφέων ήταν η αξιόπιστη εκτίμηση της σοβαρότητας των μανιακών συμπτωμάτων και η δυνατότητα παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας της ακολουθούμενης αγωγής. Τα λήμματα επελέγησαν στη βάση δημοσιευθέντων περιγραφών των πυρηνικών μανιακών συμπτωμάτων, με σκοπό να αντιπροσωπεύουν συμπτωματολογία εμφανιζόμενη τόσο σε ήπιες όσο και σε σοβαρές μορφές της διαταραχής. Σχεδιάστηκε επίσης στα πρότυπα της Hamilton Rating Scale for Depression και μπορεί να χορηγείται από κλινικούς, όπως ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό, απαιτώντας ελάχιστη εκπαίδευση. 59

72 Αποτελείται από 11 λήμματα, αξιολογώντας την παρουσία συναισθηματικών, νευρογνωσιακών και συμπεριφορικών συμπτωμάτων, όπως αυτά βιώνονται από τον εξεταζόμενο την εβδομάδα που προηγήθηκε της εκτίμησης. Η βαθμολογία των λημμάτων ακολουθεί μία 5-βάθμια ή 9-βάθμια κλιμάκωση από την απουσία (0) έως τη μέγιστη ένταση (4 ή 9), στηριζόμενη στην υποκειμενική αίσθηση του εξεταζόμενου (όπως αυτή περιγράφεται από τον ίδιο) και στις παρατηρήσεις του εξεταστή. Μεταξύ αυτών, σε τέσσερα λήμματα (της ευερεθιστότητας, του ρυθμού και της ποσότητας του λόγου, του περιεχομένου της σκέψης και της διεσπασμένης/επιθετικής συμπεριφοράς) δίνεται ιδιαίτερη βαρύτητα και βαθμολογούνται από 0 έως 8, ενώ τα υπόλοιπα (υψωμένη διάθεση, αυξημένη κινητική δραστηριότητα, σεξουαλικό ενδιαφέρον, ύπνος, διαταραχή λόγου και σκέψης, εμφάνιση και εναισθησία) βαθμολογούνται από 0 έως 4. Από τα βαθμολογούμενα λήμματα, η επιδείνωση της κινητικής δραστηριότητας μπορεί να αποτελεί τον καλύτερο δείκτη πρόγνωσης μίας επικείμενης υποτροπής (282). Το συνολικό άθροισμα (0-60) αποτελεί το δείκτη βαρύτητας των μανιακών συμπτωμάτων, με τη διάγνωση της απουσίας ψυχοπαθολογίας να αντιστοιχεί σε ένα άθροισμα 0 έως 5, της ήπιας μανίας σε άθροισμα 6 έως 17, της μέτριας έντασης σε άθροισμα 18 έως 30 και της σοβαρής μανίας σε άθροισμα μεγαλύτερο του 30 (280). Οι κατασκευαστές της κλίμακας αναφέρουν καλή αξιοπιστία, εγκυρότητα και ευαισθησία, όπως και καλή μεταξύ των εξεταστών αξιοπιστία, τόσο για το συνολικό άθροισμα (rs = 0.93) όσο και για τα επιμέρους αθροίσματα των λημμάτων (rs = )..Χρησιμοποιήθηκε η Ελληνική μετάφραση χωρίς να υπάρχει δημοσιευμένη στάθμιση. Η μελέτη στάθμισης βρίσκεται ακόμα σε εξέλιξη από τον κύριο επιβλέποντα της παρούσας διατριβής. 5. Η κλίμακα Simpson-Angus Rating Scale (SARS) (283), αποτελεί ένα από τα πρώτα αναπτυχθέντα εργαλεία αξιολόγησης των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και κατά συνέπεια ένα από τα πλέον χρησιμοποιημένα. Δημιουργήθηκε με σκοπό την αξιολόγηση του φαρμακοεπαγόμενου παρκινσονισμού, μέσω τυποποιημένων αθροισμάτων βαθμολόγησης για την ακαμψία, τον τρόμο και τη σιαλόρροια. Η κλίμακα στηρίζεται πλήρως στην 60

