Παραθυρεοειδείς Αδένες Ρύθµιση ασβεστίου & φωσφόρου

Transcript

1 Παραθυρεοειδείς Αδένες Ρύθµιση ασβεστίου & φωσφόρου Ασβέστιο Νευροδιαβίβαση Μυϊκή συστολή Μίτωση και Κυτταρική διαίρεση Γονιµοποίηση Πήξη του αίµατος εύτερος αγγελιοφόρος Κρυσταλλική δοµή οστών& οδόντων [Ca 2+ ] στο πλάσµα: αύξηση της διεγερσιµότητας µυϊκών & νευρικών µεµβρανών υπασβεστιαιµικός τέτανος (µυϊκοί σπασµοί) [Ca 2+ ] στο πλάσµα: καρδιακή αρρυθµία, καταστολή νευροµυϊκής δραστηριότητας Μεταβολή της λειτουργίας ασβεστιοεξαρτώµενων ιοντικών διαύλων

2 Ca του πλάσµατος: 50% σε µορφή Ca 2+ (βιολογικά ενεργός) 40% δεσµευµένο σε πρωτεΐνες 10% σε σύµπλοκο µε µη ιοντικές, υπερδιηθούµενες µορφές 90% του συνολικού σωµατικού ασβεστίου περιέχεται στα οστά Κυτταροπλασµατική [Ca 2+ ]: 10 7 M (πολύ µεγαλύτερο απόθεµα δεσµευµένο σε πρωτεΐνες, ER, µεµβράνες) Εξωκυττάρια [Ca 2+ ]: 10 3 M Ρύθµιση της ενδοκυττάριας / εξωκυττάριας κλίσης Ca2+ : Μικρή διαπερατότητα της κυτταρικής µεµβράνης από Ca 2+ Λειτουργία της Ca-ATPάσης Σύστηµα ανταλλαγής Ca 2+ - Νa + Ρύθµιση της ενδοκυττάριας [Ca 2+ ]: Εισροή Ca από το εξωτερικό του κυττάρου Κινητοποίηση των ενδοκυττάριων αποθηκών Ρύθµιση της εξωκυττάριας [Ca 2+ ]?

3 Νεφροί και Γαστεντερικός Σωλήνας: Πρόσληψη και Αποβολή Ca Οστά: Ρύθµιση της κατανοµής Ca εντός του σώµατος ιαταραχές στο ισοζύγιο Ca: Οστεοπόρωση Κύηση Υπερασβεστιαιµία Τροφή 1000mg Έντερο Απέκκριση (κόπρανα) 800mg Ανακύκληση του Ασβεστίου του σώµατος Απορρόφηση 350mg Έκκριση 150mg Εξωκυττάριο υγρό 1000mg Νεφρός 500mg Ανάπλαση οστών 500mg Σκελετός 10 6 mg Απέκκριση (ούρα) 200mg Το ποσοστό του Ca που απορροφάται από το έντερο ρυθµίζεται

4 Φωσφορικό ανιόν (PO 4 3- ) Το κυριότερο ενδοκυτταρικό ανιόν: ενώσεις υψηλής ενέργειας (ATP) - συνένζυµα (NADP) - λιπίδια αποτελεί τµήµα της κρυσταλλικής δοµής των οστών Μείωση των PO 4 3- : υσλειτουργίες καρδιάς & µυών Αιµόλυση Ανώµαλη ανάπτυξη των οστών Ανακύκληση των PO 4 3- του σώµατος Τροφή 900mg Μαλακός ιστός mg Έντερο Απορρόφηση 600mg Εξωκυττάριο υγρό 600mg 250mg Ανάπλαση οστών 250mg Σκελετός mg Απέκκριση (κόπρανα) 300mg Νεφρός Απέκκριση (ούρα) 600mg Η απορρόφηση των PO 4 3- βρίσκεται σε γραµµική σχέση µε τηνπρόσληψη

5 Οστά Νεφροί Γαστρεντερικός σωλήνας Νεφροί Το ασβέστιο του πλάσµατος διηθείται στα νεφρικά σωµάτια (ελεύθερο ασβέστιο) Το περισσότερο από αυτό επαναρροφάται εν παρατηρείται σωληναριακή έκκριση ασβεστίου Ρύθµιση στην επαναρροφητική διαδικασία επαναρρόφησης όταν το ασβέστιο του πλάσµατος επαναρρόφησης, όταν το ασβέστιο του πλάσµατος Ρύθµιση και από τη συγκέντρωση φωσφορικών

