ΟΓΚΟΓΕΝΗΣ ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ: Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ

Transcript

1 ΟΓΚΟΓΕΝΗΣ ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ: Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ Αντώνιος Ζάγκλης, Δημήτριος Ανδρεόπουλος, Ελένη Σαραφιανού, Νικόλαος Μπαζιώτης ΑΟΝΑ «Ο Άγιος Σάββας», Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής Λέξεις ευρετηρίου: Οστεομαλακία, φωσφατονίνες, PET/CT, Tc 99m MIBI, Tc 99m MDP, In 111 DTPA Octreotide Αλληλογραφία: Δρ Αντώνιος Ζάγκλης, Λ. Αλεξάνδρας 171, Αθήνα Τηλ.:

2 Oncogenic Osteomalacia: The role of Nuclear Medicine in its management Adonios Zanglis, Dimitrios Andreopoulos, Eleni Sarafianou, Nikolaos Baziotis St Savas Oncology Hospital of Athens, Nuclear Medicine Department Key words: Osteomalacia, phosphatonins, Tc 99m MDP, Tc 99m MIBI, In 111 DTPA Octreotide, PET/CT Abstract Tumor induced osteomalacia (TIO) is a relatively rare paraneoplastic syndrome accompanying mainly benign mesenchymatogenic tumors and characterized by low serum phosphate, phosphate loss in the urine, serum calcium in the low normal region and usually low 1,25(OH) 2 D 3. The clinical picture of this syndrome is dominated by generalized musculoskeletal pains, while the initial investigation reveals the underlying osteomalacia. Bone scintigraphy with Tc 99m MDP of patients with TIO gives the misleading impression of a widespread metastatic disease that the usual imaging approach (CT, MRI) or the rest of the work up fails to substantiate. The TIO producing tumors are usually small, benign and highly vascular (pericytomas) and by hiding often in unusual places they can be easily missed. In cases that the classical imaging efforts fail to identify the tumor s position, whole body Tc 99m MIBI scintigraphy or somatostatin receptor scintigraphy with either In 111 DTPA Octreotide (SPECT) or 68 Ga DOTANOC (PET/CT) usually succeed in tumor localization. Radioguided surgery (γ probe) gives the opportunity to thoroughly excise these tumors and their excision is almost always curative. TIO should be included in our differential diagnosis in all patients with long standing musculoskeletal complaints and a serum phosphorus determination is imperative to guide our work up. Corresponding Author: Dr Adonios Zanglis, Alexandras Ave. 171, Athens , Greece phone: azanglis@gmail.com 2

3 Γενικά Η ογκογενής ή ογκοεπαγώμενη οστεομαλακία (ΤΙΟ: Tumor Induced Osteomalacia) είναι ένα σχετικώς σπάνιο παρανεοπλασματικό σύνδρομο, χαρακτηριζόμενο από πολλαπλές βιοχημικές διαταραχές, με προεξάρχουσες την υποφωσφαταιμία και την υπερφωσφατουρία, οι οποίες συνοδευονται συνήθως από χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης 1,25 (ΟΗ) 2 D 3, αν και ενίοτε τα επίπεδα της βιταμίνης 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 ανευρίσκονται (απροσφόρως) σε φυσιολογικά επίπεδα 1, 2. Οι βιοχημικές αυτές διαταραχές έχουν σαν αποτέλεσμα να εμφανίζεται εις τους ενήλικες η κλινική εικόνα της οστεομαλακίας, αντιστοίχου με αυτήν των παίδων, συνοδευομένη από πολλαπλά μυοσκελετικά προβλήματα (άλγος, παθολογικά κατάγματα). Το σύνδρομο αυτό εκδηλώνεται συνήθως εις τους ενήλικες (μέση ηλικία 33 έτη), εάν δε εμφανισθεί επί παίδων, συνοδεύεται, εκτός των αναμενομένων μυοσκελετικών διαταραχών, από διαταραχές της αναπτύξεως και της βαδίσεως 3. Τα παθολογικά κατάγματα (stress/insufficiency fractures) είναι χαρακτηριστικό κλινικό εύρημα αυτού του συνδρόμου, το οποίο συνοδεύει όγκους μεσεγχυματογενούς προελεύσεως και οι οποίοι, όπως απεδείχθη, εκκρίνουν τουλάχιστον ένα φωσφατουρικό παράγοντα δρώντα εις το επίπεδο των νεφρικών σωληναρίων (εις τα εγγύς εσπειραμένα). Οι φωσφατουρικοί παράγοντες, οι οποίοι ευθύνονται για την βιοχημική και κλινική εικόνα του εν λόγω συνδρόμου, είναι μία ετερογενής ομάδα πρωτεϊνών, γνωστή με τον γενικό όρο φωσφατονίνες (phosphatonins) 4 8. Οι πλείστοι των όγκων αυτών εντοπίζονται συνήθως εις τα άκρα (οστά, δέρμα μύες) ή την κεφαλήν (παραρρίνιοι κόλποι, γνάθος), αν και είναι δυνατόν να εμφανιστούν εις οιοδήποτε μέρος του σώματος (το 50% αυτών εντοπίζεται εις τα οστά) Οι όγκοι οι προκαλούντες το παρανεοπλασματικό σύνδρομο ΤΙΟ είναι μικρού μεγέθους, βραδέως αναπτυσσόμενοι, αγγειοβριθείς και είναι συνήθως καλοήθεις, ο δε εντοπισμός των συνιστά απεικονιστική πρόκληση, ακόμα και αν η κλινική και βιοχημική εικόνα είναι σαφείς και επί μακρόν εγκατεστημένες. Οι υπεύθυνοι για την ΤΙΟ όγκοι είναι κυρίως μεσεγχυματογενούς προελεύσεως (PMTMCT: Phosphaturic Mesenchymal Tumor, Mixed Connective Tissue Type ή φωσφατουρικοί μεσεγχυματικοί όγκοι, τύπου μικτού συνδετικού ιστού), με πλέον συνήθη ιστολογικό τύπο αυτόν του αιμαγγειοπερικυττώματος (70 80 % των περιπτώσεων) 8. Άλλοι καλοήθεις όγκοι σχετιζόμενοι με το σύνδρομο ΤΙΟ είναι το γιγαντοκυτταρικό κοκκίωμα, το σηραγγώδες αιμαγγείωμα, το μη οστεοποιό ίνωμα, το καλόηθες οστεοποιό ίνωμα, το ινώδες ξάνθωμα, το αγγειοσάρκωμα, το οστεοβλάστωμα και το ινοαγγείωμα Σπανίως κακοήθεις όγκοι συνδέονται με το σύνδρομο ΤΙΟ, όπως το κακόηθες νευρίνωμα 14, το σάρκωμα μαλακών μορίων 15, ενώ έχει αναφερθεί και από μια περίπτωση συνυπάρξεως ΤΙΟ με καρκίνο του προστάτου 16 και του πνεύμονος 17. Φωσφόρος και Φωσφατονίνες: Σύντομη ανασκόπηση Ο νεφρός αποτελεί το κατ εξοχήν όργανο ρυθμίσεως των επιπέδων του φωσφόρου εις την κυκλοφορία, εις τα εγγύς εσπειραμένα του οποίου επαναρροφάται το 80% του φωσφόρου ο οποίος διηθείται από τα 3

