ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Γ. ΧΑΤΖΗΛΕΟΝΤΗΣ ΙΑΤΡΟΣ - ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΟΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Γ. ΧΑΤΖΗΛΕΟΝΤΗΣ ΙΑΤΡΟΣ - ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΟΣ"

Transcript

1 ΑΠΟ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Σ. ΠΑΠΑ ΗΜΗΤΡΙΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Γ. ΧΑΤΖΗΛΕΟΝΤΗΣ ΙΑΤΡΟΣ - ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006

2 2

3 Παρουσιάσθηκε ενώπιον της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής την δεκάτη-ογδόη Ιανουαρίου του έτους δύο χιλιάδες-έξι και ενεκρίθη οµόφωνα µε βαθµό ΑΡΙΣΤΑ Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Καλούτση Βασιλική (Επιβλέπουσα): Αν. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατο- µικής 2. Παπαδηµητρίου Κωνσταντίνος: Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής 3. Κλωνιζάκης Ιωάννης: Καθηγητής Αιµατολογίας Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Καλούτση Βασιλική: Αν. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατοµικής 2. Παπαδηµητρίου Κωνσταντίνος: Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής 3. Κλωνιζάκης Ιωάννης: Καθηγητής Αιµατολογίας 4. Νενοπούλου Ελένη: Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατοµικής 5. Παπαδόπουλος Αθανάσιος: Αν. Καθηγητής Αιµατολογίας 6. Βαβάτση-Χριστάκη Νόρµα: Καθηγήτρια Βιοχηµείας 7. Γιγής Παναγιώτης: Καθηγητής Ανατοµίας «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωµών του συγγραφέως». (Νόµος 5343/32, άρθρ και Ν. 1268/82 άρθρ. 50 8) 3

4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ 4

5 «Ενιά αρετές πλατύφυλλες η Μνηµοσύνη..» της Αθηνάς 5

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΤΟ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΙΑΓΝΩΣΗΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ Iστολογική διαφοροποίηση Ποσοστό και κατανοµή διήθησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση Παραπρωτεϊναιµία υσµυελοποιητικές Αλλοιώσεις Ηλικία και φύλο ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ ΜΕΘΟ ΟΣ ΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΒΙΟΠΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΜΕΘΟ ΟΣ ΜΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΚΑΙ ΑΦΑΛΑΤΩΣΗΣ ΣΥΜΒΑΤΙΚΕΣ ΙΣΤΟΧΗΜΙΚΕΣ ΧΡΩΣΕΙΣ Ιστοχηµική χρώση Α-Ε Ιστοχηµική χρώση χλωροξεικής εστεράσης α Ιστοχηµική χρώση Giemsa β Ιστοχηµική χρώση Giemsa May Grünwald Ιστοχηµική χρώση PAS ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ

8 3.5. ΜEΘΟ ΟΙ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΕΙΚΤΩΝ Ιστολογική διαφοροποίηση Κατανοµή και ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση Παραπρωτεϊναιµία υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις Ηλικία και Φύλο Κλινικό στάδιο Θεραπεία Επιβίωση ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αγγειογένεση και Θεραπεία υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις Ποσοστό διήθησης Πρότυπο κατανοµής της διήθησης Ιστολογική διαφοροποίηση Οστικές αλλοιώσεις Παραπρωτεϊναιµία Ηλικία και Φύλο Κλινικό στάδιο ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ SUMMARY AND CONCLUSIONS ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η επικρατούσα άποψη για την αξία της «διατριβής επί διδακτορία» είναι η προσφορά του υποψήφιου ερευνητή στη γνώση και στην Επιστήµη που υπηρετεί. Σε ότι µε αφορά, αυτό που περισσότερο αξίζει στο παρόν πόνηµα, είναι η στερέωση της αγάπης µου στην έρευνα και στην Παθολογική Ανατοµική. Ανάµεσα στους ανθρώπους που µου ενέπνευσαν την αγάπη αυτή, οφείλω να ξεχωρίσω µε ιδιαίτερο σεβασµό τον καθηγητή µου κ. Κωνσταντίνο Παπαδηµητρίου και την εισηγήτρια του θέµατος της διδακτορικής µου διατριβής αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Βασιλική Καλούτση που, Τύχη Αγαθή, κατηύθυναν και τις πρώτες ερευνητικές µου προσπάθειες. Από τη θέση αυτή θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον εξαιρετικό συνάδελφο και συνεργάτη κ. Κωνσταντίνο Ζέρβα, διευθυντή της Αιµατολογικής Κλινικής του Αντικαρκινικού Νοσοκοµείου Θεαγενείου, που εµπιστεύθηκε τη διάγνωση των ασθενών του στην συµβουλευτική οµάδα του καθηγητού κ. Παπαδηµητρίου για τις ανάγκες της παρούσας έρευνας και σε εµένα το προσωπικό του αρχείο µε τα κλινικά στοιχεία των ασθενών αυτών. Θερµά θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον καθηγητή αιµατολογίας κ. Ιωάννη Κλωνιζάκη για την επίβλεψη της παρούσας έρευνας στην πορεία της, καθώς επίσης και τον αναπληρωτή καθηγητή ιατρικής πληροφορικής κ. ηµήτρη Κουφογιάννη για την επιµεληµένη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων. Η «σοσιαλιστική µας παράδοση», που ξεκινά από τον Πλάτωνα και όχι από τους Marx και Engels, έχει δυστυχώς και ερήµην του Πλάτωνος απονευρώσει την έρευνα στα Πανεπιστηµιακά Ιδρύµατα του τόπου από δύο σηµαντικούς πυλώνες ανάπτυξης και προόδου. Τη χρηµατοδότηση και τις υποδοµές. Για την εξασφάλιση της πρώτης, οι ευχαριστίες στον πατέρα µου ολώρο είναι φοβάµαι φιδωλές, ενώ για την εξασφάλιση των δεύτερων, η προσφορά του καθηγητή Κωνσταντίνου Παπαδηµητρίου πολύτιµη και άξια προσοχής. Κλείνοντας το προλογικό αυτό σηµείωµα απαραίτητο κρίνω να αποδώσω το τελευταίο ευχαριστώ στην Αθηνά, η µνήµη της οποίας φωτοδοτεί τη ρότα της ειµαρµένης µου. 9

10

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το Πολλαπλούν Μυέλωµα οφείλεται σε κλωνικές διαταραχές πλασµατοκυττάρων, στην παθογένεια των οποίων φαίνεται ότι εµπλέκονται τόσο εκτρεπόµενοι όσο και φυσιολογικοί γονιδιακοί µηχανισµοί του οργανισµού. Παρόλο που οι σύγχρονες µέθοδοι αντιµετώπισης της νόσου έχουν βελτιωθεί, το Πολλαπλούν Μυέλωµα παραµένει µία ανίατη ασθένεια µε προσδόκιµο επιβίωσης 3-5 χρόνια από την πρώτη διάγνωσή της. Η ανάγκη χάραξης νέων στρατηγικών αντιµετώπισης καθίσταται συνεπώς προφανής. Μέσα σε αυτήν τη λογική, σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η διερεύνηση της αποτελεσµατικότητας νέων θεραπευτικών σχηµάτων, καθώς επίσης και η ανάδειξη νέων παραµέτρων µε προγνωστική αξία για τη νόσο. Παράλληλα, επανεξετάσαµε ιστολογικά χαρακτηριστικά της νόσου ως προς την προγνωστική τους αξία, τα οποία «προγνωστικοί δείκτες». Τα τελευταία χρόνια έχει υποστηριχθεί από διάφορους συγγραφείς η άποψη της συµµετοχής του µη νεοπλασµατικού πληθυσµού των στρω- µατικών κυττάρων του µικροπεριβάλλοντος του µυελού των οστών στην ανάπτυξη του Πολλαπλού Μυελώµατος, αναφορικά τόσο µε την εκκριτική του δραστηριότητα, όσο και µε τη µεταστατική του δυνατότητα. Οι εργασίες αυτές επικεντρώνονται στην παρακρινή δράση των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων πάνω στα στρωµατικά κύτταρα του µικροπεριβάλλοντός τους, µε σκοπό την επαγωγή της παραγωγής και έκκρισης από τα τελευταία αγγειογενετικών και ανασταλτικών της απόπτωσης κυτοκινών. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν επίσης οι νεότερες γνώσεις που αφορούν στην έκφραση µορίων προσκόλλησης από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα, µέσω των οποίων συνδέονται µε τα ενδοθήλια των τριχοειδών αγγείων και µε κυτταρικά στοιχεία του στρώµατος του µυελού των οστών µε σκοπό τη συντήρηση, αύξηση και µετάστασή τους. Η αγγειογένεση αποτελεί σηµαντικό παράγοντα για την επιβίωση, ανάπτυξη και µεταστατική δραστηριότητα πολλών συµπαγών κακοήθων νεοπλασµάτων και η εκσεσηµασµένη παρουσία της σε αυτά συνιστά έναν ιδιαίτερα δυσµενή προγνωστικό δείκτη. Αν και η σηµασία της αγγειογένεσης ως προγνωστικού δείκτη στο Πολλαπλούν Μυέλωµα δεν είναι πλήρως γνωστή, από τη διεθνή βιβλιο- 11

12 γραφία φαίνεται ότι σε µερικές περιπτώσεις η αγγειογένεση µπορεί να συσχετισθεί µε τη βιολογική συµπεριφορά της νόσου. Όλα τα παραπάνω δεδοµένα καθώς και άλλα ευρήµατα της σύγχρονης έρευνας που σχετίζονται µε την αιτιολογία και ιστοπαθολογία του µυελώµατος συζητούνται στο γενικό µέρος της παρούσας εργασίας, καθορίζοντας το ερευνητικό πλαίσιο της στη διερεύνηση και τον προσδιορισµό αξιόπιστων προγνωστικών δεικτών για τη νόσο. Η προγνωστική αξία των δεικτών αυτών ερευνήθηκε σε 100 ασθενείς µε Πολλαπλούν Μυέλωµα µε συνεκτίµηση των ιστολογικών και ανοσοϊστοχηµικών ευρηµάτων σε βιοψίες µυελού των οστών, καθώς και των κλινικών παραµέτρων των ασθενών. Η εκτίµηση έγινε τόσο πριν όσο και µετά τη θεραπεία των ασθενών µε διαφορετικά θεραπευτικά σχήµατα, ανάµεσα στα οποία περιλαµβανόταν και η θαλιδοµίδη. Η επιλογή των «δυνητικά» προγνωστικών δεικτών που µελετήθηκαν έγινε µε βάση την εµπειρία µας στην ιστολογική εκτίµηση ασθενών µε Πολλαπλούν Μυέλωµα, καθώς και από την αναδίφηση στα δεδοµένα της σύγχρονης έρευνας επί του θέµατος. Στο φάσµα της ιστοπαθολογίας του Πολλαπλού Μυελώµατος εξετάζονται παράµετροι που αφορούν στο βαθµό διαφοροποίησης του, το ποσοστό και την κατανοµή της διήθησης του µυελού των οστών πριν και µετά τη θεραπεία. Μελετάται επίσης το ενδεχόµενο παρουσίας δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων στα κύτταρα του αιµοποιητικού µυελού πριν την έναρξη της θεραπείας και η σηµασία τους. ιερευνάται παράλληλα η σηµασία της οστικής αποδόµησης που συχνά παρουσιάζουν οι ασθενείς αυτοί, στην πορεία και τελική έκβαση της νόσου. Τέλος, µελετάται ο ρόλος της αγγειογένεσης στο µυελό των οστών των παραπάνω ασθενών, όπως αυτή εκτιµάται ποσοτικά µε µεθόδους ανοσοϊστοχηµείας πριν και µετά τη θεραπεία, σε σχέση και µε τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του Πολλαπλού Μυελώµατος για το κάθε περιστατικό. Όλες οι παραπάνω παράµετροι συσχετίζονται µε το κλινικό στάδιο της νόσου, τον τύπο της παραγόµενης µονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης, καθώς και µε την ηλικία και το φύλο των ασθενών. Ακολουθεί πολυπαραγοντική στατιστική επεξεργασία του συνόλου των παραπάνω παραµέτρων, σε συνδυασµό µε την εκάστοτε θεραπευτική αγωγή και µε κλινικά στοιχεία των ασθενών, για τη διερεύνηση της δυνατότητας χρησιµοποίησης τους ως προγνωστικών δεικτών. 12

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14

15 1. ΤΟ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ 1.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το Πολλαπλούν ή Πλασµατοκυτταρικό Μυέλωµα (ΠΜ) είναι ένα κακόηθες αιµατολογικό νόσηµα που οφείλεται σε κλωνική εκτροπή ανοσοεκκριτικών κυττάρων, τα φυσιολογικά αντίστοιχα των οποίων είναι τα πλασµατοκύτταρα 88, 109, 118. Η έναρξη της νόσου αφορά συνήθως στο µυελό των οστών και συνοδεύεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασµό των νεοπλασµατικών κλώνων εντός των µυελοχώρων µε συνεπακόλουθο περιορισµό της φυσιολογικής αιµοποιίας σε αυτούς 6,116. Σπανιότερα το ΠΜ προσβάλλει πρωτοπαθώς εξωµυελικά όργανα µε συχνότερα αυτά του ανώτερου αναπνευστικού συστήµατος 66, 85. Στην συντριπττική πλειοψηφία των περιπτώσεων, τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα παράγουν και εκκρίνουν πρωτεΐνες οι οποίες αντιστοιχούν είτε σε πλήρεις ανοσοσφαιρίνες (Ig), είτε σε κλάσµατα ανοσοσφαιρινών όπως κ και λ ελαφρές αλύσους, ή στη χαµηλού µοριακού βάρους πρωτεΐνη Bence-Jones (πλήρεις ελαφρές κ ή λ αλυσίδες, ή τµή- µατα αυτών που περιλαµβάνουν όλο το µεταβλητό και µέρος µόνον του σταθερού τµήµατός τους) 2, 93, 113. Κάθε νεοπλασµατικός κλώνος εκκρίνει ένα και µόνο τύπο βαρείας ανοσοσφαιρίνης (IgA, D, G και σπανιότερα Ε ή M) και ένα µόνο τύπο ελαφράς (κ ή λ), που αποτελεί και το «σήµα κατατεθέν» της νόσου 2, 9. Σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις παρατηρείται έκκριση περισσότερων ανοσοσφαιρινών από ένα και µόνο νεοπλασµατικό κλώνο (πολυκλωνικό ΠΜ) 147, ενώ άλλοτε τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα παράγουν αλλά δεν εκκρίνουν κλωνική ανοσοσφαιρίνη (µη εκκριτικό ΠΜ) 139. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου (Πίνακας 1) προκαλούνται άµεσα από τις νεοπλασµατικές διηθήσεις, ενδο- ή και εξωµυελικά, ενώ εµµέσως είναι αποτέλεσµα της έκπτωσης της χυµικής ανοσίας του οργανισµού, αλλά και της εκκρινόµενης κλωνικής πρωτεΐνης (παραπρωτεΐναιµία) 116, 146, 174. Οι παραγόµενες παραπρωτεΐνες κρυσταλλοποιούνται και επικάθονται στους ιστούς, προκαλώντας αγγειοπάθεια ή αµυλοείδωση οργάνων (κυρίως του νεφρού, που χρονίως οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια), αλλά 15

16 και αιµορραγικές εκδηλώσεις, σύνδροµο υπεργλοιότητας του αίµατος και εκφυλιστικές νευροπάθειες 46, 67, 97, 116, 202. Πίνακας 1 Συχνότερες εκδηλώσεις του Πολλαπλού Μυελώµατος Προσβολή οστών Αναιµία Νεφροπάθεια Αύξηση ΤΚΕ Λοιµώξεις Οστεοπόρωση, παθολογικά κατάγµατα, οστικά άλγη, υπερασβαιστιαιµία Κατάληψη του µυελού των οστών από τις νεοπλασµατικές διηθήσεις, περιορισµός αποτελεσµατικής αιµοποιίας Αµυλοείδωση, νεφροπάθεια ασβεστίου, νεφροπάθεια ελαφρών αλύσεων, ουρική νεφροπάθεια Συγκόλληση ερυθρών αιµοσφαιρίων µε την µεσολάβηση της παραπρωτεΐνης και σχηµατισµός ερυθροκυτταρικών στηλών Καταστολή παραγωγής φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών, πνευµονιοκοκκικές (συχνότερα) λοιµώξεις Οι εκδηλώσεις της νόσου συνήθως αφορούν σε αναιµία, οστικά άλγη, παθολογικά κατάγµατα, υπερασβεστιαιµία, και νεφρική ανεπάρκεια, ενώ σε µικρότερο αριθµό ασθενών µπορεί να συνυπάρχουν ηπατο- µεγαλία και λεµφαδενοπάθεια 10, 138, 377. Σπληνοµεγαλία παρατηρείται λιγότερο συχνά 356. Η νόσος συνήθως µεταπίπτει σε ανθεκτικές µορφές, µερικές φορές µε λευχαιµική φάση (διαφυγή νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων στο περιφερικό αίµα σε ποσοστό τουλάχιστον 2 Χ 10 9 /l, ή 20% των κυκλοφορούντων κυττάρων του αίµατος) 130, 131, 229, ή σπανιότερα εκτρέπεται σε ανοσοβλαστικό λέµφωµα πλασµαβλαστικού τύπου 226, 271, 393. Μικρό ποσοστό ασθενών, που αφορά σε αυτούς που επιζούν µεταξύ 5-10 χρόνια από τη διάγνωση και κυµαίνονται στο 10% των περιπτώσεων, παρουσιάζουν δευτεροπαθώς µυελοδυσπλαστικά σύνδροµα (Μ Σ), ή οξεία µυελογενή λευχαιµία (ΟΜΛ) 9, 10, 343. Για την ασφαλή διάγνωση του ΠΜ απαραίτητη είναι η παρουσία δύο τουλάχιστον από τα παρακάτω κριτήρια 28, 34,

17 1. Νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα στο επίχρισµα ή τη βιοψία µυελού των οστών σε ποσοστό πάνω από 10% των κυτταρικών στοιχείων του αιµοποιητικού µυελού. 2. Παραπρωτεϊναιµία στον ορό ή/και τα ούρα του ασθενούς. 3. Οστεολύσεις ή/και οστεοπόρωση. Η αξία της ιστολογικής εκτίµησης της βιοψίας µυελού των οστών ασθενών µε ΠΜ είναι αδιαµφισβήτητη τόσο στη διάγνωση, όσο και στη σταδιοποίηση της νόσου κατά την πορεία εξέλιξής της, καθώς επίσης και στην ταυτοποίηση πληθώρας παραµέτρων όπως αυξητικών, αγγειογενετικών, αποπτωτικών κ.α. Επιπλέον, όχι σπάνια και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις µη εκκριτικών, αρχόµενων, ή χαµηλά διαφοροποιηµένων ΠΜ, τεκµηριώνει τη διάγνωση εκεί που οι κλινικές και άλλες εργαστηριακές εξετάσεις αδυνατούν 86, 145, 274. Στην κλινική πρακτική η νόσος χαρακτηρίζεται ανάλογα µε τις κλινικές και βιολογικές εκδηλώσεις της ως: Πολλαπλούν Μυέλωµα: Πρόκειται για τον πιο διαδεδοµένο κλινικό όρο µε βάση τον οποίον η νόσος καθορίζεται από τα τα διαγνωστικά κριτήρια του πίνακα 2: Αδρανές (indolent) Μυέλωµα: ιαγιγνώσκεται µε τα κριτήρια του πίνακα 2 και εφ όσον οι οστικές αλλοιώσεις απουσιάζουν ή είναι ελάχιστες, η παραπρωτεϊναιµία δεν υπερβαίνει τα 7 g/dl για την IgG και τα 5 g/dl για την IgΑ, η αιµοσφαιρίνη, η κρεατινίνη και το ασβέστιο του ορού είναι φυσιολογικά και δεν συνυπάρχει λοίµωξη 7, 107. Υφέρπον (smoldering) Μυέλωµα: Ακολουθεί τα διαγνωστικά κριτήρια του αδρανούς µε τη διαφορά ότι εδώ δεν υπάρχουν οστικές αλλοιώσεις και η διήθηση στο µυελό των οστών κυµαίνεται µεταξύ 10-30% 108, 222. Εξωµυελικό Πλασµατοκύτωµα: Η εξωµυελική πρωτοπαθής προσβολή από τη νόσο αντιπροσωπεύει το 3-5% όλων των ΠΜ και αφορά σε ποσοστό 80% το ανώτερο αναπνευστικό σύστηµα (στοµατοφάρυγγας, ρινοφάρυγγας, ρινικές κοιλότητες, παραρρίνιοι κόλποι, λάρυγγας) 66, 85, 196. Σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις η πρωτοπαθής προσβολή µπορεί να αφορά στο σπλήνα, τους λεµφαδένες, τους νεφρούς, το ήπαρ, τον θυρεοειδή αδένα, τον γαστρεντερικό (ΓΕΣ) σωλήνα και τα όργανα που συνδέονται µε αυτόν (χοληδόχο κύστη, πάγκρεας), το νευρικό σύστηµα ή το δέρµα 275,

18 Η συστηµατική διασπορά της νόσου σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις γίνεται ως επί το πλείστον λεµφογενώς 85, 196. Πίνακας 2 Κλινικά κριτήρια διάγνωσης του ΠΜ από τις βιβλιογραφικές αναφορές 7, 108, 221, Πλασµατοκυττάρωση στο µυελό των οστών >30% Μείζονα κριτήρια 2. Παρουσία πλασµατοκυτταρικής διήθησης στο µυελό των οστών 3. Παραπρωτεϊναιµία χωρίς αµυλοείδωση: Στον ορό: IgG>3.5g/dl, IgA>2g/dl Στα ούρα: κ ή λ ή Bence-Jones Ig/24h 1. Πλασµατοκυττάρωση στο µυελό των οστών 10-30% Ελάσσονα κριτήρια 2. Παραπρωτεϊναιµία στον ορό ή/και τα ούρα σε χαµηλότερες συγκεντρώσεις 3. Λυτικού τύπου οστικές αλλοιώσεις 4. Μειωµένες συγκεντρώσεις (<50%) φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών Για τη διάγνωση του ΠΜ απαραίτητη είναι η παρουσία ενός τουλάχιστον µείζονος και ενός ελάσσονος κριτηρίου, ή τριών µόνο ελασσόνων εφ όσον σε αυτά περιλαµβάνονται τα κριτήρια 1 και 2. Μη εκκριτικό Μυέλωµα: Αντιστοιχεί στο 1-4% όλων των ΠΜ και συνοδεύεται από ήπιες µόνο οστικές αλλοιώσεις, συχνότερες νευρολογικές εκδηλώσεις, µικρότερα ποσοστά διήθησης στο µυελό των οστών και µικρότερη πρόκληση διαταραχής στην έκκριση των φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών 139, 309, 342. Οστεοσκληρυντικό Μυέλωµα: Σε αντίθεση µε τις άλλες κλινικές µορφές της νόσου, το οστεοσκληρυντικό µυέλωµα συνοδεύεται από οστεοβλαστική δραστηριότητα και οστική σκλήρυνση και προσβάλλει άτοµα µέσης ηλικίας 55 ετών. Εκκρίνει συνήθως IgG και IgA βαρείες και λ ελαφρές κλωνικές αλύσους, οι οποίες εµπλέκονται στην παθολογία της αποµυελινωτικής νευροπάθειας µε σοβαρές κινητικές διαταραχές, της οργανοµεγαλίας, της ενδοκρινοπάθειας και των δερµατικών αλλοιώσεων του συνδρόµου POEM 146, 285,

19 Σε ποσοστό 75% των περιπτώσεων συνοδεύεται από υπερπλασία της µεγακαρυοκυτταρικής σειράς στο µυελό των οστών 285. Συµπαγές Πλασµατοκύτωµα: Αν και ο όρος πλασµατοκύτωµα χρησιµοποιήθηκε παλαιότερα ως ιστολογικός, στην κλινική πράξη το "συµπαγές πλασµατοκύτωµα" περιγράφει την ακτινολογική εικόνα της νόσου ενδοµυελικά 17, 35. Τα συµπαγή πλασµατοκυτώµατα αντιπροσωπεύουν ποσοστό 30% όλων των ΠΜ αν και συχνά (ποσοστό 70% των περιπτώσεων) επεκτείνονται διηθητικά µε διάµεσο ή διάχυτο πρότυπο κατανοµής εντός τριετίας 85, 384. Ποσοστό 75% των Μυελωµάτων αυτών είναι µη εκκριτικά, ενώ στο υπόλοιπο 25% συνοδεύονται από ήπια γαµµαπάθεια (>1.5 g/dl) 223, 265. Πλασµατοκυτταρικό Μυέλωµα: Είναι ο σύγχρονος ιστολογικός ορισµός της νόσου σύµφωνα µε την αναθεωρηµένη ταξινόµηση των λεµφικών και αιµατολογικών νοσηµάτων που έγινε από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (WHO) το Σύµφωνα µε την ταξινόµηση αυτή (Πίνακας 3) η διάκριση της νόσου σε υποκατηγορίες, εξυπηρετεί την ανάδειξη των διαφορετικών κλινικών και βιολογικών εκδηλώσεων που περιγράφονται παραπάνω, χωρίς αυτές να οριοθετούν διαφορετικές οντότητες ή ιστοµορφολογικούς χαρακτήρες. Πίνακας 3 Ταξινόµηση πλασµατοκυτταρικών διαταραχών (WHO, 2001) 372 Μονοκλωνική γαµµαπάθεια ακαθόριστης σηµασίας (MGUS) Μορφές Πλασµατοκυτταρικού Μυελώµατος Αδρανές Μυέλωµα Υφέρπον Μυέλωµα Οστεοσκληρυντικό Μυέλωµα (σύνδροµο POEM) Μη εκκριτικό Μυέλωµα Πλασµατοκυτταρική Λευχαιµία Μορφές Πλασµατοκυτώµατος Συµπαγές Πλασµατοκύτωµα Οστών Εξωµυελικό Πλασµατοκύτωµα Η διάκριση αντίθετα των ανοσοεκκριτικών νοσηµάτων (Πίνακας 4) γίνεται µε βάση τις διαφορετικές εκδηλώσεις τους, τόσο σε κλινικό όσο 19

20 και σε ιστοµορφολογικό επίπεδο και αντανακλά διακριτές παθολογικές οντότητες. Πίνακας 4 Ταξινόµηση ανοσοεκκριτικών νοσηµάτων (WHO, 2001) 372 Κλινικό Σύνδροµο Μακροσφαιριναιµία Waldenström Νόσος βαρείων αλύσεων (HCD) Ig G HCD IgA HCD IgM (Mu) HCD Σύνδροµα από εναποθέσεις Ig Συστηµατική νόσος ελαφρών αλύσεων Αµυλοείδωση Υποκείµενη νόσος Λεµφοπλασµατοκυτταρικό λέµφωµα Λεµφοπλασµατοκυτταρικό λέµφωµα Εξωλεµφαδενικό λέµφωµα από κύτταρα περιφερικής ζώνης Β-Χρόνια λεµφοκυτταρική λευχαιµία Πλασµατοκυτταρικό µυέλωµα, Μονοκλωνικές γαµµαπάθειες Πλασµατοκυτταρικό µυέλωµα, Μονοκλωνικές γαµµαπάθειες Η νόσος διαδράµει µε υφέσεις και εξάρσεις για χρονικό διάστηµα που ποικίλλει κατά µέσο όρο από µερικούς µήνες έως τέσσερα χρόνια 8,288, οπότε οι ασθενείς καταλήγουν συνεπεία των επιπλοκών της. Σε σπάνιες περιπτώσεις η επιβίωση φθάνει ή ξεπερνά τη δεκαετία 225. Η βαρύτητα της νόσου βελτιώνεται σηµαντικά µε τη θεραπεία, χωρίς όµως η τελευταία να επιτυγχάνει πλήρη ίαση 10, 95, 138, ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Το ΠΜ αντιστοιχεί διεθνώς στο 1% όλων των κακοήθων νέοπλασιών του ανθρώπου και στο 10-15% όλων των κακοήθων αιµατολογικών νοσηµάτων του 5, 39. Τα ποσοστά αυτά είναι υψηλότερα στους Νέγρους απ ότι στους Καυκάσιους και στους άντρες παρά στις γυναίκες 52, 237. Το ΠΜ αποτελεί τη συχνότερη αιµατολογική κακοήθεια ανάµεσα στους Νέγρους και τη δεύτερη στους Λευκούς 90, 394. Στις χώρες της Κεντρικής Ευρώπης το ποσοστό αυτό φαίνεται να υπερβαίνει το 13%, ενώ στους λευκούς πληθυσµούς της Βόρειας Αµε- 20

21 ρικής φθάνει το 14.4% 241. Γενικά η νόσος φαίνεται να παρουσιάζει πτωτικές τάσεις επιπολασµού από τον Βορρά προς το Νότο 234, 241, 266. Ο επιπολασµός του ΠΜ έχει υπολογισθεί κατά µέσο όρο στις 2-4 νέες περιπτώσεις ανά 100,000 άτοµα κάθε χρόνο 239, 330. Αν και η νόσος παρουσίασε παγκοσµίως µία αύξηση της τάξης του 45% µεταξύ του 1940 και του 1970, τα αυξηµένα ποσοστά που παρουσιάζει από τη δεκαετία του 80 µέχρι σήµερα και φθάνουν σχεδόν στο διπλάσιο των προηγούµενων περιόδων (δεκαετίες 50 και 70), οφείλονται µάλλον στη σηµαντική βελτίωση των µεθόδων διάγνωσης του ΠΜ παρά σε αυτήν καθ εαυτήν τη νόσο 244, 337. Στις χώρες του υτικού κόσµου από το 1980 εώς και σήµερα, η αυξητική αυτή τάση είναι της τάξης του 10-15% 337, 340. Η επέκταση του ηλικιακού εύρους προσβολής από τις µεγαλύτερες ηλικίες (µέσος όρος τα 70 χρόνια στις δεκαετίες 50 και 70) προς τη µέση ηλικία της ζωής (50-60 χρόνια) φαίνεται εν τούτοις να είναι πραγ- µατική 120, 171, 244. Η νόσος παρουσιάζει επαγγελµατική κατανοµή, προσβάλλοντας συχνότερα τις αισθητικούς, τους εργάτες εξόρυξης και επεξεργασίας προϊόντων πετρελαίου, µετάλλων, µεταλλικών ελαίων, ξύλου, δέρµατος και ασβέστου 128, 171, 193, 266. Το τελευταίο εξηγεί τα αυξηµένα ποσοστά επιπολασµού της νόσου στους εκπαιδευτικούς (κιµωλία) 120, 277. Η τραγική εµπειρία από τους επιζώντες του ατοµικού ολοκαυτώ- µατος της Hiroshima και Nagasaki έδειξε ότι υψηλές δόσεις ραδιενέργειας (100 cgy) προκαλούν αύξηση των κρουσµάτων ΠΜ µέχρι και πέντε φορές περισσότερο από ότι στο γενικό πληθυσµό 184. Το γεγονός πάντως ότι η νόσος είναι επίσης αυξηµένη ανάµεσα σε εργάτες πυρηνικών εργοστασίων και γενικότερα σε ασχολούµενους µε ραδιενεργά υλικά, υποδηλώνει την επικινδυνότητα ακόµα και µικρότερων δόσεων ραδιενέργειας 248. Αυξηµένη επιδηµιολογική τάση για νόσηση παρουσιάζουν επίσης οι επαγγελµατικές οµάδες που εκτίθενται στην ακτινοβολία Χ (ακτινολόγοι, ακτινοθεραπευτές) 238, καθώς και άτοµα που χρησιµοποιούν καθαρτικά σκευάσµατα για µεγάλο χρονικό διάστηµα 266. Το γεγονός της αυξητικής τάσης του ΠΜ τα τελευταία χρόνια, πυροδότησε αντίστοιχη αύξηση των επιδηµιολογικών ερευνών για τον εντοπισµό νέων παραγόντων κινδύνου. Έτσι µε βάση πρόσφατα δεδοµένα ο κατάλογος των επαγγελµάτων µε αυξηµένο κίνδυνο νόσησης επεκτείνεται στους ηλεκτρολόγους, τους επιστήµονες ηλεκτρονικών συστηµά- 21

22 των, τους επισκευαστές ηλεκτρονικών υπολογιστών, τους τεχνίτες µηχανών, αλλά και τους παραγωγούς φυτικών γεωργικών προϊόντων, τους ράφτες (φυτικές ίνες) και τους κτηνοτρόφους 87, 120, 277. Σηµαντικό κίνδυνο νόσησης παρουσιάζουν επίσης άτοµα που εκτίθενται στη µπογιά, το βινύλιο και τη σκόνη 170, 277. Οι προσπάθειες προσδιορισµού παραγόντων κινδύνου ανάµεσα σε διαφορετικές κοινωνικο-οικονοµικές οµάδες, αντανακλούν µάλλον την ενασχόληση των ασθενών µε κάποιο από τα παραπάνω επαγγέλµατα, παρά αυτήν καθ εαυτήν την κοινωνικο-οικονοµική τους κατάσταση. Έτσι αυξηµένα ποσοστά επιπολασµού της νόσου παρατηρούνται τόσο ανάµεσα στις τάξεις χαµηλού και µέσου εισοδήµατος (οδοκαθαριστές, εργάτες κατασκευής οδικών έργων, υδραυλικούς, αγρότες, αισθητικούς), όσο και στις υψηλού (γιατρούς, εργολάβους κατασκευαστικών έργων, εξόρυξης µετάλλων ή πετρελαίου, εκδότες, κτλ) 171, 210, 238. Εν κατακλείδι ουσίες µε έντονη αντιγονικότητα φαίνεται να δίνουν το έναυσµα στους µηχανισµούς νεοπλασµατικής εκτροπής σε αυτές τις οµάδες ασθενών, στις οποίες ενυπάρχουν και άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες, ως επί το πλείστον γονιδιακοί 83, 162, ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Όπως σε όλα τα νεοπλάσµατα έτσι και στην αιτιολογία του ΠΜ εµπλέκονται περισσότεροι του ενός παράγοντες µε πολυσχιδείς και αλληλοεπικαλυπτόµενους µηχανισµούς. Το αρχικό ερέθισµα στην έναρξη της νόσου φαίνεται να είναι κάποιος αντιγονικός ερεθισµός, που στις περισσότερες περιπτώσεις παραµένει άγνωστος 162. Λιγότερο συχνά ο ερεθισµός αυτός µπορεί να σχετίζεται µε αντιγόνα του επαγγελµατικού περιβάλλοντος 247. Του αρχικού αυτού ερεθίσµατος έπονται µηχανισµοί δηµιουργίας νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων, που αφορούν τόσο στα φυσιολογικά κύτταρα του µικροπεριβάλλοντος τους 45,250, όσο βεβαίως και στο γονιδίωµά τους 147,397. Όσον αφορά στα φυσιολογικά στρωµατικά κύτταρα του µυελού των οστών, έχει αποδειχθεί ότι παράγουν µεγάλα ποσά ιντερλευκίνης 6 (IL-6), η οποία ασκεί παρακρινή δράση στα ογκοκύτταρα, αναστέλλοντας την απόπτωσή τους και επάγοντας αγγειογενετικούς µηχανισµούς για τη συντήρησή τους 207,239,401. Η παραγωγή της IL-6 από τα στρωµατικά κύτταρα αυξάνει ακόµη περισσότερο κατόπιν αλληλεπίδρασής τους µε τα κακοήθη κύτταρα, εγκαθιστώντας κατά τον τρόπο αυτό «συµβιωτικούς» µηχανισµούς επιβίωσης και ανάπτυξης 38, 88,

23 Έχει επιπλέον διατυπωθεί η άποψη ότι η µόλυνση των στρωµατικών κυττάρων του µυελού των οστών (κυρίως των δενδριτικών) από ιούς όπως ο ερπητοϊός HHV-8, ενεργοποιεί αυξητικούς και αντιαποπτωτικούς µηχανισµούς στα κύτταρα αυτά, επάγοντας παράλληλα την παραγωγή και έκκριση αγγειογενετικών κυτοκινών, όπως του VEGF, από τα τελευταία 45. Τα µολυσµένα δενδριτικά κύτταρα µε τον παραπάνω φαινότυπο καθίστανται συνεπώς ικανά να συντηρήσουν την υφιστάµενη Β-κυτταρική νέοπλασία 375. Κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της νόσου έχει ακόµη παρατηρηθεί αυξηµένη έκφραση των µεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα 57,368. Οι µεταλλοπρωτεϊνάσες λύουν ενζυµικά τις βασικές µεµβράνες των αγγειακών τοιχωµάτων, εξασφαλίζοντας τη διαφυγή των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων από τους αυλούς των αγγείων αλλά και την αυξηµένη εξωµυελική επέκταση της νόσου, ιδιαίτερα κατά την ενεργό φάση της 256, 302, 368. Τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα φαίνεται ακόµα ότι παρουσιάζουν αυξηµένη έκφραση µορίων προσκόλλησης (LFA-1, N-CAM/ CD56, ICAM-1, VCAM-1 και VLA-4), µέσω των οποίων προσκολλώνται στα αγγειακά ενδοθήλια, εξασφαλίζοντας αφ ενός την αµεσότερη άλληλεπίδρασή τους µε αυτά και αφ ετέρου τη διαφυγή τους από τους αγγειακούς αυλούς 53,103,161,370. Μερικά από τα παραπάνω φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των νέοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων (επαγωγή αγγειογένεσης, αναστολή απόπτωσης, έκφραση µορίων προσκόλλησης κ.ο.κ) φαίνεται ότι κληρονο- µούνται σε αυτά από τα φυσιολογικά τους αντίστοιχα, ενώ άλλα σχετίζονται αιτιολογικά µε εκτροπή των φυσιολογικών γονιδιακών µηχανισµών τους 357. Η εκτροπή αυτή φαίνεται να αφορά σε όλο το φάσµα της µοριακής παθολογίας και εκτείνεται από τις σωµατικές µεταλλάξεις 297, τις µεταθέσεις 46 ή απαλείψεις γονιδιακών περιοχών 299, τις γονιδιακές αναδιατάξεις 360 µέχρι και την έκφραση ογκογονιδίων 296. Με την εφαρµογή σύγχρονων µεθόδων in situ υβριδισµού, φασµατικής ταυτοποίησης καρυότυπου και συγκριτικού γενοµικού υβριδισµού 16,61,78, αποδείχθηκε τα τελευταία χρόνια η παρουσία χρωµοσωµικών ανωµαλιών στα κύτταρα του µυελώµατος, σε ποσοστό µέχρι και 90% των περιπτώσεων. Οι πιο καλά µελετηµένες χρωµοσωµικές ανωµαλίες στο ΠΜ αφορούν σε µεταθέσεις στο γονίδιο των ανοσοσφαιρινών που µεταφράζει τις βαρείες αλύσους (IGH) και εδράζεται στην περιοχή του µακρού σκέλους του χρωµοσώµατος 14 (14q32) 20,46. 23