6 Γαστρεντερικός σωλήνας Σηµαντική ποσότητα ασβεστίου δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και αποβάλλεται µε τακόπρανα Σύστηµα ενεργού µεταφοράς ιόντων ασβεστίου από τον εντερικό αυλό στο αίµα (ελέγχεται ορµονικά) Οορµονικός έλεγχος αυτής της απορροφητικής διαδικασίας είναι ο κύριος τρόπος ελέγχου του οµοιοστατικά ρυθµιζόµενου ισοζυγίου του σωµατικού ασβεστίου ο έλεγχος της νεφρικής απέκκρισης του ασβεστίου έχει δευτερεύοντα ρόλο Λειτουργίες των Οστών Υποστηρίζουν το σώµα και τα επιβαλλόµενα φορτία, αντιστέκοντας τη βαρύτητα Προσφέρουν ακαµψία η οποία καθιστά δυνατό το βάδισµα Προστατεύουν τα εσωτερικά όργανα δηµιουργώντας το πλευρικό πλέγµα, τους σπονδύλους και το κρανίο Εξυπηρετούν την αποθήκευση του ασβεστίου, των ανόργανων φωσφορικών και άλλων µεταλλοστοιχείων Ο µυελός τους παράγει κύτταρα του αίµατος

7 Οστά Ca 2+ PO 4 3- Οστεώνας (µονάδα διάπλασης οστού): Οστεοβλάστες Οστεοκύτταρα Οστεοκλάστες Οστεοειδές Πρωτεΐνες Υδροξυαπατίτες Ca 5 (PO4) 3 OH Εγκάρσια τοµή οστού Η δραστηριότητα οστεοβλαστών και οστεοκλαστών ρυθµίζεται από λεµφοκίνες αυξητικούς παράγοντες προσταγλανδίνες ορµόνες

8 οµικές περιοχές του οστού Φλοιώδες & Σπογγώδες Οστό ύο τύποι οστών φλοιώδες ή συµπαγές (80%) δοκιδώδες ή σπογγώδες (20%) ρύθµιση του µεταβολισµού του ασβεστίου: δοκιδώδες Επιφάνεια δοκιδώδους οστού 5Χ > Επιφάνεια συµπαγούς οστού

9 Απόθεση Οστού από Οστεοβλάστες οστεοβλάστες κολλαγόνο οστεοκαλσίνη οστεονεκτίνη συνδέεται µε υδροξυαπατίτες οστεοκύτταρο Οστεοειδές κρύσταλλοι ασβεστίου και φωσφόρου υδροξυαπατίτες εναπόθεση µετάλλων Αποτιτάνωση του οστού Οστεοκυτταρική οστεόλυση απελευθέρωση ασβεστίου & φωσφορικών µεταφορά µέσω των βοθρίων

10 Οστεοκλάστες Απορροφούν ήδη σχηµατισµένο οστό Εκκρίνουν Η+ διαλύουν τους κρυστάλλους Υδρολυτικά ένζυµα πέπτουν την οστεώδη ουσία Σχηµατισµός και Απορρόφηση των Οστών

11 Ρυθµός Ανακύκλησης Οστών Οι διεργασίες σχηµατισµού και απορρόφησης είναι στενά συνδεδεµένες Φάσεις αύξησης: σχηµατισµός > απορρόφηση αύξηση της σκελετικής µάζας (µέγιστο µεταξύ 20 & 30) Ισοδύναµοι ρυθµοί σχηµατισµού και απορρόφησης ( µέχρι την ηλικία των 40-50) Φάση γήρανσης: απορρόφηση > σχηµατισµός αργή µείωση της σκελετικής µάζας Ανάπλαση η διαδικασία του ρυθµού ανάπλασης των οστών στον ενήλικο µπορεί να φτάνει το 15% της συνολικής οστικής µάζας ανά έτος Ορµόνες οι οποίες ευνοούν τον οστικό σχηµατισµό και αυξάνουν την οστική µάζα Ινσουλίνη Αυξητική ορµόνη Ινσουλινοµιµητικός αυξητικός παράγοντας Ι Οιστρογόνα Τεστοστερόνη 1,25 διϋδροξυβιταµίνη D 3 Καλσιτονίνη Ορµόνες οι οποίες ευνοούν την οστική απορρόφηση και µειώνουν την οστική µάζα Παραθορµόνη Κορτιζόλη Θυρεοειδικές ορµόνες