73 εκτίμηση κλινικών σημείων, περιέχει 10 λήμματα, το κάθε ένα βαθμολογούμενο σε μία 5-βάθμια κλίμακα (0-4) και διαθέτει μία πλήρη περιγραφή της εξέτασης που πρέπει να πραγματοποιηθεί για τη διερεύνηση κάθε λήμματος. Έξι από τα δέκα λήμματα αξιολογούν την δυσκαμψία (πτώση των χεριών, κινητικότητα ώμου, δυσκαμψία αγκώνα, δυσκαμψία καρπού, κινήσεις αιώρησης των ποδιών και πτώση της κεφαλής). Υπάρχει ένα μοναδικό λήμμα για το βάδισμα, το οποίο είναι το μόνο μέτρο εκτίμησης της βραδυκινησίας και αποτελεί στην πραγματικότητα μία συνδυαστική εκτίμηση της βάδισης, της στάσης του σώματος και της απουσίας της αιώρησης των χεριών. Τα υπόλοιπα τρία λήμματα εκτιμούν τον τρόμο, τη σιελόρροια και το αντανακλαστικό του μεσόφρυου. Οι Simpson και Angus (283) απέδειξαν την εγκυρότητα της κλίμακας μέσω της ικανότητας που εμφάνισε στο διαχωρισμό τριών διαφορετικών ομάδων ασθενών ευρισκόμενων σε διαφορετική δοσολογία ως προς την αντιψυχωτική τους αγωγή. Η μεταξύ των εξεταστών αξιοπιστία αποδείχθηκε από δύο βαθμολογητές ο οποίοι βαθμολόγησαν 14 ασθενείς σε δύο διαφορετικά χρονικά διαστήματα. Σχεδόν όλα τα λήμματα πέτυχαν αποδεκτά επίπεδα συμφωνίας, ενώ οι βαθμολογίες της δυσκαμψίας έτειναν να δίνουν τους υψηλότερους συντελεστές συσχέτισης. Ίσως η σημαντικότερη κριτική που έχει ασκηθεί στην κλίμακα να αφορά το γεγονός ότι δεν διερευνά το πλήρες εύρος των συμπτωμάτων, δίνοντας μεγαλύτερη έμφαση στη δυσκαμψία. Κάποιοι συγγραφείς θεωρούν τη βραδυκινησία ως το κύριο χαρακτηριστικό του φαρμακοεπαγόμενου παρκινσονισμού και επικρίνουν την κλίμακα για το γεγονός ότι την αξιολογεί μόνο έμμεσα, μέσω του λήμματος του βαδίσματος (284). Η βραδυκινησία χαρακτηρίζεται από στοιχεία όπως η μείωση των χειρονομιών ή των κινήσεων έκφρασης (προσωπείο μάσκας) και ο μονότονος λόγος. Τα στοιχεία αυτά μπορεί να εκληφθούν λανθασμένα ως επιβραδυμένη ή «ακινητική» κατάθλιψη. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα αλληλοεπικάλυψης μεταξύ των συμπτωμάτων αυτών και των αρνητικών χαρακτηριστικών της σχιζοφρένειας όπως η συναισθηματική επιπέδωση, η φτωχία λόγου και η αβουλία (285). 61

74 Η κλίμακα επίσης έχει μόνο ένα λήμμα σχετικά με τον τρόμο, το οποίο αναφέρεται στον τρόμο των χεριών, των δακτύλων και ολόκληρου του σώματος, όχι όμως και της γλώσσας. Δεν υπάρχει κάποιος τρόπος διαφοροδιάγνωσης μεταξύ του ήπιου παρκινσονικού τρόμου και του τρόμου που οφείλεται σε άλλες αιτίες (όπως το άγχος, η λήψη λιθίου ή ο ιδιοπαθής τρόμος). Αν και το γεγονός αυτό μπορεί να φαντάζει ως μειονέκτημα, μπορεί να αυξήσει την αντικειμενικότητα μιας και οι βαθμολογήσεις του εξεταστή τείνουν να αφορούν το εμφανές κλινικά, παρά να επηρεάζονται από την πιθανή υποκείμενη αιτιολογία. Η σιελόρροια αξιολογείται επίσης σε ένα λήμμα σύμφωνα με την παρατήρηση της συγκέντρωσης σίελου στο στόμα, τη δυσκολία στην ομιλία εξαιτίας της αυξημένης παραγωγής ή της ουσιαστικής εκροής σιέλου από το στόμα. Ο μηχανισμός της αύξησης του σίελου στον φαρμακοεπαγόμενο παρκινσονισμό είναι άγνωστος, αν και μία εκ των πιθανών εξηγήσεων είναι η δυσκολία κατάποσης ή η μείωση της συχνότητάς της. Η σιαλόρροια όμως μπορεί να οφείλεται και σε άλλους παράγοντες, όπως στην επίδραση των φαρμάκων σε διάφορους υποδοχείς με αποτέλεσμα την αύξηση της ποσότητας του παραγόμενου σίελου και όχι απαραίτητα στην επίδραση στην κινητικότητα των μυών (286). Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, λόγω της επίδρασης που μπορεί να έχει στο συνολικό άθροισμα της κλίμακας για τον εκτιμώμενο παρκινσονισμό. Το σύστημα βαθμολόγησης της κλίμακας περιλαμβάνει την άθροιση των επιμέρους λημμάτων και τη διαίρεση του εξαγόμενου αθροίσματος με το συνολικό αριθμό των λημμάτων. Οι Simpson and Angus (283) θεώρησαν ότι ένα συνολικό άθροισμα έως 0.3 κυμαίνεται εντός του φυσιολογικού ορίου. Αυτή η μέθοδος βαθμολόγησης έχει δεχθεί κριτική ως αρκετά αυθαίρετη και επιτρέπουσα τη χωριστή παρακολούθηση των χαρακτηριστικών της δυσκαμψίας, του τρόμου και της σιελόρροιας (287). 6. Η κλίμακα Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) (288) αρχικά αναπτύχθηκε για χρήση σε επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με την όψιμη δυσκινησία σε σχιζοφρενείς ασθενείς, ευρισκόμενους σε αγωγή με τα κλασσικά 62