4 σπειράματα. Με τον όρο φωφόρος αναφερόμεθα εις τον ανόργανο, υπό μορφή ιοντική φωσφόρο (κυρίως [H 2 PO 4 ] και [HPO 2 4 ]) 4, 5. Η επαναρρόφησις επιτυγχάνεται μέσω τριών συμμεταφορέων, ευρισκομένων εις την ενδοαυλική μοίρα του κροσσωτού επιθηλίου των εγγύς εσπειραμένων και ειδικότερα του NaPi I και των δύο ισομορφών του NaPi II, ήτοι του NaPi IIa (αναφέρεται και ως NPT2a) και του NaPi IIc. Το 70% του επαναρροφουμένου φωσφόρου διέρχεται από τον συμμεταφορέα NaPi IIa, με κύριο ρυθμιστή της επαναρροφήσεως του φωσφόρου εις τους νεφρούς την παραθορμόνη (PTH), η έκκρισις της οποίας ελέγχεται από την πτώση των επιπέδων του φωσφόρου του ορού 18. Εικόνα 1. Συνοπτική περιγραφή του μηχανισμού προκλήσεως υποφωσφαταιμίας εις τα κλινικά σύνδρομα με τον κλινικό φαινότυπο της οστεομαλακίας. PHEX: Η ρυθμίζουσα το φωσφόρο ενδοπεπτιδάση του Χ χρωμοσώματος (phosphate regulating endopeptidase on the X chromosome), FGF 23: αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών 23 (fibroblast growth factor 23) Η ρυθμιστική αυτή δράσις της PTH επιτυγχάνεται με την πρόσδεσή της εις την πλαγιοβασική μοίρα των κυττάρων των εγγύς εσπειραμένων και ενεργοποίηση της βιοχημικής οδού της πρωτεϊνική κινάσης C (PKC)/ κυκλικού ΑΜΡ (c AMP)/πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), η οποία οδηγεί τελικώς εις την ενδοκυττάρωση του συμμεταφορέα NaPi IIa και ακολούθως εις την ελάττωση του επαναρροφουμένου ποσοστού του φωσφόρου από το νεφρό (φωσφατουρική δράσις της ΡΤΗ). Αλλαγές εις την δομή του συμμεταφορέα NaPi IIa, λόγω μεταλλάξεων του κωδικοποιούντος γονιδίου, έχουν παρατηρηθεί σε άτομα με υποφωσφαταιμία, φωσφατουρία και συνοδό νεφρολιθίαση ή/και οστεοπόρωση 18. Όσον δε αφορά την απορρόφηση του φωσφόρου και από τον αυλό του λεπτού εντέρου, ενέχονται εις αυτή τόσο η ΡΤΗ, όσον και βιταμίνη 1,25(ΟΗ) 2 D 3 (καλσιτριόλη), οι οποίες το επιτυγχάνουν ρυθμίζοντας τα επίπεδα της ισομορφής NaPi IIb του συμμεταφορέως φωσφόρου/νατρίου του εντέρου. Εις το σημείο αυτό 4

5 αξίζει να σημειωθεί ότι η φωσφατουρική δράσις τόσον της ΡΤΗ, όσον και της PTH rp (PTH related peptide), η οποία συνοδεύει την κακοήθη υπερασβεστιαιμία, διαμεσολαβείται από την ενεργοποίηση βιοχημικών οδών εις τις οποίες ενέχεται το c AMP, σε αντιδιαστολή με την φωσφατουρική δράση των φωσφατονινών, οι οποίες δρουν ανεξαρτήτως από τη διαμεσολάβηση του c AMPP19. Ο φωσφατονίνες συνιστούν μια ετερογενή ομάδα πρωτεϊνών εις την οποίαν ανήκουν ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών 23 (FGF 23: fibroblast growth factor 23), η σχετιζόμενη με φριζάρισμα πρωτεΐνη (sfrp4: soluble frizzled related protein), ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών 7 (FGF 7: fibroblast growth factor 7) και η φωσφογλυκοπρωτεΐνη της εξωκυττάριας ουσίας (MEPE: matrix extracellular glycoprotein) Εικόνα 2. Συστηματικοί και τοπικοί παράγοντες (οστούν) ενεχόμενοι εις την ρύθμιση των επιπέδων του FGF 23 (άνω). Η πρωτεΐνη κλωθώ (klotho) είναι απαραίτητος συμπαράγων για την εκδήλωση της βιολογικής δράσεως του FGF 23 (κάτω). ECF: εξωκυττάρια συγκέντρωση φωσφόρου, 1,25(ΟΗ) 2 D 3 : καλσιτριόλη, PTH: Παραθορμόνη, ΡΗΕΧ: ρυθμίζουσα το φωσφόρο ενδοπεπτιδάση του Χ χρωμοσώματος, DMP1: όξινη γλυκοπρωτεΐνη 1 της μήτρας της οδοντίνης, ΒΜΡ1: Οστική μορφογενετική πρωτεΐνη 1, ΜΕΡΕ: φωσφογλυκοπρωτεΐνη της εξωκυττάριας ουσίας, sfrp: η σχετιζόμενη με φριζάρισμα διαλυτή πρωτεΐνη 5

6 Ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών 23 (FGF 23) είναι μια πρωτεΐνη με ΜΒ=32 kda, το γονίδιο της οποίος εδράζεται εις το χρωμόσωμα 12p13. Ο FGF 23 εκφράζεται κυρίως από τα οστεοκύτταρα και συνεκφράζεται με την ρυθμίζουσα τον φωσφόρο ενδοπεπτιδάση του Χ χρωμοσώματος (PHEX), η οποία αποικοδομεί τον FGF 23 (βιολογικά δραστικό είναι μόνο το ανέπαφο μόριο) και υπό κανονικές συνθήκες ρυθμίζει τα επίπεδα φωσφόρου ενός των αποδεκτών ορίων (βλ. εικόνα 1). Υψηλά επίπεδα φωσφόρου εις τον ορό (ανεξαρτήτως αιτιολογίας), οδηγούν εις την αύξηση των επιπέδων του FGF 23, ο οποίος εν συνεχεία δρα εις τα άπω εσπειραμένα και μειώνει την έκφραση των συμμεταφορέων NaPi IIa και του NaPi IIc (φωσφατουρική δράσις). Συγχρόνως, αφ ενός μεν μειώνει (downregulation) την δραστικότητα της 1α υδροξυλάσης (άρα και τα επίπεδα της παραγομένης 1,25(ΟΗ) 2 D 3 ), αφ ετέρου δε αυξάνει τη δράση της 24 υδροξυλάσης (μετατρέπει την 1,25(ΟΗ) 2 D 3 σε ολιγότερο δραστικούς μεταβολίτες), μειώνοντας με αυτό τον τρόπο έτι περαιτέρω τα επίπεδα του επαναρροφουμένου φωσφόρου. Για να ασκήσει τη βιολογική του δράση ο FGF 23, απαιτείται η γλυκοζυλίωσή του από το ένζυμο GALNT3 (UDP N acetyl a Dgalactosamine:polypeptide N acetylgalactosaminyl transferase 3) 21, Σημειωτέον ότι βραχύβιες αυξομειώσεις των επιπέδων του φωσφόρου (πχ υπερκαπνία, ντοπαμίνη κλπ) δεν επηρεάζουν τα επίπεδα του FGF 23. Με τον προαναφερθέντα λοιπόν τρόπο επιτυγχάνεται υπό φυσιολογικές συνθήκες η ομοιοστασία του φωσφόρου. Για την εκδήλωση της δράσεως του FGF 23 είναι απαραίτητη η συνέργεια της πρωτεΐνης klotho (Κλωθώ: μια εκ των τριών μοιρών των αναφερομένων εις την Πολιτεία του Πλάτωνος) κατά την αλληλεπίδραση του FGF 23 με τον αντίστοιχο υποδοχέα FGFRI (βλ. εικόνα 2 κάτω) 27, 28. Εις την εικόνα 2 (άνω) παρατίθενται συνοπτικά οι παράγοντες οι ρυθμίζοντες τα επίπεδα του FGF 23. Σημειωτέον ότι αυξημένα επίπεδα FGF 23 παρατηρούνται και εις την χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και ενδεχομένως να ενέχονται εις την ανάπτυξη του 2 ο υπερπαραθυρεοειδισμού, ενώ δεν φαίνεται να ενέχεται o FGF 23 εις την παθογένεση του 1 ο υπερπαραθυρεοειδισμού. Η σχετιζόμενη με φριζάρισμα πρωτεΐνη του ορού (sfrp4) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με ΜΒ=48 kda, περιέχουσα μια υδρόφιλη C τελική περιοχή και μια πλούσια σε κυστεΐνη περιοχή συνδέσεως, παραγόμενη από πολλούς ιστούς και με αυτοκρινή/παρακρινή δράση στο σκελετό. Το κωδικοποιούν την sfrp4 γονίδιο ευρίσκεται εις το χρωμόσωμα 7p14.1. Οι υποδοχείς των σχετιζομένων με φριζάρισμα πρωτεϊνών έχει δειχθεί ότι δεσμεύουν και τις πρωτεΐνες Wnt, με σημαντική δράση στην κυτταρική διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό και απόπτωση (με την ενδοκυτταρική διαμεσολάβηση της β κατενίνης, εικόνα 3) 29. Η αυξημένη λοιπόν παραγωγή της sfrp4, με εκμετάλλευση του υποδοχέως των Wnt πρωτεϊνών, επιφέρει αύξηση των επιπέδων της φωσφορυλιωμένης β κατενίνης εις τα νεφρικά σωληνάρια, με τελικό αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων των συμμμεταφορέων φωσφόρου (συνεπώς και φωσφατουρική δράση), λόγω του αυξημένου ρυθμού ενδοκυτταρώσεως και κατακερματισμού αυτών (βλ. εικόνα 4). Η sfrp4 έχει επίσης αποδειχθεί ότι δεν επιτρέπει να αυξηθούν τα επίπεδα της 1,25(ΟΗ) 2 D 3, παρά την φωσφατουρία την οποία προκαλεί

