ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΤΕΛΕΙΟΜΗΝΑ ΚΑΙ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ - ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΒΡΙΗΛ ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών στις «Κλινικές και Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες» ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΤΕΛΕΙΟΜΗΝΑ ΚΑΙ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΦΟΥΖΑΣ Ν. ΣΩΤΗΡΙΟΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Γαβριήλ Δημητρίου Καθηγητής Παιδιατρικής - Νεογνολογίας, Διευθυντής Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Πατρών ΜΕΛΗ Στέφανος Μανταγός Καθηγητής Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Διονύσιος Χρύσης Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 2

3 ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γαβριήλ Δημητρίου Καθηγητής Παιδιατρικής - Νεογνολογίας, Διευθυντής Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Πατρών Στέφανος Μανταγός Καθηγητής Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών Διονύσιος Χρύσης Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Μιχάλης Ανθρακόπουλος Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Πνευμονολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Περικλής Νταβλούρος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Αγγελική Καρατζά Επίκουρος Καθηγήτρια Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Γεώργιος Ανδρουτσόπουλος Λέκτορας Μαιευτικής - Γυναικολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 3

4 Στα παιδιά μου Νικόλα και Κάλλη 4

5 Ευχαριστίες Η εκπόνηση της παρούσας διατριβής είναι αποτέλεσμα μακράς και επίπονης προσπάθειας, της οποίας η επιτυχής κατάληξη δεν θα ήταν εφικτή χωρίς τη συμβολή της Επίκουρης Καθηγήτριας Παιδιατρικής και Παιδιατρικής Καρδιολογίας, κυρίας Αγγελικής Καρατζά. Από τον σχεδιασμό της μελέτης και την πραγματοποίηση των μετρήσεων, έως την ολοκλήρωση των επιστημονικών δημοσιεύσεων και τη συγγραφή του τελικού κειμένου, η κυρία Καρατζά υπήρξε όχι μόνο επιστημονικός συνεργάτης αλλά και πολύτιμος ηθικός αρωγός. Για όλη αυτήν την βοήθεια, αισθάνομαι την ανάγκη να της εκφράσω την ειλικρινή και βαθιά μου ευγνωμοσύνη. Οφείλω πρωτίστως να απευθύνω ιδιαίτερες ευχαριστίες στον Καθηγητή Παιδιατρικής και Νεογνολογίας κύριο Γαβριήλ Δημητρίου, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναλαμβάνοντας την επίβλεψη αυτής της διατριβής και για τον πολύτιμο χρόνο που αφιέρωσε. Η εμπειρία και το εξαιρετικό επιστημονικό του υπόβαθρο, κατέστησαν την καθοδήγησή του καταλυτική σε όλα τα στάδια υλοποίησης του παρόντος έργου. Ευχαριστώ επίσης θερμα τον Καθηγητή Παιδιατρικής κύριο Στέφανο Μανταγό, για την τιμή που μου έκανε με την ανάθεση αυτής της διδακτορικής διατριβής και για τις καίριες παρατηρήσεις του κατά τη διάρκεια της εκπόνησή της. Ιδιαίτερες ευχαριστίες ανήκουν και στον Αναπληρωτή Καθηγητή Παιδιατρικής και Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας κύριο Διονύσιο Χρύση, για την βοήθειά του στο σχεδιασμό της μελέτης, την υλικοτεχνική υποστήριξη την οποία αφειδώς προσέφερε, τις πολύτιμες επισημάνσεις του και την καθοδήγηση που μου παρείχε. Η ολοκλήρωση της διατριβής δεν θα ήταν εφικτή χωρίς τη συμβολή του Αναπληρωτή Καθηγητή Καρδιολογίας κυρίου Περικλή Νταβλούρου, ο οποίος συνέβαλε στον σχεδιασμό μιας καθόλα πρωτότυπης μελέτης και στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των υπερηχοκαρδιογραφικών και ηλεκτροκαρδιογραφικών καταγραφών. Για την πολύτιμη βοήθειά του, τον ευχαριστώ θερμά. 5

6 Ευχαριστώ επίσης τον Καθηγητή Παιδιατρικής και Παιδιατρικής Πνευμονολογίας κύριο Μιχάλη Ανθρακόπουλο και τον Λέκτορα Μαιευτικής και Γυναικολογίας κύριο Γεώργιο Ανδρουτσόπουλο, οι οποίοι αποδέχθηκαν να πλαισιώσουν την επταμελή εξεταστική επιτροπή και αφιέρωσαν πολύτιμο χρόνο για την κριτική μελέτη της διατριβής μου. Οφείλω επίσης να ευχαριστήσω το νοσηλευτικό προσωπικό και τους ιατρούς της Μονάδας Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών. Χωρίς τη δική τους συμβολή και κατανόηση δεν θα ήταν εφικτή η τήρηση του ερευνητικού πρωτοκόλλου και η υλοποίηση της παρούσας διατριβής. Τέλος, θέλω να εκφράσω τη βαθιά μου ευγνωμοσύνη στη σύζυγό μου και στα παιδιά μου για την υπομονή τους και την αμέριστη υποστήριξή τους σε αυτή την προσπάθεια. Σωτήριος Ν. Φούζας 6

7 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ A' Μέγιστη όψιμη διαστολική LVCO Καρδιακή παροχή (αριστερή κοιλία) μυοκαρδιακή ταχύτητα (μέθοδος TDI) A Μέγιστη όψιμη διαστολική ταχύτητα ροής (μέθοδος Doppler) LVIDD Εσωτερική διάμετρος αριστερής κοιλίας στο τέλος της διαστολής AC Περίμετρος κοιλίας του εμβρύου LVIDs Εσωτερική διάμετρος αριστερής κοιλίας στο τέλος της συστολής AGA Νεογνό φυσιολογικού βάρους γέννησης για την ηλικία κύησης LVPW Πάχος του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας στο τέλος της διατολής aimt Πάχος έσω και μέσου χιτώνα κοιλιακής LVSV Όγκος παλμού (αριστερή κοιλία) αορτής ald Διάμετρος αυλού αορτής MPI Δείκτης μυοκαρδιακής απόδοσης AoD Εσωτερική διάμετρος αορτικού NO Μονοξείδιο του αζώτου δακτυλίου BNP Νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β OPG Osteoprotegerin BPD Αμφιβρεγματική διάμετρος εμβρύου PDA Ανοικτός αρτηριακός πόρος cimt Πάχος έσω και μέσου χιτώνα καρωτίδας PI Δείκτης μάζας E Μέγιστη πρώιμη διαστολική ROS Δραστικές μορφές οξυγόνου μυοκαρδιακή ταχύτητα (μέθοδος TDI) E Μέγιστη πρώιμη διαστολική ταχύτητα ροής (μέθοδος Doppler) S' Μέγιστη συστολική μυοκαρδιακή ταχύτητα (μέθοδος TDI) enos Ενδοθηλιακή συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου SGA Νεογνό χαμηλού βάρους γέννησης για την ηλικία κύησης ET' Χρόνος εξώθησης TDI Απεικόνιση με ιστικό Doppler ET-1 Ενδοθηλίνη-1 TNF Tumor Necrosis Factor FL Μήκος μηριαίου οστού εμβρύου VTI Ολοκλήρωμα ταχύτητας - χρόνου HC Περίμετρος κεφαλής εμβρύου IUGR Ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης ΔΜΣ Δείκτης μάζας σώματος IVCT' Χρόνος ισοογκομετρικής συστολής ΕΘ Εκατοστιαία θέση IVRT' Χρόνος ισοογκομετρικής χαλάρωσης ΗΚΓ Ηλεκτροκαρδιογράφημα IVS Μεσοκοιλιακό διάφραγμα ΜΑΠ Μέση αρτηριακή πίεση IVSd Διάμετρος IVS στο τέλος της διαστολής ΣΑΘ Σύνδρομο αιφνιδίου θανάτου 7

8 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ι.Α ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ... 2 Ι.Α.1 Ορισμός.. 2 Ι.Α.2 Επιδημιολογία 4 Ι.Α.3 Ταξινόμηση.. 4 Ι.Α.4 Αιτιολογία. 6 Ι.Α.5 Διάγνωση.. 10 Ι.Α.6 Κλινική εικόνα 16 Ι.Α.7 Επιπλοκές.. 18 Ι.Α.8 Πρόληψη Αντιμετώπιση Ι.Β ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ.. 24 Ι.Β.1 Επιδημιολογικά δεδομένα.. 24 Ι.Β.2 Η υπόθεση της ενδομήτριας προέλευσης των καριαγγειακών νοσημάτων Ι.Β.3 Ο ρόλος του αγγειακού ενδοθηλίου.. 28 Ι.Β.4 Επιγενετικές τροποποιήσεις. 30 Ι.Β.5 Καρδιαγγειακή προσαρμογή σε IUGR. 31 I.B.6 Αξιολόγηση των διαταραχών της καρδιαγγειακής λειτουργίας σε IUGR.. 33 ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΙΙ.Α ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ 46 ΙΙ.Α.1 Εισαγωγή.. 46 ΙΙ.Α.2 Σκοπός και ερευνητική υπόθεση 47 ΙΙ.Α.3 Υλικό και μέθοδος 47 ΙΙ.Α.4 Αποτελέσματα 52 ΙΙ.Α.5 Συζήτηση ΙΙ.Α.6 Συμπεράσματα

9 ΙΙ.Β ΠΡΩΙΜΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ.. 65 ΙΙ.Β.1 Εισαγωγή.. 65 ΙΙ.Β.2 Σκοπός και ερευνητική υπόθεση 66 ΙΙ.Β.3 Υλικό και μέθοδος 66 ΙΙ.Β.4 Αποτελέσματα 69 ΙΙ.Β.5 Συζήτηση ΙΙ.Β.6 Συμπεράσματα ΙΙ.Γ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΕΠΑΝΑΠΟΛΩΣΗΣ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ 78 ΙΙ.Γ.1 Εισαγωγή.. 78 ΙΙ.Γ.2 Σκοπός και ερευνητική υπόθεση 79 ΙΙ.Γ.3 Υλικό και μέθοδος 79 ΙΙ.Γ.4 Αποτελέσματα 82 ΙΙ.Γ.5 Συζήτηση ΙΙ.Γ.6 Συμπεράσματα ΙΙ.Δ ΣΥΝΟΨΗ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ ΠΡΩΤΟΤΥΠΙΑ 94 ΙΙ.Ε ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΙΙ.ΣΤ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ 98 ΙΙΙ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10 Ι ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

11 Ι.Α ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ Ι.Α.1. ΟΡΙΣΜΟΣ Ως ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης ή της ανάπτυξης (Intrauterine Growth Restriction or Retardation IUGR) ορίζεται η κατάσταση εκείνη κατά την οποία ένα έμβρυο δεν επιτυγχάνει το γενετικά προκαθορισμένο δυναμικό σωματικής αύξησης, επομένως υστερεί αναπτυξιακά σε σχέση με το αναμενόμενο για την ηλικία κύησης 1,2. Ο παραπάνω λειτουργικός ορισμός αποσκοπεί στον εντοπισμό των εμβρύων με παθολογική επιβράδυνση της αύξησης εξαιτίας εμβρυοπλακουντιακών ή μητρικών παραγόντων 1-3, τα οποία εμφανίζουν αυξημένη περιγεννητική νοσηρότητα και χρήζουν ιδιαίτερης μαιευτικής και νεογνολογικής φροντίδας 1,3-6. Η διάγνωση της IUGR είναι επομένως προγεννητική και, σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων, πρέπει να δίδεται σε κάθε έμβρυο με εκτιμώμενο βάρος σώματος κάτω από την 10η εκατοστιαία θέση (ή δύο τυπικές αποκλίσεις) για την ηλικία κύησης, βάσει των ειδικών προτύπων ενδομήτριας ανάπτυξης 7. Ο όρος μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό (Small for Gestational Age SGA), χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα νεογνό με βάρος γέννησης μικρότερο από τη 10 η εκατοστιαία θέση (ή μικρότερο από 2 τυπικές αποκλίσεις από τη μέση τιμή) του βάρους γέννησης για την ηλικία κύησης και το φύλο, σύμφωνα με τα πληθυσμιακά πρότυπα σχέσης βάρους γέννησης ηλικίας κύησης 1,2,4,7-9. Αν και, γενικά, οι όροι IUGR και SGA χρησιμοποιούνται συχνά για να περιγράψουν το ίδιο πρόβλημα, οι δυο καταστάσεις δεν είναι ταυτόσημες 10. Τα SGA νεογνά δεν έχουν όλα εκτεθεί σε IUGR, αφού υπάρχει ένα σημαντικό ποσοτό ιδιοσυστατικά μικρόσωμων νεογνών (όπως για παράδειγμα τα νεογνά μικρόσωμων μητέρων/γονιών ή ορισμένα νεογνά με χρωμοσωμικές ανωμαλίες) 10,11. Έτσι, εκτιμάται πως το ποσοστό των SGA 11

12 νεογνών με πραγματική IUGR δεν ξεπερνά το 40% 11. Από την άλλη, τα νεογνά με IUGR δεν θα καταλήξουν στο σύνολό τους SGA, ειδικά όταν το χρονικό διάστημα που έχει μεσολαβήσει μεταξύ του γεγονότος που προκάλεσε την επιβράδυνση της ενδομήτριας αύξησης και της γέννησης είναι σχετικά μικρό 12,13. Στην Εικόνα Ι.Α.1 δίνεται μια γραφική αναπαράσταση της σχέσης SGA IUGR. Έχει σημασία να τονιστεί πως τα νεογνά που γενιούνται SGA και έχουν διαπιστωμένα εκτεθεί σε IUGR είναι εκείνα με το υψηλότερο ποσοστό περιγεννητικών επιπλοκών 1,8. Εικόνα Ι.Α.1. Σχέση μεταξύ SGA και IUGR. SGA: (νεογνά με) χαμηλό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης, IUGR: (νεογνά με) ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης 12

13 Ι.Α.2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η συχνότητα της IUGR εξαρτάται από το εύρος του βάρους γέννησης και της ηλικίας κύησης για τα οποία ελέγχεται και διαφέρει σημαντικά από πληθυσμό σε πληθυσμό 14. Στις ανεπτυγμένες χώρες εκτιμάται πως το 7-10% των τελειόμηνων νεογνών έχει εκτεθεί σε IUGR 11,14,15, σε σύγκριση με το περίπου 20% στις αναπτυσσόμενες χώρες 15,16. Για την πόλη της Πάτρας, το ποσοστό των SGA νεογνών έχει εκτιμηθεί περίπου στο 11% 17. Τα μεγαλύτερα ποσοστά παγκοσμίως αναφέρονται στη Νότια Ασία όπου η συχνότητα της IUGR στα τελειόμηνα νεογνά αγγίζει το 40% 15,16. Τα παραπάνω ποσοστά αυξάνονται σημαντικά στα νεογνά χαμηλού βάρους γέννησης: στις ΗΠΑ, για παράδειγμα, το ποσοστό IUGR στα νεογνά με βάρος γέννησης <1500 g φτάνει το 22% 18,19. Αντιθέτως, η συχνότητα της IUGR ελαττώνεται στο 6% όταν λαμβάνονται υπόψη μόνο τα νεογνά με ηλικία κύησης μικρότερη από τις 32 εβδομάδες 19. Το ποσοστό περιγεννητικής θνησιμότητας των εμβρύων με IUGR είναι 5-10 φορές μεγαλύτερο από το ποσοστό περιγεννητικής θνησιμότητας στον γενικό πληθυσμό 18,19. Υπολογίζεται πως το 30% των θνησιγενών εμβρύων έχουν προηγουμένως εκτεθεί σε IUGR 7,14,15, ενώ η IUGR αποτελεί το σημαντικότερο αίτιο νεογνικής θνητότητας μετά την προωρότητα 1, Ι.Α.3. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Κλασικά, η ταξινόμηση της IUGR βασίζεται στα σωματομετρικά χαρακτηριστικά του νεογνού, δηλαδή στο βάρος γέννησης, το μήκος σώματος, την περίμετρο κεφαλής και τον δείκτη μάζας (Ponderal Index [PI] = βάρος γέννησης [g] / μήκος σώματος [cm] 3 ). Αν και μια τέτοια ταξινόμηση είναι προφανώς κλινική, αντανακλά εν πολλοίς το στάδιο της ενδομήτριας ανάπτυξης κατά το οποίο έδρασε ο βλαπτικός παράγοντας που οδήγησε σε IUGR 7,13,14. Στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, το έμβρυο αναπτύσσεται κυρίως μέσω αύξησης του αριθμού των κυττάρων με ταχείς ρυθμούς μίτωσης (στάδιο υπερπλασίας). Στη συνέχεια ο ρυθμός μίτωσης μειώνεται, έτσι ώστε στο τέλος του δευτέρου και κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου η 13

14 ανάπτυξη του εμβρύου γίνεται με ταχεία κυτταρική αύξηση και συσσώρευση λίπους, μυικού και συνδετικού ιστού (στάδιο υπερτροφίας). Έτσι, το 95% του βάρους του εμβρύου προσλαμβάνεται στο δεύτερο μισό της κύησης 2,7,10,13. Η IUGR διακρίνεται σε τρεις τύπους: τη συμμετρική, την ασύμμετρη και την ενδιάμεση 1,7,14. o Συμμετρική IUGR (Τύπος I) Έχει συμβεί αναστολή της μίτωσης στην αρχή της κύησης, επομένως, ο συνολικός αριθμός των εμβρυικών κυττάρων είναι ελαττωμένος. Όλες οι σωματομετρικές παράμετροι είναι ανάλογα («συμμετρικά») ελαττωμένες. Ο PI είναι μεγαλύτερος από 2. Οφείλεται κυρίως σε ιδιοσυστατικούς παράγοντες (πχ. χρωμοσωμικές ανωμαλίες), συγγενείς λοιμώξεις, φάρμακα, σοβαρή υποθρεψία της μητέρας ή σοβαρή χρόνια πλακουντιακή ανεπάρκεια. o Ασύμμετρη IUGR (Τύπος ΙΙ) Ο βλαπτικός παράγοντας έδρασε στο τέλος του δευτέρου ή στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και προκάλεσε διαταραχή μόνο της κυτταρικής αύξησης. Ο συνολικός αριθμός των εμβρυικών κυττάρων είναι φυσιολογικός. Υπάρχει διαταραχή στη συσσώρευση γλυκαγόνου και λίπους. Παρατηρείται πρωτίστως ελάττωση του βάρους και σε δεύτερη φάση του μήκους σώματος, χωρίς αντίστοιχη ελάττωση της περιμέτρου κεφαλής. Αυτό οφείλεται στο φαινόμενο «διάσωσης» του εγκεφάλου, δηλαδή στην αύξηση της αιματικής ροής (άρα και της παροχής θρεπτικών συστατικών) προς τον εγκέφαλο σε βάρος των υπολοίπων οργάνων. Ο PI είναι μικρότερος από 2. Οφείλεται κυρίως σε εξωγενείς παράγοντες που οδηγούν σε ανεπάρκεια του πλακούντα. 14

15 o Ενδιάμεση IUGR (Τύπος III) Συναντάται στις περιπτώσεις που περισσότεροι βλαπτικοί παράγοντες δρουν συνδυαστικά στην αρχή και στο δεύτερο μισό της εγκυμοσύνης. Τόσο ο αριθμός όσο και το μέγεθος των κυττάρων είναι ελαττωμένα. Η ανάπτυξη του εγκεφάλου είναι επηρεασμένη. Ι.Α.4. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Η IUGR μπορεί να οφείλεται σε μητρικούς, πλακουντιακούς ή εμβρυικούς παράγοντες. Σχεδόν το ένα τρίτο των περιπτώσεων οφείλεται σε γενετικές διαταραχές, ενώ τα υπόλοιπα δύο τρίτα σχετίζονται με το ενδομήτριο περιβάλλον 14. Ι.Α.4.Α. Μητρικοί παράγοντες Οι κυριότεροι μητρικοί παράγοντες που σχετίζονται με IUGR είναι: o Ακραίες ηλικίες (<16 ή > 35 ετών) o Χαμηλό ανάστημα και βάρος σώματος o Χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση o Υποβοηθούμενη σύληψη o Πρωτοτόκος ή εξαιρετικά πολύτοκος o Κάπνισμα στην κύηση o Κατάχρηση ουσιών (αλκοόλ, ναρκωτικά) o Φάρμακα (βαρφαρίνη, στεροειδή, αντισπασμωδικά, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανταγωνιστές φυλικού οξέος) o Προεκλαμψία o Σακχαρώδης διαβήτης o Συστηματικές παθήσεις (αιματολογικές, ανοσολογικές, νεφροπάθεια, νοσήματα του συνδετικού ιστού, λοιμώξεις) o Σοβαρή ασιτία κατά τη διάρκεια της κύησης o Μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης o Μεγάλο υψόμετρο 15

16 o Προηγούμενη γέννηση SGA νεογνού Στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας δείχνουν πως οι γυναίκες που βρίσκονται στο χαμηλότερο τεταρτημόριο αύξησης βάρους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έχουν περίπου 5 φορές περισσότερες πιθανότητες να γεννήσουν SGA νεογνά σε σχέση με εκείνες που βρίσκονται στο υψηλότερο τεταρτημόριο 21. Ομοίως, οι έγκυες των οποίων ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) στο τέλος της εγκυμοσύνης ανήκει στο χαμηλότερο τεταρτημόριο, έχουν διπλάσιες πιθανότητες να γεννήσουν SGA νεογνά σε σχέση με εκείνες στο υψηλότερο τεταρτημόριο 21. Συγκριτικά με τις γυναίκες στις ανεπτυγμένες χώρες, οι έγκυες στη Νότια Ασία παρουσιάζουν αισθητά μικρότερο ΔΜΣ και μικρότερη αύξηση βάρους στο τρίτο τρίμηνο της κύησης, γεγονός που έχει συνδυαστεί με την αυξημένη συχνότητα της IUGR σε αυτή την περιοχή 15,16,34. Η ενεργητική έκθεση σε καπνό τσιγάρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για IUGR 17. Έχει βρεθεί πως η μείωση του ρυθμού αύξησης του εμβρύου λόγω της επίδρασης της νικοτίνης είναι δοσοεξαρτώμενη 35, ενώ τιμές κοτινίνης >0.5 ng/ml στα ούρα της εγκύου σχετίζονται άμεσα με τη γέννηση SGA νεογνού 35. Αλλά και η παθητική έκθεση στον καπνό τσιγάρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει ανάλογα αποτελέσματα, αφού συνδυάζεται σαφέστατα με χαμηλότερο βάρος σώματος στη γέννηση 17,36. Ι.Α.4.Β. Πλακουντιακοί παράγοντες Οι βλάβες του πλακούντα επηρεάζουν την ομαλή εμβρυοπλακουντιακή ανταλλαγή θρεπτικών συστατικών και αποτελούν βασικό στοιχείο της IUGR. Αυτές περιλαμβάνουν: o Ανώμαλη μητροπλακουντιακή αγγείωση o Ανωμαλίες των λαχνών o Έμφρακτα ή θρόμβους o Αγγειίτιδες o Μερική αποκόλληση ή προδρομικό πλακούντα o Μωσαϊκισμό του πλακούντα 16