12 Ορµονική οµοιοστατική ρύθµιση του ασβεστίου του πλάσµατος Παραθορµόνη 1,25-διϋδρόξυβιταµίνη D 3 Καλσιτονίνη Οι ενδοκρινικές διαταραχές που διακόπτουν τη σύζευξη σχηµατισµού και απορρόφησης είναι ιδιαίτερα επιβλαβείς στης φάσεις αύξησης και γήρανσης Παραθυρεοειδείς Αδένες 4 αδένες (συνολικό βάρος 130mg περίπου) στο θυρεοειδή αδένα Κύριοι ρυθµιστές της συγκέντρωσης και ροής ασβεστίου και φωσφορικών στο πλάσµα

13 Παραθορµόνη Κύρια κύτταρα Πολυπεπτίδιο Συντίθεται σαν προπρο-pth Η έκκριση της PTH ρυθµίζεται κύρια από τα επίπεδα Ca στο πλάσµα Σύστηµα αρνητικής ανάδρασης: η έκκριση PTH είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τη συγκέντρωση του Ca στο πλάσµα, όµως: έκκριση βασικής ποσότητας ορµόνης διατηρείται ακόµη καισευψηλά επίπεδα ασβεστίου Ο Υποδοχέας Ca (CaSR) στην µεµβράνη των παραθυρεοειδικών κυττάρων αποκρίνεται στις µεταβολές των επιπέδων του εξωκυττάριου Ca Μεταλλάξεις του CaSR είναι υπεύθυνες για κλινικές διαταραχές της οµοιοστασίας του Ca Η παρατεταµένη έκθεση σε µεγάλη [Ca ++ ] µειώνει το ρυθµό σύνθεσης, αυξάνει το ρυθµό αποικοδόµησης, και αναστέλλει την έκκριση PTH Η έκκριση PTH επάγεται από το Mg? Τα φωσφορικά ασκούν έµµεση επίδραση στην έκκριση της PTH µε τοσχηµατισµό συµπλόκων Ca, που οδηγούν σε µείωση της συγκέντρωσης Ca

14 ράσεις της παραθορµόνης γαστρεντερικός σωλήνας αύξηση της εισροής Ca στο πλάσµα (έµµεσα) Νεφροί διέγερση επαναπορρόφησης Ca στο παχύ ανιόν σκέλος & άπω εσπειραµένο σωληνάριο (έµµεσα) αύξηση της εξόδου PO 4 απότοπλάσµα διέγερση σχηµατισµού της 1,25-(ΟΗ)2-D στο εγγύς σωληνάριο σκελετικές επιδράσεις διέγερση της οστεοκυτταρικής οστεόλυσης (αρχικά) διέγερση των οστεοκλαστών και απορρόφηση του πλήρους αποτιτανωµένου οστού µέσω των οστεοβλαστών (βραδεία επίδραση) αύξηση της εισροής Ca στο πλάσµα αύξηση της εισροής PO4 στο πλάσµα Vitamin D Effects of PTH - ιατήρηση ή αύξηση των επιπέδων Ca στο πλάσµα µε διέγερση της εισροής Ca στο πλάσµα από τα οστά, από τα ουροφόρα σωληνάρια και από τον εντερικό σωλήνα - Ρύθµιση των επιπέδων φωσφορικών στο πλάσµα µε διέγερση της απέκκρισης φωσφορικών στα ούρα

15 Ρυθµίζει (µαζί µε την παραθορµόνη) το µεταβολισµό τουca και του PO 4 Βιταµίνη D ιατηρεί τη συγκέντρωση τους στο πλάσµα σε φυσιολογική τιµή αυξάνονταςτην απορρόφησή τους από το το έντερο ιασφαλίζει το φυσιολογικό σχηµατισµό των οστών Ηβιταµίνη D είναι Ορµόνη Βιταµίνη 1,25-OH-D : βιολογικά δραστική µορφή βιταµίνη D 25-OH-D 24,25-OH-D : 1/20 της δράσης της 1,25-OH-D αποµακρύνει την περίσσεια βιταµίνης D Μεταβολισµός της βιταµίνης D ψάρια, ήπαρ, γάλα 2.5 µg Στερόλη (λιποδιαλυτή) Αποθηκεύεται στο λιπώδη ιστό απόθεµα µερικών µηνών παραθορµόνη