7 Εικόνα 3. Σχηματική περιγραφή της βιοχημικής οδού μέσω της οποίας η sfrp4 ασκεί την δράσιν της (αυξάνονται τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της β catenins). GSK3: Glycogen synthetase kinase 3. Η πρωτεΐνη WNT και η sfrp4 μοιράζονται τον ίδιον υποδοχέα (η ανωτέρω περιγραφομένη οδός προέρχεται από μελέτες εις τους οστεοβλάστες). Εικόνα 4. Μηχανισμός δράσεως της sfrp4 εις τα εγγύς εσπειραμένα. Προάγεται η ενδοκυττάρωσις και κατακερματισμός των συμμεταφορέων φωσφόρου (NPT2a), των εκφραζομένων εις την ενδοαυλική μοίρα του κροσσωτού επιθηλίου των εγγύς εσπειραμένων, με αποτέλεσμα την παρατηρουμένη φωσφατουρία. Η φωσφογλυκοπρωτεΐνη της εξωκυττάριας ουσίας (MEPE), με ΜΒ=58 kda, είναι προϊόν του γονιδίου MEPE, το οποίο ευρίσκεται εις το χρωμόσωμα 4q22.1 και εμφανίζει ομόλογες περιοχές με άλλες 7

8 πρωτεΐνες εμπλεκόμενες εις την διαδικασία αποτιτανώσεως του οστεοειδούς. Σημαντικό ρόλο στη βιολογική δράση της ΜΕΡΕ παίζει το C τελικό άκρο του μορίου, το αποτελούμενο από 18 αμινοξέα και εις το οποίο επικρατεί η σερίνη και το ασπαρτικό οξύ (ASARM motif, ASARM: acidic serine aspartate rich motif) και πιστεύεται ότι παρεμποδίζει την δημιουργία κρυστάλλων φωσφορικού ασβεστίου εις τα νεφρικά σωληνάρια. Η πρωτεΐνη ΜΕΡΕ έχει αποδειχθεί ότι δρα και ως αναστολέας της αποτιτανώσεως του οστεοειδούς (φέρει και το όνομα minhibin, δηλ. mineralization inhibitor), ανταγωνιζόμενη τη δράση της μορφογενετικής οστικής πρωτεΐνης 2 (ΒΜΡ 2), καθώς και ότι επηρεάζει τον όλο εν γένει οστικό μεταβολισμό. Τα μέχρι τώρα πειραματικά δεδομένα καταδεικνύουν και έμμεσο ή άμεσο ρόλο της πρωτεΐνης ΜΕΡΕ εις τα επίπεδα του φωσφόρου και της καλσιτριόλης. Ειδικότερα, φαίνεται ότι αναστέλλουν την νατριοεξαρτώμενη επαναρρόφηση του φωσφόρου εις τα εγγύς εσπειραμένα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η υποφωσφαταιμία μετά από τη χορήγηση ΜΕΡΕ όμως δεν συνοδεύεται από την προκαλουμένη από τις άλλες φωσφατονίνες ελάττωση των επιπέδων της 1,25(ΟΗ) 2 D 3, αλλά αντίθετα παρατηρείται αύξηση των επιπέδων αυτής (δηλ. η ΜΕΡΕ έχει μόνο φωσφατουρική δράση και δεν επιφέρει ελάττωση της εκφράσεως της 1α υδροξυλάσης) 32. ΔΙΑΦΟΡΟΔΙΑΓΝΩΣΗ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΕΣ Κλινική διαταραχή Κλινικός φαινότυπος Παθοφυσιολογία Ογκογενής οστεομαλακία (ΤΙΟ) Χ συνδεδεμένη, υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (XLH) Αυτόσωμος επικρατούσα υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (ADHR) Αυτόσωμος υπολειπομένη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (ARHR) Ινώδης δυσπλασία σύνδρομο McCune Albright Υποφωσφαταιμία/υπερφωσφατουρία, χαμηλή ή απρόσφορα φυσιολογική 1,25(ΟΗ) 3 D 3, Ca 2+ ορού εις τα κατώτερα φυσιολογικά όρια ή ελαφρώς ελαττωμένο, συνήθως φυσιολογική ΡΤΗ, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, οστεομαλάκυνση ή διαταραχές αποτιτανώσεως του οστεοειδούς, μυοσκελετικά άλγη Ως ανωτέρω Ως ανωτέρω Ως ανωτέρω Πολυοστωτική ινώδης δυσπλασία, με ενδοκρινολογικές διαταραχές και δερματικές εκδηλώσεις. Σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις παρατηρείται φωσφατουρία. Παραγωγή αυξημένων επιπέδων τουλάχιστον μιάς εκ των: FGF 23, MEPE, FG 7, sfrp 4 από τα νεοπλασματικά κύτταρα (συνήθως μεσεγχυματογενούς προελέυσεως) Μεταλλαγμένη ενδοπεπτιδάση PHEX οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις FGF 23, MEPE, sfrp 4 (αδυναμία αποικοδομήσεως των μρίων των φωσφατονινών) Μεταλλαγμένο μόριο FGF 23 (από μετάλλαξη του γονιδίου) ανθιστάμενο στην αποικοδόμηση από την ενδοπεπτιδάση PHEX Μεταλλαγμένο μόριο DMP1 (βλ. εικόνα 3), οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα FGF 23 Σωματική μετάλλαξη (missense) του GNAS1 χρωμοσώματος, με αύξηση της συνθέσεως του FGF 23 από τα οστεοκύτταρα Πίνακας Ι. Απεικονιστική προσέγγιση Οι όγκοι οι συνοδεύοντες το σύνδρομο της ΤΙΟ είναι συνήθως μικρού μεγέθους, της τάξεως του 1 cm, ο εντοπισμός των αποτελεί απεικονιστική πρόκληση, γνωστού όντος ότι η κλινική εικόνα της οστεομαλακίας 8