24 Έτσι ενώ σε φυσιολογικές συνθήκες δύο τµήµατα του DNA (Sµ και Sγ ή Sα) του γονιδίου 14q32 αναδιατάσσονται εντός των περιοχών του γονιδίου αυτού που µεταφράζει τις ανοσοσφαιρίνες IgM, IgG και IgA αντίστοιχα, στο ΠΜ τα τµήµατα του DNA Sµ, Sγ και Sα αναδιατάσσονται σε µη ανοσοσφαιρινικές περιοχές DNA του γονιδίου, µε αποτέλεσµα την τροπή της παραγωγής φυσιολογικής ανοσοσφαιρίνης από IgM σε κλωνική IgG ή IgA, ανάλογα µε τη θέση εισόδου των τµηµάτων του DNA (Σχήµα 1) 305. Σε µεγάλο ποσοστό ασθενών µε ΠΜ έχουν επίσης ανιχνευθεί χρωµοσωµικές ανωµαλίες του τύπου των µεταθέσεων και της απάλειψης που αφορούν στο γονίδιο της ανοσοσφαιρίνης των βαρείων αλύσεων (Πίνακας 5). Aντίστοιχες αναδιατάξεις έχουν εντοπισθεί όµως και για την Igλ στα χρωµοσώµατα 1 και Σχήµα 1 Αναδιάταξη ανοσοσφαιρινικού DNA σε φυσιολογικές συνθήκες και σε συνθήκες Πολλαπλού Μυελώµατος 1. Φυσιολογική αναδιάταξη 2. Αναδιάταξη των ανοσοσφαιρινικών τµηµάτων DNA στο Πολλαπλούν Μυέλωµα Η παρουσία επιπλέον και ογκογονιδίων στο γονιδίωµα των νεοπλασµατικών πλασµατοκυτταρικών κλώνων (Πίνακας 6) φαίνεται να εµπλέκεται στους µηχανισµούς αναδιάταξης του γονιδίου 14q32 των φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών 76, 230, 231, 298. Τέλος, έχουν αναφερθεί και ανωµαλίες του τύπου της ανευπλοειδίας, που αφορούν σε άλλα χρωµοσώµατα (µονοσωµίες του χρωµοσώµατος 13, τρισωµίες των χρωµοσωµάτων 3, 5, 6, 7, 9, 11, 15, 17 και 19, απαλείψεις στα χρωµοσώµατα 13, 14, 16 και 22, προσθήκες στα χρωµοσώµατα 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 και 21) 83, 98, 147, 191, 339 που εµπλέκονται στην παθολογία του ΠΜ µε άγνωστους µέχρι σήµερα µηχανισµούς. 24

25 Πίνακας 5 Χρωµοσωµικές ανωµαλίες στη γονιδιακή περιοχή του14q32. Βιβλιογραφικές αναφορές 73, 75, 212, 218, 252, 272, 327 Ανωµαλίες του τύπου της µετάθεσης Ανωµαλίες του τύπου της απάλειψης t(4;14)(p16;q32) t(6;14)(p25;q32) t(8;14)(q24;q32) t(9;14)(p13;q32) t(11;14)(q13;q32) t(14;16)(q32;q22-23) 13q14 17p13 11q Πίνακας 6 Ογκογονίδια στο γονιδίωµα των πλασµατοκυττάρων που εµπλέκονται στην κακοήθη εξαλλαγή τους. Βιβλιογραφικές αναφορές 15, 74, 76, 172, 240, 242 Ογκογονίδιο c-myc n-myc bcl-2 bcl-6 cycline D1 cycline D3 FGFR3, MMSET IRF4 MLL c-maf Χρωµοσωµική περιοχή 8q24 2p23 18q21 3q27 11q13 12p13 4q16 6p25 11q23 16q23 Ενδιαφέρουσα είναι επίσης η παρατήρηση της έκφρασης των γονιδίων Rb, p16 και Ki-67 σε ασθενείς µε ΠΜ, έκφραση η οποία βρίσκεται σε αντιστοιχία µε το βαθµό διαφοροποίησης των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων. Οι ίδιοι συγγραφείς υποστηρίζουν επίσης ότι η παρουσία µεταλλάξεων στο γονίδιο p53 συσχετίζεται µε προχωρηµένα στάδια της νόσου, χαµηλή ιστολογική διαφοροποίηση και αυξηµένη µιτωτική δραστηριότητα

26 Ο Kerbel και συνεργάτες (1996) 201 επιπλέον διατυπώνουν την άποψη ότι ογκογονίδια όπως τα ras, fos, HER-2/neu, Src και raf, προσδίδουν στους νεοπλασµατικούς κλώνους αυξηµένη αγγειογενετική ικανότητα, µέσω υπερέκφρασης του VEGF. Σε αντιστοιχία µε τους παραπάνω, ο Kondo και συνεργάτες (1994) 211 αναφέρουν ότι η έκφραση του γονιδίου BRAF στο ΠΜ ελέγχει τόσο τους µηχανισµούς απόπτωσης όσο και τους µηχανισµούς αγγειογένεσης της νεοπλασίας. Ενεργοποίηση ή αναστολή γονιδιακών κυκλωµάτων φαίνεται να εµπλέκονται και στην αιτιολογία της εξωµυελικής επέκτασης της νόσου, µέσω των οστεολυτικών φαινοµένων που αυτή παρουσιάζει. Η ρύθµιση της οστικής ισορροπίας φαίνεται, µε βάση πρόσφατες έρευνες, να επιτελείται µέσω του γονιδιακού κυκλώµατος RANKL/ OPG 141,202 (σελ ). Τα κύτταρα του ΠΜ σύµφωνα µε τις έρευνες αυτές, παρουσιάζουν αυξηµένη έκφραση των πρωτεϊνών RANKL (επαγωγή οστεοκλασίας), αλλά παράλληλα επάγουν την έκφραση των πρωτεϊνών αυτών και από φυσιολογικά στρωµατικά κύτταρα του µυελού των οστών 89,169. Τα κύτταρα του ΠΜ επιπλέον, αναστέλλουν τη δράση του γονιδίου OPG µε αποτέλεσµα τη δραµατική ανατροπή της οστικής ισορροπίας προς όφελος της αποδόµησης 263,331. Με βάση το παραπάνω σχήµα εξηγείται η αυξηµένη απορρόφηση οστού που συχνά παρατηρείται εγγύς των περιοχών του µυελού των οστών µε αυξηµένη πυκνότητα νεοπλασµατικών διηθήσεων 1, ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η πρωτοπαθής εντόπιση του ΠΜ αφορά στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών στο µυελό των οστών (ποσοστό 85% των περιπτώσεων) 60, 64. Αυτό οφείλεται στο ότι οι µηχανισµοί της φυσιολογικής ιστογένεσης και ωρίµανσης, τουλάχιστον στα αρχικά στάδια (έως τα Β1 λεµφοκύτταρα), των φυσιολογικών πλασµατοκυττάρων εδράζονται στο µυελό των οστών (Σχήµατα 2 και 3) 109,

27 Σχήµα 2 Αναπαράσταση διαφοροποίησης της Β-κυτταρικής σειράς Η ενεργοποίηση των µηχανισµών πολλαπλασιασµού και διαφοροποίησης του Β1 λεµφοκυττάρου σε ώριµο ανοσοεκκριτικό πλασµατοκύτταρο, πυροδοτούνται όταν το πρώτο έρθει σε επαφή µε κάποιο αντιγόνο 362. Η επαφή αυτή γίνεται στους λεµφαδένες, τον σπλήνα ή τα περιφερικότερα λεµφοκυτογόνα όργανα 204,237. Τα φυσιολογικά ώριµα πλασµατοκύτταρα στο µυελό των οστών δεν υπερβαίνουν σε ποσοστό το 5% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του και κατανέµονται ως επί το πλείστον περιτριχοειδικά 112, 188. Όταν η αντιγονική επίδραση αντίθετα επισυµβαίνει σε έδαφος προηγηθείσας γονιδιακής εκτροπής, αντί να οδηγήσει στην παραγωγή φυσιολογικών πλασµατοκυττάρων, κινητοποιεί τους µηχανισµούς εξαλλαγής τους από το επίπεδο του αρχέγονου κυττάρου στον µυελό των οστών 115,192. Το κύκλωµα προόδου της εξαλλαγής τροφοδοτείται από πλήθος κυτοκινών, από τις οποίες οι IL-4 και IL-5 αποτελούν κοµβικά σηµεία (Σχήµα 6). Η IL-4 κινητοποιεί τα αδρανή κυτταρικά στοιχεία της 27

28 Β-σειράς να συνθέσουν DNA, ενώ η IL-5 επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα νεοπλασµατικά κύτταρα της σειράς. Σχήµα 3 Αναπαράσταση παραγωγής ώριµων πλασµατοκυττάρων στο λεµφαδένα Η IL-6 που φυσιολογικά ενεργοποιεί την ωρίµανση των άωρων Β- λεµφοκυττάρων σε πλασµατοκύτταρα, στο ΠΜ ενεργοποιεί την νεοαγγειογένεση και την οστεοκλασία 198,325,367,402. Στην παθοφυσιολογία της νόσου συµµετέχουν και κυτταρικά στοιχεία του στρώµατος του µυελού των οστών. Τα τελευταία διεγειρόµενα από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα επάγουν την αγγειογένεση και το ρυθµό κυτταρικού πολλαπλασιασµού του νεοπλάσµατος, αναστέλλοντας παράλληλα την κυτταρική απόπτωση 104,140,160,354,383. Η νεοπλασµατική εκτροπή των πλασµατοκυττάρων είναι, όπως στα περισσότερα νεοπλάσµατα, πολυσταδιακή και φαίνεται να ξεκινά από την µονοκλωνική γαµµαπάθεια ακαθόριστης σηµασίας (MGUS), να εξελίσσεται ακολούθως στο µη ενεργό ΠΜ και τελικά στην ενεργό µορφή της νόσου 6,14,118. Σύµφωνα µε τους Kyle και συνεργάτες (1983) 225 ποσοστό 20-50% ασθενών µε MGUS µεταπίπτουν σε ΠΜ εντός δεκαετίας. Το γεγονός της έναρξης του ΠΜ από την MGUS, ενισχύει πρόσφατα και η 28

29 ανεύρεση ταυτόσηµου γονιδιακού προφίλ έκφρασης (GEP) από τα δύο αυτά νοσήµατα 105,236,398. Η διάκριση ωστόσο της MGUS (Πίνακας 7) από το αρχόµενο ΠΜ δεν είναι πάντα ευχερής σε ιστολογικό επίπεδο, οπότε θα πρέπει να συνεκτιµώνται και άλλες παράµετροι της νόσου 222,246. Πίνακας 7 Κριτήρια διάγνωσης της MGUS Απουσία οστικών αλλοιώσεων 2. Πλασµατοκύτταρα στον µυελό των οστών < 10% 3. Απουσία πρωτεΐνης Bence-Jones στα ούρα 4. Μονοκλωνική παραπρωτεϊναιµία στο αίµα < 3 g/dl Στις εξωµυελικές πρωτοπαθείς εντοπίσεις της νόσου αντίθετα, η νεοπλασµατική εκτροπή φαίνεται να αφορά σε σωµατικές µεταλλάξεις στα Β 2 λεµφοκύτταρα (µνήµης) και στα κύτταρα των βλαστικών κέντρων των λεµφοζιδίων (Σχήµα 3), αφήνοντας ανεπηρέαστο το µυελό των οστών 115,386. Οστικές αλλοιώσεις Οι συχνότερες εντοπίσεις της νόσου στο µυελό των οστών, λαµβάνοντας υπ όψιν ότι το ΠΜ είναι µία κατ εξοχήν πάθηση της µεσης και µεγάλης ηλικίας, αφορούν στις περιοχές ενεργού αιµοποιίας κατά την ενήλικο ζωή. Έτσι συχνότερα προσβάλλονται τα οστά του κορµού, ιδιαίτερα οι σπόνδυλοι της θωρακικής και οσφυικής µοίρας της σπονδυλικής στήλης, οι πλευρές, το στέρνο, και η λεκάνη, αλλά και τα οστά της κορυφής του κρανίου 59,322,363. Περιφερικότερες δοµές του σκελετικού συστήµατος προσβάλλονται εξαιρετικά σπάνια και σχεδόν πάντα σε προχωρηµένα στάδια της νόσου 322, 323. Η ενεργοποίηση της οστεοκλασίας επάγεται από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα τόσο µέσω του κυκλώµατος RANKL/OPG, όσο και από την έκκριση κυτοκινών από αυτά 89,326,361. Οι κυτοκίνες που σήµερα είναι γνωστό ότι εµπλέκονται στη διαδικασία των οστεολύσεων είναι η IL-1, ο TNF-α, οι µεταλλοπρωτεϊνάσες MMP-1, 2 και 9, καθώς και οι πρωτεΐνες IGF-4 (πρωτεΐνη οµοιάζουσα µε τον ινσουλινικό παράγοντα αύξησης), η MIP-Iα (πρωτεΐνη µακροφάγων φλεγµονής) και η PTHrP (πρωτεΐνη σχετιζόµενη µε παραθορµόνη). 29

30 Στην παθοφυσιολογία των οστεολύσεων που συνοδεύουν το ΠΜ σηµαντικό ρόλο φαίνεται να διαδραµατίζουν και φυσιολογικά στρωµατικά κύτταρα του µυελού των οστών, όπως οι ινοβλάστες και οι οστεοκλάστες µέσω του κυκλώµατος RANKL/OPG 11,77. Οι οστεοκλάστες είναι µακροφάγα κύτταρα που προέρχονται από την µονοκυτταρική σειρά του µυελού των οστών και εντός του τελευταίου διαφοροποιούνται προς την κατεύθυνση της οστικής απορρόφησης 348,391. Τα κύτταρα αυτά εκφράζουν φυσιολογικά τον παράγοντα RANKL, ο οποίος είναι µέλος της οικογένειας του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) 169. Η έκφραση αυτή εξασφαλίζει την επιβίωση και αύξηση των οστεοκλαστών, ενώ παράλληλα αναστέλλει την απόπτωσή τους 231,326,361. Ο παράγοντας RANKL εκφράζεται επιπλέον από την Β-κυτταρική σειρά καθώς και από πλήθος νεοπλασµάτων, ανάµεσα στα οποία είναι και το ΠΜ 262,349. Η υπερέκφραση του RANKL σε ασθενείς µε ΠΜ είναι αφ ενός αποτέλεσµα της άµεσης παραγωγής του από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα και αφ ετέρου της επαγωγής της αυξηµένης παραγωγής του από τις οστεοκλάστες. Η επαγωγή αυτή επιτελείται µέσω άµεσης επαφής των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων µε τις οστεοκλάστες (έκφραση µορίων προσκόλλησης), καθώς επίσης και µε παρακρινείς µηχανισµούς. Έτσι κυτοκίνες όπως οι IL-1α, IL-1β και IL-6 που εκκρίνονται από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα, φαίνεται να επάγουν την υπερέκφραση του RANKL από τα στρωµατικά κύτταρα 89,304, ενώ η κυτοκίνη MIP-1 φαίνεται να επάγει την οστεοκλασία µε ανεξάρτητους του RANKL µηχανισµούς 1. Παράλληλα, η παρακρινής δράση των κυττάρων του ΠΜ στις στρωµατικές ινοβλάστες επάγει την έκκριση του αυξητικού ινοβλαστικού παράγοντα (FGF-2) από τις τελευταίες, ο οποίος µε τη σειρά του επάγει τη δηµιουργία νέων οστεοκλαστών 11,77,176. Η οστεοκλασία επιδεινώνεται ακόµα περισσότερο από την αναστολή της έκφρασης του γονιδίου OPG από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα, τα πρωτεϊνικά προϊόντα του οποίου (οστεοπρωτεγενίνες) δεσµεύουν τους υποδοχείς RANKL και επάγουν την παραγωγή οστεοβλαστών 181,331,349. Σε ασθενείς αντίθετα µε MGUS ή ΠΜ µε εξωµυελικές πρωτοπαθείς εντοπίσεις, η ισορροπία του κυκλώµατος RANKL/OPG δεν διαταράσσεται 281,304. Οι συστηµατικές εκδηλώσεις του ΠΜ είναι σε µεγάλο βαθµό αποτέλεσµα της µικροαγγειοπάθειας που προκαλούν οι κλωνικές ανοσοσφαιρίνες, αλλά και της αµυλοείδωσης 97,159,

31 Μικροαγγειοπάθεια Η µικροαγγειοπάθεια είναι του τύπου της κρυοσφαιριναιµίας του συνδρόµου Raynaud, της πορφυρίας ή της κνίδωσης όταν οι παραπρωτεϊνες (ιδίως οι IgG και IgΜ) σχηµατίζουν - σε χαµηλές θερµοκρασίες - συµπλέγµατα στα τοιχώµατα των αγγείων, ή του τύπου του συνδρόµου της υπεργλοιότητας όταν οι παραπρωτεΐνες (ιδίως οι IgΑ και IgΜ) σχη- µατίζουν συµπλέγµατα στη συστηµατική κυκλοφορία. Αποτέλεσµα των τελευταίων είναι η εκδήλωση αιµορραγικών συµπτωµάτων, συµπτωµάτων από το κεντρικό νευρικό σύστηµα, καθώς επίσης και προβλήµατα όρασης 46,67,97,116. Αµυλοείδωση Αµυλοείδωση παρατηρείται µόνο σε ποσοστό 15% των ασθενών µε ΠΜ, η παρουσία της ωστόσο είναι εξαιρετικά επιβαρυντική τόσο στην παθοφυσιολογία του µυελού των οστών όσο και στην παθοφυσιολογία της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας που συχνά συνοδεύει τη νόσο (νεφρός του µυελώµατος) 166,224,228. Το αµυλοειδές αντιστοιχεί σε άµορφη οµοιογενή ουσία µε ηωσινόφιλη αντίδραση, η οποία επικάθηται και αθροίζεται στα µεσοκυττάρια διαστήµατα διαφόρων ιστών. Η συσσώρευση αυτή οδηγεί σταδιακά σε συµπίεση, ατροφία και τελικά σηµαντική απώλεια των κυττάρων του παρεγχύµατος των οργάνων, καθώς και αύξηση των τελευταίων σε µέγεθος και σύσταση 67,97,142. Ανάλογα µε τον τύπο της αµυλοείδωσης, στη σύνθεση του αµυλοειδούς συµµετέχουν τα τρία παρακάτω συστατικά: 1. Το κύριο συστατικό Αντιστοιχεί σε πρωτεϊνικά νηµάτια µε ινώδη διαµόρφωση που προέρχονται: Α. Από τις κ ή λ ελαφρές αλύσους των ανοσοσφαιρινών, ή ακόµα και από κλάσµατά τους, που περιλαµβάνουν όλο το µεταβλητό αλλά µέρος µόνο του σταθερού τµήµατός τους. Χαρακτηριστικό παράδειγµα κύριου συστατικού αυτής της προέλευσης είναι το λεύκωµα Bence-Jones 143,144. Β. Από παραγωγή στο ήπαρ της πρωτεϊνης οξείας φάσης SAA σε συνθήκες οξείας φλεγµονής, άθροιση και πολυµερισµό της στους ιστούς. Η πρωτεΐνη αυτή αποτελεί πρόδροµο του αµυλοειδούς

32 2. Το δευτερεύον συστατικό Πρόκειται για µεγάλα µόρια πρωτεϊνικής σύστασης µε άλλοτε άλλη σύνθεση (P component) στα οποία συµµετέχουν και γλυκοπρωτεΐνες Πολυσακχαρίτες Τα µόρια των σακχάρων ενσωµατώνονται σταδιακά στις προϋπάρχουσες αθροίσεις του κύριου συστατικού και πολυµερίζονται σχηµατίζοντας ενώσεις µεγάλου µοριακού βάρους 335. Ανάλογα µε τους µηχανισµούς παραγωγής του αµυλοειδούς, η αµυλοείδωση χαρακτηρίζεται ως: 1. Πρωτοπαθής αµυλοείδωση: Οφείλεται σε παραγωγή και πολυ- µερισµό κλωνικών ανοσοσφαιρινών. Αυτού του τύπου η αµυλοείδωση συνοδεύει όλες τις Β-εκκριτικές λεµφοϋπερπλασίες, µέσα στις οποίες εντάσσεται και το ΠΜ ευτεροπαθής αµυλοείδωση: Πρόκειται για αµυλοειδώσεις που οφείλονται σε χρόνιες καταστρεπτικές (π.χ. κακοήθεις) ή κληρονο- µικές νόσους, όπου η αυξηµένη κυτταρική καταστροφή υπερφορτώνει το δικτυοενδοπλασµατικό και ανοσοποιητικό σύστηµα του οργανισµού µε πρωτεΐνες 283,387. Αυτές πολυµερίζονται σε αµυλοειδές. Σε ποσοστό 5-10% των ασθενών µε ΠΜ η αµυλοείδωση είναι δευτεροπαθής 205, Κληρονοµική αµυλοείδωση: Στις περιπτώσεις αυτές το αµυλοειδές δεν περιέχει στη σύστασή του ανοσοσφαιρίνες. Κλασσικό παράδειγµα κληρονοµικής αµυλοείδωσης είναι ο µεσογειακός πυρετός Εντοπισµένη αµυλοείδωση: Αυτός ο τύπος αµυλοείδωσης αφορά σε ένα µόνο όργανο και οφείλεται σε µηχανισµούς τοπικής παραγωγής του αµυλοειδούς (αµυλοείδωση καρδιάς σε ηληκιωµένα άτοµα, νησιδίων του Langerhans από πολυµερισµό προϊόντων γλυκογόνου ή ινσουλίνης, θυρεοειδούς από πολυµερισµό προϊόντων καλσιτονίνης κ.ο.κ.) 95,139. Οι εναποθέσεις αµυλοειδούς στο µυελό των οστών µπορεί να κατανέµονται µόνο περιαγγειακά, µόνο στο διάµεσο στρώµα, ή να είναι µικτού τύπου 191. Ο νεφρός του Μυελώµατος Η νεφρική ανεπάρκεια και η συνεπαγόµενη ουραιµία που παρουσιάζουν οι ασθενείς µε ΠΜ προχωρηµένου σταδίου, αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου µετά τις λοιµώξεις στους ασθενείς αυτούς 183,228,

33 Οι νεφρικές αλλοιώσεις στους παραπάνω ασθενείς είναι αφ ενός µεν αποτέλεσµα της µικροαγγειοπάθειας που προκαλούν οι παραπρωτεϊνικές εναποθέσεις στα αγγειακά τοιχώµατα και της συνεπαγόµενης ισχαιµίας, αφ ετέρου δε της αµυλοείδωσης (πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς) και της έκπτωσης της χυµικής ανοσίας του οργανισµού (Πίνακες 8 και 9) 114,143. Πίνακας 8 Αίτια νεφρικής ανεπάρκειας στο Πολλαπλούν Μυέλωµα ΤΟΞΙΚΑ Λεύκωµα Bence-Jones Σωληναριακή οξέωση Σύνδροµο Fanconi Απώλεια ηλεκτρολυτών ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ Υπερασβεστιαιµία Υπερουριχαιµία Εξωκυττάριος αφυδάτωση ΛΟΙΜΩ Η Έκπτωση χυµικής ανοσίας Σωληναριακή απόφραξη Χηµειοθεραπεία ΑΜΥΛΟΕΙ ΩΣΗ Πρωτοπαθής ευτεροπαθής Πίνακας 9 Συχνότητα νεφρικής ανεπάρκειας σε σχέση µε τον τύπο της παραπρωτεΐνης Παραπρωτεΐνη IgG IgA IgD κ ή λ Συχνότητα 60% 23% 1% 16% κ/λ 2/1 1.2/1 1/3 1/1.5 ΧΝΑ 14% 33% 60% 75% Ο Van Gise και συνεργάτες (1982) 371 εντοπίζουν την έναρξη των µηχανισµών της νεφρικής ανεπάρκειας στην τοξική επίδραση του λευκώ- µατος Bence-Jones στα εγγύς εσπειραµένα σωληνάρια. Ως γνωστόν τα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς εσπειραµένων σωληναρίων ρυθµίζουν την ωσµωτικότητα των ούρων µε απορρόφηση ή αποβολή ύδατος και ηλεκτρολυτών µέσω της αντλίας καλίου-νατρίου-χλωρίου. Η απώλεια της ρύθµισης αυτής συνεπάγει αύξηση της ενδοσπειραµατικής πίεσης, µείωση της σπειραµατικής κάθαρσης αίµατος, αύξηση της γλοιότητας και µείωση της ροής του αίµατος στη συστηµατική κυκλοφορία, ισχαιµία, σωληναριακή ατροφία και ίνωση του νεφρικού παρεγχύµατος. Την ισχαιµία επιδεινώνει ακόµη περισσότερο η συµπαροµαρτούσα µικροαγγειοπάθεια και την ίνωση η ενδεχόµενη παρουσία αµυλοείδωσης 46,187,228. Στο φάσµα της παθοφυσιολογίας της νεφρικής ανεπάρκειας (Σχή- µα 4) συνήθως περιλαµβάνονται: 33

34 1. Σωληναριακές αλλοιώσεις: Αποτελούν τις πιο χαρακτηριστικές αλλοιώσεις του «νεφρού του µυελώµατος» και εντοπίζονται στα εσπειραµένα και αθροιστικά σωληνάρια. Οι αλλοιώσεις αφορούν σε παρουσία κυλίνδρων στα σωληναριακά τοιχώµατα και ανάπτυξη φαγοκοκκιωµάτων του τύπου του ξένου σώµατος γύρω από αυτούς. Οι εν λόγω κύλινδροι παρουσιάζουν ηωσινόφιλη αντίδραση και αποτελούνται από κρυσταλλοποιηµένες προσµίξεις λευκωµατίνης, ινωδογόνου, πρωτεϊνών, βαρείων IgG και ελαφρών κ ή λ αλύσων ανοσοσφαιρινών. Στη σύσταση των παραπάνω κυλίνδρων ενίοτε συµµετέχουν και άλατα ασβεστίου ή και ποσότητες κυτταροπλάσµατος αποδοµηµένων κυττάρων 224, Σπειραµατικές αλλοιώσεις: Αυτές αφορούν σε εναποθέσεις ηωσινόφιλων κυλίνδρων του παραπάνω τύπου, καθώς και ελαφρών αλύσων ανοσοσφαιρινών στις βασικές µεµβράνες των αγγειακών σπειρα- µάτων, εναποθέσεις αµυλοειδούς στο αγγειακό δίκτυο και τη µεσαγγειακή ουσία των σπειραµάτων, ή ακόµα και εναποθέσεις ανοσοσυµπλεγµάτων του τύπου IgG-λ-M σε αυτά 228,368. Όλες οι παραπάνω αλλοιώσεις οδηγούν στη λειτουργική ανεπάρκεια του νεφρού (οξεία όταν επιπλέκεται µε λοιµώξεις, ή χρόνια) 146,234,371. Σχήµα 4 Αναπαράσταση αγγειώδους σπειράµατος µε τις θέσεις προσβολής των ιστολογικών του δοµών από το ΠΜ 34

35 Μεταστάσεις Η έκφραση µορίων προσκόλλησης από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα, καθώς και η έκκριση µεταλλοπρωτεϊνασών από αυτά, ιδιαίτερα κατά την ενεργό φάση της νόσου, τους προσδίδουν µεταστατικό φαινότυπο 47, 370. Λεµφοκύτταρα αντίθετα στα οποία η νεοπλασµατική αποδιαφοροποίηση οδηγεί σε απώλεια της έκφρασης των παραπάνω χαρακτηριστικών, εγκλωβίζονται εντός του αυλού των αγγείων και δίνουν γένεση σε ενδαγγειακά λεµφώµατα 106. Στην παθοφυσιολογία των εξωµυελικών µεταστάσεων του ΠΜ συµµετέχουν και το κύκλωµα RANKL/OPG, καθώς και η δράση των κυτοκινών που περιγράφονται στην παθοφυσιολογία των οστικών αλλοιώσεων. Ενδιαφέρον είναι να επισηµανθεί ότι σε µυελώµατα µε εξωµυελική πρωτοπαθή εντόπιση, στα οποία η οστική προσβολή δεν εξυπηρετεί τη διασπορά τους, η λειτουργία του κυκλώµατος RANKL/OPG είναι φυσιολογική 281,304. Οι συχνότερες µεταστάσεις του ΠΜ εντοπίζονται στο σπλήνα και το ήπαρ, από όπου και η νόσος διασπείρεται στα υπόλοιπα όργανα. Ακολουθεί η προσβολή των λεµφαδένων και του νεφρού, ενώ λιγότερο συχνά προσβάλλονται ο γαστρεντερικός σωλήνας, οι πνεύµονες και το νευρικό σύστηµα 47,196,370. Τροπή σε ανοσοβλαστικό λέµφωµα και πλασµατοκυτταρική λευχαιµία Περίπου 50-60% των περιπτώσεων ασθενών µε ΠΜ αφορούν σε καλή ιστολογική διαφοροποίηση, 35-40% των περιπτώσεων σε µέτρια ιστολογική διαφοροποίηση, 5-10% σε χαµηλή και σε ποσοστό κάτω του 5% σε εντελώς αποδιαφοροποιηµένες, αναπλαστικές µορφές 286,345. Στις τελευταίες περιπτώσεις µπορεί να παρατηρηθεί τροπή του ΠΜ σε Β- ανοσοβλαστικό λέµφωµα πλασµαβλαστικού τύπου 333 (Σχήµα 5). Η ιστολογική διάκριση µεταξύ των δύο οντοτήτων είναι στις περιπτώσεις αυτές εξαιρετικά δυσχερής, στο πρόβληµα όµως της διαφορικής διάγνωσης σηµαντική βοήθεια προσφέρει ο ανοσοφαινοτυπικός προσδιορισµός τους. Έτσι ενώ σε περιπτώσεις αναπλαστικού ΠΜ η κλωνική έκφραση ανοσοσφαιρινών αφορά συνήθως στις IgG ή IgΑ βαρείες και λ ελαφρές αλύσους, αντίθετα τα Β-ανοσοβλαστικά λεµφώµατα συχνότερα εκφράζουν τις IgΜ βαρείες αλύσους (οι οποίες εξαιρετικά σπάνια εκφράζονται στο ΠΜ) και κ κυρίως ελαφρές αλύσους 226,271,

36 Σχήµα 5 Ανοσοβλαστική και πλασµαβλαστική τροπή του ΠΜ Ώριµο πλασµατοκύτταρο Άλλες Β-λευχαιµίες/λεµφώµατα Πολλαπλούν Μυέλωµα Πλασµατοκυτταρική λευχαιµία Β-Ανοσοβλαστικό λέµφωµα Σε άλλες πάλι περιπτώσεις, όταν η νόσος παρουσιάζει εκτεταµένη πλασµαβλαστική τροπή, µπορεί να µεταπέσει σε λευχαιµική φάση (1% όλων των περιπτώσεων ΠΜ) 229,341. Στις περιπτώσεις εκδήλωσης πλασµατοκυτταρικής λευχαιµίας, ο µυελός των οστών παρουσιάζει εκτεταµένη - διάχυτη διήθηση από µέσης ή και χαµηλής διαφοροποίησης νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα 130, ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΙΑΓΝΩΣΗΣ Τα σήµερα χρησιµοποιούµενα διαγνωστικά κριτήρια στο ΠΜ δεν είναι ακόµη πλήρως τεκµηριωµένα και καθολικά αποδεκτά. Σε κλινικό επίπεδο τα κριτήρια αυτά αποτελούν συνήθως συνδυασµό κλινικών εκδηλώσεων και εργαστηριακών παραµέτρων, όπως την ανεύρεση οστεολυτικών αλλοιώσεων, παραπρωτεϊναιµίας στον ορό ή τα ούρα των ασθενών και νεοπλασµατικό πληθυσµό στα επιχρίσµατα του µυελού των οστών σε ποσοστό άνω του 10% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του 7,108,222,310. Οι παράµετροι αυτές είναι εντούτοις ενδεικτικές, όχι όµως αποδεικτικές της νόσου, αφού οι οστεολυτικές αλλοιώσεις µπορεί να συνοδεύουν οξείες ή χρόνιες λευχαιµίες, Hodgkin ή µη Hodgkin λεµφώ- µατα και µεταστατικά καρκινώµατα, η παραπρωτεϊναιµία να αφορά σε περιπτώσεις µονοκλωνικής γαµµαπάθειας, νόσου Waldenström, πρωτοπαθούς αµυλοείδωσης ή και Β-κυτταρικών λεµφωµάτων, ενώ ποσοστό πλασµατοκυττάρων άνω του 10% να παρατηρηθεί σε νόσο Waldenström ή και αντιδραστικές υπερπλασίες 226,243,245,

37 Το κριτήριο ταυτοποίησης µονοκλωνικότητας για τη διάγνωση της νόσου από την άλλη πλευρά είναι από µόνο του ανεπαρκές, αφού δεν µπορεί να διακρίνει το ΠΜ από τις περιπτώσεις µονοκλωνικής γαµµαπάθειας, νόσου Waldenström, ή λεµφωµάτων 159,351. Ο καθορισµός µονοκλωνικότητας σε βιοπτικό υλικό µυελού των οστών είναι επιπλέον ανέφικτος στις περιπτώσεις που η νεοπλασµατική διήθηση δεν υπερβαίνει το 5% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του. Σε περιπτώσεις ασθενών µε ΠΜ υπό αγωγή εξ άλλου, το ποσοστό του 5% είναι ενδεικτικό πλήρους ύφεσης της νόσου 112,188,388. Λαµβάνοντας υπ όψιν τη συχνά εστιακή προσβολή του µυελού των οστών από τη νόσο, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδιά της, η διάγνωσή της αλλά και ο καθορισµός του ποσοστού διήθησής της στα επιχρίσµατα του µυελού των οστών δεν είναι αντιπροσωπευτικός 60,352,390. Συνεπώς τα κλινικά συστήµατα σταδιοποίησης που βασίζονται στα επιχρίσµατα του µυελού των οστών καθίστανται ανακριβή 60,81,251. Με βάση όλα τα παραπάνω, πολλοί συγγραφείς επισηµαίνουν την αναγκαιότητα τεκµηρίωσης της διάγνωσης όλων των κλινικά ύποπτων περιστατικών µε ιστολογικά κριτήρια 81,86,112,152. Η διάγνωση του ΠΜ σε ιστολογικό επίπεδο πέραν των διαφοροδιαγνωστικών κριτηρίων που προσφέρει, παρέχει και τη δυνατότητα καθορισµού και παρακολούθησης πλειάδας προγνωστικών παραµέτρων της νόσου 32,54,79. Συστήµατα διάγνωσης και σταδιοποίησης της νόσου βασιζόµενα στα ιστολογικά χαρακτηριστικά της, προτάθηκαν για πρώτη φορά από τον Bartl και συνεργάτες ( ) 28,30,31 και έδειξαν υψηλή προγνωστική συσχέτιση µε την πορεία της. Τα κριτήρια ιστολογικής σταδιοποίησης του ΠΜ στην οστεο- µυελική βιοψία (ΟΜΒ) στα οποία κατατείνουν όλοι οι συγγραφείς είναι 226,307,379 : 1) Παρουσία µονόµορφου πληθυσµού πλασµατοκυττάρων σε ποσοστό µικρό τερο του 20% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του µυελού. 2) Μονόµορφος πλασµατοκυτταρικός πληθυσµός σε ποσοστό που κυµαίνεται από 20% έως 50% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του µυελού. 3) Μονόµορφος πλασµατοκυτταρικός πληθυσµός σε ποσοστό πάνω από το 50% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του µυελού. 37

38 Με βάση τα παραπάνω κριτήρια και τη διάκριση του ΠΜ σε βαθµούς ιστολογικής διαφοροποίησης (σελ ) η διάγνωση στην ΟΜΒ είναι πολλές φορές δυνατή ακόµα και στις περιπτώσεις εστιακής προσβολής του µυελού των οστών από τη νόσο 60. Η διαφορική διάγνωση του ΠΜ από αντιδραστικές υπερπλασίες ή αιµατολογικά νοσήµατα όπως µονοκλωνική γαµµαπάθεια, νόσος Waldenström, λευχαιµίες ή λεµφώµατα, αλλά ακόµη και καρκινώµατα που διηθούν το µυελό των οστών είναι επιπλέον, µε βάση τα παραπάνω κριτήρια, προφανής στις πλείστες των περιπτώσεων 122,226,379. Η δυνατότητα ιστολογικής διάγνωσης της νόσου από την ΟΜΒ δεν καταργεί παρ όλα αυτά την αναγκαιότητα συνεκτίµησης των κλινικών παραµέτρων του ασθενούς, ή ακόµα των επιχρισµάτων αίµατος και µυελού των οστών 112,122, ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ Η αξία καθορισµού προγνωστικών δεικτών στο ΠΜ εντοπίζεται τόσο στον καθορισµό οµάδων ασθενών διαφορετικού δυναµικού επιβίωσης, όσο και στη δυνατότητα που παρέχουν για οργάνωση θεραπευτικών στρατηγικών µε σκοπό την αύξηση του προσδόκιµου επιβίωσης των ασθενών αυτών 72,91,312. Είναι προφανές ότι ο συνδυασµός τέτοιων δεικτών, παρέχει περισσότερες πληροφορίες και δυνατότητες στρατηγικού σχεδιασµού για την αντιµετώπιση της νόσου, απ ότι µία και µόνον παράµετρος, όσο ασφαλής και αν είναι αυτή 99,151,292. Αν και η προσπάθεια καθορισµού τέτοιων παραµέτρων στο ΠΜ έχει επιταθεί ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία, δεν έχει ακόµη επιτευχθεί συναίνεση ως προς το ποιες από αυτές έχουν πραγµατικά προγνωστική αξία, αλλά ούτε και ως προς τη µεθοδολογία εκτίµησής τους. Οι διεθνώς θεωρούµενες ως περισσότερο σηµαντικές από τις παραµέτρους αυτές περιγράφονται ακολούθως. Αναλυτικότερη αναφορά γίνεται στις παραµέτρους αυτές που µελετήθηκαν στην παρούσα έρευνα. ιερευνάται επιπλέον η δυνατότητα καθορισµού της µυελοδυσπλασίας, που αρκετές φορές συνοδεύει το ΠΜ κατά τη διάγνωση της νόσου, ως προγνωστικής παραµέτρου, για την οποία στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει εξαιρετικά περιορισµένος αριθµός αναφορών. 38

39 Α. Ταυτοποίηση του πλασµατοκυτταρικού δείκτη (PCLI) Αν και σε πολλούς ασθενείς µε ΠΜ ο αυξητικός δείκτης που παρουσιάζουν τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα κατά τη φάση της πρώτης διάγνωσης της νόσου είναι γενικά χαµηλός, αυτός παρουσιάζει σηµαντική αύξηση κατά τη συµπτωµατική φάση της νόσου και κατά τη διάρκεια των υποτροπών της. Η αύξηση αυτή σχετίζεται µε την ύπαρξη πιο ενεργού κλάσµατος και µεγαλύτερου αριθµού νεοπλασµατικών κυττάρων κατά τη µεσόφαση του κυτταρικού κύκλου (φάσεις G1,S,G2) και ιδιαίτερα τις φάσεις S και Μ, που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της εκδήλωσης των συµπτωµάτων και υποτροπών της νόσου 290,355,367 (Σχήµα 6). Σχήµα 6 Αναπαράσταση του κυτταρικού κύκλου του ΠΜ και των αντιγόνων τα οποία εκφράζει κατά τη διάρκεια των διαφόρων φάσεων του κύκλου αυτού 39

40 Τη µετάπτωση των κυττάρων αυτών από τη φάση ηρεµίας (Gο) στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, επάγουν οι κυτοκίνες IL-4 και IL-5 οι οποίες υπερεκφράζονται στο ΠΜ. Κατά τη φάση G1 ενεργοποιούνται οι µηχανισµοί πρωτεϊνοσύνθεσης (µετάφραση του DNA) του κυττάρου, τους οποίους ακολουθεί η σύνθεση ιστονών και ο πολλαπλασιασµός (αντιγραφή) του DNA στη φάση S. Τη µιτωτική διαδικασία (φάση Μ) προετοιµάζει η φάση G2, που έπεται της φάσης S του κυτταρικού κύκλου, κατά την οποία ενεργοποιείται η σύνθεση ενζυµικών συστηµάτων και δοµικών πρωτεϊνών της µιτωτικής ατράκτου (τουµπουλίνη) 154,172,214. Για την εκτίµηση του αυξητικού δείκτη του Μυελώµατος, ταυτοποιούνται οι παραπάνω φάσεις του κυτταρικού κύκλου µε µεθόδους ανοσοφθορισµού και ανοσοϊστοχηµείας, ανάµεσα στις οποίες η ανοσοϊστοχηµική έκφραση των πυρηνικών δεικτών PCNA (πυρηνικό αντιγόνο πολλαπλασιασµού) και Ki-67 θεωρούνται ως οι πιο αξιόπιστες 72,82,158. Ο δείκτης αυτός (Plasma Cell Labelling Index) αντικατοπτρίζει την αυξητική δραστηριότητα των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων στο ΠΜ µε χρήση ανοσοφθορισµού (βροµοδεοξυουριδίνη) σε πλακίδια επιχρισµάτων µυελού των οστών. Η µέθοδος ουσιαστικά καταγράφει το ποσοστό των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων που βρίσκονται στη φάση S (σύνθεσης DNA) του κυτταρικού κύκλου, ως εκατοστιαία αναλογία που κυµαίνεται από 0 έως και 2% 54,62,72,82. Η εφαρµογή της µεθόδου περιορίζεται σε ορισµένα µόνον ερευνητικά κέντρα των Η.Π.Α. και παρέχει συνεπώς µικρές δυνατότητες αναπαραγωγιµότητας και ελέγχου της αξιοπιστίας της. Έχει πάντως υποστηριχθεί η άποψη ότι διακυµάνσεις του PCLI από 1% και πάνω σχετίζονται µε χειρότερη πρόγνωση 154-5,158. Β. Υπολογισµός της φάσης S του κυτταρικού κύκλου Πρόκειται για µέθοδο υπολογισµού του ποσοστού των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων που βρίσκονται στη φάση S του κυτταρικού κύκλου µε εφαρµογή ανοσοϊστοχηµικού προσδιορισµού αντιγόνων έναντι του DNA και των υποδοχέων CD38, µε κυτταροµετρία ροής. Αυτή η µέθοδος εκτιµά, όπως και η παραπάνω, το ποσοστό των δυνητικά πολλαπλασιαζοµένων πλασµατοκυττάρων 154,290,352. Αν και η ευαισθησία της δεύτερης φαίνεται να είναι µεγαλύτερη ως προς το κλάσµα νεοπλασµατικών κυττάρων που ανιχνεύει, ωστόσο σε ασθενείς στους οποίους το ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών δεν υπερβαίνει το 20%, τα αποτελέσµατα της είναι ανακριβή 158,

41 Η ανεύρεση πάντως ποσοστού νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων άνω του 3% µε τη µέθοδο αυτή, θεωρείται ως κακός προγνωστικός δείκτης 154,290,355. Γ. Το αντιγόνο Ki-67 Ο ανοσοϊστοχηµικός δείκτης Ki-67 χρησιµοποιείται για τη διττή δυνατότητα που παρέχει τόσο στον καθορισµό της αυξητικής δυνατότητας των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων, ανιχνεύοντας το κλάσµα αυτό που βρίσκεται σε ενεργό κυτταρική διαίρεση, όσο και στην ανάδειξη των αποπτωτικών κυτταρικών τους µορφών 140,365. Αν και η αυξητική δραστηριότητα του ΠΜ θεωρείται χαµηλότερη της αντίστοιχης των ανοσοβλαστικών λεµφωµάτων, η µελέτη της έκφρασης του Ki-67 στο ΠΜ θεωρείται ότι παρέχει χρήσιµες πληροφορίες σε συνδυασµό µε άλλες προγνωστικές παραµέτρους 140,227,365. Το σηµαντικότερο πρόβληµα στη µελέτη του Ki-67 αντιγόνου, εντοπίζεται στη δυσχέρεια της διάκρισης των φυσιολογικών από τα νεοπλασµατικά κύτταρα που το εκφράζουν 140,227,365.. Προσδιορισµός της β 2 µικροσφαιρίνης Η β 2 µικροσφαιρίνη αντιστοιχεί σε µία χαµηλού µοριακού βάρους πρωτεΐνη που σχηµατίζει την ελαφρά άλυσο του ανθρώπειου κοινού λευκοκυτταρικού αντιγόνου και οι συγκεντρώσεις της στον ορό και τα ούρα ασθενών µε ΠΜ ανευρίσκονται κατά κανόνα αυξηµένες. Η αύξηση αυτή σχετίζεται µε χαµηλό προσδόκιµο επιβίωσης, ενώ επιπλέον παρέχει τη δυνατότητα προσδιορισµού της ανταπόκρισης των ασθενών στη χηµειοθεραπεία και στη µεταµόσχευση µυελού των οστών 32,33,36,132. Η προγνωστική αξία της µεθόδου ωστόσο µειώνεται σηµαντικά µετά από παρέλευση δύο χρόνων επιβίωσης του ασθενούς 37,91,197. Ε. Προσδιορισµός γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH) Υψηλές συγκεντρώσεις του ενζύµου στον ορό ασθενών µε ΠΜ σχετίζονται µε πιο επιθετικές µορφές της νόσου και βέβαια µε χειρότερη πρόγνωση 99, 100, 292. Το σοβαρότερο µειονέκτηµα χρησιµοποίησης της µεθόδου, αποτελεί ότι η LDH ανιχνεύεται σε ένα µικρό µόνο ποσοστό ασθενών µε ΠΜ (5-11%) και παρουσιάζει σηµαντικές διακυµάνσεις σε διαφορετικούς πληθυσµούς 72,292,312. ΣΤ. Προσδιορισµός Β-κυτταρικών ανοσοϊστοχηµικών δεικτών Ανάµεσα στην πληθώρα των ανοσοϊστοχηµικών δεικτών που κατά καιρούς προτάθηκαν για την πρόγνωση του ΠΜ η χρήση των Β-κυττα- 41

42 ρικών αντισωµατων CD19 και CD20 θεωρείται από τους περισσότερους συγγραφείς ότι προσφέρει τις πιο αξιόπιστες πληροφορίες 158,199,313. Έτσι η αυξηµένη έκφραση του CD19 από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα σχετίσθηκε µε λιγότερο προχωρηµένα στάδια της νόσου από ότι η µειωµένη έκφραση του (που αναφέρεται ότι χαρακτηρίζει ασθενείς σταδίου III) 199, ενώ αντίθετα η έκφραση του CD20 σχετίσθηκε µε πιο επιθετική πορεία της νόσου 313. Παρόλα αυτά κανένα από τα παραπάνω αντιγόνα δε φαίνεται να εκφράζεται σταθερά σε όλους τους ασθενείς µε ΠΜ και η δυνατότητα χρησιµοποίησης τους ως ανεξάρτητων προγνωστικών δεικτών υστερεί σηµαντικά των άλλων προγνωστικών µεθόδων 64,109,145. Ένας από τους ανοσοϊστοχηµικούς δείκτες ο οποίος φαίνεται να σχετίζεται µε τη βιολογική συµπεριφορά του ΠΜ και µελετήθηκε σχετικά πρόσφατα, είναι η κυκλίνη D1 (σχήµα 6). Πρόκειται για µία πυρηνική πρωτεΐνη η οποία εκφράζεται στο ΠΜ σε ποσοστό 40% και επιταχύνει τον κυτταρικό κύκλο. Με βάση πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδοµένα και σε αντίθεση µε τις αρχικές εκτιµήσεις, φαίνεται ότι η έκφραση αυτή σχετίζεται µε καλύτερη πρόγνωση της νόσου 95,136,391. Ζ. Χρωµοσωµικές ανωµαλίες Αν και οι σύγχρονες µέθοδοι προσδιορισµού χρωµοσωµικών ανω- µαλιών σε ασθενείς µε ΠΜ κατατάσσονται ανάµεσα στις πιο αξιόπιστες για την πρόγνωση της νόσου, το κόστος εφαρµογής τους τις καθιστά απαγορευτικές για πολλά διαγνωστικά κέντρα. Επιπλέον η πολυπλοκότητα των ανωµαλιών αυτών και η αδυναµία εντοπισµού τους µε τις παλαιότερες (συµβατικές) καρυοτυπικές αναλύσεις, ιδιαίτερα σε πρωτοδιαγνωσκόµενους ασθενείς, απαιτούν εξειδικευµένους ερευνητές και βέβαια αντίστοιχες υποδοµές και εκπαιδευτικές δαπάνες 327,393,404. Με τη χρήση των µεθόδων αυτών παρέχεται η δυνατότητα ανίχνευσης ενός ευρέος φάσµατος ανωµαλιών, από ανευπλοειδίες έως και ογκογονίδια 191,230,232. Οι χρωµοσωµικές ανωµαλίες που εντοπίσθηκαν στο ΠΜ (σελ. 24) και σχετίζονται µε χειρότερη πρόγνωση της νόσου εντοπίζονται συχνότερα στα χρωµοσώµατα 11 και 13 και συγκεκριµένα στις χρωµοσωµικές περιοχές 11q, 11q13, 13q14 και 17p13, καθώς επίσης και στην περιοχή 14q32 212,218,

43 Iστολογική διαφοροποίηση Ο καθορισµός του βαθµού ιστολογικής διαφοροποίησης του ΠΜ θεωρείται από τους περισσότερους συγγραφείς ως ένας από τους πιο σταθερούς, αναπαραγώγιµους και αξιόπιστους προγνωστικούς δείκτες της νόσου 41,65,282. Ανάµεσα στην ποικιλία των µορφολογικών παραλλαγών που παρουσιάζουν τα φυσιολογικά αλλά και τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα (Εικόνες 1 και 2), το σταθερότερο ιστολογικό εύρηµα που θέτει την υπόνοια της κακοήθειας είναι η παρουσία διαταραχής στην πυρηνοπλασµατική αναλογία του πλασµατοκυττάρου 129,145,276. Αν και το κυτταρόπλασµα είναι συνήθως ώριµο, ο πυρήνας παρουσιάζει διάχυτη κατανο- µή της χρωµατίνης ή εµφανές πυρήνιο. Η παρουσία κυτταροπλασµατικών ανωµαλιών αφορά στην ποσότητα και τη χρωστική αντίδραση του κυτταροπλάσµατος, που κυµαίνεται από βασιφιλία (απώλεια της συσκευής Golgi), έως έντονη ηωσινοφιλία και «φλογοειδή» κυτταρικά όρια 284,286,353. Το κυτταρόπλασµα µπορεί επίσης να περιέχει κρυστάλλους, κενοτόπια ή διατεταµένους σάκκους ενδοπλασµατικού δικτύου, βασίφιλο υλικό (Mott cells) ή ακόµα να περικλείει ποικίλου µεγέθους σφαιρικά ηωσινόφιλα σωµάτια που αντιστοιχούν σε αθροίσεις παθολογικής πρωτεΐνης (Russell bodies) Αντίστοιχα έγκλειστα µπορεί να παρατηρηθούν και στον πυρήνα (Dutcher bodies) 33. Ανάλογα µε το βαθµό της πλασµατοκυτταρικής αποδιαφοροποίησης µπορεί επίσης να παρατηρηθούν : 1. Εκσεσηµασµένη κυτταρική πολυµορφία 2. Αυξηµένο κυτταρικό µέγεθος, έως και γιγάντιες κυτταρικές µορφές 3. Ιδιαίτερη αύξηση της πυρηνοπλασµατικής αναλογίας, µέχρι και πλασµαβλαστικές µορφές 4. Πυρηνική λοβίωση 5. Πολυπύρηνες κυτταρικές µορφές, µερικές φορές µέχρι και 40 πυρήνες σε ένα µόνο κύτταρο 6. Αυξηµένος µιτωτικός δείκτης 7. Κανιβαλισµός (φαγοκυττάρωση άλλων κυττάρων) από τα νεοπλασµατικά. 43

44 Εικόνα 1 Μορφολογικές παραλλαγές σε φυσιολογικά και νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα Κύτταρο Mott, σωµάτια Κυτταροπλασµατικά ιπύρηνη και πολυπύρηνη Πλασµαβλαστικές Russel και Dutcher κενοτόπια και αθροίσεις γιγάντια κυτταρική µορφή κυτταρικές µορφές Εικόνα 2 Βαθµοί διαφοροποίησης του ΠΜ Καλή διαφοροποίηση Μέση διαφοροποίηση Χαµηλή διαφοροποίηση Οι πρώτες προσπάθειες συστηµατοποίησης των παραπάνω µορφολογικών χαρακτηριστικών σε βαθµούς ιστολογικής διαφοροποίησης, έγιναν από τους Bayrd ED (1948) 41 και Azar HA (1973) 17. Με βάση το πρότυπο διαβάθµισης του ΠΜ σε τρεις βαθµούς ιστολογικής διαφοροποίησης από τους παραπάνω ερευνητές, οι Bartl και Frisch 34 διατύπωσαν το 1995 το εξής σύστηµα ιστολογικής ταξινόµησης της νόσου: 1. Καλά διαφοροποιηµένο ή χαµηλού βαθµού κακοηθείας ΠΜ Σχετικά ώριµα πλασµατοκύτταρα µε µικρή µόνο κυτταρική ατυπία. Ο πυρήνας είναι τοποθετηµένος σε έκκεντρη θέση και περικλείει πυκνή χρωµατίνη, ενώ το κυτταρόπλασµα παρουσιάζει βασίφιλη αντίδραση και σαφή περιπυρηνική άλω. 2. Μέτρια διαφοροποιηµένο ή ενδιαµέσου βαθµού κακοηθείας ΠΜ Τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα παρουσιάζουν µεγαλύτερου βαθµού κυτταρική ατυπία και δυσπλασία, αλλά απουσιάζουν οι βλαστικές 44

45 κυτταρικές µορφές. Ο πυρήνας παρουσιάζει λιγότερο έκκεντρη εντόπιση, η χρωµατίνη είναι λιγότερο πυκνή µε περιοχές όµως συσσωµάτωσης, καθώς και ένα ή περισσότερα πυρήνια. Το κυτταρόπλασµα είναι πιο περιορισµένης ποσότητας. 3. Χαµηλά διαφοροποιηµένο ή υψηλού βαθµού κακοηθείας ΠΜ Νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα µε σηµαντικού βαθµού πυρηνική πολυµορφία και ατυπία, καθώς και πλασµαβλαστικές µορφές. Οι τελευταίες παρουσιάζουν µεγάλους, κεντρικά τοποθετηµένους πυρήνες µε µεγάλα πυρήνια και λιγοστό, ελαφρά βασίφιλο κυτταρόπλασµα. Οι ίδιοι συγγραφείς συσχέτισαν τους τρεις παραπάνω βαθµούς διαφοροποίησης µε την πρόγνωση της νόσου, προσδιορίζοντας τους µέσους όρους επιβίωσης των ασθενών σε 60, 32 και 10 µήνες αντίστοιχα 28,29. Ο Sukpanichnant και συνεργάτες (1994) 350 διατύπωσαν επιπλέον την άποψη ότι ασθενείς µε ΠΜ στους οποίους τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα παρουσιάζουν αυξηµένο µιτωτικό δείκτη (πάνω από µία πυρηνοκινησία ανά πεδίο µεγάλης µεγέθυνσης) έχουν µικρότερο ποσοστό επιβίωσης. Η παρουσία κυττάρων µε πλασµαβλαστική µορφολογία στη νέοπλασµατική διήθηση, φαίνεται επίσης να σχετίζεται µε επιβάρυνση της πρόγνωσης, αναλογικά µε την αύξηση του ποσοστού των τελευταίων. Για το χαρακτηρισµό ενός πλασµατοκυττάρου ως «πλασµαβλάστη» απαιτείται η παρουσία όλων των παρακάτω κριτηρίων 150,156,280 : 1. Μεγάλο πυρηνικό µέγεθος (>10µm) ή µεγάλο πυρήνιο (>2µm) 2. Λεπτοφυής κατανοµή χρωµατίνης µε καθόλου ή ελάχιστες περιοχές συσσωµάτωσης της. 3. Μικρή ποσότητα κυτταροπλάσµατος (επιφάνεια µικρότερη από το µισό της αντίστοιχης επιφάνειας του πυρήνα). 4. Ελάχιστη ή καθόλου περιπυρηνική διαύγαση του κυτταροπλάσµατος. Με βάση λοιπόν την παρουσία πλασµαβλαστών στη νεοπλασµατική διήθηση ο Greipp και συνεργάτες 156 βρίσκουν συσχέτιση µε την πρόγνωση στο 2% των περιπτώσεων, ενώ οι οµάδες των Paule (1988) 279 και Bartl (1998) 34 στο 50% και περισσότερο των ασθενών µε ΠΜ. Ο Sukpanichnant και συνεργάτες (1994) 350 αντίθετα δεν αναφέρουν ουσιαστική συσχέτιση της πλασµαβλαστικής µορφολογίας µε την 45

46 επιβίωση των ασθενών, αλλά επισηµαίνουν την ύπαρξη συσχέτισης µεταξύ αυξηµένου µιτωτικού δείκτη (τουλάχιστον µία πυρηνοκινησία ανά οπτικό πεδίο µεγάλης µεγέθυνσης) µε χειρότερη πρόγνωση. Ο Goasguen και συνεργάτες (1999) 145 από την άλλη πλευρά υιοθετούν ως πιο αξιόπιστη την µορφολογική αξιολόγηση του ΠΜ µε βάση το ποσοστό των ωριµότερων µόνο κυτταρικών µορφών µε κριτήρια την πυρηνοπλασµατική αναλογία, τη µορφολογία της χρωµατίνης και του πυρηνίου. Σύµφωνα µε τη µέθοδο αυτή, ασθενείς µε παρουσία ωριµότερων (καλύτερα διαφοροποιηµένων) νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων σε ποσοστό που δεν υπερβαίνει το 66% του συνολικού νεοπλασµατικού διηθήµατος, παρουσιάζουν καλύτερη επιβίωση από τους ασθενείς στους οποίους το παραπάνω ποσοστό είναι πάνω από το 66% του συνολικού νεοπλασµατικού κυτταρικού πληθυσµού. Η ερευνητική οµάδα του Wutke (1981) 389 πάλι, αξιολογώντας την παρουσία ώριµων, µικτών και πλασµαβλαστικών κυτταρικών µορφών στη διήθηση, προσδιορίζουν την επιβίωση στους 39.7, 16.1 και 9.8 µήνες αντίστοιχα. Υποστηρίζουν επίσης την άποψη ότι µε βάση αυτή τη µορφολογική αξιολόγηση είναι δυνατός και ο προσδιορισµός του ποσοστού των περιπτώσεων εξωµυελικής επέκτασης της νόσου. Καθορίζουν δε το ποσοστό αυτό στο 20% αναφορικά µε την επικράτηση των ωριµότερων κυτταρικών µορφών, στο 67% αναφορικά µε τη µικτή µορφολογία και στο % µε την επικράτηση των πλασµαβλαστών στη διήθηση. Ο Sailer και συνεργάτες (1995) 313 χρησιµοποιούν το συνδυασµό πλειόµορφης και πλασµαβλαστικής µορφολογίας ως βάση της ιστολογικής σταδιοποίησης και χαρακτηρίζουν ως πιο προγνωστικά αξιόπιστο τον συνδυασµό του βαθµού διαφοροποίησης, του ποσοστού καθώς και της κατανοµής της διήθησης του µυελού των οστών. Ο Fritz και συνεργάτες (1984) 131 τέλος, θεωρούν το συνδυασµό της διαφοροποίησης και του αυξητικού δείκτη του ΠΜ ως πιο προγνωστικά σηµαντικά Ποσοστό και κατανοµή διήθησης Ποσοστό διήθησης Το ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών από το ΠΜ ποικίλλει ανάλογα µε την πρώτη διάγνωση της νόσου και τις υποτροπές ή τις υφέσεις της, από 2-5%, µέχρι και % του συνόλου των κυτταρικών στοιχείων του µυελού 24,31,108. Αρκετοί ερευνητές συµφωνούν στο ότι το ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών από το ΠΜ παρουσιάζει άµεση συσχέτιση µε την 46

47 πρόγνωση της νόσου. Ο Pich και συνεργάτες (1997) 285 καθορίζουν την επιβίωση των ασθενών αυτών στους 27 µήνες, όταν το ποσοστό διήθησης κυµαίνεται µεταξύ 20-50% του κυτταρικού µυελού και σε 16 µήνες όταν το ποσοστό αυτό υπερβαίνει το 50%. Ο Cherng και συνεργάτες (1991) 72 συσχετίζουν την πρόγνωση µε το ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών µόνο στις περιπτώσεις που η τελευταία είναι της τάξης του 70% και άνω, ενώ οι Bartl (1982) 28 και Sukpanichnant (1994) 350 συσχετίζουν την προγνωστική αξία του ποσοστού της νεοπλασµατικής διήθησης µε τον τρόπο κατανοµής της. Η δυνατότητα συσχέτισης του τρόπου κατανοµής των νεοπλασµατικών διηθήσεων στο µυελό των οστών µε την πρόγνωση της νόσου, βρίσκει σύµφωνους και άλλους συγγραφείς 108,262,307,388. Κατανοµή διήθησης Τα τρία βασικά πρότυπα κατανοµής αφορούν σε διάµεση, οζώδη και διάχυτη διήθηση του µυελού των οστών, συχνά όµως παρατηρείται συνύπαρξη και αλληλοεπικάλυψη των προτύπων αυτών 60,63,110. ιάµεση διήθηση: Τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα κατανέµονται διάσπαρτα ανάµεσα στα κύτταρα του αιµοποιητικού και λιπώδους µυελού. Οζώδης διήθηση: Τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα κατανέµονται σε οζώδεις ή συµπαγείς ταινιοειδείς/δοκιδώδεις αθροίσεις. ιάχυτη διήθηση: Κατάληψη των µυελοχώρων από νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα χωρίς ενδιάµεση παρεµβολή κυττάρων του αιµοποιητικού ή του λιπώδους µυελού. Ο Bartl και συνεργάτες (1982) 28 ήταν οι πρώτοι που διατύπωσαν την άποψη ότι η κατανοµή της διήθησης του µυελού των οστών στο ΠΜ σχετίζεται µε την πρόγνωση της νόσου. Κατά τους συγγραφείς αυτούς η πρόγνωση χειροτερεύει όταν από το διάµεσο πρότυπο κατανοµής, η νόσος παρουσιάζει οζώδη και ακολούθως διάχυτη διήθηση. Η συσχέτιση αυτή επιβεβαιώθηκε 15 χρόνια µετά από τον Pich και συνεργάτες (1997) 285. Οι τελευταίοι κατέληξαν επίσης στο συµπέρασµα ότι η διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης είναι µεγαλύτερη µεταξύ διάµεσης και οζώδους, καθώς και µεταξύ οζώδους και διάχυτης κατανοµής της διήθησης. Σύµφωνα µε τους ίδιους συγγραφείς το πρότυπο κατανοµής της διήθησης του µυελού των οστών µπορεί να χρησιµοποιηθεί και ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της νόσου. 47

48 Ο Sukpanichnant και συνεργάτες (1994) 350 αντίθετα, διατύπωσαν την άποψη ότι η επιβίωση δεν παρουσιάζει ουσιαστικές διακυµάνσεις µεταξύ οζώδους και συµπαγούς ή µικτών προτύπων κατανοµής της διήθησης, αλλά µειώνεται στους 15.2 µήνες όταν η διήθηση είναι εκτεταµένη και µε διάχυτο πρότυπο κατανοµής. Σύµφωνα µε τον Sailer και συνεργάτες (1995) 307 αντίθετα, η κατανοµή των νεοπλασµατικών διηθήσεων στερείται προγνωστικής αξίας και προτάσσουν το συνδυασµό άλλων µορφολογικών παραµέτρων ως πιο αντιπροσωπευτικών για την πρόγνωση (διαφοροποίηση, µιτωτικός δείκτης). Καθολική συµφωνία πάντως φαίνεται να υπάρχει στον ορισµό της πλήρους ύφεσης της νόσου µε βάση το ποσοστό διήθησής της στο µυελό των οστών. Το ποσοστό αυτό καθορίζεται στο 5% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του µυελού και αντικατοπτρίζει τις περιπτώσεις ασθενών µε ΠΜ οι οποίοι ανταποκρίνονται στη θεραπευτική αγωγή 22,23,188, Οστικές αλλοιώσεις To πρόβληµα της οστεοπόρωσης σε ασθενείς άνω των 50 ετών είναι παγκοσµίως οξυµένο, ιδιαίτερα στο γυναικείο πληθυσµό. Η οστεοπόρωση του ΠΜ που παρατηρείται σε αντίστοιχο ηλικιακό φάσµα ασθενών, θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από την πρώτη 1,59,308. Οι οστικές αλλοιώσεις που σχετίζονται µε το ΠΜ εκδηλώνονται σε ποσοστό 70-80% των περιπτώσεων. Αυτές αφορούν σε διάχυτη οστεοπόρωση µε µείωση του πάχους των οστέϊνων δοκίδων και σε οστεολύσεις µε απορρόφηση οστού από τις οστεοκλάστες και στο 1/3 των περιπτώσεων συνοδεύονται από υπερασβεστιαιµία 322,323,348. Οι αλλοιώσεις αυτές µπορεί να παρουσιάζουν διάχυτη, διάχυτη και οζώδη, ή εκτεταµένη και συµπαγή κατανοµή, ανάλογα µε το στάδιο της νόσου (Σχήµα 7). Συχνότερα παρατηρείται το µικτό (διάχυτο και οζώδες) πρότυπο κατανο- µής 331,349,363. Η ανατροπή του κυκλώµατος RANKL/OPG φαίνεται να εξηγεί επαρκώς την παρουσία των οστεολυτικών αλλοιώσεων σε ασθενείς µε ΠΜ 11,89,141,344. Το µοντέλο της λειτουργίας του παραπάνω κυκλώµατος επιβεβαιώνεται και από τη δράση φαρµάκων όπως τα διφωσφονικά, που αναστέλλουν την οστική αποδόµηση. Έτσι σε ασθενείς µε ΠΜ υπό αγωγή µε τα παραπάνω φάρµακα παρατηρείται µείωση της έκφρασης του RANKL, καθώς και ανάσχεση ή ακόµα και εξαφάνιση των οστικών αλλοιώσεων σε ποσοστό 61.59% και 11.26% αντίστοιχα 177,308,361. Μείωση της έκφρασης του RANKL µε συνοδό εντυπωσιακή µείωση των οστεο- 48

49 λύσεων, παρουσιάζουν και ασθενείς υπό αγωγή µε πρωτεϊνικά σκευάσµατα οστεοπρωτεγερίνης 157,178,231. Σχήµα 7 Πρότυπο κατανοµής των οστικών αλλοιώσεων στο ΠΜ ιάχυτη κατανοµή ιάχυτη και οζώδης Εκτεταµένη και συµπαγής (εικόνα «αλατοπίπερου») κατανοµή κατανοµή Σε in vivo πειραµατικά µοντέλα αναπαραγωγής των οστικών αλλοιώσεων του ΠΜ εξάλλου, παρατηρήθηκαν µειωµένα ποσοστά οστεοβλαστών της τάξης του 99% µε αντίστοιχη µείωση του ποσοστού της οστικής αναδόµησης στο 53%, ενώ παρατηρήθηκε παράλληλα αύξηση του ποσοστού των οστεοκλαστών στις περιοχές ανάπτυξης του όγκου, της τάξης του 33% 176,263. Το φαινόµενο της αυξηµένης οστικής αποδόµησης σε ασθενείς µε ΠΜ επιδεινώνουν δευτεροπαθώς οι µηχανικές πιέσεις που ασκούν τόσο η ενδοοστική αύξηση του νεοπλάσµατος, όσο και το σωµατικό βάρος στις προσβεβληµένες οστικές δοµές 227,237. Ο Burkhardt και συνεργάτες (1987) 59 επισηµαίνουν την ύπαρξη συχέτισης µεταξύ διάχυτης οστεοπόρωσης και διάχυτης νεοπλασµατικής διήθησης του µυελού των οστών, καθώς και συχέτισης µεταξύ οστεοκλασίας και ποσοστού διήθησης του µυελού. Το οζώδες πρότυπο κατανο- µής της διήθησης είναι αυτό που συνοδεύει συχνότερα τις οστεολύσεις. Σε ότι αφορά στη συσχέτιση του βαθµού των οστικών αλλοιώσεων µε την επιβίωση των ασθενών µε ΠΜ οι απόψεις και πάλι διίστανται. Η αυξηµένη οστεοκλαστική δραστηριότητα σχετίζεται κατά τον Bartl και συνεργάτες (1987) 30 µε χειρότερη πρόγνωση. Σύµφωνοι µε τους παραπάνω είναι και ο Hofbauer και συνεργάτες (1999) 177, οι οποίοι συν- 49

50 δέουν επιπλέον την πρόγνωση της νόσου µε τις διακυµάνσεις της υπερασβεστιαιµίας των ασθενών. Ο Scutellari και συνεργάτες (1992) 322 συνδυάζοντας την παρουσία των οστικών αλλοιώσεων µε το κλινικό στάδιο των ασθενών, επιση- µαίνουν σηµαντική προγνωστική συσχέτιση και εντοπίζουν τις αλλοιώσεις αυτές κατά σειρά συχνότητας στους σπονδύλους, το κρανίο, τη λεκάνη και τις πλευρές. Ο Umeda και συνεργάτες (2002) 363 αντίθετα δεν βρίσκουν σηµαντικές διαφορές στα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών αυτών σε σχέση µε την οστεοπόρωση ή τις οστεολυτικές αλλοιώσεις, αναφέρουν δε µεγαλύτερη συχνότητα οστικών αλλοιώσεων σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω Αγγειογένεση Εισαγωγή Ως αγγειογένεση ορίζεται το φαινόµενο της δηµιουργίας νέων αγγείων από το υφιστάµενο αγγειακό δίκτυο. Η αγγειογένεση αποτελεί φυσιολογικό µηχανισµό ο οποίος ενεργοποιείται κατά την εµβρυϊκή ζωή, στην επούλωση τραυµάτων, κατά τη διάρκεια του καταµήνιου κύκλου, καθώς και σε καταστάσεις υποξίας (έµφραγµα µυοκαρδίου, διαβητική αµφιβληστροειδοπάθεια κ.α.) 4,125,219,318. Σε φυσιολογικές συνθήκες, όταν το αγγειογενετικό ερέθισµα υφεθεί ή αρθεί, κινητοποιούνται αντιαγγειογενετικοί µηχανισµοί για τον τερµατισµό της αγγειογενετικής διαδικασίας 133,160,203 και απόπτωση των ενδοθηλίων 175,185,314. Η έρευνα κατά τη διάρκεια των 20 τελευταίων ετών έχει καταδείξει ότι η πλειονότητα των κακοήθων όγκων χρησιµοποιεί τους αγγειογενετικούς µηχανισµούς του οργανισµού για την ανάπτυξη και διασπορά τους, αναστέλλοντας παράλληλα τις φυσιολογικές οδούς ελέγχου της αγγειογένεσης και της απόπτωσης 3,21,68,120. Η ενεργοποίηση των αγγειογενετικών µηχανισµών από κακοήθη νεοπλάσµατα έχει αποδειχθεί από πληθώρα ερευνητών σε συµπαγείς όγκους, όπως αυτούς του µαστού, του προστάτη αδένα, του γαστρεντερικού σωλήνα, του ουροποιητικού συστήµατος κ.α 127,134,136,148,373. Η έρευνα που αφορά στο ρόλο της αγγειογένεσης σε κακοήθη αιµατολογικά νοσήµατα εντούτοις, είναι µέχρι στιγµής περιορισµένη και συχνά µε αµφιλεγόµενα αποτελέσµατα. Η ερευνητική διαδικασία στα κακοήθη αιµατολογικά νοσήµατα επιπλέον, πέραν από τα προβλήµατα 50

51 µεθοδολογίας στην ποσοτική εκτίµηση της αγγειογένεσης, επιπλέκεται ακόµη περισσότερο και από το γεγονός της πολυπλοκότητας της αγγειογενετικής διαδικασίας στα νοσήµατα αυτά, καθώς και της πληθώρας των παραγόντων που ρυθµίζουν την έκβασή της ,400. Από έρευνες σε in vitro αλλά και in vivo συνθήκες, έχει εντοπισθεί µεγάλος αριθµός κυτοκινών, γονιδίων και µηχανισµών που ρυθµίζουν την αγγειογένεση σε φυσιολογικές αλλά και παθολογικές καταστάσεις (Πίνακας 10). Ανάµεσα στους µέχρι σήµερα γνωστούς παράγοντες που επάγουν την αγγειογένεση, ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης (VEGF) έχει την ισχυρότερη, ειδικότερη αγγειογενετική και µιτογόνο επίδραση στα ενδοθήλια. Ενεργοποιεί επίσης τους µηχανισµούς διαφοροποίησης και µετανάστευσης των ενδοθηλίων, καθώς και την έκφραση µορίων προσκόλλησης από αυτά, τόσο µε αυτοκρινείς όσο και µε παρακρινείς µηχανισµούς 43,119,288. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα από την άλλη πλευρά, ανήκουν στα πιο βιολογικά ενεργά κύτταρα του στρώµατος των ιστών και είναι δυνατόν να αντιπροσωπεύουν µέχρι και ποσοστό 25% της µάζας των κακοήθων όγκων. Έχει µάλιστα υπολογισθεί ότι ένα και µόνο ενδοθηλιακό κύτταρο µπορεί να τροφοδοτήσει µέχρι και 50 κακοήθη κύτταρα 12,79,182. Τα σηµαντικότερα κύτταρα του µικροπεριβάλλοντος των ιστών που εµπλέκονται στη διαδικασία της αγγειογένεσης, τόσο φυσιολογικά, όσο και επαγόµενα από κυτοκίνες νεοπλασµατικών κυττάρων, είναι τα µαστοκύτταρα, τα µακροφάγα και οι ινοβλάστες. Αυτά παράγουν και εκκρίνουν τον VEGF αλλά και άλλες αγγειογενετικές κυτοκίνες, όπως τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων (HGF), τον βασικό αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών (bfgf) και τον αυξητικό παράγοντα των αιµοπεταλίων (PDGF-BB). Οι κυτοκίνες αυτές συνδεόµενες στους αντίστοιχους υποδοχείς των ενδοθηλίων προϋπαρχόντων αγγείων, πυροδοτούν τους αγγειογενετικούς µηχανισµούς 44,55,58,300. Μηχανισµοί ενεργοποίησης της αγγειογένεσης Η ενεργοποίηση της αγγειογενετικής διαδικασίας (Σχήµα 8, 9) είναι στα αρχικά στάδια της, τόσο σε φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε κακοήθη νεοπλάσµατα, κοινή. Το αρχικό ερέθισµα (φυσιολογικά: υποξία- HIF-1, 2 και 3, καταµήνιος κύκλος-ορµονική επίδραση οιστρογόνων), στα κακοήθη νεοπλάσµατα ρυθµίζεται από ογκογονίδια (ras, fos, HER-2/neu, c-met, Src), µεταλλαγµένα γονίδια (p53), ή ακόµα και από µετάφραση του γονιδίου του VEGF από τα ίδια τα νεοπλασµατικά κύτταρα 133,201,298,255. Αν και η αγγειογένεση δεν κινητοποιείται από όλους τους κακοήθεις όγκους (25% των µικροκυτταρικών καρκινωµάτων του πνεύµονα ανα- 51

52 πτύσσονται κατά µήκος προϋπαρχόντων αγγείων, ενώ σε µελανώµατα παρατηρείται σχηµατισµός αγγειακών χώρων χωρίς ενδοθήλια) 127,148, οι περισσότεροι κακοήθεις κυτταρικοί κλώνοι είναι από τα πρώιµα στάδια τους εξοπλισµένοι µε αγγειογενετικό γονότυπο 127,134,136,179. Πίνακας 10 Ρύθµιση της Αγγειογένεσης. Βιβλιογραφικές αναφορές 94, 180, 200, 206, 249, 273, 302, 392 ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΤΙ-ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Vascular endothelial growth factor (VEGF-B, C, D) Placental growth factor (PlGF) Basic fibroblast growth factor (bfgf) Acidic fibroblast growth factor (afgf) Platelet-derived growth factor (PDGF) Platelet-derived epidermal growth factor (PDEGF) Hepatocyte growth factor (HGF) Epidermal growth factor (EGF) Insulin-like growth factor (IGF-1) Tumor necrosis factor a (TNF-a) Transforming growth factor (TGF-a, β) Hypoxia iducible factors (HIF-1, 2, 3) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Angiogenin Angiopoietin-1 Interleukin 2 (IL-2) Interleukin 6 (IL-6) Interleukin 8 (IL-8) Vitaxin αvβ3 Leptin Proliferin Tie-1, 2 Osteopontin Angiostatin Endostatin Angiopoietin-2 Interferon α, γ Human interferon-inducible protein 10 (IP-10) Thrombospondin Antithrombin-III fragment Fibronectin Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, 2) Platelet factor 4 fragment Epidermal growth factor fragment Tissue inhibitor of metalloproteinases Retinoic acid Thalidomide Interleukin 1 (IL-1) Interleukin 12 (IL-12) Anti-VEGF Anti-Vitaxin Anti-αVβ3 Leukemia inhibitory factor Prolactin N terminal fragment Troponin-1 Vasostatin Kringle 5 fragment of plasminogen Placental proliferin-related protein 52

53 Σχήµα 8 Αναπαράσταση των αγγειογενετικών οδών ιάσπαση βασικών µεµβρανών και διάµεσου στρώµατος Μετάσταση Μετανάστευση ενδοθηλίων και έκφραση µορίων προσκόλλησης Σύνδεση ενδοθηλιακών υποδοχέων από αγγειογενετικές κυτοκίνες Στρωµατικά κύτταρα: Αγγειοποιητίνη-1 αγγειακή διακλάδωση Προσκόλληση περικυττάρων γύρω από τα νεοσχηµατισµένα αγγεία Από τη µελέτη της αγγειογένεσης σε συµπαγείς κακοήθεις όγκους προκύπτει ότι αυτή εξελίσσεται σε δύο στάδια. Κατά το προαγγειακό σταδιο το οποίο είναι πιο µακροχρόνιο, ο όγκος αναπτύσσεται αργά, παρουσιάζει περιορισµένη διηθητικότητα και σπάνια µεθίσταται. Κατά την αγγειακή φάση της αγγειογένεσης, ο όγκος παρουσιάζει ραγδαία ανάπτυξη, µεγάλη διηθητικότητα και αυξηµένο ποσοστό µεταστάσεων. Αντίθετα, θεραπευτικά σχήµατα µε αντιαγγειογενετική δράση περιορίζουν την ανάπτυξη του όγκου και το ποσοστό των µεταστάσεων του 123,208. Η αγγειογενετική διαδικασία φαίνεται να εξελίσσεται συνοπτικά ως εξής: 1. Η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων µετά από σύνδεση των υποδοχέων τους µε τον VEGF προκαλεί την παραγωγή και έκκριση πρωτεολυτικών ενζύµων και µεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) από τα ενδοθήλια 288, Τα εκκρινόµενα ένζυµα διασπούν τις βασικές µεµβράνες του αγγειακού τοιχώµατος και οι µεταλλοπρωτεϊνάσες διασπούν το περιαγγειακό στρώµα, επιτρέποντας έτσι τη µετανάστευση και τον πολλαπλασιασµό των ενεργοποιηµένων ενδοθηλιακών κυττάρων 367,

54 3. Τα πολλαπλασιαζόµενα ενδοθήλια διαφοροποιούνται σχηµατίζοντας αγγειακές δοµές και συνθέτουν νέες βασικές µεµβράνες 40, Το νεοσχηµατιζόµενο αγγειακό δίκτυο συνδέεται ακολούθως µε τα προϋπάρχοντα αγγειακά τοιχώµατα, εκφράζοντας επιφανειακά µόρια προσκόλλησης (ιντενκρίνες a ν β 3 και a ν β 5, κατχερίνη-ε). Η έκφραση των εν λόγω µορίων προσκόλλησης επάγεται στα ενδοθήλια από τον VEGF 56,57,183. Μηχανισµοί ρύθµισης της αγγειογένεσης Όταν η παροχή αίµατος από το νεοσχηµατισθέν αγγειακό δίκτυο εξασφαλίσει τις ανάγκες του οργανισµού σε οξυγόνο και ενέργεια, τότε ενεργοποιούνται οι µηχανισµοί καταστολής της αγγειογένεσης, οι οποίοι σε φυσιολογικές συνθήκες αφορούν σε: 1. Αναστολή της παραγωγής και έκκρισης αγγειογενετικών κυτοκινών από τα κύτταρα του στρώµατος 47, Επαγωγή της απόπτωσης τόσο των ενδοθηλίων όσο και των κακοήθων κυττάρων (αγγειοστατίνη, ενδοστατίνη, ιντερλευκίνη-12, θροµβοσπονδίνη-1, TSP-1). Επιπλέον το γονίδιο BRAF ρυθµίζει παράλληλα τους αγγειογενετικούς και αποπτωτικούς µηχανισµούς 80,159, Κατάργηση της συνοχής του νεοσχηµατιζόµενου αγγειακού δικτύου µε το διάµεσο στρώµα (σύνδεση των υποδοχέων Tie-2 των ενδοθηλίων από την αγγειοποιητίνη-2, η οποία ανταγωνίζεται τη σύνδεση των ιδίων υποδοχέων από την αγγειοποιητίνη-1, που ενισχύει την παραπάνω συνοχή) 316, Σε περιπτώσεις κακοήθων νεοπλασµάτων, ενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών Von Hippel-Lindau (VHL), προς καταστολή της παραγωγής του VEGF από τα κύτταρα του στρώ- µατος 133,297. Τα κακοήθη νεοπλάσµατα αντίθετα, τροφοδοτούν τους αγγειογενετικούς µηχανισµούς ανεξέλεγκτα, εξασφαλίζοντας την τροφοδοσία τους σε αίµα και θρεπτικές ουσίες, µέσω των εξής οδών. 1. Εξακολούθηση της αγγειογενετικής επαγωγής των ογκογονιδίων του γονιδιώµατός τους 117, 126, Ανάσχεση των αποπτωτικών µηχανισµών του οργανισµού 121, 179, Αναστολή της µετάφρασης αντιαγγειογενετικών παραγόντων από τα φυσιολογικά γονίδια 135, 149,

55 Σχήµα 9 Σχηµατική αναπαράσταση των αγγειογενετικών οδών ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΑΓΓΕΙΟ ΣΕ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ Εµβρυϊκή περίοδος, καταµήνιος κύκλος, επούλωση τραυµά- Ογκογονίδια Επαγωγή παραγωγής και έκκρισης αγγειοτων, υποξία Παραγωγή και έκκριση αγγειογενετικών κυτο- γενετικών κυτοκινών (κυρίως VEGF) από στρωµατικά κύτκινών (κυρίως VEGF) από στρωµατικά κύτταρα των ιστών. ταρα των ιστών ή / και από τις ίδιες τις κακοήθεις βλάστες. Ενεργοποίηση ενδοθηλιακών κυττάρων προϋπαρχόντων αγγείων µέσω σύνδεσης των υποδοχέων τους από τον VEGF. Έκκριση πρωτεολυτικών ενζύµων από ενδοθήλια ιάσπαση βασικών µεµβρανών αγγείων και µεσοκυττάριας ουσίας. Μετανάστευση και πολλαπλασιασµός ενδοθηλίων. ιαφοροποίηση ενδοθηλίων, σχηµατισµός αγγειακών αυλών. Σύνθεση βασικών µεµβρανών και σύνδεση µε το προϋπάρχον αγγειακό δίκτυο. Αναστολή αγγειογένεσης Ενίσχυση αγγειογενετικών σηµάτων 1. Επαγωγή απόπτωσης πλεοναζόντων ενδοθηλίων 1. Εξακολούθηση αγγειογενετικής επαγωγής ογκογονιδίων 2. Κατάργηση της συνοχής ενδοθηλίων/στρώµατος 2. Ανάσχεση αποπτωτικών µηχανισµών 3. Ενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων 3. Αναστολή αντι-αγγειογενετικών µηχανισµών 55

56 Αγγειογένεση και Πολλαπλούν Μυέλωµα Τα ενθαρρυντικά αποτελέσµατα της διευκρίνισης του ρόλου της αγγειογένεσης στους συµπαγείς κακοήθεις όγκους οδήγησαν, κατά την τελευταία κυρίως δεκαετία, στην έρευνα του αγγειογενετικού φαινοµένου σε κακοήθη αιµατολογικά νοσήµατα, συµπεριλαµβανοµένου και του ΠΜ. Ο Barlogie και συνεργάτες (1989) 22 παρατήρησαν ότι τα εντόνως αυξανόµενα και καλά διαφοροποιηµένα πλασµατοκύτταρα προάγουν την αγγειογένεση τόσο µε παρακρινείς όσο και µε αυτοκρινείς µηχανισµούς µέσω παραγωγής και έκκρισης IL-6. Ο VEGF παράλληλα µε την αγγειογενετική δράση που ασκεί, µέσω της διέγερσης των ιντενκρινών a ν β 3 και a ν β 5, διεγείρει και τη µετανάστευση των πλασµατοκυττάρων 57,183. Αντίστοιχα ο Cozzolino και συνεργάτες (1989) 88 παρατήρησαν έκφραση της IL-1β από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα, ενώ ο Dominici και συνεργάτες (2001) 102 παρατήρησαν αυξηµένη ενδοθηλιακή δραστηριότητα σε ασθενείς µε ΠΜ. Τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo µελέτες διαπιστώθηκε επίσης ότι τα κύτταρα του ΠΜ παράγουν και εκκρίνουν τον VEGF, ενώ παράλληλα µε την παραγωγή της IL-6 επάγουν και την παραγωγή της από στρωµατικά κύτταρα του µικροπεριβάλλοντός τους. Η IL-6 επάγει µε τη σειρά της την έκφραση του VEGF στα κύτταρα του µυελώµατος και του στρώµατος του µυελού των οστών, ενώ παράλληλα αναστέλλει την απόπτωση των κακοήθων πλασµατοκυττάρων 4,18,69,71,94. Η αυξηµένη αγγειογένεση που πολλοί ερευνητές επισηµαίνουν σε ασθενείς µε ΠΜ δεν σχετίζεται µε την αυξηµένη οστεοκλαστική δραστηριότητα της νόσου, αλλά αντίθετα τόσο η οστεοκλασία όσο και η αγγειογενετική διαδικασία επάγονται από την IL-6 59,235. Άλλοι ερευνητές διατυπώνουν την άποψη ότι η δράση ορισµένων αγγειογενετικών παραγόντων όπως του PDGF, του TNF-a, του παράγοντα αύξησης των κερατινοκυττάρων (KGF) και των MMP-2 στα κύτταρα του µυελώµατος, επάγουν την υπερέκφραση του VEGF, ενώ η IL-3 και IL-10 εµποδίζουν την παραγωγή και έκκρισή του από αυτά 267,268,298. Τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύταρα παρουσιάζουν επιπλέον υπερέκφραση και άλλων αγγειογενετικών κυτοκινών, όπως του HGF του b- FGF και των MMP-2. Η έκφραση των VEGF, HGF, και b-fgf στις περιπτώσεις αυτές είναι εντονότερη στο µυελό των οστών από ότι στο περιφερικό αίµα και αυξάνει ακόµη περισσότερο σε προχωρηµένα στάδια της νόσου 264,296,

57 Η αυξηµένη έκφραση των MMP-2 από τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα σε συνδυασµό µε την αυξηµένη αγγειογενετική δραστηριότητα τους, έχει επίσης συσχετισθεί µε την αυξηµένη εξωµυελική επέκταση της νόσου κατά την ενεργό φάση της 366. Κατά τη διάρκεια της φάσης αυτής έχει ακόµη παρατηρηθεί και αυξηµένη έκφραση µορίων προσκόλλησης µεταξύ των κυττάρων του ΠΜ και των αγγειακών ενδοθηλίων, γεγονός που διευκολύνει την εξαγγείωση και εξωµυελική επέκταση του νεοπλάσµατος 369. Ορισµένοι συγγραφείς από την άλλη πλευρά, υποστηρίζουν ότι σε ασθενείς µε ΠΜ που αντιµετωπίσθηκαν µε αντιαγγειογενετική αγωγή, διαπιστώθηκε σηµαντική µείωση των αγγειογενετικών κυτοκινών VEGF και b-fgf 293,295,329, ενώ άλλοι υποστηρίζουν ότι ο αυξηµένος αγγειογενετικός δείκτης που παρουσιάζουν οι ασθενείς αυτοί, παραµένει σηµαντικά υψηλός ακόµα και µετά από πλήρη ύφεση της νόσου 294,328. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι ο αγγειογενετικός δείκτης MVD (micro-vessel density) είναι χαµηλός ή και άνευ σηµασίας σε ασθενείς µε γαµµαπάθεια ακαθορίστου σηµασίας (MGUS) και µη ενεργό ΠΜ, ενώ αυξάνει εντυπωσιακά σε ασθενείς µε ενεργό ΠΜ. Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην διατύπωση της άποψης ότι η MGUS και το µη ενεργό ΠΜ αντιστοιχούν στην προαγγειακή φάση της νόσου, ενώ το ενεργό ΠΜ στην αγγειακή φάση της 235,330,366. Σύµφωνες µε τα παραπάνω είναι και οι παρατηρήσεις του άµεσου συσχετισµού του MVD µε τη φάση της νόσου, την εξέλιξη και την πρόγνωσή της 259,260,289. Άλλοι ερευνητές αντίθετα υποστηρίζουν, ότι η αύξηση του MVD συµβαίνει ταυτόχρονα µε την αύξηση της επιφάνειας διήθησης του µυελού των οστών από τα πλασµατοκύτταρα, τόσο σε ασθενείς µε MGUS και µη ενεργό ΠΜ, όσο και σε ασθενείς µε ενεργό ΠΜ και συµπίπτει µε τη φάση S του κυτταρικού κύκλου 365,367. Έχει επίσης υποστηριχθεί η άποψη ότι η αύξηση της αγγειογένεσης συµπίπτει µε την εκδήλωση των συµπτωµάτων της γαµµαπάθειας και ότι ο MVD αυξάνει ανεξάρτητα από την πυκνότητα και το ποσοστό της νεοπλασµατικής διήθησης στο µυελό των οστών 365,368. Ασυµφωνία υπάρχει επίσης όσον αφορά και στα αποτελέσµατα των αντιαγγειογενετικών θεραπευτικών σχηµάτων, καθώς και στην αξία του προσδιορισµού του MVD. 57

58 Έτσι οι Singhal (1999) 340 και Ahn (2001) 4 υποστηρίζουν ότι ο MVD σχετίζεται µόνο µε την επιβίωση του όγκου και όχι µε την επιβίωση των ασθενών και ο Kumar και συνεργάτες (2002, 2004) 219,220 δεν βρίσκουν σηµαντική συσχέτιση στα ποσοστά επιβίωσης ασθενών µε ΠΜ στους οποίους ο MVD µειώθηκε µετά από αντιαγγειογενετική θεραπεία (Θαλιδοµίδη). Σε συµφωνία µε τους παραπάνω ο Schreiber και συνεργάτες (2000) 321 επισηµαίνουν ότι ο MVD δεν σχετίζεται µε το στάδιο της νόσου, τον αυξητικό της δείκτη ή την επιβίωση αλλά µε χρωµοσωµικές ανωµαλίες στην περιοχή 11q, καθώς και απαλείψεις του τύπου 23q14 και 17p13. Ο Vacca και συνεργάτες ( ) αντίθετα, βρίσκουν ότι ο MVD σχετίζεται τόσο µε το στάδιο της νόσου, όσο και µε την αυξητική δραστηριότητα των κυττάρων της, την εξέλιξη και την πρόγνωσή της Μετά από τη σύνοψη της πληθώρας των παραπάνω, συχνά αντιφατικών, πληροφοριών είναι καταφανής η αναγκαιότητα προσδιορισµού κοινά αποδεκτής µεθοδολογίας στην εκτίµηση των αγγειογενετικών µηχανισµών του ΠΜ. Το βέβαιο από τη µέχρι σήµερα ερευνητική εµπειρία είναι ότι η σηµασία του προσδιορισµού του VEGF στον ορό των ασθενών αυτών, παραµένει αδιευκρίνιστη 101,102,136. Μέθοδοι ποσοτικής εκτίµησης της αγγειογένεσης Η αδυναµία αξιόπιστης εκτίµησης βιολογικών δεικτών της αγγειογένεσης στο περιφερικό αίµα ασθενών µε κακοήθη νοσήµατα, οδήγησε στην αναζήτηση τεχνικών προσδιορισµού της σε ιστικές τοµές των νεοπλασµάτων. Οι πρωτοπόροι στο πεδίο αυτό της έρευνας (Weinder et al, 1991) 382 επινόησαν την τεχνική προσδιορισµού της µικροαγγειακής πυκνότητας (IMD) σε ενδοογκικές ιστικές τοµές, χρησιµοποιώντας ανοσοϊστοχηµικούς δείκτες για την ανάδειξη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Από τότε µέχρι και σήµερα ο κατάλογος των ανοσοϊστοχηµικών ενδοθηλιακών δεικτών πληθαίνει µε την προσθήκη νέων αντισωµάτων, στην προσπάθεια επίτευξης µεγαλύτερης ειδικότητας για τον εντοπισµό των νεοσχηµατιζόµενων ενδοθηλίων (νεοαγγειογένεση). Οι ευρύτερα χρησι- µοποιούµενοι ενδοθηλιακοί δείκτες που προτάθηκαν µέχρι σήµερα συνοψίζονται στον πίνακα 11. Πίνακας 11 Ενδοθηλιακοί δείκτες, για τον καθορισµό της αγγειογένεσης σε ιστικές τοµές. Βιβλιογραφικές αναφορές 127, 134, 367, 374,

59 F VIII (Von-Willebrand factor) CD31 (Platelet endothelial adhesion molecule) CD34 (Monoclonal antibody against QBEnd10 receptor) CD105 Monoclonal antibodies against VEGF-B, C, D Integrin a ν β 3 E-cadherin Collagenase VIII Το εγχείρηµα του Weinder βρήκε µεγάλη απήχηση και µέχρι σήµερα θεωρείται σαν µία από τις πιο αξιόπιστες µεθόδους προσδιορισµού της αγγειογένεσης σε κακοήθη και µη νεοπλάσµατα. Οι σήµερα εφαρµοζόµενες µέθοδοι αγγειογενετικού προσδιορισµού, που παρατίθενται ακολούθως, αποτελούν τροποποιήσεις αυτής των Weinder και συνεργατών: 1. Weinder et al, : Ενδοογκική µέτρηση µικροαγγειακής πυκνότητας σε µικροσκόπιο συµπαρατήρησης (2 παρατηρητές) σε τρείς περιοχές του όγκου µε τη µεγαλύτερη αγγειακή πυκνότητα (hot spots). Η επιλογή των περιοχών αυτών γίνεται σε µεγέθυνση Χ200 και η µέτρηση της µικροαγγειακής πυκνότητας σε µεγέθυνση Χ400, λαµβάνοντας υπ όψη µόνο αγγεία χωρίς µυϊκό τοίχωµα, µε ή χωρίς αυλό και µόνο σε περιοχές του όγκου όπου δεν υπάρχει σκλήρυνση του στρώµατος. Το τελικό αποτέλεσµα εκφράζεται ως µέση µικροαγγειακή πυκνότητα (MVD). Η λογική της εκτίµησης στα σηµεία αυτά του όγκου βασίζεται στη διαπίστωση ότι οι θέσεις µεγαλύτερης αγγειοβρίθειας αντιπροσωπεύουν τις πιθανότερες εστίες διαφυγής νεοπλασµατικών κυττάρων στη συστηµατική κυκλοφορία. Το ποσοστό του νέοαγγειακού δικτύου που επικοινωνεί µε τη συστηµατική κυκλοφορία δεν υπερβαίνει, βάσει πρόσφατων ερευνών (2004) σε επίµυες µε ΠΜ, το 31 % του συνόλου του δικτύου αυτού Chalkley et al, : Προσαρµογή στον προσοφθάλµιο φακό του µικροσκοπίου πλέγµατος (grid) σηµασµένου µε 25 τυχαίως κατανε- µηµένα στίγµατα, και προσανατολισµός των στιγµάτων του πλέγµατος στις περιοχές του όγκου µε τη µεγαλύτερη αγγειοβρίθεια. Μέτρηση της µικροαγγειακής πυκνότητας ανά τεταρτηµόριο του πλέγµατος σε 3 «hot spots» µε µεγέθυνση Χ250 από 2 παρατηρητές (Σχήµα 10). Σκοπός της τροποποίησης, η ελαχιστοποίηση της υποκειµενικότητας της αγγειογενετικής εκτίµησης από τους δύο παρατηρητές. 59

60 Σχήµα 10 Αναπαράσταση του πλέγµατος Chalkley 3. Vacca et al, : Ενδοογκική µέτρηση µικροαγγειακής πυκνότητας σε µικροσκόπιο µε δύο παρατηρητές σε 3 «hot spots» του όγκου µε µεγέθυνση Χ250. Σκοπός της µείωσης της µεγέθυνσης για τον προσδιορισµό της µικροαγγειακής πυκνότητας, είναι η εξασφάλιση µεγαλύτερου οπτικού πεδίου και συνεπώς η εκτίµηση µεγαλύτερης επιφάνειας του όγκου. 4. Barbareschi et al, : Ψηφιοποίηση της µεθόδου Weinder µε προσαρµογή γ-κάµερας στην συµπαρατήρηση του µικροσκοπίου και εφαρµογή ηλεκτρονικών συστηµάτων ανάλυσης εικόνας. Η διαδικασία µέτρησης της µικροαγγειακής πυκνότητας γίνεται στις ίδιες µεγεθύνσεις µε αυτές της µεθόδου Weinder. Σκοπός της τροποποίησης η εκµηδένιση της υποκειµενικότητας της αγγειογενετικής εκτίµησης από τους δύο παρατηρητές. Παρέχεται η δυνατότητα τρισδιάστατης ανάλυσης Παραπρωτεϊναιµία Οι ανοσοσφαιρίνες αντιστοιχούν σε γλυκοπρωτεϊνες µεγάλης αντιγονικότητας και φυσιολογικά κάθε µόριό τους αποτελείται από δύο ίδιους τύπους βαρέων και δύο ίδιους τύπους ελαφρών αλύσεων. Σε διαφορετικά µόρια της ίδιας ανοσοσφαιρίνης µπορεί όµως να υπάρχουν διαφορετικές ελαφρές άλυσοι (δύο κ ή δύο λ) 97,146,174. Η δοµή των κλωνικών ανοσοσφαιρινών του ΠΜ είναι ίδια µε αυτήν των αντίστοιχων φυσιολογικών όσον αφορά στις βαρείες αλύσους, 60

61 αλλά οι ελαφρές άλυσοι είναι µόνο τύπου κ ή µόνο τύπου λ σε όλα τα µόρια των παραπρωτεϊνών 223,237,274 (Σχήµα 11). Η παραγωγή και έκκριση ανοσοσφαιρινών από τα κύτταρα του ΠΜ αποτελεί δείκτη του βαθµού διαφοροποίησης των κυττάρων αυτών. Η απώλεια της εκκριτικής δραστηριότητας εν τούτοις, δεν φαίνεται να σχετίζεται µε αποδιαφοροποίηση των νεοπλασµατικών κυττάρων, αλλά µε αναστολή της λειτουργίας αυτής κατά τη φάση του έντονου κυτταρικού πολλαπλασιασµού του νεοπλάσµατος. Έτσι είναι δυνατόν καλά διαφοροποιηµένα εκκριτικά µυελώµατα να µεταπέσουν σε εξ ίσου καλά διαφοροποιηµένα µη εκκριτικά και αντίστροφα 146,223,265. Η αναλογία των ελαφρών αλύσεων (κ/λ) κυµαίνεται σε καταστάσεις αντιδραστικής πλασµατοκυττάρωσης µεταξύ 0.4 εώς 3.5, σε περιπτώσεις µονοκλωνικής γαµµαπάθειας µεταξύ 0.2 εώς 0.3 και στο ΠΜ µεταξύ 0.1 εώς Στο ΠΜ η αναλογία αυτή σε συνδυασµό µε τη µονοκλωνική βαρειά άλυσο είναι κ/λ: 3/1 για την IgG, 4/4 για την IgM και 0/2 στις περιπτώσεις απουσίας βαρείων αλύσεων 113,237,287. Σε ότι αφορά στις βαρείες αλύσους, η φυσιολογική τους αναλογία είναι IgG: 51%, IgA: 37%, IgD: 1% και IgE: <1% 113,309,398. Στο ΠΜ η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζει παραπρωτεϊναιµία τύπου IgG και IgA βαρείων αλύσεων. Σε ποσοστό 60% των περιπτώσεων η εκκρινόµενη ανοσοσφαιρίνη είναι IgG, 20% είναι IgA, λιγότερο συχνά (ποσοστό < 1%) IgD ενώ ακόµα σπανιότερα IgM και IgE 237,274,287. Η σπανιότητα των IgM µονοκλωνικών µυελωµάτων ερµηνεύεται εν πολλοίς από την παθολογική αναδιάταξη DNA στο γονίδιο 14q32 και τη συνεπαγόµενη τροπή παραγωγή κλωνικής ανοσοσφαιρίνης IgG ή IgA από την IgM 20,46,305. Σε ποσοστό λιγότερο του 1% των ασθενών µε ΠΜ παρατηρείται έκκριση µόνο βαρείων αλύσεων (νόσος βαρείων αλύσεων) 93,112, ενώ σε ποσοστό 15-20% παρατηρείται έκκριση µόνο ελαφρών (Bence- Jones) 97,142. Μικρός µόνον αριθµός ασθενών (ποσοστό 1-4%) δεν παρουσιάζει έκκριση παραπρωτεΐνης στον ορό ή τα ούρα (µη εκκριτικό ΠΜ) 189,237, ενώ σε ακόµα πιο µικρό ποσοστό ( % όλων των µυελω- µάτων) η νόσος παρουσιάζει έκκριση περισσότερων της µίας βαρείων αλύσεων (πολυκλωνικό ΠΜ) 113,

62 Σχήµα 11 Αναπαράσταση της δοµής των ανοσοσφαιρινών Οι βαρείες ανοσοσφαιρίνες IgA, D, Ε, G και M, ανιχνεύονται λόγω του υψηλού µοριακού τους βάρους στον ορό των ασθενών µε ΠΜ, ενώ η πρωτεΐνη Bence-Jones µόνο στα ούρα (εκτός των περιπτώσεων συνύπαρξης νεφρικής ανεπάρκειας). Η ανίχνευση αυτή γίνεται στον ορό µε ηλεκτροφόρηση, κατά την οποία οι κλωνικές ανοσοσφαιρίνες σχηµατίζουν ηλεκτροφορητική αιχµή στην περιοχή των γ σφαιρινών. Με ηλεκτροφόρηση ταυτοποιείται και το κλάσµα των ελαφρών αλύσεων στα ούρα των ασθενών, κατόπιν συµπυκνώσεώς τους 2,67,112. Τόσο οι ελαφρές όσο και οι βαρείες άλυσοι των ανοσοσφαιρινών ταυτοποιούνται µε µεγάλη ακρίβεια και σε τοµές από προσβεβληµένους ιστούς µε µεθόδους ανοσοϊστοχηµείας. Με τις µεθόδους αυτές η ταυτοποίηση των κλωνικών πρωτεϊνών είναι εφικτή σε κυτταρικό επίπεδο ακόµα και σε περιπτώσεις που η ηλεκτροφόρηση δεν ανιχνεύει εκκριτική δραστηριότητα της νόσου 275,287. Ο κίνδυνος παρουσίας της νόσου αυξάνει όταν η παραπρωτεϊναι- µία υπερβαίνει τα 30 g/l, ή όταν ανιχνεύεται IgA σε συγκεντρώσεις άνω των 10 g/l 265,274,309. Η αυξηµένη παραπρωτεϊναιµία σχετίζεται σύµφωνα µε πολλούς συγγραφείς µε χειρότερη πρόγνωση. Ειδικότερα ο Dammaco και συνεργάτες (1980) 93 σχετίζουν την έκκριση των ανοσοσφαιρινών IgA, D και Ε µε χειρότερη πρόγνωση ενώ οι Jancelewicz (1975) 189 και Abildgaard (1997) 2 υποστηρίζουν επιπλέον ότι χειρότερη πρόγνωση παρουσιάζουν και ασθενείς µε παραπρωτεϊναιµία ελαφρών µόνο αλύσεων. 62

63 Η παραπάνω διαπίστωση έρχεται σε αντίθεση µε τα συµπεράσµατα του Blade και συνεργατών (1998) 51 οι οποίοι προσδιορίζουν την παραπρωτεϊναιµία ελαφρών µόνο αλύσεων σε µεγαλύτερη συχνότητα στους νεαρούς ασθενείς, στους οποίους συσχετίζουν την παραπρωτεϊναιµία µε καλύτερη πρόγνωση. Κακή πρόγνωση στους ασθενείς µε παραπρωτεϊναιµία IgΕ αναφέρουν επίσης ο Osterborg και συνεργάτες (1996) 274, οι οποίοι συσχετίζουν τον τύπο αυτό µε αυξηµένα ποσοστά τροπής του ΠΜ σε πλασµατοκυτταρική λευχαιµία. Σύµφωνοι µε τους παραπάνω είναι και ο Alexanian και συνεργάτες (1980) 7, οι οποίοι συσχετίζουν επιπλέον την έκκριση κλωνικής IgG µε καλύτερη πρόγνωση. Σε ότι αφορά στην παραπρωτεϊναιµία των ελαφρών αλύσεων, οι Alexanian (1980) 7 και Eckert (1986) 113 υποστηρίζουν ότι σε ασθενείς µε έκφραση λ µονοκλωνικών αλύσεων η πρόγνωση είναι χειρότερη από αυτούς µε έκφραση κ µονοκλωνικών αλύσεων. Καλύτερη πρόγνωση τέλος, συσχετίζεται µε µη εκκριτικά, οστεοσκληρυντικά (IgG-λ, IgΑ-λ) µυελώµατα, καθώς και µε συµπαγή πλασµατοκυτώµατα 17,35, υσµυελοποιητικές Αλλοιώσεις Οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις σε ασθενείς µε ΠΜ που µέχρι σήµερα µελετήθηκαν και είναι περισσότερο γνωστές, είναι αυτές που σχετίζονται µε τη θεραπεία της νόσου (κυρίως χηµειο- και ακτινοθεραπεία). Οι αλλοιώσεις αυτές µπορεί να οφείλονται σε άµεση τοξικότητα στα κύτταρα του αιµοποιητικού µυελού, ή να ασκούνται εµµέσως λόγω πρόκλησης νεοπλασµατικής εκτροπής ενός (αρχέγονο κύτταρο µυελού οστών) 47,114,213 ή δύο αρχέγονων κυτταρικών κλώνων (Β-κυτταρική σειρά, αρχέγονο κύτταρο µυελοκυτταρικών σειρών) 210,256. Άλλοτε πάλιν η εκτροπή αυτή αποδίδεται σε γονιδιακές ανωµαλίες ανεξάρτητες των θεραπευτικών σχηµάτων 320,342. Οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις αντίθετα που ενίοτε παρουσιάζουν οι ασθενείς µε ΠΜ και είναι παρούσες κατά την πρώτη διάγνωση της νόσου ως αποτέλεσµα δυσανεξίας των κυττάρων του αιµοποιητικού µυελού στη νεοπλασµατική διήθηση, ελάχιστα έχουν µελετηθεί µέχρι σήµερα. Οι µόνες δηµοσιευµένες αναφορές τέτοιων περιστατικών, είναι αυτές των Sato (1992) 315 και Tsiara (1999) 359 που περιγράφουν από µία 63

64 περίπτωση έκαστος, καθώς και του Mori και συνεργατών (1992) 260 που µελέτησαν 10 ασθενείς. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις που περιγράφονται είναι ηπιότερες από τις αντίστοιχα παρατηρού- µενες στα µυελοδυσπλαστικά σύνδροµα και αφορούν συνήθως στην ερυθρά σειρά. Λιγότερο συχνά περιγράφονται µυελοδυσπλαστικές αλλοιώσεις από δύο ή ακόµα σπανιότερα και και από τις τρεις κυτταρικές σειρές του αιµοποιητικού µυελού 260. Ο Sato και συνεργάτες (1992) 315 επιπλέον, σχετίζουν την παρουσία των δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων µε διήθηση του µυελού των οστών από χαµηλά διαφοροποιηµένο ΠΜ ανεξαρτήτως του ποσοστού της διήθησης (9.7% του συνολικού κυτταρικού πληθυσµού του µυελού στο περιστατικό τους). Η διερεύνηση ωστόσο της συσχέτισης των παραπάνω αλλοιώσεων µε την πρόγνωση του ΠΜ δεν έχει µέχρι στιγµής µελετηθεί. Οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις που είναι δυνατό να παρατηρηθούν στο µυελό των οστών ασθενών µε ΠΜ, ιδιαίτερα στη γειτονία των νεοπλασµατικών διηθήσεων, θα µπορούσαν να αποδοθούν στην παρακρινή δράση των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων µέσω της έκκρισης κυτοκινών. Οι τελευταίες θα µπορούσαν να επηρεάσουν τη διαφοροποίηση και ωρίµανση των κυτταρικών στοιχείων του αιµοποιητικού µυελού από το στάδιο του αρχέγονου κυττάρου (stem cells), µέχρι τις ενδιάµεσες ή ακόµα και τις ωριµότερες κυτταρικές µορφές του. Οι κυτοκίνες που σήµερα είναι γνωστόν ότι περισσότερο εµπλέκονται - µε άγνωστους µέχρι στιγµής µηχανισµούς - στην εκδήλωση δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων είναι η IL-6, η IL-1, ο TNF και ο Fas- L 42,137,303,338. Οι κυτοκίνες αυτές ανιχνεύονται σε υψηλότερες του φυσιολογικού συγκεντρώσεις σε ασθενείς µε µυελοδυσπλαστικά σύνδροµα 137 και ενδιαφέρον είναι ότι τα νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα επίσης εκκρίνουν ή/και επάγουν την έκκρισή τους 22,88,249. Σε ότι αφορά στην ερυθρά σειρά που φαίνεται να είναι και η πιο ευπαθής, οι παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί µε τους οποίους οι παραπάνω ουσίες θα µπορούσαν να προκαλέσουν δυσαιµοποιητικές αλλοιώσεις είναι δυνατόν, σύµφωνα µε τους Beguin (1995) 42 και Gersuk(1998) 137, να σχετίζονται µε ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: 1. Άµεση δράση στα προγονικά κύτταρα της ερυθράς σειράς. 2. Μειωµένη παραγωγή ερυθροποιητίνης από τον νεφρό. 64

65 3. Κατακράτηση σιδήρου στο δικτυοενδοπλασµατικό σύστηµα των κυττάρων του γαστρεντερικού σωλήνα και του ήπατος. Οι δυσαιµοποιητικές αλλοιώσεις που αφορούν στην κοκκιώδη σειρά, σύµφωνα µε τον Shinohara και συνεργάτες (1995) 332, πιθανόν να οφείλονται σε υπερέκφραση του παράγοντα διέγερσης της µετανάστευσης των κοκκιοκυττάρων (G-CSF), ο οποίος επίσης είναι αυξηµένος σε ασθενείς µε ΠΜ 249. Οι γνώσεις των παραπάνω φαινοµένων είναι σήµερα περιορισµένες και η ανάγκη για πληρέστερη έρευνα καθίσταται προφανής Ηλικία και φύλο Το ΠΜ αποτελεί καθ υπεροχήν ασθένεια της µέσης και µεγάλης ηλικίας και είναι συχνότερο στους άνδρες παρά στις γυναίκες 5,39,52. Η µεγάλη ηλικία θεωρείται µάλιστα ως ένας από τους σοβαρότερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου, αφού στο ηλικιακό φάσµα από 55 ετών και άνω παρατηρείται σηµαντική έκπτωση των µηχανισµών ανοσολογικής επίβλεψης του οργανισµού 59,244,395. Το ποσοστό προσβολής από τη νόσο σε άτοµα νεότερα των 40 ετών δεν υπερβαίνει το 2%, ενώ σε άτοµα ηλικίας µικρότερης των 30 ετών η προσβολή από τη νόσο θεωρείται εξαιρετικά σπάνια 49,50,301. Περιστατικά προσβολής ατόµων παιδικής ηλικίας από ΠΜ αναφέρονται επίσης εξαιρετικά σπάνια και τα περισσότερα από αυτά δε φαίνεται να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου 51,84,221. Ο Blade και συνεργάτες (1996) 49 υποστηρίζουν ότι σε ασθενείς ηλικίας µικρότερης των 40 ετών, όπου και η νόσος παρουσιάζει µικρότερο επιπολασµό, η πρόγνωση είναι καλύτερη απ ότι σε ασθενείς µεγαλύτερης ηλικίας. Το ποσοστό των ασθενών ηλικίας κάτω των 30 ετών ήταν σύµφωνα µε την έρευνα αυτή 0.3% του συνόλου των ασθενών µε ΠΜ και το ποσοστό των ασθενών ηλικίας κάτω των 40 ετών 2.2%. Η µέση επιβίωση των παραπάνω ασθενών ήταν 54 µήνες και η δεκαετής επιβίωση µετά από συµβατική θεραπεία 13%. Σύµφωνα µε τους ίδιους συγγραφείς, ασθενείς µε ΠΜ ηλικίας µικρότερης των 40 ετών παρουσιάζουν περισσότερο συχνά παραπρωτεϊναιµία ελαφρών µόνο αλύσεων και κατά συνέπεια συχνότερες νεφρικές επιπλοκές 51. Σε συµφωνία µε τους παραπάνω όσον αφορά στην προγνωστική σηµασία του ηλικιακού αυτού φάσµατος, ο Riccardi και συνεργάτες 65

66 (1998) 301 προσδιορίζουν την µέση επιβίωση στους 82 µήνες, ενώ σε ασθενείς ηλικίας 66 ετών και άνω στους µήνες. Ο Corso και συνεργάτες (1998) 84 επεκτείνουν το ηλικιακό εύρος το οποίο σχετίζεται µε καλύτερη πρόγνωση στα 50 έτη και κάτω. O Kurabayashi και συνεργάτες (1999) 221 συνδυάζοντας την ηλικία µε βιοχηµικά ευρήµατα του αίµατος και το κλινικό στάδιο των ασθενών, βρίσκουν ποσοστά επιβίωσης που κυµαίνονται από 11.1 ώς 50% για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και ποσοστά που κυµαίνονται από 33.3 εώς 92.9% για ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Συσχετίζοντας την ηλικία µε την µικροαγγειακή πυκνότητα του µυελού των οστών ασθενών µε ΠΜ, ο Pruneri και συνεργάτες (2002) 289 βρίσκουν χειρότερη πρόγνωση στις µεγαλύτερες ηλικίες µε αυξηµένο MVD. Σε ασθενείς που αντιµετωπίσθηκαν µε µεταµόσχευση µυελού των οστών ωστόσο, η ηλικία δε φαίνεται να παρουσιάζει προγνωστική σηµασία 358. Άλλοι συγγραφείς τέλος, αµφισβητούν την προγνωστική σηµασία της ηλικίας των ασθενών µε ΠΜ 129,154,336. Σε ότι αφορά στο φύλο οι διακυµάνσεις των ποσοστών επιβίωσης φαίνεται να επιβαρύνουν περισσότερο τους άνδρες. Αυτό φαίνεται να αποτελεί απόρροια τόσο του µεγαλύτερου επιπολασµού της νόσου σε ασθενείς άρρενος φύλου, όσο και στο ότι οι τελευταίοι παρουσιάζουν µικρότερα ποσοστά επιβίωσης και στο γενικότερο πληθυσµό, ανεξαρτήτως της νόσου 87,90,171. Η επαγγελµατική έκθεση εξάλλου των ανδρών σε αντιγονικά ερεθίσµατα που εµπλέκονται στην παθογένεια του ΠΜ είναι συχνότερη από ότι η αντίστοιχη στις γυναίκες, αφού τα πλείστα από τα επαγγέλµατα αυτά (εργάτες εξόρυξης και επεξεργασίας προϊόντων πετρελαίου, µεταλλικών ελαίων, µετάλλων, ξύλου, δέρµατος και ασβέστη, ηλεκτρολόγοι, επισκευαστές ηλεκτρονικών υπολογιστών, τεχνίτες µηχανών, υδραυλικοί κτλ) ασκούνται παραδοσιακά από άντρες 120,128,170,191. Στον αντίποδα των παραπάνω διαπιστώσεων, άλλοι συγγραφείς δε βρίσκουν αξιόλογη προγνωστική συσχέτιση µεταξύ της έκβασης της νόσου και του φύλου των ασθενών 129,210,266,

67 Κλινικό στάδιο Ένα από τα πλέον διαδεδοµένα συστήµατα που χρησιµοποιούνται στην κλινική πρακτική για τη σταδιοποίηση ασθενών µε ΠΜ (σύστηµα Durie-Salmon) 107, χρησιµοποιεί τις παρακάτω παραµέτρους αξιολόγησης: 1. Συγκέντρωση αιµοσφαιρίνης αίµατος 2. Συγκέντρωση ασβεστίου αίµατος 3. Συγκέντρωση παραπρωτεϊνών ορού και ούρων 4. Οστικές αλλοιώσεις 5. Συγκέντρωση κρεατινίνης αίµατος Οι συνδυασµοί των τιµών των τεσσάρων πρώτων παραµέτρων διαβαθµίζουν τους ασθενείς σε τρία εξελικτικά στάδια της νόσου, ενώ µε τους δείκτες Α ή Β που συνοδεύουν τα στάδια αυτά, καθορίζονται τα επίπεδα της κρεατινίνης στο αίµα των ασθενών (Πίνακας 12). Η καθολική αποδοχή του παραπάνω συστήµατος σταδιοποίησης αντανακλά τόσο την απλότητα της εφαρµογής του, όσο και την ανάδειξη της διαφοράς στο χρόνο επιβίωσης των ασθενών, ανάλογα µε το στάδιο στο οποίο κατατάσσονται 30,251,278. Αν και τα τελευταία χρόνια έχουν καταβληθεί προσπάθειες βελτίωσης του συστήµατος αυτού, η εφαρµογή των τροποποιήσεων βρήκε διεθνώς περιορισµένη µόνον ανταπόκριση 129,274,350. Με βάση το σύστηµα αυτό οι Durie και Salmon εκτιµούν ότι ασθενείς που κατατάσσονται στο στάδιο IA παρουσιάζουν µέση επιβίωση 5 ετών, ενώ σε ασθενείς σταδίου IIIB η µέση επιβίωση περιορίζεται στους 15 µήνες. Σε επαναξιόλογηση µεγαλύτερου αριθµού περιστατικών, οι Salmon και Cassady 310 εκτιµούν τη µέση επιβίωση σε 61.2 µήνες για το στάδιο IΑ, σε 54.5 µήνες σε ασθενείς σταδίου II (Α ή Β), σε 30.1 µήνες για το στάδιο IIIΑ και σε 14.7 µήνες για το στάδιο IIIΒ. Ο Sukpanichnant και συνεργάτες (1994) 350 αντίστοιχα, διατυπώνουν την άποψη ότι ασθενείς σταδίου III παρουσιάζουν µέση επιβίωση 21.5 µηνών, ενώ ασθενείς σταδίου II και I επιβίωση 52.9 και 51.1 µηνών αντίστοιχα. Πίνακας 12 Το σύστηµα σταδιοποίησης του Π.Μ. κατά Durie-Salmon, τροποποιηµένο µε βάση τις βιβλιογραφικές αναφορές 105, 109 και 304 Στάδιο I Όλα τα παρακάτω 1. Χαµηλές συγκεντρώσεις παραπρωτεΐνης: 67

68 Στάδιο II Στάδιο III Υποσταδιοποίηση (IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl, πρωτεΐνη Bence-Jones < 4 g/24h) 2. Οστικές αλλοιώσεις απούσες ή περιορισµένες σε συµπαγείς εστίες 3. Φυσιολογικά επίπεδα αιµοσφαιρίνης, ασβεστίου ορού και µη κλωνικών ανοσοσφαιρινών Ενδιάµεσες τιµές µεταξύ σταδίου II και III. Η µάζα των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων στο µυελό των οστών κυµαίνεται µεταξύ 0.6 και 1.20 κύτταρα Χ10 12 ανά m 2 Ένα τουλάχιστον από τα παρακάτω 1. Υψηλές συγκεντρώσεις παραπρωτεΐνης: (IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl, πρωτεΐνη Bence-Jones 12 g/24h) 2. Λυτικές οστικές αλλοιώσεις προχωρηµένου σταδίου 3. Αιµοσφαιρίνη < 8.5 g/dl, ασβέστιο ορού 12 mg/dl Α: Κρεατινίνη ορρού < 2 mg/dl Β: Κρεατινίνη ορρού > 2 mg/dl Σε συµφωνία µε τους παραπάνω σε ότι αφορά στην προγνωστική αξία του κλινικού σταδίου, η ερευνητική οµάδα του Merlini (1980) 251 καθορίζει την επιβίωση ασθενών σταδίου I στους 50.1 µήνες, των ασθενών σταδίου II στους 50.1 έως 31.6 µήνες και των ασθενών σταδίου III στους 31.6 µήνες. Ο Bartl και συνεργάτες (1987) 30 προσδιορίζουν την πενταετή επιβίωση σε ποσοστά κάτω του 20% για ασθενείς σταδίου III, 20% έως 50% για ασθενείς σταδίου II και πάνω από 50% για ασθενείς σταδίου I. Συνδυάζοντας το κλινικό στάδιο των ασθενών µε τα µορφολογικά χαρακτηριστικά του ΠΜ ο Fritz και συνεργάτες (1984) 129 προσδιορίζουν οµάδες υψηλού, ενδιάµεσου και χαµηλού κινδύνου, στις οποίες βρίσκουν ποσοστά επιβίωσης 72, 23 και 6 µήνες αντίστοιχα. Ο Xu και συνεργάτες (2002) 391 συσχετίζουν το προχωρηµένο κλινικό στάδιο µε χαµηλού βαθµού ιστολογική διαφοροποίηση του ΠΜ, αυξηµένο µιτωτικό δείκτη καθώς και υψηλή αγγειογενετική δραστηριότητα. Όλοι οι παραπάνω συγγραφείς θεωρούν το κλινικό στάδιο των ασθενών µε ΠΜ, όπως αυτό καθορίσθηκε από τους Durie και Salmon, σε συνδυασµό µε τα ευρήµατα από την ιστολογική εξέταση της ΟΜΒ, ως τον πιο αξιόπιστο προγνωστικό συνδυασµό για τη νόσο. 68

69 2. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία του ΠΜ αφορά σε συνδυασµένη στόχευση καταστολής του νεοπλάσµατος µε χηµειοθεραπευτικά και τα τελευταία χρόνια αντιαγγειογενετικά, αντιοστεολυτικά φάρµακα, σχήµατα γονιδιακής θεραπείας και µεταµόσχευση µυελού των οστών, καθώς και συντήρησης των ζωτικών λειτουργιών του οργανισµού 166,178,324, Χηµειοθεραπευτική αγωγή Οι συχνότερα χρησιµοποιούµενες χηµειοθεραπευτικές ουσίες είναι η L-φαινυλαλανίνη (συντοµογραφία: M, εµπορικό σκεύασµα: Melphalan), η κυκλοφωσφαµίδη (συντοµογραφία: C, σκεύασµα: Endoxan), η πρεδνιζολόνη (συντοµογραφία: P, σκεύασµα: Prezolon), η βινκριστίνη (συντο- µογραφία: V, σκεύασµα: Oncovin), η καρµουστίνη (συντοµογραφία: B, σκεύασµα: BICNU) και η δοξορουβικίνη (συντοµογραφία: Α, σκεύασµα: Adriamycin). Τα σκευάσµατα αυτά χορηγούνται σε συνδυασµούς, οι αποτελεσµατικότεροι από τους οποίους είναι οι ΜΡ, VAD, VMCP, VBAP και VBMCP 110, 165, 376. Θεµέλιος λίθος των παραπάνω χηµειοθεραπευτικών συνδυασµών θεωρείται αυτός της µελφαλάνης/πρεδνιζολόνης (ΜΡ), o οποίος χορηγείται σε ασθενείς µε καλύτερη πρόγνωση και µεγαλύτερη ηλικία 13, 110, 261. Σε ασθενείς µε πτωχή πρόγνωση προτιµάται η χορήγηση µεγάλων χηµειοθεραπευτικών δόσεων, κυρίως µελφαλάνης 26,138,165. Η χηµειοθεραπεία χρησιµοποιείται ως αντινεοπλασµατική αγωγή αλλά και σε περιπτώσεις κρυοσφαιριναιµίας (σε συνδυασµό µε πλασµαφαίρεση), παραπληγίας (σε συνδυασµό µε ακτινοθεραπεία) και ως προµεταµοσχευτική αγωγή σε περιπτώσεις µεταµόσχευσης µυελού των οστών 138,165, Ακτινοθεραπεία Μπορεί να είναι τοπική ή ολόσωµη και χρησιµοποιείται για περιορισµό της νεοπλασµατικής µάζας σε περιπτώσεις παραπληγίας (από πίεση του νωτιαίου µυελού) και άµεσης ανακούφισης των ασθενών από τα οστικά άλγη. Χρησιµοποιείται επίσης ως αγωγή προετοιµασίας (µαζί µε χηµειοθεραπεία) για µεταµόσχευση µυελού των οστών 9,22,23. 69

70 3. Θεραπεία µε γλυκοκορτικοειδή Ο συνδυασµός γλυκοκορτικοειδών σε υψηλές δόσεις µε χηµειοθεραπευτικά σχήµατα, συνήθως µε µελφαλάνη ή βινκριστίνη και αδριαµυκίνη(vad), αποδίδει πολύ καλά ποσοστά ανταπόκρισης. Το ευρύτερα χρησιµοποιούµενο κορτικοειδές είναι η δεξαµεθαζόνη (συντοµογραφία: D, εµπορικό σκεύασµα: Oradexon, Decadron) η οποία µε βάση σύγχρονες έρευνες φαίνεται να ασκεί αντιαγγειογενετική και επαγωγική της απόπτωσης των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων δράση, µέσω περιορισµού της δραστηριότητας της IL-6 70, 168, 186, Αντιαγγειογενετική αγωγή Η πιο γνωστή ουσία µε αντιαγγειογενετική δράση η οποία χορηγείται πειραµατικά ως επί το πλείστον και σε ασθενείς µε ΠΜ είναι η Θαλιδοµίδη. Η φαρµακευτική δράση της τελευταίας φαίνεται να ασκείται µέσω ποικίλων και συχνά αλληλοδιασταυρούµενων µηχανισµών, που εκτός από το αντιαγγειογενετικό αποτέλεσµα τους, αφορούν σε τροποποίηση των µορίων προσκόλλησης των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων, επαγωγή της απόπτωσής τους, µέχρι και ενίσχυση της ανοσολογικής ανταπόκρισης του οργανισµού 19,25,92,208,291. Τα µέχρι τώρα δεδοµένα από τη χορήγηση του φαρµάκου σε ασθενείς µε ΠΜ δείχνουν στις περισσότερες περιπτώσεις θεαµατική µείωση τόσο της MVD, όσο και της νεοπλασµατικής µάζας στο µυελό των οστών. Πολλοί µάλιστα θεωρούν την καθιέρωσή της στη θεραπεία του ΠΜ απαραίτητη 27, Αντιοστεολυτική αγωγή Οι πρόσφατες γνώσεις που αφορούν στους µηχανισµούς πρόκλησης της οστικής αποδόµησης σε ασθενείς µε ΠΜ αναδεικνύουν νέους ορίζοντες στόχευσης της θεραπευτικής στρατηγικής στους ασθενείς αυτούς. Τα µέχρι τώρα δεδοµένα από τη θεραπευτική χρήση των πρωτεϊνών OPG δείχνουν µείωση των βιοχηµικών δεικτών της οστικής αποδό- µησης στον ορό των ασθενών, σε ποσοστά που ποικίλουν από 30%, 50%, ή και 80%. Η υπόνοια εντούτοις ότι οι πρωτεΐνες αυτές είναι δυνατόν να αναχαιτίζουν την απόπτωση του νεοπλάσµατος µέσω δέσµευσης του TNF, χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης πριν την καθιέρωση της θεραπευτικής εφαρµογής τους 158,181,

71 6. Αγωγή υποστήριξης νεφρικής λειτουργίας Αυτή αφορά σε ενυδάτωση, διουρητικά, αντιβιοτικά, αλλοπουρινόλη (ιδιαίτερα σε ασθενείς που αντιµετωπίζονται παράλληλα µε χηµειοθεραπεία) και αιµοκάθαρση 9, Αντιβιοτική αγωγή Συνήθως αφορά στους παθογόνους µικροοργανισµούς (κόκκους και εντεροβακτηριοειδή) που συχνότερα προσβάλλουν τους ασθενείς µε ΠΜ, αλλά και χορήγηση γ-σφαιρίνης σε περιπτώσεις οξειών λοιµώξεων 9,13, Πλασµαφαίρεση Αποτελεί την περισσότερο ενδεικνυόµενη µέθοδο αντιµετώπισης των αιµορραγικών εκδηλώσεων της νόσου που οφείλονται στην παρέµβαση της παραπρωτεΐνης στον πηκτικό µηχανισµό και στην πρόκληση υπεργλοιότητας 10, Θεραπεία συντήρησης Η θεραπεία συντήρησης αποσκοπεί στην παράταση των διαστη- µάτων ύφεσης της νόσου µετά από χρήση χηµειοθεραπείας, καθώς και στην επιµήκυνση του συνολικού χρόνου επιβίωσης των ασθενών 214,216. Τα συνηθέστερα χρησιµοποιούµενα φάρµακα της θεραπείας αυτής είναι η ιντερφερόνη (IFN-a), µόνη ή σε συνδυασµό µε δεξαµεθαζόνη, η πρεδνιζόνη, καθώς και αυξητικοί παράγοντες της αιµοποιΐας, όπως ερυθροποιητίνη και κυτοκίνες (Filgrastim). Τα τελευταία χρησιµοποιούνται συνήθως και στην ανάταξη των αποτελεσµάτων της χηµειοθεραπείας στα κύτταρα του αιµοποιητικού µυελού των οστών 13,166,215,261, Γονιδιακή θεραπεία Η διεύρυνση των σύγχρονων γνώσεων που αφορούν στο γονιδιακό υπόβαθρο του ΠΜ επιτρέπουν την εφαρµογή νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Αυτές στοχεύουν στις γονιδιακές περιοχές αναδιάταξης των ανοσοσφαιρινών, στη γονιδιακή επαγωγή της απόπτωσης των νεοπλασµα τικών πλασµατοκυττάρων, καθώς και στη µείωση του αυξητικού τους ρυθµού. Αν και τα σχήµατα αυτά δοκιµάζονται ακόµα σε πειραµατικό επίπεδο, τα αποτελέσµατα τους τροφοδοτούν τις ελπίδες για επιτυχή κλινική εφαρµογή τους στο εγγύς µέλλον 95,110,133. Η εµπειρία από την εφαρµογή των παραπάνω θεραπευτικών σχηµάτων σε ασθενείς µε ΠΜ έδειξε ότι η νόσος δεν είναι ιάσιµη 95,138,

72 Η πενταετής επιβίωση ασθενών µε ΠΜ που αντιµετωπίζονται µε συµβατικά (µη χηµειοθεραπευτικά) σχήµατα υπολογίζεται στο 24%, ενώ η χρήση µελφαλάνης και πρεδνιζολόνης ανεβάζει τα ποσοστά ανταπόκρισης των ασθενών µέχρι και 53%, τα ποσοστά ολικής ύφεσης της νόσου µέχρι και 10%, δεν παρουσιάζει όµως ευνοϊκά αποτελέσµατα στην πενταετή επιβίωση (µέσος όρος επιβίωσης 3 χρόνια) 13,215,261. Ο συνδυασµός αντίθετα χηµειοθεραπευτικών παραγόντων όπως η βινκριστίνη, καρµουστίνη, µελφαλάνη, κυκλοφωσµαδίδη και πρεδνιζολόνη αποδίδει ποσοστά ανταπόκρισης από 60-70%, χωρίς πάλιν καµία επίδραση στα τελικά ποσοστά επιβίωσης 137,261. Ανεξάρτητα όµως από το θεραπευτικό σχήµα, ποσοστό 3% των ασθενών επιβιώνει της νόσου για χρονική περίοδο 10 ετών ή και περισσότερο 269. Ευνοϊκότερα αποτελέσµατα φαίνεται να έχει τα τελευταία 30 χρόνια η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου µε µεταµόσχευση µυελού των οστών, µε ή χωρίς συνδυασµό χηµειο- και ακτινο-θεραπείας. Τα ποσοστά ανταπόκρισης των µεταµοσχευµένων ασθενών φθάνουν στο 75-90% µε ποσοστά ολικής ύφεσης της νόσου από 20 εώς 40% και αύξηση της πενταετούς επιβίωσης µέχρι και 52% 356, 358, 377. Ο συνδυασµός υψηλών δόσεων χηµειοθεραπείας και αυτόλογης µεταµόσχευσσης προγονικών κυττάρων του µυελού των οστών, ενδείκνυται τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερα σε νεαρούς ασθενείς 166. Η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία σχετίζεται µε µείωση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας στο µυελό των οστών 89,157,169. Τα κορτικοστεροειδή µπορεί να επιδεινώσουν την οστεοπόρωση 164,168, ενώ τα διφωσφονικά αντίθετα επιταχύνουν την οστική αναδόµηση

73 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 73

74

75 3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ Μελετήθηκε υλικό βιοψιών µυελού των οστών από 100 ασθενείς µε ΠΜ πριν και µετά τη θεραπεία τους (συνολικά 200 βιοψίες), οι οποίοι είχαν ενταχθεί σε θεραπευτικό πρωτόκολο µε τέσσερα διαφορετικά σχήµατα. Η επιλογή των περιστατικών που εξετάσθησαν έγινε µε κριτήρια τη διαγνωστική επάρκεια των κυλίνδρων των οστεοµυελικών βιοψιών (ΟΜΒ) που προσκοµίσθηκαν τόσο πριν όσο και µετά τη θεραπεία των ασθενών, καθώς και την επάρκεια της ποιότητας τους (συνεχείς κύλινδροι χωρίς ρωγµές, αυτολυτικές ή µηχανικές αλλοιώσεις). Με βάση αυτούς και µόνον τους περιορισµούς το δείγµα που µελετήθηκε είναι στατιστικά τυχαίο και αφορά στους ασθενείς που διαγνώσθηκαν στο εργαστήριο µας µεταξύ των ετών 1994 ώς Όλοι οι ασθενείς που µελετήθηκαν ήταν υπό κλινική παρακολούθηση στο Αντικαρκινικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης «Θεαγένειο» (Α.Ν.Θ.Θ.). Αν και ασθενείς µε ΠΜ που παραπέµφθησαν σε µας για ιστολογική διάγνωση από άλλα Νοσοκοµεία δε συµπεριλήφθηκαν στην παρούσα εργασία, προς την επίτευξη της µεγαλύτερης δυνατής οµοιογένειας στα κλινικά και λοιπά εργαστηριακά ευρήµατα των ασθενών, το σύνολο των περιστατικών που µελετήθηκαν, αντανακλά σε µεγάλο βαθµό τόσο τον επιπολασµό όσο και τη συχνότητα της νόσου στη Βόρεια Ελλάδα. Κι αυτό γιατί στο Α.Ν.Θ.Θ. παραπέµπεται για παρακολούθηση και θεραπεία ο µεγαλύτερος αριθµός ασθενών µε αιµατολογικά νοσήµατα όπως το ΠΜ, τόσο από τη Θεσσαλονίκη όσο και από περιφερικότερες πόλεις (Καβάλα, Βέροια, ράµα, Σέρρες κλπ). Η ιστολογική, ιστοχηµική και ανοσοϊστοχηµική εκτίµηση των παραπάνω βιοψιών έγινε σε ιστικές τοµές πάχους 2 µm που ελήφθησαν από τους κύβους παραφίνης και επεξεργάσθησαν αντίστοιχα. Ακολούθως περιγράφονται οι µέθοδοι λήψης και πρωτογενούς επεξεργασίας των ΟΜΒ που µελετήθηκαν, καθώς και η επεξεργασία των ιστικών τοµών που προηγήθηκε της χρώσης τους µε συµβατικές ιστοχη- µικές και ανοσοϊστοχηµικές µεθόδους. 75

76 3.1. ΜΕΘΟ ΟΣ ΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΒΙΟΠΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ Ο µυελός των οστών ελήφθη µε βελόνη αναρροφήµατος και βιοψίας µε σκοπό τη µικροσκοπική αξιολόγηση του. Η µέθοδος της λήψης βιοπτικού υλικού µε ανοικτή χειρουργική επέµβαση δεν χρησιµοποιήθηκε στους ασθενείς µας, µια που αυτή αφορά σε εξέταση βαθύτερων οστικών δοµών. Οι ΟΜΒ και τα αναρροφήµατα του µυελού των οστών ελήφθησαν από τις λαγόνιες ακρολοφίες (οπίσθιες άνω λαγόνιες άκανθες) του λαγονίου οστού της λεκάνης µε χρήση ειδικών βελονών τύπου Jamshidi, µεγέθους 8G και µήκους 150 mm. Η βελόνες αυτές φέρουν νύσσουσα αιχµή για αποκοπή του βιοπτικού υλικού και ισοµήκη στυλεό εντός του αυλού τους για την εξαγωγή του κυλίνδρου της ΟΜΒ. Η λήψη της ΟΜΒ προηγείται της αναρρόφησης του µυελού των οστών προς αποφυγή πρόκλησης αιµορραγικών διαποτίσεων και δοµικών αλλοιώσεων στην πρώτη. Της λήψης του βιοπτικού υλικού προηγείται τοπική αναισθησία και ακολουθεί η είσοδος της βελόνης µε περιστροφικές κινήσεις περί τον άξονα της, µέχρι βάθους 2-3 cm εντός του οστού. Οι οστεοµυελικοί κύλινδροι που λαµβάνονται θα πρέπει να είναι συνεχείς και συνολικού µήκους 2 cm για να είναι διαγνωστικά επαρκείς. Η λήψη των αναρροφηµάτων έγινε µε χρήση σύριγγας περιεκτικότητας ml στο οπίσθιο στόµιο της βελόνης και εφαρµογή αρνητικής πίεσης. Το περιεχόµενο των αναρροφηµάτων επιστρώθηκε σε λεπτή στιβάδα επί υαλοπλακιδίων επίστρωσης και χρωµατίσθηκε µε ιστοχηµικές µεθόδους. Για την επίτευξη τεχνικά επαρκούς επίστρωσης αρκεί η τοποθέτηση δύο σταγόνων αναρροφήµατος επί του υαλοπλακιδίου και επίστρωση του υλικού µε δεύτερο υαλοπλακίδιο, χωρίς εφαρµογή πίεσης ή συνθλιπτικών κινήσεων. Στις περιπτώσεις ανεπαρκούς λήψης αναρροφήµατος ή εκτεταµένων αιµορραγικών διαποτίσεων του, τα εντυπώµατα του µυελού των οστών ελήφθησαν µε κύλιση του κυλίνδρου της ΟΜΒ επί των υαλοπλακιδίων. Με αντίστοιχο τρόπο επιστρώθηκε και το περιφερικό αίµα των ασθενών (εφαρµογή 1-2 σταγόνων ανά υαλοπλακίδιο), µετά από καθετηριασµό φλέβας ΜΕΘΟ ΟΣ ΜΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΚΑΙ ΑΦΑΛΑΤΩΣΗΣ Η µονιµοποίηση και αφαλάτωση των ΟΜΒ έγινε µε βάση τη µέθοδο Schaefer 319, η οποία εξασφαλίζει τις µικρότερες δυνατές αλλοιώσεις 76

77 τέχνης στο βιοπτικό υλικό, χωρίς να καταστρέφει την αντιγονική έκφραση των κυτταρικών στοιχείων του. Η επεξεργασία αυτή προηγείται της αφυδάτωσης των ιστικών κυλίνδρων σε διαλύµατα αλκοόλης και ξυλόλης και εµπότισης τους σε υγρή παραφίνη. Α. ιάλυµα Μονιµοποίησης 2 ml γλουταραλδεΰδη 25% 3 ml φορµόλη 37% 1.58 g άνυδρου οξικού ασβεστίου 100 ml δις-απεσταγµένο νερό Το µονιµοποιητικό υγρό µπορεί να διατηρηθεί στο ψυγείο, σε θερµοκρασία συντήρησης, µετά την παρασκευή του για χρονικό διάστηµα µέχρι και τρεις εβδοµάδες. Οι ΟΜΒ παραµένουν στο διάλυµα µονιµοποίησης για 24 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου. Β. ιάλυµα Αφαλάτωσης 10 g δινατριούχου-αιθυλενο-διαµινο-τετραοξεικού οξέως (Triplex III) 3.3 g τρι-υδροξυ-διµεθυλο-αµινο-µεθάνιο (Tris) 100 ml απεσταγµένο νερό Το ph του διαλύµατος αφαλάτωσης ρυθµίζεται στο µε οξεοβασικά διαλύµατα. Ο κύλινδρος της ΟΜΒ τοποθετείται σε ευρύχωρο δοχείο µε 50 ml αφαλατωτικού υγρού για 72 ώρες, εντός κλιβάνου θερµοκρασίας 45 o C. Μετά την παραπάνω επεξεργασία κάθε κύλιδρος ΟΜΒ µήκους µέχρι και 2 cm εγκλείεται σε ξεχωριστό κύβο παραφίνης, από όπου λαµβάνονται ιστικές τοµές πάχους 2 µm ΣΥΜΒΑΤΙΚΕΣ ΙΣΤΟΧΗΜΙΚΕΣ ΧΡΩΣΕΙΣ Αφού οι ιστικές τοµές που ελήφθησαν επιστρώθηκαν σε διαφανείς αντικειµενοφόρες πλάκες (υαλοπλακίδια), αποπαραφινώθηκαν σε κλίβανο θερµοκρασίας 75 o C για 30 λεπτά και ενυδατώθηκαν µε εµβύθιση σε αλκοολικά διαλύµατα κατιούσας πυκνότητας (ξυλόλη 2Χ15, οινόπνευµα 96 ο, οινόπνευµα 80 ο, οινόπνευµα 70 ο και νερό βρύσης από 1 ). 77

78 Η διαδικασία αυτή εξυπηρετεί την αποκάλυψη της ιστικής επιφάνειας στα αντιδραστήρια των ιστοχηµικών χρώσεων τα οποία είναι υδατοδιαλυτά. Η βασική ιστοχηµική χρώση επί της οποίας έγινε η αρχική διαγνωστική προσέγγιση ήταν η αιµατοξυλίνη-εωσίνη (Α-Ε). Συνεπικουρικά µε την τελευταία, διάφορα εργαστήρια χρησιµοποιούν και άλλες ιστοχηµικές χρώσεις, που ποικίλουν ανάλογα µε τις µεθόδους της πρωταρχικής επεξεργασίας των ΟΜΒ. Με βάση τη δική µας εµπειρία οι πιο διαγνωστικά χρήσιµες ιστοχηµικές χρώσεις, που συµπεριλαµβάνονται στις χρώσεις ρουτίνας σε όλες τις ΟΜΒ, είναι αυτές της χλωροξεικής εστεράσης, της Giemsa, Giemsa May Grünwald και του Υπερϊωδικού Οξέος Schiff (PAS). Η χλωροξεική εστεράση χρωµατίζει τα κυτταρικά στοιχεία της κοκκιώδους σειράς, καθώς και στρωµατικά κύτταρα του µυελού των οστών που προέρχονται από αυτήν (µαστοκύτταρα, µακροφάγα). Η Giemsa αναδεικνύει τις κυτταρικές λεπτοµέρειες (ιδιαίτερα την πυρηνική µορφολογία) και παρέχει τη δυνατότητα πληρέστερης εκτίµησης του αιµοποιητικού κυτταρικού µυελού, καθώς και τη συγκριτική µελέτη της ΟΜΒ µε τα επιχρίσµατα του µυελού των οστών και του περιφερικού αίµατος. Σηµαντική είναι επίσης η συνεισφορά της χρώσης αυτής στην ανίχνευση µικροοργανισµών. Τα εντυπώµατα µυελού των οστών και περιφερικού αίµατος χρω- µατίσθηκαν µε τη χρώση Giemsa May Grünwald µετά από αποξήρανση τους σε θερµοκρασία δωµατίου και ψεκασµό τους µε µονιµοποιητικό υγρό (Fixative). Η PAS χρωµατίζει τις κυτταροπλασµατικές, πυρηνικές ή στρωµατικές εναποθέσεις βλεννοπολυσακχαρικής σύστασης, ενώ παράλληλα αναδεικνύει τα κυτταρικά στοιχεία της µεγακαρυοκυτταρικής σειράς, καθώς και µικροοργανισµούς. 78

79 3.3.1 Ιστοχηµική χρώση Α-Ε A. Αιµατοξυλίνη Harris Αιµατοξυλίνη Harris εµπορίου ( ιήθηση διαλύµατος πριν από κάθε χρήση) Β. ιάλυµα διαφοροποίησης 700 ml οινόπνευµα 96 ο 300 ml απεσταγµένο νερό 1.6 ml HCl 37% Γ. Εωσίνη 2 g εωσίνης εµπορίου 400 ml απεσταγµένο νερό ιήθηση διαλύµατος 400 ml οινόπνευµα 96 ο 1.2 ml οξικό οξύ Τεχνική χρωµατισµού 1. Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές σε διάλυµα αιµατοξυλίνης Harris για Απόπλυση της χρωστικής σε τρεχούµενο νερό βρύσης. 3. Εµβαπτίσεις (1-2) των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές στο διάλυµα διαφοροποίησης. Απόπλυση σε τρεχούµενο νερό βρύσης. 4. Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων σε διάλυµα εωσίνης για Αφυδάτωση µε εµβαπτίσεις σε διαλύµατα αλκοόλης 96 ο από δύο φορές για 3 την κάθε φορά και απόλυτου οινοπνεύµατος (2Χ3 ). 6. Εµβαπτίσεις των υαλοπλακιδίων σε διαλύµατα ξυλόλης δύο φορές από 5 η κάθε µία. 7. Κάλυψη των ιστικών τοµών µε βάλσαµο του Καναδά (Entelan) και καλυπτρίδες. 79

80 3.3.2 Ιστοχηµική χρώση χλωροξεικής εστεράσης 4% υδατικό διάλυµα παρα-ροσανιλίνης. Το διάλυµα παρασκευάζεται µε προσθήκη 2 g παρα-ροσανιλίνης σε 50 ml HCl 2N (166,6 ml πυκνό HCl / 1l δις-απεσταγµένο νερό) και διατηρείται στο σκοτάδι στους 4 ο C 4% υδατικό διάλυµα νιτρίτη νατρίου Το διάλυµα παρασκευάζεται µε προσθήκη 4 g νιτρίτη νατρίου/100 cc δις-απεσταγµένο νερό 9.71 g οξικό νάτριο (CH 3 COONa) g βαρβιτουρικό νάτριο 500 ml δις-απεσταγµένο νερό 1 σταγόνα 2 σταγόνες ιάλυµα Veronal ιάλυµα Α 10 ml διάλυµα Veronal 1 ml HCl 1N 39 ml δις-απεσταγµένο νερό 10 mg χλωροξεική εστεράση 1 ml διµεθυλ-φορµαµίδη Ρυθµιστικό διάλυµα Β (ph=7.62) ιαλυµα Γ Τεχνική χρωµατισµού 1. Ανάµειξη του διαλύµατος Α σε 30 ml διαλύµατος Β και ρύθµιση του ph του νέου διαλύµατος ( ) στο 6,3. 2. Ανάµειξη του διαλύµατος µε το διάλυµα Γ και διήθηση σε διηθητικό χαρτί ( διάλυµα Ε). 3. Εµβύθιση των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές στο διάλυµα Ε για 1 ώρα σε θερµοκρασία 37 ο C. 4. Απόπλυση σε τρεχούµενο νερό βρύσης για 5. 80

81 5. Εµβύθιση σε διάλυµα αιµατοξυλίνης Harris για Απόπλυση σε νερό βρύσης, αφυδάτωση (οινόπνευµα 96 ο Χ2, 100 ο Χ2, ξυλόλη), κάλυψη α Ιστοχηµική χρώση Giemsa 20 ml διάλυµα Giemsa εµπορίου 80 ml απεσταγµένο νερό οχείο 1: 10 ml απεσταγµένο νερό και 10 σταγόνες παγόµορφο οξικό οξύ οχείο 2: 250 ml οινόπνευµα 96 ο οχείο 3: 250 ml απόλυτο οινόπνευµα Τεχνική χρωµατισµού 1. Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές σε διάλυµα Giemsa για Εµβαπτίσεις (3-4) ιστικών τοµών στο διάλυµα του δοχείου Εµβαπτίσεις (4-5) ιστικών τοµών στο διάλυµα του δοχείου Εµβαπτίσεις (4-5) ιστικών τοµών στο διάλυµα του δοχείου Εµβαπτίσεις σε διαλύµατα ξυλόλης δύο φορές από 5 η κάθε µία. 6. Κάλυψη των ιστικών τοµών µε βάλσαµο του Καναδά (Entelan) και καλυπτρίδες β Ιστοχηµική χρώση Giemsa May Grünwald Τεχνική χρωµατισµού 1. Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων µε τα εντυπώµατα αίµατος ή µυελού των οστών σε διάλυµα May Grünwald εµπορίου για Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές σε διάλυµα Giemsa για 30 χωρίς ενδιάµεση απόπλυση από τη May Grünwald. 3. Απόπλυση σε τρεχούµενο νερό βρύσης για Μία εµβάπτιση επιχρισµάτων σε διάλυµα οινοπνεύµατος 96 ο. 5. Στύπωµα επιχρισµάτων µε διηθητικό χαρτί. 6. Εµβαπτίσεις σε διαλύµατα ξυλόλης δύο φορές από 5 η κάθε µία. 81

82 7. Κάλυψη των ιστικών τοµών µε βάλσαµο του Καναδά (Entelan) και καλυπτρίδες Ιστοχηµική χρώση PAS 0.5 g υπεριοδικού οξέος 100 ml απεσταγµένο νερό ιάλυµα Α ιάλυµα Schiff εµπορίου ιάλυµα αιµατοξυλίνης Mayer εµπορίου ή 1 g σκόνης αιµατοξυλίνης Mayer 0.2 g ιωδιούχο νάτριο 50 g στυπτηρίας νατρίου 1 l απεσταγµένο νερό 1 g κιτρικό οξύ 50 g ένυδρης χλωράλης ιάλυση στο απεσταγµένο νερό: ιάλυµα Β ιάλυµα Γ Παρασκευή αιµατοξυλίνης Ανάµειξη διαλύµατος Γ στο διάλυµα Β και βρασµός για 5 Τεχνική χρωµατισµού 1. Τοποθέτηση των υαλοπλακιδίων µε τις ιστικές τοµές στο διάλυµα Α για Εµβαπτίσεις (4-5) σε νερό βρύσης. 3. Εµβύθιση ιστικών τοµών στο διάλυµα Schiff για Απόπλυση σε τρεχούµενο νερό βρύσης για Εµβύθιση ιστικών τοµών στο διάλυµα αιµατοξυλίνης Mayer για Απόπλυση σε τρεχούµενο νερό βρύσης για Εµβαπτίσεις σε οινόπνευµα 96 ο (2Χ3 ). 82

83 8. Εµβαπτίσεις σε απόλυτο οινόπνευµα (2Χ3 ). 9. Εµβαπτίσεις σε διαλύµατα ξυλόλης δύο φορές από 5 η κάθε µία. 10. Κάλυψη των ιστικών τοµών µε βάλσαµο του Καναδά (Entelan) και καλυπτρίδες ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ Η εξειδίκευση των µεθόδων ανοσοϊστοχηµείας στην ταυτοποίηση µεµβρανικών, κυτταροπλασµατικών ή/και πυρηνικών αντιγόνων στους ιστούς, καθώς και η αξιοπιστία της ταυτοποίησης αυτής, τις έχει καθιερώσει στο διαγνωστικό οπλοστάσιο του Παθολογοανατόµου µε µεγάλη επιτυχία. Ανάµεσα στο φάσµα των ανοσοϊστοχηµικών χρώσεων που χρησι- µοποιούνται στη διάγνωση του ΠΜ, επιλέγησαν για την παρούσα έρευνα οι Β-κυτταρικοί δείκτες CD20, CD45RA, και CD79a, οι Τ-κυτταρικοί δείκτες CD3 και CD45RO, καθώς βέβαια και τα αντιγόνα έναντι των βαρείων και ελαφρών αλύσεων των ανοσοσφαιρινών. Για τη µελέτη της αγγειογένεσης επιλέχθηκε το αντιγόνο CD34 µετά από συγκριτική µελέτη της χρωστικής του αντίδρασης µε άλλους ενδοθηλιακούς δείκτες όπως του VEGF, του CD105 και του παράγοντα VIII (VWF). Από τους Β-κυτταρικούς δείκτες, το CD20/L26 αντιγόνο ταυτοποιεί το αντίστοιχο κυτταροπλασµατικό επιτόπιο στα λεµφοκύτταρα της Β-σειράς και εκφράζεται από τα πρώϊµα στάδια ωρίµανσης των κυτταρικών της µορφών, µέχρι και πριν το στάδιο του ώριµου πλασµατοκυττάρου. Το CD45RA (Pan-B) αντιγόνο ανιχνεύει τις περισσότερες µορφές της Β-λεµφοκυτταρικής σειράς, άωρες και µη, ενώ το CD79a αντιγόνο αναδεικνύει επαρκέστερα τις αωρότερες κυτταρικές µορφές της. Οι Τ-κυτταρικοί δείκτες CD3 και CD45RO βοηθούν στην ταυτοποίηση των αντιδραστικών λεµφοκυττάρων που δυνατό να αναµιγνύονται µεταξύ των κυτταρικών στοιχείων της Β-νεοπλασίας. Το CD3 αντιγόνο αντιστοιχεί σε έναν παν-τ-κυτταρικό δείκτη που ταυτοποιεί τόσο αντιδραστικές όσο και νεοπλασµατικές Τ-κυτταρικές µορφές, ενώ το CD45RO (UCHL-1) αντιγόνο ανιχνεύει ένα ευρύτερο φάσµα Τ-κυτταρικών υποπληθυσµών που εκτείνεται από τους Τ 4 και Τ 8, µέχρι τους αντιδραστικούς και νεοπλασµατικούς. 83

84 Το CD34 αντιγόνο ανιχνεύει την οµώνυµη διαµεµβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στα ενδοθήλια των αγγείων, καθώς και στα αρχέγονα κύτταρα (stem cells) του αιµοποιητικού µυελού. Για την εφαρµογή των µεθόδων ανοσοϊστοχηµείας, η επεξεργασία των ιστικών τοµών µετά το στάδιο της αποπαραφίνωσής τους (60 ο C για 12 ώρες), διαφοροποιείται σε σχέση µε την αντίστοιχη επεξεργασία που ακολουθείται στις ιστοχηµικές χρώσεις. Η διαφοροποίηση αυτή στοχεύει αφ ενός στην αποφυγή µη ειδικής αντίδρασης αντιγόνου-αντισώµατος στο υπόστρωµα του ιστού (δέσµευση ενδογενούς υπεροξειδάσης και µη ειδικών αντιγόνων) και αφ ετέρου στην αποκάλυψη των κυτταρικών αντιγόνων. Η αποκάλυψη των κυτταρικών αντιγόνων έγινε µε τη µέθοδο του βρασµού σε θάλαµο µικροκυµάτων για τις ανοσοχρώσεις CD20, CD45RA, CD79a, CD3, CD45RΟ και CD34 και µε τη µέθοδο του θρυψινισµού για τα αντιγόνα έναντι των ελαφρών και βαρείων αλύσεων των ανοσοσφαιρινών. Οι ιστικές τοµές που εκτέθηκαν στα µικροκύµατα (σε 700 Watt για 2Χ7 ) ήταν τοποθετηµένες σε δοχεία µε διάλυµα κιτρικού οξέος προς αποφυγήν πήξης των λευκωµάτων τους (πηκτικής νέκρωσης). Για την αραίωση των αντισωµάτων (κυρίων και δευτερευόντων) του εµπορίου στην επιθυµητή αναλογία χρησιµοποιήθηκαν τα διαλύµατα PBS (ρυθµιστικό διάλυµα φωσφορικών αλάτων) και TBS (ρυθµιστικό διάλυµα τριών αλάτων), ενώ για την ανίχνευση της αντίδρασης αντιγόνου-αντισώµατος η µέθοδος αβιδίνης-βιοτίνης / υπεροξειδάσης. Η τελευταία δεσµεύει το σύµπλεγµα κυτταρικού αντιγόνου κυρίως και δευτερεύοντος αντισώµατος µε χρωστικές ουσίες (χρωµογόνους παράγοντες). Ως χρωµογόνος παράγοντας για την ανάδειξη της παραπάνω αντίδρασης χρησιµοποιήθηκε η τετραϋδροχλωρική διαµινοβενζιδίνη (DAB). ιάλυµα ενδογενούς υπεροξειδάσης 200 ml µεθανόλη 3 ml H 2 O 2 35% ιάλυµα PBS 1 φιαλίδιο PBS εµπορίου ιάλυµα TBS 8 g NaCl 0.6 g Tris εµπορίου 1 l απεσταγµένο νερό ph=7.2 ph=7.6 84

85 1 l απεσταγµένο νερό ιάλυµα κιτρικού οξέoς για µικροκύµατα Α: 5.25 g κιτρικού οξέoς σε Β: 14.7 g κιτρικού νατρίου σε 250 ml απεσταγµένο νερό 500 ml απεσταγµένο νερό 9 ml διαλύµατος Α + 41 ml διαλύµατος Β, ρύθµιση ph στο g θρυψίνης 0.1 g CaCl ml απεσταγµένο νερό Θρυψινισµός Ρύθµιση ph στο 7.8 µε οξεοβασικά διαλύµατα ιάλυµα αβιδίνης-βιοτίνης / υπεροξειδάσης 5 ml TBS 1 σταγόνα Vial A: 1 mg/ml αβιδίνη TBS ή PBS 1 σταγόνα Vial Β: 0,1 mg/ml βιοτίνη TBS ή PBS Ρύθµιση ph στο 7.8 µε οξεοβασικά διαλύµατα Προσθήκη υπεροξειδάσης µετά την εφαρµογή του χρωµογόνου g σκόνης DAB 3.8 ml HCl για DAB 2.4 ml Tris για DAB 3.8 ml απεσταγµένο νερό ιάλυµα DAB Προσθήκη 3µl υπεροξειδίου του υδρογόνου(h 2 O 2 ) αµέσως πριν την εφαρµογή στον ιστό Τα κύρια αντισώµατα Τα κύρια αντισώµατα αναγνωρίζουν και δεσµεύουν µε τα Fab τµήµατα τους τα κυτταρικά αντιγόνα (µεµβρανικά, κυτταροπλασµατικά, πυρηνικά), ενώ τα Fc τµήµατα τους λειτουργούν ως αντιγόνα για τα 85

86 δευτερογενή αντισώµατα. Τα δευτερογενή αντισώµατα µε τη σειρά τους συνδέονται µε το χρωµογόνο παράγοντα (DAB) µέσω του συµπλέγµατος αβιδίνης-βιοτίνης/υπεροξειδάσης και καθιστούν ορατή την αντίδραση του κυτταρικού αντιγόνου µε το κύριο αντίσωµα (Σχήµα 1). Πιο κάτω παρατίθενται τα κύρια αντισώµατα που χρησιµοποιήθηκαν, οι εµπορικοί κωδικοί τους, καθώς και οι προµηθεύτριες εταιρείες για το κάθε ένα από αυτά. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα επισηµαίνονται µε το γράµµα «Μ», ενώ τα πολυκλωνικά µε το γράµµα «Α». CD20 (DAKO, M0755) CD45RA (DAKO, M0754) Αραίωση 1:200 Αραίωση 1:50 Επώαση 30 Επώαση 30 CD79a (DAKO, M7051) CD3 (Novocastra, MPS1) Αραίωση 1:30 Αραίωση 1:100 Επώαση 20 Επώαση 50 CD45RO (DAKO, M0742) CD34 (Novocastra, MNCL) Αραίωση 1:50 Αραίωση 1:50 Επώαση 14h Επώαση 60 Ελαφρές κ άλυσοι Ελαφρές λ άλυσοι (DAKO, A0191) (DAKO, A0193) Αραίωση 1:800 Αραίωση 1:1000 Επώαση 30 Επώαση 30 Βαρείες Α άλυσοι Βαρείες D άλυσοι (DAKO, A0091) (DAKO, A0093) Αραίωση 1:800 Αραίωση 1:150 Επώαση 60 Επώαση 55 86

87 Βαρείες E άλυσοι Βαρείες G άλυσοι (DAKO, A0094) (DAKO, A0423) Αραίωση 1:1000 Αραίωση 1:500 Επώαση 60 Επώαση 50 Βαρείες M αλυσίδες (DAKO, A0425) Αραίωση 1:300 Επώαση 50 Σχήµα 1 Αναπαράσταση της διαδικασίας ανίχνευσης των κυτταρικών αντιγόνων ευτερεύον αντίσωµα DAB Κύριο αντίσωµα Σύµπλοκο ΑΒΥ Κυτταρικά αντιγόνα 1. έσµευση κυτταρικού αντιγόνου 2. έσµευση κυρίου αντισώµατος 3. έσµευση δευτερεύοντος αντισώµατος από κύριο αντίσωµα από το δευτερεύον αντίσωµα απότο σύµπλοκο ΑΒΥ και DAB Τεχνική χρωµατισµού 1. Αποκάλυψη κυτταρικών αντιγόνων (µέθοδος µικροκυµάτων ή θρυψινισµού ανάλογα µε το χρησιµοποιούµενο αντίσωµα). 2. έσµευση ενδογενούς υπεροξειδάσης (εφαρµογή διαλύµατος υπεροξειδάσης στις ιστικές τοµές για 15 ). 3. έσµευση µη ειδικών αντιγόνων υποστρώµατος (blocking) µε εφαρ- µογή για 15 στις ιστικές τοµές των διαλυµάτων εµπορίου Χ902 για 87

88 µονοκλωνικά ή Χ901 για πολυκλωνικά αντισώµατα, σε αραίωση 1:5 εντός διαλύµατος ΤΒS. 4. Εκτίναξη (όχι απόπλυση) των διαλυµάτων blocking από τις ιστικές τοµές. 5. Εφαρµογή κυρίου αντισώµατος και επώαση του στον ιστό για χρόνο που ποικίλει ανάλογα µε το αντίσωµα (βλέπε σελίδες 80 και 81). 6. Απόπλυση κυρίου αντισώµατος µε διάλυµα ΤΒS (2Χ10 ). 7. Εφαρµογή δευτερεύοντος αντισώµατος για 30 (διάλυµα εµπορίου Ε354 για µονοκλωνικά ή Ε353 για πολυκλωνικά κύρια αντισώµατα, σε αραίωση 1:200 εντός διαλύµατος ΤΒS). 8. Απόπλυση δευτερεύοντος αντισώµατος µε διάλυµα ΤΒS (2Χ10 ). 9. Εφαρµογή διαλύµατος αβιδίνης-βιοτίνης για Απόπλυση διαλύµατος αβιδίνης-βιοτίνης µε διάλυµα ΤΒS (2Χ10 ). 11. Έκθεση των ιστικών τοµών στο υπεροξείδιο του υδρογόνου και αµέσως µετά στον χρωµογόνο παράγοντα DAB για Απόπλυση χρωµογόνου σε τρεχούµενο νερό βρύσης (2Χ10 ). 13. Χρωµατική αντιπαραβολή (counterstaining) της ανοσοχρώσης µέσω τελικού χρωµατισµού των ιστικών τοµών µε την ιστοχηµική µέθοδο της A-Ε. 14. Αφυδάτωση ιστικών τοµών µε αλκοολικά διαλύµατα ανιούσας πυκνότητας, κάλυψη υαλοπλακιδίων ΜEΘΟ ΟΙ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΥ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΕΙ- ΚΤΩΝ Η µεθοδολογία προσδιορισµού των παραµέτρων που µελετήθηκαν για τη διερεύνηση της δυνατότητας χρησιµοποίησής τους ως προγνωστικών δεικτών, ήταν αντίστοιχη αυτής που ακολουθήθηκε σε πλήθος άλλων ερευνών που αναφέρονται στη βιβλιογραφία (βλέπε γενικό µέρος). Η µεθοδολογία αυτή περιγράφεται ακολούθως αναλυτικά για την κάθε παράµετρο µε έµφαση στις διαφοροποιήσεις που έγιναν για τις ανάγκες της παρούσας έρευνας Ιστολογική διαφοροποίηση Η ιστολογική διαφοροποίηση των διηθηµάτων του ΠΜ στο µυελό των οστών, µελετήθηκε στις ιστικές τοµές από τις ΟΜΒ µε ιστοχηµικές 88

89 χρώσεις (κυρίως A-Ε και Giemsa), καθώς και συγκριτικά στις ΟΜΒ και τα επιχρίσµατα του µυελού των οστών και του περιφερικού αίµατος των ασθενών, όποτε αυτά ήταν διαθέσιµα. Η µελέτη αυτή έγινε σε µεγέθυνση Χ 400 µε βάση όλα τα ιστο- µορφολογικά κριτήρια που περιγράφονται στο γενικό µέρος και επεκτάθηκαν από την πυρηνοπλασµατική αναλογία των νεοπλασµατικών πλασµατοκυττάρων, ως την επί µέρους κυτταρική µορφολογία (πυρήνας, κυτταρόπλασµα, έγκλειστα) και το κυτταρικό τους µέγεθος Κατανοµή και ποσοστό διήθησης του µυελού των οστών Η κατανοµή της διήθησης µελετήθηκε κυρίως στις ιστοχηµικές χρώσεις Α-Ε µε συγκριτική µελέτη των µεγεθύνσεων Χ 100 και Χ 400. Λόγω της παρουσίας µικτών προτύπων κατανοµής στις πλείστες των περιπτώσεων, το πρότυπο που λήφθηκε υπ όψιν ήταν αυτό που κυριαρχούσε ποσοτικά. Το ποσοστό της διήθησης εκτιµήθηκε ηµιποσοτικά µετά από τη µελέτη των ιστοχηµικών (κυρίως της Α-Ε) και των ανοσοϊστοχηµικών χρώσεων (Β-κυτταρικοί δείκτες, κλωνικές άλυσοι). Η έκταση της διήθησης καθορίσθηκε ως το ποσοστό του όγκου που καταλάµβανε το νέοπλασµατικό διήθηµα στο συνολικό αριθµό οπτικών πεδίων της ΟΜΒ σε µεγεθύνσεις Χ 100 και Χ Οστικές αλλοιώσεις Οι οστικές αλλοιώσεις αξιολογήθηκαν τόσο πρίν όσο και µετά τη θεραπεία. Στο πρώτο βιοπτικό υλικό των ασθενών (πρώτη διάγνωση) οι αλλοιώσεις αυτές αποδόθηκαν στη νεοπλασµατική διήθηση, ενώ στις επαναληπτικές βιοψίες οι αλλοιώσεις οφείλονταν εν µέρει και στα θεραπευτικά σχήµατα. Η αξιολόγηση έγινε κυρίως στην ιστοχηµική χρώση της Α-Ε, αλλά και µε συγκριτική µελέτη της ιστοχηµικής χρώσης PAS, για την ανάδειξη των οστεοκλαστών. Οι αλλοιώσεις αυτές εκφράσθηκαν ως βαθµοί οστεοπενίας (µείωση του πάχους των οστέϊνων δοκίδων) σε µεγέθυνση Χ 40 και Χ 100 και ως βαθµοί οστικής αποδόµησης (παρουσία οστεολύσεων µε απορρόφηση οστού από τις οστεοκλάστες) σε µεγέθυνση Χ 100 και Χ 400. Η βαρύτητα και στις δύο αυτές παραµέτρους εκφράσθηκε ως µικρού, µέσου και ικανού βαθµού. 89

90 Αγγειογένεση Η αγγειογένεση µελετήθηκε ως έκφραση της µικροαγγειακής πυκνότητας (MVD) στο µυελό των οστών ασθενών µε ΠΜ. Για τη µέτρηση της αγγειογένεσης προσαρµόσαµε χιλιοστοµετρικό πλέγµα στον προσοφθάλµιο φακό του µικροσκοπίου. Εκτίµηθηκε η µικροαγγειακή πυκνότητα σε όλη την επιφάνεια του κυτταρικού µυελού, εξαιρώντας από τη µέτρηση την µυελική επιφάνεια που καταλαµβάνε ο λιπώδης µυελός, οι οστέϊνες δοκίδες και τα συνδετικογενή στρωµατικά στοιχεία. Για την εκτίµηση της αγγειογένεσης µελετήθηκε η ανοσοχρώση για το CD34 αντιγόνο σε µεγέθυνση Χ200 και µετρήθηκε η µικροαγγειακή πυκνότητα σε µεγέθυνση Χ400 µε συµπαρατηρητή. Για τον καθορισµό των νεοσχηµατιζόµενων αγγείων στο στρώµα του µυελού των οστών, ως αποτέλεσµα της νεοαγγειογένεσης, χρησιµοποιήθηκαν τα ιστολογικά κριτήρια του Burkhardt και συνεργατών (1987) 59. Με βάση τα κριτήρια αυτά καθορίζονται τα ιστοµορφολογικά χαρακτηριστικά των αρτηριολίων, των τριχοειδών και κολπωδών τριχοειδών αγγείων, καθώς και των νεοσχηµατιζόµενων αγγείων. Τα κριτήρια που αφορούν στα τελευταία περιλαµβάνουν την παρουσία: 1. Μονήρων ενδοθηλιακών κυττάρων χωρίς παρουσία αγγειακών αυλών. 2. Αθροίσεων ενδοθηλιακών κυττάρων µε ή χωρίς παρουσία αγγειακών αυλών. Στις αθροίσεις αυτές κάθε ένα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα πρέπει να είναι διακριτό (σαφής διαγραφή της κυτταροπλασµατικής µεµβράνης). 3. Έναυλων αγγειακών σχηµατισµών χωρίς παρουσία στιβάδας µυϊκών κυττάρων υπενδοθηλιακά, η διάµετρος των οποίων κυµαίνεται µεταξύ 5-10 µm, χωρίς να υπερβαίνει τα 10 µm. Κάθε τέτοιος αγγειακός σχηµατισµός πρέπει να είναι διακριτός (σαφής διαγραφή βασικών µεµβρανών ενδοθηλίου) και να µη συνέχεται µε παρακείµενο αγγειακό χώρο. Η επιλογή του αντισώµατος που χρησιµοποιήθηκε ανοσοϊστοχηµικά για την ανάδειξη των ενδοθηλιακών κυττάρων, έγινε κατόπιν συγκριτικής µελέτης των ευρηµάτων µεταξύ των ανοσοχρώσεων CD34, CD105, VEGF, FVIII (VWF) και Ulex Europeus. Τα πιο αντιπροσωπευτικά αποτελέσµατα στις συνθήκες µονιµοποίησης και αφαλάτωσης του βιοπτικού µας υλικού παρείχε η ανοσοχρώση για το αντίσωµα CD34. 90

91 Ανεξάρτητα όµως από τις συνθήκες επεξεργασίας του βιοπτικού υλικού, η υπεροχή του CD34 έναντι των άλλων αντισωµάτων στην ανάδειξη των ενδοθηλίων, έχει επισηµανθεί και από άλλους ερευνητές. Ο Mangi και συνεργάτες (2000) 249 αναφέρουν ότι η εκτίµηση του παράγοντα VIII στο µυελό των οστών είναι δυσχερής λόγω της θετικότητας που εκφράζουν σε αυτόν τα κυτταρικά στοιχεία της µεγακαρυοκυτταρικής σειράς, γεγονός που επιπλέκεται ακόµα περισσότερο και από την παρουσία µη ειδικής ανοσοαντίδρασης στρωµατικών, µη ενδοθηλιακών, κυττάρων του µυελού των οστών στο αντίσωµα αυτό. Οι ίδιοι συγγραφείς εντοπίζουν αντίστοιχες αδυναµίες στα αντισώµατα CD105 και VEGF, για τα οποία αναφέρουν επιπλέον ότι δεν αντιδρούν µε όλα τα ενδοθηλιακά κύτταρα, γεγονός που παρατηρήσαµε και στο δικό µας υλικό. Ο Pruneri και συνεργάτες (2002) 289 αντίστοιχα υποστηρίζουν ότι η επιλογή του αντισώµατος CD34 υπερέχει έναντι των άλλων αντισωµάτων και προγνωστικά, όσον αφορά στη µελέτη της έκβασης της αγγειογένεσης. Μετά την µέτρηση της µικροαγγειακής πυκνότητας σε µεγέθυνση Χ400 µε το CD34 αντιγόνο, ακολούθησε αναγωγή των αποτελεσµάτων σε µικροαγγεία ανά τετραγωνικό χιλιοστό (mvs/mm 2 ). Η αναγωγή έγινε µεσω της διαίρεσης του αριθµού των µικροαγγείων εντός των χιλιοστικών τετραγώνων µε το συνολικό αριθµό των τετραγώνων αυτών που καταµετρήθηκαν κατά τη σάρωση της µυελικής επιφάνειας, εξαιρουµένων των προαναφεροµένων περιοχών (Εικόνα 1). 91

92 Εικόνα 1 Χιλιοστοµετρικό πλέγµα αξιολόγησης του MVD Η εκτίµηση της αγγειογένεσης σε όλη τη µυελική επιφάνεια βασίζεται στη λογική ότι αυτή δεν περιορίζεται στις περιοχές του όγκου µε τη µεγαλύτερη αγγειοβρίθεια. Η αγγειογενετική διαδικασία ενεργοποιείται και από νεοπλασµατικά πλασµατοκύτταρα σε µικρότερες αθροίσεις, χαλαρότερη µεταξύ τους συνοχή ή και σε διάµεση κατανοµή. Επιπλέον, στην επανεκτίµηση βιοψιών του ιδίου ασθενούς µετά από θεραπεία, λαµβάνεται υπ όψιν η παραµονή του αγγειακού δικτύου του όγκου, ανεξάρτητα από την ενδεχόµενη µείωση του ποσοστού της νεοπλασµατικής διήθησης. Το δίκτυο αυτό αποδεικνύεται εξαιρετικά χρήσιµο για το νεόπλασµα στις µελλοντικές υποτροπές της νόσου 294,328. Η αγγειογένεση στη µυελική επιφάνεια στην οποία δεν υπάρχει νεοπλασµατική διήθηση, αντιστοιχεί προφανώς σε περιοχές φυσιολογικά ενεργοποιηµένων µηχανισµών της. Η µέτρησή της στις περιοχές αυτές, έγινε σε όλους τους ασθενείς πριν και µετά τη λήψη της θεραπείας και συνέβαλε στα τελικά αποτελέσµατα το ίδιο, λαµβάνοντας υπ όψιν ότι οι διακυµάνσεις της πυκνότητάς της σε φυσιολογικές συνθήκες δεν ποικίλλουν σηµαντικά. Η αναγωγή των αποτελεσµάτων σύµφωνα µε την περιγραφείσα µεθοδολογία εν τούτοις, αντικατοπτρίζει τη δυναµική της αγγειογενετικής διαδικασίας ως αποτέλεσµα της νεοπλασµατικής διήθησης για την κάθε περίπτωση και όχι της φυσιολογικής διαδικασίας ενεργοποίησής της. Η µεθοδολογία αυτή πιστεύουµε ότι παρέχει πιο αντιπροσωπευτικά αποτελέσµατα και συζητούνται παρακάτω. 92

93 Ως βάση αναφοράς για τα αποτελέσµατα αυτά, η αγγειογένεση µελετήθηκε πρώτα σε 50 ΟΜΒ µε φυσιολογικά ευρήµατα (φυσιολογικοί µάρτυρες). Το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε στην επανεκτίµηση του MVD µετά τη θεραπεία των ασθενών, κυµάνθηκε µεταξύ 6 µηνών και ενός έτους το περισσότερο, για αποφυγή του ενδεχοµένου υποτροπών της νόσου. Οι διακυµάνσεις του MVD στις περιπτώσεις αυτές δεν θα αντανακλούσαν την επίδραση του θεραπευτικού σχήµατος, αλλά τη δυναµική των υποτροπών. Μέσα στα πλαίσια της µελέτης της αγγειογένεσης µετρήθηκε και ο αριθµός των µαστοκυττάρων (ιστοχηµική χρώση Giemsa σε µεγέθυνση Χ 400), όπου αυτά υπήρχαν, στις πρώτες βιοψίες των παραπάνω ασθενών. Για τη µέτρηση του παραπάνω αριθµού χρησιµοποιήθηκε χιλιοστοµετρικό πλέγµα κατά αντιστοιχίαν της µεθόδου µέτρησης της αγγειογένεσης και τα αποτελέσµατα εκφράσθηκαν ως µαστοκύτταρο ανά mm 2 σε µεγέθυνση Χ Παραπρωτεϊναιµία Η διερεύνηση της κλωνικότητας της νόσου έγινε σε όλες τις περιπτώσεις που µελετήθηκαν µε µεθόδους ανοσοϊστοχηµείας σε ιστικές τοµές για τις κ και λ ελαφρές αλύσους. Ο ανοσοϊστοχηµικός προσδιορισµός των βαρείων αλύσεων αντίθετα, περιορίσθηκε στις περιπτώσεις που η ηλεκτροφόρηση του αίµατος των ασθενών δεν ανίχνευσε εκκριτικά µυελώµατα, καθώς και στις περιπτώσεις ΠΜ µε έκκριση ελαφρών µόνο αλύσεων. Η εκτίµηση των παραπάνω ανοσοϊστοχηµικών χρώσεων έγινε σε µεγεθύνσεις Χ 100 και Χ 400 συγκριτικά µε την αντίστοιχη ιστοχηµική χρώση Α-Ε υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις Οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις µελετήθηκαν κατά την πρώτη διάγνωση της νόσου και πριν οι ασθενείς λάβουν οποιαδήποτε θεραπεία. Η εκτίµηση της παρουσίας των αλλοιώσεων αυτών έγινε ξεχωριστά για κάθε µία από τις κυτταρικές σειρές του αιµοποιητικού µυελού, τόσο στις ιστοχηµικές χρώσεις Α-Ε, χλωροξεικής εστεράσης και Giemsa επί των ιστικών τοµών, όσο και στα επιχρίσµατα του µυελού των οστών και του περιφερικού αίµατος µε την ιστοχηµική χρώση Giemsa May Grünwald. 93

94 Η εκτίµηση έγινε σε µεγέθυνση Χ 100 και κυρίως Χ 400 και εκφράσθηκε ως + ή -, δεδοµένου ότι σε όλες τις περιπτώσεις οι δυσµυελοποιητικές αλλοιώσεις ήταν ως επί το πλείστον ηπίου και σπάνια ηπίου- µετρίου βαθµού. Σε ότι αφορούσε στην ερυθρά σειρά, οι αλλοιώσεις αυτές ήταν του τύπου της δυσπλασίας των νορµοβλαστών µε µακροκυτταρική διαφοροποίηση και στροφή προς τα αριστερά, ενώ από την κοκκιώδη σειρά αφορούσαν κυρίως σε δυσπλασία των πολυµορφοπυρήνων λευκοκυττάρων, χωρίς εν τούτοις αναστολή ωρίµανσης. Οι δυσπλαστικές αλλοιώσεις τέλος που αφορούσαν στη µεγακαρυοκυτταρική σειρά, περιορίζονταν ως επί το πλείστον στην παρουσία µικρού εν µέρει µεγέθους µεγακαρυοκυττάρων µε διαταραχή στη σχέση ωρίµανσης πυρήνα-κυτταροπλάσµατος Ηλικία και Φύλο Η ηλικία που προσµετρήθηκε ήταν αυτή που είχαν οι ασθενείς κατά τη πρώτη διάγνωση της νόσου. Αυτό παρείχε τη δυνατότητα προσδιορισµού του χρονικού επιπολασµού της νόσου, καθώς και της συνολικής διάρκειας της µέχρι της κατάληξης του ασθενούς. Το φύλο των ασθενών περιλαµβανόταν στις κλινικές πληροφορίες Κλινικό στάδιο Για την κλινική σταδιοποίηση των ασθενών ακολουθήθηκε το σύστηµα σταδιοποίησης των Durie και Salmon (σελίδα 67). Η αξιολόγηση των κλινικών και εργαστηριακών παραµέτρων των ασθενών µε βάση τις ανάγκες του συστήµατος Durie-Salmon, έγινε από τους γιατρούς της αιµατολογικής κλινικής του Α.Ν.Θ.Θ. και τα αποτελέσµατα της µας παραχωρήθηκαν ευγενώς από το διευθυντή της κλινικής, κ. Κωνσταντίνο Ζέρβα Θεραπεία Οι ασθενείς που µελετήθηκαν στην παρούσα εργασία αντιµετωπίσθηκαν µε τέσσερα διαφορετικά θεραπευτικά σχήµατα. Τα δύο από τα τέσσερα αυτά σχήµατα αφορούσαν σε αντι-αγγειογενετική αγωγή συνδυάζοντας τη θαλιδοµίδη µε κορτικοειδές (Dexamethasone) και VAD. Ο συνδυασµός θαλιδοµίδη/δεξαµεθαζόνη χορηγήθηκε σε 20 ασθενείς µε ανθεκτικό ΠΜ και οι ΟΜΒ που µελετήθηκαν δεν ήταν οι πρώτες βιοψίες των ασθενών αυτών. 94

95 Τα αµιγώς χηµειοθεραπευτικά σχήµατα που µελετήθηκαν στους παραπάνω ασθενείς ήταν οι συνδυασµοί VAD (30 ασθενείς) και µελφαλάνη/πρεδνιζολόνη (30 ασθενείς). Με συνδυασµό αντιαγγειογενετικής και χηµειοθεραπευτικής αγωγής (θαλιδοµίδη/ VAD) αντιµετωπίσθηκαν 20 ασθενείς. Στο σχήµα θαλιδοµίδη/δεξαµεθαζόνη που χορηγήθηκε σε ασθενείς µε ανθεκτική νόσο, η θαλιδοµίδη λαµβανόταν καθηµερινά από του στόµατος σε δόσεις από mg την κάθε φορά (εύρος ανταπόκρισης mg), ενώ η δεξαµεθαζόνη σε δεκαπενθήµερους κύκλους, τις ηµέρες 1-4 και σε δόση 40 mg από του στόµατος. Η θαλιδοµίδη χορηγήθηκε µε τον ίδιο τρόπο και στο σχήµα θαλιδοµίδη/ VAD. Οι βινκριστίνη (V) και αδριαµικίνη (Α) λαµβάνονταν ενδοφλεβίως τις ηµέρες 1-4 σε δόσεις 0.4 mg ανά ηµέρα και 9 mg/ mm 2 / ηµέρα αντίστοιχα, ενώ η δεξαµεθαζόνη (D) σε δόση 40 mg από του στόµατος τις ηµέρες 1-4, 9, 12 και του κύκλου. Ο θεραπευτικός κύκλος του σχήµατος VAD ήταν διάρκειας 4 εβδοµάδων και κάθε ασθενής έλαβε µέχρι και 4 κύκλους του σχήµατος. Τα σκευάσµατα του σχήµατος VAD χορηγήθηκαν κατά τον ίδιο τρόπο και χωρίς το συνδυασµό θαλιδοµίδης. Στο χηµειοθεραπευτικό συνδυασµό µελφαλάνης/πρεδνιζολόνης η µελφαλάνη χορηγήθηκε από του στόµατος σε δόση 80 mg ανά mm 2 επιφανείας σώµατος τις ηµέρες 1-4 και η πρεδνιζολόνη από του στόµατος σε δόση 60 mg/mm 2 για το ίδιο χρονικό διάστηµα. Ο παραπάνω κύκλος επαναλαµβανόταν κάθε 5 εβδοµάδες για 4 µήνες. Η ανταπόκριση των ασθενών στα παραπάνω θεραπευτικά σχήµατα ελεγχόταν τόσο πριν την έναρξη της θεραπείας όσο και κατά τη διάρκειά της µε βάση τις παραµέτρους του παρακάτω πίνακα: Μέθοδος εκτίµησης της ανταπόκρισης των ασθενών Αρχική εκτίµηση Εκτίµηση κατά τη θεραπεία 95

96 1. Αιµατολογικός και βιοχηµικός έλεγχος 2. Ποσοτικός προσδιορισµός ανοσοσφαιρινών, β2μ, CRP ορού, λευκώµατος ούρων 24h 3. Μυελόγραµµα και Ο.Μ.Β. 1. Επανάληψη των παραµέτρων 1 & 2 Αρχικά ανά 15/ήµερο Ανά µήνα µετά την τεκµηρίωση της ανταπόκρισης 2. Επανέλεγχος µε Ο.Μ.Β. µετά την τεκµηρίωση ανταπόκρισης και στην εξέλιξη της νόσου Η ανταπόκριση στη θεραπεία τεκµηριώθηκε βάση των παρακάτω κριτηρίων: 1. Μείωση της παραπρωτεΐνης ορού >50% της αρχικής τιµής. 2. Μείωση λευκώµατος ούρων >90% της αρχικής τιµής. Κατά το χρονικό διάστηµα διεξαγωγής της παρούσας έρευνας, οι ασθενείς δεν έλαβαν άλλα αντινεοπλασµατικά σχήµατα ή ακτινοθεραπεία και δεν είχαν υποβληθεί σε µεταµόσχευση µυελού των οστών. Τα µη αντινεοπλασµατικά θεραπευτικά σχήµατα που χορηγήθηκαν στους ασθενείς κατά την πορεία παρακολούθησης τους (αγωγή στήριξης της νεφρικής και αιµοποιητικής λειτουργίας, αντιβιωτική θεραπεία κ.τ.λ.) δεν αξιολογήθηκαν, ως µη εµπλεκόµενα στην ιστοπαθολογία της νεοπλασίας Επιβίωση Όλες οι παραπάνω παράµετροι αξιολογήθηκαν ξεχωριστά καθώς και σε συνδυασµό µεταξύ τους αλλά και µε την επιβίωση των ασθενών. Η τελευταία καθορίζεται διεθνώς από την ηµεροµηνία της πρώτης διάγνωση της νόσου, µέχρι και της κατάληξης των ασθενών. Τα περιστατικά που µελετήθηκαν στην παρούσα έρευνα αφορούσαν στο διάστηµα από την πρώτη ιστολογική διάγνωση της νόσου µέχρι την ηµεροµηνία του θανάτου των ασθενών ή της τελευταίας κλινικής επανεκτίµησής όσων εξ αυτών βρίσκονται εν ζωή, για τη δεκαετία

97 3.6. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ Για τις ανάγκες της στατιστικής επεξεργασίας όλα τα αποτελέσµατα που παρατίθενται στους πίνακες 1-12, διακρίθηκαν σε ποσοτικά και ποιοτικά. Στα ποσοτικά αποτελέσµατα εµπίπτουν όλες αυτές οι καταγραφές (ηλικία, αγγειογένεση, ποσοστό διήθησης κ.ο.κ.) που υπόκεινται σε αριθµητική µέτρηση και χρησιµοποιήθηκαν στην επεξεργασία ως φυσικοί αριθµοί (n). Τα ποιοτικά αποτελέσµατα που αφορούν σε καταγραφές χαρακτηριστικών οι οποίες δεν επιδέχονται αριθµητική µέτρηση (φύλο, είδος θεραπείας, βαθµός ιστολογικής διαφοροποίησης κ.ο.κ.) κωδικοποιήθηκαν σε αριθµητικές µεταβλητές. Η διερεύνηση των στατιστικών συσχετισµών µεταξύ των παραπάνω παραµέτρων που µελετήθηκαν, έγινε τόσο µε ποσοτικές όσο και µε ποιοτικές δοκιµασίες ως εξής: ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ ΟΚΙΜΑΣΙΕΣ: 1. οκιµασία t για παρατηρήσεις κατά ζεύγη (paired t-test) Η δοκιµασία αφορά σε παρατηρήσεις διαφορετικών µεταξύ τους παραµέτρων που έγιναν στον ίδιο πληθυσµό και αναδεικνύει στατιστικά σηµαντικές διαφορές µε µεγαλύτερη ευαισθησία από την κλασσική (student) t δοκιµασία. Η δοκιµασία αυτή ορίζεται από τον τύπο: S z ( Z ta / 2, Z + ta / 2 n S z ) n όπου Ζ είναι οι διαφορές των υπό µελέτη ζευγών παρατηρήσεων, t a/2 είναι η τιµή της t κατανοµής για n 1 και πιθανότητα a/2, S Z είναι η διασπορά των διαφορών των ζευγών παρατηρήσεων. 2. οκιµασία µη παραµετρικού συντελεστή συσχετίσεως σειράς Spearman. Εφαρµόζεται στις περιπτώσεις συσχέτισης δύο ποσοτικών χαρακτηριστικών µε άγνωστη ή µη εµφανή µεταξύ τους κανονική κατανοµή. Οι τιµές του συντελεστή Spearman κυµαίνονται µεταξύ 1 (αρνητική συσχέτιση) έως +1 (θετική συσχέτιση) ενώ οι τιµές γύρω από το µηδέν σηµαίνουν απουσία συσχέτισης. Οι τιµές αυτές υπολογίζονται από τον τύπο: 97

98 2 2 6( d1 n ) i = 1 3 r 2 + d d n n όπου r είναι ο συντελεστής Spearman, i είναι οι φυσικοί αριθµοί από 1 έως n, d είναι η διαφορά µεταξύ των των ζευγών παρατηρήσεων. ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ ΟΚΙΜΑΣΙΕΣ: 1. οκιµασία σύγκρισης ανεξάρτητων δειγµάτων Kruskal-Walis (ANOVA) Εφαρµόζεται για τον έλεγχο της ύπαρξης ή όχι οµογενών δειγµάτων, µεταξύ παρατηρήσεων διαφορετικών ποιοτικών παραµέτρων στον ίδιο πληθυσµό. Αν τα δείγµατα είναι οµογενή τότε το στατιστικό Η ακολουθεί την κατανοµή Χ 2. Αν τα δείγµατα δεν είναι οµογενή τότε δεν τεκµηριώνεται στατιστική συσχέτιση. Η δοκιµασία αυτή ορίζεται από τον τύπο: κ 12 R H = n( n + 1) n j= 1 όπου κ είναι το πλήθος των δειγµάτων, n j είναι το πλήθος του j δείγµατος, 2 j j 3( n + 1) Σ n είναι συνολικά όλες οι παρατηρήσεις και R j είναι το άθροισµα των τάξεων στο j δείγµα. Όλες οι δοκιµασίες πολυπαραγοντικής επεξεργασίας των αποτελεσµάτων έγιναν στο ηλεκτρονικό πρόγραµµα MS/SPSS Λόγω του ότι οι παραπάνω δοκιµασίες βασίζονται στην παραδοχή της παρουσίας σταθερών αποκλίσεων οι οποίες ορίζουν το εύρος των διακυµάνσεων κάθε µεταβλητής (διασπορά) εκατέρωθεν ενός µέσου όρου, τα αποτελέσµατα των στατιστικών συσχετισµών, όπου αυτά τεκµηριώθηκαν, χαρακτηρίσθηκαν µε βάση την αντίστοιχη πιθανότητα του στατιστικού τους λάθους (p). Η τελευταία αντιστοιχεί στην επί τοις εκατό ποσοστιαία διαφορά της πιθανότητας µία τιµή να εµπίπτει στο εύρος των διακυ- µάνσεων που ορίζουν οι σταθερές αποκλίσεις. Έτσι διακυµάνσεις του p µικρότερες ή ίσες του 5% (πιθανότητα 95% µία τιµή να συµπεριλαµβάνεται στο εύρος διακυµάνσεων που ορίζουν οι σταθερές αποκλίσεις) χαρακτηρίζονται ως στατιστικά σηµαντικές, ενώ διακυµάνσεις του p > 5% 98

99 θεωρούνται ως στατιστικά µη σηµαντικές. Με βάση τα παραπάνω οι διακυµάνσεις του p θα µπορούσαν να χαρακτηρισθούν ως εξής: Πιθανότητα στατιστικού λάθους p 5% p 1% p 0,1% p 0,01% ιαβάθµιση σηµαντικότητας Σηµαντικό Μετρίως σηµαντικό Λίαν σηµαντικό Εξόχως σηµαντικό Για την αναζήτηση συσχετισµών µεταξύ θεραπευτικού σχήµατος, ποσοστού και κατανοµής της διήθησης και αγγειογένεσης, η στατιστική επεξεργασία έγινε µε τη δοκιµασία t για παρατηρήσεις κατά ζεύγη, ενώ η αναζήτηση συσχετισµών µεταξύ της επιβίωσης και των υπολοίπων παραµέτρων που µελετήθηκαν, έγινε µε τις δοκιµασίες Spearman και ANOVA. Ο βαθµός της στατιστικής συχέτισης µεταξύ της επιβίωσης των ασθενών µε τις υπόλοιπες παραµέτρους, είναι αυτός που καθόρισε την προγνωστική τους αξία. 99

100

101 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τα αναλυτικά αποτελέσµατα παρουσιάζονται στους πίνακες Παρακάτω παρατίθενται τα αποτελέσµατα της στατιστικής επεξεργασίας και οι συσχετισµοί τους οποίους αυτή ανέδειξε Αγγειογένεση και Θεραπεία Σε ασθενείς µε ΠΜ ο MVD ανευρέθηκε σηµαντικά αυξηµένος πριν τη θεραπεία (Εικ. 8-9) σε σχέση µε το δείγµα των φυσιολογικών µαρτύρων µε εύρος διακύµανσης 9,56-30,91 mvs/mm 2 και µέσο όρο 19,03 mvs/mm 2. Σε ποσοστό 99% των ασθενών στους οποίους παρατηρήθηκε µείωση του ποσοστού διήθησης του µυελού των οστών µετά τη θεραπεία, παρατηρήθηκε και αντίστοιχη µείωση του MVD (Εικ. 10) ο οποίος εµφάνισε µέσο όρο 15,63 mvs/mm 2 και εύρος διακύµανσης 7,89-29,76 mvs/mm 2 ). Σε ποσοστό 20% των ασθενών στους οποίους η νόσος υποτροπίασε µετά τη θεραπεία (αύξηση του ποσοστού διήθησης του µυελού των οστών), ο MVD αυξήθηκε αντίστοιχα. Το στατιστικά σηµαντικότερο ποσοστό µείωσης της διήθησης του µυελού των οστών και της αγγειογένεσης (p<0,01), επιτεύχθηκε από τα δύο θεραπευτικά σχήµατα που περιελάµβαναν θαλιδοµίδη (thalidomide/vad και thalidomide/dexamethazone). p _ 1,0 ιακυµάνσεις MVD-Ποσοστού διήθησης,8,5,3 0,0 0,0,3,5,8 1,0 101

102 Στις οµάδες των ασθενών που αντιµετωπίσθησαν µε τα σχήµατα VAD και melphalan/prezolon και ιδιαίτερα µε το τελευταίο, παρατηρήθηκε γραµµική συσχέτιση µεταξύ θεραπείας και αγγειογένεσης. Ο MVD παρ όλα αυτά δεν παρουσίασε συσχέτιση µε την επιβίωση, συνεπώς δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη για τη νόσο. 70 P<0,01 P<0,001 P<0,01 P<0, Μέση µείωση διήθησης µετά τη θεραπεία ,9 ± 23,2 61,0 ± 22,5 54,0 ± 27,5 60,0 ± 22, ,1 ± 22,4 35,8 ± 30,0 38,7 ± 21, N= 20 Thalidomide / Dexamethazone N= 20 N= 20 23,8 ± 24,8 N= 20 Thalidomide / VAD N= 30 VAD N= 30 N= 30 Melphalan / Prezolon N= N= 20 Thalidomide / Dexamethazone N= 20 Thalidomide / VAD ιήθηση προ θεραπείας ιήθηση µετά θεραπεία N= 30 VAD N= 30 Melphalan / Prezolon 7 Μέση µείωση MVD µετά τη θεραπεία N= 20 N= 20 N= 30 N= 30 Thalidomide / Dexamethazone Thalidomide / VAD VAD Melphalan / Prezolon ιήθηση προ θεραπείας ιήθηση µετά θεραπεία Τα παρακάτω γραφήµατα απεικονίζουν το βαθµό ανταπόκρισης των ασθενών ανά θεραπευτικό σχήµα µε βάση τη µείωση του ποσοστού της διήθησης και της αγειογένεσης στο µυελό των οστών τους. Με κόκκινο χρώµα επισηµαίνεται η αρνητική και µε πράσινο η θετική ανταπόκριση. 102

103 Μεταβολές ποσοστού διήθησης µετά τη θεραπεία Μεταβολές της αγγειογένεσης µετά τη θεραπεία 4.2. υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις στο µυελό των οστών ασθενών µε ΠΜ κατά την πρώτη διάγνωση της νόσου, παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 35% των περιπτώσεων. Από αυτές ποσοτό 33,75% αφορούσαν στην ερυθρά, 10% στην κοκκιώδη και 6,25% στην µεγακαρυοκυτταρική σειρά (Εικ ). υσµυελοποιητικές αλλοιώσεις από δύο σειρές του αιµοποιητικού µυελού παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 10% των περιπτώσεων, ενώ και από τις τρεις σειρές σε ποσοστό 3,75% των περιπτώσεων. Η συσχέτιση µεταξύ δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων, αγγειογένεσης, ποσοστού και κατανοµής της διήθησης, δεν ήταν στατιστικά σηµαντική. Η παρουσία δυσπλαστικών αλλοιώσεων από την ερυθρά και την κοκκιώδη σειρά αντίθετα, εµφάνισε συσχέτιση µε την επιβίωση (p<0,01). 2,5 MDL ερυθράς-επιβίωση (p<0,01) 2,5 MDL κοκκιώδους-επιβίωση (p<0,01) 2 2 1,5 1, ,5 0, Οι δυσπλαστικές αλλοιώσεις της ερυθράς και κοκκιώδους σειράς σε πρωτοδιαγνωσµένους ασθενείς µε ΠΜ, αποτελούν συνεπώς ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη για τη νόσο. 103

104 4.3. Ποσοστό διήθησης Το ποσοστό της διήθησης του µυελού των οστών κυµάνθηκε προ θεραπείας µεταξύ 2-3% και 95% (µέσος όρος 57.78%) και µετά από αυτήν µεταξύ 0% και 100% (µέσος όρος 33.05%). Η στατιστική επεξεργασία ανέδειξε συσχέτιση µεταξύ του ποσοστού διήθησης του µυελού των οστών και των αυξοµειώσεων της αγγειογένεσης πριν και µετά τη θεραπεία (R=0,8 και p<0,01), καθώς και µε την επιβίωση των ασθενών (R=0,51 και p<0,05). 100 Ποσοστό διήθησης-mvd (p<0,01) 180 Ποσοστό διήθησης-επιβίωση (p<0,05) Το ποσοστό της διήθησης του µυελού των οστών από ΠΜ αποτελεί συνεπώς ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη για τη νόσο Πρότυπο κατανοµής της διήθησης Η κατανοµή της διήθησης του µυελού των οστών είχε οζώδες πρότυπο (Εικ. 5) σε ποσοστό 5% των περιπτώσεων, από τις οποίες σε ποσοστό 1% η διήθηση υφέθηκε πλήρως µετά τη θεραπεία και σε ποσοστό 4% µετέπεσε σε διάµεσο πρότυπο κατανοµής. Σε ποσοστό 46% των περιπτώσεων παρατηρήθηκε διάµεση κατανοµή (Εικ. 1), από τις οποίες σε ποσοστό 4% η διήθηση υφέθηκε πλήρως µετά τη θεραπεία, σε ποσοστό 39% το πρότυπο κατανοµής παρέµεινε το ίδιο και σε ποσοστό 1% µετέπεσε σε οζώδες. ιάχυτο πρότυπο κατανοµής (Εικ. 2) παρατηρήθηκε σε ποσοστό 49% των περιπτώσεων, από τις οποίες ποσοστό 39% µετέπεσε σε διάµεση κατανοµή µετά τη θεραπεία και σε ποσοστό 10% παρέµεινε διάχυτο. 104

105 Από τη συσχέτιση του προτύπου κατανοµής µε το βαθµό διαφοροποίησης του ΠΜ, προέκυψε ότι τα καλά διαφοροποιηµένα ΠΜ παρουσιάζουν συχνότερα διάµεσο και οζώδες, ενώ τα χαµηλής διαφοροποίησης συχνότερα διάχυτο πρότυπο κατανοµής (p<0,01). Συσχέτιση προέκυψε επίσης µεταξύ του MVD και του προτύπου κατανοµής της νεοπλασµατικής διήθησης, καθώς αυτή µεταπίπτει από το διάµεσο στο οζώδες και το διάχυτο πρότυπο (p=0,00), χωρίς ο συσχετισµός αυτός να επιρεάζει την επιβίωση. Οι δυσπλαστικές αλλοιώσεις της ερυθράς και της κοκκιώδους σειράς συσχετίζονται δυσµενώς µε διάχυτο πρότυπο κατανοµής της διήθησης (p=0,05) στους ασθενείς οι οποίοι απεβίωσαν. Βελτίωση του προτύπου κατανοµής της διήθησης (µετάπτωσή του από διάχυτο σε διάµεσο) παρατηρήθηκε µετά τη θεραπεία στις οµάδες των ασθενών που αντιµετωπίσθησαν µε τα σχήµατα thalidomide/dexamethasone και melphalan/prezolon αντίστοιχα (p<0,01). Η συσχέτιση µεταξύ του προτύπου κατανοµής της διήθησης και της επιβίωσης δεν αποδείχθηκε να έχει προγνωστική σηµασία Ιστολογική διαφοροποίηση Σε ποσοστό 54% των περιπτώσεων η νεοπλασµατική διήθηση ήταν καλής διαφοροποίησης (Εικ. 1, 2), 37% µέτριας (Εικ. 3) και 6% χαµηλής (Εικ. 4). Πλασµαβλάστες (Εικ. 4) ανευρέθησαν σε ποσοστό 8% των περιπτώσεων, από τις οποίες οι δύο αφορούσαν σε µέτριας διαφοροποίησης ΠΜ. Το ποσοστό των πλασµαβλαστών στα περιστατικά αυτά, ανερχόταν στο 10% και 20% αντίστοιχα του συνόλου της νεοπλασµατικής διήθησης. Το υπόλοιπο 6% των περιπτώσεων αφορούσε σε χαµηλής διαφοροποίησης ΠΜ µε ποσοστό πλασµαβλαστών που κυµαινόταν µεταξύ 10 και 50% του συνόλου της νεοπλασµατικής διήθησης. Σε ένα από τα περιστατικά αυτά (ποσοστό 1% των περιπτώσεων) όπου το ποσοστό της νεοπλασµατικής διήθησης ήταν 70% και το ποσοστό των πλασµαβλαστών αποτελούσε το 50% του τελευταίου, ο ασθενής εκδήλωσε λευχαιµική εικόνα. Τόσο το ποσοστό της διήθησης όσο και η λευχαιµική τροπή υφέθηκαν µετά τη θεραπεία. Σηµαντικοί συσχετισµοί µεταξύ του βαθµού διαφοροποίησης του ΠΜ και των άλλων παραµέτρων που µελετήθηκαν, συµπεριλαµβανοµένης και της επιβίωσης των ασθενών, δεν ανευρέθησαν. εν παρα- 105

106 τηρήθηκε επίσης στατιστικά σηµαντική επιβάρυνση από την παρουσία πλασµαβλαστών στο προσδόκιµο επιβίωσης Οστικές αλλοιώσεις Πριν τη θεραπεία, οστεοπενία (Εικ. 6) παρατηρήθηκε σε ποσοστό 83% των ασθενών και οστική αποδόµηση (Εικ. 7) σε ποσοστό 88%. Συσχέτιση µεταξύ των οστικών αλλοιώσεων του βαθµού διαφοροποίησης του ΠΜ, του ποσοστού διήθησης του µυελού των οστών, ή του θεραπευτικού σχήµατος δεν διαπιστώθηκαν. Η παρουσία οστικών αλλοιώσεων εµφάνισε εν τούτοις συσχέτιση µε την επιβίωση των ασθενών (p<0,01), γεγονός που την καθιστά ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη για τη νόσο. Ο καθορισµός της παρουσίας και της βαρύτητας των αλλοιώσεων αυτών µόνο από το υλικό της ΟΜΒ, είναι ωστόσο επισφαλής Παραπρωτεϊναιµία Σε ποσοστό 60% των ασθενών ανεξαρτήτως ηλικίας και φύλου η παραπρωτεϊναιµία αφορούσε σε G βαρείες αλύσους (Εικ. 11) και 20% σε Α. Στους ασθενείς µε παραπρωτεϊναιµία G βαρείων αλύσων τα ποσοστά των αντίστοιχων ελαφρών ήταν 45% κ και 15% λ (αναλογία 3/1), ενώ στους ασθενείς µε παραπρωτεϊναιµία Α βαρείων αλύσεων τα ποσοστά αυτά ήταν 15% και 5% αντίστοιχα (αναλογία κ/λ = 3/1). Ποσοστό 1% των ασθενών είχε παραπρωτεϊναιµία µόνο βαρείων αλύσων η οποία ήταν του τύπου IgG. Η ανοσοϊστοχηµική εξέταση της ΟΜΒ για κ και λ ελαφρές αλύσους στο περιστατικό αυτό απεκάλυψε κ µονοκλωνικότητα. Σε ποσοστό 17% των ασθενών, οι εκκρινόµενες παραπρωτεΐνες ήταν του τύπου των ελαφρών αλύσεων (νόσος ελαφρών αλύσεων) εκ των οποίων 7% ήταν κ (Εικ. 12) και 10% λ. Ο ανοσοϊστοχηµικός έλεγχος όλων των παραπάνω περιστατικών έδειξε ότι η µη εκκρινόµενη βαρειά άλυσος ήταν η IgG. Τέλος ποσοστό 2% των ασθενών εκδήλωσε µη εκκριτικά ΠΜ. Σε όλους αυτούς τους ασθενείς η ανοσοϊστοχηµική διερεύνηση για βαρείες και ελαφρές αλύσους απεκάλυψε IgGκ µονοκλωνικότητα. 106

107 Η έκκριση των κλωνικών πρωτεϊνών δεν παρουσίασε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε τις άλλες παραµέτρους που µελετήθηκαν, ούτε µε την επιβίωση των ασθενών Ηλικία και Φύλο Η ηλικία των ασθενών κυµάνθηκε ανεξαρτήτως φύλου µεταξύ 34 και 78 ετών (µέσος όρος προσβολής χρόνια). Για τους άνδρες το ηλικιακό εύρος προσβολής από τη νόσο κυµάνθηκε µεταξύ 34 και 78 ετών, εύρος ταυτόσηµο µε αυτό του συνολικού αριθµού των ασθενών (ανδρών και γυναικών) µε µέσο όρο τα 60,97 χρόνια. Οι γυναίκες εµφανίσθηκαν ως πιο ανθεκτικές στην προσβολή, έχοντας ηλικιακό εύρος µεταξύ 35 και 76 χρόνια και µέση ηλικία προσβολής 63,34 χρόνια. Το ποσοστό των ανδρών µε ΠΜ ήταν 68% και των γυναικών 32%. Σε ποσοστό 19% των περιπτώσεων οι ασθενείς ήταν ηλικίας 50 ετών και κάτω (15% άνδρες και 4% γυναίκες). Σε περιπτώσεις προσβολής ασθενών άνω των 50 ετών από ΠΜ, διαπιστώθηκε, ανεξαρτήτως φύλου, µία τάση εµφάνισης µυελοδυσπλαστικών αλλοιώσεων (p<5), χωρίς αυτές να παρουσιάζουν προγνωστική σηµασία. Στατιστικά σηµαντικοί συσχετισµοί δεν προέκυψαν ούτε µεταξύ ηλικίας, φύλου, παραπρωτεϊναιµίας, βαθµού ιστολογικής διαφοροποίησης ή αγγειογένεσης, αλλά ούτε και µε την επιβίωση των ασθενών Κλινικό στάδιο εδοµένου ότι ασθενείς σταδίου Ι (Α ή Β) δεν χρήζουν θεραπευτικής αγωγής, οι ασθενείς που µελετήθηκαν στην παρούσα έρευνα ήταν ανεξαρτήτως φύλου και ηλικίας σταδίου ΙΙ (ποσοστό 36%) και ΙΙΙ (ποσοστό 64%). Από τους ασθενείς σταδίου ΙΙ ποσοστό 33% ήταν υποσταδιοποιη- µένοι ως Α και ποσοστό 3% ως Β. Τα αντίστοιχα ποσοστά υποσταδιοποίησης για τους ασθενείς σταδίου ΙΙΙ ήταν 43% Α και 21% Β. Από τη σύγκριση των σταδίων ΙΙ (Α, Β) και ΙΙΙ (Α, Β) µε τις υπόλοιπες παραµέτρους που µελετήθηκαν, αλλά και µε την επιβίωση των ασθενών δεν προέκυψαν στατιστικά σηµαντικοί συσχετισµοί. 107

108 Πίνακας 1 Κατάσταση περιστατικών 1-8 Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά 1 69 Τhal/Dex 95 / IgGκ IIA Καλή ιήθηση 70 ιάχυτη Καλή ιήθηση 30 ιάµεση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 28,25 18,64 CD34 ΑΓΓΕΙΟΓ ΕΝΕΣΗ 2 66 Τhal/Dex 38 / IgAκ IIIA Καλή ιήθηση 90 ιάχυτη Μέτρια ιήθηση 85 ιάχυτη Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση 16,94 16,57 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 3 58 Τhal/Dex 52 / IgGκ IIA Μέτρια ιήθηση 80 ιάχυτη Μέτρια ιήθηση 25 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 30,91 16,82 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 4 73 Τhal/Dex 34 / NS (IgGκ) IIIA Χαµηλή ιήθηση 15 Χαµηλή ιήθηση 25 Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση 21,89 29,76 CD34 ΑΓΓΕΙΟ ιάµεση ιάµεση 5 58 Τhal/Dex 112 / IgAκ IIA Καλή ιήθηση 50 Οζώδης Καλή ιήθηση Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Εντός φυσιολογικών ορίων 9,56 8,43 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 6 50 Τhal/Dex 31 / IgGλ IIA Μέτρια ιήθηση 80 ιάχυτη Μέτρια ιήθηση 35 ιάµεση Ικανού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 28,25 18,64 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 7 43 Τhal/Dex 85 / NS (IgGκ) IIIA Καλή ιήθηση 3 Καλή ιήθηση 3 Εντός φυσιολογικών ορίων Εντός φυσιολογικών ορίων 15,78 15,21 CD34 ΑΓΓΕΙΟ ιάµεση ιάµεση 8 76 Τhal/Dex 27 / IgGκ IIA Μέτρια ιήθηση 90 ιάχυτη Μέτρια ιήθηση 15 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 29,35 15,45 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 108

109 Πίνακας 2 Κατάσταση περιστατικών 9-16 Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά 9 57 Τhal/Dex 29 / IgGκ IIIA Μέτρια ιήθηση 70 Μέτρια ιήθηση 30 Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 23,82 15,03 CD34 ΑΓΓΕΙΟΓΕ ΝΕΣΗ ιάχυτη ιάµεση Τhal/Dex 42 / IgAκ IIIA Καλή ιήθηση 60 ιάχυτη Καλή ιήθηση 60 ιάµεση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση 16,57 16,41 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 28 / IgGκ IIIB Χαµηλή ιήθηση 70 ιάχυτη Χαµηλή ιήθηση 50 ιάµεση Ικανού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση 27,57 22,45 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 83 / IgGκ IIA Καλή ιήθηση 60 ιάµεση Καλή ιήθηση 35 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 20,85 17,24 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 56 / IgAκ IIIA Καλή ιήθηση 70 ιάµεση Καλή ιήθηση 15 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 20,32 16,62 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 72 / IgAκ IIIA Καλή ιήθηση 65 ιάχυτη Καλή ιήθηση 55 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 18,64 15,25 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 31 / Igκ (IgGκ) IIIA Μέτρια ιήθηση 50 ιάµεση Μέτρια ιήθηση 25 ιάµεση Μετρίου βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 21,52 15,72 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/Dex 86 / Igλ (IgGλ) IIIB Μέτρια ιήθηση 60 ιάµεση Μέτρια ιήθηση 40 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 21,89 18,76 CD34 ΑΓΓΕΙΟ 109

110 Πίνακας 3 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Τhal/ Dex 48 / IgGκ IIIA Μέτρια ιήθηση 40 ιάµεση Μέτρια ιήθηση 70 ιάχυτη Μετρίου βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση 9,86 12,93 CD34 ΑΓΓΕΙΟΓ ΕΝΕΣΗ Τhal/ Dex 91/ Καλή IgGκ ιήθηση IIIA 40 ιάµεση Καλή ιήθηση 45 ιάµεση Μετρίου βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Μετρίου βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση 16,93 18,42 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/ Dex 76 / IgGκ IIIA Καλή ιήθηση 45 ιάµεση Καλή ιήθηση 60 ιάµεση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση Μικρού βαθµού οστεοπενία Μικρού βαθµού οστική αποδόµηση 20,76 24,31 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/ Dex 39 / IgAλ IIIB Μέτρια ιήθηση 30 ιάµεση Μέτρια ιήθηση 60 ιάχυτη Ικανού βαθµού οστεοπενία Μετρίου βαθµού οστική αποδόµηση Ικανού βαθµού οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση 21,36 16,5 CD34 ΑΓΓΕΙΟ Τhal/VAD 23 / IgAκ IIIA Μέτρια Μέτρια 27,86 14,31 CD34 Ικανού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,21 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 38 / IgAλ IIIA Καλή Καλή 15,63 21,57 CD34 Ικανού Ικανού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,01 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μετρίου - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 21 / IgGκ IIIB Καλή Μέτρια Μετρίου Μετρίου 28,91 16,12 CD34 βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,51 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση ΚΟΚ/ ΗΣ ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 9 / Igκ (IgGκ) IIIA Χαµηλή Χαµηλή 19,91 25,76 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,20 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Ικανού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 110

111 Πίνακας 4 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Τhal/VAD 47 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 17,51 12,87 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,03 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία + ΕΡΥΘΡΑ Ικανού Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 34 / Igκ (IgGκ) IIIA Καλή Καλή 19,57 14,78 CD34 Μετρίου Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,12 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 61 / IgAκ IIIA Καλή Καλή 20,03 15,84 CD34 Ικανού Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,35 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣ ΑΓΓΕΙΟ ΙΑ Τhal/VAD 75 / Igκ (IgGκ) IIA Μέτρια Μέτρια 18,72 8,56 CD34 Μετρίου βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Μικρού Μετρίου βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ 65 5 βαθµού οστική οστική αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ Οζώδης ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 79 / IgAκ IIA Καλή Καλή 27,25 19,65 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,20 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 62 / IgGκ IIIB Καλή Καλή 13,48 7,89 CD34 Ικανού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,23 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Μικρού Μετρίου βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ 30 0 βαθµού οστεοπενία οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 73 / IgΑκ IIIB Καλή Καλή 19,84 8,93 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Εντός Εντός φυσιολογικών ορίων κών ορίων φυσιολογι- - ΕΡΥΘΡΑ ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Τhal/VAD 17 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 25,56 18,78 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ 111

112 Πίνακας 5 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Τhal/VAD 99 / IgGλ IIA Καλή Καλή 19,02 8,22 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ 65 0 Μετρίου Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟΓ ΣΙΑ ΕΝΕΣΗ Τhal/VAD 64 / Igκ (IgGκ) IIIA Καλή Καλή 14,36 9,89 CD34 Μετρίου Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ 50 5 βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 71 / IgGλ IIA Καλή Καλή 19,55 10,03 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,32 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ 70 5 βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 83 / IgGκ IIA Καλή Καλή 14,67 11,13 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 35 / IgGκ IIIB Μέτρια Μέτρια 18,32 9,67 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,20 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ 70 5 βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 48 / IgGκ IIB Μέτρια Μέτρια 15,24 8,12 CD34 Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Μικρού Μικρού βαθµού + ΕΡΥΘΡΑ 60 5 βαθµού οστική οστική αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΙ Α Τhal/VAD 36 / Igλ (IgGλ) IIIB Καλή Καλή 26,47 20,23 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,43 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Τhal/VAD 25 / IgGκ IIIB Καλή Καλή 10,56 12,45 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Εντός Εντός φυσιολογικών ορίων κών ορίων φυσιολογι- - ΕΡΥΘΡΑ - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 112

113 Πίνακας 6 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά VAD 56 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 12,25 15,63 CD34 Μικρού Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 93 / IgGκ IIA Καλή Καλή 15,32 16,62 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μετρίου Μικρού βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ Οζώδης ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 37 / IgAκ IIIB Καλή Καλή 15,93 19,42 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,01 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣ ΙΑ VAD 30 / IgGλ IIIA Μέτρια Μέτρια 16,53 19,21 CD34 Μετρίου Μετρίου βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,31 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Ικανού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 51 / IgGκ IIIA Μέτρια Μέτρια 15,66 8,12 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Εντός Εντός φυσιολογικών ορίων κών ορίων φυσιολογι- - ΕΡΥΘΡΑ ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 64 / IgGλ IIA Καλή Καλή 18,74 12,56 CD34 Μικρού βαθµού Μικρού ιήθηση ιήθηση 0,37 Μαστοκύτταρα οστεοπενία βαθµού Μετρίου οστική - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού αποδόµηση οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 38 / IgGλ IIIB Μέτρια Μέτρια 13,24 9,83 CD34 Ικανού Μετρίου βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ 30 5 βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ VAD 154 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 18,56 20,34 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Εντός Μικρού φυσιολογικών ορίων οστική βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 113

114 Πίνακας 7 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά VAD 93 / IgGλ IIA Καλή Καλή 20,65 19,32 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Μετρίου Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟΓ ΣΙΑ ΕΝΕΣΗ VAD 6 / IgGλ IIIA Χαµηλή Χαµηλή 25,36 28,75 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,53 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 62 / IgGλ IIA Μέτρια Μέτρια 13,38 9,97 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ 20 5 οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 44 / Igκ (IgGκ) IIIA Μέτρια Μέτρια Μετρίου Μικρού 19,76 11,94 CD34 ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 57 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 20,64 17,85 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,25 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 98 / Igλ (IgGλ) IIA Καλή Καλή 13,72 11,15 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού οστεοπενία οστεοπενία ιάµεση ιάµεση - ΕΡΥΘΡΑ - ΚΟΚ/ ΗΣ - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 99 / IgGλ IIA Καλή Καλή 15,78 8,13 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μικρού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ 20 0 βαθµού οστική οστεοπενία αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 74 / IgGκ IIIB Καλή Καλή 10,67 13,93 CD34 Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα Μετρίου οστεοπενία βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ Μικρού οστεοπενία βαθµού οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ 114

115 Πίνακας 8 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά VAD 21 / Igλ (IgGλ) IIIB Καλή Καλή 24,32 19,89 CD34 Μετρίου Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Μετρίου Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟΓ ΣΙΑ ΕΝΕΣΗ VAD 29 / Igλ (IgGλ) IIIB Μέτρια Μέτρια 27,34 17,75 CD34 ιήθηση ιήθηση Ικανού Μετρίου 0,37 Μαστοκύτταρα βαθµού βαθµού οστεοπενία οστεοπενία ΕΡΥΘΡΑ Ικανού Μικρού βαθµού βαθµού ΚΟΚ/ ΗΣ οστική οστική ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 43 / IgAκ IIIA Καλή Καλή 15,63 12,36 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 35 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 23,84 11,85 CD34 Μικρού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Εντός Μικρού φυσιολογικών ορίων + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού οστική + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 46 / Igλ (IgGλ) IIIB Καλή Καλή 13,64 23,58 CD34 Μικρού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού οστεοπενία βαθµού Ικανού - ΕΡΥΘΡΑ οστεοπενία βαθµού οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάχυτη αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 83 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 13,75 11,12 CD34 Μετρίου Μικρού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα βαθµού βαθµού οστική οστική - ΕΡΥΘΡΑ αποδόµηση αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 27 / Igλ (IgGλ) IIIB Καλή Καλή 19,86 26,74 CD34 Ικανού Ικανού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 15 / IgAλ IIIA Καλή Καλή 27,25 21,68 CD34 Μετρίου Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,25 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ 115

116 Πίνακας 9 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά VAD 72 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 16,65 12,93 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Ικανού Μετρίου βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟΓ ΣΙΑ ΕΝΕΣΗ VAD 61 / Igλ (IgGλ) IIA Μέτρια Μέτρια 20,48 17,85 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 19 / IgAλ IIIB Μέτρια Μέτρια 26,56 12,37 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΙ ΑΓΓΕΙΟ Α VAD 35 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 18,37 11,88 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 46 / IgGκ IIIA Καλή Καλή 20,54 13,68 CD34 Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού 0,21 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Μετρίου Μετρίου βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού οστεοπενία οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ VAD 38 / IgGλ IIIA Μέτρια Μέτρια 17,86 13,74 CD34 ιήθηση ιήθηση Μετρίου 0,00 Μαστοκύτταρα Εντός βαθµού φυσιολογικών ορίων - ΕΡΥΘΡΑ οστική αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Melf / Pred 29 / IgΑκ IIIA Καλή Καλή Μικρού Μικρού 13,89 18,76 CD34 ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Melf / Pred 14 / IgGκ IIIB Χαµηλή Χαµηλή 19,75 17,12 CD34 Μετρίου Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία + ΕΡΥΘΡΑ Ικανού Μετρίου βαθµού βαθµού + ΚΟΚ/ ΗΣ οστική οστική ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ 116

117 Πίνακας 10 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Melf / Pred 42 / IgGκ IIA Μέτρια Χαµηλή 15,04 19,32 CD34 Μετρίου ιήθηση ιήθηση Μικρού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα βαθµού οστεοπενία 30 ιάµεση 70 ιάµεση οστεοπενία Ικανού βαθµού οστική αποδόµηση - ΕΡΥΘΡΑ - ΚΟΚ/ ΗΣ - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 28 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 18,25 15,89 CD34 Μετρίου Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μετρίου - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 56 / IgGκ IIIB Μέτρια Μέτρια 12,67 9,93 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ 25 5 οστεοπενία οστεοπενία - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΙ Α Melf / Pred 97 / IgΑκ ΙIA Καλή Καλή 14,53 11,96 CD34 Μικρού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Μικρού Ικανού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού οστεοπενία οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 65 / IgGλ IIIA Καλή Καλή 16,64 12,67 CD34 Μικρού ιήθηση ιήθηση 0,36 Μαστοκύτταρα βαθµού Εντός οστεοπενία φυσιολογι- - ΕΡΥΘΡΑ Ικανού κών ορίων βαθµού - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση οστική αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 49 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 15,25 12,88 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 21 / IgΑκ IIIA Μέτρια Μέτρια 21,89 19,76 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,39 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 32 / IgGλ IIIA Καλή Καλή 19,37 15,36 CD34 Μετρίου Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,12 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 117

118 Πίνακας 11 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Melf / Pred 18 / IgGλ IIIA Μέτρια Μέτρια 22,25 20,48 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,38 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία + ΕΡΥΘΡΑ Μετρίου Μετρίου βαθµού βαθµού οστική οστική + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟΓ ΕΝΕΣΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 66 / Igλ (IgGλ) IIIA Καλή Καλή 18,21 19,68 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μετρίου - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 79 / IgGκ IIA Καλή Καλή 18,97 18,63 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μετρίου - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΙΑ Melf / Pred 27 / Igκ (IgGκ) IIIB Μέτρια Μέτρια 19,32 16,89 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ αποδόµηση αποδόµηση ιάχυτη ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 53 / IgAκ IIIA Καλή Καλή 17,54 13,57 CD34 Μικρού βαθµού Μικρού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία βαθµού Μικρού οστική - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού αποδόµηση οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ αποδόµηση ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 85 / Igλ (IgGλ) IIA Καλή Καλή 19,12 16,03 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μικρού Μετρίου βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ οστεοπενία οστική αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση Οζώδης - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛ ΑΣΙΑ Melf / Pred 28 / IgGκ IIIA Μέτρια Μέτρια 19,79 16,96 CD34 Ικανού Ικανού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,27 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ αποδόµηση αποδόµηση ιάχυτη ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 26 / IgAλ IIIA Μέτρια Μέτρια 23,65 19,32 Μικρού Μικρού CD34 ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,25 Μαστοκύτταρα οστεοπενία Οστεοπενία + ΕΡΥΘΡΑ Ικανού Μικρού βαθµού βαθµού - οστική οστική ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 118

119 Πίνακας 12 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Melf / Pred 54 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 17,18 15,94 CD34 Ικανού Μετρίου ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μετρίου Μετρίου - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 75 / IgGκ IIA Καλή Καλή 19,25 14,31 CD34 ιήθηση ιήθηση Μικρού 0,00 Μαστοκύτταρα βαθµού Μικρού οστεοπενία βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ Μικρού οστεοπενία βαθµού - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση οστική αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 73 / IgGκ IIΒ Καλή Καλή 15,72 15, 87 CD34 ιήθηση ιήθηση Μετρίου Μετρίου 0,00 Μαστοκύτταρα βαθµού βαθµού οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση ιάµεση ιάµεση - ΕΡΥΘΡΑ - ΚΟΚ/ ΗΣ - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣ ΙΑ Melf / Pred 86 / IgG (IgGκ) IIA Καλή Καλή 12,69 12,73 CD34 ιήθηση ιήθηση Μετρίου Μικρού 0,00 Μαστοκύτταρα βαθµού βαθµού οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση Οζώδης ιάµεση - ΕΡΥΘΡΑ - ΚΟΚ/ ΗΣ - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 101 / IgGκ IIA Καλή Καλή 13,56 13,12 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Μετρίου Μετρίου βαθµού βαθµού - ΕΡΥΘΡΑ οστεοπενία οστεοπενία - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 15 / Χαµηλή Χαµηλή 18,64 14,51 CD34 Μετρίου Ικανού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,45 Μαστοκύτταρα IgGκ οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Μικρού + ΕΡΥΘΡΑ IIIA βαθµού βαθµού οστική οστική + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 52 / IgGκ IIΒ Μέτρια Μέτρια 16,89 14,26 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάµεση ιάµεση αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ Melf / Pred 89 / IgGκ IIA Καλή Καλή 18,75 18,23 CD34 ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα Ικανού Εντός βαθµού φυσιολογι- - ΕΡΥΘΡΑ οστική κών ορίων αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ Οζώδης ιάµεση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΑΓΓΕΙΟ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΣΙΑ 119

120 Πίνακας 13 Κατάσταση περιστατικών Α/α Ηλικία Φύλο Θεραπεία Επιβίωση Κλωνικότις Κλινικό στάδιο Βαθµός διαφοροποίησης Οστικές αλλοιώσεις Αγγειογένεση (mvs/mm 2 ) / Μυελοδυσπλασία Ποσοστό διήθησης (%) Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Melf / Pred 48 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 17,37 16,19 CD34 Ικανού Ικανού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία - ΕΡΥΘΡΑ Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού οστική οστική - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Melf / Pred 23 / IgGλ IIIA Μέτρια Μέτρια Ικανού Ικανού 21,48 18,33 CD34 ιήθηση ιήθηση οστεοπενία οστεοπενία βαθµού βαθµού 0,25 Μαστοκύτταρα βαθµού βαθµού Ικανού Μετρίου + ΕΡΥΘΡΑ ιάχυτη ιάχυτη οστική οστική αποδόµηση αποδόµηση + ΚΟΚ/ ΗΣ + ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Melf / Pred 12 / IgGκ IIIΒ Μέτρια Μέτρια 21,86 19,35 CD34 Μικρού Μικρού ιήθηση ιήθηση βαθµού βαθµού 0,36 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Ικανού Ικανού βαθµού + ΕΡΥΘΡΑ βαθµού οστική οστική αποδόµηση + ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάχυτη αποδόµηση ΜΕΓΑ/ΚΗ + ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑΣΙΑ ΑΓΓΕΙΟ Melf / Pred 30 / IgGκ IIA Μέτρια Μέτρια 17,84 16,58 CD34 Μικρού Μικρού βαθµού βαθµού ιήθηση ιήθηση 0,00 Μαστοκύτταρα οστεοπενία οστεοπενία Μικρού Μικρού - ΕΡΥΘΡΑ βαθµού βαθµού οστική οστική αποδόµηση - ΚΟΚ/ ΗΣ ιάχυτη ιάµεση αποδόµηση - ΜΕΓΑ/ΚΗ ΜΥΕΛΟ ΥΣΠΛΑ ΑΓΓΕΙΟ ΣΙΑ Σηµειώσεις: 1. Η αγγειογένεση στο δείγµα των 50 µαρτύρων (ΟΜΒ µε φυσιολογικά ευρήµατα) κυµάνθηκε µεταξύ mvs/mm 2 µε µέσο όρο 3.06 mvs/mm 2. Το ποσοστό διακύµανσης των αποτελεσµάτων µεταξύ των παρατηρητών που τα αξιολόγησαν, δεν υπερέβη το 5% για κανένα από τα παραπάνω περιστατικά. 2. Στην οµάδα των ασθενών που έλαβαν το θεραπευτικό σχήµα θαλιδοµίδη/δεξαµεθαζόνη και στους οποίους οι ΟΜΒ που µελετήθηκαν δεν ήταν αυτές της πρώτης διάγνωσης της νόσου, οι ηλικίες και οι επιβιώσεις που αναγράφονται, προσµετρήθηκαν από την πρώτη διάγνωση της νόσου. 3. Η εκτίµηση των δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων στα περιστατικά που επιση- µαίνονται µε αστερίσκο δεν κατέστη δυνατή, λόγω της εκτεταµένης διήθησης του µυελού των οστών και της συνεπακόλουθης εκσεσηµασµένης ελάττωσης του αιµοποιητικού κυτταρικού µυελού στα παραπάνω βιοπτικά υλικά. Τα περιστατικά αυτά εξαιρέθηκαν από την στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσµάτων. Αν και εκτεταµένα ποσοστά διήθησης µε αντίστοιχο περιορισµό της αιµοποιΐας παρατηρήθηκαν και σε άλλα περιστατικά, η κατανοµή του αιµοποιητικού κυτταρικού µυελού σε αυτά επέτρεπε τη µορφολογική αξιολόγηση του για παρουσία δυσµυελοποιητικών αλλοιώσεων. 120

121 4. Η παραπρωτεϊναιµία που καταγράφεται στη στήλη της κλωνικότητας της νόσου, αφορά στις αλύσους των ανοσοσφαιρινών που ανιχνεύθησαν στο αίµα των ασθενών και επιβεβαιώθηκαν ανοσοϊστοχηµικά στις ΟΜΒ. Εντός των παρενθέσεων αναγράφονται τα αποτελέσµατα της ανοσοϊστοχηµικής ανίχνευσης των ανοσοσφαιρινών στις ΟΜΒ, µόνο στις περιπτώσεις που στο περιφερικό αίµα των ασθενών ανιχνεύθηκαν µόνο βαρείες ή µόνο ελαφρές κλωνικές άλυσοι ανοσοσφαιρινών, καθώς και στις περιπτώσεις µη εκκριτικών ΠΜ (NS). 5. Τα σύµβολα και στους πίνακες των αποτελεσµάτων, αφορούν στους ασθενείς που βρίσκονταν εν ζωή ή απεβίωσαν αντίστοιχα, κατά το χρόνο της τελευταίας κλινικής επανεκτίµησής τους. 121

122 Εικ. 1: Καλά διαφοροποιηµένο ΠΜ µε διήθηση του µυελού των οστών σε διάµεσο πρότυπο κατανοµής. Ιστοχηµική χρώση Α-Ε. Μεγέθυνση Χ400 Εικ. 2: Καλά διαφοροποιηµένο ΠΜ µε διήθηση του µυελού των οστών σε διάχυτο πρότυπο κατανοµής. Α-Ε Χ

123 Εικ. 3: Μέτρια διαφοροποιηµένο ΠΜ µε εκτεταµένη διάχυτη διήθηση του µυελού των οστών. Α-Ε Χ400 Εικ. 4: Χαµηλής διαφοροποίησης ΠΜ µε διήθηση του µυελού των οστών σε διάµεσο πρότυπο κατανοµής. Α-ΕΧ

124 Εικ. 5: ιήθηση του µυελού των οστών από ΠΜ σε οζώδες πρότυπο κατανοµής. Α-Ε Χ40 Εικ. 6: Μυελός των οστών µε εκτεταµένη διήθηση από ΠΜ και παρουσία εκσεσηµασµένης οστεοπενίας. Α-Ε Χ40 124

125 Εικ. 7: Οστεοκλασία σε περιοχή γειτονίας διηθήσεων ΠΜ µε οστέϊνες δοκίδες. Ιστοχηµική χρώση PAS X400 Εικ. 8: Αυξηµένη αγγειοβρίθεια στο µυελό των οστών ασθενούς µε ΠΜ πριν την έναρξη της θεραπείας. Ανοσοϊστοχηµική χρώση CD34 X40 125

126 Εικ. 9: Αυξηµένη αγγειοβρίθεια στο µυελό των οστών του ιδίου ασθενούς πριν την έναρξη της θεραπείας. Ανοσοϊστοχηµική χρώση CD34 X400 Εικ. 10: Μείωση της αγγειοβρίθειας στο µυελό των οστών του παραπάνω ασθενούς µετά τη θεραπεία. (βέλη: µονήρη ενδοθηλιακά κύτταρα χωρίς αυλούς, διακριτά µόνο στην παρούσα µεγέθυνση). CD34 X

127 Εικ. 11: ιάµεση διήθηση του µυελού των οστών από ΠΜ µε κλωνική παραγωγή βαρειάς αλύσου. Ανοσοχρώση IgG Χ400 Εικ. 12: ιάχυτη διήθηση του µυελού των οστών από ΠΜ µε κλωνική παραγωγή ελαφράς αλύσου. Ανοσοχρώση Igκ Χ

128 Εικ. 13: Ηπίου βαθµού δυσπλαστικές αλλοιώσεις της ερυθράς σειράς στο µυελό των οστών ασθενούς µε ΠΜ. Ιστοχηµική χρώση Giemsa Χ400 Εικ. 14: Ηπίου βαθµού δυσπλαστικές αλλοιώσεις της κοκκιώδους σειράς στο µυελό των οστών ασθενούς µε ΠΜ. Ιστοχηµική χρώση χλωροξεικής εστεράσης Χ

129 Εικ. 15: Ηπίου βαθµού δυσπλαστικές αλλοιώσεις και των τριών σειρών του αιµοποιητικού µυελού (1: ερυθράς, 2: κοκκιώδους, 3: µεγακαρυοκυτταρικής). Επίχρισµα µυελού των οστών. Ιστοχηµική χρώση Giemsa May Grünwald Χ400 Εικ. 16: Ηπίου βαθµού δυσπλαστικές αλλοιώσεις των πολυµορφοπυρήνων λευκοκυττάρων ασθενούς µε ΠΜ (βέλος: πυρήνας ψευδο-pelger). Επίχρισµα περιφερικού αίµατος. Ιστοχηµική χρώση Giemsa May Grünwald Χ

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ. 5o ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ ΛΕΜΦΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Διδάσκοντες: Αγγελική Χέβα Παθολογοανατόμος, ΠΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου» Επιστημονικός

Διαβάστε περισσότερα

ÄÉÅÑÅÕÍÇÓÇ ÐÑÙÔÅÚÍÙÍ ÑÕÈÌÉÓÔÉÊÙÍ ÔÏÕ ÊÕÔÔÁÑÉÊÏÕ ÊÕÊËÏÕ ÓÔÏ ÐÏËËÁÐËÏ ÌÕÅËÙÌÁ

ÄÉÅÑÅÕÍÇÓÇ ÐÑÙÔÅÚÍÙÍ ÑÕÈÌÉÓÔÉÊÙÍ ÔÏÕ ÊÕÔÔÁÑÉÊÏÕ ÊÕÊËÏÕ ÓÔÏ ÐÏËËÁÐËÏ ÌÕÅËÙÌÁ ÐÁÍÅÐÉÓÔÇÌÉÏ ÉÙÁÍÍÉÍÙÍ ÉÁÔÑÉÊÇ Ó ÏËÇ ÐÁÈÏËÏÃÉÊÏÓ ÔÏÌÅÁÓ ÄÉÅÑÅÕÍÇÓÇ ÐÑÙÔÅÚÍÙÍ ÑÕÈÌÉÓÔÉÊÙÍ ÔÏÕ ÊÕÔÔÁÑÉÊÏÕ ÊÕÊËÏÕ ÓÔÏ ÐÏËËÁÐËÏ ÌÕÅËÙÌÁ ÇËÉÁÓ Ó. ÐÅÓÓÁ Éáôñüò ÄÉÄÁÊÔÏÑÉÊÇ ÄÉÁÔÑÉÂÇ ÉÙÁÍÍÉÍÁ 2013 «Η έγκριση

Διαβάστε περισσότερα

ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΥΣΚΡΑΣΙΕΣ. Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Ασθενής με παραπρωτεϊναιμία και οστικά άλγη

ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΥΣΚΡΑΣΙΕΣ. Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Ασθενής με παραπρωτεϊναιμία και οστικά άλγη ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΥΣΚΡΑΣΙΕΣ Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Ενότητα: Ασθενής με παραπρωτεϊναιμία και οστικά άλγη Ποια νοσήματα είναι οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες Πολλαπλούν μυέλωμα Μακροσφαιριναιμία

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Χρυσούλα Νικολάου Μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις Οι μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις οι οποίες είναι γνωστές ως πρωτεΐνη Bence

Διαβάστε περισσότερα

Παθολογοανατομικό εργαστήριο Κυριακόπουλος Γεώργιος Εδ Ειδικευόμενος ιατρός

Παθολογοανατομικό εργαστήριο Κυριακόπουλος Γεώργιος Εδ Ειδικευόμενος ιατρός Παθολογοανατομικό εργαστήριο Κυριακόπουλος Γεώργιος Εδ Ειδικευόμενος ιατρός ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Σπειράματα λειτουργικά, με φυσιολογική αρχιτεκτονική και κυτταροβρίθεια ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Εικόνα Διάμεσης και Σωληναριακής

Διαβάστε περισσότερα

Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας

Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2015 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Οντότητες μη Hodgkin λεμφωμάτων που θα αναφερθούν Πρωτοπαθές Β-λέμφωμα

Διαβάστε περισσότερα

Παθολογοανατομική προσέγγιση διάγνωση. Σχολιασμός Δημ. Σαμπαζιώτης, Ειδικευόμενος

Παθολογοανατομική προσέγγιση διάγνωση. Σχολιασμός Δημ. Σαμπαζιώτης, Ειδικευόμενος Παθολογοανατομική προσέγγιση διάγνωση Σχολιασμός Δημ. Σαμπαζιώτης, Ειδικευόμενος Παρασκευή Οστεομυελικής βιοψίας (ΟΜΒ) Επαρκής διαγνωστική ΟΜΒ πρέπει να είναι τουλάχιστον 1.5εκ, με απουσία crush artifact

Διαβάστε περισσότερα

Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία. Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης

Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία. Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης Σύνοψη της προσέγγισης ασθενούς με πανκυτταροπενία Ιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία Αργύρης Συμεωνίδης Αρχική κλινική προσέγγιση Συμπτωματικός ή μη συμπτωματικός

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΠΟΥΛΙΑΝΙΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΓΝΑ Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ ΙΣΤΟΡΙΚΟ Βιοψίες κατά χρονολογική σειρά παραλαβής: 1. Βιοψία 2 ης μοίρας δωδεκαδακτύλου με αριθμό πρωτοκόλλου

Διαβάστε περισσότερα

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2014 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Λεμφοϋπερπλασία με παραγωγή IgM ανοσοσφαιρίνης Ταξινόμηση στα λεμφώματα οριακής ζώνης Υβριδικά χαρακτηριστικά μεταξύ λεμφώματος μυελώματος

Διαβάστε περισσότερα

Τι είναι το Πολλαπλούν Μυέλωμα και σε τί διαφέρει από τους άλλους Αιματολογικούς καρκίνους

Τι είναι το Πολλαπλούν Μυέλωμα και σε τί διαφέρει από τους άλλους Αιματολογικούς καρκίνους Τι είναι το Πολλαπλούν Μυέλωμα και σε τί διαφέρει από τους άλλους Αιματολογικούς καρκίνους Δρ Ειρήνη Κατωδρύτου Αιματολόγος, Διευθύντρια ΕΣΥ Αιματολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Πολλαπλούν Μυέλωμα Είδος

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Εισαγωγή Η πρόληψη των επεισοδίων οξείας απόρριψης και η μακροχρόνια διατήρηση του νεφρικού μοσχεύματος αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Ατυπία Υπερπλασία- Δυσπλασία. Κίττυ Παυλάκη

Ατυπία Υπερπλασία- Δυσπλασία. Κίττυ Παυλάκη Ατυπία Υπερπλασία- Δυσπλασία Κίττυ Παυλάκη Jeanne Calment Κάπνιζε µέχρι τα 117 Πέθανε στα 122 Η σωστή λειτουργία των οργανισµών απαιτεί τη δυνατότητα προσαρµογής των κυττάρων και κατά συνέπεια και των

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΚΟΗΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ. Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

ΚΑΚΟΗΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ. Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ. ΚΑΚΟΗΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ. ΚΑΚΟΗΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Λεμφαδενικά Εξωλεμφαδενικά Λέμφωμα Hodgkin Μη Hodgkin λεμφώματα Β-κυτταρικής

Διαβάστε περισσότερα

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Οξεία μυελογενής λευχαιμία Οξεία μυελογενής λευχαιμία Γενικά στοιχεία Ταξινόμηση και τύποι Ενδείξεις και συμπτώματα Αίτια πρόκλησης Διάγνωση Παρουσίαση και επαναστόχευση από Βικιπαίδεια Οξεία μυελογενής λευχαιμία : Ζήσου Ιωάννης

Διαβάστε περισσότερα

Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας

Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας Ιδιαίτερες νοσολογικές οντότητες στα λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2013 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Οντότητες μη Hodgkin λεμφωμάτων που θα αναφερθούν Πρωτοπαθές Β-λέμφωμα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ

ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΟΥΣ ΗΠΑΤΟΛΟΓΟΥΣ, ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΒΙΟΨΙΑΣ ΗΠΑΤΟΣ Χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΒΛΑΧΤΣΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΩΤΟΡΙΝΟΛΑΡΥΓΓΟΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΑΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑ ΟΓΚΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006 3 Κωνσταντίνος

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Φ.Ν. Σκοπούλη Καθηγήτρια τον Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Αθηνών συστηματικός ερυθηματώδης λύκος θεωρείται η κορωνίδα των αυτοάνοσων

Διαβάστε περισσότερα

Πρόκειται για 4 μικρούς αδένες στο μέγεθος "φακής" που βρίσκονται πίσω από το θυρεοειδή αδένα. Οι αδένες αυτοί παράγουν μια ορμόνη που λέγεται

Πρόκειται για 4 μικρούς αδένες στο μέγεθος φακής που βρίσκονται πίσω από το θυρεοειδή αδένα. Οι αδένες αυτοί παράγουν μια ορμόνη που λέγεται Πρόκειται για 4 μικρούς αδένες στο μέγεθος "φακής" που βρίσκονται πίσω από το θυρεοειδή αδένα. Οι αδένες αυτοί παράγουν μια ορμόνη που λέγεται παραθορμόνη και ρυθμίζει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Ορμόνες

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΒΑΝΤΖΑΣ Επίκουρος Καθηγητής ΟΓΚΟΙ ΕΠΙΦΥΣΗΣ Επιφυσιοβλάστωµα Επιφυσιοκύττωµα Ογκος

Διαβάστε περισσότερα

Κλασική εργαστηριακή προσέγγιση πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών

Κλασική εργαστηριακή προσέγγιση πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών Κλασική εργαστηριακή προσέγγιση πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών Μαρία Μπανταδάκη Επιμ. Α Βιοπαθολόγος Εργαστήριο Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας Γ.Ν.Θ. "Παπαγεωργίου" Πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες/παραπρωτεϊναιμίες

Διαβάστε περισσότερα

Πολλαπλούν Μυέλωμα Παραπρωτεϊναιμίες

Πολλαπλούν Μυέλωμα Παραπρωτεϊναιμίες Πολλαπλούν Μυέλωμα Παραπρωτεϊναιμίες Αθηνά Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΕΚΠΑ Αιματολογικό Τμήμα-Α Παθολογική Κλινική ΓΝΑ Λαϊκό Δρύλλης Γεώργιος Αιματολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος Αιματολογικού

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΣΕΛ Συστηματική αυτοανοσοποιητική νόσος Προσβολή πολλών οργάνων Νεφρός Δέρμα, αρθρώσεις, ορώδεις μεμβράνες,

Διαβάστε περισσότερα

Συχνότητα και παράγοντες κινδύνου

Συχνότητα και παράγοντες κινδύνου Συχνότητα και παράγοντες κινδύνου Είδος µεταµοσχευµένου οργάνου (σε συµπαγές όργανο 1,4-2 %, καρδιά 1,8-9,8 %, καρδιά µε πνεύµονα 4,6-12,5 % και πάγκρεας µε άλλο όργανο µέχρι 32% ) Ηλικία του λήπτη (συχνότερα

Διαβάστε περισσότερα

Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ.

Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 14/10/2016 Φυσιολογία Συστημάτων Ακαδημαϊκό Ετος 2016-2017 Γενικά στοιχεία

Διαβάστε περισσότερα

Ερμηνεία αποτελεσμάτων ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού. Μιχάλης Μιχαήλ MD, PhD Αιματολόγος Γ. Ν Λευκωσίας

Ερμηνεία αποτελεσμάτων ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού. Μιχάλης Μιχαήλ MD, PhD Αιματολόγος Γ. Ν Λευκωσίας Ερμηνεία αποτελεσμάτων ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού Μιχάλης Μιχαήλ MD, PhD Αιματολόγος Γ. Ν Λευκωσίας Περίγραμμα Τι είναι η Η/Φ πρωτεϊνών Πότε πρέπει να ζητάμε την Η/Φ Πως ερμηνεύονται τα αποτελέσματα

Διαβάστε περισσότερα

Λεμφώματα πνεύμονα (συνέχεια) Πηνελόπη Κορκολοπούλου Επ. Καθηγήτρια Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου Αθηνών

Λεμφώματα πνεύμονα (συνέχεια) Πηνελόπη Κορκολοπούλου Επ. Καθηγήτρια Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου Αθηνών Λεμφώματα πνεύμονα (συνέχεια) Πηνελόπη Κορκολοπούλου Επ. Καθηγήτρια Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου Αθηνών Αγγειοκεντρική ανοσοϋπερπλαστική νόσος / λέμφωμα πνεύμονος ΕΒV B T/NΚ Λεμφωματώδης

Διαβάστε περισσότερα

Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας

Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Αλλογενής Μεταµόσχευση Αρχέγονων Αιµοποιητικών Κυττάρων:βασικές αρχές, ενδείξεις και διαδικασία Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Βασικές αρχές Η µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων αποτελεί σηµαντική

Διαβάστε περισσότερα

Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Νόρα Βύνιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας ΜΥΕΛΟΫΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα (MΥΝ) Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (ΧΜΛ), BCR-ABL1 + Χρόνια Ουδετεροφιλική Λευχαιμία (ΧΟΛ)

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ. ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΘΕΩΡΙΑ 3 η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ή ΚΥΤΤΟΚΙΝΕΣ Dr ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ Είδαμε ότι οι ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ είναι 1. Ανατομικοί φραγμοί - Δέρμα - Βλεννώδεις

Διαβάστε περισσότερα

οµή Ανοσιακού Συστήµατος Ελένη Φωτιάδου-Παππά Τµήµα Ανοσολογίας Γ.Ν. Νίκαιας-Πειραιά

οµή Ανοσιακού Συστήµατος Ελένη Φωτιάδου-Παππά Τµήµα Ανοσολογίας Γ.Ν. Νίκαιας-Πειραιά οµή Ανοσιακού Συστήµατος Ελένη Φωτιάδου-Παππά Τµήµα Ανοσολογίας Γ.Ν. Νίκαιας-Πειραιά Ανοσολογικό σύστηµα Βασικό σύστηµα του οργανισµού Λειτουργικές µονάδες του ανοσολογικού συστήµατος Οργανωµένος λεµφικός

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας ΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Ι ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ : Γεράσιµος Π. Βανδώρος ΑΙΜΟΦΟΡΑ ΑΓΓΕΙΑ ΑΡΤΗΡΙΕΣ - ΦΛΕΒΕΣ - ΤΡΙΧΟΕΙ Η 1 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Μεγάλη και µικρή κυκλοφορία Σχηµατική

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΜΦΑ ΕΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΛΕΜΦΑ ΕΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΛΕΜΦΑ ΕΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Μικρά ή µεσαίου µεγέθους λεµφοειδή κύτταρα Πυρήνες στρογγυλοί ή ανωµάλου σχήµατος (µονοκυτταροειδείς ή σαν κεντροκύτταρα) ιαυγές κυτταρόπλασµα ΛΕΜΦΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ. Εισαγωγή στην αιματολογία

ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ. Εισαγωγή στην αιματολογία ΑΡΙΆΔΝΗ ΟΜΆΔΑ ΥΠΟΣΤΉΡΙΞΗΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΜΕ ΧΛΛ Εισαγωγή στην αιματολογία Αιματολογία Κλινική και εργαστηριακή Διαγνωστική και θεραπευτική Αυτόνομη και συνεργατική Αίμα-Λειτουργίες Μεταφορά οξυγόνου Απομάκρυνση

Διαβάστε περισσότερα

Υποψήφιος διδάκτορας: Καββαδάς Παναγιώτης. Έτος ολοκλήρωσης διδακτορικής διατριβής: 2010

Υποψήφιος διδάκτορας: Καββαδάς Παναγιώτης. Έτος ολοκλήρωσης διδακτορικής διατριβής: 2010 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Υποψήφιος διδάκτορας: Καββαδάς Παναγιώτης Έτος ολοκλήρωσης διδακτορικής διατριβής: 2010 Μελέτη τοπ ρόλοπ της ιντεγκρινοσπνδεόμενης κινάσης στην πνεπμονική ίνσση, Διδακτορική Διατριβή, Πανεπιστήμιο

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΚΩΛΕΤΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΠΑΠΑΛΟΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΜΠΑΛΤΟΓΙΑΝΝΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙ ΗΣ ΜΑΡΙΑ ΑΓΓΕΛΑΚΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΒΛΑΧΟΣ ΑΓΑΘΟΚΛΕΙΑ ΜΗΤΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN. Τριανταφυλλιά Κολέτσα Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ

ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN. Τριανταφυλλιά Κολέτσα Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τριανταφυλλιά Κολέτσα Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ Ταξινόμηση λεμφωμάτων- Βασικές αρχές Στην ταξινόμηση WHO: Λαμβάνονται υπόψη μορφολογικά, ανοσοϊστοχημικά,

Διαβάστε περισσότερα

gr

gr Η επίδραση της περίσσειας θυρεοειδικών ορµονών στα οστά ήταν γνωστή πριν από την εµφάνιση των αντιθυρεοειδικών φαρµάκων. Μία από τις πρώτες αναφορές καταγράφηκε το 1891από τον von Recklinghausen και αναφέρει

Διαβάστε περισσότερα

ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ

ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ Λέκτορας Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, ΑΠΘ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Αντικατάσταση ΜΟ από κλωνικούς απογόνους εξαλλαγμένου πολυδύναμου

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ. Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Λ. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Παθήσεις των νεφρών: 5. α. Σπειραματοπάθεια ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ Μορφολογικές (ιστολογικές

Διαβάστε περισσότερα

Επίκτητη Ανοσιακή Απάντηση (χυμικό σκέλος) Β λεμφοκύτταρα

Επίκτητη Ανοσιακή Απάντηση (χυμικό σκέλος) Β λεμφοκύτταρα Επίκτητη Ανοσιακή Απάντηση (χυμικό σκέλος) Β λεμφοκύτταρα φυσική ή μη ειδική ανοσία δεν απαιτεί προηγούμενη έκθεση στο παθογόνο και δεν διαθέτει μνήμη. σε επίκτητη ή ειδική ανοσία χυμική ανοσία με παραγωγή

Διαβάστε περισσότερα

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ ΜΠΟΝΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ Επιμελήτρια Β Ακτινοθεραπευτικού Τμήματος ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ ΜΠΟΝΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ Επιμελήτρια Β Ακτινοθεραπευτικού Τμήματος ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ ΜΠΟΝΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ Επιμελήτρια Β Ακτινοθεραπευτικού Τμήματος ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ ΕΤΥΜΟΛΟΓΙΑ ΠΟΝΟΥ Ο όρος πόνος προέρχεται από τη λατινική λέξη POENA που σημαίνει PUNISHMENT(τιμωρία)

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΤΡΟΠΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΕΙΔΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ Οικογενή υπερχοληστερολαιμία Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα Σχετίζεται με αυξημένο

Διαβάστε περισσότερα

ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗΣ ΨΥΧΡΟΣΥΓΚΟΛΛΗΤIΝΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΝΤΑΕΤΙΑ

ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗΣ ΨΥΧΡΟΣΥΓΚΟΛΛΗΤIΝΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΝΤΑΕΤΙΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗΣ ΨΥΧΡΟΣΥΓΚΟΛΛΗΤIΝΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΝΤΑΕΤΙΑ 2013-2017 Σπαθαράκη Παρασκευή επιμ. Α Αιματολογικό Εργαστήριο ΠΑΓΝΗ Απρίλιος 2018 1 Εισαγωγή Η νόσος των ψυχροσυγκολλητινών

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ Πηνελόπη Κορκολοπούλου Αν. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατοµικής Παν/µίου Αθηνών 1 Β-ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠO ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΤΗΣ ΟΡΙΑΚΗΣ ΖΩΝΗΣ (MZL) (WHO 2001) Tρεις τύποι λεµφωµάτων τα οποία αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2015 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης

Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2015 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Απαρτιωμένη διδασκαλία στην Αιματολογία 2015 Αργύρης Σ. Συμεωνίδης Λεμφοϋπερπλασία με παραγωγή IgM ανοσοσφαιρίνης Ταξινόμηση στα λεμφώματα οριακής ζώνης Υβριδικά χαρακτηριστικά μεταξύ λεμφώματος μυελώματος

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ 1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ Κυριακή Σταματέλου Ειδικός Νεφρολόγος, MBA Τι είναι η νεφρολιθίαση; Η νεφρολιθίαση λέγεται κοινά «πέτρες στα νεφρά» και είναι γνωστή στην ανθρωπότητα από τα αρχαία χρόνια.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΟΛΙΓΟΚΛΩΝΙΚΩΝ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΙΚΟ ΙΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΟΛΙΓΟΚΛΩΝΙΚΩΝ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΙΚΟ ΙΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΟΛΙΓΟΚΛΩΝΙΚΩΝ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ Β-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΙΚΟ ΙΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ Νεφρολογική Κλινική & Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ,ΓΝΑ Λαϊκό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ & ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΙΑΤΑΡΑΧΩΝ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ & ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ & ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Το Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center ακολουθώντας σύγχρονες διεθνείς πρακτικές στην παροχή υπηρεσιών υγείας προχώρησε στη δηµιουργία του Κέντρου

Διαβάστε περισσότερα

ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ C ΟΡΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ( Acute kidney injury )

ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ C ΟΡΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ( Acute kidney injury ) ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ C ΟΡΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ( Acute kidney injury ) Α. Δραγαμεστιανού, Α. Κουτρουμπέλη, Ι. Κοντοτέζα, Δ. Θεοφιλοπούλου, Ε.Μαυρομμάτη, Γ.Μαρόπουλος. Βιοχημικό

Διαβάστε περισσότερα

Λέµφωµα Hodgkin. Βλαχάκη Ευθυµία Επίκουρη Καθηγήτρια Αιµατολογίας-Αιµοσφαιρινοπαθειών ΑΠΘ

Λέµφωµα Hodgkin. Βλαχάκη Ευθυµία Επίκουρη Καθηγήτρια Αιµατολογίας-Αιµοσφαιρινοπαθειών ΑΠΘ Λέµφωµα Hodgkin Βλαχάκη Ευθυµία Επίκουρη Καθηγήτρια Αιµατολογίας-Αιµοσφαιρινοπαθειών ΑΠΘ Λεµφώµατα Κακοήθη νεοπλάσµατα του λεµφικού ιστού. Προσβάλλουν κυρίως τους λεµφαδένες, το σπλήνα και το µυελό των

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ (PATHOLOGY) Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Tμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ (PATHOLOGY) Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Tμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ (PATHOLOGY) Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Tμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. Παθολογική Ανατομική εξέταση των δομικών αλλοιώσεων

Διαβάστε περισσότερα

94 95 96 97 98 Ο ρόλος της αγγειογένεσης στη μετάσταση Η νεοαγγείωση αποτελεί ένα απαραίτητο τμήμα της ογκογόνου διεργασίας που διασφαλίζει τη γρηγορότερη και ανεμπόδιστη ανάπτυξη του όγκου. Η λειτουργική

Διαβάστε περισσότερα

Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΟ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ: ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ:

Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΟ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ: ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ: ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΕΚΤΟΜΗΣ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ Β. Τζιούφα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατοµικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

Ο ρόλος της ΕΘΟ. στην αναγέννηση. & την επανόρθωση

Ο ρόλος της ΕΘΟ. στην αναγέννηση. & την επανόρθωση Ο ρόλος της ΕΘΟ στην αναγέννηση & την επανόρθωση Νοvo E & Parola M. Fibrogenesis & Tissue Repair 2008, 1:5 Χρόνια παγκρεατίτιδα Ιστολογία παγκρεατικού καρκινώµατος Αδενοκαρκίνωµα εξ εκφορητικών

Διαβάστε περισσότερα

Η Κυτταρογενετική στις αιματολογικές κακοήθειες

Η Κυτταρογενετική στις αιματολογικές κακοήθειες Εργαστήριο Υγειοφυσικής & Περιβαλλοντικής Υγείας, ΙΠΤ-Α, Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. «Δημόκριτος» Η Κυτταρογενετική στις αιματολογικές κακοήθειες Μανωλά Καλλιόπη, Ph.D Ερευνήτρια Γ Κυτταρογενετική Κλάδος της Γενετικής

Διαβάστε περισσότερα

-Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται από το θυρεοειδή αδένα -Ανοσοκατασταλτική δράση με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής

-Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται από το θυρεοειδή αδένα -Ανοσοκατασταλτική δράση με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής Άννα Ναξάκη Επιμελήτρια Α Γ Παθολογική Κλινική ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΘΕΙΟΥΡΙΑΣ(ΠΡΟΠΥΛΟ ΚΑΙ ΜΕΘΥΛΟΘΕΙΟΥΡΑΚΙΛΗ) ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΙΜΙΔΑΖΟΛΗΣ(ΚΑΡΒΙΜΑΖΟΛΗ ΚΑΙ ΘΕΙΑΜΑΖΟΛΗ) -Αναστολή της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου που προσλαμβάνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ. Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ. Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΘΕΜΑ: ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ Ομάδα ΑΡΕΑΛΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΜΠΑΗ ΙΩΑΝΝΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗ ΕΛΕΝΗ ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2015 ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η παρουσίαση των χαρακτηριστικών της

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015

ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN. Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία 2015 ΛΕΜΦΩΜΑ ΗΟDGKIN Επιδημιολογία - Αιτιοπαθογένεια Δικόρυφη καμπύλη εμφάνισης κορυφές: 15-40 έτη, >60 έτη : = Μικρή υπεροχή (1.5-2.0/1)

Διαβάστε περισσότερα

Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων

Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων Είδη κυτταρικών βλαβών ή εκφυλίσεων Αναστρέψιμες κυτταρικές βλάβες κυρίως στο κυτταρόπλασμα Α. Θολερή εξοίδηση Β. Υδρωπική εκφύλιση Γ. Λιπώδης εκφύλιση Θολερή εξοίδηση ή κυτταρική εξοίδηση Η πρώτη μορφολογική

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΚΟΡΔΕΛΑΣ, ΠΑΘΟΛΟΓΟΝΑΤΟΜΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΑΥΤΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Ταξινόμηση κυστικής νόσου του νεφρού 1. Απλή νεφρική κύστη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΠΙΘΑΝΗ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΗ ΓΑΜΜΑΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ. Φ.ΠΑΛΗΟΓΙΑΝΝΗ Καθηγήτρια Μικροβιολογίας-Ανοσολογίας Λοιμώξεων

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΠΙΘΑΝΗ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΗ ΓΑΜΜΑΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ. Φ.ΠΑΛΗΟΓΙΑΝΝΗ Καθηγήτρια Μικροβιολογίας-Ανοσολογίας Λοιμώξεων ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΠΙΘΑΝΗ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΗ ΓΑΜΜΑΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ Φ.ΠΑΛΗΟΓΙΑΝΝΗ Καθηγήτρια Μικροβιολογίας-Ανοσολογίας Λοιμώξεων Multiple Myeloma 18% (185) Amyloidosis (AL) 10% (106) Lymphoma

Διαβάστε περισσότερα

Χρόνια φλεγμονή. Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου. Νοέμβριος 2018

Χρόνια φλεγμονή. Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου. Νοέμβριος 2018 Χρόνια φλεγμονή Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου Νοέμβριος 2018 Οξεία φλεγμονή Ταχεία εισβολή και λύση Εξιδρωματικά στοιχεία Πολυμορφοπύρηνα Χρόνια φλεγμονή Ύπουλη εισβολήπαρατεταμένη πορείαβραδεία λύση

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι η προοδευτική, μη αναστρέψιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία προκαλείται από βλάβη του νεφρού ποικίλης αιτιολογίας. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας

Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο. Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Διάγνωση Λευχαιµίας Το λευχαιµικό κύτταρο Επιλεγόµενο Μάθηµα Αιµατολογίας Εισαγωγή Η κατανόηση των αιµατολογικών παθήσεων συµπεριλαµβανοµένων των οξειών λευχαιµιών προϋποθέτει την γνώση του µηχανισµού

Διαβάστε περισσότερα

Νεφρική ρύθμιση όγκου αίματος και εξωκυτταρίου υγρού. Βασίλης Φιλιόπουλος Νεφρολόγος Γ.Ν.Α «Λαϊκό»

Νεφρική ρύθμιση όγκου αίματος και εξωκυτταρίου υγρού. Βασίλης Φιλιόπουλος Νεφρολόγος Γ.Ν.Α «Λαϊκό» Νεφρική ρύθμιση όγκου αίματος και εξωκυτταρίου υγρού Βασίλης Φιλιόπουλος Νεφρολόγος Γ.Ν.Α «Λαϊκό» Διαμερίσματα σωματικών υγρών 28,0 L Νεφρικοί μηχανισμοί ρύθμισης εξωκυτταρίου υγρού Ο όγκος του εξωκυτταρίου

Διαβάστε περισσότερα

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Φλεγμονή. Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Φλεγμονή Α. Χατζηγεωργίου Επίκουρος Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μη ειδική ανοσολογική άμυνα ΑΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ Φυσικοί: δέρμα, βλεννογόνοι, βλέννα, βήχας Χημικοί: λυσοζύμη, αντιμικροβιακά

Διαβάστε περισσότερα

Σακχαρώδης διαβήτης και οστεοπόρωση - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Τρίτη, 23 Νοέμβριος :22

Σακχαρώδης διαβήτης και οστεοπόρωση - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Τρίτη, 23 Νοέμβριος :22 Δημήτρης Ι. Χατζηδάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας, Υπεύθυνος Ενδοκρινολογικής Mονάδας Β' Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο

Διαβάστε περισσότερα

Aποµυελινωτικά νοσήµατα Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής

Aποµυελινωτικά νοσήµατα Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής Aποµυελινωτικά νοσήµατα Γεώργιος Καρκαβέλας Καθηγητής Παθολογικής Ανατοµικής ΑΠΘ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΣΗ καταστροφή µυελίνης αποκλείονται παθολογικές καταστάσεις από αποτυχία σχηµατισµού µυελίνης (δυσµυελίνωση) ή

Διαβάστε περισσότερα

ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ: Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από τους µικροοργανισµούς. Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ: Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από τους µικροοργανισµούς. Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ: Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από τους µικροοργανισµούς Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων Αναγνώριση του αντιγόνου και συνδιέγερση Αναγνώριση πεπτιδίων συνδεδεµένων µε το

Διαβάστε περισσότερα

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη 2013 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ : Ορολογία και λίγα λόγια για τον καρκίνο Χαρακτηριστικά του καρκίνου Μεταλλάξεις Μεταλλάξεις και καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

ΗPV και Καρκίνος Δέρµατος. Ηλέκτρα Νικολαΐδου Επ. Καθηγήτρια Δερµατολογίας ΕΚΠΑ Νοσ. «Α. Συγγρός»

ΗPV και Καρκίνος Δέρµατος. Ηλέκτρα Νικολαΐδου Επ. Καθηγήτρια Δερµατολογίας ΕΚΠΑ Νοσ. «Α. Συγγρός» ΗPV και Καρκίνος Δέρµατος Ηλέκτρα Νικολαΐδου Επ. Καθηγήτρια Δερµατολογίας ΕΚΠΑ Νοσ. «Α. Συγγρός» ΓΕΝΗ HPV Α γένος: βλεννογόνοι αιτιολογική συσχέτιση µε καρκίνο τραχήλου µήτρας, πρωκτού, αιδοίου, πέους

Διαβάστε περισσότερα

ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗΣ/ΤΕΛΟΜΕΡΩΝ ΣΕ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ Η ΠΝΕΥΜΟΝΑ

ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗΣ/ΤΕΛΟΜΕΡΩΝ ΣΕ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ Η ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗΣ/ΤΕΛΟΜΕΡΩΝ ΣΕ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ Η ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΓΙΩΡΓΟΣ Α. ΜΑΡΓΑΡΙΤΟΠΟΥΛΟΣ 1,2, ΑΘΑΝΑΣΙΑ ΠΡΟΚΛΟΥ 1,2, ΚΩΣΤΑΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 2, ΙΣΜΗΝΙ ΛΑΣΗΘΙΩΤΑΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015. Ορισμοί-Κατάταξη-Ιστολογία. Δ Ροντογιάννη

TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015. Ορισμοί-Κατάταξη-Ιστολογία. Δ Ροντογιάννη TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Ορισμοί-Κατάταξη-Ιστολογία Δ Ροντογιάννη Νευροενδοκρινή νεοπλάσματα Ταξινόμηση Βιολογικοί δείκτες Μοριακή Παθολογία Νευροενδοκρινή νεοπλάσματα Ταξινόμηση

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Διακρίνονται σε: - Πρωτογενή και - Δευτερογενή Πρωτογενή είναι τα όργανα στα οποία γίνεται η ωρίμανση των κυττάρων του ανοσοποιητικού: - Θύμος

Διαβάστε περισσότερα

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Παράρτημα 1 Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Η Επιτροπή Ορφανών Φαρμάκων (COMP), έχοντας εξετάσει την αίτηση, κατέληξε στα ακόλουθα: Σύμφωνα με το άρθρο 3 παράγραφος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ. Οκτώβριος 2016.

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ. Οκτώβριος 2016. ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ 1 ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Έκδοση του IΔPYMAΤΟΣ EΛΛHNIKHΣ AIMATOΛOΓIKHΣ ETAIPEIAΣ Οκτώβριος 2016 2η Έκδοση ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ 1 Πρόλογος Το Ίδρυμα της

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Ποιες είναι οι διαφορές μιας πρωτογενούς από μια δευτερογενή χυμική ανοσολογική απόκριση; Περιγράψετε τους μηχανισμούς ενεργοποίησης στις δυο περιπτώσεις. ΘΕΜΑ 2 (1 μονάδα) Περιγράψετε

Διαβάστε περισσότερα

ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ. Θωµάς Ζαραµπούκας. Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής. Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ. Θωµάς Ζαραµπούκας. Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής. Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΓΛΟΙΑΣ Θωµάς Ζαραµπούκας Αν. Καθ. Παθολογικής Ανατοµικής Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. Όγκοι της Αστροκυτταρικής Γλοίας Πιλοκυτταρικό αστροκύτωµα Πιλοµυξοειδές αστροκύτωµα Πλειόµορφο ξανθοαστροκύτωµα

Διαβάστε περισσότερα

Όρχεις -Χειρισμός παρασκευάσματος -Εισαγωγή στους όγκους. Α.. Κιζιρίδου, Αναπ. Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Τμήματος A.Ν.Θ.

Όρχεις -Χειρισμός παρασκευάσματος -Εισαγωγή στους όγκους. Α.. Κιζιρίδου, Αναπ. Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Τμήματος A.Ν.Θ. Όρχεις -Χειρισμός παρασκευάσματος -Εισαγωγή στους όγκους Α.. Κιζιρίδου, Αναπ. Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Τμήματος A.Ν.Θ.Θεαγένειο Περιγραφική Ανατομική 2 αδένες με σχήμα δαμάσκηνου διαστ.5χ3χ2.5 Κρέμονται

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ Μεταβολισμός της κορτιζόλης Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Στην συνέχεια οι μεταβολίτες συζευγνύνται με γλυκουρονιδικές και θειικές ομάδες, γίνονται υδατοδιαλυτά, εισέρχονται

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ)

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Διευθύντρια ΕΣΥ Υπεύθυνη Μον. Μεσογ. Αναιμίας ΠΓΝ Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία Αιματολογίας Μάρτιος 2017 Εκπαιδευτικοί στόχοι Κλινική ταξινόμηση

Διαβάστε περισσότερα

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες IΣTOΛOΓIA H ιστολογία κλάδος της ιατρικής που µελετά > υφή βιολογικού υλικού και τους τρόπους που τα επιµέρους συστατικά στοιχεία σχετίζονται µεταξύ τους δοµικά & λειτουργικά Tα δείγµατα του βιολογικού

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Άννα Ιµπρισίµη, ΤΕ Νοσηλεύτρια, Δ Παθολογική κλινική, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο» Δάφνη Μαυροπούλου, ΤΕ Νοσηλεύτρια, Δ Παθολογική κλινική, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο» Ελένη Καλαϊτζή,

Διαβάστε περισσότερα

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ - ΡΑΔΙΟΒΙΟΛΟΓΙΑ Βασικές γνώσεις I SBN 960-372-069-0 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΑΡΙΣ Α. ΚΟΣΜΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΤΣΑΚΙΡΗΣ Μ Ε Ρ Ο Σ Ι ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ Κεφάλαιο 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ... 3 Το καρκινικό κύτταρο... 3 Κυτταρικός

Διαβάστε περισσότερα

Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος

Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος Πάνω από ένα αιώνα πριν, ο J. Hutchinson, ένας χειρουργός-δερματολόγος, αναγνώρισε την πρώτη περίπτωση σαρκοείδωσης, στο Λονδίνο. Στα χρόνια πριν και μετά την

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ. Τσολάκης Κωνσταντίνος Φοιτητής νοσηλευτικής ΑΜ. ΝΣ. 7194

ΘΕΜΑ: ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ. Τσολάκης Κωνσταντίνος Φοιτητής νοσηλευτικής ΑΜ. ΝΣ. 7194 Τ.Ε.Ι. ΛΑΡΙΣΑΣ ΣΧΟΛΗ: Σ.Ε.Υ.Π. ΤΜΗΜΑ: ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΘΗΜΑ: ΚΟΙΝΟΤΙΚΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ-Ι ΡΥΜΑΤΑ ΕΙΣΗΓΗΤΡΙΑ : Κυπαρίση Γεωργία ΘΕΜΑ: ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Τσολάκης Κωνσταντίνος Φοιτητής νοσηλευτικής ΑΜ. ΝΣ. 7194 ΛΑΡΙΣΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΟΡΟΥ ΠΑΡΑΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΕΣ Ι. ΡΟΜΠΟΣ

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΟΡΟΥ ΠΑΡΑΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΕΣ Ι. ΡΟΜΠΟΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΟΡΟΥ ΠΑΡΑΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΕΣ Ι. ΡΟΜΠΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι πρωτεΐνες είναι πολυπεπτίδια υψηλού μοριακού βάρους που αποτελούνται από αμινοξέα με ή χωρίς επιπρόσθετες μη πρωτεϊνικές ομάδες Όταν αποτελούνται

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση ΒΙΡΓΙΛΙΟΥ Σ. ΜΠΕΝΑΚΗ Επ. Καθηγητή Ακτινολογίας ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Από το σημείο στη διάγνωση Έκδοση αναθεωρημένη ISBN 960-90471-0-6 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ

Διαβάστε περισσότερα

Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι. gr

Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι.  gr Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τη διάρκεια υποσιτισµού ή βαριάς µη θυρεοειδικής νόσου, παρατηρούνται µεταβολές των επιπέδων των θυρεοειδικών ορµονών στο αίµα, που

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΖΑΪΥΟΥ-ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ Κ.

ΠΑΖΑΪΥΟΥ-ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ Κ. Γιατί μας απασχολεί Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και 2 συνοδεύονται από μικρο και μακροαγγειακές επιπλοκές Σημαντικότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας του διαβητικού πληθυσμού Ο κίνδυνος για καρδιαγγειακή

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΣ. Κ. ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Διευθυντής Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς»

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΣ. Κ. ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Διευθυντής Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΣ Κ. ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Διευθυντής Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ Οι επιπλοκές του διαβήτη στον άκρο πόδα αποτελούν μια από τις συχνότερες αιτίες: νοσηρότητας,

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΠΙΠΕΡΗ ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Εργαστήριο Στοματολογίας ΕΚΠΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ STRESS ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ:

Διαβάστε περισσότερα

Συχνότητα. Άντρες Γυναίκες 5 1. Νεαρής και μέσης ηλικίας

Συχνότητα. Άντρες Γυναίκες 5 1. Νεαρής και μέσης ηλικίας Η αιτιολογία της πάθησης είναι άγνωστη, αν και έχει μεγάλη σχέση με το κάπνισμα καθώς το 90% των ασθενών είναι ενεργείς καπνιστές Συχνότητα Άντρες Γυναίκες 5 1 Νεαρής και μέσης ηλικίας Στο 60% των περιπτώσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΠΑΝΕΛΛΑ ΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ Α Α ) ΚΑΙ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΑΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ Επιβλέπουσα Α.ΤΕΙ.Θ Ε. ΔΙΑΜΑΝΤΟΠΟΥΛΟΥ Μέλη Επιτροπής Λαβδανίτη Μαρία Μινασίδου Ευγενία Αλεξιάδη Αθηνά Γεωργάκη Ελένη Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό

Διαβάστε περισσότερα

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών.

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακά-λυψη και εφαρμογή των καρκινι-κών δεικτών. Όλες μαζί οι μορφές καρκίνου αποτελούν, παγκοσμίως τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά από τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Τα κρούσματα συνεχώς αυξάνονται και σε πολλές αναπτυγμένες χώρες αποτελεί την πρώτη αιτία

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ

ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Οι όζοι του θυρεοειδούς είναι συχνοί και αποτελούν το συχνότερο ενδοκρινολογικό πρόβλημα σε πολλές χώρες. Οι πιθανότητες ότι κάποιος θα ανακαλύψει έναν τουλάχιστον όζο θυρεοειδούς είναι 1 στις 10 ενώ σε

Διαβάστε περισσότερα