16 Έλλειψη βιταµίνης D Μικρή έκθεση σε ηλιοφάνεια Μη ικανοποιητική πρόσληψη από την τροφή Βρέφη της µαύρης φυλής που τρέφονται από θηλασµό Γαστρεντερικές νόσοι Νόσοι του ήπατος Νεφρική ανεπάρκεια Αφαλάτωση των οστών- οστεοµαλακία, σκελετικές ανωµαλίες ράσεις της βιταµίνης D ιέγερση της απορρόφησης Ca από τον αυλό του εντέρου Υπεύθυνη για την προσαρµογή στην απορρόφηση Ca, Αύξηση της απορρόφησης PO 4 και Mg από τα κύτταρα του εντέρου ιέγερση επαναπορρόφησης Ca στο παχύ ανιόν σκέλος & άπω εσπειραµένο σωληνάριο Αύξηση της νεφρικής επαναπορρόφησης PO4 ιεγείρει την απορρόφηση των οστών δρώντας στους οστεοβλάστες Προωθεί την επιµετάλλωση του µη ασβεστοποιηµένου οστεοειδούς Σκελετικός µυς: αυξάνει την µεταφορά Ca και τη µεταφορά στο σαρκοπλασµατικό δίκτυο, πρόσληψη PO 4 Συµβάλλει στην ανοσοδιαµόρφωση (αυτοκρινής ή παρακρινής ρύθµιση της ανοσοενεργοποίησης που προκαλείται από µυϊκή βλάβη ή νοσογόνους παράγοντες)

17 Καλσιτονίνη (CT) Πεπτιδική ορµόνη Εκκρίνεται από τα παραθυλακιακά κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα (νευροενδοκρινή κύτταρα) Μειώνει τα επίπεδα Ca στο πλάσµα - ανταγωνίζεται τη δράση της PTH στα οστά ρα ως νευροτροποποιητικός και αναλγητικός παράγοντας (νευρικός ιστός) Το mrna της CT κατευθύνει σε ορισµένα κύτταρα τη σύνθεση του σχετιζόµενου µε τηνκαλσιτονίνη(cgrp) πεπτιδίου - αγγειοδιασταλτικός & καρδιακός ινοτρόπος παράγοντας Έχει την ίδια δράση µε τηνpth ως προς τα φωσφορικά: ελαττώνει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσµα και αυξάνει την απέκκριση στα ούρα Έλλειψη ή υπερβολική έκκριση CT δεν έχει επιπτώσεις στα επίπεδα Ca Αντισταθµίζεται µε τη ρύθµιση των επιπέδων της PTH και της βιταµίνης D Παίζει, πιθανόν, ρόλο στην ανάπτυξη των οστών στην εµβρυϊκή ηλικία στη µείωση της µάζας των οστών στους ενήλικες στην προστασία από υπερβολική οστεόλυση κατά την κύηση και τη γαλουχία Η καλσιτονίνη χορηγείται θεραπευτικά : για τον αποκλεισµό της απορρόφησης των οστών, σε περιπτώσεις που ο ρυθµός απορρόφησης είναι υψηλός (οστεοπόρωση)

18 ιαταραχές της Οµοιόστασης του Ασβεστίου & των Φωσφορικών Πρωτογενής υπερπαραθυρεοειδισµός : ανεξέλεγκτη αύξηση στην έκκριση ΡΤΗ (συνήθως προκαλείται από αδένωµα των παραθυρεοειδών). Η [Ca2+] στο πλάσµα οφείλεται στην οστική απορρόφηση και την εντερική πρόσληψη Ca2+. Η [ΡΟ4] στο πλάσµα προκαλείται από την απώλεια φωσφορικών µε ταούρα. Χυµική υπερασβεστιαιµία κακοήθους νεοπλασίας: παρατηρείται σε ορισµένους καρκίνους εξαιτίας της έκκρισης του σχετιζόµενου µε τηνρτη πεπτιδίου (ΡΤΗ-rP). Το ΡΤΗ-rP όµοια δράση µε τηνρτη: [Ca2+] στο πλάσµα και [ΡΟ4]. Ωστόσο, η συγκέντρωση της ΡΤΗ είναι χαµηλήεπειδήηέκκρισηρτηκαταστέλλεταιµε αρνητική ανατροφοδότηση από την υψηλή [Ca2+] στο πλάσµα. Ο πρωτογενής υπερπαραθυρεοειδισµός είναι η πιο κοινή αιτία υπερασβεστιαιµίας σε εξωνοσοκοµειακούς ασθενείς, ενώ η χυµική κακοήθης υπερασβεστιαιµία είναι η πιο κοινή αιτία υπερασβεστιαιµίας σε νοσηλευόµενους ασθενείς. ευτερογενής υπερπαραθυρεοειδισµός: είναι συχνά επιπλοκή της νεφροπάθειας τελικού σταδίου. νεφρική έκκριση φωσφορικών σε [ΡΟ4] στο πλάσµα. Η έκκριση της ΡΤΗ διεγείρεται από την αυξηµένη συγκέντρωση φωσφορικών στο πλάσµα. Τα υψηλά επίπεδα ΡΤΗ συχνά προκαλούν αποµετάλλωση, η οποίαονοµάζεται νεφρική οστεοδυστροφία. Τα επίπεδα της 1,25-(ΟΗ)2D3 είναι χαµηλά εξαιτίας της µείωσης του λειτουργικού νεφρικού ιστού.