9 είναι δυνατόν να προηγείται ακόμα και έτη 1 3, 33. Σημειωτέον ότι υπάρχουν περιπτώσεις, όπου παρά τον ενδελεχή έλεγχο, δεν κατέστη δυνατός ο εντοπισμός του εκκρίνοντος φωσφατονίνη όγκου. Τα κλασσικά ακτινολογικά ευρήματα της οστεομαλακίας συμπεριλαμβάνουν τα ευρήματα τα απαντώμενα εις την εικόνα της ανεπαρκούς αποτιτανώσεως του οστεοειδούς, καθώς και ευρήματα απαντώμενα επί 2 ο υπερπαραθυρεοειδισμού. Ως εκ τούτου, το πλέον σύνηθες ακτινολογικό εύρημα είναι η παρατηρούμενη γενικευμένη οστεοπενία, ενώ το πλέον ειδικό ακτινολογικό εύρημα είναι οι λεγόμενες ζώνες Looser (ψευδοκατάγματα), οι οποίες εντοπίζονται εις τους ελάσσονες τροχαντήρες, τους ηβοϊσχιακούς κλάδους, τις πλευρές, την μασχαλιαία μοίρα της ωμοπλάτης, ως και κατά μήκος του αυλού των μακρών οστών. Οι ζώνες Looser είναι λεπτές ακτινοδιαπερατές γραμμώσεις, διατιτραίνουσες τον φλοιό των οστών και κάθετες προς τον μακρύ άξονα αυτών, είναι δε συχνά συμμετρικές (αμφοτερόπλευρες) και θεωρούνται ενδεικτικές καταγμάτων εκ καταπονήσεως (stress/insufficiency fractures) αναπτυσσομένων εις την περιοχή νεοσχηματισθέντος οστεοειδούς, μη επαρκώς αποτιτανωθέντος 34, 35. Ενίοτε απαιτούνται και άλλες απεικονιστικές τεχνικές (CT, MRI) με μεγαλύτερη ευαισθησία εις την διαπίστωση των ψευδοκαταγμάτων. Ειδικότερον, εις το σπινθηρογράφημα οστών με Tc 99m MDP (MDP: Methylene DiPhosphonate), τα ψευδοκατάγματα εμφανίζονται ως περιοχές αυξημένης καθηλώσεως του ραδιοφαρμάκου και είναι δυνατόν να εκληφθούν ως μεταστάσεις νεοπλασματικής νόσου, αλλά επειδή είναι συνήθως συμμετρικά, δύνανται με αυτό το κριτήριο να διαφοροδιαγνωστούν από μεταστατικές εστίες (βλ. εικόνα 4). Τα ακτινολογικά ευρήματα τα οποία παρατηρούνται εις τον 2 ο υπερπαραθυρεοειδισμό είναι η υποπεριοστική απορρόφησις, απαντώμενη συνήθως εις την κερκιδική επιφάνεια της μέσης φάλαγγος των δακτύλων (ιδίως του δείκτου), η λέπτυνσις του οστικού φλοιού, καθώς και οστικές κύστεις ή ανώμαλη παρυφή (scalloped surface) της έσω επιφανείας του φλοιού. Τέτοια ευρήματα παρατηρούνται και εις την οστεομαλακία. Ο όρος cod fish vertebrae χρησιμοποιείται για να περιγραφεί η ακτινολογική εικόνα της σπονδυλικής στήλης σε άτομα με οστεομαλακία και αποδίδεται εις την αμφίκοιλη εμφάνιση των σπονδύλων με την συνακόλουθη μείωση του ύψους εις την μεσότητά των. Το ανωτέρω εύρημα όμως είναι μη ειδικό και εμφανίζεται και επί οστεοπορώσεως 3, 33, 35. Η μέτρησις της οστικής πυκνότητος με τη μέθοδο DXA (Dual energy X ray Absorptiometry) είναι συνήθως η πρώτη απεικονιστική μέθοδος εις την οποίαν υποβάλλονται οι ασθενείς με διαταραχές της ομοιοστασίας των Ca 2+ /PO 3 4, γενικευμένα οστικά άλγη ή ενδείξεις οστεοπενίας/ψευδοκαταγμάτων από τον κλασσικό ακτινολογικό έλεγχο (X rays). Η μέτρησις της οστικής πυκνότητος, εκφραζομένη ως T score, καταδεικνύει ελαττωμένη οστική πυκνότητα (T score: πόσες τυπικές αποκλίσεις διαφέρει η μετρουμένη τιμή οστικής πυκνότητος από την αντίστοιχη νεαρού υγιούς ατόμου της αυτής φυλής και φύλου T score μεταξύ 1 καί 2.5 σημαίνει οστεοπενία και T score < 2.5 είναι συμβατό με την διάγνωσιν της οστεοπορώσεως). Σημειωτέον, ότι τόσον η οστεοπόρωσις όσον και η οστεομαλακία συνοδεύονται από μειωμένη οστική πυκνότητα αμφότερες, αλλά εις μεν την οστεοπόρωσιν ο λόγος του ανοργάνου 9

10 συστατικού (κυρίως υδροξυαπατίτης) των οστών προς το οργανικό μέρος του οστού (οστική μήτρα) είναι εντός των φυσιολογικών ορίων, ενώ εις την οστεομαλακία, ο λόγος αυτός είναι χαμηλός (αδυναμία αποτιτανώσεως του οστεοειδούς, οιασδήποτε αιτιολογίας). Τίποτα ασφαλώς δεν αποκλείει να συνυπάρχουν η οστεοπόρωσις με την οστεομαλακία 3, 36. Εικόνα 4. Σπινθηρογράφημα οστών δεικνύον ευρήματα συμβατά με οστεομαλακία (ο συγκεκριμένος ασθενής δεν είχε ΤΙΟ). Με τα βέλη υποσημαίνονται ψευδοκατάγματα (αντίστοιχα προς τις ζώνες Looser ακτινολογικό εύρημα), των οποίων η συμμετρία είναι προφανής. Αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου εις τα μακρά οστά Αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου εις τον αξονικό σκελετό (κρανίο, υοειδές οστούν, πλευρές, στέρνο, σπόνδυλοι) Αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου περιαρθρικώς Ασθενής ή απουσία καθηλώσεως του ραδιοφαρμάκου εις τους νεφρούς Αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου εις την κρανιακή κάψα και τις γνάθους Αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου ( beading ) εις τα πλευροχονδρικά όρια Στέρνο δίκην γραβάτας ( tie sternum ) Πίνακας ΙΙ. Εις το εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής παραπέμπονται οι ασθενείς με υποψία οστεομαλακίας για να υποβληθούν εις σπινθηρογράφημα οστών με το οστεοτρόπο σύμπλοκο Tc 99m MDP, το οποίο προσφύεται εις το οστούν σχηματίζον αρχικώς μικτά διπυρηνικά σύμπλοκα με το άτομο του Ca 2+ του υδροξυαπατίτη (chemisorption) Το σπινθηρογράφημα οστών με Tc 99m MDP εις ασθενείς με οστεομαλακία αναμένεται να καταδείξει τα κλασσικά ευρήματα, τα παρατηρούμενα επί των λεγομένων οστικών μεταβολικών διαταραχών (είναι δυνατόν να λάβει και την μορφή superscan), αν και εις τα πρώιμα 10