75 μακράς δράσης αντιψυχωτικά σκευάσματα αποκλεισμού των D 2 -υποδοχέων (289, 290) και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά σε κλινικές δοκιμές το 1976 (291). Η ευαισθησία και η εγκυρότητά της επιβεβαιώθηκαν από κλινικές έρευνες με από του στόματος χορηγούμενα αντιψυχωτικά (292), με μακράς δράσεως ενέσιμα αντιψυχωτικά (293, 294), διάφορα αντιπαρκινσονικά ( ), αντιμανιακά (298, 299) και δρώντα στο κεντρικό νευρικό σύστημα φάρμακα (300, 301), καθώς και με placebo (302, 303). Έκτοτε έχει χρησιμοποιηθεί ευρέος σε πολυκεντρικές κλινικές έρευνες σχετικά με αντιψυχωτικά σκευάσματα ( ), καθώς και για τη διαφοροδιάγνωση των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων από τα φαρμακοεπαγόμενα εξωπυραμιδικά συμπτώματα ( ). Είναι μια κλίμακα που συμπληρώνεται από τον κλινικό ερευνητή και περιλαμβάνει υποκλίμακα εκτίμησης της υποκειμενικής εξωπυραμιδικής συμπτωματολογίας 7 ερωτήσεων (με βαθμολογία από το 0=απών, μέχρι το 3=σοβαρό), κατά την οποία λαμβάνεται υπόψη η αναφορά εκ μέρους του ασθενούς σχετικά με τη συχνότητα και τη διάρκεια των συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας, τον αριθμό των ημερών κατά τη διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας όπου τα συμπτώματα ήταν παρόντα και η υποκειμενική εκτίμησή του σχετικά με την ένταση των συμπτωμάτων που βίωσε. Περιλαμβάνει επίσης και υποκλίμακες αντικειμενικής εκτίμησης (μετά από κλινική εξέταση) του παρκινσονισμού και της ακαθησίας, της δυστονίας και των δυσκινησιών, με ερωτήσεις που εκτιμούν την ένταση και τη συχνότητα εμφάνισης των συμπτωμάτων και βαθμολογούνται σε μια κλίμακα από το 0 (απών/φυσιολογικό), έως το 6 (συνεχώς ή σχεδόν συνεχώς παρόν). Η κλινική εκτίμηση αφορά κάθε τμήμα του σώματος ξεχωριστά. Περιλαμβάνει επιπλέον και τέσσερις υποκλίμακες συνολικής κλινικής εκτίμησης του παρκινσονισμού, της δυστονίας, της δυσκινησίας και της ακαθησίας με βαθμολογία από το 0 (απών/απούσα) μέχρι το 8 (εξαιρετικά σοβαρός/ή). Κατά τη βαθμολόγηση της κλίμακας εξάγονται οι εξής βαθμολογίες: 63

76 α) Βαθμολογία Παρκινσονισμού: προκύπτει από την άθροιση 16 λημμάτων (0-96 βαθμοί) και υπολογίζεται από την υποκλίμακα ΙΙ: τρόμος (0-48), βηματισμός και στάση (0-6), σταθερότητα βάδισης (0-6), ακαμψία (0-24), αυτόματες κινήσεις έκφρασης (0-6), βραδυκινησία (0-6). Η βαθμολογία του παρκινσονισμού μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω, για ερευνητικούς σκοπούς, στα υποαθροίσματα του παράγοντα της υποκινησίας (0-42) [ως το σύνολο των λημμάτων βηματισμός και στάση (0-6), ακαμψία (0-24), αυτόματες εκφραστικές κινήσεις (0-6) και βραδυκινησία (0-6)] και του παράγοντα της υπερκινησίας (0-48) [από το λήμμα τρόμος (0-48)]. β) Βαθμολογία Ακαθησίας: προέρχεται από την άθροιση 2 λημμάτων (0-9 βαθμοί) και υπολογίζεται από το άθροισμα της υποκειμενικής ακαθησίας (λήμμα 4 από το ερωτηματολόγιο) και της αντικειμενικής ακαθησίας (λήμμα 7 της κλινικής εξέτασης παρκινσονισμού/ακαθησίας). Όταν διερευνάται η παρουσία έναντι της απουσίας της ακαθησίας, απαιτείται ένα συνολικό άθροισμα ίσο με τρία (3) ή μεγαλύτερο, από τα δύο λήμματα. γ) Βαθμολογία Δυστονίας: προκύπτει από την άθροιση 10 λημμάτων (0-60). Περιλαμβάνει τόσο την οξεία όσο και τη χρόνια δυστονία και στηρίζεται στην αντικειμενική εξέταση για την ύπαρξη δυστονίας (υποκλίμακα ΙΙΙ). Όταν διερευνάται η παρουσία έναντι της απουσίας της δυστονίας, απαιτείται ένα άθροισμα ίσο με τρία (3) ή μεγαλύτερο σε ένα τουλάχιστον λήμμα ή ένα άθροισμα ίσο με δύο (2) σε τουλάχιστον δύο λήμματα. δ) Βαθμολογία Δυσκινησίας: προκύπτει από την άθροιση 7 λημμάτων (0-42). Όταν διερευνάται η παρουσία έναντι της απουσίας της δυσκινησίας, απαιτείται ένα άθροισμα ίσο με τρία (3) ή μεγαλύτερο σε ένα τουλάχιστον λήμμα ή ένα άθροισμα ίσο με δύο (2) σε τουλάχιστον δύο λήμματα. ε) Συνολική βαθμολογία της κλίμακας και βαθμολογία των υποκλιμάκων για κλινικές έρευνες και αξιοπιστία των βαθμολογητών (inter-rater reliability): για τις κλινικές έρευνες το συνολικό άθροισμα υπολογίζεται από το άθροισμα και των 64