17 Η μείωση της μάζας του πλακούντα έχει αποδειχθεί υπερηχογραφικά ότι προηγείται χρονικά της IUGR 37, ενώ το βάρος του πλακούντα είναι σημαντικά μικρότερο στα SGA νεογνά 38. Οι αγγειακές δυσμορφίες καθώς και οι παθολογικές θέσεις πρόσφυσης, μπορεί επίσης να επηρεάσουν τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών Πλακουντιακός μωσαϊκισμός (δηλαδή χρωμοσωμικός μωσαϊκισμός του πλακούντα συνήθως τρισωμία χωρίς αντίστοιχη χρωμοσωμική ανωμαλία του εμβρύου) ανευρίσκεται συχνά στα νεογνά με IUGR 43. Ιστολογικά, οι πλακούντες με μωσαϊκισμό χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερα ποσοστά μικροαγγειοπάθειας, εμφράκτων και θρόμβων, βλάβες που προδιαθέτουν σαφώς σε IUGR 39,44,45. Η πλακουντιακή τρισωμία έχει επίσης συνδυαστεί με αυξημένα επίπεδα α-φετοπρωτείνης και ανθρώπινης χοριονικής γοναδοτροπίνης στον ορό της μητέρας κατά το δεύτερο τρίμηνο 46,47, ορμόνες που σχετίζονται με σοβαρές περιγεννητικές επιπλοκές Τέλος, οι πλακούντες νεογνών με IUGR παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση του γονιδίου ενδογλίνη, το οποίο έχει σχετιστεί με αγγειακή δυσλειτουργία του πλακούντα 51. Το παραπάνω συμπέρασμα ενισχύεται και από την αυξημένη παραγωγή του αυξητικού παράγοντα της νέοαγγειογένεσης VEGF-A σε αυτά τα νεογνά 52. Ι.Α.4.Γ. Εμβρυικοί παράγοντες Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ IUGR και ενδογενών διαταραχών του εμβρύου. Οι κυριότεροι εμβρυικοί παράγοντες που συνδέονται με IUGR είναι : o Χρωμοσωμικές ανωμαλίες (τρισωμία 18, 13 και 21, αυτοσωμικού τύπου ανωμαλίες όπως απαλέιψεις και αλλαγές στη δομή του χρωμοσωμικού δακτυλίου, ανευπλοϊδία) o Γενετικά σύνδρομα (π.χ. σύνδρομο Bloom και ο Russell-Silver) o Συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. τραχειοοισοφαγικό συρίγγιο) o Πολύδυμος κύηση (κυρίως κυήσεις με περισσότερα από δυο έμβρυα) 17

18 o Συγγενείς λοιμώξεις (π.χ., τοξοπλάσμωση, ερυθρά, κυτταρομεγαλοϊός) o Μεταβολικές διαταραχές (συγγενής απουσία νησιδίων του Langerhans, συγγενής λιποδυστροφία, γαλακτοζαιμία, φαινυλκετονουρία, κ.α.) Συνολικά, οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες και οι πολυπαραγοντικές συγγενείς διαμαρτίες ευθύνονται για το 20% των νεογνών με IUGR 53. Ι.Α.4.Δ. Γονίδια Τα τελευταία χρόνια έχει έρθει στο προσκήνιο μια σειρά πλακουντιακών, μητρικών και εμβρυικών γονιδίων, τα οποία κωδικοποιούν τη σύνθεση πρωτεινών και ορμονών που σχετίζονται με IUGR. Τα κυριότερα από αυτά τα γονίδια είναι: Πλακουντιακά γονίδια o Γονίδια ομοιοακολουθίας (homeobox): μειωμένη έκφραση των γονιδίων HLX και ESX1L 60 o Γονίδια της ομάδας SERPINA3 61 o Γονίδιο NEAT1: σε αυξημένη έκφραση διαταράσσεται η παραγωγή mrnas γεγονός που οδηγεί σε διαταρχή του πλακουντιακού φραγμού 62 o Πλακουντιακός Αυξητικός Παράγοντας (PIGF): χαμηλές συγκεντρώσεις συνδέονται με διαταραγμένη αγγειογένεση 63 o Τροφοβλαστικά micro RNAs (mirnas): αυξημένα σε IUGR 64,65 o Γονίδια απόπτωσης Bcl-2 και Bax: αυξημένη έκφραση σε πλακούντες νεογνών με IUGR 66 o IGF1 και IGF2 και πρωτεΐνη δέσμευσης παράγοντα ανάπτυξης (IGFBP): υπερέκφραση σε IUGR 67 o Επιδερμικός Παράγοντας Ανάπτυξης (EGF): η ελαττωμένη έκφραση συνδέεται με μικρό μέγεθος πλακούντα 68 Μητρικά γονίδια o Ενδοθηλίνη-1 (ET-1) και λεπτίνη: Η ΕΤ-1 είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας που παράγεται σε μεγάλες ποσότητες από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του πλακούντα σε περίπτωση ισχαιμίας 69,70. 18

19 Η λεπτίνη είναι ένα πεπτίδιο με πολλαπλές δράσεις, του οποίου η έκκριση αυξάνει κατά τη διάρκεια της κύησης λόγω της αυξημένης παραγωγής από τον πλακούντα 71,72. Τα επίπεδα τόσο της ET-1 όσο και της λεπτίνης είναι σαφώς αυξημένα στο αίμα γυναικών που κυοφορούν έμβρυα με IUGR 73. o Βισφατίνη: αυξημένα επίπεδα τόσο στις έγκυες όσο και στα βρέφη με IUGR 74. o Γονίδια θρομβοφιλίας: έχει βρεθεί συσχέτιση μεταξύ SGA και μεταλλάξεων των παραγόντων V G1691A και II A στη μητέρα 75. Εμβρυικά γονίδια o Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης S100B στα ούρα νεογνών με IUGR 76 o Βλάβες στο γονίδιο του IGF1 και στο γονίδιο SHOX 77 o Μετάλλαξη του γονιδίου του υποδοχέα του IGF1 78 Ι.Α.5. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κάθε έμβρυο με εκτιμώμενο βάρος σώματος κάτω από την 10 η ΕΘ για την ηλικία κύησης θεωρείται πως πάσχει από IUGR μέχρι αποδείξεως του εναντίου 7. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί πως το παραπάνω όριο δεν είναι απόλυτα ακριβές για να ορίσει την IUGR, αφού ένα σημαντικό ποσοστό ιδιοσυστατικά μικρόσωμων εμβρύων έχει εκτιμώμενο βάρος σώματος κάτω από την 10 η ΕΘ, χωρίς όμως να παρουσιάζει επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης 10,11. Επομένως, η ορθή διάγνωση της IUGR προϋποθέτει την συνεκτίμηση των σωματομετρικών χαρακτηριστικών των γονέων, τον περιοδικό έλεγχο της ανάπτυξης του εμβρύου ώστε να φανεί εάν συμβαδίζει με τα πρότυπα ενδομήτριας ανάπτυξης, καθώς και τον περιοδικό έλεγχο ύπαρξης σημείων πλακουντιακής ανεπάρκειας 79. Τα τελευταία χρόνια έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη ειδικές καμπύλες ανάπτυξης προσαρμοσμένες για την εθνικότητα, τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά των γονέων και το φύλο του εμβρύου, με σκοπό να βελτιωθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα για τη διάγνωση της IUGR 80,81. Πρέπει όμως να τονιστεί πως κανένας υπερηχογραφικός δείκτης δεν είναι απόλυτα ακριβής για να θέσει τη διάγνωση της IUGR από μια μεμονωμένη μέτρηση. Έτσι, όλες οι κυήσεις με 19

20 παράγοντες κινδύνου (βλέπε Ι.Α.4) και πολύ περισσότερο εκείνες με ύποπτα ευρήματα, θα πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδικό έλεγχο για την αξιολόγηση της ανάπτυξης του εμβρύου 79,82. Ι.Α.5.Α. Καθορισμός της ηλικίας κύησης H εκτίμηση της ηλικίας κύησης είναι πρωταρχικής σημασίας 82. Ακόμα και όταν η έγκυος γυναίκα είναι απόλυτα βέβαιη για την ημερομηνία της τελευταίας έμμηνου ρύσης, θεωρείται απαραίτητη η υπερηχογραφική επαλήθευση της ηλικίας κύησης βάσει του κεφαλουραίου μήκους (crownrump length) κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου ή της αμφιβρεγματικής διαμέτρου (biparietal diameter - BPD), του μήκους του μηριαίου οστού (femur length - FL) και της περιμέτρου κεφαλής (head circumference - HC) κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου 83,84. Ι.Α.5.Β. Έλεγχος απόστασης από τον πυθμένα της μήτρας ως την ηβική σύμφυση Ο έλεγχος για IUGR μετά την 20 η εβδομάδα κύησης βασίζεται κλινικά στη μέτρηση της απόστασης από τον πυθμένα της μήτρας ως την ηβική σύμφυση. Η απόσταση αυτή (σε εκατοστά) θα πρέπει να συμπίπτει με την ηλικία κύησης ± 3 cm. Υποψία για IUGR τίθεται όταν η απόσταση υπολείπεται της ηλικίας κύησης περισσότερο από 3 cm 85. Ωστόσο, η μέθοδος είναι υποκειμενική και ειδικά σε παχύσαρκες γυναίκες η ευαισθησία της είναι περιορισμένη 86. Παρόλα αυτά, η μέτρηση της απόστασης από τον πυθμένα της μήτρας ως την ηβική σύμφυση μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο διαλογής 87, ειδικά όταν συνδυαστεί με άλλα βιομετρικά χαρακτηριστικά του εμβρύου 88,89. Ι.Α.5.Γ. Υπερηχογραφική εκτίμηση του βάρους του εμβρύου Η υπερηχογραφική εκτίμηση του βάρους του εμβρύου βασίζεται στη μέτρηση της BPD, του FL, της HC και της περιμέτρου της κοιλιάς (abdominal circumference -AC), μέσω των οποίων υπολογίζεται κατά προσέγγιση το βάρος του εμβρύου με τη χρήση ειδικών μαθηματικών τύπων 7,90. Στη συνέχεια, το υπολογιζόμενο βάρος αξιολογείται βάσει των προτύπων (καμπυλών) ενδομήτριας αύξησης, και κάθε έμβρυο με εκτιμώμενο βάρος 20

21 σώματος κάτω από την 10 η ΕΘ για την ηλικία κύησης θεωρείται πως πάσχει από IUGR 7. Η AC θεωρείται περισσότερο ευαίσθητος δείκτης για IUGR σε σχέση με το βάρος του εμβρύου, με την ευαισθησία των μετρήσεων να ανέρχεται το 98% 91. Ο συνδυασμός της AC με άλλες βιομετρικές παραμέτρους μειώνει το ποσοστό των ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων ακόμα περισσότερο 7. Το είδος των προτύπων ενδομήτριας αύξησης που θα χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση των σωματομετρικών παραμέτρων του εμβρύου και τον ορισμό της IUGR είναι μείζονος σημασίας. Οι παλαιότερες, ευρέως χρησιμοποιούμενες καμπύλες ενδομήτριας ανάπτυξης των Lubchenco και συν. 92 έχει αποδειχθεί πως δεν αντανακλούν αξιόπιστα τα πρότυπα ανάπτυξης σε σχέση με τις νεότερες καμπύλες 93. Σήμερα, είναι γνωστό πως η ανάπτυξη του εμβρύου εξαρτάται από παράγοντες όπως η φυλή, το φύλο, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά της μητέρας και ο αριθμός και το ιατρικό ιστορικό των προηγούμενων κυήσεων 94. Οι παραπάνω συγχυτικοί παράγοντες έχουν πλέον ενσωματωθεί στα πρότυπα ενδομήτριας αύξησης, δίνοντας εξατομικευμένες ΕΘ ανάπτυξης για την κάθε κύηση (Εικόνα Ι.Α.2). Αυτή η νέα προσέγγιση, έχει αποδειχθεί πως σχεδόν εξαλείφει το ποσοστό των ψευδών διαγνώσεων (θετικών και αρνητικών) που χαρακτηρίζουν την αξιολόγηση της ενδομήτριας ανάπτυξης μέσω των συμβατικών προτύπων

22 Εικόνα Ι.Α.2. Αυτοματοποιημένος υπολογισμός εξατομικευμένων προτύπων ενδομήτριας ανάπτυξης κατά Gardosi και συν.97 Ι.Α.5.Δ. Εκτίμηση του όγκου του αμνιακού υγρού Η μείωση του όγκου του αμνιακού υγρού έχει σχετιστεί με IUGR99. Ένας δείκτης αμνιακού υγρού (δηλαδή το άθροισμα του βάθους των δεξαμενών στα τέσσερα κοιλιακά τεταρτημόρια) μικρότερος από 10 cm αναλογεί σε τετραπλάσια πιθανότητα IUGR σε σχέση με μια φυσιολογική μέτρηση (εύρος cm)100,101, ενώ σε πολλές περιπτώσεις το ολιγοϋδράμνιο προηγείται χρονικά της IUGR99,102,103. Ι.Α.5.Ε. Καθορισμός διαταραχών αιματικής ροής με τη μέθοδο Doppler Η διερεύνηση διαταραχών της ροής του αίματος με τη μέθοδο Doppler χρησιμοποιείται ευρέως τα τελευταία χρόνια για την διάγνωση της IUGR και την παρακολούθηση των εμβρύων υψηλού κινδύνου. Η μέθοδος παρέχει πληροφορίες για τα χαρακτηριστικά της ροής του αίματος στα αγγεία, μέσω των οποίων μπορούν να αξιολογηθούν τα φυσιοπαθολογικά γεγονότα που καθορίζουν την κατεύθυνση της ροής του αίματος και την αντίσταση σε αυτή104. Οι σημαντικότεροι δείκτες είναι η μέγιστη συστολική ταχύτητα (S), η 22

23 ελάχιστη διαστολική ταχύτητα (D), το συστολικό-διαστολικό πηλίκο (S/D), η μέση ταχύτητα ροής (A), ο δείκτης παλμικότητας (PI = [S D]/A) και ο δείκτης αντίστασης (RI = [S D]/S). Για την διάγνωση και την εκτίμηση της βαρύτητας της IUGR, η τεχνική Doppler εφαρμόζεται στις μητριαίες αρτηρίες, στα ομφαλικά αγγεία, καθώς και στη μέση εγκεφαλική αρτηρία, στην κάτω κοίλη φλέβα και στον φλεβώδη πόρο του εμβρύου 104. Doppler μητριαίων αρτηριών Το πρότυπο της ροής αίματος στις μητριαίες αρτηρίες αντικατοπτρίζει τις διαταραχές της μητροπλακουντιακής κυκλοφορίας ήδη από το πρώτο μισό της κύησης 105. Έτσι, το παθολογικό Doppler των μητριαίων αρτηριών μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης προεκλαμψίας, IUGR, και περιγεννητικής θνητότητας 106. Ωστόσο, η ευαισθησία και η ειδικότητα της μεθόδου είναι σχετικά χαμηλή, ενώ η ποιότητα και η επαναληψιμότητα των μετρήσεων εξαρτώνται απόλυτα από την εμπειρία του χειριστή 106. Έτσι, το Doppler των μητριαίων αρτηριών δεν έχει ακόμα καθιερωθεί ως εξέταση ρουτίνας για τη διάγνωση και παρακολούθηση της IUGR 7. Doppler ομφαλικής αρτηρίας Με την πρόοδο της εγκυμοσύνης αυξάνει ο αριθμός των τριτογενών λαχνών και ο πλακούντας λειτουργεί ως ένα σύστημα χαμηλών αντιστάσεων που χαρακτηρίζεται από αυξημένη διαστολική ροή στην ομφαλική αρτηρία 107. Ταυτόχρονα, η αντίσταση ροής στην ομφαλική αρτηρία ελαττώνεται 107. Στην IUGR διαπιστώνεται σταδιακή αύξηση της αντίστασης στην ομφαλική αρτηρία και ελάττωση της τελοδιαστολικής ροής (Εικόνα Ι.Α.3). Καθώς η ανεπάρκεια εξελίσσεται, η τελοδιαστολική ταχύτητα μηδενίζεται και, τελικά, αντιστρέφεται (Εικόνα Ι.Α.3). Έχει υπολογιστεί πως η αντιστροφή της τελοδιαστολικής ροής αντιστοιχεί σε απόφραξη του 70% των αρτηριών του πλακούντα 108, γεγονός που σχετίζεται με σημαντική επιβράδυνση της ανάπτυξης του εμβρύου 109 και αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα 110. Επομένως, οι μετρήσεις Doppler της ομφαλικής αρτηρίας όχι μόνο επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της IUGR 7, αλλά αποτελούν και έναν από τους πιο σημαντικούς βιομετρικούς δείκτες για την παρακολούθηση των 23

24 κυήσεων υψηλού κινδύνου και την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων Doppler μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας Ένα φυσιολογικό Doppler μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας σε ένα έμβρυο με IUGR μπορεί να βοηθήσει στον αποκλεισμό των σοβαρών περιγεννητικών επιπλοκών 114, και να προσδιορίσει το βαθμό ανακατανομής της κυκλοφορίας για την προστασία του εγκεφάλου, κάτι το οποίο δεν είναι δυνατό με μετρήσεις Doppler στην ομφαλική αρτηρία 115. Αύξηση του δείκτη παλμικότητας στη μέση εγκεφαλική αρτηρία σηματοδοτεί την ανάγκη άμεσης παρέμβασης για την αποφυγή επιπλοκών επικίνδυνων για τη ζωή του εμβρύου 116. Εικόνα Ι.Α.3. Doppler ομφαλικής αρτηρίας. Α: Φυσιολογικό, Β: Εξάλειψη διαστολικής ροής (βέλος), Γ: Αναστροφή διαστολικής ροής (βέλος) 24

25 Φλεβικό Doppler Οι μετρήσεις Doppler στο φλεβώδη πόρο, στην ομφαλική φλέβα και στην κάτω κοίλη φλέβα, αν και λιγότερο διαδεδομένες, μπορούν να προσφέρουν επιπρόσθετες πληροφορίες για την αιμοδυναμική κατάσταση του εμβρύου και την ανάγκη άμεσης παρέμβασης 117. Ι.Α.5.ΣΤ. Τρισδιάστατη υπερηχογραφία Η μέθοδος βασίζεται σε τρισδιάστατη ανασύνθεση των υπερηχογραφικών εικόνων μέσω υπολογιστή. Πέρα από την ήδη καθιερωμένη χρήση της για την ανάδειξη διαμαρτιών που διακρίνονται δύσκολα με τη συμβατική υπερηχογραφία, δείκτες όπως ο όγκος του μηριαίου και του βραχιόνιου οστού φαίνεται να διακρίνουν καλύτερα την IUGR σε σχέση με τις συμβατικές υπερηχογραφικές παραμέτρους 118,119. Ι.Α.6. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Ι.Α.6.Α. Σύσταση σώματος Η κλινική εικόνα των νεογνών που έχουν εκτεθεί σε IUGR αντικατοπτρίζει εν πολλοίς τις αλλαγές στη σύσταση του σώματός τους λόγω της παρατεταμένης υποθρεψίας. Νερό Η συνολική ποσότητα νερού στο φυσιολογικό έμβρυο αυξάνει με την πρόοδο της κύησης, αλλά το ποσοστό νερού (ως προς το σωματικό βάρος) ελαττώνεται λόγω της συσσώρευσης πρωτεινών και λιπώδους ιστού. Στις ηπιότερες μορφές IUGR η περιεκτικότητα του οργανισμου σε νερό δεν μεταβάλλεται. Ωστόσο, στις σοβαρές μορφές, όπου υπάρχει σημαντική μείωση λιπώδους και μυικής μάζας, το ποσοστό νερού του οργανισμού αυξάνει 120. Πρωτείνες Η αύξηση των πρωτεινών κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής εγκυμοσύνης παρουσιάζει γραμμική σχέση με το βάρος του εμβρύου και εκθετική σχέση με την ηλικία κύησης. Η συνολική ποσότητα πρωτεινών είναι 25

26 μειωμένη στα νεογνά με IUGR, κυρίως λόγω της υπολειπόμενης ανάπτυξης των μυών 121. Γλυκογόνο Ο ρυθμός σύνθεσης γλυκoγόνου είναι χαμηλός κατά το πρωτο μισό της κύησης. Στη συνέχεια, ωστόσο, η παραγωγή του γλυκoγόνου αυξάνει θεαματικά με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή του στο ήπαρ και σε άλλα όργανα. Τα έμβρυα με IUGR έχουν μειωμένα αποθέματα γλυκoγόνου, κυρίως λόγω των χαμηλών συγκεντρώσεων σε γλυκόζη και ινσουλίνη. Επίσης, η χρόνια ενδομήτρια υποξία προάγει τη γλυκογονόλυση μέσω έκλυσης ορμονών του stress 122. Λιπώδης ιστός Η περιεκτικότητα του φυσιολογικού νεογνού σε λίπος κυμαίνεται μεταξύ 15% και 20%. Η ποσότητα του λιπώδους ιστού αρχίζει να αυξάνει στο τέλος του δευτέρου τριμήνου. Τα έμβρυα με IUGR έχουν ανεπαρκή ποσότητα λιπώδους ιστού λόγω της μείωσης των λιπαρών οξέων και των χαμηλών επιπέδων τριγλυκεριδίων και γλυκόζης στο αίμα. Τα χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης συμβάλλουν επίσης στην ελάττωση του λιπώδους ιστού λόγω ελάττωσης της σύνθεσης των λιπαρών οξέων στα λιποκύτταρα 123. Ι.Α.6.B. Κλινικά χαρακτηριστικά Τα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών που έχουν εκτεθεί σε IUGR είναι τα εξής 1,14 : o Βάρος γέννησης χαμηλότερο από το αναμενόμενο για την ηλικία κύησης o Σχετικά μεγάλο κεφάλι για το μέγεθος του σώματός τους (μόνο σε ασύμμετρη IUGR) o Μεγάλη πρόσθια πηγή o Απώλεια υποδόριου λίπους στις παρειές με τυπική εμφάνιση «ρυτιδωμένου» προσώπου ή προσώπου «ηλικιωμένου» o Σκαφοειδής κοιλία o Λεπτός ομφάλιος λώρος (συχνά με χρώση από μηκώνιο) 26

27 o Ρυτιδωμένο, ξηρό, τραχύ και ρωγμώδες δέρμα o Μειωμένη μάζα σκελετικών μυών και υποδόριου λίπους με λεπτά χέρια και πόδια o Μακριά νύχια o Σχετικά μεγάλα άκρα χειρός και ποδός με αυξημένες δερματικές πτυχώσεις o Χαλαρές δερματικές πτυχώσεις στον αυχένα, στη μασχάλη, στη ράχη και στους βουβώνες o Μικρός μαστικός όζος o «Ανώριμα» εξωτερικά γεννητικά όργανα θήλεος λόγω της ελάττωσης του υποδόριου λίπους των μεγάλων χειλέων. Λόγω των παραπάνω χαρακτηριστικών η ηλικία κύησης των IUGR νεογνών είναι δύσκολο να εκτιμηθεί με συμβατικές κλινικές μεθόδους 124. Ωστόσο, τα νεογνά αυτά είναι συνήθως ζωηρά και η νευρολογική τους εξέταση συμβαδίζει με την ηλικία κύησης 1,14. Ι.Α.7. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Ι.Α.7.Α. Περιγεννητικές επιπλοκές Η παρατεταμένη ενδομήτρια υποξία και η ένδεια θρεπτικών συστατικών επηρεάζουν σημαντικά την ικανότητα μετάβασης από το ενδομήτριο στο εξωμήτριο περιβάλλον και προδιαθέτουν σε μια σειρά περιγεννητικών επιπλοκών, οι κυριότερες από τις οποίες είναι: Περιγεννητική ασφυξία Λόγω της έκθεσής τους στη χρόνια ενδομήτρια υποξία, τα έμβρυα με IUGR έχουν χαμηλό ουδό ανοχής στην περιγεννητική ασφυξία με αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά εισρόφησης μηκωνίου και υποξικής-ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας 125,

28 Υποθερμία Τα νεογνά με IUGR διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποθερμίας 127 εξαιτίας της μεγαλύτερης επιφάνειας σώματος σε σχέση με το βάρος τους και τα μειωμένα αποθέματα υποδόριου λίπους. Υπογλυκαιμία Τα ελαττωμένα αποθέματα γλυκογόνου του ήπατος και των μυών, καθώς και η ταυτόχρονη έλλειψη εναλλακτικών ενεργειακών υποστρωμάτων όπως τα λιπαρά οξέα, προδιαθέτουν σε υπογλυκαιμία μετά τη γέννηση. Το 1 στα 5 νεογνά με IUGR, ιδιαίτερα εκείνα με την «ασύμμετρη» μορφή υπολειπόμενης ανάπτυξης, θα παρουσιάσουν υπογλυκαιμία στο πρώτο εικοσιτετράωρο ζωής. Το παραπάνω ποσοστό είναι 7 φορές μεγαλύτερο από τη συχνότητα της υπογλυκαιμίας στον γενικό πληθυσμό 128. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Η παραδοσιακή αντίληψη πως η IUGR προάγει την ωρίμανση των πνευμόνων δεν επιβεβαιώνεται από τις περισσότερες μελέτες, ειδικά όταν τα νεογνά με IUGR συγκρίνονται με νεογνά αντίστοιχης ηλικίας κύησης και όχι μόνο αντίστοιχου μεγέθους Τα πρόωρα νεογνά με IUGR διατρέχουν επίσης πολύ υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν χρόνια πνευμονοπάθεια 130,133. Υπασβεστιαιμία Τα υψηλότερα ποσοστά υπασβεστιαιμίας στα IUGR νεογνά έχουν αποδοθεί στη χρόνια ενδομήτρια υποξία και στην περιγεννητική ασφυξία 128,131 Πολυκυτταραιμία και σύνδρομο υπεργλοιότητας Η χρόνια ενδομήτρια υποξία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ερυθροποιητίνης και τελικά αύξηση του αιματοκρίτη σε επίπεδα >65% 134. Η συχνότητα της πολυκυτταραιμίας στα IUGR νεογνά κυμαίνεται μεταξύ 10 και 15% 134. Αν και τα περισσότερα νεογνά είναι ασυμπτωματικά, η κατάσταση προδιαθέτει στην εκδήλωση υπογλυκαιμίας, υπερχολερυθριναιμίας και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας

29 Εγκεφαλική βλάβη Η IUGR από μόνη της δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας ή περικοιλιακής λευκομαλακίας 132,136,137. Ωστόσο, τα έμβρυα με παθολογικά Doppler διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νευρολογικής βλάβης 138,139. Λοιμώξεις Τα νεογνά με σοβαρή IUGR έχουν διαταραγμένη χυμική και κυτταρική ανοσία 140, και διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νεογνικών λοιμώξεων 141. Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Η IUGR οδηγεί σε ανακατανομή της αιμάτωσης προς όφελος του εγκεφάλου, μια αιμοδυναμική διαταραχή που επιμένει για αρκετές ώρες μετά τη γέννηση και μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμία του μεσεντερίου 142,143. Τα νεογνά με παθολογικά Doppler διατρέχουν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο, ειδικά εάν συνυπάρχει πολυκυτταραιμία 144. Αιμορραγία Τα νεογνά με IUGR παρουσιάζουν συχνά χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων και μη ειδικές διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος, διαταραχές οι οποίες προδιαθέτουν σε αιμορραγικά συμβάντα 145,146. Ι.Α.7.Β. Μακροχρόνιες επιπτώσεις Τα βρέφη που έχουν εκτεθεί σε IUGR διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για μακροχρόνια υστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και νευροαναπτυξιακές διαταραχές, καθώς και για την εκδήλωση μεταβολικών και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Σωματική ανάπτυξη Η σωματική ανάπτυξη μετά τη γέννηση εξαρτάται από την αιτία της IUGR, την θερμιδική πρόσληψη και το κοινωνικοοικονομικό περιβάλλον. Τα βρέφη με συμμετρική IUGR θα παραμείνουν μικρόσωμα σε όλη τους τη ζωή, ενώ εκείνα με ασύμμετρη IUGR θα παρουσιάσουν αναπλήρωση της αύξησης (catch-up growth) και μπορεί να προσεγγίσουν το αναπτυξιακό δυναμικό 29

30 τους, πάντα υπό την προϋπόθεση μιας επαρκούς θερμιδικής πρόσληψης κατά τη διάρκεια της βρεφικής και παιδικής ηλικίας Στην εφηβεία, τα παιδιά που έχουν εκτεθεί σε IUGR έχουν συνήθως μικρότερο ύψος, χωρίς όμως διαταραχές στη σεξουαλική ωρίμανση 150,151. Νευροαναπτυξιακή εξέλιξη Τα παιδιά που εκτέθηκαν σε IUGR παρουσιάζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό γνωστικές και νευροαναπτυξιακές διαταραχές σε σύγκριση με παιδιά φυσιολογικής ενδομήτριας ανάπτυξης και ίδιας ηλικίας κύησης 152,153. Η συμμετρική IUGR έχει χειρότερη πρόγνωση, ενώ η μακροπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό και από την παρουσία ή όχι περιγεννητικών επιπλοκών Τα παιδιά με IUGR ενδέχεται επίσης να έχουν χαμηλότερες βαθμολογίες στις γνωστικές δοκιμασίες, μαθησιακές δυσκολίες, λεπτή κινητική δυσλειτουργία και προβλήματα συμπεριφοράς (σύνδρομο ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας) Μεταβολικά και καρδιαγγειακά νοσήματα Σύμφωνα με τη θεωρία της «αναπτυξιακής προέλευσης των νοσημάτων» του Barker, η παρατεταμένη ενδομήτρια στέρηση θρεπτικών συστατικών συνδέεται με σειρά νοσημάτων που εμφανίζονται στην ενηλικίωση. Το φυσιοπαθολογικό υπόβαθρο αυτής της συσχέτισης περιλαμβάνει: α) την ανακατανομή της εμβρυικής κυκλοφορίας για την προστασία του εγκεφάλου, που τελικά οδηγεί σε ανάπτυξη του εγκεφάλου σε βάρος των άλλων οργάνων, β) τη μειωμένη έκκριση και ευαισθησία του εμβρύου στην ινσουλίνη και τον IGF-1, και γ) την προς τα πάνω ρύθμιση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων Μέσω των παραπάνω μηχανισμών, ένας βλαπτικός παράγοντας που δρα κατά την κρίσιμη περίοδο της εμβρυικής ανάπτυξης, είναι δυνατό να προκαλέσει μια δυσπροσαρμοστική απάντηση (έναν «προγραμματισμό») του οργανισμού, ο οποίος προδιαθέτει σε μια σειρά νοσημάτων όπως υπέρταση 165, ισχαιμική καρδιακή νόσο και εγκεφαλικό 166,167, σακχαρώδη 30

31 διαβήτη τύπου 2 168, υπερχοληστερολαιμία 169, μεταβολικό σύνδρομο 165, παχυσαρκία 170,171 ή παρκινσονισμό 165 Η επίδραση της IUGR στην καρδιαγγειακή λειτουργία μετά τη γέννηση αποτελεί τον κύριο ερευνητικό στόχο της παρούσας διδακτορικής διατριβής και θα αναλυθεί διεξοδικά στη συνέχεια. Ι.Α.8. ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ Οι στρατηγικές πρόληψης έναντι της IUGR αποσκοπούν στην μείωση της συχνότητάς της μέσω στοχευμένων παρεμβάσεων στην καθημερινή ζωή των γυναικών. Η σωστή και ισορροπημένη διατροφή ήδη από την εφηβεία, ο έλεγχος του σωματικού βάρους πριν και κατά την εγκυμοσύνη, τα μεσοδιαστήματα μεταξύ διαδοχικών κυήσεων, η ευκολία πρόσβασης στις δομές υγείας, είναι κρίσιμες παράμετροι για την εξάλειψη των εξωγενών παραγόντων που οδηγούν σε IUGR. Η αυξημένη συχνότητα της IUGR στις αναπτυσσόμενες χώρες οφείλεται βασικά σε κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες και αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί οι παραπάνω στρατηγικές πρόληψης δεν φαίνεται να είναι τόσο αποτελεσματικές 172. Οι παρεμβάσεις για την πρόληψη της IUGR κατά τη διάρκεια της κύησης περιλαμβάνουν την ισορροπημένη κατανάλωση πρωτεινών 173, την προφυλακτική χορήγηση ασβεστίου 174, βιταμινών και άλλων ιχνοστοιχείων 175, και την πρόληψη των λοιμώξεων 176. Άλλες παρεμβάσεις για τις κυήσεις υψηλού κινδύνου είναι η συνεχής κατάκλιση, η χρήση παρεντερικής διατροφής, η χορήγηση οξυγόνου, η χορήγηση νιτρωδών, η χορήγηση ηπαρίνης ή ασπιρίνης και η προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή 176. Υπάρχει έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών σχετικά με την επιλογή του ιδανικού χρόνου για τη διενέργεια του τοκετού ή ακόμα και του είδους του τοκετού σε περίπτωση IUGR, επομένως κάθε περίπτωση πρέπει να εξατομικεύεται 7. Γενικά, η απόφαση για τοκετό πρέπει να λαμβάνεται όταν ο κίνδυνος για θάνατο του εμβρύου είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο για θάνατο του νεογνού 4. Ο πρόωρος τοκετός σχετίζεται με όλες τις επιπλοκές της προωρότητας, ενώ η καθυστέρηση του τοκετού μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα σοβαρών επιπλοκών τόσο για το έμβρυο όσο και για τη μητέρα. 31

32 Ενδείξεις για τη διενέργεια τοκετού είναι η ηλικία κύησης >37 εβδομάδες, η παρουσία εμβρυικής δυσπραγίας, η αναστολή της εμβρυικής αύξησης για περισσότερο από 2-4 εβδομάδες, η διαπίστωση ολιγοϋδράμνιου και η απουσία ή αναστροφή της τελοδιαστολικής ροής στο Doppler της ομφαλικής αρτηρίας 4,7. Ο τοκετός συστήνεται να πραγματοποιείται σε καλά οργανωμένο τριτοβάθμιο κέντρο 7 με Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών για την άμεση αντιμετώπιση των νεογνών που παρουσιάζουν περιγεννητικές επιπλοκές 1. 32

33 Ι.Β ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ι.Β.1. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στην Ευρώπη και στις ανεπτυγμένες χώρες 177,178. Αν και οι κλινικές εκδηλώσεις είναι συνήθως οξείες, η καρδιαγγειακή νόσος εξελίσσεται σταδιακά, επηρεάζοντας σημαντικά την ποιότητα της ζωής των ανθρώπων και οδηγώντας στη δια βίου εξάρτηση από τις υπηρεσίες υγείας και τη φαρμακευτική αγωγή. Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο πως άτομα που εκδηλώνουν ασθένειες όπως στεφανιαία νόσο, υπέρταση, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, είχαν αναπτυχθεί διαφορετικά κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής τους ζωής Πλήθος επιδημιολογικών μελετών έχουν συνδέσει το χαμηλό βάρος γέννησης είτε απευθείας με την καρδιαγγειακή νόσο είτε με νοσήματα που προδιαθέτουν σε αυτή, όπως το μεταβολικό σύνδρομο 191,192, η αντίσταση στην ινσουλίνη 193,194, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 195,196, η νεφρική νόσος 197 και η υπέρταση 198,199. Το 1977, ο Forsdahl ήταν ο πρώτος που ανέδειξε τη συσχέτιση μεταξύ αύξησης των ποσοστών θανάτου από ισχαιμική καρδιοπάθεια και υποθρεψίας κατά την παιδική ηλικία στη Νορβηγία 200, εύρημα που επιβεβαιώθηκε αργότερα από ανάλογες μελέτες σε Αγγλία και Ουαλία 201. Στη συνέχεια, οι Barker και συν. έδειξαν πως η συχνότητα θανάτου από ισχαιμική καρδιοπάθεια ήταν αντιστρόφως ανάλογη του βάρους γέννησης, ανεξάρτητα από παράγοντες που χαρακτήριζαν τον τρόπο ζωής 166. Έκτοτε, τα παραπάμω ευρήματα έχουν επιβεβαιωθεί σε σειρά μελετών σε διαφορετικούς πληθυσμούς 184, Επιπλέον, φαίνεται πως η σχέση μεταξύ βάρους γέννησης και καρδιαγγειακής νόσου είναι ακόμα ισχυρότερη όταν συμβαίνει 33

34 σημαντική επιτάχυνση της σωματικής ανάπτυξης κατά τη βρεφική ηλικία 184, Η σύνδεση μεταξύ χαμηλού βάρους γέννησης και υπέρτασης είναι επίσης γνωστή και ανεξάρτητη από άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ και η παχυσαρκία Όπως ακριβώς συμβαίνει και με την ισχαιμική καρδιοπάθεια, η συσχέτιση μεταξύ χαμηλού βάρους γέννησης και υπέρτασης ισχυροποιείται όταν έχει συμβεί σημαντική επιτάχυνση της σωματικής ανάπτυξης μετά τη γέννηση 224,225. Ι.Β.2. Η ΥΠΟΘΕΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ Οι παραπάνω επιδημιολογικές παρατηρήσεις οδήγησαν στη διατύπωση της θεωρίας της «αναπτυξιακής προέλευσης» των καρδιαγγειακών νοσημάτων, η οποία υποστηρίζει την άμεση συσχέτιση της ενδομήτριας υποθρεψίας και του χαμηλού βάρους γέννησης με τα καρδιαγγειακά νοσήματα στη μετέπειτα ζωή 161,162,166,179. Η παραπάνω υπόθεση βασίζεται στην έννοια της «αναπτυξιακής πλαστικότητας», δηλαδή μιας κρίσιμης χρονικής περιόδου κατά τη διάρκεια της οποίας ο αναπτυσσόμενος οργανισμός είναι εξαιρετικά ευάλωτος στη δράση εξωγενών βλαπτικών παραγόντων, με σημαντικότερους την έλλειψη θρεπτικών συστατικών και τις περιβαλλοντικές επιδράσεις 166. Για το σύνολο των συστημάτων του ανθρώπινου οργανισμού, η κρίσιμη αυτή περίοδος συμπίπτει με την περίοδο της ενδομήτριας ζωής 166. Βάσει των παραπάνω, οι Hales και Barker ανέπτυξαν την υπόθεση του «λιτού φαινοτύπου» (thrifty phenotype hypothesis) 180, σύμφωνα με την οποία το έμβρυο προσαρμόζεται στην παρατεταμένη έλλειψη θρεπτικών συστατικών ρυθμίζοντας την κατανομή της κυκλοφορίας έτσι ώστε να εξασφαλίσει την ενεργειακή επάρκεια του εγκεφάλου, της καρδιάς και των επινεφριδίων. Ωστόσο, αυτή η «δυσπροσαρμοστική» απάντηση οδηγεί σε μείωση της ροής του αίματος στα υπόλοιπα όργανα, όπως το ήπαρ, οι νεφροί, οι μύες και το έντερο, ενώ επιφέρει αιμοδυναμικές μεταβολές οι οποίες 34

35 διαταράσσουν την αγγειογένεση και την ομαλή ανάπτυξη της μικροκυκλοφορίας. Εξαιτίας του ότι οι παραπάνω διαταραχές συμβαίνουν κατά την κρίσιμη περίοδο της «αναπτυξιακής πλαστικότητας», ο οργανισμός «προγραμματίζεται» βάσει αυτών των συνθηκών και οι αγγειακές μεταβολές αποκτούν μόνιμο χαρακτήρα, προδιαθέτοντας έτσι σε καρδιαγγειακή νόσο και υπέρταση 180, Παράλληλα, το έμβρυο προσαρμόζεται στην υποθρεψία με ορμονικές αλλαγές, η σημαντικότερη από τις οποίες είναι η ανάπτυξη αντίστασης των ιστών στην ινσουλίνη ώστε να μειωθεί ο μεταβολισμός της γλυκόζης και η κυτταρική αύξηση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί επίσης να «προγραμματιστεί» μόνιμα στο μεταβολισμό, οδηγώντας σε παχυσαρκία και ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 στη μετέπειτα ζωή Η υπόθεση του «λιτού φαινοτύπου» συνοψίζεται σχηματικά στην Εικόνα Ι.Β.1. 35

36 Εικόνα Ι.Β.1. Σχηματική αναπαράσταση της υπόθεσης του «λιτού φαινοτύπου» 180. Η δράση βλαπτικών παραγόντων κατά την κρίσιμη περίοδο της ενδομήτριας ανάπτυξης και η «δυσπροσαρμοστική» απάντηση του εμβρύου, έχουν σαν αποτέλεσμα δομικές και λειτουργικές μεταβολές σε όργανα και συστήματα οι οποίες προδιαθέτουν σε καρδιαγγειακή νόσο κατά την ενηλικίωση. 36

37 Ι.Β.3. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ Το ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων ενεργεί ως μεταβολικά δραστική κυτταρική στοιβάδα, η οποία εκτίθεται συνεχώς σε ποικίλα βιοχημικά και μηχανικά ερεθίσματα. Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο πως η ικανότητα υποδοχής, μετάφρασης και μετάδοσης αυτών των ερεθισμάτων, καθορίζει την ομοιόσταση του καρδιαγγειακού συστήματος 234. Έτσι, το αγγειακό ενδοθήλιο ρυθμίζει την ισορροπία μεταξύ αγγειοδιαστολής και αγγειοσύσπασης, τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων, την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, τη θρομβογένεση και την ινωδόλυση 235. Το ενδοθήλιο επίσης ρυθμίζει τη μεταφορά ύδατος, ηλεκτρολυτών και άλλων μορίων μεταξύ αίματος και ιστών, και διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση της ροής του αίματος 236. Σε κυτταρικό επίπεδο, η αγγειοδιαστολή επιτυγχάνεται μέσω μεσολαβητών, όπως το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), οι προστακυκλίνες και οι προερχόμενοι από το ενδοθήλιο παράγοντες υπερπόλωσης 237. Μεταξύ αυτών, το παραγόμενο από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ΝΟ φαίνεται πως διαδραματίζει τον πλέον σημαντικό ρόλο, αφού η ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητάς του στο αγγειακό τοίχωμα σχετίζεται με το σύνολο σχεδόν των αγγειοπαθειών 238. Οι δυνάμεις πίεσης και διάτμησης (shear stress) που ασκούνται στο αρτηριακό τοίχωμα αποτελούν ισχυρό ερέθισμα για την απελευθέρωση ΝΟ, ενώ η ελάττωση της παραγωγής του μπορεί να οφείλεται σε μείωση της δραστηριότητας ή σε ελαττωμένη έκφρασή της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ (enos), στην παρουσία ενδογενών αναστολέων της enos, ή/και στην άμεση καταστροφή της από δραστικές μορφές οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS), κυρίως υπεροξειδίου του υδρογόνου 239. Η ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ στο αγγειακό τοίχωμα έχει σαν αποτέλεσμα την διαταραχή της ελεγχόμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής και την ενίσχυση της απάντησης σε αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες 240. Το οξειδωτικό stress αποτελεί τον κοινό παρονομαστή των νοσημάτων που οδηγούν σε αγγειοπάθεια μέσω αυξημένης παραγωγής ROS 240. Μελέτες σε υπερτασικά πειραματόζωα έχουν δείξει πως η αύξηση των ROS στο τοίχωμα 37

38 της αορτής συνδέεται με διαταραχή της ελεγχόμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής 241. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα σε περιοχές του αγγειακού τοιχώματος όπου ασκούνται ισχυρές δυνάμεις διάτμησης παρουσιάζουν αυξημένη πρόσληψη λιπιδίων, αυξημένη ικανότητα προσκόλλησης μονοκυττάρων, αυξημένο ρυθμό απόπτωσης 242 και αυξημένη έκφραση γονιδίων που προάγουν τη σύνθεση αντιθρομβωτικών, αντισυγκολλητικών, αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών ουσιών («αθηροπροστατευτικά» γονίδια) 243. Οι μηχανισμοί που καθορίζουν τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου στην IUGR δεν είναι επαρκώς κατανοητοί 213. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως η χρόνια ενδομήτρια θερμιδική στέρηση οδηγεί σε δομικές αγγειακές μεταβολές που επιμένουν μετά τη γέννηση, όπως πάχυνση του τοιχώματος της αορτής και των μεσεντέριων αρτηριών, μείωση της αγγειογένεσης και αραίωση των τριχοειδών και ελάττωση της ελαστικότητας των μεγάλων αγγείων 244,245. Η χρόνια ενδομήτρια υποξία προκαλεί δομικές αλλοιώσεις στον πλακούντα και στην καρδιά του εμβρύου, καθώς και μείωση του αριθμού των νεφρώνων 246. Επιπλέον, η παρατεταμένη στέρηση οξυγόνου επιφέρει σημαντικές δομικές μεταβολές στο εμβρυικό μυοκάρδιο, όπως αύξηση του ποσοστού και του μεγέθους των διπύρηνων μυϊκών κυττάρων και αύξηση του ρυθμού κυτταρικής απόπτωσης 247. Οι παραπάνω βλάβες επιμένουν έως την ενηλικίωση των πειραματόζωων όπου συνδυάζονται με αυξημένη ευπάθεια σε βλάβη επαναιμάτωσης μετά από μυοκαρδιακή ισχαιμία 247. Παρόμοια ζωικά μοντέλα έχουν επίσης επιτρέψει την μελέτη του ρόλου των γλυκοκορτικοειδών στον προγραμματισμό του εμβρύου με IUGR. Η πλακουντιακή ανεπάρκεια οδηγεί σε μείωση της δραστηριότητας της 11β-υδροξυ-αφυδρογονάσης-2 του πλακούντα η οποία μετατρέπει την κορτικοστερόνη στην αδρανή 11-δεϋδροκορτικοστερόνη. Η επακόλουθη αύξηση της έκθεσης του εμβρύου στα μητρικά στεροειδή μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλό βάρος γέννησης και υπερτασική νόσο στην ενήλικη ζωή 248. Τέλος, μιας και το οξειδωτικό stress του εμβρύου είναι ο κοινός παρονομαστής στην πλειονότητα των αιτιολογικών παραγόντων της IUGR, η θεωρητικά αυξημένη παραγωγή ROS σε αυτές τις περιπτώσεις θα μπορούσε να επιταχύνει ή και να οδηγήσει από μόνη της σε δυσλειτουργία του 38

39 αγγειακού ενδοθηλίου και στην ανάπτυξη προ-αθηροσκληρωτικών βλαβών 249. Οι μεταβολές του λιπιδαιμικού προφίλ της μητέρας μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην διαδικασία της αγγειακής βλάβης. Έχει βρεθεί πως ο αριθμός των λιπωδών γραμμώσεων στις αορτές εμβρύων, βρεφών και παιδιών που γεννήθηκαν από μητέρες με υπερχοληστεριναιμία, είναι αισθητά αυξημένος σε σχέση με τους απογόνους εγκύων με φυσιολογικό λιπιδαιμικό προφίλ 250. Οι οξειδωμένες χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (OxLDL) παρεμβάλλονται στις ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης που καθορίζουν τη στρατολόγηση και τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων, τη φαγοκυττάρωση και συσσώρευση λιπιδίων, και το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων και λιπωδών γραμμώσεων στα τοιχώματα των αγείων 251. Οι OxLDL όχι μόνο παράγονται σε καταστάσεις οξειδωτικού stress αλλά και το επιτείνουν, δημιουργώντας έτσι έναν φαύλο κύκλο ο οποίος διαδραματίζει βασικό ρόλο στις επιζήμιες για τον οργανισμό επιδράσεις της υψηλής σε λιπαρά διατροφής 252. Τέλος, η δυσπροσαρμοστική αντίσταση στην ινσουλίνη των εμβρύων με IUGR θα μπορούσε επίσης να προσφέρει μια εναλλακτική εξήγηση για τη συσχέτιση με την καρδιαγγειακή νόσο στην ενηλικίωση 253. Η αντίσταση στην ινσουλίνη σε συνδυασμό με την ελαττωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ, έχουν σαν αποτέλεσμα την διαταραχή της ελεγχόμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής, την διαταραχή της αγγειογένεσης και την ανεπαρκή ανάπτυξη της τριχοειδικής κυκλοφορίας στους ιστούς του εμβρύου, με σαφείς αρνητικές μακροχρόνιες επιπτώσεις για τον αναπτυσσόμενο οργανισμό 254. Ι.Β.4. ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ Η επιγενετική αναφέρεται σε κληρονομούμενες αλλαγές στο φαινότυπο που δεν συνδυάζονται με αντίστοιχες αλλαγές στο γονότυπο και οφείλονται κυρίως σε δύο μηχανισμούς: τη μεθυλίωση του DNA και την 39

40 τροποποίηση των ιστονών. Η μεθυλίωση του DNA παρεμποδίζει την έκφραση ενός γονιδίου μέσω καταστολής της μεταγραφής, ενώ οι τροποποιήσεις των ιστονών (ακετυλίωση ή μεθυλίωση) έχουν ως κύριο αποτέλεσμα αλλαγές στη δομή της χρωματίνης 255. Δεδομένου ότι επιγενετικές τροποποιήσεις μπορούν να συμβούν κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ανάπτυξης και να διατηρηθούν σε μεγάλο βαθμό καθόλη τη διάρκεια ζωής, αυτός ο μηχανισμός είναι πολύ πιθανό να ευθύνεται για τη συσχέτιση μεταξύ IUGR και καρδιαγγειακών νοσημάτων 256. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει για παράδειγμα πως η ένδεια συγκεκριμένων βιταμινών κατά τη διάρκεια της κύησης πυροδοτεί μια καλά καθορισμένη επιγενετική διαδικασία που τελικά οδηγεί σε παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπέρταση στους απογόνους 257. Η διαταραγμένη έκφραση της enos στο ενδοθήλιο των ομφαλικών αγγείων νεογνών που είχαν εκτεθεί σε IUGR υπόκειται επίσης σε επιγενετική τροποποίηση. Η καταστολή της μεθυλίωσης του DNA σε αυτές τις περιπτώσεις, οδήγησε σε ομαλοποίηση της έκφρασης της enos και αποκατάσταση της φυσιολογικής απάντησης του αγγειακού ενδοθηλίου στην υποξία 258. Μια άλλη μελέτη έδειξε επίσης πως τα γονίδια που κωδικοποιούν μια σειρά πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην IUGR παρουσιάζουν σημαντική υπομεθυλίωση στην περιοχή του υποκινητή 259. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις πως η στέρηση θρεπτικών συστατικών κατά την ενδομήτρια ζωή μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές του αγγειακού ενδοθηλίου όχι μόνο στους άμεσους απογόνους αλλά και στην επόμενη γενιά πειραματόζωων, υποδεικνύοντας την ύπαρξη μηχανισμών γονιδιωματικής αποτύπωσης, δηλαδή μεταφοράς επιγενετικών χαρακτηριστικών από τη μια γενιά στην επόμενη 260,261. Ι.Β.5. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΣΕ IUGR Κατά τη διάρκεια του δευτέρου μισού της εγκυμοσύνης, τα φυσιολογικά ανθρώπινα έμβρυα κατευθύνουν το ένα τρίτο της καρδιακής παροχής τους στον πλακούντα 262. Η ροή αίματος προς τον πλακούντα είναι όμως μειωμένη στα έμβρυα με IUGR, παρότι η καρδιακή τους παροχή διατηρείται σταθερή. Αυτή η προσαρμοστική διαδικασία αποσκοπεί στη 40

41 συνολική αύξηση της αιμάτωσης του εμβρύου, και μπορεί να προηγείται της κλινικής εμφάνισης της IUGR 262. Φαινόμενα όπως η αύξηση της ροής αίματος προς τον εγκέφαλο («διάσωση» του εγκεφάλου) και η αντιδραστική πολυκυτταραιμία, αντιπροσωπεύουν σημαντικές αρχικές προσαρμογές οι οποίες, ωστόσο, έχουν αρνητικές επιπτώσεις στο έμβρυο όταν η IUGR φτάσει σε ακραία επίπεδα 262. Επιπλέον, η χρόνια ενδομήτρια υποξία οδηγεί σε ανακατανομή της ροής του αίματος υπέρ της αριστερής κοιλίας με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής παροχής στα άκρως ζωτικά όργανα και τον διπλασιασμό της παροχής οξυγόνου σε καρδιά και εγκέφαλο 263. Η ελάττωση όμως της αιματικής ροής και της παροχής θρεπτικών συστατικών σε ήπαρ, έντερο, νεφρούς και μύες, δεν στερείται επιπλοκών: για παράδειγμα, η ελάττωση της παροχής αίματος στο ήπαρ κατά 30% οδηγεί σε σημαντική αναστολή της πρωτεΐνοσύνθεσης και περαιτέρω επιδείνωση της IUGR 264. H αύξηση του όγκου αίματος στην εμβρυική κυκλοφορία εκθέτει το αναπτυσσόμενο αγγειακό δίκτυο σε δυνάμεις καταπόνησης οι οποίες κυμαίνονται σε ένταση, συχνότητα και διάρκεια 265. Έτσι, στα εμβρυικά αγγειακά τοιχώματα ασκούνται σύνθετες δυνάμεις πίεσης και διάτμησης, οι οποίες οδηγούν τελικά σε πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων, διαταραχές στη σύνθεση δομικών πρωτεϊνών, πάχυνση του τοιχώματος και αύξηση του ρυθμού απόπτωσης, γεγονότα που καθορίζουν την αναδιαμόρφωση των μεγάλων αγγείων 265. Ο αυξημένος ρυθμός απόπτωσης των εμβρυικών μυοκαρδιακών κυττάρων σε παρατεταμένη υποξία ενδέχεται να οδηγήσει σε καρδιακή υπερτροφία με αποτέλεσμα την ασύμμετρη διεύρυνση των καρδιακών κοιλοτήτων και τη διαταραχή της φυσιολογικής διαδικασίας ωρίμανσης του μυοκαρδίου, γεγονότα που καθιστούν την καρδιά των εμβρύων με IUGR ιδιαίτερα ευάλωτη σε συνθήκες αυξημένου έργου μετά τη γέννηση 266. Η μελέτη της γονιδιακής έκφρασης στο καρδιακό επιθήλιο σε συνθήκες αιμοδυναμικού stress έχει επίσης δείξει πως οι δομικές μεταβολές του μυοκαρδίου μπορεί να οφείλονται και στην ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων 242. Η ελάττωση της νεφρικής αιμάτωσης έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση του αριθμού των νεφρώνων στον αναπτυσσόμενο νεφρό και τη 41

42 σχετική αύξηση της ροής αίματος εντός των εναπομείναντων σπειραμάτων με επακόλουθη σπειραματοσκλήρυνση 267. Οι παραπάνω μεταβολές προδιαθέτουν σαφώς στην ανάπτυξη υπέρτασης στη μετέπειτα ζωή 267. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν επίσης δείξει πως η πλακουντιακή ανεπάρκεια οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των μεταφορέων νατρίου στο νεφρώνα, διαταραχή που προδιαθέτει υπέρταση ευαίσθητη στη διατροφική πρόσληψη άλατος 268. Τέλος, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν πως η σύνδεση μεταξύ IUGR και αρτηριακής υπέρτασης θα μπορούσε να οφείλεται στην ενδομητρίως προγραμματισμένη αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και η οποία φαίνεται να επιμένει στη μετέπειτα ζωή 269. Ι.Β.6. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΕ IUGR Οι τεχνολογικές εξελίξεις των τελευταίων ετών, κυρίως στον τομέα της ιατρικής απεικόνισης, έχουν επιτρέψει την in vivo αξιολόγηση σειράς δομικών και λειτουργικών διαταραχών του καρδιαγγειακού συστήματος. Πολλές από αυτές τις μεθόδους έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για την εκτίμηση των επιπτώσεων της IUGR στην καρδιά και στα αγγεία, τόσο ενδομητρίως όσο και μετά τη γέννηση και μέχρι την ενηλικίωση. Ι.Β.6.Α. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας σε νεογνά, βρέφη και παιδιά, βασίζεται παραδοσιακά στο συμβατικό υπερηχοκαρδιογράφημα 270. Ωστόσο, νεότερες υπερηχογραφικές τεχνικές, όπως η απεικόνιση μέσω ιστικού Doppler (tissue Doppler imaging TDI), παρέχουν πολύτιμες και σε πραγματικό χρόνο πληροφορίες για την αξιολόγηση των μηχανικών χαρακτηριστικών της καρδιακής αντλίας 271. Συμβατική υπερηχοκαρδιογραφία Η συμβατική υπερηχοκαρδιογραφία αξιολογεί τα ανατομικά χαρακτηριστικά της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων, τη λειτουργικότητα και την αποδοτικότητα του μυοκαρδίου, την ακεραιότητα και 42

43 λειτουργικότητα των καρδιακών βαλβίδων και τα χαρακτηριστικά της αιματικής ροής εντός των καρδιακών κοιλοτήτων 270. Μελέτες σε έμβρυα έχουν δείξει πως η IUGR χαρακτηρίζεται από σχετική διάταση των καρδιακών κοιλοτήτων Οι παραπάνω αλλοιώσεις συνοδεύονται από μικρότερες μέγιστες ταχύτητες ροής (μέθοδος Doppler) στο επίπεδο των κολποκοιλιακών βαλβίδων κατά την πρώιμη (κύμα Ε) και όψιμη (κύμα Α) διαστολή, οι οποίες σηματοδοτούν ελάττωση της ενδοτικότητας του καρδιακού μυός και αύξηση των τελοδιαστολικών πιέσεων πλήρωσης, αντίστοιχα Στις σοβαρότερες μορφές IUGR (ελάττωση ή αντιστροφή της διαστολικής ροής στο Doppler της ομφαλικής αρτηρίας) μπορεί να συνυπάρχει συνολική έκπτωση της διαστολικής και συστολικής λειτουργίας με ελάττωση του λόγου E/A και της καρδιακής παροχής Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με τα αποτελέσματα μελετών σε ζωικά μοντέλα, όπου η χρόνια ενδομήτρια υποξία έχει συσχετισθεί με αλλαγές της καρδιακής γεωμετρίας και λειτουργικότητας 276,277. Ο πιο πιθανός παθοφυσιολογικός μηχανισμός για αυτές τις μεταβολές είναι η αυξημένη μυοκαρδιακή φόρτιση ενδομητρίως 275,276,278. Παρόμοιες διαταραχές έχουν διαπιστωθεί σε νεογνά 278 και μεγαλύτερα παιδιά 279,280 που έχουν εκτεθεί σε IUGR. Οι αλλαγές στο σχήμα της καρδιάς, κυρίως διάταση των κοιλιών και υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Εικόνα Ι.Β.2), αποτελούν το πλέον σταθερό εύρημα των σχετικών μελετών

44 Εικόνα Ι.Β.2. Υπερηχοκαρδιογράφημα δυο διαστάσεων σε ένα νεογνό φυσιολογικής ενδομήτριας ανάπτυξης και ένα με IUGR. Είναι εμφανής η αύξηση της εγκάρσιας και η ελάττωση της διαμήκους διαμέτρου της αριστερής κοιλίας, χαρακτηριστικά που δίνουν την εντύπωση ενός περισσότερο σφαιρικού σχήματος της καρδιάς στο νεογνό με IUGR. Τονίζεται επίσης η υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος. Η εικόνα έχει προσαρμοστεί από Leipala και συν IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα ευρήματα που αφορούν στην προσαρμογή της καρδιακής αντλίας κατά τη μετάβαση από την ενδομήτρια στην εξωμήτρια ζωή. Τα βρέφη με IUGR παρουσιάζουν αμέσως μετά τη γέννηση υψηλότερο όγκο παλμού και καρδιακή παροχή σε σχέση με τα νεογνά φυσιολογικής ενδομήτριας ανάπτυξης, ενώ η κλασματική βράχυνση και το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι συγκρίσιμα ανάμεσα στις δύο ομάδες 278. Τις πρώτες ημέρες ζωής, ο όγκος παλμού και η καρδιακή παροχή των νεογνών με φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη αυξάνει σταθερά, ενώ δεν παρατηρείται αντίστοιχη αύξηση στα βρέφη με IUGR. Έτσι, μέχρι το τέλος της πρώτης εβδομάδας μετά τη γέννηση τα νεογνά με φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη έχουν υψηλότερο όγκο παλμού και καρδιακή παροχή σε σχέση με εκείνα που είχαν εκτεθεί σε IUGR 278. Η αρχικά υψηλότερη καρδιακή παροχή των IUGR νεογνών οφείλεται πιθανώς στην 44

45 ενδομήτρια ανακατανομή της καρδιακής παροχής υπέρ των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων για τη διασφάλιση της επαρκούς αιμάτωσης των άκρως ζωτικών οργάνων του εμβρύου 281, ενώ η αδυναμία αύξησης της καρδιακής παροχής μετά τη γέννηση υποσημειώνει τη διαταραγμένη αιμοδυναμική προσαρμοστικότητα αυτών των νεογνών 278. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί πως άμεσες υπερηχοκαρδιογραφικές ενδείξεις καρδιακής δυσλειτουργίας δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε νεογνά με IUGR 278. Υπερηχοκαρδιογραφία με τη μέθοδο ιστικού Doppler Η απεικόνιση του μυοκαρδίου μέσω TDI είναι μια σχετικά νέα υπερηχογραφική τεχνική που επικεντρώνεται στην ανάλυση της κίνησης τμήματος των μυοκαρδιακών τοιχωμάτων. Γενικά, στην τεχνική Doppler η προσπίπτουσα δέσμη ανιχνεύει τόσο τα κινούμενα έμμορφα συστατικά του αίματος όσο και τους κινούμενους ιστούς (μυοκάρδιο). Αμφότερα δίνουν σήμα Doppler, με χαρακτηριστικές ωστόσο διαφορές: το σήμα της αιματικής ροής έχει υψηλή ταχύτητα ( cm/sec) και μικρό εύρος, ενώ αντίθετα το σήμα της κίνησης των τοιχωμάτων έχει χαμηλή ταχύτητα (μέχρι 10 cm/sec) και μεγαλύτερο εύρος 282. Κατά τη συμβατική μελέτη Doppler τα σήματα χαμηλών ταχυτήτων απορρίπτονται, οπότε απεικονίζονται μόνο τα σήματα που οφείλονται στην αιματική ροή 282. Αντιστρόφως, στην τεχνική TDΙ αποκλείονται τα σήματα αιματικής ροής και ενισχύονται τα σήματα χαμηλών ταχυτήτων και μεγάλου εύρους που προέρχονται από την κίνηση των μυοκαρδιακών τοιχωμάτων 283. Ένα τυπικό παράδειγμα μιας TDI μέτρησης παρουσιάζεται στην Εικόνα ΙΙ.Β.3. Ο όγκος του δείγματος τοποθετείται στα πλευρικά περιθώριο του δακτυλίου της μιτροειδούς ή της τριγλώχινας 271,283,. Αξιολογείται η μέγιστη συστολική (S ), η μέγιστη πρώιμη διαστολική (E ), και η μέγιστη όψιμη διαστολική ταχύτητα (A ). Υπολογίζεται επίσης ο χρόνος ισοογκομετρικής συστολής (IVCT'), ο χρόνος ισοογκομετρικής χαλάρωσης (IVRT') και ο χρόνος εξώθησης (ET ). Αν a είναι το χρονικό διάστημα μεταξύ τερματισμού της διαστολικής ταχύτητας και της έναρξης της διαστολικής ταχύτητας του επόμενου κύκλου (a = IVCT + ET + IVRT ) και b ο χρόνος εξώθησης (b = ET ), ο δείκτης μυοκαρδιακής απόδοσης (MPI) υπολογίζεται ως (a b) / b

46 Εικόνα Ι.Β.3. Υπερηχοκαρδιογράφημα με την τεχνική TDI. Σημειώνονται η μέγιστη συστολική (S ), η μέγιστη πρώιμη διαστολική (E ), και η μέγιστη όψιμη διαστολική ταχύτητα (A ), o χρόνος ισοογκομετρικής συστολής (IVCT) και ο χρόνος ισοογκομετρικής χαλάρωσης (IVRT). TDI: απεικόνιση μέσω ιστικού Doppler Η υπερηχοκαρδιογραφία μέσω TDI επιτρέπει την έμμεση αξιολόγηση των μηχανικών χαρακτηριστικών τμημάτων του μυοκαρδίου 271,283, αλλά και τη συνολική απόδοση της καρδιακής αντλίας μέσω του MPI 284. Μελέτες σε νεογνά και παιδιά 279,280,290 έχουν δείξει πως οι παράμετροι του TDI αποτελούν περισσότερο ευαίσθητους δείκτες καρδιακής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με εκείνους που προέρχονται από το συμβατικό υπερηχοκαρδιογράφημα. Οι νεότερες τεχνικές TDI περιλαμβάνουν τη μέτρηση της επιτάχυνσης υπό σταθερό όγκο και της παραμόρφωσης των καρδιακών κοιλοτήτων κατά τη διάρκεια της συστολής 271, η χρήση τους όμως σε βρέφη και παιδιά είναι μέχρι στιγμής εξαιρετικά περιορισμένη

47 Η ελάττωση των μέγιστων μυοκαρδιακών ταχυτήτων (Ε, Α και S ), εύρημα που αποτελεί πρώιμο σημείο βλάβης του μυοκαρδίου 271, έχει σταθερά διαπιστωθεί σε έμβρυα με IUGR Οι παραπάνω μεταβολές σηματοδοτούν διαταραχή τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής καρδιακής λειτουργίας, ενώ το εύρος τους παρουσιάζει θετική συσχέτιση με τη βαρύτητα της IUGR 272. Στις βαρύτερες μορφές υπολειπόμενης ανάπτυξης, συνυπάρχει ελάττωση του λόγου Ε /Α και αύξηση του MPI, δηλαδή υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα «τύπου μυοκαρδιοπάθειας» Παρά τις όποιες τεχνικές δυσκολίες, που πάντως δεν είναι μεγαλύτερες από αυτές της εμβρυικής υπερηχοκαρδιογραφίας, η μέθοδος θεωρείται πιο ευαίσθητη για την πρώιμη διάγνωση της καρδιακής δυσλειτουργίας του εμβρύου σε σύγκριση με το συμβατικό υπερηχοκαρδιογράφημα 273. Αν και η TDI υπερηχοκαρδιογραφία εφαρμόζεται στα νεογνά , η μέθοδος δεν έχει χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα για την αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας μετά τη γέννηση στην περίπτωση έκθεσης σε IUGR. Πάντως, μελέτες σε νεογέννητα με περιγεννητική ασφυξία 288 και σε νεογνά με σηψαιμία 289, έχουν αναδείξει την εξαιρετική συσχέτιση των παραμέτρων του TDI με το εύρος της μυοκαρδιακής βλάβης και τη χρησιμότητα της μεθόδου για την πρόγνωση σοβαρών καρδιακών συμβάντων 288,289. Στα παιδιά που έχουν εκτεθεί σε IUGR, η υπερηχοκαρδιογραφία μέσω TDI έχει αναδείξει σαφή ευρήματα μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας «τύπου μυοκαρδιοπάθειας», όπως ελάττωση των Ε, Α, S και του λόγου Ε /Α, αύξηση του IVCT, IVRT και του MPI, και αύξηση του λόγου Ε/Ε 279,280. Τα παραπάνω ευρήματα, συνδυαζόμενα και με τις προαναφερόμενες μεταβολές στην γεωμετρία των καρδιακών κοιλοτήτων, επισημαίνουν το γεγονός πως η IUGR προκαλεί μυοκαρδιακή βλάβη που επιμένει στη μετέπειτα ζωή 276,277. Νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β Το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (B-type natriuretic peptide BNP) καθώς και ο ανενεργός πρόδρομός του pro-bnp, παράγονται και απελευθερώνονται στις κοιλίες της καρδιάς ως απάντηση στην φόρτιση όγκου και πίεσης με ή χωρίς καρδιακή δυσλειτουργία 291,292. Η μέτρηση του BNP έχει σημαντική θέση στη διάγνωση καρδιακών νοσημάτων και στην 47

48 παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά 293,294. Στα νεογνά μπορεί να χρησιμεύσει στη διάγνωση παραμονής σημαντικού ανοικτού αρτηριακού πόρου και στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στην αγωγή, όπως και στη διάγνωση της παραμένουσας πνευμονικής υπέρτασης 295. Τα επίπεδα του BNP αυξάνονται ταχέως μετά τη γέννηση, φτάνουν την μέγιστη τιμή τους την 3η 4η ημέρα ζωής και ελαττώνονται αργά για να σταθεροποιηθούν στη βρεφική ηλικία 296. Η ταχεία αύξηση αμέσως μετά τη γέννηση οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, όπως είναι η απομάκρυνση του πλακούντα που αποτελεί σύστημα χαμηλών αντιστάσεων και η έκθεση στις αρχικά υψηλές πνευμονικές πιέσεις, που υποβάλλουν τις κοιλίες σε φόρτιση πίεσης και όγκου. Έτσι, τα υψηλά επίπεδα BNP μετά τη γέννηση διαδραματίζουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στις αιμοδυναμικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα κατά τη μετάβαση στην εξωμήτρια ζωή 292,297. Το BNP δεν διαπερνά τον πλακούντα και έτσι οποιαδήποτε διακύμανση πρέπει να αποδίδεται σε παράγοντες που έχουν να κάνουν μόνο με το νεογνό 297. Η συσχέτιση των επιπέδων του BNP με τους δείκτες διαστολικής λειτουργίας των κοιλιών μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για την εκτίμηση της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας και της προσαρμογής στην εξωμήτρια ζωή 298. Ι.Β.6.Β. ΜΕΤΡΗΣΗ ΠΑΧΟΥΣ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Η μέτρηση του πάχους του έσω και μέσου χιτώνα της καρωτίδας (carotid intima-media thickness cimt) με δισδιάστατη υπερηχογραφία υψηλής ανάλυσης, θεωρείται ως ένα από τα ισχυρότερα εργαλεία για την αξιολόγηση της υποκλινικής αγγειακής βλάβης. Τα επιμέρους στρώματα του τοιχώματος της καρωτίδας μπορούν εύκολα να διακριθούν λόγω της σχετικά επιφανειακής θέσης της αρτηρίας και της περιορισμένης κινητικότητάς της. Τα σύγχρονα συστήματα υπερήχων περιλαμβάνουν ηχοβολείς υψηλής συχνότητας και έτσι επιτρέπουν την εύκολη αναγνώριση των ορίων μεταξύ αυλού και έσω χιτώνα ή μεταξύ έσω και μέσου χιτώνα του αγγείου 299. Έχει βρεθεί πως το cimt αντανακλά με ακρίβεια το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα σε σύγκριση με την άμεση ιστολογική εξέταση 300 (Εικόνα Ι.Β.4). 48

49 Εικόνα Ι.Β.4. Υπερηχογραφική και ιστολογική απεικόνιση των στρωμάτων του τοιχώματος της καρωτίδας. L: αυλός αγγείου, I: έσω χιτώνας, M: μέσος χιτώνας, A: έξω χιτώνας. Στους ενήλικες, η αύξηση του cimt σχετίζεται με στεφανιαία νόσο και είναι προγνωστική καρδιαγγειακών συμβάντων 300. Το cimt έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της υποκλινικής αγγειακής βλάβης σε παιδιά και εφήβους με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο 300. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η αύξηση του cimt με την πρόοδο της ηλικίας εκφράζει μια φυσιολογική αγγειακή προσαρμογή ή σηματοδοτεί τις απαρχές της αθηρωματικής νόσου 301. Η μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της κοιλιακής αορτής (aimt) έχει επίσης αξιολογηθεί εκτενώς στον παιδιατρικό πληθυσμό, καθώς οι πρώτες ιστολογικές ενδείξεις αθηρωματικής νόσου έχουν εντοπιστεί σε αυτή την περιοχή του αγγείου 302. Αν και τόσο το aimt όσο και το cimt παρουσιάζουν ισχυρή συσχέτιση με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου 303, η συσχέτιση είναι ισχυρότερη για το aimt στις ηλικίες κάτω των 18 ετών, υποδηλώνοντας πως η μέτρηση του aimt θα μπορούσε να ανιχνεύσει την αθηρωματική διαδικασία σε μικρότερες ηλικίες 303. Το aimt μπορεί να μετρηθεί αναπαραγώγιμα σε νεογνά και μικρά παιδιά 299. Ωστόσο, η αύξηση του aimt στα νεογνά δεν σηματοδοτεί πάντα την αρχή μιας παθολογικής διαδικασίας, αφού η πάχυνση του τοιχώματος των μεγάλων 49

50 αγγείων μετά τη γέννηση θεωρείται ως ένα παροδικό φαινόμενο λόγω προσαρμογής της κυκλοφορίας στην εξωμήτριο ζωή 304. Η πλειονότητα των μελετών που έχουν διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ IUGR και aimt/cimt στον παιδιατρικό πληθυσμό έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα πως το πάχος του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής είναι σημαντικά αυξημένο σε νεογνά, βρέφη και μικρά παιδιά που έχουν εκτεθεί σε IUGR 279, Αντιθέτως, δυο σχετικές μελέτες έχουν αποτύχει να δείξουν κάποια σχέση μεταξύ IUGR και cimt σε παιδιά ηλικίας 3-5 και 7-13 ετών, αντίστοιχα 310,311. Επιπλέον, στα νεογνά με IUGR δεν έχει διαπιστωθεί πάχυνση του τοιχώματος των στεφανιαίων αγγείων 312. Η αθηρωματική νόσος μπορεί να αρχίζει στην παιδική ηλικία αλλά υπάρχει μια λανθάνουσα περίοδος δεκαετιών πριν οι επιπλοκές της γίνουν κλινικά εμφανείς. Τα πρώτα σημεία της αθηροσκληρυντικής διαδικασίας περιλαμβάνουν τη δημιουργία λιπωδών γραμμώσεων στον έσω χιτώνα των μεγάλων αρτηριών, με τις αλλοιώσεις να εμφανίζονται αρχικά στην κατώτερη κοιλιακή αορτή ακριβώς πριν την έκφυση των λαγονίων 313. Παρόμοιες βλάβες εντοπίζονται στις καρωτίδες και στα στεφανιαία αγγεία, ωστόσο, αυτό συμβαίνει πολύ αργότερα 314. Επομένως, η απουσία συσχέτισης μεταξύ IUGR και cimt στην πρώιμη παιδική ηλικία μπορεί απλά να εκφράζει τη φυσιολογική πορεία της αθηροσκληρυντικής νόσου 299. Εξάλλου, σημαντική αύξηση του cimt έχει τεκμηριωθεί σε νεαρούς ενήλικες 315 αλλά και μεσήλικες 316 που είχαν εκτεθεί σε IUGR. Ι.Β.6.Γ. ΔΙΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΜΕΓΑΛΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ Το μέγεθος των μεγάλων ελαστικών και μυικών αρτηριών συνδέεται άμεσα με την ανάπτυξη του οργανισμού, με τη διάμετρό τους να παρουσιάζει γραμική σχέση με την τετραγωνική ρίζα της επιφάνειας σώματος 317. Με την πάροδο της ηλικίας λαμβάνει χώρα μια αργή αλλά φυσιολογική μείωση του ενδαυλικού διαστήματος με επακόλουθο περιορισμό της αιματικής ροής. Ωστόσο, αν οι εσωτερικές διαστάσεις του αγγείου είναι ήδη ελαττωμένες, το 50

51 κρίσιμο σημείο στο οποίο η ροή του αίματος θα είναι ανεπαρκής μπορεί να επιτευχθεί νωρίτερα από το αναμενόμενο 304. Η σχέση μεταξύ της IUGR και της διαμέτρου των μεγάλων αστηριών έχει διερευνηθεί συστηματικά 307,308, Οι σχετικές μελέτες δεν έχουν αναδείξει σημαντική συσχέτιση με τη διαμέτρο της κοιλιακής αορτής ή των καρωτίδων σε νεογνά και βρέφη 307,308,318,319, ενώ στα μεγαλύτερα παιδιά τα αποτελέσματα είναι ανάμεικτα Οι μόνες δύο διαθέσιμες μελέτες σε εφήβους δείχνουν ότι τα άτομα που έχουν εκτεθεί σε IUGR έχουν κεντρικές ελαστικές αρτηρίες (κοιλιακή αορτή και η κοινή καρωτίδα) καθώς και ιγνυακή αρτηρία (μυική αρτηρία με ελαστικές ιδιότητες 329 ) μικρότερης διαμέτρου 327. Αντιθέτως, η διάμετρος της βραχιονίου (μυϊκή αρτηρία με περιορισμένη ελαστικότητα) δεν επηρεάζεται 328, δείχνοντας πως η IUGR επηρεάζει την ανάπτυξη των μεγάλων αγγείων πιθανώς μέσω μείωσης της εναπόθεσης ελαστίνης στο αρτηριακό τοίχωμα 330. Η IUGR χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη παροχή αίματος προς την περιφερική κυκλοφορία, γεγονός το οποίο συνεπάγεται χαμηλότερη ταχύτητα και όγκο αιματικής ροής στην κατιούσα αορτή 331. Είναι γνωστό πως στην εμβρυϊκή ζωή η ποσότητα της ροής μέσω μίας αναπτυσσόμενης αγγειακής δομής επηρεάζει άμεσα την ανάπτυξή της 332. Έπομένως, οι δυσπροσαρμοστικές αιμοδυναμικές μεταβολές στα έμβρυα με IUGR θα μπορουσαν να αποτελούν το υπόστρωμα για την αναδιαμόρφωση του αγγειακού συστήματος και την σχετική ελάττωση της διαμέτρου των μεγάλων αρτηριών. Οι ελαστικές ιδιότητες των αρτηριών εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία ελαστίνης στο τοίχωμά τους. Η παραγωγή και η εναπόθεση ελαστίνης λαμβάνει χώρα κατά την εμβρυϊκή περίοδο και αυξάνει σε ένα μέγιστο περιγεννητικά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ελαστίνης είναι περίπου 40 έτη, ενώ δεν υπάρχει αξιόλογη σύνθεση στην ενήλικη ζωή. Επομένως, οι αιμοδυναμικές μεταβολές κατά την εμβρυική περίοδο σε έμβρυα με IUGR θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη δομή και τα ελαστικά χαρακτηριστικά των αγγείων 330,333. Με την πάροδο του χρόνου, η σταδιακή απώλεια ελαστίνης και η αντικατάστασή της από κολλαγόνο, ελαττώνει 51

52 περαιτέρω την ήδη διαταραγμένη ελαστικότητα των αγγείων και προδιαθέτει σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης 334. Ι.Β.6.Δ. ΜΙΚΡΟΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Η μείωση της πυκνότητα των τριχοειδών αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα της ιδιοπαθούς υπέρτασης 335 και έχει προταθεί ως ένας πιθανός μηχανισμός για τον αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης στα άτομα που έχουν εκτεθεί σε IUGR 304. Αν και η πυκνότητα του τριχοειδικού δικτύου του δέρματος είναι παρόμοια σε παιδιά με ή χωρίς IUGR , η ενδομήτρια υστέρηση της ανάπτυξης έχει συνδεθεί με μικροαγγειακές ανωμαλίες στις πτυχώσεις των νυχιών και με διαταραχές της αιμάτωσης μετά από ισχαιμία 339. Επίσης, η μέγιστη υπεραιμική απόκριση του δέρματος στη θερμότητα είναι χαμηλότερη σε SGA βρέφη παρά τη φυσιολογική τριχοειδική πυκνότητα του δέρματος 337. Ο ακριβής μηχανισμός αυτών των διαταραχών παραμένει αδιευκρίνιστος, φαίνεται όμως πως πρόκειται για λειτουργικές και όχι δομικές αλλοιώσεις του τριχοειδικού δικτύου 299. Η ανάπτυξη τεχνικών ψηφιακής ανάλυσης εικόνας έχουν επιτρέψει την μέτρηση των διαστάσεων των αγγείων του αμφιβληστροειδούς, τα οποία εμφανίζουν σχετική στένωση σε παιδιά που είχαν εκτεθεί σε IUGR 340. Η παραπάνω διαπίστωση έχει ιδιαίτερη σημασία, διότι οι δομικές αλλοιώσεις των αγγείων του αμφιβληστροειδούς αποτελούν πρώιμο δείκτη καρδιαγγειακής νόσου 341. Αν και αυτές οι διαταραχές μπορεί να μην συνδέονται άμεσα με την IUGR, υποδεικνύουν πως η δυσπροσαρμοστική απάντηση του εμβρύου απέναντι σε ένα προβληματικό ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμες και επίμονες βλάβες της μικροκυκλοφορίας 299. Ι.Β.6.Ε. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΤΑΣΙΜΟΤΗΤΑ Η ελάττωση της αρτηριακής διατασιμότητας έχει αναδειχθεί ως σημαντικός προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακής νοσηρότητας στους 52

53 ενήλικες 342,343. Η σχέση αρτηριοσκλήρυνσης και IUGR έχει διερευνηθεί στα παιδιά μέσω μιας σειράς μη επεμβατικών μεθόδων. Τα αποτελέσματα των μελετών που έχουν αξιολογήσει την τοπική δυσκαμψία (ή δυσκαμψία διατομής) , είναι ανάμεικτα και δεν στοιχειοθετούν άμεση συσχέτιση μεταξύ IUGR και αρτηριοσκλήρυνσης μεμονωμένων σημείων της κατιούσας αορτής ή της κοινής καρωτίδας. Αντιθέτως, οι μελέτες που έχουν αξιολογήσει την τμηματική δυσκαμψία σε βρέφη, παιδιά και εφήβους που είχαν εκτεθεί σε IUGR 320, , έχουν δείξει αύξηση της ταχύτητας του κύματος παλμού στην κοινή καρωτίδα και την αορτή υποδηλώνοντας την ύπαρξη σημαντικών δομικών μεταβολών σε αυτά τα αγγεία. Ι.Β.6.Ε. ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου θεωρείται ότι αποτελεί πρώιμο σημείο καρδιαγγειακής νόσου 347. Η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή ελέγχεται με υπερηχογραφία εξαιρετικά υψηλής ανάλυσης μέσω της μέτρησης της ροής αίματος μετά από μια περίοδο ισχαιμίας 300. Η μέθοδος μπορεί να προβλέψει δυσμενή καρδιαγγειακά συμβάντα σε ενήλικες με στεφανιαία νόσο αλλά και σε ασυμπτωματικά άτομα 348, ενώ σε παιδιά και εφήβους που έχουν εκτεθεί σε IUGR, η πλειονότητα των μελετών έχει δείξει σημαντική διαταραχή της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής 311,326,328,

54 ΙΙ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΤΕΛΕΙΟΜΗΝΑ ΚΑΙ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ 54

55 ΙΙ.Α ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΙΙ.Α.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σειρά επιδημιολογικών στοιχείων έχουν αναδείξει την ισχυρή συσχέτιση μεταξύ IUGR και καρδιαγγειακής νόσου στην ενηλικίωση 181, υποστηρίζοντας έτσι την ύπαρξη μιας διαδικασίας ενδομήτριου προγραμματισμού η οποία επηρεάζει το καρδιαγγειακό σύστημα μακροπρόθεσμα 350. Μελέτες σε έμβρυα έχουν αποκαλύψει ότι η IUGR συνδέεται με αλλαγές στην γεωμετρία των καρδιακών κοιλοτήτων και μυοκαρδιακή δυσλειτουργία «τύπου μυοκαρδιοπάθειας» Διαταραχές της καρδιαγγειακής προσαρμογής κατά τη μετάβαση στην εξωμήτρια ζωή έχουν επίσης αναφερθεί σε νεογνά με IUGR, αλλά μέχρι στιγμής αυτά τα ευρήματα έχουν σχετιστεί μόνο υποθετικά με την ύπαρξη υποκείμενης δυσλειτουργίας του μυοκαρδίου 278. Η αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας στα βρέφη βασίζεται παραδοσιακά σε συμβατικούς υπερηχοκαρδιογραφικούς δείκτες 270. Η απεικόνιση μέσω TDI είναι μια σχετικά νέα υπερηχογραφική τεχνική η οποία παρέχει πληροφορίες για την τμηματική κινητικότητα του μυοκαρδίου, επιτρέποντας έτσι την έμμεση αξιολόγηση των μηχανικών χαρακτηριστικών της καρδιάς 271. Μελέτες σε νεογνά και παιδιά 279,280,290 έχουν δείξει πως επιλεγμένες TDI παράμετροι, όπως οι μέγιστες μυοκαρδιακές ταχύτητες και ο MPI 284, αποτελούν περισσότερο ευαίσθητους δείκτες κοιλιακής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με εκείνους που προέρχονται από το συμβατικό υπερηχοκαρδιογράφημα. 55

56 ΙΙ.A.2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΥΠΟΘΕΣΗ Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μορφολογίας και της λειτουργικότητας της καρδιάς σε νεογνά με και χωρίς IUGR, μέσω συμβατικών και TDI υπερηχοκαρδιογραφικών μετρήσεων. Υποθέσαμε πως η IUGR μπορεί να σχετίζεται με δομικές και λειτουργικές καρδιακές διαταραχές, οι οποίες θα μπορούσαν να είναι περισσότερο εμφανείς μετά τη γέννηση και να επηρεάσουν την καρδιαγγειακή προσαρμογή στην εξωμήτρια ζωή 351. ΙΙ.A.3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΙΙ.A.3.1. Πληθυσμός της μελέτης Πρόκειται για μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων η οποία πραγματοποιήθηκε μεταξύ Ιανουαρίου 2009 και Ιουλίου 2011 στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών, ένα ίδρυμα που παρέχει υπηρεσίες τριτοβάθμιας φροντίδας σε μια περιοχή περίπου κατοίκων. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούταν από 30 νεογνά με IUGR (ομάδα μελέτης) και 30 μάρτυρες (ομάδα ελέγχου) τα οποία νοσηλεύονταν στο Τμήμα Φυσιολογικών Νεογνών ή στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών του Νοσοκομείου μας. Η ομάδα μελέτης αποτελούνταν από κατά τα άλλα υγιή νεογνά με βάρος γέννησης μικρότερο από την 10 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης 97, τα οποία είχαν τεκμηριωμένη IUGR μέσω εμβρυϊκής υπερηχογραφικής βιομετρίας (εκτιμώμενο βάρος εμβρύου) και μετρήσεων Doppler της ομφαλικής αρτηρίας 352. Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από υγιή νεογνά με φυσιολογικό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης (AGA) (οριζόμενο ως βάρος γέννησης μεταξύ 10 ης και 90 ης εκατοστιαίας θέσης για την ηλικία κύησης) 97, τα οποία αντιστοιχήθηκαν ένα προς ένα με τα IUGR βρέφη βάσει της ηλικίας κύησης. Η ηλικία κύησης προσδιορίστηκε με βάση την ημερομηνία της τελευταίας εμμήνου ρύσεως σε συνδυασμό με το εμβρυικό υπερηχογράφημα στο τέλος του πρώτου αρχή του δευτέρου τριμήνου της κύησης. 56

57 Κριτήρια αποκλεισμού και για τις δύο ομάδες ήταν η πολύδιμη κύηση, οι συγγενείς δυσπλασίες, οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, η ύπαρξη στοιχείων συγγενούς ή νεογνικής λοίμωξης, η συγγενής καρδιοπάθεια, η ύπαρξη πνευμονικής υπέρτασης, η περιγεννητική ασφυξία, η ταχύπνοια (> 50 αναπνοές/min), η ανάγκη αναπνευστικής υποστήριξης (εκτός από τη χορήγηση οξυγόνου για λιγότερο από 12 ώρες), και η χορήγηση ινότροπων φαρμάκων. Αποκλείστηκαν επίσης τα βρέφη με ανοικτό αρτηριακό πόρο (PDA) διαμέτρου 1.4 mm/kg ή με λόγο διαμέτρου αριστερού κόλπου αορτικής ρίζας 1,4 διότι θεωρήθηκαν ότι έχουν αιμοδυναμικά σημαντικό PDA 353. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή ηθικής και δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών και λήφθηκε γραπτή γονική συναίνεση για όλους τους συμμετέχοντες. ΙΙ.A.3.2. Υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη Οι υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη πραγματοποιήθηκε την δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση (24-36 και ώρες, αντίστοιχα) από τον ίδιο έμπειρο παιδοκαρδιολόγο, χρησιμοποιώντας το σύστημα Vivid 3 Pro (GE Medical Systems, Milwaukee, USA) με ηχοβολέα πολλαπλών συχνοτήτων (3,1-8,0 MHz) και λειτουργία TDI. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν χωρίς νάρκωση, κατά τη διάρκεια του ύπνου μετά τη σίτιση. Για τον προσδιορισμό της φάσης του καρδιακού κύκλου κατά τη μέτρηση χρησιμοποιήθηκε η ενσωματωμένη ηλεκτροκαρδιογραφική λειτουργία του υπερηχοκαρδιογράφου. Οι εικόνες αποθηκεύτηκαν στο σκληρό δίσκο της συσκευής και αναλύθηκαν off-line από έναν δεύτερο ερευνητή, ο οποίος δεν γνώριζε την κλινική κατάσταση των νεογνών. Οι μετρήσεις λήφθηκαν από πέντε διαδοχικούς καρδιακούς κύκλους και υπολογίστηκε ο μέσος όρος. Η συμβατική ηχοκαρδιογραφία πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα διεθνή πρότυπα 270. Οι λήψεις M-mode πραγματοποιήθηκαν από ένα παραστερνικό παράθυρο, κατά τον επιμήκη καρδιακό άξονα, στη συμβολή των γλωχίνων της μιτροειδούς βαλβίδας και των θηλοειδών μυών. Προσδιορίστηκαν το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (IVS) στο τέλος της διαστολής (IVSd), η εσωτερική διάμετρος της αριστερής κοιλίας 57

58 στο τέλος της συστολής (LVIDs) και στο τέλος της διαστολής (LVIDD), το πάχος του οπίσθιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας στο τέλος της διαστολής (LVPWD), η διάμετρος του αριστερού κόλπου στο τέλος της συστολής, και η εσωτερική διάμετρος του αορτικού δακτυλίου (AοD) στο τέλος της διαστολής. Το σχετικό πάχος του τοιχώματος υπολογίστηκε ως (IVSd + LVPWD) / LVIDD, η κλασματική βράχυνση της αριστερής κοιλίας ως (LVIDD - LVIDs) / LVIDD 100, ενώ το κλάσμα εξώθησης υπολογίστηκε αυτόματα από τη συσκευή (τύπος Teichholz). Καθορίστηκαν οι μέγιστες ταχύτητες ροής στο επίπεδο της μιτροειδούς και τριγλώχινας βαλβίδας κατά την πρώιμη (Ε) και όψιμη (Α) διαστολική φάση. Ο όγκος παλμού (LVSV) και η καρδιακή παροχή της αριστερής κοιλίας υπολογίστηκαν μέσω μετρήσεων Doppler από την κορυφαία προβολή πέντε κοιλοτήτων, με ιδιαίτερη προσοχή ώστε η γωνία μεταξύ της δέσμης του ηχοβολέα και της ροής αίματος να είναι η ελάχιστη δυνατή. Προσδιορίστηκε το ολοκλήρωμα ταχύτητας-χρόνου (VTI) στην ανιούσα αορτή και ο LVSV υπολογίστηκαν ως το εμβαδόν της περιοχής διατομής της αορτής VTI. Η καρδιακή παροχή υπολογίστηκε ως το γινόμενο LVSV και καρδιακού ρυθμού. Η βατότητα και η αιμοδυναμική σημαντικότητα του αρτηριακού πόρου αξιολογήθηκαν μέσω τυποποιημένης προσέγγισης 354. Απεικόνιση μέσω TDI (βλέπε Ι.Β.6.Α, Υπερηχοκαρδιο-γραφία με τη μέθοδο ιστικού Doppler, σελ. 36): Οι ταχύτητες κίνησης του κοιλιακού τοιχώματος αξιολογήθηκαν μέσω TDI από μια λήψη τεσσάρων κοιλοτήτων Ο όγκος του δείγματος τοποθετήθηκε στο πλευρικό περιθώριο του δακτυλίου της μιτροειδούς και της τριγλώχινας, με προσοχή ώστε μεταξύ αυτού και του τοιχώματος της κοιλίας να διατηρείται μια γωνία <20. Προσδιορίστηκαν οι S, Ε' και Α', και υπολογίστηκε ο IVCT', ο IVRT' και ο ΜΡΙ 284 (Εικόνα ΙΙ.Α.1). 58

59 Εικόνα ΙΙ.Α.1. Τυπικό παράδειγμα TDI μετρήσεων (δακτύλιος τριγλώχινας) από ένα AGA (A) και ένα IUGR νεογνό (B). Σημειώνονται η μέγιστη συστολική (S ), η μέγιστη πρώιμη διαστολική (E ), και η μέγιστη όψιμη διαστολική ταχύτητα (A ). Διακρίνονται οι διαφορές στο χρόνο ισοογκομετρικής συστολής (IVCT'), το χρόνο ισοογκομετρικής χαλάρωσης (IVRT'), το χρόνο εξώθησης (ET ), και το έυρος των E, A, και S μεταξύ των δυο περιπτώσεων. Το διάστημα a είναι ο χρόνος μεταξύ του τερματισμού της διαστολικής ταχύτητας και της έναρξης της διαστολικής ταχύτητας του επόμενου κύκλου (a = IVCT + ET + IVRT ). Το διάστημα b αντιπροσωπεύει το χρόνο μεταξύ έναρξης και τερματισμού της συστολικής ταχύτητας και ισούται με το χρόνο εξώθησης (b = ET ). Ο δείκτης μυοκαρδιακής απόδοσης (MPI) υπολογίζεται ως (a b) / b

60 ΙΙ.A.3.3. Πρόσθετα δεδομένα Κατά την δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση πραγματοποιήθηκε αιμοληψία για γενική αίματος, βιοχημικές μετρήσεις και καθορισμό του ΒΝΡ (μέθοδος ανοσοφθορισμού, Triage BNP, Biosite Diagnostics, San Diego, CA, USA). Οι μετρήσεις αρτηριακής πίεσης έγιναν πριν από την υπερηχοκαρδιογραφική εξέταση με τη συσκευή Dinamap Critikon (Critikon Inc., Tampa, FL, USA) και με περιχειρίδες κατάλληλου μεγέθους. Ελήφθησαν τρεις διαδοχικές μετρήσεις και αξιολογήθηκε ο μέσος όρος της μέσης αρτηριακής πίεσης (ΜΑΠ). Οι πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία της μητέρας, τα χαρακτηριστικά της εγκυμοσύνης και την εμβρυϊκή βιομετρία συλλέχτηκαν από τους μαιευτικούς φακέλους. Καταγράφηκαν επίσης δεδομένα σχετικά με τα νεογνικά χαρακτηριστικά και τη νοσηρότητα. Τα κλινικά δεδομένα παρουσιάζονται λεπτομερώς στον Πίνακα ΙΙ.Α.1. ΙΙ.A.3.4. Στατιστική ανάλυση Η εκτίμηση του μεγέθους του δείγματος βασίστηκε σε προκαταρκτικές μετρήσεις 10 ζευγών IUGR-AGA. Τα στοιχεία αυτά έδειξαν σημαντικές διαφορές στο MPI μεταξύ των δύο ομάδων, με τη μικρότερη διαφορά να σημειώνεται για τον MPI της αριστερής κοιλίας (IUGR 0,58 ± 0,20, AGA 0,42 ± 0,18, διαφορά 0,16). Επομένως, υπολογίστηκε πως θα χρειαστούν τουλάχιστον 30 ζεύγη IUGR-AGA για να ανιχνευθεί παρόμοια διαφορά σε επίπεδο σημαντικότητας 0.05 με ισχύ ανάλυσης 90%. Οι ασυνεχείς μεταβλητές συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο chi-square (ή το τεστ του Fisher, ανάλογα με την περίπτωση), ενώ οι συνεχείς μεταβλητές συγκρίθηκαν με τη μέθοδο Mann-Whitney U. Συγκρίσεις μεταξύ IUGR και AGA νεογνών την ίδια ημέρα μετά τη γέννηση πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση μοντέλων πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (φύλο, ηλικία κύησης, βάρος γέννησης, καρδιακό ρυθμό, κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη, διαβήτη κύηση, υπέρταση κύησης, απουσία ή αναστροφή 60

61 τελοδιαστολικής ροής Doppler στην ομφαλική αρτηρία, προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, επίπεδα αιμοσφαιρίνης και η χρήση ξανθίνων αμινοφυλλίνης ή καφεΐνης,). Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων συναρτήσει του χρόνου αξιολογήθηκαν με ANOVA, ενώ οι διαφορές μεταξύ δεύτερης και πέμπτης ημέρας με t-test για ζεύγη τιμών. Η αξιοπιστία του παρατηρητή προσδιορίστηκε υπολογίζοντας τους εντός των τάξεων συντελεστές συσχέτισης σε πολλαπλές υπερηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις από είκοσι τυχαία επιλεγμένα νεογνά. Αυτή η ανάλυση ανέδειξε υψηλούς συντελεστές συμφωνίας (μεταξύ 0,87 και 0,93) για όλες τις υπερηχοκαρδιογραφικές παραμέτρους. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού προγράμματος ΙΒΜ SPSS έκδοση 20.0 (IBM Corp, Armonk, NY, ΗΠΑ). ΙΙ.A.4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΙΙ.A.4.1. Βασικά χαρακτηριστικά Τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων και οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων παρουσιάζονται στον Πίνακα ΙΙ.Α.1. Η έκθεση σε καπνό τσιγάρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η παθολογική ροή στο Doppler της ομφαλικής αρτηρίας και η γέννηση με καισαρική τομή, ήταν συχνότερα στην ομάδα των IUGR. 61

62 Πίνακας ΙΙ.Α.1. Βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης AGA (n = 30) IUGR (n = 30) Χαρακτηριστικά εγκυμοσύνης Ηλικία μητέρας, έτη 32 (29 34) 31 (28 34) 0,711 Δείκτης μάζας σώματος μητέρας, kg/m 2 24,3 (23,7 24,9) 23,8 (23,2 24,4) 0,087 Κάπνισμα στην κύηση, % 10,0 33,3 0,028 Διαβήτης κύησης, % 3,3 10,0 0,612 Υπέρταση κύησης, % 6,7 20,0 0,103 Παθολογικά Doppler ομφαλικής αρτηρίας, % 20,0 Χορήγηση κορτικοστεροειδών, % 30,0 53,3 0,067 Νεογνικά χαρακτηριστικά Άρρεν φύλο, % 46,7 40,0 0,602 Ηλικία κύησης, wk 36 (32 39) 36 (32 39) Προωρότητα b, % 76,7 76,7 Καισαρική τομή, % 53,3 86,7 0,005 Βάρος γέννησης, g 2805 ( ) 1640 ( ) <0,001 Μήκος γέννησης, cm 48,5 (45 50) 43,5 (39 45) <0,001 Apgar στο 1 min 9 (8 9) 9 (8 9) 0,895 Apgar στα 5 min 10 (9 10) 10 (9 10) 0,534 Αιμοσφαιρίνη c, g/dl 15,8 (15,0 17,2) 16,7 (15,0 17,6) 0,355 P a Νεογνική νοσηρότητα Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου d, % 26,7 20,0 0,542 PDA e, % 6,7 10 0,999 Διάμετρος PDA f, mm/kg 0,6 (0,4 0,7) 0,7 (0,5 0,8) 0,999 Υπογλυκαιμία, % 16,7 23,3 0,519 Διαταραχές σίτισης, % 16,7 23,3 0,519 Χορήγηση ξανθίνων, % 73,3 66,7 0,783 Παρουσιάζονται οι διάμεσες τιμές (διατεταρτημοριακό εύρος), εκτός εάν δηλώνεται διαφορετικά a Chi-square, Fisher s exact, ή Mann-Whitney U test, κατά περίπτωση. b Τα ζεύγη IUGR-μάρτυρες είναι σταθμισμένα για την ηλικία κύησης c Μέτρηση στις 24 ώρες ζωής d Διάρκεια χορήγησης οξυγόνου < 12 ώρες e Ανοικτός αρτηριακός πόρος f Μόνο βρέφη με PDA 62

63 ΙΙ.A.4.2. Χαρακτηριστικά δεύτερης ημέρας μετά τη γέννηση Τα νεογνά με IUGR είχαν υψηλότερη αναλογία IVSd / LVPWD (δηλαδή σχετική υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος) και μικρότερο σχετικό πάχος τοιχώματος (δηλαδή σχετική διάταση της αριστερής κοιλίας) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο κλάσμα εξώθησης και στην κλασματική βράχυνση της αριστερής κοιλίας μεταξύ των δύο ομάδων. Υψηλότερος όγκος παλμού και υψηλότερη καρδιακή παροχή καταγράφηκαν στην ομάδα των IUGR. Τα νεογνά με IUGR είχε μικρότερες S' και Ε', υψηλότερο λόγο Ε/Ε', περισσότερο παρατεταμένο IVCT, και σημαντικά υψηλότερο ΜΡΙ και για τις δύο κοιλίες σε σύγκριση με τους μάρτυρες (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Τα τυπικά TDI ευρήματα από ένα AGA και ένα IUGR νεογνό παρουσιάζονται στην Εικόνα ΙΙ.Α.1. Τα νεογνά με IUGR είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα BNP τα οποία σχετίζονταν με τον MPI της αριστερής κοιλίας (συντελεστή γραμμικής παλινδρόμησης 0,83, R 2 0,69, P <0,001). Η ΜΑΠ ήταν επίσης υψηλότερη στα νεογνά με IUGR (Πίνακας ΙΙ.Α.2). ΙΙ.A.4.3. Χαρακτηριστικά πέμπτης ημέρας μετά τη γέννηση και συγκρίσεις δεύτερης πέμπτης ημέρας Τα πρότυπα μεταβολής του όγκου παλμού, της καρδιακής παροχής, του MPI και του καρδιακού ρυθμού, από τη δεύτερη στην πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση, διέφεραν σημαντικά μεταξύ AGA και IUGR νεογνών (Εικόνα ΙΙ.Α.2). Έως την πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση, τα AGA νεογνά παρουσίασαν σημαντική αύξηση του όγκου παλμού και της καρδιακής παροχής, με ταυτόχρονη ελάττωση του καρδιακού ρυθμού. Αντίθετα, ο όγκος παλμού παρέμεινε σταθερός στην ομάδα των IUGR, ενώ η καρδιακή παροχή μειώθηκε. Κατά συνέπεια, κατά την πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση η καρδιακή παροχή ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων αν και ο καρδιακός ρυθμός παρέμεινε σημαντικά υψηλότερος στα βρέφη με IUGR (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Όπως και στη δεύτερη ημέρα μετά την γέννηση, τα νεογνά με IUGR παρουσίασαν μειωμένες μέγιστες μυοκαρδιακές ταχύτητες, υψηλότερο λόγο Ε/Ε', παρατεταμένο IVRT της δεξιάς κοιλίας, παρατεταμένο 63

64 IVCT και IVRT της αριστερής κοιλίας, και σημαντικά υψηλότερο ΜΡΙ (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Ο MPI της αριστερής κοιλίας μειώθηκε σημαντικά στα AGA νεογνά αλλά παρέμεινε αμετάβλητος σε εκείνα με IUGR (Εικόνα ΙΙ.Α.2). Τα επίπεδα του ΒΝΡ ήταν και την πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση σημαντικά υψηλότερα στα νεογνά με IUGR (Πίνακας ΙΙ.Α.2) και σχετίζονταν σημαντικά με τον ΜΡΙ της αριστερής κοιλίας (συντελεστής παλινδρόμησης 0,66, R 2 0,43, Ρ <0,001). Έως την πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση η ΜΑΠ ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας ΙΙ.Α.2), κυρίως λόγω της σημαντικής αύξησης στα AGA νεογνά (Εικόνα ΙΙ.Α.2). 64

65 Πίνακας ΙΙ.Α.2. Καρδιακή λειτουργία κατά τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση Μορφομετρία Δεύτερη ημέρα μετά τη γέννηση Πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση AGA IUGR AGA IUGR IVSd, mm 4,1 (3,7 4,3) 3,1 (2,0 3,8) 4,0 (3,5 4,1) 3,1 (2,1 3,8) LVIDd, mm 14,4 (13,8 15,5) 12,4 (8,7 18,4) 14,1 (13,7 15,5) 12,0 (8,4 17,6) LVPWd, mm 4,4 (4,0 4,6) 3,2 (2,0 3,9) * 4,3 (4,1 4,8) 3,0 (2,1 3,7) ** LA, mm 8,0 (6,7 9,3) 7,5 (6,9 7,9) 7,8 (6,5 8,9) 7,3 (6,4 7,5) AoD, mm 7,9 (7,3 8,5) 7,4 (7,0 7,8) 7,9 (7,4 8,6) 7,5 (7,0 7,6) IVSd/LVPWd 0,94 (0,86 1,00) 1,00 (0,93 1,04) 0,93 (0,82 0,97) 1,03 (0,94 1,07) ** Σχετικό πάχος τοιχώματος 0,57 (0,54 0,62) 0,48 (0,40 0,51) 0,59 (0,56 0,65) 0,48 (0,40 0,56) ** LA/AoD 1,01 (0,86 1,11) 0,99 (0,86 1,10) 0,96 (0,82 1,05) 0,95 (0,81 1,03) Συστολική λειτουργία Κλασματική βράχυνση LV, % 34,5 (28,4 37,3) 34,9 (27,0 39,4) 35,6 (30,2 40,0) 35,4 (28,2 43,1) Κλάσμα εξώθησης LV, % 72,0 (62,3 75,4) 74,1 (61,2 79,3) 74,8 (66,7 78,1) 75,3 (63,0 81,5) Όγκος παλμού LV, ml/kg a 1,50 (1,37 1,66) 1,59 (1,41 1,92) ** 1,96 (1,72 2,16) 1,62 (1,40 1,89) * Καρδιακή συχνότητα, bpm b 136 ( ) 149 ( ) * 127 ( ) 144 ( ) * LVCO, ml/kg/min a,b 195 ( ) 261 ( ) * 259 ( ) 256 ( ) S μιτροειδούς, cm/s 6,1 (5,5 6,3) 4,5 (4,1 4,9) ** 6,1 (5,6 6,4) 4,4 (4,0 4,7) * LV IVCT, ms 65 (59 73) 79 (76 85) 59 (53 68) 76 (73 79) ** S τριγλώχινας, cm/s 7,1 (6,4 7,3) 5,2 (5,1 5,7) ** 7,3 (6,7 7,5) 5,2 (4,9 5,7) * RV IVCT, ms 65 (58 67) 75 (71 81) 57 (52 67) 68 (63 73) (Συνέχεια στην επόμενη σελίδα) 65

66 Πίνακας ΙΙ.Α.2. (συνέχεια) Καρδιακή λειτουργία κατά τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση Διαστολική λειτουργία Δεύτερη ημέρα μετά τη γέννηση Πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση AGA IUGR AGA IUGR Κύμα E μιτροειδούς, cm/s 56 (50 59) 57 (48 63) 57 (50 59) 59 (49 66) Κύμα A μιτροειδούς, cm/s 57 (53 61) 54 (49 58) 55 (50 60) 53 (47 60) Λόγος E/A μιτροειδούς 0,95 (0,88 1,06) 1,04 (0,96 1,10) 1,00 (0,92 1,09) 1,08 (1,02 1,15) Κύμα E τριγλώχινας, cm/s 46 (40 49) 48 (44 53) 45 (39 49) 48 (44 51) Κύμα A τριγλώχινας, cm/s 51 (45 53) 49 (44 54) 47 (41 51) 47 (40 52) Λόγος E/A τριγλώχινας 0,87 (0,80 0,98) 0,96 (0,88 1,04) 0,95 (0,86 1,05) 1,02 (0,93 1,11) E μιτροειδούς, cm/s 7,3 (6,4 7,6) 5,8 (5,2 6,6) 7,5 (6,5 8,0) 6,0 (5,7 6,8) A μιτροειδούς, cm/s 7,5 (6,9 8,2) 7,4 (6,9 7,7) 6,9 (6,7 7,3) 7,1 (6,7 7,7) Λόγος E /A μιτροειδούς 0,96 (0,83 1,05) 0,80 (0,73 0,90) 1,07 (0,90 1,16) 0,84 (0,78 0,89) LV IVRT, ms 62 (58 71) 82 (78 90) ** 53 (49 60) 78 (73 85) * E τριγλώχινας, cm/s 7,7 (6,8 8,0) 6,0 (5,2 7,1) 7,9 (7,1 8,4) 6,3 (5,5 7,0) A τριγλώχινας, cm/s 8,4 (7,7 8,8) 7,6 (7,3 8,9) 7,7 (6,9 8,1) 7,6 (6,7 8,0) Λόγο E /A τριγλώχινας 0,92 (0,80 0,97) 0,79 (0,68 0,87) 1,05 (0,91 1,12) 0,83 (0,76 0,93) RV IVRT, ms 65 (61 67) 84 (76 88) ** 55 (52 66) 78 (74 79) Λόγος E/E LV 7,79 (7,05 8,92) 9,31 (8,46 10,44) 7,64 (6,88 8,77) 9,12 (8,14 10,43) Λόγος E/E RV 6,10 (5,40 6,72) 8,16 (6,93 8,87) 5,78 (5,05 6,53) 7,63 (6,82 8,33) Δείκτης μυοκαρδιακής απόδοσης LV 0,40 (0,30 0,51) 0,59 (0,52 0,69) 0,33 (0,25 0,45) 0,58 (0,51 0,67) ** RV 0,45 (0,36 0,54) 0,65 (0,59 0,79) ** 0,39 (0,33 0,51) 0,57 (0,50 0,71) (Συνέχεια στην επόμενη σελίδα) 66

67 Πίνακας ΙΙ.Α.2. (συνέχεια) Καρδιακή λειτουργία κατά τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση Δεύτερη ημέρα μετά τη γέννηση Πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση AGA IUGR AGA IUGR BNP, pg/ml 58 (32 131) 218 ( ) * 10 (4 17) 27 (11 57) Μέση αρτηριακή πίεση, mmhg 41 (39 42) 46 (43 50) * 45 (43 47) 46 (44 50) Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσες τιμές με διατεταρτημοριακό εύρος. Η στατιστική σημαντικότητα υπολογίστηκε με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης και προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία κύησης, το βάρος γέννησης, την καρδιακή συχνότητα, το κάπνισμα στην κύηση, τον διαβήτη κύησης, την υπέρταση κύησης, την απουσία ή αναστροφή της διαστολικής ροής στο Doppler της ομφαλικής αρτηρίας, την χορήγηση κορτικοστεροειδών προγεννητικά, την τιμή της αιμοσφαιρίνης και τη χορήγηση ξανθίνων, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά. a: χωρίς προσαρμογή για το βάρος γέννησης; b: χωρίς προσαρμογή για την καρδιακή συχνότητα * P <0,001; ** P <0,01; P <0,05 AGA: νεογνά με φυσιολογικό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης, LV: αριστερή κοιλία, RV: δεξιά κοιλία, IVSd: πάχος μεσοκοιλιακού διαφράγματος στο τέλος της διαστολής, LVIDd: εσωτερική διάμετρος της αριστερής κοιλίας στο τέλος της διαστολής, LVPWD: πάχος του οπίσθιου τοιχώματος της LV στο τέλος της διαστολής, LA: διάμετρος του αριστερού κόλπου στο τέλος της συστολής, AoD: εσωτερική διάμετρος του αορτικού δακτυλίου στο τέλος της διαστολής, LVCO: καρδιακή παροχή της LV, Ε και Α: μέγιστες ταχύτητες ροής σε βαλβιδικό επίπεδο κατά την πρώιμη και όψιμη διαστολική φάση, αντίστοιχα, S : μέγιστη συστολική, E : μέγιστη πρώιμη διαστολική, A : μέγιστη όψιμη διαστολική ταχύτητα στο TDI, IVCT : χρόνος ισοογκομετρικής συστολής, IVRT' χρόνος ισοογκομετρικής χαλάρωσης, ΒΝΡ: νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β 67

68 Εικόνα ΙΙ.Α.2. Μεταβολές στην καρδιακή παροχή της αριστερής κοιλίας (LVCO), στον όγκο παλμού της αριστερής κοιλίας (LVSV), στον δείκτη μυοκαρδιακής απόδοσης της αριστερής κοιλίας (LVMPI), στην καρδιακή συχνότητα (heart rate), και στη μέση αρτηριακή πίεση (MAP) μεταξύ δεύτερης (day 2) και πέμπτης ημέρας (day 5) μετά τη γέννηση στα νεογνά με φυσιολογικό βάρος για την ηλικία κύησης (AGA) (λευκό) και εκείνα με IUGR (μαύρο). Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της ανάλυσης ANOVA (επαναλαμβανόμενες μετρήσεις) για την αξιολόγηση των μεταβολών μεταξύ των ομάδων σε σχέση με το χρόνο. * P <0,001; P <0,05 για τις συγκρίσεις εντός των ομάδων (t-test κατά ζεύγη) 68

69 ΙΙ.A.5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Στη μελέτη μας, τα νεογνά με IUGR παρουσίασαν διακριτές μεταβολές της καρδιακής μορφολογίας (σχετική υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και διάταση της αριστερής κοιλίας Πίνακας ΙΙ.Α.2) σε σχέση με τους μάρτυρες. Παρόμοια υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα έχουν προηγουμένως αναφερθεί σε νεογνά και παιδιά με IUGR , ενώ η χρόνια ενδομήτρια υποξία έχει συσχετισθεί με αλλαγές της καρδιακής γεωμετρίας τόσο σε ζωικά μοντέλα 276 όσο και σε ανθρώπινα έμβρυα 275. Η αυξημένη μυοκαρδιακή φόρτιση ενδομητρίως είναι ο πιο πιθανός παθοφυσιολογικός μηχανισμός για αυτές τις μεταβολές 275,276,278. Η χρόνια ενδομήτρια υποξία οδηγεί σε αυξημένες αγγειακές αντιστάσεις στο επίπεδο του πλακούντα 275, ανακατανομή της καρδιακής παροχής υπέρ των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων 281 και μεταβολές της αρτηριακής δομής και της ρύθμισης του αγγειακού τόνου του εμβρύου 355, διαταραχές που οδηγούν τελικά στην ανάπτυξη καρδιακής υπερτροφίας 277. Η καρδιακή αναδιαμόρφωση θα μπορούσε επίσης να θεωρηθεί μια προσαρμοστική απόκριση στη χρόνια ενδομήτρια υποξία μέσω ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης σε επίπεδο μυοκαρδίου 356. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι οι μεταβολές της αρχιτεκτονικής και της λειτουργικότητας του μυοκαρδίου 276,277 μπορούν να εξηγήσουν τα υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα «τύπου μυοκαρδιοπάθειας» στα έμβρυα με IUGR Ωστόσο, άμεσες υπερηχοκαρδιογραφικές ενδείξεις καρδιακής δυσλειτουργίας δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε νεογνά με IUGR 278. Στη μελέτη μας οι συμβατικές υπερηχοκαρδιογραφικές παράμετροι δεν διέφεραν μεταξύ των AGA και IUGR νεογνών. Ωστόσο, οι TDI μετρήσεις αποκάλυψαν πως τα νεογνά με IUGR είχαν σημαντικά διαταραγμένη συστολική λειτουργία, εξαιρετικά ανώμαλη μυοκαρδιακή χαλάρωση και συνολικά μειωμένη καρδιακή απόδοση σε σύγκριση με τους μάρτυρες (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Τα ευρήματα αυτά ήταν παρόντα τόσο τη δεύτερη όσο και την πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση, ανεξάρτητα από πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως η προωρότητα, το βάρος γέννησης και η περιγεννητική ή η νεογνική νοσηρότητα (Πίνακας ΙΙ.Α.2). Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που χρησιμοποίησε TDI μετρήσεις για την αξιολόγηση της μυοκαρδιακής λειτουργίας σε νεογνά με IUGR. 69

70 Στα AGA νεογνά της μελέτης μας, η καρδιαγγειακή προσαρμογή μετά τη γέννηση (δηλαδή, από τη δεύτερη στην πέμπτη ημέρα ζωής) χαρακτηρίστηκε από σημαντική αύξηση του όγκου παλμού με ταυτόχρονη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Αντίθετα, τα νεογνά με IUGR δεν πέτυχαν παρόμοια αύξηση του όγκου παλμού, ενώ κατάφεραν να διατηρήσουν την καρδιακή τους παροχή μόνο μέσω της σχετικά υψηλότερης καρδιακής συχνότητας (Εικόνα ΙΙ.Α.2). Παρά το γεγονός ότι παρόμοια πρότυπα αιμοδυναμικής προσαρμογής έχουν προηγουμένως αναφερθεί σε νεογνά με IUGR 278,357, στην παρούσα μελέτη οι εν λόγω διαταραχές συσχετίστηκαν για πρώτη φορά με την υποκείμενη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου. Πράγματι, η αύξηση του όγκου παλμού στα AGA νεογνά έλαβε χώρα ταυτόχρονα με τη βελτίωση της συνολικής μυοκαρδιακής απόδοσης (δηλαδή, με τη μείωση του MPI), ενώ η αποτυχία αύξησης του όγκου παλμού στα νεογνά με IUGR σχετίστηκε με την έλλειψη παρόμοιας βελτίωσης (Εικόνα ΙΙ.Α.2). Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν πως τα νεογνά με IUGR έχουν περιορισμένα αποθεματικά μυοκαρδιακής λειτουργίας κατά τη γέννηση, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την καρδιακή προσαρμογή κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου (δηλαδή, μιας περιόδου ιδιαίτερα υψηλών απαιτήσεων) και να προδιαθέσει σε μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάντα. Η αρχικά υψηλότερη καρδιακή παροχή στα νεογνά με IUGR (Εικόνα ΙΙ.Α.2) είναι πιθανώς συνέπεια της ενδομήτριας ανακατανομής της καρδιακής παροχής υπέρ των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων για τη διασφάλιση της επαρκούς αιμάτωσης των ζωτικών οργάνων του εμβρύου 281. Η ύπαρξη σημαντικής μεσοκολπικής επικοινωνίας ή αιμοδυναμικά σημαντικού PDA, μπορεί επίσης να επηρεάσει την καρδιακή παροχή λόγω της αύξησης του κοιλιακού προφόρτιου. Ωστόσο, κάτι τέτοιο είναι απίθανο να συνέβη στη μελέτη μας αφού τα βρέφη με αιμοδυναμικά σημαντικό PDA αποκλείστηκαν. Ανοικτός αρτηριακός πόρος διαπιστώθηκε στο 6,7% των AGA νεογνών και στο 10% αυτών με IUGR, αλλά η μέγιστη διάμετρός του σε καμία περίπτωση δεν υπερέβαινε τα 0,8 mm/kg. Επιπλέον, ο λόγος της διαμέτρου του αριστερού κόλπου προς την εσωτερική διάμετρο του αορτικού δακτυλίου, ο οποίος αντιπροσωπεύει έναν αξιόπιστο δείκτη υπερφόρτωσης όγκου, ήταν συγκρίσιμος μεταξύ AGA και IUGR βρεφών. 70

71 Το BNP αυξάνει σε συνθήκες αιμοδυναμικού stress που οδηγούν με κοιλιακή διάταση με ή χωρίς καρδιακή δυσλειτουργία 291,292. Τα επίπεδα του ΒΝΡ αυξάνουν μετά τη γέννηση, αλλά στη συνέχεια μειώνονται γρήγορα υποδηλώνοντας τον σημαντικό του ρόλο στην αιμοδυναμική προσαρμογή του οργανισμού κατά τη μετάβαση από το ενδομήτριο στο εξωμήτριο περιβάλλον 292,297. Στη μελέτη μας, τα νεογνά με IUGR είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα BNP, τόσο τη δεύτερη όσο και την πέμπτη ημέρα μετά την γέννηση σε σύγκριση με τους μάρτυρες (Πίνακας ΙΙ.Α.2), εύρημα που βρίσκεται σε συμφωνία με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών 278. Επιπλέον, τα επίπεδα ΒΝΡ στα βρέφη με IUGR συσχετίζονταν σημαντικά με τον MPI της αριστερής κοιλίας, υποστηρίζοντας περαιτέρω την ύπαρξη υποκλινικής μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας σε αυτή την ομάδα. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η IUGR συνδέεται με μια δυσπροσαρμοστική διαδικασία ενδομήτριου προγραμματισμού που έχει σαφείς αρνητικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη του καρδιαγγειακού συστήματος 181,350. Αν και τα ενδομήτρια αποτελέσματα αυτής της διαδικασίας έχουν εν πολλοίς καθοριστεί , οι άμεσες περιγεννητικές συνέπειες παραμένουν σχετικά αδιευκρίνιστες 278. Η μελέτη μας παρέχει στοιχεία που αποδεικνύουν όχι μόνο ότι τα νεογνά με IUGR παρουσιάζουν διακριτές μεταβολές της καρδιακής μορφολογίας κατά τη γέννηση, αλλά και ότι αυτές οι μεταβολές συνδέονται με υποκλινική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου η οποία επηρεάζει την καρδιαγγειακή προσαρμογή στο εξωμήτριο περιβάλλον. Δεδομένου ότι παρόμοιες μεταβολές στην καρδιακή αρχιτεκτονική και λειτουργικότητα έχουν περιγραφεί σε μεγαλύτερα παιδιά που είχαν εκτεθεί σε IUGR 279,280, η προγνωστική σημασία των ευρημάτων μας - ειδικά υπό το πρίσμα της πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ IUGR και καρδιακής νοσηρότητας στη μετέπειτα ζωή 181,350 - μένει να καθοριστεί. Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Πρώτον, τα IUGR νεογνά της μελέτης μας είχαν χαμηλή νεογνική νοσηρότητα. Ως εκ τούτου, δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με τη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου σε πιο σοβαρές κλινικές μορφές IUGR. Δεύτερον, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με το εμβρυϊκό καρδιαγγειακό προφίλ των συμμετεχόντων. Τα 71

72 συμπεράσματά μας βασίζονται στην υπόθεση ότι οι μεταβολές στην καρδιακή μορφολογία και λειτουργικότητα των νεογνών της μελέτης μας ξεκίνησαν ενδομητρίως ως απάντηση στη χρόνια υποξία. Τα ευρήματα πλήθους ερευνών που αφορούν στο καρδιαγγειακό προφίλ IUGR εμβρύων , υποστηρίζουν την εγκυρότητα της παραπάνω υπόθεσης. Τρίτον, η καρδιακή παροχή προσδιορίστηκε μέσω μετρήσεων Doppler, δηλαδή μέσω μιας τεχνικής που είναι ιδιαίτερα εξαρτημένη από τον χειριστή 270,285. Ωστόσο, η μέθοδος έχει αποδειχθεί αξιόπιστη για την εκτίμηση της καρδιακής παροχής σε βρέφη σε σύγκριση με άλλες επεμβατικές τεχνικές 358. Επιπλέον, οποιοδήποτε σχετικό σφάλμα στις μετρήσεις της καρδιακής παροχής μεταξύ των νεογνών της μελέτης μας, θα ήταν τυχαίο. Τέταρτον, η αξιοπιστία των μετρήσεων του κλάσματος εξώθησης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ακρίβεια της γεωμετρικής υπόθεσης για το σχήμα της αριστερής κοιλίας. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα νεογνά με IUGR παρουσιάζουν σχετική διάταση της αριστερής κοιλίας και αυτό θα μπορούσε να θεωρητικά να επηρεάσει τις συγκρίσεις του κλάσματος εξώθησης μεταξύ AGA και IUGR νεογνών. Ωστόσο, τέτοιες διαφορές δεν παρατηρήθηκαν στη μελέτη μας, σε συμφωνία με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών σε νεογνά και παιδιά που είχαν εκτεθεί σε IUGR Τέλος, οι TDI μετρήσεις έγιναν αποκλειστικά με τη μέθοδο του παλμικού Doppler η οποία έχει θεωρητικούς 271 και πρακτικούς περιορισμούς όταν εφαρμόζεται σε νεογνά Ορισμένες νεότερες τεχνικές TDI που εφαρμόζονται σε ενήλικές και περιλαμβάνουν τη μέτρηση της επιτάχυνσης υπό σταθερό όγκο και της παραμόρφωσης των καρδιακών κοιλοτήτων κατά τη διάρκεια της συστολής 271, μπορεί στο μέλλον να αποδειχθούν χρήσιμες για την αξιολόγηση της καρδιακή λειτουργίας σε βρέφη και παιδιά. ΙΙ.A.6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μελέτη μας δείχνει ότι τα νεογνά που έχουν εκτεθεί σε IUGR παρουσιάζουν διακριτές μεταβολές της καρδιακή μορφολογία καθώς και υποκλινική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου η οποία επηρεάζει την καρδιαγγειακή προσαρμογή μετά τη γέννηση. Τα παραπάνω ευρήματα υποστηρίζουν 72

73 περαιτέρω την υπόθεση πως η χρόνια υποξία οδηγεί σε μια δυσπροσαρμοστική διαδικασία ενδομήτριου προγραμματισμού με μακροχρόνιες αρνητικές επιπτώσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα. 73

74 ΙΙ.Β ΠΡΩΙΜΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΙΙ.Β.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η IUGR έχει συσχετιστεί με λειτουργικές διαταραχές του αγγειακού ενδοθηλίου οι οποίες προδιαθέτουν σε καρδιαγγειακή νόσο 349,359. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν επίσης πως η διαδικασία της αθηρογένεσης ξεκινά πολύ νωρίς: πάχυνση του μυϊκού χιτώνα των μεγάλων αγγείων και σχηματισμός λιπωδών γραμμώσεων ακόμα και μαλακών αθηρωματικών πλακών έχουν διαπιστωθεί σε έμβρυα μετά από διακοπή της κύησης 360 και σε βρέφη με σύνδρομο αιφνιδίου θανάτου 361. Τέτοιες πρώιμες βλάβες είναι δυνατό να εντοπιστούν μέσω υπερηχογραφικής μέτρησης του aimt, το οποίο αποτελεί έναν αναγνωρισμένο δείκτη προκλινικής αθηρωμάτωσης σε βρέφη και παιδιά Η IUGR έχει ήδη συσχετιστεί με αύξηση του aimt και του εύρους του αυλού της κοιλιακής αορτής (ald) στη νεογνική ηλικία 306,307. Η οsteoprotegerin (OPG), μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του Tumor Necrosis Factor (TNF), ανευρίσκεται σε μεγάλο αριθμό ιστών συμπεριλαμβανομένων των οστών και των αγγείων 365,366. Αν και ο βασική της ρόλος είναι η αναστολή της διαφοροποίησης και της δράσης των οστεοκλαστών 367, η OPG αποτελεί σήμερα αναγνωρισμένο δείκτη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου Η ανεύρεση υψηλών επιπέδων OPG στο πλάσμα ασθενών με στεφανιαία νόσο και άλλα αγγειακά νοσήματα 371, δείχνει πως η OPG δρα πιθανά ως ρυθμιστικός παράγοντας σε επίπεδο αγγειακού ενδοθηλίου 372,373. Εκείνο όμως που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, είναι πως τα επίπεδα της OPG εμφανίζουν ισχυρή συσχέτιση με δείκτες προκλινικής αθηρωμάτωσης όπως cimt Μέχρι σήμερα, η σχέση μεταξύ OPG και aimt στη νεογνική ηλικία δεν έχει μελετηθεί. 74

75 ΙΙ.Β.2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΥΠΟΘΕΣΗ Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ IUGR και λειτουργίας του αγγειακού ενδοθηλίου κατά την πρώιμη νεογνική περίοδο. Η βασική υπόθεση ήταν πως τα νεογνά με IUGR μπορεί να παρουσιάζουν αύξηση του aimt ήδη από τη γέννηση, δηλαδή πολύ νωρίτερα από την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, και πως μια τέτοια βλάβη μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα OPG στον ορό. ΙΙ.Β.3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΙΙ.Β.3.1. Πληθυσμός της μελέτης (Βλέπε ΙΙ.Α.3.1.) ΙΙ.Β.3.2. Υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη (Βλέπε ΙΙ.Α.3.2.) ΙΙ.Β.3.3. Μέτρηση του πάχους του έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής Η κοιλιακή αορτή απεικονίστηκε με την ίδια υπερηχογραφική συσκευή (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems). Αρχικά η αρτηρία εντοπιζόταν με τη χρήση ηχοβολέα 7,5 MHz και ακολουθούσε η λήψη εικόνων για τη μέτρηση aimt χρησιμοποιώντας γραμμικό ηχοβολέα μέγιστης συχνότητας 13 MHz. Οι λήψεις (τουλάχιστον 3 σε κάθε νεογνό) πραγματοποιήθηκαν σε ένα ευθύ, χωρίς διακλαδώσεις τμήμα της αρτηρίας, σε μήκος 1cm. Για την αποφυγή της μεταβλητότητας των μετρήσεων κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου, οι λήψεις έγιναν στην τελοδιαστολική περίοδο, συνέπιπταν δηλαδή με το κύμα R της ταυτόχρονης ηλεκτροκαρδιογραφικής καταγραφής. Οι εικόνες λήφθηκαν την 5 η ημέρα ζωής από ένα έμπειρο παιδοκαρδιολόγο και αποθηκεύθηκαν σε ηλεκτρονική μορφή. Ο υπολογισμός του aimt έγινε σε δεύτερο χρόνο από ένα ερευνητή τυφλό ως προς την προέλευση των δεδομένων, με τη χρήση του εξειδικευμένου λογισμικoύ Image J 377, μετά από κατάλληλη βαθμονόμηση. Ως διάμετρος του αυλού (ald) ορίστηκε η ευθεία γραμμή που ενώνει το όριο του 75

76 έξω χιτώνα και του αυλού (αίματος) μεταξύ του εγγύς και του άπω διαμετρικά αντίθετου τοιχώματος της κοιλιακής αορτής (Εικόνα ΙΙ.Β.1). Το aimt μετρήθηκε στο οπίσθιο (άπω) τοίχωμα του αγγείου, από το όριο διαχωρισμού του μέσου και του έξω χιτώνα έως το όριο διαχωρισμού του έσω χιτώνα και του αυλού (Εικόνα ΙΙ.Β.1) Εικόνα ΙΙ.Β.1. Μετρήσεις πάχους έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής σε ένα AGA (A) και ένα IUGR (B) νεογνό της μελέτης. Η ακριβής περιγραφή των μετρήσεων γίνεται στο κείμενο. Διακρίνεται το αυξημένο πάχος του έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος στο νεογνό με IUGR. Η εικόνα Β έχει μεγεθυνθεί, έτσι ώστε η διάμετρος του αυλού να είναι συγκρίσιμη με εκείνη της εικόνας Α. AGA: (νεογνό με) βάρος γέννησης φυσιολογικό για την ηλικία κύησης, IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, AoID: εσωτερική διάμετρος αυλού αορτής, AoIMT: πάχος έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής 76

77 ΙΙ.Β.3.4. Μέτρηση OPG Ο ποσοτικός προσδιορισμός της OPG πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο ενζυμικού ανοσοπροσδιορισμού (Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG, Austria) σε δείγματα αίματος που λήφθηκαν την 2 η και 5 η ημέρα μετά τη γέννηση (βλέπε ΙΙ.Α.3.3.). Το δείγμα αίματος, ποσότητας 1ml, φυγοκεντήθηκε και ο ορός αποθηκεύθηκε σε θερμοκρασία -70 o C μέχρι τη μέτρηση. Όλες οι μετρήσεις έγιναν εις διπλούν και αξιολογήθηκε ο μέσος όρος. Οι συντελεστές μεταβλητότητας εντός και μεταξύ των μετρήσεων ήταν 3,8 και 7,2%, αντίστοιχα. Το όριο ανίχνευσης για την OPG ήταν 0,14 mmol/l 378. ΙΙ.Β.3.5. Πρόσθετα δεδομένα (Βλέπε ΙΙ.Α.3.3.) ΙΙ.Β.3.6. Στατιστική ανάλυση (Βλέπε και ΙΙ.A.3.4.) Τα χαρακτηριστικά του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής αξιολογήθηκαν μέσω του aimt (απόλυτες τιμές) και του aimt μετά από διόρθωση για το βάρος γέννησης και την ald. Το διορθωμένο για το εύρος του αγγείου aimt θεωρήθηκε ως πλέον αξιόπιστος δείκτης εξαιτίας των γνωστών μεταβολών του σωματικού βάρους κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση. Οι συγκρίσεις των μετρήσεων μεταξύ IUGR και AGA νεογνών κατά την ίδια ημέρα πραγματοποιήθηκαν με t-test, ενώ οι διαφορές μεταξύ δεύτερης και πέμπτης ημέρας με t-test για ζεύγη τιμών. Η σχέση μεταξύ aimt (διορθωμένου για την ald) και OPG διερευνήθηκε α) μέσω του συντελεστή συσχέτισης του Pearson και β) μέσω ανάλυσης πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (IUGR, ΔΜΣ μητέρας, κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη, διαβήτης κύησης, υπέρταση κύησης, προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών). Η αξιοπιστία του παρατηρητή προσδιορίστηκε υπολογίζοντας τους εντός των τάξεων συντελεστές συσχέτισης σε πολλαπλές υπερηχογραφικές μετρήσεις από είκοσι τυχαία επιλεγμένα νεογνά. H ανάλυση ανέδειξε υψηλούς συντελεστές συμφωνίας (μεταξύ 0,82 και 0,95) για το aimt και την ald. 77

78 ΙΙ.Β.4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΙΙ.Β.4.1. Βασικά χαρακτηριστικά (Βλέπε ΙΙ.Α.4.1.) ΙΙ.Β.4.2. Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά κοιλιακής αορτής Το εύρος του ald ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των δύο ομάδων, ωστόσο, τα νεογνά με IUGR είχαν σημαντικά μεγαλύτερο ald για το σωματικό τους βάρος και στις δυο ημέρες των μετρήσεων (Πίνακας ΙΙ.Β.1). Τα νεογνά με IUGR είχαν αυξημένο aimt, τόσο σε απόλυτες τιμές όσο και μετά από διόρθωση για το βάρος γέννησης ή το εύρος του ald, τόσο κατά τη δεύτερη όσο και κατά την πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση (Πίνακας ΙΙ.Β.1.). ΙΙ.Β.4.3. OPG Τα νεογνά με IUGR είχαν υψηλότερες τιμές OPG σε σχέση με τα AGA, τόσο τη δεύτερη ημέρα μετά τη γέννηση (5,4 ± 0,2 mmol/l έναντι 4,6 ± 0,2 mmol/l, P=0,0015) όσο και την πέμπτη ημέρα ζωής (5,1 ± 0,1 mmol/l έναντι 3,9 ± 0,1 mmol/l, P<0,0001) (Εικόνα ΙΙ.Β.2). Η OPG ελαττώθηκε από την δεύτερη έως την πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση σε όλα τα νεογνά, αλλά η ελάττωση ήταν σημαντική μόνο στα AGA (διαφορά 0,7 ± 1.1 mmol/l, P=0,0031) και όχι στα IUGR νεογνά (διαφορά 0,3 ± 0,9 mmol/l, P=0,0874) (Εικόνα ΙΙ.Β.3). 78

79 Πίνακας ΙΙ.Β.1. Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά κοιλιακής αορτής Δεύτερη ημέρα μετά τη γέννηση AGA (n = 30) IUGR (n = 30) aimt, mm 0,33 ± 0,03 0,51 ± 0,04 <0,001 ald, mm 5,48 ± 0,25 5,70 ± 0,21 0,323 aimt/βσ, mm/kg 0,14 ± 0,02 0,27 ± 0,02 <0,001 ald/βσ, mm/kg 1,95 ± 0,09 3,60 ± 0,11 <0,001 aimt/ald 0,062 ± 0,004 0,94 ± 0,007 <0,001 Πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση aimt, mm 0,35 ± 0,02 0,49 ± 0,03 <0,001 ald, mm 5,42 ± 0,22 5,71 ± 0,19 0,204 aimt/βσ, mm/kg 0,14 ± 0,01 0,26 ± 0,02 <0,001 ald/βσ, mm/kg 1,92 ± 0,08 3,63 ± 0,10 <0,001 aimt/ald 0,065 ± 0,003 0,106 ± 0,005 <0,001 Οι τιμές είναι μέσοι όροι ± σταθερές αποκλίσεις a t test AGA: (νεογνό με) βάρος γέννησης φυσιολογικό για την ηλικία κύησης, IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, ald: εσωτερική διάμετρος αυλού αορτής, aimt: πάχος έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής, ΒΣ: βάρος σώματος P a 79

80 Εικόνα ΙΙ.Β.2. Μετρήσεις OPG στις ομάδες της μελέτης κατά τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση. Οι συγκρίσεις έγιναν με t-test. AGA: βάρος γέννησης φυσιολογικό για την ηλικία κύησης, IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, OPG: osteoprotegerin Εικόνα ΙΙ.Β.3. Μεταβολή τιμών OPG στις ομάδες της μελέτης από τη δεύτερη στην πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση. Οι συγκρίσεις έγιναν με t-test κατά ζεύγη. AGA: βάρος γέννησης φυσιολογικό για την ηλικία κύησης, IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, OPG: osteoprotegerin 80

81 ΙΙ.Β.4.4. Σχέση μεταξύ aimt και OPG Τόσο τη δεύτερη όσο και την πέμπτη ημέρα ζωής, διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ OPG και διορθωμένου για το εύρος του αυλού της αορτής aimt (aimt/ald) (Ημέρα 2: Pearson s r = 0,494, P <0,001, Ημέρα 5: r = 0,791, P <0,001) (Εικόνα ΙΙ.Β.4). Η συσχέτιση μεταξύ OPG και aimt/ald ήταν ισχυρότερη κατά την πέμπτη ημέρα ζωής (Εικόνα ΙΙ.Β.4). Το aimt/ald συσχετιζόταν σημαντικά με την τιμή της OPG, ανεξάρτητα από την IUGR και μια σειρά άλλων συγχυτικών παραγόντων (Πίνακας ΙΙ.Β.2). Εικόνα ΙΙ.Β.4. Συσχέτιση μεταξύ OPG και aimt/ald τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση στα νεογνά της μελέτης. Εικονίζονται ξεχωριστά τα AGA (λευκοί κύκλοι) και IUGR νεογνά (μαύροι κύκλοι), όπως και η γραμμή συσχέτισης (μέθοδος Pearson) με τα 95% όρια αξιοπιστίας. AGA: βάρος γέννησης φυσιολογικό για την ηλικία κύησης, IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, OPG: osteoprotegerin ald: εσωτερική διάμετρος αυλού αορτής, aimt: πάχος έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής 81

82 Πίνακας ΙΙ.Β.2. Εξαρτήσεις aimt Εξαρτημένη μεταβλητή: aimt/ald Ημέρα 2 P Ημέρα 5 P (R 2 0,53) (R 2 0,69) OPG 0,244 0,035 0,593 <0,001 IUGR 0,568 <0,001 0,279 0,017 ΔΜΣ μητέρας -0,076 0,513 0,004 0,969 Διαβήτης κύησης -0,078 0,436-0,038 0,643 Υπέρταση κύησης -0,063 0,557 0,031 0,726 Κάπνισμα στην κύηση 0,159 0,155 0,082 0,349 Προγεννητική χορήγηση στεροειδών -0,002 0,988 0,008 0,933 Παρουσιάζονται οι συντελεστές γραμμικής παλινδρόμησης β ald: εσωτερική διάμετρος αυλού αορτής, aimt: πάχος έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, OPG: osteoprotegerin. ΙΙ.Β.5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το χαμηλό βάρος γέννησης έχει συσχετιστεί με διαταραχές της λειτουργίας του αγγειακού ενδοθηλίου στις οποίες περιλαμβάνονται διαταραχές της ρύθμιση του αγγειακού τόνου, της διαπερατότητας, του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων και της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων 325,379. Αυτές οι διαταραχές προδιαθέτουν σαφώς σε αθηρωμάτωση 380, αλλά ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος 325,379,380. Πάντως, η διαδικασία της αθηρογένεσης ξεκινά πρώιμα 360,361 και εκφράζεται αρχικά ως αύξηση του πάχους του τοιχώματος των μεγάλων αγγείων Τέτοιου είδους αλλοιώσεις είναι δυνατό να εντοπιστούν με μη επεμβατικές υπερηχογραφικές τεχνικές, όπως η μέτρηση cimt σε εφήβους και ενήλικες ή η μέτρηση του aimt σε βρέφη και μικρότερα παιδιά 362,363. Σημειώνεται πως κατά την παιδική ηλικία, η μέτρηση του aimt αποτελεί περισσότερο αξιόπιστο δείκτη προκλινικής αθηρωμάτωσης σε σχέση με το cimt 364,

83 Στη μελέτη μας, τα νεογνά με IUGR παρουσίασαν αύξηση του aimt, τόσο σε απόλυτες τιμές, όσο και μετά από διόρθωση για το σωματικό βάρος. Αντίστοιχη ήταν και η διαφορά της διορθωμένης για το σωματικό βάρος ald μεταξύ των δυο ομάδων (Πίνακας ΙΙ.Β.1). Ωστόσο, το πιο ενδιαφέρον εύρημα ήταν πως το διορθωμένο για το εύρος της αορτής aimt ήταν σημαντικά υψηλότερο στα νεογνά με IUGR (Πίνακας ΙΙ.Β.1), δείχνοντας πως στα βρέφη της μελέτης μας η IUGR είχε οδηγήσει σε συνολική αναδιαμόρφωση του αγγείου. Τα παραπάνω ευρήματα βρίσκονται σε απόλυτη συμφωνία με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών που υποστηρίζουν πως η IUGR οδηγεί σε αύξηση όχι μόνο του πάχους του τοιχώματος αλλά και του εύρος του αυλού της κοιλιακής αορτής 306,307,382. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί και σε έμβρυα με IUGR, των οποίων το aimt (όπως μετρήθηκε ενδομητρίως) παρουσίασε ισχυρή συσχέτιση με το βάρος γέννησης 308. Σε αυτή την ομάδα βρεφών, τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά της κοιλιακής αορτής παρέμειναν αναλλοίωτα μέχρι την ηλικία των 18 μηνών, δείχνοντας πως η αύξηση του aimt αποτελεί επίμονη αν όχι μόνιμη βλάβη του αγγείου 308. Εξάλλου, ανάλογη πάχυνση του έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματος της καρωτίδας έχει αναφερθεί σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας που είχαν εκτεθεί σε IUGR 279,325. Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η IUGR οδηγεί σε αναδιαμόρφωση των αγγείων δεν είναι επαρκώς κατανοητοί 379. Η χρόνια ενδομήτρια υποξία έχει σαν αποτέλεσμα την ανακατανομή της καρδιακής παροχής υπέρ των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων για την εξασφάλιση της αιμάτωσης των ζωτικών οργάνων, κυρίως του εγκεφάλου και της καρδιάς 281 Ωστόσο, η σχετική αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος (λόγω της ελάττωση της αιματικής ροής προς τον πλακούντα) εκθέτει το αγγειακό δέντρο σε δυνάμεις καταπόνησης οι οποίες εμφανίζουν μεγάλη διακύμανση σε ένταση, συχνότητα και διάρκεια 265,383. Έτσι, στα αναπτυσσόμενα αγγειακά τοιχώματα ασκούνται σύνθετες δυνάμεις πίεσης και διάτμησης 265, οι οποίες οδηγούν τελικά στην αναδιαμόρφωση των μεγάλων αγγείων 355,379,383, αλλοιώσεις που φαίνεται πως αποτελούν το υπόβαθρο της αθηρωματικής νόσου Αν και ο βασικός ρόλος της OPG είναι η αναστολή της διαφοροποίησης και της δράσης των οστεοκλαστών , η πρωτεΐνη εκφράζεται σε υψηλό 83

84 ποσοστό και στo τοίχωμα των αγγείων 372,373. Έτσι, έχει βρεθεί ότι η συγκέντρωσή της OPG στο τοίχωμα της αορτής είναι 500 φορές υψηλότερη σε σχέση με το πλάσμα, πλησιάζοντας τα επίπεδα συγκέντρωσής της στα οστά 373. Η OPG παράγεται τόσο στα λεία μυϊκά κύτταρα, όσο και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του αορτικού τοιχώματος, με τα τελευταία να παράγουν φορές μεγαλύτερες ποσότητες σε σύγκριση με άλλα ενδοθηλιακά κύτταρα του οργανισμού 372. Υψηλά επίπεδα OPG έχουν βρεθεί εντός των αθηρωματικών βλαβών σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου 384 και στο πλάσμα ασθενών με στεφανιαία νόσο ή άλλα αγγειακά νοσήματα 371,375,385, αναδεικνύοντας έτσι την OPG ως δείκτη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου Εκείνο όμως που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον είναι πως τα επίπεδα της OPG φαίνεται ότι αυξάνουν σχετικά νωρίς στην πορεία της αγγειακής νόσου 374, ενώ εμφανίζουν και ισχυρή συσχέτιση με δείκτες προκλινικής αθηρωμάτωσης, όπως το cimt 372,373. Παραμένει, ωστόσο, άγνωστο εάν η αύξηση των επιπέδων της OPG στο αίμα αντιπροσωπεύει έναν προστατευτικό - αντιρροπιστικό μηχανισμό έναντι της εξελισσόμενης αγγειακής βλάβης ή αν απλά αντανακλά τον βαθμό φλεγμονής του τοιχώματος των αγγείων η οποία σηματοδοτεί τις απαρχές της αθηρωματικής νόσου Πειραματικές μελέτες σε γονιδιακά τροποποιημένα ποντίκια έχουν δείξει πως η υπερέκφραση της OPG στον μέσο χιτώνα της αορτής οδηγεί από μόνη της σε πρώιμη αγγειακή αποτιτάνωση 386. Σε αυτή τη βάση, έχει προταθεί πως η αύξηση της παραγωγής OPG αυξάνει την ευαισθησία των ενδοθηλιακών κυττάρων έναντι του TNF-α και οδηγεί σε αυξημένη μετανάστευση μονοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα, διαταραχή της σύνθεσης δομικών πρωτεϊνών και αυξημένη εναπόθεση ασβεστίου Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση της OPG προδιαθέτει στο σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας μέσω διαταραχών της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων σε επίπεδο του αγγειακού ενδοθηλίου 392,393. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που διερευνά την πιθανή σύνδεση μεταξύ πρώιμης αγγειακής βλάβης και επιπέδων OPG σε νεογνά με IUGR. Τα αποτελέσματα αναδεικνύουν μια ιδιαίτερα ισχυρή συσχέτιση μεταξύ aimt και OPG, τόσο στο δεύτερο όσο και στο πέμπτο εικοσιτετράωρο μετά τη γέννηση, 84

85 και ανεξάρτητα από την επίδραση άλλων περιγεννητικών παραγόντων (Πίνακας ΙΙ.Β.2). Επομένως, αν και η φυσιολογική σημασία της OPG κατά τη νεογνική περίοδο παραμένει άγνωστη 378, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε πως τα αυξημένα επίπεδα OPG στα IUGR νεογνά της μελέτης μας αντανακλούν τον βαθμό της αγγειακής βλάβης εξαιτίας της χρόνιας ενδομήτριας αιμοδυναμικής καταπόνησης, όπως αναλύθηκε παραπάνω. Τα ευρήματά μας δεν συμφωνούν με εκείνα μιας προγενέστερης μελέτης στην οποία δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στα επίπεδα OPG μεταξύ SGA και AGA νεογνών 394. Πρέπει, ωστόσο, να σημειωθεί πως εκείνη η μελέτη συμπεριέλαβε μόνο τελειόμηνα νεογνά, που χαρακτηρίστηκαν SGA στη γέννηση (δηλαδή χωρίς προγεννητικά επιβεβαιωμένη υστέρηση της αύξησης), επομένως νεογνά με ηπία ή αμφίβολη IUGR 394. Τα δεδομένα για την OPG μετά τη γέννηση είναι εξαιρετικά περιορισμένα. Σε μια πρόσφατη μελέτη, δείξαμε πως τα επίπεδα OPG τις πρώτες ημέρες ζωής είναι παρόμοια με αυτά που έχουν αναφερθεί σε υγιή βρέφη και παιδιά, και πως η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών σχετίζεται με αυξημένες συγκεντρώσεις OPG στα πρόωρα νεογνά 378. Στην παρούσα μελέτη, οι τιμές της OPG βρίσκονται εντός του παραπάνω εύρους τιμών 378, ενώ η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών δεν επηρέασε τη συσχέτιση μεταξύ aimt και OPG (Πίνακας ΙΙ.Β.2). Πρέπει επίσης να τονιστεί πως δεν υπάρχει αμφιβολία για την νεογνική προέλευση της OPG, ακόμα και για μετρήσεις που πραγματοποιούνται σύντομα μετά τη γέννηση. Η OPG είναι ένα μονομερές με μοριακό βάρος Da 395, δηλαδή κατά πολύ μεγαλύτερο από τα Da που αποτελούν το ανώτατο όριο διαπερατότητας του πλακούντα 396. Έτσι, τα επίπεδα OPG στα νεογνά είναι εξαιρετικά απίθανο να συνδέονται με τα επίπεδα της OPG στο αίμα της μητέρας 397. Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Τα IUGR νεογνά είχαν περιορισμένη νεογνική νοσηρότητα, επομένως δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την αγγειακή αναδιαμόρφωση και τη σχέση της με την OPG σε σοβαρότερες μορφές IUGR. Επίσης, η προαναφερόμενη συσχέτιση μεταξύ aimt και OPG δεν μπορεί να αποδείξει την ύπαρξη αιτιολογικής σχέσης μεταξύ τους. Το παθοφυσιολογικό υπόβαθρο της 85

86 αγγειακής βλάβης στην IUGR είναι άγνωστο και σίγουρα πολύ περισσότερο περίπλοκο από τη σχέση μεταξύ του πάχους του τοιχώματος των αγγείων και τα επίπεδα της OPG. ΙΙ.Β.6. ΣΥMΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μελέτη μας έδειξε αύξηση του aimt στα νεογνά με IUGR, ενώ το εύρος του aimt παρουσίασε ισχυρή συσχέτιση με τα επίπεδα της OPG στον ορό, καταδεικνύοντας πως η IUGR μπορεί να συνδέεται με δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου ήδη από τη γέννηση. Η παραπάνω συσχέτιση θα μπορούσε να αποτελέσει ερευνητικό στόχο μελλοντικών μελετών για την αξιολόγηση του μεταγενέστερου καρδιαγγειακού κινδύνου σε βρέφη ή παιδιά που έχουν εκτεθεί σε IUGR. 86

87 ΙΙ.Γ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΕΠΑΝΑΠΟΛΩΣΗΣ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΜΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΙΙ.Γ.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα μικρά για την ηλικία κύησης βρέφη διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εκδήλωση συνδρόμου αιφνιδίου θανάτου (ΣΑΘ) 398, πιθανά λόγω ανωριμότητας των αυτονόμων συστημάτων καρδιοαναπνευστικού ελέγχου και ελέγχου της αφύπνισης 399. Ωστόσο, το ΣΑΘ στη βρεφική ηλικία είναι αποτέλεσμα πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ εγγενών παραγόντων κινδύνου (όπως η γενετική προδιάθεση και η ενδομήτρια έκθεση σε βλαπτικά στοιχεία) και έκθεσης σε εξωγενείς παράγοντες (όπως οι λοιμώξεις και η θέση ύπνου) 400. Η αυξημένη ευπάθεια αυτών των βρεφών έχει σύνθετο παθοφυσιολογικό υπόβαθρο που, εκτός από τη διαταραχή του καρδιοαναπνευστικού ελέγχου 401, μπορεί να περιλαμβάνει και ηλεκτροφυσιολογικές αλλοιώσεις σε επίπεδο καρδιακού μυός 402. Για παράδειγμα, οι πρωτογενής ηλεκτρικές διαταραχές του μυοκαρδίου, όπως το σύνδρομο μακρού QT, έχουν αναγνωρισθεί ως σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για ΣΑΘ 402,403, ενώ παρόμοιες ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές έχουν περιγραφεί και σε ενήλικες με καρδιακή υπερτροφία και διατατική μυοκαρδιοπάθεια 404,405. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν επίσης πως η υπερφόρτωση πίεσης σε νεογνά με στένωση του ισθμού της αορτής μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική ετερογένεια της κοιλιακής επαναπόλωσης 406. Η IUGR συνδέεται με δομικές μεταβολές του εμβρυϊκού μυοκαρδίου «τύπου μυοκαρδιοπάθειας» 272,275 και έχουμε ήδη δείξει πως αυτές οι μεταβολές είναι παρούσες στη γέννηση 351 (βλέπε ΙΙ.Α.). Ωστόσο, παραμένει άγνωστο εάν αυτές οι διαταραχές οδηγούν σε αντίστοιχη ηλεκτροφυσιολογική «αναδιαμόρφωση» του μυοκαρδίου. Η πληροφορία αυτή θα ήταν ιδιαίτερα σημαντική, διότι η δυσλειτουργία του μυοκαρδίου στα βρέφη με IUGR είναι υποκλινική 351 και, το σημαντικότερο, φαίνεται να επιμένει στη μετέπειτα ζωή 279,

88 ΙΙ.Γ.2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΥΠΟΘΕΣΗ Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η κατανομή της κοιλιακής επαναπόλωσης και η σχέση της με δομικές και λειτουργικές διαταραχές του μυοκαρδίου σε νεογνά με IUGR. Η ερευνητική υπόθεση ήταν ότι η IUGR μπορεί να σχετίζεται με διαταραχές της διασποράς των χρόνων κοιλιακής επαναπόλωσης, οι οποίες μπορεί να είναι μετρήσιμες στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) επιφανείας 407. ΙΙ.Γ.3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΙΙ.Γ.3.1. Πληθυσμός της μελέτης Η μελέτη ήταν τμήμα μιας μεγαλύτερης μελέτης ασθενών-μαρτύρων που αποσκοπούσε στη διερεύνηση της επίδρασης της IUGR στην καρδιακή λειτουργία και την καρδιαγγειακή προσαρμογή μετά τη γέννηση 351 (βλέπε ΙΙ.Α.). Για τους σκοπούς της παρούσας μελέτης, τα νεογνά υποβλήθηκαν σε τυπικό ΗΚΓ 12 απαγωγών κατά τη δεύτερη και πέμπτη ημέρα μετά τη γέννηση (24-36 και ώρες, αντίστοιχα). Συμπεριλήφθηκαν μόνο τα βρέφη με ΗΚΓ καταγραφές από τουλάχιστον οκτώ απαγωγές στις οποίες ήταν δυνατή η ανάλυση (βλέπε Ηλεκτροκαρδιογραφικές αξιολόγηση παρακάτω). Έτσι, αναλύθηκαν τα δεδομένα 25 ζευγών IUGR - μαρτύρων. Οι ΗΚΓ καταγραφές πραγματοποιήθηκαν πριν από τον υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο, με τα νεογνά σε ύπτια θέση κατά τη διάρκεια του ύπνου. ΙΙ.Γ.3.2. Υπερηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις (Βλέπε ΙΙ.A.3.2.) ΙΙ.Γ.3.3. Ηλεκτροκαρδιογραφική μελέτη Τα ΗΚΓ επιφανείας (12 απαγωγών) πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας έναν ηλεκτροκαρδιογράφο ΑΤ-2 plus recorder (Schiller AG, Baar, Ελβετία), με ταχύτητα καταγραφής 50 mm/s και βαθμονόμηση 10 mm/mv. Όλα τα ΗΚΓ εξετάστηκαν ενδελεχώς από έναν έμπειρο καρδιολόγο και 88

89 εκείνα στα οποία η ανάλυση δεν ήταν δυνατή σε τουλάχιστον οκτώ απαγωγές αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η καταγραφή μιας απαγωγής θεωρήθηκε ότι μπορούσε να αναλυθεί όταν η ποιότητα του σήματος ήταν καλή (δηλαδή, χωρίς θόρυβο ή αποκλίσεις από την ισοηλεκτρική γραμμή) και το τέλος του κύματος Τ διακρινόταν σαφώς. Απαγωγές που περιείχαν κύματα U ή πολύ επιπεδωμένα κύματα T, αποκλείστηκαν. Τα ΗΚΓ αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Image J 377, από ένα δεύτερο ερευνητή ο οποίος δεν γνώριζε την κλινική κατάσταση των νεογνών. Μετά από κατάλληλη μεγέθυνση της εικόνας και βαθμονόμηση για την ταχύτητα εγγραφής, τα διαστήματα QRS και QT ορίστηκαν ως εξής: α) QRS: από την έναρξη του κύματος Q (ή του κύματος R επί απουσίας του κύματος Q) έως το τέλος του κύματος S (δηλαδή το σημείο όπου το QRS επιστρέφει στην ισοηλεκτρικό γραμμή), και β) QT: από την αρχή του συμπλέγματος QRS (όπως ορίστηκε παραπάνω) έως το τέλος του κύματος Τ (δηλαδή το σημείο όπου το κύμα Τ επιστρέφει στην ισοηλεκτρική γραμμή). Το διάστημα JT υπολογίστηκε αφαιρώντας το διάστημα QRS από το QT. Το διάστημα RR υπολογίστηκε ως ο μέσος όρος των διαστημάτων RR μεταξύ του αναλυόμενου και του προηγούμενου καρδιακού κύκλου. Τα διαστήματα RR ορίστηκαν ως η οριζόντια απόσταση μεταξύ της κορυφής του κύματος R δυο παρακείμενων συμπλεγμάτων QRS. Όλες οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν σε τρεις διαδοχικούς κύκλους και υπολογίστηκε ο μέσος όρος τους. Τα διορθωμένα για τον καρδιακό ρυθμό διαστήματα QT και JT (QTc και JT C, αντίστοιχα) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον τύπο του Bazett (QTc = QT / RR). Ως διασπορά των διαστημάτων QT και JT υπολογίστηκε η διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης τιμής QT και JT, αντίστοιχα (Εικόνα ΙΙ.Γ.1). Η διασπορά των QTc και JT C υπολογίστηκε με τον ίδιο τρόπο. 89

90 Εικόνα ΙΙ.Γ.1. Ηλεκτροκαρδιογράφημα 12 απαγωγών από ένα νεογνό με IUGR της μελέτης. Η διαφορά στη διάρκεια του διαστήματος QT μεταξύ απαγωγής II (διάστημα A-B) και V2 (διάστημα A-C) καθορίζει τη διασπορά του QT η οποία στο συγκεκριμένο παράδειγμα ισούται με 78 ms (διάστημα B-C). IUGR: ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης 90