11 στάδια, αυτό ενδέχεται να είναι φυσιολογικό. Τα ευρήματα τα οποία δύνανται να παρατηρηθούν συνοψίζονται εις τον πίνακα ΙΙ. Η εξήγησις για την παρατηρουμένη αυξημένη καθήλωση του οστεοτρόπου Tc 99m MDP εις τον σκελετό ασθενών με οστεομαλακία, όπου παρατηρείται ελλειμματική αποτιτάνωσις του οστεοειδούς, δεν είναι σαφής. Πιστεύεται ότι παρά το γεγονός της αυξημένης μάζης οστεοειδούς και την εκ παραλλήλου βραδυτέρα του αναμενομένου αποτιτανώσεως, η συνολική επιφάνεια των όποιων παραγομένων κρυστάλλων υδροξυαπατίτου είναι λίαν αυξημένη. Ως εκ τούτου και η παρατηρουμένη αυξημένη καθήλωσις του ραδιοφαρμάκου. Μία άλλη εξήγησις στηρίζεται εις το ότι παρατηρείται αυξημένη διάχυσις του ραδιοφαρμάκου εντός μιας μεγάλης δεξαμενής οστεοειδούς, γεγονός το οποίο και δικαιολογεί την παρατηρουμένη αυξημένη καθήλωση, ενώ έχει διατυπωθεί και ο ισχυρισμός ότι τα παρατηρούμενα ευρήματα από το σπινθηρογράφημα οστών (Tc 99m MDP) αντανακλούν τον 2 ο υπερπαραθυρεοειδισμό τον συνοδεύοντα την οστεομαλακία, πράγμα όμως το οποίο δεν μπορεί να ισχύει εις την περίπτωση ασθενών με ογκοεπαγώμενη οστεομαλακία (βλ. πίνακα Ι κλινικός φαινότυπος). Τέλος, η ανίχνευσις των ψευδοκαταγμάτων συνιστά την πλέον χρήσιμη εφαρμογή του σπινθηρογραφήματος οστών με Tc 99m MDP (ευαίσθητη μέθοδος) εις την αντιμετώπιση ασθενών με οστεομαλακία (ανεξαρτήτως αιτιολογίας) Εις την εικόνα 5 παρουσιάζεται το σπινθηρογράφημα οστών (Tc 99m MDP) ενός νεαρού άνδρα 32 ετών με χαμηλό φωσφόρο ορού (0.49 mmol/l, τιμές αναφοράς: mmol/l) και αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (144 U/L, τιμές αναφοράς: U/L). Η κλινική εξέτασις έδειξε ευαισθησία κατά την ψηλάφηση τόσον εις τον θωρακικό κλωβό, όσον και εις τον δεξιό ταρσό, ενώ η ακτινογραφία θώρακος κατέδειξε μόνον την παρουσία μάζης εξορμωμένης εκ της δεικνυομένης πλευράς και ήταν φυσιολογική για τα οστά του δεξιού ταρσού. Το σπινθηρογράφημα οστών (εικόνα 5Α) κατέδειξε την εντόνως αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα εις την οπισθία μοίρα της 9 ης πλευράς δεξιά και τον σύστοιχο ταρσό, ως επίσης και άλλες ασθενέστερες εστίες εις τις πλευρές. Η μαγνητική τομογραφία του δεξιού άκρου ποδός κατέδειξε οίδημα του μυελού, ερμηνευθέν ως απότοκο καταπονήσεως ή τραυματισμού. Η γενομένη βιοψία της μάζης έδειξε υπερπλασία ατρακτοειδών κυττάρων, καθώς και γιγαντοκύτταρα τύπου οστεοκλαστών. Το εύρημα εθεωρήθη ως καλοήθης ή αντιδραστικού τύπου εξεργασία, ενώ η υποφωσφαταιμία δεν διερευνήθη περαιτέρω. Η επιδείνωση της κλινικής εικόνος του ασθενούς (μυοσκελετικά άλγη, αδυναμία βαδίσεως) οδήγησε εις πλέον λεπτομερή έλεγχο, κατά τον οποίον διεπιστώθησαν: Υπερφωσφατουρία (εκτός της υποφωσφαταιμίας), Ca 2+ του ορού εις τα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα, PTH εντός των φυσιολογικών ορίων, ενώ η καλσιτριόλη ευρέθη (απροσφόρως) εις τα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Το σπινθηρογράφημα οστών δίδεται εις την εικόνα 5Β και εις αυτό είναι ορατές οι πολλαπλές εστίες αυξημένης οστεοβλαστικής δραστηριότητος εις τις πλευρές και τα παθολογικά κατάγματα των ιερολαγονίων. Το εν λόγω σπινθηρογράφημα, επιπολαίως εξεταζόμενο, θα ερμηνεύετο ως συμβατό με μεταστατικήν νόσον αγνώστου πρωτοπαθούς. Η συνεκτίμησις των ευρημάτων και η τεθείσα διάγνωσις 11

12 ΤΙΟ, με εκτομή επί υγιούς της βλάβης της 9 ης πλευράς, οδήγησε εις θεαματική βελτίωση της βιοχημικής και κλινικής εικόνας. Σημειωτέον, ότι πρό της εκτομής του όγκου, η μέτρησις των επιπέδων του FGF 23 κατέδειξε σαφώς αυξημένα επίπεδα (439 x 10 3 RU/L, τιμές αναφοράς: < 50 x 10 3 RU/L, RU: relative units) 2. Εικόνα 5. Σπινθηρογράφημα οστών ασθενούς με αποδειχθείσα ΤΙΟ. Α: Με το βέλος σημειούται η οστεοβλαστική εστία επί της πλευράς, η οποία ερμηνεύθηκε ως πιθανή μεταστατική νόσος. Η βιοψία της βλάβης απέδειξε την παρουσία ατρακτοειδών κυττάρων και γιγαντοκυττάρων τύπου οστεοκλαστών. Β. Ο ίδιος ασθενής 3 μήνες αργότερα. Παρατηρήσατε τα παθολογικά κατάγματα των ιερολαγονίων και τα πολλαπλά ευρήματα εκ των πλευρών, το στέρνο και την γνάθο. Η χρήσις του σπινθηρογραφήματος οστών με Tc 99m MDP (παρά τη γνωστή ευαισθησία της) είναι ενδεχόμενο να μην μπορέσει να εντοπίσει ένα φωσφατουρικό όγκο, μικρού κατά βάση μεγέθους. Ένα τέτοιο παράδειγμα φαίνεται στην εικόνα 6. Ο νεαρός ασθενής της εικόνας 6, με επιβεβαιωμένη ΤΙΟ υπεβλήθη εις σπινθηρογραφικό έλεγχο με Tc 99m MIBI (MIBI: methoxy isobutyl isonitrile), οπότε και εντοπίσθηκε εις τον δεξιό μηρό το νεόπλασμα. Η προσπάθεια εντοπισμού του όγκου είναι δυνατόν να τελεσφορήσει και με την χρήσιν Tl 201 (TlCl: Thallous Chloride). Τα ραδιοφάρμακα αυτά (μονοκατιόντα) αρχικώς κατανέμονται εις τους ιστούς αναλόγως με την αιματική ροή και είναι γνωστά ογκόφιλα (τα νεοπλασματικά κύτταρα έχουν υπερπολωμένες μεμβράνες/αυξημένο αριθμό μιτοχονδρίων), με τη διαφορά ότι το μεν Tc 99m MIBI εντοπιζεται κατά 90 % εντός των μιτοχονδρίων, ενώ το Tl 201 εντοπίζεται αποκλειστικώς εντός του κυτταροπλάσματος. Λαμβανομένου υπ όψη του γεγονότος ότι οι φωσφατουρικοί όγκοι είναι εις την συντριπτική πλειοψηφία καλοήθεις, πλην όμως αγγειοβριθείς, ίσως αυτή η αυξημένη αιμάτωση και παγίδευση του ραδιοφαρμάκου (blood pool effect) να ερμηνεύει την παρατηρουμένη συμπεριφορά των εν λόγω ραδιοφαρμάκων

