Φαρμακευτική αντιμετώπιση με ινσουλίνη. Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Transcript

1 Φαρμακευτική αντιμετώπιση με ινσουλίνη Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ AstraZeneca

3 Φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης Bolus έκκριση ως απάντηση στη λήψη γευμάτων Βασική έκκριση ινσουλίνης καθ,όλη τη διάρκεια του 24ωρου

4 Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Years from diagnosis Incretin effect -Cell function Onset Diagnosis Insulin resistance Insulin secretion Postprandial glucose Fasting glucose Prediabetes Microvascular complications Macrovascular complications Type 2 diabetes 4 Figure courtesy of CADRE. Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26: ; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347: ; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:

5 Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:

6 Με την πάροδο των ετών ανάγκη χορήγησης ινσουλίνης για τη διατήρηση της ευγλυκαιμίας Κάλυψη bolus έκκρισης Κάλυψη βασικής έκκρισης

7 Μίγματα ινσουλίνης Σε μία ένεση δύο ινσουλίνες διαφορετικής ταχύτητας και διάρκειας - μία ταχεία και μία ενδιάμεση - Humalog Mix 25, Mix 50 Novomix 30 Mixtard 30 Humulin M3 Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό

8 1 ο Περιστατικό Άντρας 61 ετών, συνταξιούχος, με ΣΔ τύπου 2 από 10ετίας, προσήλθε στο Διαβητολογικό Ιατρείο παραπονούμενος για άλγος στα κάτω άκρα κατά τη βάδιση. Προηγούμενη επίσκεψη σε ιατρό πριν από 1 έτος, για απoρύθμιση του ΣΔ (HbA1c:7,3%), οπότε και του έγινε αύξηση της δόσης της σουλφονυλουρίας που ελάμβανε στη μέγιστη δυνατή δόση.

9 Έκτοτε ο ασθενής δεν ασχολήθηκε με τη ρύθμιση του διαβήτη. Πραγματοποιούσε μόνο σποραδικές μετρήσεις του σακχάρου (2-3 φορές/εβδομάδα), οι οποίες ήταν πάντα πρωινές νηστείας. Οι πρωινές μετρήσεις σακχάρου, σύμφωνα με τα λεγόμενά του, κυμαίνονταν γύρω στα 160 mg/dl, ενώ σπάνια ανέβαιναν μέχρι τα 200 mg/dl.

10 Αγωγή που ελάμβανε για τη ρύθμιση του ΣΔ: 1. Γλιμεπιρίδη 4 mg πρωί βράδυ 2. Λιραγλουτίδη 1,8 mg/ημέρα 3. Μετφορμίνη 1000 mg πρωί βράδυ ΒΜΙ: 30 Kg/m 2, ΑΠ: 135/80 mmhg Ατομικό αναμνηστικό: αρτηριακή υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, κάπνισμα Διαιτητικές συνήθειες: τρία κύρια γεύματα με σταθερό ωράριο

11 Κλινική εξέταση Απουσία σφύξεων άκρου πόδα άμφω, φύσημα (ΔΕ) μηριαίας αρτηρίας Ελάττωση εν τω βάθει αισθητικότητας και κατάργηση αχίλλειου αντανακλαστικού άμφω Μικροανευρύσματα άμφω κατά τη βυθοσκόπηση

12 Δόθηκε εργαστηριακός έλεγχος και ζητήθηκε από τον ασθενή να πραγματοποιήσει 3 μετρήσεις σακχάρου/ημέρα, προγευματικά, για 2 συνεχείς ημέρες

13 Επανέλεγχος HbA1c: 7,8 % Cr: 1,1 mg/dl και GFR: 69 ml/min/1.73 m 2 και UACR: 60 mg/g Cr Ημερολόγιο αυτοελέγχου Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα η η η 184

14 Τα πρωινά επίπεδα γλυκόζης συμμετείχαν σε μεγαλύτερο βαθμό στην απορύθμιση του διαβήτη

15

16 Άμεση έναρξη ινσουλινοθεραπείας Αρχικά ο ασθενής προέβαλε αντιρρήσεις (φόβος ενέσεων πολλαπλές μετρήσεις σακχάρου φόβος υπογλυκαιμίας). Τελικά όμως δέχθηκε. Ποιο είναι το ενδεικνυόμενο σχήμα ινσουλινοθεραπείας για τον ασθενή;