19 Πρωτογενής υποπαραθυρεοειδισµός: Η χειρουργική αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων είναι η πιο κοινή αιτία Τα αποτελέσµατα είναι αντίθετα από αυτά που περιγράφονται στον πρωτογενή υπερπαραθυρεοειδισµό: η [Ca2+] στο πλάσµα µειώνεται και η συγκέντρωση φωσφορικών αυξάνει. Ψευδοϋποπαραθυρεοειδισµός: προκαλείται από µη-λειτουργικές G-πρωτεΐνες στους νεφρούς και στα οστά οι οποίες προκαλούν αντίσταση των ιστών στην ΡΤΗ. Οι ασθενείς έχουν [Ca2+] στο πλάσµα και [ΡΟ 4 ], επειδή οι ιστοί δεν ανταποκρίνονται οµαλά στην ΡΤΗ. Παρόλο που η έκκριση ΡΤΗ διεγείρεται από την υπασβεστιαιµία, η αντίσταση των ιστών στην ΡΤΗ εµποδίζει την απόκριση. Οικογενής Υπασβεστιουρική Υπερασβεστιαιµία Μετάλλαξη του υποδοχέα Ca ++ στα κύτταρα του παραθυρεοειδούς Μετόπιση του σηµείου έκκρισης της PTH Φυσιολογική µέγιστη τιµή ΡΤΗ Αυξηµένα επίπεδα Ca ++ στο άπω αθροιστικό σωληνάριο Αυξηµένη επαναπορρόφηση Ca ++ Πιθανά σηµάδια και συµπτώµατα της υπερασβεστιαιµίας: Πόνος στα οστά. Λίθοι στα νεφρά. Πόνοι στην κοιλιά που συνδέονται µε δυσκοιλιότητα και παγκρεατίτιδα. Γενική κακουχία και αδυναµία. Κατάθλιψη, παραλήρηµα καικώµα.

20 Υπασβεστιαιµία Η υπασβεστιαιµία προκαλεί διαταραχή των µεµβρανικών δυναµικών, υπερδιεγερσιµότητα των νευρώνων και µυϊκό τέτανο. Ο υπασβεστιαιµικός τέτανος µπορεί να αξιολογηθεί κλινικά αν εντοπιστούν το σηµάδι του Chvostek ήτοσηµάδι του Troussseau. Το σηµάδι του Chvostek είναι ο σπασµός του προσώπου που επάγεται µετά από ελαφρό χτύπηµα στο προσωπικό νεύρο ακριβώς µπροστά από το αυτί. Με το σηµάδι του Troussseau επιχειρείται η πρόκληση καρπικών σπασµών όταν αποκλειστεί η ροή αίµατος στην βραχιόνια αρτηρία για 3 λεπτά µε το περιβραχιόνιο ενός πιεσόµετρου. Μεταβολικές Οστικές Ασθένειες Ραχίτιδα- Οστεοµαλακία Ανεπαρκής εναπόθεση µετάλλων επί της θεµέλιας ουσίας Μαλακά και εύθραυστα οστά Έλλειψη βιταµίνης D Οστεοπόρωση Απώλεια θεµέλιας ουσίας και µετάλλων Μείωση οστικής µάζας και αντοχής Αύξηση ορµόνης που ευνοεί την οστεόλυση (κορτιζόλη) Μείωση ορµόνης που ευνοεί τον οστικό σχηµατισµό (οιστρογόνα)

21 Οστεοπόρωση Πρόληψη Χορήγηση οιστρογόνων σε εµµηνοπαυσιακές γυναίκες Φυσική δραστηριότητα Επαρκής πρόσληψη ασβεστίου Θεραπεία Χορήγηση διφωσφονικών (µείωση της δράσης των οστεοκλαστών) Καλσιτονίνης Βιταµίνης D3 (διέγερση των οστεοβλαστών) Οιστρογόνων Φθοριούχου νατρίου Αντισωµάτων κατά του RANKL

22 Αντισώµατα κατά του RANKL Σηµαντική θεραπευτική επιλογή σε σχέση µε τις υπάρχουσες θεραπείες γυναίκες µε µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση άνδρες που έχουν υποβληθεί σε ορµονοθεραπεία µετά από καρκίνο του προστάτη, και αντιµετωπίζουν και αυτοί αυξηµένο κίνδυνο καταγµάτων οστική νόσος του πολλαπλού µυελώµατος