13 Εικόνα 6. Σπινθηρογράφημα οστών (Tc 99m MDP) ασθενούς με αποδειχθείσα ΤΙΟ. Πλην μη ειδικών ευρημάτων εκ της υποκειμένης οστεομαλακίας (πλευρές), δεν κατέστη δυνατός ο εντοπισμός του όγκου με το Tc 99m MDP. Κάτω: Με το βέλος σημειούται η θέσις του φωσφατουρικού όγκου, μετά από σπινθηρογράφημα με Tc 99m MIBI. Η διαπίστωση από τον Reubi et al, ότι σημαντικός αριθμός των μεσεγχυματικών νεοπλασμάτων εκφράζει υποδοχείς σωματοστατίνης (SSRs) και/ή VIP (VIP: VasoIntestinal Peptide), καθώς και ότι όλα τα νεοπλάσματα τα εξορμώμενα από τα οστά ή από τα αγγεία (οστεοσαρκώματα, αγγειοσαρκώματα, αιμαγγειοπερικυττώματα) εκφράζουν SSRs (κυρίως SSR 2), οδήγησε εις την σπινθηρογραφική διερεύνηση περιπτώσεων ΤΙΟ με το ραδιοφάρμακο In 111 Octreotide (Octreoscan ) 43. Το εν λόγω ραδιοφάρμακο δεσμεύεται και απεικονίζει ιστούς εκφράζοντες υποδοχείς σωματοστατίνης (υποτύπους SSR 2 και SSR 5 κυρίως). Η εν λόγω δυνατότητα απεδείχθη σημαντική εις την προσπάθεια εντοπισμού μεσεγχυματογενών φωσφατουρικών όγκων. Ειδικότερον, όπως προέκυψε από μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη 24 περιπτώσεων, 19 εξ αυτών (79%) απεικονίσθηκαν μόνον με In 111 Octreotide, όταν εις τις 17 εξ αυτών των περιπτώσεων (17/19) απέτυχαν οι συνήθεις απεικονιστικές μέθοδοι (CT, MRI)

14 Εικόνα 7. Σπινθηρογράφημα PET/CT ασθενούς με αποδειχθείσα ΤΙΟ. Α: Ολόσωμο σπινθηρογράφημα με 68 Ga DOTANOC. B: Εντοπισμός της θέσεως με την βοήθεια της εικόνας από το CT (fusion image). C: Ιστολογική εικόνα του αφαιρεθέντος όγκου (ατρακτοειδή κύτταρα). Η αξονική τομογραφία (CT) σαν απεικονιστική μέθοδος απέτυχε να καταδείξει την περιοχή του όγκου εις τον ασθενή της εικόνας 7. Ο συγκεκριμένος ασθενής, με εικόνα οστεομαλακίας και επιβεβαιωμένη υποφωσφαταιμία/υπερφωσφατουρία, υπεβλήθη σε τομογραφία PET/CT (low dose) μετά από τη χορήγηση 68 Ga DOTANOC, το οποίο είναι ένα νέο ραδιοφάρμακο με μεγάλη ειδικότητα για υποδοχείς σωματοστατίνης (απεικονίζονται μόνο οι υπότυποι SSR 2 και SSR 5). Μετά την εκτομή, διεπιστώθη ότι ο συγκεκριμένος όγκος ήταν καλοήθης, με μικρή κυτταρική και πυρηνική ατυπία, αποτελούμενος από ατρακτοειδή κύτταρα. Η μέθοδος PET λοιπόν, συνδυαζομένη με το συγκεκριμένο ραδιοφάρμακο, το δεσμευόμενο από υποδοχείς σωματοστατίνης, έχει προφανώς μεγαλύτερη ευαισθησία από την CT εις τον εντοπισμό καλοήθων φωσφατουρικών όγκων Η υψηλή ευαισθησία της μεθόδου PET είναι δυνατόν να οδηγήσει εις τον εντοπισμό ενός όγκου προκαλούντος ΤΙΟ, ακόμα και αν χρησιμοποιηθεί η F 18 fluorodeoxyglucose (F 18 FDG) ως ραδιοφάρμακο (βλ. εικόνα 8). Ο μηχανισμός καθηλώσεως του συγκεκριμένου μη ειδικού ραδιοφαρμάκου στηρίζεται εις τον αυξημένο μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων, τα οποία εκφράζουν αυξημένα επίπεδα μεταφορέων γλυκόζης (GLUTs: GLUcose Transporters), λόγω των αυξημένων μεταβολικών τους απαιτήσεων. Επειδή όμως οι προκαλούντες ΤΙΟ όγκοι είναι ως επί το πλείστον καλοήθεις, η αναφερθείσα εξήγηση δεν είναι δυνατόν να ανταποκρίνεται εις την πραγματικότητα. Ενδεχομένως, η έστω και ήπια φλεγμονώδης αντίδραση των πέριξ του όγκου ιστών, με την συνακόλουθη αυξημένη καθήλωση του F 18 FDG (εικόνα 8), είναι μια πλέον εύλογος εξήγηση για την παρατηρουμένη καθήλωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι για τον συγκεκριμένο ασθενή απέτυχαν οι απεικονιστικές προσπάθειες με CT, MRI και In 111 DTPA Octreotide για τον εντοπισμό του όγκου

15 Εικόνα 8. Σπινθηρογράφημα PET/CT ασθενούς με αποδειχθείσα ΤΙΟ. Ολόσωμο σπινθηρογράφημα με F 18 FDG. Εντοπισμός της θέσεως με την βοήθεια της εικόνας από το CT (fusion image βέλος). Συμπέρασμα Προτάσεις ΝΟΣΗΜΑ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΟΡΟΥ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΟΥΡΩΝ Οστεομαλακία διατροφικής αιτιολογίας Ογκοεπαγώμενη οστεομαλακία (ΤΙΟ) Οξεωτικές μορφές οστεομαλακίας Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία Ca 2+ ή στα κατώτερα φυσιολογικά, 25(ΟΗ) D, 1,25(ΟΗ) 2 D 3, ΚΦ ή, ΡΤΗ, ALP Ca 2+ ή στα κατώτερα φυσιολογικά, 25(ΟΗ) D ΚΦ, 1,25(ΟΗ) 2 D 3 ή ΚΦ ΡΤΗ ΚΦ**, ALP Ca 2+ ή ΚΦ, 25(ΟΗ) D ΚΦ, 1,25(ΟΗ) 2 D 3 ή ΚΦ ΡΤΗ ή ΚΦ, ALP Ca 2+, 25(ΟΗ) D ΚΦ, 1,25(ΟΗ) 2 D 3 ή ΚΦ ΡΤΗ, ALP ή ΚΦ Ca 2+, 25(ΟΗ) D ΚΦ, 1,25(ΟΗ) 2 D 3 ή ΚΦ ΡΤΗ ή ΚΦ**, PTH rp, ALP ή ΚΦ Ca 2+, κλασματική απέκκριση φωσφόρου * Ca 2+ ΚΦ, κλασματική απέκκριση φωσφόρου * Ca 2+ ή ΚΦ, κλασματική απέκκριση φωσφόρου *, αμινοξυουρία, γλυκοζουρία Ca 2+ ή ΚΦ, κλασματική απέκκριση φωσφόρου * Ca 2+, κλασματική απέκκριση φωσφόρου * Πίνακας ΙΙΙ. Οι κυριότερες επίκτητες αιτίες υποφωσφαταιμίας που συνοδεύονται από μυοσκελετικά συμπτώματα. * Κλασματική απέκκριση φωσφόρου: FE PHO =(U PHO xs Cr x100)/s PHO xu Cr ) (Τιμές Αναφοράς: 5 20%), ** PTH επί 3 ο υπερπαραθυρεοειδισμού (λήψη αγωγής για την υποφωσφαταιμία, χωρίς αιτιολογική αντιμετώπιση) 15