17 Κάθε διαβητικός ασθενής αποτελεί ξεχωριστή περίπτωση Και έτσι πρέπει να αντιμετωπίζεται

18 Η θεραπεία με ινσουλίνη πρέπει να εξατομικεύεται Ιδανικά, για κάθε ασθενή, πρέπει να σχεδιάζεται ξεχωριστό πρόγραμμα ινσουλινοθεραπείας, το οποίο θα ταιριάζει στις διαιτητικές του συνήθειες, στη φυσική του δραστηριότητα και φυσικά στο profile του σακχάρου του DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

19 Αναφέρεται ότι με την πρόοδο του ΣΔ τύπου 2 πρώτα αυξάνονται οι μεταγευματικές τιμές γλυκόζης Diabetes Care 26: , 2003

20 Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c από 6,5 6,9 % Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Κυρίως αύξηση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης :00 12:00 18:00 24:00 06:00 Diabetes Care 30: , 2007

21 Τι γίνεται όμως όταν η HbA1c ξεπερνάει το 7% ; Συνεχίζει η μεταγευματική υπεργλυκαιμία να διαδραματίζει τον κυρίαρχο ρόλο στην απορύθμιση του γλυκαιμικού ελέγχου;

22 Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c από 7 7,9 % Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Κυρίως αύξηση των επιπέδων γλυκόζης κατά την πρωινή περίοδο :00 12:00 18:00 24:00 06:00 Diabetes Care 30: , 2007

23 Πρωινή περίοδος : 1 ώρα πριν και 2 ώρες μετά το πρωινό γεύμα ( ) Diabetes Care 30: , 2007

24 Annu. Rev. Nutr :329 45

25 Αυξημένη γλυκονεογένεση που συνδυάζεται με αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης και μείωση των επιπέδων μελατονίνης Diabetologia (2006) 49:

26 Πρωινή γλυκόζη νηστείας Πρωινή ινσουλίνη Πρωινή GH Πρωινή κορτιζόλη Endocrine Reviews 18(5): ,1997

27 Αυτές οι ορμονικές μεταβολές ιδίως κατά τις πρωινές ώρες οδηγούν σε περαιτέρω αύξηση της ινσουλινοαντίστασης με αποτέλεσμα τα ήδη ελαττωμένα επίπεδα ινσουλίνης να αδυνατούν να καταστείλουν την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης Πρωινές εξάρσεις υπεργλυκαιμίας

28 Ινσουλίνη Πλάσματος (mu/lt) Γλυκόζη Πλάσματος (mmol/lt) Δράση βασικής ινσουλίνης Γεύματα Bolus έκκριση (50%) Βασική έκκριση (50%) Ινσουλίνη Γλυκόζη Χρονική στιγμή της ημέρας (h) Καταστολή παραγωγής γλυκόζης κατά τη διάρκεια της νύχτας και μεταξύ των γευμάτων

29 Δράση βασικής ινσουλίνης H ινσουλίνη glargine όταν χορηγηθεί σε παχύσαρκους διαβητικούς σε δόση 0,5 U/Kg προκαλεί μείωση του σακχάρου μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης Diabetes Care Jul; 33(7):

30 Aυξημένα επίπεδα γλυκόζης το πρωϊ Diabetes Care 25: , 2002

31 Οι προγευματικές τιμές γλυκόζης συσχετίζονται με τις μεταγευματικές τιμές της γλυκόζης συμμετέχοντας κατά 50% στη μεταβλητότητα των μεταγευματικών τιμών Diabetes care, 25, 2002: 1247

32 Μεταγευματική γλυκόζη (mg/dl) Η μείωση των προγευματικών τιμών οδηγεί και σε μείωση των μεταγευματικών τιμών < >200 Προγευματική γλυκόζη (mg/dl) Diabetologia (2006) 49:

33 Προσθήκη μίας βραδυνής ένεσης βασικής ινσουλίνης Καταστολή ηπατικής γλυκονεογένεσης κατά τη διάρκεια της νύκτας και ιδίως τις πρωινές ώρες Αναχαίτηση πρωινών εξάρσεων υπεργλυκαιμίας Ταυτόχρονη μείωση ως ένα βαθμό και των μεταγευματικών σακχάρων

34 Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c > 8 % Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Diabetes Care 30: , 2007

35 fglu: 110 mg/dl

36 Μείωση HbA1c HbA1c > 8,5% : μείωση αποτελεσματικότητας 8,5% > 8,5% 0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0 Glargine Μίγμα ινσουλίνης Diabetes Care 28: , 2005

37 Η υψηλή αρχική HbA1c, η μεγάλη διάρκεια διαβήτη και τα υψηλά μεταγευματικά σάκχαρα κατά την έναρξη της αγωγής παράγοντες αποτυχίας διατήρησης του γλυκαιμικού ελέγχου με τη βασική ινσουλίνη Mελέτη DURABLE: Παράγοντες που επηρέασαν την μη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου στις δύο ομάδες Mix 25 Glargine Duration of DM (yrs) 8.4±4.9 vs 9.7±6.1 P=0.036 HbA1C (%) 8.5±1.1 vs 8.8±1.2 P= ±0.9 vs 8.8±1.1 p<0.001 PPG (mg/dl) 219.3±51.2 vs 233.5±54.9 P=0.01 Diabetes Care 34: , 2011

38 Ο ασθενής μας έχει HbA1c < 9% (7,8 %), διάρκεια διαβήτη 10 έτη και τα πρωινά σάκχαρα νηστείας είναι υψηλότερα σε σχέση με τα σάκχαρα κατά τη διάρκεια της ημέρας Τέλος ο ασθενής παρουσιάζει τόσο μικροαγγειακές, όσο και μακροαγγειακές επιπλοκές και δεν υπάρχει λόγος για αδικαιολόγητη καθυστέρηση στη ρύθμιση του σακχάρου Έναρξη βασικής ινσουλίνης

39 Ιδανική βασική ινσουλίνη Μιμείται τη φυσιολογική παγκρεατική έκκριση βασικής ινσουλίνης Παρατεταμένη διάρκεια δράσης περίπου 24 ωρών Δεν παρουσιάζει αιχμή δράσης Αναπαραγώγιμη και προβλέψιμη δράση Μικρός κίνδυνος νυχτερινής υπογλυκαιμίας Χορήγηση μία φορά την ημέρα

40 Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

41 2 Ο Περιστατικό Ασθενής 72 ετών με 18 χρόνια διαβήτη τύπου 2 βρίσκεται σε αγωγή με: Γλικλαζίδη 4 δισκία/η Μετφορμίνη 1000 mg πρωί βράδυ Σιταγλιπτίνη 100 mg πρωί Βασική ινσουλίνη 48 U προ ύπνου Ατομικό αναμνηστικό: Αρτηριακή υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, υπερπλασία προστάτη, παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή Είναι συνταξιούχος και έχει σταθερό ωράριο γευμάτων με 3 κύρια γεύματα

42 Πρόσφατη HbA1c: 8,8% Ημερολόγιο αυτοελέγχου Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα η η η 102

43 Του αναφέρεται ότι πρέπει να αυξήσει τον αριθμό των ενέσεων και τις μετρήσεις του σακχάρου κάθε ημέρα. Ο ασθενής αρνείται κατηγορηματικά. Αναφέρει ότι λαμβάνει ήδη 14 δισκία την ημέρα σε διαφορετικές ώρες του 24 ώρου και τα δάκτυλά του πονάνε από τις καθημερινές μετρήσεις του σακχάρου. Αποκλείεται να τα καταφέρει. Τελικά πείθεται για μία επιπλέον ένεση ινσουλίνης. Ποιο είναι το ενδεικνυόμενο σχήμα ινσουλινοθεραπείας για τον ασθενή;

44

45

46

47 Treatment intensification with stepwise addition of prandial insulin aspart boluses compared with full basal-bolus therapy (FullSTEP Study) Lancet Diabetes Endocrin 2014; 2: 30 37

48 Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης προ μεσημεριανού Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα η η η 102

49 Journal Issue Endocrine Practice, Volume 17, Number 5 / September-October 2011 Comparison of 2 Intensification Regimens with Rapid-Acting Insulin Aspart in Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled by Once- Daily Insulin Detemir and Oral Antidiabetes Drugs: The Step-Wise Randomized Study

50 Κατανομή των γευματικών (bolus) ινσουλινών : Extra STEP : Προσθήκη ταχείας δράσης ινσουλίνης στο γεύμα με την μεγαλύτερη μετρήσιμη μεταγευματική υπεργλυκαιμία 60% 55% 40% Endocrine Practice, Volume 17, Number 5 / September-October 2011

51 Αποτυχία σχήματος basal plus σε 9 μήνες & ανάγκη μετάταξης σε basal bolus στο 75% των ασθενών >75% σε 3 γευματικές ενέσεις Endocr Pract 2011;17:

52 70% των ασθενών δεν πέτυχαν τον στόχο κατά την προσθήκη 1 έως 2 γευματικών ινσουλινών πάνω σε βασική ινσουλίνη % 33% 343 ασθενείς για 6 μήνες 46% 20 1 γευματική ινσουλίνη 2 γευματικές ινσουλίνες 3 γευματικές ινσουλίνες Endocr Pract. 2011;17:

53 The FullSTEP Study Lancet Diabetes Endocrin 2014; 2: 30 37

54 The FullSTEP Study

55 Basal plus Basal bolus Βασική Ινσουλίνη Διφασικό μίγμα αναλόγου

56 Η θεραπεία με ινσουλίνη πρέπει να εξατομικεύεται, λαμβάνοντας υπόψη και το επόμενο θεραπευτικό βήμα Το προσδοκώμενο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα θα πρέπει να εξισορροπείται με την απλότητα του σχήματος της ινσουλινοθεραπείας DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

57 Ο ασθενής, το επίκεντρο της θεραπείας Όλες οι αποφάσεις πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τον ασθενή (εφόσον είναι δυνατόν) με έμφαση στις προτιμήσεις, ανάγκες και αξίες του DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

58 Γιατί επιλέγουμε σχήμα basal-plus Επιβάρυνση μόνο των σακχάρων που ακολουθούν το μεγαλύτερο γεύμα του Δεν επιθυμεί να τρώει πρωϊνό Είναι σχετικά νέος με καλό πνευματικό επίπεδο, δεξιότητα και συνεργασιμότητα Έχει ασυνήθιστο ωράριο εργασίας και ύπνου, άρα χρειάζεται ελευθερία κινήσεων στα ωράρια των γευμάτων του Επιθυμεί ευελιξία στα γεύματά του με μεταβαλλόμενη ποσότητα υδατανθράκων Προετοιμασία για εφαρμογή του basal-bolus

59 Βasal bolus μετ εμποδίων

60

61 Ο ασθενής επιθυμεί το απλούστερο σχήμα ινσουλινοθεραπείας που μπορεί να βελτιώσει το γλυκαιμικό του profile Δεν πιστεύει εξάλλου ότι θα τα καταφέρει με πιο σύνθετα σχήματα ινσουλινοθεραπείας Ο ασθενής δεν επιθυμεί να πραγματοποιεί πολλαπλές μετρήσεις σακχάρου την ημέρα Έχει σταθερές ώρες γευμάτων Έναρξη διφασικού μίγματος αναλόγου

62 Μετάβαση από βασική ινσουλίνη σε διφασικό ανάλογο ινσουλίνης Δίνουμε τις μονάδες της βασικής ως μονάδες μίγματος πρωί και βράδυ (50:50), και τιτλοποιούμε με βάση τα σάκχαρα νηστείας (πρωί και βράδυ). -> Τιτλοποίηση κάθε 3 μέρες (συνήθως κατά 2-4μονάδες) DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013

63

64 Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται Οι ασθενείς που πρέπει να ξεκινήσουν ινσουλίνη έχουν κλινική εικόνα που ποικίλλει σημαντικά Η θεραπεία με ινσουλίνη εξατομικεύεται και προσαρμόζεται στο προφίλ του εκάστοτε ασθενούς Κατά την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας πρέπει να σκεπτόμαστε το επόμενο θεραπευτικό βήμα ADA-EASD Position Statement 2012 ΕΔΕ 2013