77 41 λημμάτων, δηλαδή τα 7 λήμματα του ερωτηματολογίου (Ι. ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ), τα 17 λήμματα της υποκλίμακας ΙΙ (ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΣΜΟΣ/ΑΚΑΘΗΣΙΑ), τα 10 λήμματα της υποκλίμακας ΙΙΙ (ΔΥΣΤΟΝΙΑ) και τα 7 λήμματα της υποκλίμακας IV (ΔΥΣΚΙΝΗΣΙΑ). Για τη διερεύνηση της αξιοπιστίας μεταξύ των βαθμολογητών, τα 41 λήμματα αυξάνονται σε 45 διότι συμπεριλαμβάνονται επίσης και οι 4 υποκλίμακες κλινικής εκτίμησης της βαρύτητας (CGI-S s). Η κλίμακα ESRS συγκρινόμενη με τις ευρέως χρησιμοποιούμενες Simpson-Angus (283) και Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (312), φαίνεται να αξιολογεί όλες τις φαρμακοεπαγόμενες κινητικές διαταραχές, επιτρέποντας καταυτό τον τρόπο την εκτίμηση των μικτών εξωπυραμιδικών συνδρόμων τα οποία θα πρέπει να μπορούν να αναγνωριστούν σε διαγνωστικές και ερευνητικές προσπάθειες (313). Επιπρόσθετα, η ESRS έχει βρεθεί ότι εκτιμά ειδικά τα προκαλούμενα από τη λήψη φαρμάκων εξωπυραμιδικά συμπτώματα, ανεξάρτητα από τις αλλαγές στη ψυχοπαθολογία, όπως αυτές μετρώνται από την κλίμακα PANSS (288, 308, 309). 7. Η κλίμακα Global Assessment of Functioning (GAF) (48) που αποτελεί μια συχνά χρησιμοποιούμενη κλίμακα εκτίμησης της ψυχολογικής, κοινωνικής και επαγγελματικής λειτουργικότητας και συνιστά τον Άξονα V του Αμερικανικού ταξινομικού συστήματος των ψυχικών διαταραχών ( DSM-IV), προέρχεται από την Health Sickness Rating Scale (314) μετά από τροποποιήσεις του Είναι μια κλίμακα με ένα μοναδικό λήμμα, τη συνολική λειτουργικότητα στη χρονική περίοδο της τελευταίας εβδομάδας, το οποίο και βαθμολογείται με βάση συγκεκριμένες κατευθύνσεις από το 1 μέχρι το 100, που εκφράζει και την υψηλότερη δυνατή λειτουργικότητα. Οι πληροφορίες για την αξιολόγηση προέρχονται από την κλινική ψυχιατρική εξέταση και άλλες πηγές όπως η οικογένεια, φίλοι, ιατρικά αρχεία κ.α. Οι περισσότεροι νοσηλευόμενοι ψυχιατρικοί ασθενείς παίρνουν βαθμολογία από το 1 μέχρι το 40, ενώ οι 65

78 εξωνοσοκομειακοί από 31 μέχρι 70. Η αξιοπιστία της κλίμακας κυμαίνεται από το 0,62 μέχρι το 0,8. Χρησιμοποιήθηκε η Ελληνική μετάφραση της κλίμακας (315). 8. Η κλίμακα Annett Hand Preference Questionnaire (AHPQ) (316) αποτελείται από 12 λήμματα αναφορικά με την επιλογή του χεριού για την εκτέλεση μίας ποικιλίας εργασιών. Κάθε ερώτημα βαθμολογείται σε μία 5-βάθμια κατά Likert κλίμακα ως (-2) για «πάντα αριστερό», (-1) για «συνήθως αριστερό», (0) για «καμία προτίμηση», (+1) για «συνήθως δεξιό» και (+2) για «πάντα δεξιό». Σύμφωνα με τους Lezak et al (317), οι συγγραφείς, με την απόδοση καταυτό τον τρόπο της βαθμολογίας των απαντήσεων, κατασκεύασαν το ερωτηματολόγιο περισσότερο ευαίσθητο ως προς την αμφιχειρία. Το σύνολο των 12 βαθμολογιών προστίθεται σε ένα συνολικό άθροισμα το οποίο μπορεί να κυμαίνεται από -24 έως +24. Οι εξεταζόμενοι κατατάσσονται σε κατηγορίες ανάλογα με τη συνολική βαθμολογία τους. Έτσι, οι λαμβάνοντες άθροισμα μεγαλύτερο ή ίσο με το (+9) θεωρούνται ως δεξιόχειρες, οι έχοντες άθροισμα μεταξύ του (-8) και του (+8) θεωρούνται ως αμφίχειρες και οι έχοντες συνολικό άθροισμα μεταξύ του (-9) και του (-24) απαρτίζουν τους αριστερόχειρες (317). 9. Η κλίμακα Neurological Evaluation Scale (NES) αναπτύχθηκε στη βάση μίας ανασκόπησης των Heinrichs and Buchanan, της διεθνούς βιβλιογραφίας, αναφορικά με τη νευρολογική κατάσταση των σχιζοφρενών ασθενών (137). Από την ανασκόπηση αυτή προέκυψαν τρεις βασικές κατηγορίες ήπιων νευρολογικών σημείων. Οι κατηγορίες αυτές, στα πλαίσια μίας θεωρητικής προσέγγισης της νευροανατομίας και της νευρολογικής δυσλειτουργίας (και μέσω της ομαδοποίησης των σημείων συγκριτικά με τις ομοιότητες μεταξύ των εκτελούμενων δοκιμασιών και των πιθανών υποκείμενων εγκεφαλικών περιοχών που εμπλέκονται σε αυτές) οδήγησαν στην κατασκευή τριών υποκλιμάκων, αυτών της αισθητικής ολοκλήρωσης/απαρτίωσης (sensory integration), του κινητικού συντονισμού (motor coordination) και της διαδοχής των σύνθετων κινήσεων (sequencing of complex motor acts), αντίστοιχα (111). Η δυσλειτουργία της αισθητικής ολοκλήρωσης υποδεικνύει μία διαταραχή στο συνδυασμό 66

79 πληροφοριών από διαφορετικές αισθητικές οδούς ή πηγές, όπως αυτή αντανακλάται στις δοκιμασίες της αμφίπλευρης απόσβεσης, της γραφαισθησίας, της στερεογνωσίας, της σύγχυσης δεξιού/αριστερού και της οπτικοακουστικής ολοκλήρωσης. Η δυσλειτουργία στον κινητικό συντονισμό υποδεικνύει ένα έλλειμμα στο γενικότερο συντονισμό του κινητικού συστήματος όπως αυτό αντανακλάται στις δοκιμασίες της ισορροπίας, της βάδισης, της δοκιμασίας αντίχειρα-δακτύλου, μύτης-δακτύλου, ή της δυσδιαδοχοκινησίας. Αντίστοιχα, η δυσλειτουργία στη διαδοχή των σύνθετων κινήσεων αφορά ελλείμματα στο συντονισμό και την αλληλοδιαδοχή επαναλαμβανόμενων κινήσεων, όπως στις δοκιμασίες γροθιάς-κόψης-παλάμης, γροθιάς-δακτύλου, Ozeretsky και ρυθμικών χτυπημάτων. Επιπρόσθετα, η κλίμακα NES περιλαμβάνει και μία υποκλίμακα «άλλων» σημείων, η οποία εμπεριέχει δοκιμασίες οι οποίες αξιολογούν τις λεπτές κινήσεις (μετωπιαία σημεία), την μνημονική ανάκληση (βραχεία μνήμη), την εγκεφαλική πλαγίωση (με όρους χρήσης των χεριών-ποδιών και οφθαλμών) και τις ανωμαλίες των οφθαλμικών κινήσεων. Η κλίμακα NES αποτελείται από 26 δοκιμασίες, με τις 14 από αυτές να χορηγούνται και να βαθμολογούνται αμφίπλευρα. Οι περισσότερες λαμβάνουν μία τιμή μεταξύ του 0 και του 2 (0=καμία δυσλειτουργία ή κανένα σφάλμα, 1=μέτρια δυσλειτουργία ή 1 σφάλμα, 2=σοβαρή δυσλειτουργία ή 2 ή περισσότερα σφάλματα), εκτός από δύο λήμματα, το αντανακλαστικό απομύζησης και το περιστοματικό αντανακλαστικό, τα οποία βαθμολογούνται με 0=απουσία αντανακλαστικού και 2=παρουσία αντανακλαστικού. Η κλίμακα περιλαμβάνει λεπτομερείς οδηγίες χορήγησης και βαθμολόγησης των λημμάτων προκειμένου να διασφαλιστεί η εγκυρότητα της αξιολόγησης. Η βαθμολογίες που προκύπτουν αφορούν το συνολικό άθροισμα, καθώς και τα αθροίσματα των προαναφερθέντων τεσσάρων υποκλιμάκων. Ως προς τον χειρισμό των αμφίπλευρων λημμάτων, αν και άλλοι ερευνητές έχουν επιλέξει τον υπολογισμό του μέσου όρου των λημμάτων μεταξύ της δεξιάς και αριστερής πλευράς (219) ή τη χρήση της υψηλότερης μεταξύ των δύο πλευρών βαθμολογίας (185, 189, 318), στην παρούσα 67

80 μελέτη επιλέχθηκε η άθροιση των δύο βαθμολογιών (222). Η κλίμακα απαιτεί περίπου μισή ώρα για να χορηγηθεί και να βαθμολογηθεί (111). Προκειμένου να διαπιστώσουν την εγκυρότητα της κλίμακας, οι κατασκευαστές της προχώρησαν στον έλεγχο της ικανότητάς της να διαχωρίζει τους σχιζοφρενείς ασθενείς από ένα δείγμα υγιών μαρτύρων. Οι σχιζοφρενείς ασθενείς βρέθηκε να παρουσιάζουν σημαντικές δυσλειτουργίες σε σχέση με τους μάρτυρες, τόσο στο συνολικό άθροισμα όσο και στα αθροίσματα των υποκλιμάκων (111). Αντίστοιχα, για να ελεγχθεί η πιθανή επίδραση των νευροληπτικών φαρμάκων στην εμφάνιση των ΗΝΣ, 79 υπό αγωγή ασθενείς συγκρίθηκαν με 19 ελεύθερους αγωγής ασθενείς. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στα αθροίσματα της NES μεταξύ των δύο συγκρινόμενων ομάδων. Επιπρόσθετα, βρέθηκε ότι το φύλο και η ηλικία δεν παρουσίαζαν συσχέτιση με αθροίσματα της κλίμακας (111). Οι Sanders et al πραγματοποίησαν μία επιπρόσθετη μελέτη αξιολόγησης της αξιοπιστίας της κλίμακας μεταξύ των βαθμολογητών και βρήκαν σταθερή και ικανή αξιοπιστία στα περισσότερα από τα λήμματα της κλίμακας. Επίσης, πρότειναν την αφαίρεση τριών λημμάτων (του τρόμου, του περιστοματικού αντανακλαστικού και του αντανακλαστικού σύλληψης) διότι κατά τους συγγραφείς παρουσίαζαν σταθερά μη ικανοποιητική αξιοπιστία (211). Στην παρούσα μελέτη η αφαίρεση των συγκεκριμένων λημμάτων δεν κρίθηκε απαραίτητη μιας και η κλίμακα χορηγήθηκε και αξιολογήθηκε από μόνο έναν βαθμολογητή. Οι Mohr et al χρησιμοποίησαν την NES για να διερευνήσουν τα ΗΝΣ σε μία ομάδα ασθενών με σχιζοφρένεια και με διαφορετική βαρύτητα της νόσου, σε μία ομάδα νοσηλευόμενων ασθενών με διαταραχή εξάρτησης από το αλκοόλ και σε μία ομάδα υγιών μαρτύρων. Μπόρεσαν να διαπιστώσουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων, με τους ασθενείς με σχιζοφρένεια να παρουσιάζουν το μεγαλύτερο ποσοστό νευρολογικών δυσλειτουργιών. Επιπρόσθετα, οι συγγραφείς βρήκαν ότι οι χρόνιοι ασθενείς με σχιζοφρένεια παρουσίαζαν σημαντικότερη έκπτωση, όπως αυτή προέκυπτε από τη NES, σε σχέση με τους ασθενείς με 68

81 λιγότερο σοβαρές διαταραχές (149). Παρόμοια, ο McClough (247) βρήκε ότι τα ΗΝΣ, όπως αυτά αξιολογούνταν από τη NES, παρουσίαζαν διαφοροποιήσεις μεταξύ ασθενών με σχιζοφρένεια και ασθενών με διπολική διαταραχή, ενώ η έρευνα των Schenkler et al (212) έδειξε μία θετική συσχέτιση μεταξύ των υψηλών τιμών της κλίμακας NES και της διαταραχής των ομαλών οφθαλμικών κινήσεων παρακολούθησης (smooth pursuit eye movements). Επίσης, οι Buchanan et al χρησιμοποιώντας την κλίμακα NES για την εκτίμηση της επίδρασης της κλοζαπίνης και της αλοπεριδόλης στη σταθερότητα των ήπιων νευρολογικών σημείων, βρήκαν το συνολικό άθροισμα, αλλά και τα επιμέρους αθροίσματα των υποκλιμάκων, ανεπηρέαστα και από τα δύο σκευάσματα (319). Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν την αξιοπιστία και εγκυρότητα της κλίμακας NES για την αξιολόγηση των νευρολογικών δυσλειτουργιών στη σχιζοφρένεια. Οι ψυχομετρικές εκτιμήσεις πραγματοποιήθηκαν από έναν εξεταστή, κατάλληλα εκπαιδευμένο και κατά τη διάρκεια της ίδιας ημέρας. Όλες οι ανωτέρω κλίμακες παρατίθενται στο παράρτημα. 69

82 3.5. Μεταβλητές που έλαβαν μέρος στην τελική ανάλυση. Κατηγορικές μεταβλητές Φύλο (άνδρας, γυναίκα) Εκπαίδευση (καμία, δημοτικό, γυμνάσιο, λύκειο, ΑΕΙ/ΤΕΙ, μεταπτυχιακό) Ιστορικό ελεύθερο λήψης νευροληπτικών ουσιών Ιστορικό λήψης τυπικών αντιψυχωτικών στο παρελθόν Ιστορικό λήψης άτυπων αντιψυχωτικών στο παρελθόν Ιστορικό λήψης αντικαταθλιπτικών στο παρελθόν Ιστορικό λήψης λιθίου στο παρελθόν Ιστορικό λήψης αντιχολινεργικών στο παρελθόν Ιστορικό διαταραχής χρήσης ουσιών ή αλκοόλ στο παρελθόν Οικογενειακό ιστορικό οποιοσδήποτε ψυχιατρικής πάθησης Οικογενειακό ιστορικό σχιζοφρενικής διαταραχής Οικογενειακό ιστορικό καταθλιπτικής διαταραχής Επεισοδιακή μορφή σχιζοφρενικής διαταραχής Συνεχής μορφή σχιζοφρενικής διαταραχής Συνεχής μορφή σχιζοφρενικής διαταραχής με προεξάρχοντα τα αρνητικά συμπτώματα Παρανοϊκός τύπος σχιζοφρένειας 70

83 Αριθμητικές μεταβλητές Ηλικία (έτη) Ύψος (εκατοστά) Βάρος (κιλά) Δείκτης μάζας σώματος (BMI) Ισοδύναμη δόση αλοπεριδόλης (σε mg) GAF Ηλικία πρώτου επεισοδίου (έτη) Διάρκεια νόσου (εβδομάδες) PANSS-θετική (άθροισμα υποκλίμακας) PANSS-αρνητική (άθροισμα υποκλίμακας) PANSS-γενικής ψυχοπαθολογίας (άθροισμα υποκλίμακας) PANSS-διέγερσης (άθροισμα υποκλίμακας) Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS-άθροισμα) STAI-S (καταστασιακό άγχος-άθροισμα) STAI-T (δομικό άγχος-άθροισμα) Young Mania Rating Scale (YMRS-άθροισμα) Annett (συνολικό άθροισμα) Simpson-Angus Rating Scale SARS (συνολικό άθροισμα) 71

84 ESRS-συνολικό (συνολικό άθροισμα) ESRS-παρκινσονισμού (άθροισμα υποκλίμακας παρκινσονισμού) ESRS-υποκινησίας (άθροισμα υποκλίμακας υποκινησίας) ESRS-υπερκινησίας (άθροισμα υποκλίμακας υπερκινησίας) ESRS-ακαθησίας (άθροισμα υποκλίμακας ακαθησίας) ESRS-δυστονίας (άθροισμα υποκλίμακας δυστονίας) ESRS-δυσκινησίας (άθροισμα υποκλίμακας δυσκινησίας) ESRS-CGI-δυσκινησίας (άθροισμα υποκλίμακας συνολικής κλινικής εκτίμησης της δυσκινησίας) ESRS-CGI-παρκινσονισμού (άθροισμα υποκλίμακας συνολικής κλινικής εκτίμησης του παρκινσονισμού) ESRS-CGI-δυστονίας (άθροισμα υποκλίμακας συνολικής κλινικής εκτίμησης της δυστονίας) ESRS-CGI-ακαθησίας (άθροισμα υποκλίμακας συνολικής κλινικής εκτίμησης της ακαθησίας) NES-αισθητικής ολοκλήρωσης (άθροισμα υποκλίμακας αισθητικής ολοκλήρωσης) NES-κινητικού συντονισμού (άθροισμα υποκλίμακας κινητικού συντονισμού) NES-διαδοχής σύνθετων κινήσεων (άθροισμα υποκλίμακας διαδοχής σύνθετων κινήσεων) NES-άλλα (άθροισμα υποκλίμακας άλλων σημείων) 72

85 NES-συνολικό (συνολικό άθροισμα) NES-δεξιά (άθροισμα λημμάτων δεξιού ημιμορίου σώματος) NES-αριστερά (άθροισμα λημμάτων αριστερού ημιμορίου σώματος) 73

86 3.6. Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης. Ένα σημαντικό πρόβλημα της στατιστικής επεξεργασίας της παρούσας μελέτης είναι η πληθώρα των μεταβλητών και των ομαδοποιήσεων. Ο μεγάλος αριθμός των συγκρίσεων που είναι αναγκαίος να γίνουν αυξάνει την πιθανότητα κάποια από τα ευρήματα να είναι σημαντικά από καθαρή τύχη. Αν χρησιμοποιηθούν οι κλασικές μέθοδοι διόρθωσης, όπως για παράδειγμα η μέθοδος Bonferonni, τότε οι τιμές p που απαιτούνται είναι τόσο μικρές (της τάξεως του p<0,00001) ώστε το δείγμα που χρειάζεται να είναι πολύ μεγάλο και η στατιστική ανάλυση να μην έχει ουσιαστική αξία. Προτιμήθηκε να υιοθετηθεί μία αυστηρή τιμή p, τέτοια ώστε να μπορεί να ισορροπήσει ανάμεσα στα δύο αυτά προβλήματα. Έτσι για τις συγκρίσεις τόσο των αριθμητικών, όσο και των κατηγορικών μεταβλητών, η τιμή αυτή καθορίστηκε στο p<0,001. Η επεξεργασία των στοιχείων περιλάμβανε περιγραφική στατιστική επεξεργασία των χαρακτηριστικών και των δύο ομάδων πληθυσμού που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, καθώς και συγκρίσεις ομάδων με τη χρήση δοκιμασιών t-test. Στη μεν περιγραφική στατιστική, υπολογίσθηκαν τα στατιστικά μέτρα θέσης (μέση τιμή, μέγιστο και ελάχιστο) και διασποράς (τυπική απόκλιση) για αριθμητικές μεταβλητές, ενώ για κατηγορικές μεταβλητές υπολογίσθηκαν οι απόλυτες και σχετικές κατανομές συχνοτήτων. Δεν χρειάστηκε να πραγματοποιηθεί έλεγχος Kolmogorov-Smirnov για να διαπιστωθεί αν οι παρατηρήσεις ακολουθούν κανονική κατανομή, λόγω του ικανού μεγέθους του δείγματος Η δοκιμασία x 2 χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθούν διαφορές μεταξύ δύο ομάδων όσον αφορά μία κατηγορική μεταβλητή. Ως στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα έγιναν αποδεκτά όσα εμφάνιζαν τιμή p<0,001. Η δοκιμασία t-test χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθούν διαφορές μεταξύ δύο ομάδων όσον αφορά μία αριθμητική μεταβλητή. Ως στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα έγινα αποδεκτά όσα εμφάνιζαν τιμή p<0,

87 Ο συντελεστής συσχέτισης Pearson χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ αριθμητικών μεταβλητών. Ως στατιστικά σημαντικοί συντελεστές έγιναν αποδεκτοί όσοι εμφάνιζαν τιμή p<0,001. Συγκεκριμένα, με t-test αναλύθηκε η κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών των δύο ομάδων της μελέτης (ασθενών και υγιών μαρτύρων), καθώς και των στοιχείων της ψυχοπαθολογίας, λειτουργικότητας, εξωπυραμιδικής συμπτωματολογίας και πιθανών νευρολογικών δυσλειτουργιών (όπως αυτές αξιολογούνται κατά τη διερεύνηση των ήπιων νευρολογικών σημείων) και ελέγχθηκε η ύπαρξη πιθανών στατιστικά σημαντικών διαφορών, κατά τη βασική πρώτη εκτίμηση, μεταξύ των δύο πληθυσμών. Η περιγραφική επεξεργασία των δημογραφικών και κλινικών χαρακτηριστικών για το δείγμα των ασθενών επαναλήφθηκε (δεύτερη μετά το πέρας δωδεκαμήνου εκτίμηση), ενώ ελέγχθηκε η σταθμισμένη μεταβολή (standardized change) των τιμών των μεταβλητών μεταξύ των δύο εκτιμήσεων, η οποία προκύπτει από τη διαίρεση της μεταβολής προς τη σταθερά απόκλιση της αρχικής τιμής. Ακολούθως, με δοκιμασία x 2 πραγματοποιήθηκε για την ομάδα των ασθενών στατιστικός έλεγχος της πιθανής επίδρασης στις υποκλίμακες της NES (του συνολικού και των μερικών αθροισμάτων των ήπιων νευρολογικών σημείων) των δημογραφικών και κλινικών μεταβλητών του φύλου, του ελεύθερου λήψης ψυχιατρικών φαρμακευτικών σκευασμάτων ιστορικού, του ιστορικού λήψης στο παρελθόν τυπικών ή άτυπων αντιψυχωτικών, αντικαταθλιπτικών, λιθίου ή αντιχολινεργικών, του ιστορικού διαταραχής ουσιών ή αλκοόλ, του οικογενειακού ιστορικού οποιασδήποτε ψυχιατρικής νόσου ή του οικογενειακού ιστορικού σχιζοφρενικής ή καταθλιπτικής διαταραχής, καθώς και του τύπου της σχιζοφρένιας βάση της χρονικής εξέλιξης ή της προεξάρχουσας συμπτωματολογίας (συνεχής ή επεισοδιακή μορφή, συνεχής με προεξάρχοντα τα αρνητικά συμπτώματα ή παρανοϊκός τύπος). Ομοίως, η ομάδα των υγιών μαρτύρων ελέγχθηκε στατιστικά ως προς την επίδραση στα ΗΝΣ του οικογενειακού ιστορικού οποιασδήποτε ψυχιατρικής διαταραχής. 75

88 Τέλος, με Pearson ελέγχθηκαν για την ομάδα των ασθενών οι συσχετίσεις μεταξύ των υποκλιμάκων της νευρολογικής αξιολόγησης (συνολική βαθμολογία και βαθμολογία υποκλιμάκων της NES) με τις μεταβλητές της αρχικής αξιολόγησης, οι συσχετίσεις μεταξύ των μεταβολών των ευρημάτων της νευρολογικής αξιολόγησης και των μεταβλητών της αρχικής εκτίμησης και οι συσχετίσεις των μεταβολών της νευρολογικής αξιολόγησης και των μεταβολών των κλινικοδημογραφικών μεταβλητών, μεταξύ των δύο αξιολογήσεων του δείγματος. 76

89 4. Αποτελέσματα Περιγραφή των βασικών κοινωνικοδημογραφικών, ψυχοπαθολογικών και νευρολογικών χαρακτηριστικών του μελετώμενου πληθυσμού κατά την ένταξή του στη μελέτη. Στους πίνακες [6], [7] και [8] παρουσιάζονται αντίστοιχα τα κοινωνικοδημογραφικά, ψυχοπαθολογικά και νευρολογικά χαρακτηριστικά του δείγματος των υγιών μαρτύρων και των ασθενών με σχιζοφρένεια κατά την πρώτη εκτίμηση, καθώς και το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ως προς τις ευρισκόμενες μεταξύ τους διαφορές. Αναλυτικότερα, όπως φαίνεται στον πίνακα [6], μελετήθηκαν συνολικά 122 υγιείς μάρτυρες, 56 γυναίκες (45.9%) και 66 άνδρες (54.1%) και 133 ασθενείς, εκ των οποίων οι 56 ήταν γυναίκες (42.1%) και οι 77 άνδρες (57.9%). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά την κατανομή των φύλων (p=0.542), την ηλικία (p=0.623) και τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά τους, δηλαδή το ύψος (p=0.778), το βάρος (p=0.313) και το δείκτη μάζας σώματος (p=0.121), ενώ αντίθετα υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς την εκπαίδευση (p<0.001), το οικογενειακό περιβάλλον διαβίωσης (p<0.001), την εργασία (p<0.001) και το οικογενειακό ιστορικό ύπαρξης οποιασδήποτε ψυχιατρικής διαταραχής (p<0.001). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς εμφάνισαν σημαντική διαφορά ως προς την εκπαίδευση που επιτυγχάνουν, με μία αντίστροφη κατανομή ως προς τις εκπαιδευτικές βαθμίδες, σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, γεγονός που γίνεται ευκολότερα διακριτό στην απεικόνιση του γραφήματος [1]. 77

90 Αντίστοιχα, παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς το περιβάλλον διαβίωσης, με μεγαλύτερο αριθμό ατόμων με σχιζοφρένεια να δηλώνουν πως διαβιούν μόνα τους σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, ενώ κανένας εκ των υγιών μαρτύρων δεν ανέφερε ατομικό ιστορικό διαταραχής χρήσης ουσιών ή αλκοόλ ή οικογενειακό ιστορικό ύπαρξης σχιζοφρενικής διαταραχής σε συγγενείς 1 ου ή 2 ου βαθμού συγγένειας. Η μέση ηλικία έναρξης της νόσου στους ασθενείς ήταν τα 23 έτη (23.07) με ηλικιακό εύρος μεταξύ των 12 και 52 ετών, ενώ η μέση δόση των λαμβανόμενων αντιψυχωτικών φαρμάκων κατά την ένταξή τους στη μελέτη (σε ισοδύναμα αλοπεριδόλης) ήταν τα 4.61 mg. Η διαφορά των δύο δειγμάτων ήταν στατιστικά σημαντική στο οικογενειακό ιστορικό ύπαρξης οποιασδήποτε ψυχιατρικής διαταραχής, με το ποσοστό της ομάδας των ασθενών να είναι σημαντικά υψηλότερο (48.1%) συγκριτικά με το αντίστοιχο (9.8%) των υγιών μαρτύρων (p<0.001). 78