16 Η ΤΙΟ είναι ένα σπάνιο παρανεοπλασματικό σύνδρομο και εύκολα διαλάθει της προσοχής. Σε άτομα τα οποία παραπονιούνται για επίμονα μυοσκελετικά ενοχλήματα επιβάλλεται να μετριέται και ο φωσφόρος του ορού 50, πράγμα το οποίο βοηθά την διαγνωστική σκέψη να στραφεί σε μια από τις αιτίες που φαίνονται στον πίνακα ΙΙΙ. Θα απαιτηθεί βέβαια στη συνέχεια να μετρηθούν (αν διαπιστωθεί η υποφωσφαταιμία) τα επίπεδα Ca 2+ ορού και ούρων, η κλασματική απέκκριση φωσφόρου από τα ούρα (πάντα αυξημένη), η βιταμίνη 1,25(ΟΗ) 2 D 3 (ευρίσκεται χαμηλή η απρόσφορα φυσιολογική) και η ΡΤΗ ευρίσκεται συνήθως σε φυσιολογικά επίπεδα, εκτός αν έχει προκληθεί 3 ο υπερπαραθυρεοειδισμός μετά από μακροχρόνια συμπτωματική αγωγή για την υποφωσφαταιμία Πρέπει πάντως να γίνει προσεκτικά η διαφοροδιάγνωση ιδιαίτερα από το επίκτητο σύνδρομο Fanconi (χημειοθεραπευτικά, πολλαπλούν μυέλωμα, γαμμοπάθειες) 1 6. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ΤΙΟ, τα επίπεδα της φωσφατονίνης FGF 23 βρίσκονται αυξημένα και η μέτρησή τους επιβάλλεται (πάντως η φυσιολογική τιμή FGF 23 δεν αποκλείει το σύνδρομο). Η μέτρηση γίνεται με τη μεθοδολογία ELISA (Immunotopics, San Clemente, CA και Kainos Laboratories, Tokyo, Japan) και μεγαλύτερη ευαισθησία (100%) εμφανίζει η μέθοδος μετρήσεως της Kainos Laboratories (intact FGF 23) Επειδή η ΤΙΟ είναι δυνητικώς ιάσιμη διαταραχή, επιβάλλεται να εντοπισθεί ο όγκος και να αφαιρεθεί χειρουργικά. Εις αυτήν την προσπάθεια το εργαστήριο της πυρηνικής ιατρικής μπορεί να βοηθήσει αποφασιστικά, μια και πολλές φορές οι κλασσικές απεικονιστικές μέθοδοι (CT, MRI) αποτυγχάνουν να εντοπίσουν τον όγκο 2, 3, 5, 7. Η φθηνότερη μέθοδος είναι ένα απλό σπινθηρογράφημα οστών με Tc 99m MDP και επί αποτυχίας εντοπισμού της περιοχής ενδιαφέροντος, τότε συνιστάται ολόσωμο σπινθηρογράφημα με Tc 99m MIBI. Αν δεν εντοπισθεί ο όγκος με τις προαναφερθείσες μεθόδους, θα πρέπει να προχωρήσει η διερεύνηση με ολόσωμο σπινθηρογράφημα με In 111 DTPA Octreotide, μια και στις περισσότερες περιπτώσεις οι όγκοι αυτοί εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης (θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και το ραδιοφάρμακο Tc 99m Neospect, αν και αυτό δεν έχει δοκιμαστεί μέχρι τώρα). Αν και το σπινθηρογράφημα με In 111 DTPA Octreotide δεν οδηγήσει στον εντοπισμό του όγκου, τότε η πλέον ενδεδειγμένη μέθοδος είναι το σπινθηρογράφημα PET/CT με χρήση 68 Ga DOTANOC (είναι διαθέσιμη σε κέντρα του εξωτερικού) κατά προτίμηση ή με χρήση F 18 FDG (λύση ανάγκης). Θα πρέπει όμως ο εκτελών τα σπινθηρογραφήματα PET/CT να έχει ευαισθητοποιηθεί από τον παραπέμποντα ιατρό, ώστε να συμπεριληφθούν στην απεικόνιση και τα κάτω άκρα (κάτω από την κνήμη συνήθως παραλείπονται λόγω του απαιτούμενου χρόνου), μια και πολλές φορές οι όγκοι αυτοί εντοπίζονται σε αυτήν την περιοχή. Εφ όσον εντοπιστεί ο όγκος, η εξαίρεσή του επί υγιούς επιφέρει συνήθως την ίαση. Κατά την διάρκεια της χειρουργικής επεμβάσεως, εφ όσον αποδείχθηκε η καθήλωση ενός από τα παραπάνω ραδιοφάρμακα από τον όγκο, είναι δυνατή η χρήση του ειδικού ενδοχειρουργικού γ probe 57 για τον εντοπισμού του όγκου και την εξαίρεσή του (χορήγηση μικρής δόσεως προεγχειρητικά). Τέλος, είναι δυνατή και χρήση ραδιοσυχνοτήτων για την καταστροφή του όγκου, ιδιαίτερα αν είναι δύσκολα προσπελάσιμος

17 Βιβλιογραφία 1. Jan de Beur SM. Tumor Induced Osteomalacia. JAMA 2005; 294: Kumar K, Halkar RK. Tumor Induced Osteomalacia (TIO). Appl Radiol : Andresen EK, Murali S. Oncogenic osteomalacia. Semin Musculoskelet Radiol 2002; 6: Wagner CA. Novel insights into the regulation of systemic phosphate homeostasis and renal phosphate excretion. J Nephrol 2007; 20: Amanzadeh J, Reilly Jr. RF, Hypophosphatemia: An Evidence Based Approach to its Clinical Consequences and Management. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2: Brandenburg VM, Ketteler M, Frank RD, Schmitt H, Floege J, Behler GM, et al. Bone pain with scintigraphy suggestive of widespread metastases do not forget phosphate. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Clunie GPR, Fox PE, Stamp TCB. Four cases of acquired hypophosphataemic ( oncogenic ) osteomalacia. Problems of diagnosis, treatment and long term management. Rheumatology 2000; 39: Harvey JN, Gray C, Belchetz PE. Oncogenous osteomalacia and malignancy. Clin Endocrinol 1992; 37: Pirola E, Vergani F, Casiraghi P, Leone EB, Guerra P, Sganzerla EP. Oncogenic osteomalacia caused by a phosphaturic mesenchymal tumor of the thoracic spine. J Neurosurg Spine 2009; 10: David K, Revesz T, Kratimenos G, Krausz T, Crockard HA. Oncogenic osteomalacia associated with a meningeal phosphaturic mesenchymal tumor. Case report. J Neurosurg 1996; 84: Ogose A, Hotta T, Emura I, Higuchi T, Kusano N, Saito H. Recurrent malignant variant of phosphaturic mesenchymal tumor with oncogenic osteomalacia. Skeletal Radiol 2001; 30: Uramoto N, Furukawa M, Yoshizaki T. Malignant phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue variant of the tongue. Auris Nasus Larynx 2009; 36: Ungari C, Rocchi G, Rinna C, Agrillo A, Lattanzi A, Pagnoni M. Hypophosphaturic mesenchymal tumor of the ethmoid associated with oncogenic osteomalacia. J Craniofac Surg 2004; 15: Nordin BE, Fraser R. Vitamin D resistant osteomalacia associated with neurofibromatosis. Proc R Soc Med 1953; 46: Lamont EB, Cavaghan MK, Brockstein BE. Oncogenic osteomalacia as a harbinger of recurrent osteosarcoma. Sarcoma 1999; 3: Hosking DJ, Chamberlain MJ, Shortland Webb WR. Osteomalacia and carcinoma of prostate with major redistribution of skeletal calcium. Br J Radial 1975; 48: Taylor HC, Fallon MD, Velasco ME. Oncogenic osteomalacia and inappropriate antidiuretic hormone secretion due to oat cell carcinoma. Ann Intern Med 1984; 100: Lapointe JY, Tessier J, Paquette Y, Wallendorff B, Coady MJ, Pichette V, Bonnardeaux A. NPT2a gene variation in calcium nephrolithiasis with renal phosphate leak. Kidney Int 2006; 69:

18 19. Τσαγγάλης Γ, Λαγγουράνης Α. Φωσφατονίνες και Νεφρός. Ελληνική Νεφρολογία 2008; 20: Shaikh A, Berndt T, Kumar R. Regulation of phosphate homeostasis by the phosphatonins and other novel mediators. Pediatr Nephrol 2008; 23: Dunstan CR, Zhou H, Seibel MJ. Fibroblast Growth Factor 23: A Phosphatonin Regulating Phosphate Homeostasis? Endocrinology 2004; 145: Schiavi SC, Kumar R. The phosphatonin pathway: New insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004; 65 : Mannstadt M, Lorente C, Juppner H. Rapid Detection of Intact FGF 23 in Tumor Tissue from Patients with Oncogenic Osteomalacia. Clin Chem 2008; 54: Ogura E, Kageyama K, Fukumoto S, Yagihashi N, Fukuda Y, Kikuchi T, et al. Development of Tumorinduced Osteomalacia in a Subcutaneous Tumor, Defined by Venous Blood Sampling of Fibroblast Growth Factor 23. Inter Med 2008; 47: Elston MS, Stewart IJ, Clifton Bligh R, Conaglen JV. A case of oncogenic osteomalacia with preoperative secondary hyperparathyroidism: Description of the biochemical response of FGF 23 to octreotide therapy and surgery. Bone 2007; 40: Ramon I, Kleynen P, Body J J, Karmali R. Fibroblast growth factor 23 and its role in phosphate homeostasis. Eur J Endocrinol 2010; 162: Razzaque MS and Lanske B. The emerging role of the fibroblast growth factor 23 klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis. J Endocrinol 2007; 194: Tilman BD, D Prie. Klotho spins the thread of life what does Klotho do to the receptors of fibroblast growth factor 23 (FGF23)? Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Krishnan V, Bryant HU, MacDougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signalling. J Clin Invest 2006; 116: White KE, Larsson TE, Econs MJ. The Roles of Specific Genes Implicated as Circulating Factors Involved in Normal and Disordered Phosphate Homeostasis: Frizzled Related Protein 4, Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein, and Fibroblast Growth Factor 23. Endocr Rev 2006; 27: Hsieh M, Mulders SM, Friis RR, Dharmarajan A, Richard JS. Expression and Localization of Secreted Frizzled Related Protein 4 in the Rodent Ovary: Evidence for Selective Up Regulation in Luteinized Granulosa Cells. Endocrinology 2003; 144: Winters R, Bihlmeyer S, McCahill L, Cooper K. Phosphaturic mesenchymal tumour mixed connective tissue variant without oncogenic osteomalacia. J Clin Pathol 2009; 62: Shoback D. Update in Osteoporosis and Metabolic Bone Disorders. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Nawrot Wawrzyniak K, Varga F, Nader A, Roschger P, Sieghart S, Zwettler E, et al. Effects of Tumor Induced Osteomalacia on the Bone Mineralization Process. Calcif Tissue Int 2009; 84: Ryan PJ, Fogelman I. Bone Scintigraphy in Metabolic Bone Disease. Semin Nucl Med 1997; 27:

19 36. Lee HΚ, Sung WW, Solodnik P, Shimshi M. Bone Scan in Tumor Induced Osteomalacia. J Nucl Med 1995; 36: Cohen Pour M, Simon Corat Y, Horne T. Diffuse increased uptake on bone scan: Super scan. Semin Nucl Med 2004; 34: Gershinsky M, Croitoru S, Dickstein G, Bardicef O, Gelman R, Barmeir E. Imaging of Oncogenic Osteomalacia. IMAJ 2007; 9: Kimizuka T, Ozaki Y, Sumi Y. Usefulness of Tl 201 and Tc 99m MIBI scintigraphy in a case of oncogenic osteomalacia. Ann Nucl Med 2004; 18: Biagini GLK, Rizental Coutinho P, Hoffman Jonasson T, Emiko Ueda C, Ribeiro Gama R. Oncogenic osteomalacia: localization of underlying peripheral tumor with 99m Tc sestamibi scintigraphy. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008; 52: Siegel HJ, Rock MG. Occult phosphaturic mesenchymal tumor detected by Tc 99m sestamibi scan. Clin Nucl Med 2002; 27: Imanishi Y, Nakatsuka K, Nakayama T, Okamura T, KobayashiK, Nakayama K, et al. False positive magnetic resonance imaging skeletal survey in a patient with sporadic hypophosphatemic osteomalacia. J Bone Miner Metab 2003; 21: ReubiJC, Waser B, Laissue JA, Gebbers JO. Somatostatin and Vasoactive Intestinal Peptide Receptors in Human Mesenchymal Tumors: In Vitro Identification. Cancer Res 1996; 56: Duet M, Kerkeni S, Sfar R, Bazille C, Liote F, Orcel P. Clinical Impact of Somatostatin Receptor Scintigraphy in the Management of Tumor induced Osteomalacia. Clin Nucl Med 2008; 33: Garcia CA, Spencer RP. Bone and In 111 octreotide imaging in oncogenic osteomalacia: a case report. Clin Nucl Med 2002; 27: Harish S, Jurriaans E, Jan E, Sur M, Colterjohn N. Giant cell tumour of soft tissue causing oncogenic osteomalacia: report demonstrating the use of octreotide scintigraphy in tumour localization. Clin Radiol 2008; 63: Ambrosini V, Campana D, Bodei L, Nanni C, Castellucci P, Allegri V, et al. 68 Ga DOTANOC PET/CT clinical impact in patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2010; 51: Falck C, Rodt T, Rosenthal H, Länger F, Goesling T, Knapp WH, Galanski M. 68 Ga DOTANOC PET/CT for the detection of a mesenchymal tumor causing oncogenic osteomalacia. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Roarke MC, Nguyen BD. PET/CT Localization of Phosphaturic Mesenchymal Neoplasm Causing Tumor Induced Osteomalacia. Clin Nucl Med 2007; 32: Halperin F, Anderson RJ, Mulder JE. Tumor induced osteomalacia: the importance of measuring serum phosphorus levels. Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2007; 3:

20 51. Elston MS, Stewart IJ, Clifton Bligh R, Conaglen JV. A case of oncogenic osteomalacia with preoperative secondary hyperparathyroidism: Description of the biochemical response of FGF 23 to octreotide therapy and surgery. Bone 2007; 40: Huang QL, Feig DS, Blackstein ME. Development of tertiary hyperparathyroidism after phosphate supplementation in oncogenic osteomalacia. J Endocrinol Invest 2000; 23: Tartaglia F, Minisola S, Sgueglia M, Blasi S, Brunelli D, Degli E. Tumor induced hypophosphatemic osteomalacia associated with tertiary hyperparathyroidism: a case report. G Chir 2006; 27: Hannan FM, Athanasou NA, Teh J, Gibbons CL, Shine B, Thakker RV. Oncogenic hypophosphataemic osteomalacia: biomarker roles of fibroblast growth factor 23, 1,25 dihydroxyvitamin D3 and lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1. Eur J Endocrinol 2008; 158: Zimering MB, Caldarella FA, White KE, Econs MJ. Persistent tumor induced osteomalacia confirmed by elevated postoperative levels of serum fibroblast growth factor 23 and 5 year follow up of bone density changes. Endocr Pract 2005; 11: Immel EA, Peacock M, Pitukcheewanont P, Heller HJ, Ward LM, Shulman D, et al. Sensitivity of Fibroblast Growth Factor 23 Measurements in Tumor Induced Osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Harbeck B, Schöcklmann H, Seekamp A, Czech N, Mönig H. Tumor induced osteomalacia: successful treatment by radio guided tumor surgery. J Clin Rheumatol 2009; 15: Ilaslan H, Schils J, Joyce M, Marks K, Sundaram M. Radiofrequency ablation: another treatment option for local control of desmoid tumors. Skeletal Radiol 2010; 39: Hesse E, Rosenthal H, Bastian L. Radiofrequency ablation of a tumor causing oncogenic osteomalacia. N Engl J Med 2007; 357: