ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΛΕΚΚΑΚΟΥ. Ι. ΛΕΩΝΗ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΛΗΣ ΚΟΥΤΣΙΛΙΕΡΗΣ ΘΕΜΑ: «ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ-ΥΠΟΦΥΣΗ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΑΝΤΡΕΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΕΣ, ΑΝΩ ΤΩΝ 65 ΕΤΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ACTH-TEST» ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΛΕΚΚΑΚΟΥ. Ι. ΛΕΩΝΗ ΑΘΗΝΑ 2013

2 1

3 Στη μνήμη της λατρεμένης μου γιαγιάς, Λεώνης Καλλέργη -Λεκκάκου. Την ειμαρμένην ουδ άν εκφύγοι, Σωκράτης. 2

4 Ο ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΟΥΣ ΑΡΧΑΙΟ ΚΕΙΜΕΝΟ ΟΜΝΥΜΙ ΑΠΟΛΛΩΝΑ ΙΗΤΡΟΝ ΚΑΙ ΑΣΚΛΗΠΙΟΝ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑΝ ΚΑΙ ΠΑΝΑΚΕΙΑΝ ΚΑΙ ΘΕΟΥΣ ΠΑΝΤΑΣ ΤΕ ΚΑΙ ΠΑΣΑΣ, ΙΣΤΟΡΑΣ ΠΟΙΟΥΜΕΝΟΣ, ΕΠΙΤΕΛΕΑ ΠΟΙΗΣΕΙΝ ΚΑΤΑ ΔΥΝΑΜΙΝ ΚΑΙ ΚΡΙΣΙΝ ΕΜΗΝ ΟΡΚΟΝ ΤΟΝΔΕ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΗΝ ΤΗΝΔΕ. ΗΓΗΣΕΣΘΑΙ ΜΕΝ ΤΟΝ ΔΙΔΑΞΑΝΤΑ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΧΝΗΝ ΤΑΥΤΗΝ ΙΣΑ ΓΕΝΕΤΗΣΙΝΕΜΟΙΣΙ, ΚΑΙ ΒΙΟΥ ΚΟΙΝΩΣΕΣΘΑΙ ΚΑΙ ΧΡΕΩΝ ΧΡΗΙΖΟΝΤΙ ΜΕΤΑΔΟΣΙΝ ΠΟΙΗΣΕΣΘΑΙ ΚΑΙ ΓΕΝΟΣ ΤΟ ΕΞ ΕΑΥΤΟΥ ΑΔΕΛΦΕΟΙΣ ΙΣΟΝ ΕΠΙΚΡΙΝΕΕΙΝ ΑΡΡΕΣΙ ΚΑΙ ΔΙΔΑΞΕΙΝ ΤΗΝ ΤΕΧΝΗΝ ΤΑΥΤΗΝ, ΗΝ ΧΡΗΙΖΩΣΙ ΜΑΝΘΑΝΕΙΝ, ΑΝΕΥ ΜΙΣΘΟΥ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΗΣ. ΠΑΡΑΓΓΕΛΙΗΣ ΤΕ ΚΑΙ ΑΚΡΟΗΣΙΟΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΛΟΙΠΗΣ ΑΠΑΣΗΣ ΜΑΘΗΣΙΟΣ ΜΕΤΑΔΟΣΙΝ ΠΟΙΗΣΕΣΘΑΙ ΥΙΟΙΣΙ ΤΕ ΕΜΟΙΣ ΚΑΙ ΤΟΙΣ ΤΟΥ ΕΜΕ ΔΙΔΑΞΑΝΤΟΣ ΚΑΙ ΜΑΘΗΤΑΙΣΙ ΣΥΓΓΕΓΡΑΜΜΕΝΟΙΣΙ ΤΕ ΚΑΙ ΩΡΚΙΣΜΕΝΟΙΣ ΝΟΜΩ ΙΗΤΡΙΚΩ, ΑΛΛΩ ΔΕ ΟΥΔΕΝΙ. ΔΙΑΙΤΗΜΑΣΙ ΤΕ ΧΡΗΣΟΜΑΙ ΕΠ' ΩΦΕΛΕΙΗ, ΚΑΜΝΟΝΤΩΝ ΚΑΤΑ ΔΥΝΑΜΙΝ ΚΑΙ ΚΡΙΣΙΝ ΕΜΗΝ. ΕΠΙ ΔΗΛΗΣΕΙ ΔΕ ΚΑΙ ΑΔΙΚΙΗ ΕΙΡΞΕΙΝ. ΟΥ ΔΩΣΩ ΔΕ ΟΥΔΕ ΦΑΡΜΑΚΟΝ ΟΥΔΕΝΙ ΑΙΤΗΘΕΙΣ ΘΑΝΑΣΙΜΟΝ, ΟΥΔΕ ΥΦΗΓΗΣΟΜΑΙ ΣΥΜΒΟΥΛΙΗΝ ΤΟΙΗΝΔΕ, ΟΜΟΙΩΣ ΔΕ ΟΥΔΕ ΓΥΝΑΙΚΙ ΠΕΣΣΟΝ ΦΘΟΡΙΟΝ ΔΩΣΩ. ΑΓΝΩΣ ΔΕ ΚΑΙ ΟΣΙΩΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΩ ΒΙΟΝ ΤΟΝ ΕΜΟΝ ΚΑΙ ΤΕΧΝΗΝ ΤΗΝ ΕΜΗΝ. ΟΥ ΤΕΜΕΩ ΔΕ ΟΥΔΕ ΜΗΝ ΛΙΘΙΩΝΤΑΣ, ΕΚΧΩΡΗΣΩ ΔΕ ΕΡΓΑΤΗΣΙΝ ΑΔΡΑΣΙΝ ΠΡΗΞΙΟΣ ΤΗΣΔΕ. ΕΣ ΟΙΚΙΑΣ ΔΕ ΟΚΟΣΑΣ ΑΝ ΕΣΙΩ, ΕΣΕΛΕΥΣΟΜΑΙ ΕΠ' ΩΦΕΛΕΙΗ ΚΑΜΝΟΝΤΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΕΩΝ ΠΑΣΗΣ ΑΔΙΚΙΗΣ ΕΚΟΥΣΙΗΣ ΚΑΙ ΦΘΟΡΙΗΣ ΤΗΣ ΤΕ ΑΛΛΗΣ ΚΑΙ ΑΦΡΟΔΙΣΙΩΝ ΕΡΓΩΝ ΕΠΙ ΤΕ ΓΥΝΑΙΚΕΙΩΝ ΣΩΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΑΝΔΡΕΙΩΝ, ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΤΕ ΚΑΙ ΔΟΥΛΩΝ. Α Δ' ΑΝ ΕΝ ΘΕΡΑΠΕΙΗ Η ΙΔΩ Η ΑΚΟΥΣΩ, Η ΚΑΙ ΑΝΕΥ ΘΕΡΑΠΕΙΗΣ ΚΑΤΑ ΒΙΟΝ ΑΝΘΡΩΠΩΝ, Α ΜΗ ΧΡΗ ΠΟΤΕ ΕΚΛΑΛΕΙΣΘΑΙ ΕΞΩ, ΣΙΓΗΣΟΜΑΙ, ΑΡΡΗΤΑ ΗΓΕΥΜΕΝΟΣ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΤΟΙΑΥΤΑ. ΟΡΚΟΝ ΜΕΝ ΟΥΝ ΜΟΙ ΤΟΝΔΕ ΕΠΙΤΕΛΕΑ ΠΟΙΕΟΝΤΙ ΚΑΙ ΜΗ ΣΥΓΧΕΟΝΤΙ ΕΙΗ ΕΠΑΥΡΑΣΘΑΙ ΚΑΙ ΒΙΟΥ ΚΑΙ ΤΕΧΝΗΣ, ΔΟΞΑΖΟΜΕΝΩ ΠΑΡΑ ΠΑΣΙΝ ΑΝΘΡΩΠΟΙΣ ΕΣ ΤΟΝ ΑΙΕΙ ΧΡΟΝΟΝ, ΠΑΡΑΒΑΙΝΟΝΤΙ ΔΕ ΚΑΙ ΕΠΙΟΡΚΟΥΝΤΙ, ΤΑΝΑΝΤΙΑ ΤΟΥΤΕΩΝ. 3

5 Ο όρκος του Ιπποκράτη σε νεοελληνική απόδοση. "Ορκίζομαι στον Απόλλωνα τον Ιατρό και στον Ασκληπιό και στην Υγεία και στην πανάκεια και σε όλους τους Θεούς επικαλούμενος την μαρτυρία τους, να τηρήσω πιστά κατά τη δύναμη και την κρίση μου αυτό τον όρκο και το συμβόλαιό μου αυτό. Να θεωρώ αυτόν που μου δίδαξε αυτή την τέχνη ίσο με τους γονείς μου και να μοιραστώ μαζί μου τα υπάρχοντά μου και τα χρήματά μου αν έχει ανάγκη φροντίδας. Να θεωρώ τους απογόνους του ίσους με τ αδέλφια μου και να τους διδάξω την τέχνη αυτή αν θέλουν να τη μάθουν, χωρίς αμοιβή και συμβόλαιο και να μεταδώσω με παραγγελίες, οδηγίες και συμβουλές όλη την υπόλοιπη γνώση μου και στα παιδιά μου και στα παιδιά εκείνου με δίδαξε και στους άλλους μαθητές που έχουν κάνει γραπτή συμφωνία μαζί μου και σ αυτούς που έχουν ορκισθεί στον ιατρικό νόμο και σε κανέναν άλλο και να θεραπεύω τους πάσχοντες κατά τη δύναμή μου και την κρίση μου χωρίς ποτέ, εκουσίως, να τους βλάψω ή να τους αδικήσω. Και να μη δώσω ποτέ σε κανένα, έστω κι αν μου το ζητήσει, θανατηφόρο φάρμακο, ούτε να δώσω ποτέ τέτοια συμβουλή. Ομοίως να μη δώσω ποτέ σε γυναίκα φάρμακο για ν αποβάλει. Να διατηρήσω δε τη ζωή μου και την τέχνη μου καθαρή και αγνή. Και να μη χειρουργήσω πάσχοντες από λίθους αλλά ν αφήσω την πράξη αυτή για τους ειδικούς. Και σ όποια σπίτια κι αν μπω, να μπω για την ωφέλεια των πασχόντων αποφεύγοντας κάθε εκούσια αδικία και βλάβη και κάθε γενετήσια πράξη και με γυναίκες και με άνδρες, ελεύθερους και δούλους. Και ό,τι δω ή ακούσω κατά την άσκηση του επαγγέλματός μου, ή κι εκτός, για τη ζωή των ανθρώπων, που δεν πρέπει ποτέ να κοινοποιηθεί, να σιωπήσω και να το τηρήσω μυστικό. Αν τον όρκο μου αυτό τηρήσω πιστά και δεν τον αθετήσω, είθε ν απολαύσω για πάντα την εκτίμηση όλων των ανθρώπων για τη ζωή μου και για την τέχνη μου, αν όμως παραβώ και αθετήσω τον όρκο μου να υποστώ τα αντίθετα από αυτά". 4

6 ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. ΜΑΡΙΑ ΚΥΡΙΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΛΥΜΠΕΡΗ. ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΤΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (επιβλέπον μέλος) 2. ΜΙΧΑΛΗΣ ΚΟΥΤΣΙΛΙΕΡΗΣ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ 3. ΚΟΝΣΟΥΛΑΣ ΧΡΗΣΤΟΣ. ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΕΛΗ ΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΙΤΑΡΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ. 2. ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ. 3.ΠΑΝΑΓΟΥΛΑ ΑΓΓΕΛΟΓΙΑΝΝΗ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ. 4. ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΑΡΜΑΚΟΛΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ 5

7 Ευχαριστίες Στην εκπόνηση αυτής της διατριβής συμμετείχαν άνθρωποι με καταλυτικό ρόλο πραγματοποίησή της. στην Θα ήθελα καταρχήν, να ευχαριστήσω τον καθηγητή και διευθυντή του εργαστηριού Πειραματικής Φυσιολογίας της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Μ. Κουτσιλιέρη, εμπνευστή αυτής της ιδέας. Υπήρξε δίκαιος, πρόθυμος και συνέβαλλε ουσιαστικά στην εμβάθυνση της επιστημονικής μου κατάρτισης. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την αναπληρώτρια καθηγήτρια του εργαστηριού Πειραματικής Φυσιολογίας της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Μ. Λυμπέρη, που ως επιβλέπουσα φρόντισε με περισσή μητρική αγάπη και ενδιαφέρον την εκπόνηση αυτής της διατριβής. Υπήρξε πάντα δίπλα μου στηρίζοντας επιστημονικά αλλά και ηθικά στην προσπάθεια μου για την ολοκλήρωση αυτού του πονήματος. Ιδιαιτέρως, θα ήθελα να ευχαριστήσω την αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Ε. Κάμπερ για τη συμμετοχή της στην τριμελή επιτροπή, καθώς και τον επίκουρο καθηγητή εργαστηριού Πειραματικής Φυσιολογίας κ. Χ. Κόνσουλα που δέχτηκε να την αντικαταστήσει μετά τη συνταξιοδότηση της ως μέλους της τριμελούς επιτροπής. Θερμές ευχαριστίες θέλω να εκφράσω σε έναν ακόμη συνεργάτη που συμμετείχε στην εκπόνηση αυτής της διατριβής, την κ. Μ. Τζανέλα επιμελήτρια του ενδοκρινολογικού τμήματος του νοσοκομείου Ευαγγελισμός. Η κ. Μ. Τζανέλα συνέβαλε σημαντικά στη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της διατριβής, καθώς και στην οργάνωση και εκτέλεση των δυναμικών δοκιμασιών που χρησιμοποιήσαμε. Αρωγοί στην εκπόνηση αυτής της διατριβής αλλά και στην εκπαίδευση μου, υπήρξαν ο διευθυντής της Α Παθολογικής κλινικής του γενικού νοσοκομείου «Θριάσιο», Γεώργιος Πανουτσόπουλος και η επιμελήτρια Κουπετώρη Μαρίνα. Ευχαριστώ από τα βάθη της καρδιάς μου την οικογένειά μου, τον πατέρα μου Ιωάννη και τη μητέρα μου Σταυρούλα για τα πνευματικά και υλικά εφόδια που κόπιασαν για να μου παρέχουν, καθώς και τα αδέλφια μου Πουλίκο και Θοδωρή που βρέθηκαν δίπλα μου σε κάθε δυσκολία. Τέλος, ευχαριστώ τον σύντροφο μου Λεωνίδα Δήμου που με παρότρυνε να ξεπεράσω κάθε δυσκολία και να ολοκληρώσω αυτό το πόνημα. 6

8 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Προσωπικά στοιχεία. Ονοματεπωνυμο : Λεκκάκου Λεώνη Ειδικοτητα : Ειδική παθολόγος. Ημερομηνία γέννησης: 25/05/1977 Διεύθυνση : 28 ης Οκτωβριου,13,18757, Κερατσίνι Τηλέφωνο : lekkakou_leoni@yahoo.com Σπουδές ειδίκευση. Λήψη της ειδικότητας της Παθολογίας. (01/2013) Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Πατρών (βαθμός λίαν καλώς). ( ) Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Πατρών. ( ) Ζάννειο πειραματικό Λύκειο Πειραιά (βαθμός άριστα) Επαγγελματική εμπειρία. 07/ /2012. Ειδικότητα παθολογίας στην Ά παθολογική κλινική του γενικού νοσοκομείου Ελευσίνας «Θριάσιο». Κατά τη διάρκεια της ειδικότητας, εκπαίδευση και ειδίκευση στα προβλεπόμενα από την ειδικότητα τμήματα (Παθολογία, Μονάδα εντατικής θεραπείας, Καρδιολογικό ). 02/ /2007 Εργασία σαν ωρομίσθια εκπαιδεύτρια στο ινστιτούτο επαγγελματικής κατάρτισης Κορυδαλλού και Κερατσινιού. 12/ /2007 Εργασία σαν ελεγκτής ιατρός στην ΥΠΑΔ (υπηρεσία ασφαλισμένων δημοσίου) Πειραιά. 02/ /2007 Ιατρός σε αθλητικούς αγώνες της ένωσης ποδοσφαιρικών σωματείων Πειραιά 7

9 05/ /2006 Εκπλήρωση της υποχρεωτικής υπηρεσίας υπαίθρου στο Π.Ι του δήμου Θεραπνών Λακωνίας. 01/ /2004 Εθελοντική εργασία στο πολυιατρείο των ιατρών του κόσμου. Συνέδρια σεμινάρια. (αντιπροσωπευτικά) 2ο πανελλήνιο συνέδριο. Ινστιτούτο μελέτης, έρευνας και εκπαίδευσης για το σακχαρώδη διαβήτη και τα μεταβολικά νοσήματα. Αθήνα, 27-28/04/ ο ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα 21/05/ ο θεματικό συνέδριο. Εντατική θεραπεία και επείγουσα ιατρική: πνευμονικό οίδημα. Πανεπιστημιακή κλινική εντατικής νοσηλείας. Αθήνα, 25-26/11/ ο ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα 08/05/ ο πανελλήνιο συνέδριο αθηροσκλήρωσης της ελληνικής εταιρείας αθηροσκλήρωσης. Αθήνα, 13-16/10/2010. Σεμινάριο ATLS (advanced trauma life support), διοργάνωση ελληνικό τμήμα Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών. Αθήνα, 27-28/06/2009. Σεμινάριο «Διαγνωστική και Θεραπευτική Αντιμετώπιση της Καρδιαγγειακής νόσου στα πλαίσια της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας», Αθήνα 21/02/ ο εκπαιδευτικό σεμινάριο «Λιπίδια στην κλινική πράξη» διοργάνωση ελληνική καρδιολογική εταιρεία. Αθήνα, 07/02/2009. Ετήσιο πανελλαδικό εκπαιδευτικό πρόγραμμα στις λοιμώξεις της ελληνικής εταιρείας λοιμώξεων. Αθήνα, 0κτώβριος 2008-Ιούνιος «Ημέρες παθολογίας 2009». Γ Παθολογική κλινική πανεπιστημίου Αθηνών. Αθήνα 10-11/04/ ο πανελλήνιο συνέδριο υπέρτασης. Ελληνική αντιυπερτασική εταιρεία. 5-7/03/2009 «ΣΗΨΗ 2009».Ελληνικη ομάδα μελέτης σήψης. Ελληνική εταιρεία χημειοθεραπείας. Αθήνα 28/02/ ο μετεκπαιδευτικό σεμινάριο λοιμώξεων Δ Παθολογική κλινική νοσοκομείο Αττικον. Αθήνα, 5-6/12/

10 3 ο πανελλήνιο συνέδριο αθηροσκλήρωσης της ελληνικής εταιρείας αθηροσκλήρωσης. Αθήνα, 3-6/12/ ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 30/09-03/10/2008. Σεμινάριο βασικής εκπαίδευσης στα μεταβολικά νοσήματα των οστών, ελληνικό ίδρυμα οστεοπόρωσης. Αθήνα, 08-10/02/2008. Ημερίδες μεταβολισμού 13η χρονιά. Αθήνα, 7-11/05/ η επιστημονική ημερίδα λοιμώξεων της ελληνικής εταιρείας λοιμώξεων. Αθήνα, 25-26/01/2008. Πανελλήνιο συνέδριο AIDS. Ελληνική εταιρεία μελέτης και αντιμετώπισης του AIDS. Αθήνα, 28-30/11/ ο εκπαιδευτικό σεμινάριο : «ηλεκτρολυτικές διαταραχές και διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας». Γ παθολογική κλινική πανεπιστημίου Αθηνών. Αθήνα, 23/02/2008. Σεμινάριο με θέμα : «στόχος γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, πως τον πετυχαίνουμε στο Διαβήτη Τύπου 2? Ελληνική διαβητολογική εταιρεία. Αθήνα, 28/05/ ο μετεκπαιδευτικό σεμινάριο λοιμώξεων Δ Παθολογική κλινική, νοσοκομείο Αττικον. Αθήνα, 14-15/12/ ο ετήσιο σεμινάριο συνεχιζόμενης ιατρικής εκπαίδευσης του νοσοκομείου Ευαγγελισμός, Αθήνα Φεβρουαρίου ο διεθνές συνέδριο πάνω στις στεροειδείς ορμόνες και τον καρκίνο. Αθήνα, th meeting of the European neuroendocrine association. Αθήνα 21-24/10/2006 Σεμινάριο της Εταιρείας Καρδιοαναπνευστικής Αναζωογόνησης και της European Resuscitation Council με θέμα: Βασική Υποστήριξη της Ζωής και αυτόματη Εξωτερική απινίδωση». Σπάρτη Διήμερο Σεμινάριο της Γ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών με τίτλο «Ημέρες Παθολογίας». Αθήνα 2-3 Απριλίου

11 Συμμετοχή σε διημερίδα της Ελληνικής ενδοκρινολογικής Εταιρείας με θέμα Νευροενδοκρινής Διαφοροποίηση και Καρκίνος. Μοριακά δεδομένα και κλινική σημασία. Γύθειο 9-10 Ιουλίου Ανακοινώσεις σε συνέδρια Nεφρωσικό σύνδρομο, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα και σκληρυντική χολαγγειίτιδα, στα πλαίσια αυτοάνοσης IgG4 σκληρυντικής νόσου. Η. Παντελίδου, Λ. Λεκκάκου, Μ. Παντελίδη, Β. Βιτώρος, Ν. Αλεξίου, Μ. Κουπετώρη, Ζ. Αλεξίου, Σ. Συμπάρδη, Γ.Πανουτσόπουλος. 18ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 18-20/10/2012. Συμβολή του βιοχημικού έλεγχου του ασκιτικού υγρού και του ορού στη διαφορική διάγνωση του ασκίτη. Ζ. Αλεξίου, Μ. Κουπετώρη,, Θ. Λούκας, Γ. Κουρούνης, Χ.Φωτακοπούλου, Λ. Λεκκάκου, Η. Παντελίδου, Σ. Αναστασιάδης, Γ. Ψαρρού, Α. Μαρτιναίος, Α. Κατράπας, Γ.Πανουτσόπουλος. 36ο ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα 08/05/2010. Συσχέτιση τιμών Lp(A) με τη βαρύτητα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν σε μια παθολογική κλινική. Χ.Μάλλιος, Θ. Λούκας, Ν. Μπενετάτος, Λ. Λεκκάκου, Γ. Κουρούνης, Ε. Λουμιώτης, Μ.Τριπολίτου, Κ. Καττέ, Α. Χαιροπούλου, Μ. Κουπετώρη, Ζ. Αλεξίου, Γ.Πανουτσόπουλος. 11ο πανελλήνιο συνέδριο λιπιδιολογίας, αθηροσκλήρωσης και αγγειακής νόσου. Αθήνα 5-7/06/2008 Ασυνήθης περίπτωση σηψαιμίας από pseudomonas luteola σε διαβητική ασθενή. Μ. Κουπετώρη, Ν. Χαραλαμπάκη, Ν. Μπενετάτος, Θ. Λούκας, Γ. Κουρούνης, Λ. Λεκκάκου, Ζ. Αλεξίου, Α. Χαιροπούλου, Κ. Καττέ, Ε. Τρίκκα- Γραφάκου, Γ.Πανουτσόπουλος. 14ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 30/09-03/10/2008. Επιδημιολογικά και κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά λοιμώξεων ουροποιητικού σε ασθενείς παθολογικής κλινικής. Μ.Τριπολίτου, Λ. Λεκκάκου, Ν. Μπενετάτος, Θ. Λούκας, Γ. Κουρούνης, Ζ. Αλεξίου, Μ. Κουπετώρη, Α. Χαιροπούλου, Κ. Καττέ, Μ. Βασίλαινα, Ο. Έλληνα, Σ. Τσίχλης, 10

12 Γ.Πανουτσόπουλος. 14ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 30/09-03/10/2008. Περίπτωση νόσου Weil με πολυοργανική ανεπάρκειας και καλή έκβαση. Μ. Κουπετώρη, Ι. Σπυρακόπουλος, Θ. Λούκας, Ζ. Αλεξίου, Κ. Καττέ, Α. Χαιροπούλου, Π. Κωνσταντόπουλος, Γ. Κουρούνης, Ν. Μπενετάτος, Λ. Λεκκάκου, Ο. Έλληνα, Α. Καλογεράκου, Γ.Πανουτσόπουλος.14ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 30/09-03/10/2008. Σύνδρομο απιοειδούς μυός σε ασθενή με παρατεινόμενο εμπύρετο και οσφυαλγία. Α. Χαιροπούλου, Χ.Μάλλιος, Λ. Λεκκάκου, Θ. Λούκας, Γ. Κουρούνης, Ν. Μπενετάτος, Ο. Έλληνα, Σ. Τσίχλης, Μ. Βασίλαινα, Μ. Κουπετώρη, Κ. Καττέ, Ζ. Αλεξίου, Γ.Πανουτσόπουλος. 14ο πανελλήνιο συνέδριο εσωτερικής παθολογίας. Αθήνα, 30/09-03/10/2008. Οξεία υπονατριαιμία σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε μια παθολογική κλινική. Γ. Κουρούνης, Μ. Κυπαρίσση, Μ.Τριπολίτου, Θ. Λούκας, Ζ. Αλεξίου, Μ. Κουπετώρη, Α. Χαιροπούλου, Κ. Καττέ, Α. Κατράπας, Λ. Λεκκάκου, Χ.Μάλλιος, Γ.Πανουτσόπουλος. 34ο ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα 24/05/2008. Δημοσιεύσεις Πλασμώδιο ελονοσίας. Δύο ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε ασθενείς με εμπύρετο νόσημα. Σ. Χανιωτάκη, Α. Λακουμέντα, Ε. Υφαντής, Ε. Παπακωνσταντίνου, Α. Σκουρμπούτη, Π. Γεωργούτσου, Α. Λάβδα, Κ. Κωνσταντίνου, Λ. Λεκκάκου, Α. Μαρτιναίος, Χ. Μαντή. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2010, 27(5): Effects of gender and age on hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) reactivity after pharmacological challenge with low dose 1μg ACTH test: a prospective study in healthy adults. Clinical endocrinology. Lekkakou Leoni, Tzanela Marinella, Lymberi Maria, Consoulas Christos, Tsagarakis Stylianos and Koutsilieris Michael (Accepted manuscript online: 10 MAR 2013) 11

13 Ξένες γλώσσες λοιπές δεξιοτητες. Αγγλικά (Certificate of Proficiency in English University of Cambridge) Γαλλικά (Diplôme d études Supérieures Institut Français d' Athènes) Πολύ καλή γνώση χειρισμού Η/Υ (MS Office: Excel, Word, PowerPoint internet) 12

14 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1.ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Υποθάλαμος- υπόφυση Υποθάλαμος, υπόφυση και νευροενδοκρινής θεωρία της γήρανσης Ενδοκρινικοί άξονες και γήρανση Εισαγωγή Άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής Φυσιολογική λειτουργία Υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής και γήρανση Προλακτίνη Άξονας αυξητικής ορμόνης - IGF-I Φυσιολογική λειτουργία Άξονας αυξητικής ορμόνης - IGF-I κατά τη γήρανση Άξονας υποθάλαμος- υπόφυση- γονάδες Φυσιολογική ρύθμιση στους ανδρες Υποθάλαμος υπόφυση ορχείς και γήρανση Φυσιολογική ρύθμιση στις γυναίκες Υποθάλαμος υπόφυση ωοθήκες και γήρανση Άξονας υποθάλαμος- υπόφυση- επινεφρίδια Φυσιολογική λειτουργία Δράσεις γλυκοκορτικοειδών Γήρανση και άξονας υποθάλαμος- υπόφυση-επινεφρίδια Μελέτες σε ζώα Μελέτες σε ανθρώπους Παθοφυσιολογικές επιπτώσεις των διαταραχών του άξονα ΥΥΕ Δευδροεπιανδροστερόνη, θειική δευδροεπιανδροστερόνη και γήρανση

15 2.ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή - Σκοπός της διδακτορικής διατριβής Υλικό και Μέθοδος Συμμετέχοντες Ανθρωπομετρικές μετρήσεις / Φυσική εξέταση Κλινικό πρωτόκολλο Αναλυτικές μέθοδοι/ Μετρήσεις Α) Βιοχημικές - ορμονικές μετρήσεις Β) Δυναμική δοκιμασία διέγερσης με 1μg ACTH Στατιστική ανάλυση Αποτελεσματα Κλινικά, βιοχημικά και ενδοκρινικά χαρακτηριστικά των ατόμων Σύγκριση χαρακτηριστικών ομάδων μελέτης Απάντηση στη δοκιμασία με 1μg ACTH στις δυο ηλικιακές ομάδες Απάντηση στο 1μg ACTH τεστ στις δυο ηλικιακές ομάδες στους άνδρες Απάντηση στο 1μg ACTH τεστ στις δυο ηλικιακές ομάδες στις γυναίκες Σύγκριση των απαντήσεων στο 1μg ACTH τεστ ανάμεσα στα δυο φύλα Ανάλυση της ικανότητας απάντησης του άξονα ΥΥE στο 1μg ACTH τεστ Ανάλυση της ικανότητας απάντησης του άξονα ΥΥE στη δοκιμασία διέγερσης με ACTH με βάση το όριο των 18 μg/dl Έλεγχος της επαναφοράς στην αρχική κατάσταση Σύγκριση της διαφοράς των επιπέδων κορτιζόλης μεταξύ της χρονικής στιγμής Τ60 και Τ Συζητηση Περιληψη- abstract Βιβλιογραφια Δημοσιευμένα αποτελέσματα

16 1.ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

17 1.1.Υποθάλαμος - υπόφυση. Ο υποθάλαμος αποτελεί εξαιρετικά σημαντικό τμήμα του εγκεφάλου το οποίο δέχεται ερεθίσματα από το ΚΝΣ, το αυτόνομο νευρικό σύστημα και τους ενδοκρινείς αδένες. Περιέχει κέντρα τα οποία διακρίνονται σε εκείνα που ρυθμίζουν ζωτικές λειτουργίες, όπως θερμορύθμιση, αίσθημα δίψας, κύκλος ύπνου-εγρήγορσης, μνήμημάθηση, αυτόνομη νευρική λειτουργία, όρεξη-κορεσμός,συναίσθημα και libido, και σε εκείνα στα οποία παράγονται οι υποθαλαμικές ορμόνες που είναι υπεύθυνες για τον έλεγχο του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης 1, 2. Παλαιότερα η υπόφυση θεωρείτο ο αδένας «μαέστρος» για τη νευροενδοκρινική λειτουργία, αλλά σήμερα γνωρίζουμε ότι αποτελεί τον ενδιάμεσο διαχειριστή που απαντά σε ερεθίσματα από τον εγκέφαλο, μέσω του υποθαλάμου, και από το σώμα, μέσω των περιφερικών ενδοκρινών αδένων. O άξονας υποθαλάμος-υπόφυση παίζει σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση νευρικού και ενδοκρινικού συστήματος. Ο υποθάλαμος, σημαντική περιοχή του εγκεφάλου, και η υπόφυση, επιτελικός αδένας του ενδοκρινικού συστήματος, παρουσιάζουν ανατομική συσχέτιση, παράλληλη εμβρυολογική ανάπτυξη και λειτουργική συνέχεια. Με αρχή τον υποθάλαμο και ενδιάμεσο σταθμό την υπόφυση ξεκινούν πολλοί ενδοκρινικοί άξονες (π.χ. υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής, υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες κ.ά.), ο καθένας με το δικό του ξεχωριστό ρόλο 3. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω κεντρικό συντονιστικό ρόλο στη ρύθμιση του συστήματος των ενδοκρινών κατέχει το «σύστημα» υποθαλάμου-υπόφυσης. Ο υποθάλαμος αποτελεί μία από τις πιο προστατευμένες και απαραίτητες περιοχές του εγκεφάλου και επιτρέπει στα θηλαστικά τη διατήρηση της ομοιοστασίας, καταφέρνοντας να δέχεται και να επεξεργάζεται ερεθίσματα από το εξωτερικό και εσωτερικό περιβάλλον και να προκαλεί συντονισμένη δράση των ενδοκρινών, του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της συμπεριφοράς του ατόμου. Επιπλέον είναι 16

18 ένα από τα επίπεδα στα οποία ασκείται η παλίνδρομη θετική ή αρνητική δράση των ορμονών. Ο τρόπος της ανατομικής και αγγειακής σύνδεσης των δύο οργάνων δημιουργεί τις προϋποθέσεις για την άμεση επικοινωνία τους. 4 Στο πρώτο μισό του 20ου αιώνα καθορίστηκε με σαφήνεια πως η υποφυσιακή έκκριση ελέγχεται από τον υποθάλαμο πυροδοτώντας έτσι μία τεράστια ερευνητική προσπάθεια για τον προσδιορισμό των εκλυτικών ορμονών που παράγονται από τον υποθάλαμο. Η έκκριση των εκλυτικών ορμονών ελέγχεται: α) από πλήθος νευροδιαβιβαστών και νευροπεπτιδίων που απελευθερώνονται από πολύπλοκες διατάξεις νευρώνων που εκφύονται από άλλες περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος και συνάπτονται με τους υποφυσιοτρόπους νευρώνες του υποθαλάμου και β) με την παλίνδρομη δράση των ορμονών στο επίπεδο του υποθαλάμου. Εκτός της σημασίας τους για τη λειτουργία της υπόφυσης φαίνεται να επηρεάζουν την διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των υποφυσιακών κυττάρων ενώ μπορεί να επηρεάζουν και την έκκριση περισσοτέρων της μιας υποφυσιακών ορμονών. Οι περισσότερες υποθαλαμικές ορμόνες είναι πεπτίδια και δρουν μέσω της σύνδεσής τους σε υποδοχείς συνδεδεμένους με την πρωτεΐνη G. Ιδιαίτερης σημασίας έχει το γεγονός ότι η έκκρισή τους υπόκειται σε περιοδικές κυκλικές μεταβολές, προκαλούμενες από ερεθίσματα του εξωτερικού περιβάλλοντος δημιουργώντας έτσι ανάλογα πρότυπα και στη λειτουργία της υπόφυσης και των ορμονών της. 4 Από το πλήθος των εκκρινόμενων εκλυτικών ορμονών ιδιαίτερη σημασία για τη ρύθμιση των ορμονών εμφανίζονται να έχουν οι έξης: Η εκλυτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης (GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone). Η GHRH διεγείρει τα σωματοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης για την παραγωγή GH (αυξητικής ορμόνης). Η GH προάγει τη σωματική αύξηση και τη λιπόλυση. Ανταγωνίζεται την ινσουλίνη στο μεταβολισμό υδατανθράκων και λιπιδίων. Ο ανασταλτικός παράγοντας της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης (SRIF, Somatotropin Release Inhibiting Factor) ή σωματοστατίνη (SS).Η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση της GH και υπό ορισμένες συνθήκες και άλλων υποφυσιακών ορμονών (π.χ. TSH, ACTH). 17

19 Η εκλυτική ορμόνη της θυρεοτροπίνης (TRH, Thyrotropin Releasing Hormone). Η TRH προκαλεί διέγερση των θυρεοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης για την έκκριση TSH (θυρεοτροπίνης) και μερικώς των λακτοτρόπων για την έκκριση της PRL (προλακτίνης). Η TSH διεγείρει το θυρεοειδή για παραγωγή T4 και T3 και συντηρεί το μέγεθος των θυρεοειδικών κυττάρων (υποθάλαμο-υποφυσεο-θυρεοειδικός άξονας). Η εκλυτική ορμόνη της έκκρισης των γοναδοτροπινών (GnRH, Gonadotropin Releasing Hormone). Η GnRH διεγείρει την έκκριση της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH, Luteinizing Hormone) και της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH, Follicle Stimulating Hormone) από την υπόφυση. Η LH συμμετέχει στην ωορρηξία και στο σχηματισμό ωχρού σωματίου. Διεγείρει την παραγωγή οιστρογόνων και προγεστερόνης στις ωοθήκες και τεστοστερόνης στους όρχεις. Η FSH προάγει την ανάπτυξη ωοθυλακίων στις ωοθήκες και σπερματοζωαρίων στους όρχεις (άξονας υποθάλαμος-υπόφυσηγονάδες). Ο ανασταλτικός παράγοντας της έκκρισης προλακτίνης (PIF), ο όποιος αναστέλλει την έκκριση PRL. Ο PIF ταυτίζεται με την ντοπαμίνη. Η προλακτίνη προάγει την παραγωγή γάλακτος από το μαζικό αδένα στην κύηση και γαλουχία. Ασκεί επίσης ρόλο κυτοκίνης. Η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (CRH, Corticotropin Releasing Hormone), η οποία διεγείρει την έκκριση κορτικοτροπίνης (ACTH), β-λιποτροπίνης (β-lph) και β- ενδορφίνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η ACTH διεγείρει την παραγωγή γλυκοκορτικοειδών και ανδρογόνων από το φλοιό των επινεφριδίων και συμβάλλει στη διατήρηση του μεγέθους τους (υποθάλαμο-υποφυσεο-επινεφριδιακός άξονας) 5. Ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια αντιπροσωπεύει την αδιάρρηκτη λειτουργική σχέση μεταξύ του υποθαλάμου, του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης και του φλοιού των επινεφριδίων, μία σχέση απαραίτητη για τη διατήρηση της επιθυμητής ομοιόστασης του οργανισμού. 6 Μετά την έκκρισή τους από τους νευρώνες του υποθαλάμου οι υποθαλαμικές εκλυτικές ή ανασταλτικές ορμόνες εισέρχονται στην πυλαία κυκλοφορία του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης και οδηγούνται στην αδενοϋπόφυση όπου 18

20 προκαλούν την έκλυση των ορμονών της αδενοϋπόφυσης. Αντίθετα οι ορμόνες που εκκρίνονται από τον οπίσθιο λοβό συντίθενται στον υποθάλαμο και μεταφέρονται στην νευροϋπόφυση μέσω νευρώνων. Για κάθε ορμόνη που εκκρίνεται από την αδενοϋπόφυση έχουν αναγνωριστεί ειδικά κύτταρα που ανάλογα με την ορμόνη διακρίνονται σε: α) σωματοτρόπα για την έκκριση της αυξητικής ορμόνης, β) κορτικοτρόπα για την έκκριση της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης, γ) θυρεοειδοτρόπα για την έκκριση της θυρεοτροπίνης, δ) γοναδοτρόπα για την έκκριση των γοναδοτροπινών και ε) λακτοτρόπα για την έκκριση της προλακτίνης Υποθάλαμος, υπόφυση και νευροενδοκρινής θεωρία της γήρανσης. Τις τελευταίες δεκαετίες η έρευνα σχετικά με τη γήρανση έχει επεκταθεί σε βάθος. Αυτό είναι συνέπεια μιας σειράς παραμέτρων. Σημαντική ώθηση στην έρευνα σχετικά με τη γήρανση έχει δώσει το γεγονός ότι το προσδόκιμο επιβίωσης έχει αυξηθεί τα τελευταία εκατό χρόνια κατά 27 έτη, ειδικά στις ανεπτυγμένες χώρες. 7 Aυτό οφείλεται κυρίως στην αντιμετώπιση των λοιμωδών νόσων με τα αντιβιοτικά, στη βελτίωση των συνθηκών υγιεινής και τον εμβολιασμό. Επιπλέον, έχει αυξηθεί το ποσοστό των ηλικιωμένων ατόμων στον ανεπτυγμένο κόσμο, με αποτέλεσμα αύξηση της οικονομικής δαπάνης για νοσηλεία του γηράσκοντος πληθυσμού. Βιολογικά, επιδημιολογικά και δημογραφικά δεδομένα οδήγησαν σε μια πληθώρα θεωριών που προσπαθούν να ρίξουν φως στη διαδικασία της γήρανσης, που έχει σαν αναπόφευκτο αποτέλεσμα τον θάνατο. Τα τελευταία χρόνια η αναζήτηση μιας μοναδικής αιτίας, όπως ένα γονίδιο ή η έκπτωση ενός βασικού οργανικού συστήματος αντικαταστάθηκε από τη θεώρηση της γήρανσης ως μιας περίπλοκης, πολυπαραγοντικής διαδικασίας. 8 Η γήρανση χαρακτηρίζεται από έκπτωση της ικανότητας ανταπόκρισης στο στρες και από αυξανόμενη απώλεια της ομοιοστατικής ισορροπίας, καθώς και συσσώρευση παθολογικών διαδικασιών 9. Η νευροενδοκρινής 10 αιτιολογική θεώρηση της γήρανσης προτείνει ότι η γήρανση οφείλεται σε αλλαγές σε νευροενδοκρινείς λειτουργίες που είναι καίριες για: το 19

21 συντονισμό των απαντήσεων μεταξύ οργανικών συστημάτων στο εξωτερικό περιβάλλον, τον προγραμματισμό των φυσιολογικών απαντήσεων στα εξωτερικά ερεθίσματα, τη διατήρηση της βέλτιστης λειτουργικής κατάστασης για την αναπαραγωγή και την επιβίωση απέναντι στις απαιτήσεις του περιβάλλοντος. Αυτές οι αλλαγές είναι συχνά επιβλαβείς και επηρεάζουν εκλεκτικά όχι μόνο τα ορμονικά και νευρικά συστήματα που ρυθμίζουν λειτουργίες όπως η αναπαραγωγή, η ανάπτυξη, αλλά και την επιβίωση μέσω προσαρμογής στο στρες. 9 Αρκετοί επιστήμονες έχουν περιγράψει τρεις διαφορετικές εκδοχές της γήρανσης. Η πρώτη χαρακτηρίζεται από ασθένειες και ανικανότητα, η δεύτερη, γνωστή και ως φυσιολογική γήρανση χαρακτηρίζεται από απουσία οξείας παθολογίας αλλά έκπτωση λειτουργικότητας και η τελευταία εκδοχή γνωστή ως επιτυχημένη γήρανση, χαρακτηρίζεται από μικρή έκπτωση φυσιολογικών λειτουργιών. 11 Σύμφωνα με την νευροενδοκρινική ερμηνεία της γήρανσης, σημαντικό ρόλο στην επιτυχή γήρανση παίζει η διατήρηση της λειτουργίας και της πλαστικότητας των ενδοκρινικών αξόνων. Συγκεκριμένα η νευροενδοκρινής θεωρία βασίζεται σε τρεις παραδοχές: α) το νευροενδοκρινικό σύστημα που αποτελείται από τον εγκέφαλο, κυρίως τον υποθάλαμο, την υπόφυση, τους εξαρτώμενους από αυτήν ενδοκρινείς αδένες και τα νευροεκκριτικά πεπτίδια, ελέγχει σε άλλοτε άλλο βαθμό κάθε λειτουργία του σώματος, β) αυτό το περίπλοκο δίκτυο υφίσταται αλλαγές με την πάροδο των ετών, όπως φαίνεται από τις αλλαγές στο μεταβολισμό διαφόρων ορμονών και νευροδιαβιβαστών 12 και τη διαφοροποίηση στην ευαισθησία των ιστών στους νευροορμονικούς παράγοντες 10, γ) η αποδιοργάνωση είναι ενδογενής και προέρχεται από τη χρόνια έκθεση περιοχών του εγκεφάλου σε ορμόνες και νευροδιαβιβαστές με καταστροφικά αποτελέσματα. 13 Ένα σημαντικό κομμάτι αυτής της θεώρησης είναι η αντίληψη ότι ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια είναι ο κύριος ρυθμιστής, ο βηματοδότης που ελέγχει την έναρξη και τον τερματισμό των διαφόρων σταδίων της ζωής. Μια από τις βασικές λειτουργίες αυτού του άξονα είναι να συντονίζει τις φυσιολογικές λειτουργίες που είναι απαραίτητες για τη διατήρηση της ενδογενούς ομοιόστασης παρά τις συνεχείς αλλαγές του περιβάλλοντος 14, 15. Kατά τη διάρκεια της ζωής, η 20

22 χρόνια έκθεση στο σοβαρό στρες που προκαλείται από μια πληθώρα φυσικών, βιολογικών και συναισθηματικών ερεθισμάτων μπορεί να εξασθενήσουν ή να εξαντλήσουν την ικανότητα προσαρμογής και να οδηγήσουν στις αποκαλούμενες «ασθένειες της προσαρμογής» και στο θανατο. 15 Σύμφωνα με την παραπάνω αντίληψη η γήρανση προκύπτει από τη μείωση της ικανότητας του οργανισμού να επιβιώνει αντιμετωπίζοντας το στρες. Ο υποθάλαμος ως βασικό λειτουργικό κομμάτι των ενδοκρινικών αξονων κατέχει σημαντικό ρόλο στην ενορχήστρωση των απαντήσεων στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα και το στρες, καθώς λαμβάνει πληροφορίες από διάφορες δομές του εγκεφάλου (κυρίως από τον εγκεφαλικό φλοιό, το μεταιχμιακό σύστημα και το δικτυωτό σχηματισμό). Ο υποθάλαμος ρυθμίζει σημαντικές νευρικές λειτουργιές (συμπαθητικός και παρασυμπαθητικός έλεγχος των σπλαγχνικών λειτουργιών), συμπεριφορές (φόβος, λήψη τροφής, σεξουαλικές συμπεριφορές) και ενδοκρινικές λειτουργίες, όπως η παραγωγή και έκκριση υποφυσιοτροπικών ορμονών που διεγείρουν ή αναστέλλουν την απελευθέρωση ορμονών από την υπόφυση. Απαντώντας στα υποθαλαμικά ερεθίσματα, η υπόφυση παράγει και εκκρίνει με τη σειρά της ορμόνες που ρυθμίζουν σημαντικές λειτουργίες του οργανισμού. Ο τρόπος με τον οποίο η υπόφυση δρα είναι είτε εκκρίνοντας ορμόνες (βαζοπρεσσίνη, ωκυτοκίνη, αυξητική ορμόνη κτλ), είτε διεγείροντας περιφερικούς ενδοκρινείς αδένες όπως ο θυρεοειδής, οι γονάδες και τα επινεφρίδια. Τα επινεφρίδια είναι το τελικό όργανο του υποθάλαμο-υποφύσεο-επινεφριδιακού άξονα και αποτελούνται από το φλοιό και το μυελό. Οι κύριες ορμόνες που εκκρίνονται από το μυελό είναι οι κατεχολαμίνες, επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη, που λειτουργούν σαν νευροδιαβιβαστές του συμπαθητικού αυτόνομου νευρικού συστήματος και είναι κομμάτι της ταχείας απάντησης του οργανισμού στο ενδογενές και περιβαλλοντικό στρες. Αυτή η απάντηση επιτυγχάνεται με κυκλοφορικές (αύξηση αρτηριακής πίεσης, ταχυκαρδία) και μεταβολικές προσαρμογές (ευόδωση του μεταβολισμού των υδατανθρακών και των λιπιδίων για την παραγωγή ενέργειας). Με τη γήρανση υπάρχει μείωση στην απαντητικότητα του συμπαθητικού. Συγκεκριμένα, μειώνεται ο αριθμός των υποδοχέων των κατεχολαμινών στα περιφερικά όργανα 21

23 στόχους, ελαττώνονται οι πρωτεΐνες θερμικού shock (heat shock proteins) που αυξάνουν την αντοχή στο στρες και μειώνεται η ικανότητα των κατεχολαμινών να επάγουν την έκκριση των πρωτεϊνών θερμικού shock. 16 Από το φλοιό των επινεφριδίων εκκρίνονται τα γλυκοκορτικοειδή τα οποία ρυθμίζουν το μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των πρωτεινών, τα αλατοκορτικοειδή που ρυθμίζουν τα υγρά και τους ηλεκτρολύτες και οι ορμόνες του φύλου. Ανάμεσα στις τελευταίες είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη που μειώνεται σημαντικά με τη γήρανση και η υποκατάστασή της στο γήρας έχει γίνει αντικείμενο πολλών αντικρουόμενων μελετών. 9 Τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών, όπως και των άλλων στεροειδών ορμονών (ωοθηκικής και ορχικής προέλευσης) ελέγχονται μέσω θετικής ή αρνητικής αναδραστικής ρύθμισης του τελικού προϊόντος στην υπόφυση και στον υποθάλαμο. Με τη γήρανση και την επίδραση του χρόνιου στρες βλάπτονται οι αναδραστικοί μηχανισμοί. Επιπλέον, τα ίδια τα γλυκοκορτικοειδή εμφανίζουν τοξική δράση στα νευρικά κύτταρα, η οποία επιτείνει τη διαταραχή του αναδραστικού μηχανισμού και την κυκλική έκκριση των ορμονών Ενδοκρινικοί άξονες και γήρανση Εισαγωγή. Με τη γήρανση παρατηρούνται αλλαγές στο ενδοκρινικό σύστημα που έχουν σαν αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης από τους ενδοκρινείς αδένες καθώς και τη μείωση της απαντητικότητας των ιστών στη δράση των ορμονών. Τα παραπάνω συνδυάζονται με αλλαγές στους κεντρικούς μηχανισμούς που ελέγχουν την οργάνωση της ορμονικής έκκρισης και τους ορμονικούς κιρκάδιους ρυθμούς. 18 Όλοι οι ενδοκρινείς αδένες υπόκεινται σε αλλαγές με την ηλικία και καθώς οι ενδοκρινείς λειτουργίες αλληλοδιαπλέκονται, μείωση της λειτουργίας σε έναν ενδοκρινή άξονα επηρεάζει και τους άλλους. Με τη γήρανση παρατηρείται αλλαγή 22

24 στη σύσταση του σώματος και έκπτωση της λειτουργικής κατάστασης του οργανισμού. Οι ηλικιωμένοι υγιείς σε σχέση με τους νέους έχουν μειωμένη μυϊκή μάζα, αυξημένη μάζα λιπώδους ιστού και μειωμένη δύναμη. 18 Στους υγιείς ηλικιωμένους παρατηρούνται αλλαγές σε ενδοκρινικούς άξονες που περιλαμβάνουν τα οιστρογόνα (εμμηνόπαυση - menopause), την τεστοστερόνη (ανδρόπαυση - andropause), την αυξητική ορμόνη/ινσουλινομιμητικό αυξητικό παράγοντα (σωματόπαυση - somatopause), τον υποθαλαμικό υποφυσιακό - επινεφριδιακό άξονα,τη δεϋδροεπιανδροστερόνη και το θειικό της παράγωγο (επινεφριδιόπαυση - adrenopause), και τον υποθάλαμο - υποφυσιακό - θυρεοειδικό άξονα. 18 Συγκεκριμένα, η μείωση στην έκκριση αυξητικής ορμόνης (GH) από την υπόφυση προκαλεί μείωση στην παραγωγή ινσουλινομιμητικού αυξητικού παράγοντα (IGF1) από το ήπαρ και άλλα όργανα (εικόνα 1, αριστερά). Η μείωση στην έκκριση γοναδοτροπινών, ωχρινοτρόπου (LH) και ωοθυλακιοτρόπου (FSH) ορμόνης και η μείωση στην έκκριση από τις γονάδες (έκκριση οιστραδιόλης (E 2 ) από τις ωοθήκες και τεστοστερόνης (T) από τους όρχεις) οδηγούν στην εμμηνόπαυση και την ανδρόπαυση (εικόνα 1, μέσον). Η μείωση της λειτουργικότητας των επινεφριδιακών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) χωρίς κλινικά εμφανή μείωση της έκκρισης κορτικοτροπίνης (ACTH) και κορτιζόλης οδηγεί στην επινεφριδιόπαυση (εικόνα 1, δεξιά). Τέλος, λιγότερο εκσεσημασμένες αλλαγές συμβαίνουν στο θυρεοειδικό άξονα και στην έκκριση προλακτίνης (PRL). Υπάρχουν υποθέσεις για έναν κεντρικό βηματοδότη στο επίπεδο του υποθαλάμου που μαζί με τις αλλαγές στα περιφερικά όργανα ρυθμίζει τη διαδικασία γήρανσης στους ενδοκρινικούς άξονες 19 (εικόνα 1). 23

25 Εικόνα 1. Επισκόπηση των αλλαγών στους ενδοκρινείς άξονες κατά τη γήρανση. (Lamberts SW et al. The endocrinology of aging. Science. Oct ; 278(5337): ) Άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής. 1.Φυσιολογική λειτουργία. Η φυσιολογική ρύθμιση του υποθαλαμικού υποφυσιακού θυρεοειδικού άξονα χαρακτηρίζεται από ρυθμική διέγερση της έκκρισης της θυρεοτροπίνης (TSH). Αυτή η ρυθμική έκκριση είναι αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ των υποθαλαμικών διεγερτικών επιδράσεων της εκλυτικής ορμόνης της θυρεοτροπίνης (TRH) και των ανασταλτικών επιδράσεων, που μεσολαβούνται από την ντοπαμίνη και τη σωματοστατίνη 20 (εικόνα 2). Η τριιωδοθυρονίνη (T3), η οποία προκύπτει από την αποϊωδίωση της θυροξίνης (T4) αναστέλλει τη σύνθεση και έκκριση της TRH και 24

26 διεγείρει την απελευθέρωση της ντοπαμίνης και της σωματοστατίνης από τα αντίστοιχα υποθαλαμικά κέντρα. Μέσα στα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης, η T3 αλληλεπιδρώντας με ειδικούς για αυτήν υποδοχείς, αναστέλλει άμεσα τη σύνθεση της β υπομονάδας της TSH και επομένως και την έκκρισή της. 21 Η TSH απελευθερώνεται από την υπόφυση με ένα ρυθμικό σχήμα, μιας ώσης ανά δίωρο. Αθροιστική δράση των ώσεων με μεγάλο εύρος κατά τις απογευματινές ώρες, οδηγεί στη νυχτερινή αιχμή των επιπέδων TSH, με μέγιστες τιμές μεταξύ 2.00 και 4.00 π.μ. 22 Εικόνα 2. Επισκόπηση του άξονα υποθάλαμος- υπόφυση- θυρεοειδής. 2.Υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής και γήρανση. Με τη γήρανση ο θυρεοειδής αδένας υφίσταται κάποιες ανατομικές αλλαγές, όπως ελάττωση του βάρους του, του μεγέθους των θυλακίων και του περιεχομένου σε κολλοειδές. Παρατηρείται αυξημένη ίνωση με λεμφοκυτταρική διήθηση. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές δεν έχουν επίπτωση στη θυρεοειδική λειτουργία. 23,

27 Μελέτες που ασχολούνται με τις τροποποιήσεις που επιφέρει η γήρανση στις δοκιμασίες έλεγχου της θυρεοειδικής λειτουργίας, συχνά επηρεάζονται από συγχυτικούς παράγοντες όπως η αυξημένη επίπτωση των χρόνιων νόσων, της κακής θρέψης και της λήψης φαρμάκων που επάγουν αλλαγές στις θυρεοειδικές δοκιμασίες 23, Προοπτικές μελέτες έχουν διακρίνει μια αυξημένη επίπτωση θετικών αντίθυρεοσφαιρινικών αντισωμάτων, καθώς και αντισωμάτων έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης, ειδικά στις γυναίκες που είναι μεγαλύτερες από 60 ετών. 28 Το παραπάνω συνδέεται με άνοδο με την ηλικία των περιπτώσεων αυτοάνοσου υποκλινικού υποθυρεοειδισμού. Η αύξηση των επιπέδων της TSH που έχει περιγραφεί από κάποιους ερευνητές 29, οφειλεται κυρίως στην ένταξη στις έρευνες γυναικών με θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα και υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα είναι σπάνια στους υπέργηρους, καθώς και σε πληθυσμούς ηλικιωμένων που επιλέγονται με κριτήριο την καλή λειτουργική κατάσταση, ενώ παρατηρούνται συχνά σε νοσηλευόμενους ή ηλικιωμένους που βρίσκονται σε κακή φυσική κατασταση 25, 30. Με την εξαίρεση των πιο πάνω συγχυτικών παραγόντων οι πιο πολλές μελέτες έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματα: Μια ξεκάθαρη, εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση στη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH) και στην ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη (ft3). Την ίδια στιγμή η ελεύθερη θυροξίνη (ft4) μένει αμετάβλητη, ενώ ο ανενεργός μεταβολίτης rt3 φαίνεται ότι αυξάνει με την ηλικία 23. Η συγκέντρωση στον ορό της TSH σε υγιείς ηλικιωμένους είναι ελαττωμένη σε σχέση με τους νεότερους ενήλικες λόγω μιας εξαρτώμενης από την ηλικία μείωσης στην υποθαλαμική και υποφυσιακή λειτουργια 31. Επιπλέον, η νυχτερινή αιχμή της έκκρισης TSH από την υπόφυση διαταράσσεται και παρατηρείται κατά 1-1,5 ώρα νωρίτερα από ότι σε νεότερους ενήλικες, ενώ ταυτόχρονα μειώνεται το εύρος των ώσεων 32, 33. Ο υπεύθυνος μηχανισμός είναι άγνωστος προς το παρόν. Yπάρχουν υποθέσεις για αυξημένη ευαισθησία των θυρεοειδοτρόπων κυττάρων στην αρνητική ανάδραση από την θυροξίνη, αναφορές για μείωση της έκκρισης της εκλυτικής ορμόνης της TSH 26

28 (TRH) από τον υποθάλαμο 23 καθώς και για ρύθμιση εκ νέου του ουδού ενεργοποίησης του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής. 34 Από πειράματα σε άρρενες επίμυες Fischer έχει διαπιστωθεί μια έκπτωση στη σύνθεση της υποθαλαμικής TRH με την πρόοδο της ηλικίας, η οποία ακολουθείται από ελάττωση στο σχηματισμό της υπομονάδας β της θυρεοτροπίνης στην υποφυση 35. Σε μια μελέτη έλεγχου της θυρεοειδικής λειτουργίας με τη χρήση δοκιμασίας διέγερσης με TRH, διαπιστώθηκε εξασθένηση της απάντησης του άξονα στους υγιείς ηλικιωμένους σε σχέση με τους νέους 31. Συγκεκριμένα, οι ηλικιωμένοι εμφάνισαν μειωμένη έκκριση TSH μετά από την δοκιμασία, αλλά συγκρίσιμες τιμές Τ3 και Τ4 με τους νέους. Τα παραπάνω υποδεικνύουν υποθαλαμική ή υποφυσιακή αιτιολογία. Σε μελέτες με τη χρήση ανταγωνιστών ντοπαμίνης (μετοκλοπραμίδη) παρατηρήθηκε μειωμένη απόκριση της υποφυσιακής TSH στην επίδραση της εκλυτικής της ορμόνης (TRH) στους υπερήλικες 36. Αυτό αποδόθηκε σε αυξημένο τόνο στην έκκριση ντοπαμίνης τις νυχτερινές ώρες, που λειτουργεί ανασταλτικά στη βραδυνή αιχμή απελευθέρωσης TSH 37. Παράλληλα, η αλλαγή του ουδού για την αρνητική παλίνδρομη (negative feedback) δράση της θυροξίνης στην υπόφυση συμβάλλει στη μείωση της έκκρισης TSH με την ηλικία. Αν και τα μειωμένα επίπεδα TSH θα έπρεπε να οδηγούν σε μείωση της θυρεοειδικής έκκρισης Τ4 στους ηλικιωμένους 28, 38, η ολική και ελεύθερη θυροξίνη του ορού μένει γενικά αμεταβλητη 23, 24. Τα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης βρέθηκαν αμετάβλητα όταν συγκρίθηκαν 41 υγιείς αιωνόβιοι με 98 υγιείς ηλικίας από ετών ή με 33 υγιείς ηλικιωμένους ηλικίας ετών, αντίστοιχα. Οι διαφορές που παρατηρήθηκαν ήταν ήπιες και δεν θα γίνονταν αντιληπτές, αν δεν είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη 23, 25 αιωνόβιοι. Η διατήρηση των σταθερών επιπέδων ολικής και ελεύθερης θυροξίνης παρά την μείωση της TSH με τη γήρανση, εξηγείται από το γεγονός ότι η μετατροπή στην περιφέρεια της Τ4 σε Τ3 μέσω αποϊωδίωσης του εξωτερικού της δακτυλίου φθίνει με την πρόοδο της ηλικιας 28, 38. Οι αποϊωδινάσες τύπου 1,2 είναι υπεύθυνες για την 27

29 αποϊωδίωση του εξωτερικού δακτυλίου της θυροξίνης καθώς και για την κάθαρση του αδρανούς μεταβολίτη rt3 39. Έτσι η μείωση της δραστηριότητας των αποϊωδινασών στους ηλικιωμένους οδηγεί σε μια ξεκάθαρη πτώση με την ηλικία στα επίπεδα της ολικής και ελεύθερης τριιωδοθυρονίνης και σε αύξηση των επιπέδων της rt3 23, 26. Σε μια πρόσφατη μελέτη σε πληθυσμό ηλικιωμένων που ζούσαν αυτόνομα, υψηλότερες συγκεντρώσεις rt3 και ελεύθερης θυροξίνης συσχετίστηκαν με χειρότερη λειτουργική ικανότητα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις rt3 πιθανώς οφείλονται στον μειωμένο περιφερικό καταβολισμό των θυρεοειδικών ορμονών λόγω γήρανσης ή/και σε ασθένεια. Επιπλέον, αναφέρθηκε αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ επιπέδων Τ3 και φυσικής κατάστασης, καθώς και μεταξύ FT4 και θνησιμότητας. Αυτή η αντίστροφη σχέση, υποδεικνύει ότι η χαμηλότερη δραστηριότητα του άξονα κατά τη γήρανση, μπορεί να αποτελεί ένα μηχανισμό προσαρμογής, ο όποιος εμποδίζει τον υπερκαταβολισμό 27. Συμπερασματικά, οι αλλαγές του υποθαλαμικού υποφυσιακού θυρεοειδικού άξονα με τη γήρανση φαίνεται ότι είναι ήπιες και οφείλονται σε διαταραχή των μηχανισμών έκκρισης στον υποθάλαμο και την υπόφυση. Παράλληλα, οι σχετιζόμενες με την ηλικία παθολογικές καταστάσεις, όπως η ανάπτυξη αυτονομίας του θυρεοειδούς, η αυξημένη επίπτωση χρόνιων νόσων, η διαταραχή στην πρόσληψη τροφής και θρεπτικών συστατικών, μπορούν με έμμεσο τρόπο να εντείνουν την έκπτωση στη λειτουργία του άξονα Προλακτίνη. Πρόκειται για ορμόνη με 198 αμινοξέα που φέρει τρείς δισουλφιδικούς δεσμούς. Εμφανίζει δομική σχέση με την αυξητική ορμόνη και παρόμοιο χρόνο ημιζωής (περίπου 20 λεπτά). 4 Σε αντίθεση με τις υπόλοιπες ορμόνες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, ο υποθάλαμος ασκεί μια τονική ανασταλτική δράση στην έκκριση της προλακτίνης. Κύριος υποθαλαμικός ανασταλτικός παράγοντας είναι η ντοπαμίνη ενώ παρόμοια 28

30 δράση φαίνεται πως έχουν και άλλοι παράγοντες όπως το γ-αμινοβουτιρικό οξύ (GABA), η σωματοστατίνη και η καλσιτονίνη. Η αναστολή της έκκρισης της προλακτίνης είναι απόλυτα εξαρτώμενη από τη δράση του υποθαλάμου εφόσον βλάβη του υποθαλάμου συνοδεύεται από υπερπρολακτιναιμία. Παράλληλα, μια σειρά από ερεθίσματα προκαλούν έκλυση προλακτίνης όχι μέσω της αναστολής της δράσης της ντοπαμίνης αλλά προκαλώντας την απελευθέρωση ουσιών που δρουν εκλυτικά. Τέτοιοι παράγοντες είναι η TSH, η ωκυτοκίνη, η αγγειοτενσίνη, το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο, και άλλοι γνωστοί νευροδιαβιβαστές, ενώ υπάρχουν συνεχώς νέες αναφορές για νέα πεπτίδια εκλυτικά της προλακτίνης. Αξίζει να τονιστεί πως ακόμη και η ντοπαμίνη σε πολύ μικρότερες συγκεντρώσεις από αυτές που χρειάζονται για να έχει ανασταλτική δράση μπορεί να προκαλεί απελευθέρωση προλακτίνης. 4 Εξωτερικά ερεθίσματα, η ύπαρξη κιρκάδιου ρυθμού εξάρσεων της έκκρισης και η λειτουργία αρνητικού παλίνδρομου ελέγχου από την προλακτίνη στο επίπεδο του υποθαλάμου συμμετέχουν επίσης στη ρύθμιση των συγκεντρώσεων στο αίμα. Τέλος, φαρμακευτικές ουσίες όπως αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά, αντιυπερτασικά, γαστροκινητικά, αλλά και αναστολείς πρωτεασών που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του συνδρόμου επίκτητης ανοσοανεπάρκειας μπορεί 4, 40 να προκαλέσουν υπερπρολακτιναιμία. Η δράση της προλακτίνης αφορά στην έκκριση γάλακτος από το μαστό των γυναικών, ενώ ταυτόχρονα αναστέλλει τη δράση των γοναδοτροπινών στο ωοθυλάκιο. Στους άνδρες η δράση της ορμόνης δεν είναι γνωστή αλλά σε υψηλά επίπεδα φαίνεται να συσχετίζεται με ανικανότητα. Ταυτόχρονα η προλακτίνη εμφανίζει και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες καθώς υποδοχείς της υπάρχουν σε Β και Τ- λεμφοκύτταρα, ενώ φαίνεται πως τα τελευταία εξαρτώνται από την προλακτίνη για να είναι δραστικά. Στα Τ-λεμφοκύτταρα επίσης αναφέρεται η ύπαρξη κοινής θέσης σύνδεσης για την προλακτίνη και την ανοσοκατασταλτική ουσία κυκλοσπορίνη. Τέλος, σε πειραματόζωα η αναστολή της έκκρισής της έχει προκαλέσει αναστολή της λειτουργικότητας των λεμφοκυττάρων, μειωμένη ενεργοποίηση των μακροφάγων και θάνατο μετά από μη θανατηφόρα, υπό φυσιολογικές συνθήκες, έκθεση σε βακτήρια

31 Έχει αναφερθεί ότι με την ηλικία διαταράσσεται η ρυθμική έκκριση της προλακτίνης, γεγονός που αντανακλά τις αλλαγές που συμβαίνουν κυρίως στη ντοπαμινεργική ρύθμιση στο επίπεδο του υποθαλάμου 42. Ειδικά στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η μείωση του εύρους των ώσεων και της συχνότητας τους, συνδέεται με μείωση των οιστρογόνων που συμβαίνει μετά την εμμηνόπαυση Άξονας αυξητικής ορμόνης - IGF-I 1.Φυσιολογική λειτουργία. Η αυξητική ορμόνη (GH) είναι η πιο άφθονη υποφυσιακή ορμόνη και εκκρίνεται κατά ώσεις από τα σωματοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης. Η έκκριση της ελέγχεται από υποθαλαμικούς και περιφερικούς παράγοντες που επιδρούν στα σωματοτρόπα κύτταρα. 44 Τρία υποθαλαμικά πεπτίδια ελέγχουν την κατά ώσεις έκκριση της αυξητικής ορμόνης : η υποθαλαμική εκλυτική ορμόνη της αυξητικής ορμόνης (GHRH), που δρα διεγερτικά, η σωματοστατίνη (SS) που δρα ανασταλτικά και η γκρελίνη που είναι ισχυρός ρυθμιστής της έκκρισης GH 45. Η γκρελίνη εκκρίνεται από το στόμαχο, και ανάμεσα στις ποικίλες δράσεις της, διεγείρει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Ο υποδοχέας της γκρελίνης είναι γνωστός σαν υποδοχέας εκκριτικών αναλόγων της αυξητικής ορμόνης (growth hormone secretagogue receptor) και βρίσκεται σε υψηλές πυκνότητες στον υποθάλαμο και την υπόφυση 46 (εικόνα 3). H αυξητική ορμόνη έχει αναβολικές και λιπολυτικές ιδιότητες. Η δράση της στους περιφερικούς ιστούς μεσολαβείται κυρίως από τον ινσουλινομιμητικό αυξητικό παράγοντα-i (IGF- I), ο οποίος παράγεται στο ήπαρ και δρα είτε παρακρινικά ή μεταφερόμενος στις θέσεις δράσης του με την κυκλοφορία

32 Εικόνα 3. Ρύθμιση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-αυξητική ορμόνη- IGF-1. Η GH έχει άμεση επίδραση στους ιστούς αλλά αρκετές από τις δράσεις της μεσολαβούνται από τον τοπικά παραγόμενο και κυκλοφορούντα IGF-I. 48 Ο IGF-I της κυκλοφορίας παράγεται κατά κύριο λόγο (70% της ποσότητας της ορμόνης) στο ήπαρ σαν απάντηση στην GH. Ο IGF-I με τη σειρά του ασκεί αρνητική ανάδραση στην έκκριση της GH. 49 Η GH διεγείρει την κατά μήκος ανάπτυξη στα παιδιά δρώντας έμμεσα και άμεσα στις επιφυσιακές πλάκες των μακρών οστών. Επιπλέον, έχει ειδικές αναβολικές ιδιότητες, όπως η διέγερση της πρωτεϊνοσύνθεσης και του σχηματισμού οστίτη ιστού. Χορήγηση IGF-I έχει αποδεδειχθεί ότι παρομοίως αυξάνει την πρωτεινοσύνθεση, ωστόσο μια μελέτη χορήγησης του για ένα χρόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες απέτυχε να αυξήσει την συνολική μυϊκή μάζα του σώματος

33 Όσον αφoρά στον μεταβολισμό των υδατανθράκων η GH επάγει την αντοχή στην ινσουλίνη, ενώ ο IGF-I μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης αίματος και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, παρόλο που καταστέλλει τα επίπεδα ινσουλίνης. Τέλος η GH παρεμβαίνει στο μεταβολισμό των λιπών. Έγχυση GH αυξάνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τη γλυκερόλη και προάγει την οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων, ενώ η χρόνια χορήγηση μειώνει το ολικό και το κοιλιακό λίπος σε ασθενείς με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, σε νέους παχύσαρκους και σε υγιείς ηλικιωμένους. Αντίθετα, ο IGF-I έχει μειωμένη επίδραση στη λιπόλυση σε σχέση με την αυξητική ορμόνη Άξονας αυξητικής ορμόνης - ινσουλινομιμητικού αυξητικού παράγοντα-i κατά τη γήρανση. Η έκκριση της GH υφίσταται σημαντικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της ζωής. Πριν την εφηβεία εκκρίνεται σε μικρή ποσότητα, ενώ με τη σεξουαλική ωρίμανση και την εφηβεία προκύπτει μια περίοδος υψηλής έκκρισης και επιταχυνόμενης σωματικής ανάπτυξης 51. Με τη γήρανση πολυάριθμες μελέτες έδειξαν ότι η έκκριση της GH καθώς και η συγκέντρωσή της στην κυκλοφορία ελαττώνονται, τόσο στο επίπεδο της βασικής έκκρισης όσο και σαν απάντηση σε διεγερτικά ερεθίσματα. Τα παραπάνω συμβαίνουν παράλληλα με μείωση των επιπέδων του IGF-I 47. Συγκεκριμένα στους υγιείς ηλικιωμένους παρατηρείται πτώση της GH και του IGF-I σε ποσοστά μεγαλύτερα από 50% 52. Η σταδιακή έκπτωση στην έκκριση της GH με την ηλικία αναφέρεται συχνά με τον όρο «σωματόπαυση». Στους ηλικιωμένους οδηγεί σε ελαττωμένη σύνθεση πρωτεϊνών, διαταραχή της λειτουργιάς του ανοσοποιητικού, σε μείωση της ελεύθερης λίπους μάζας σώματος και της οστικής μαζας 47. Οι νευροενδοκρινικοί μηχανισμοί της σωματόπαυσης είναι υπό διερεύνηση. Αρχικά είχε προταθεί ότι συμβαίνουν αλλαγές στην υπόφυση με την πρόοδο της ηλικίας 53. Ωστόσο, πρόσφατες παρατηρήσεις έδειξαν ότι δεν μειώνεται ο αριθμός των σωματοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης με τη γήρανση 54, καθώς και ότι εξωγενής 32

34 χορήγηση GHRH μπορεί να αυξήσει την έκκριση GH και IGF-I στους ηλικιωμένους ανατρέποντας τις παλαιότερες αντιληψεις 55. Το ενδιαφέρον στρέφεται σε πιθανές αλλαγές στην υποθαλαμική ρύθμιση της έκκρισης GH, με δεδομένα που προτείνουν είτε εξαρτημένη από την ηλικία έκπτωση στην έκκριση GHRH από τον υποθάλαμο 56, είτε αυξημένη έκκριση σωματοστατίνης ή μειωμένη ευαισθησία στη δράση της GHRH 57. Η μειωμένη σωματική δραστηριότητα και η παχυσαρκία στους ηλικιωμένους συμβάλλουν στην ελάττωση της έκκρισης GH, αν και οι μηχανισμοί που τη διέπουν δεν έχουν διευκρινιστεί 58. Τα χαμηλά επίπεδα IGF-I αντανακλούν κυρίως μείωση της GH, παρά απώλεια της ευαισθησίας του ήπατος στη δράση της GH. Αυτό αποδεικνύεται από την παρόμοια αύξηση των επιπέδων IGF-I σε νέους και ηλικιωμένους μετά από χορήγηση GHRH 47. Η GH είναι ισχυρή αναβολική ορμόνη. Η γήρανση συνδέεται με αρκετές λειτουργικές αλλαγές του ενδοκρινικού συστήματος. Η καθημερινή παραγωγή GH ξεκινά να μειώνεται από την τρίτη δεκαετία της ζωής κατά 14% κάθε δεκαετία 59. Παρατηρείται εξασθένηση του εύρους των ώσεων της GH αλλά όχι της συχνότητάς τους 60. Τα επίπεδα του IGF-I μειώνονται παράλληλα με την GH, σε τέτοιο βαθμό ώστε 30% των ηλικιωμένων να θεωρούνται ότι έχουν ανεπάρκεια αυξητικής, καθώς τα επίπεδα IGF-I είναι χαμηλότερα από το χαμηλότερο όριο που ορίζεται στους νέους ενηλίκους. 50 Η αυξητική ορμόνη εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω δέκα έως είκοσι εκκριτικών ώσεων κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου. Οι υψηλότερες εκκριτικές αιχμές εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του ύπνου και 70% της καθημερινά εκκρινόμενης αυξητικής ορμόνης εκκρίνεται τη νύχτα. 44 Με τη γήρανση υπάρχει αλλαγή στο σχήμα έκκρισης με τέτοιο τρόπο που η μεγαλύτερη ποσότητα αυξητικής ορμόνης εκκρίνεται κατά τη διάρκεια της μέρας και επομένως μειώνεται το συνολικό ποσό της έκκρισής της. Αυτό συμβαίνει με μείωση του εύρους εκκριτικών αιχμών, την ίδια στιγμή που η συχνότητά τους και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αυξητικής ορμόνης δεν μεταβάλλονται 60. Αυξημένος τόνος σωματοστατίνης, μείωση της GHRH, μείωση της διεγερτικής επίδρασης της γκρελίνης και αυξημένη αρνητική ανατροφοδότηση από τον IGF-I 33

35 προτείνονται σαν υπεύθυνοι μηχανισμοί του υποσωματοτροπισμού (hyposomatotropism) της γήρανσης 44. O τελευταίος μηχανισμός αμφισβητείται σε μια πρόσφατη μελέτη που έδειξε εξασθένηση καταστολής της έκκρισης GH μετά από έγχυση IGF-I. 61 Αντίθετα συγχορήγηση αργινίνης που αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα της σωματοστατίνης μαζί με GHRH ή εξαρελίνη (συνθετικό πεπτίδιο που διεγείρει την έκκριση αυξητικής ορμόνης), οδήγησε σε αποκατάσταση της διαταραγμένης απάντησης της αυξητικής ορμόνης στην GHRH ή την εξαρελίνη στους ηλικιωμένους 62, 63. Το παραπάνω ενισχύει την υπόθεση αυξημένου τόνου της σωματοστατίνης στους ηλικιωμένους. Επιπλέον, ο Hartman και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι η νηστεία μπορεί να αυξήσει την κατά ώσεις έκκριση αυξητικής ορμόνης στους ηλικιωμένους σε παρόμοιο βαθμό με τους νέους, χωρίς σύνδεση με τα στάδια του ύπνου 64. Αντίθετα, κάποιοι έχουν δείξει ότι κυρίως η μείωση της δραστηριότητας της GHRH είναι υπεύθυνη για την έκπτωση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης 65, 66. Από μελέτες σε ζώα (πιθήκους), διαπιστώθηκε μειωμένη συχνότητα και εύρος ώσεων της GHRH, ενώ αντίθετα αυτές οι παράμετροι ήταν αυξημένες για τη σωματοστατίνη 67. Οι μελέτες αυτές έγιναν με απευθείας μετρήσεις των πεπτιδίων στο μίσχο της υπόφυσης μέση εξοχή σε ηλικιωμένα και νεαρά ζώα. Ο Russell-Aulet και οι συνεργάτες του, χορήγησαν κλιμακωτές δόσεις ενός ανταγωνιστή GHRH και προσπάθησαν να ποσοτικοποιήσουν την ενδογενή έκκριση GHRH στους νέους και τους ηλικιωμένους 56. Οι συγγραφείς σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες κατέληξαν ότι η μείωση στην έκκριση αυξητικής ορμόνης με την ηλικία οφείλεται σε μειωμένη δραστηριότητα της GHRH. Τέλος, αρκετές μελέτες προτείνουν ότι μειωμένη παλίνδρομη δράση της αυξητικής ορμόνης και του IGF-I οδηγούν σε εξασθένηση της έκλυσης των ώσεων αυξημένου εύρους σωματοστατίνης στους ηλικιωμένους 47, 50. Με τη γήρανση συμβαίνουν αλλαγές στους νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου, ειδικά στις κατεχολαμίνες και την ακετυλοχολίνη - οι οποίες αποτελούν τους κύριους ρυθμιστές των υποθαλαμικών νευρώνων που παράγουν σωματοστατίνη και GHRHκαθώς και σε άλλους πεπτιδικούς διαβιβαστές. Επιπλέον, συμβαίνουν αλλαγές στον αριθμό των υποδοχέων, την ανακύκλωση των υποδοχέων, την αλληλεπίδραση μεταξύ 34

36 τους, τη μεταγωγή των σημάτων των νευροδιαβιβαστών, με τελικό αποτέλεσμα διαταραχή στη λειτουργική δραστηριότητα των νευρώνων που εκκρίνουν σωματοστατίνη και GHRH στον υποθάλαμο. 57 Με τη γήρανση η αύξηση του λιπώδους ιστού και η μείωση των ορμονών του φύλου είναι επιπλέον παράγοντες που συμβάλλουν στην έκπτωση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης. Σε μελέτες χορήγησης φαρμακολογικών δόσεων τεστοστερόνης σε ηλικιωμένους έχει παρατηρηθεί αύξηση της έκκρισης GH 68. Έχει προταθεί ότι ένας υπεύθυνος μηχανισμός είναι η συμβολή των στεροειδών του φύλου στην εξασθένηση της αρνητικής ανάδρασης από τον IGF-I στην κατά ώσεις έκκριση της GH. 50 Ωστόσο φαίνεται ότι η ηλικία είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της έκκρισης αυξητικής ορμόνης, καθώς προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας εμφανίζουν χαμηλότερη έκκριση αυξητικής ορμόνης κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου σε σχέση με τις νεότερες παρόλο που έχουν υψηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης 69. Η αρνητική επίδραση της ηλικίας στην έκκριση αυξητικής ορμόνης είναι δυο φορές πιο έντονη στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Οι εικοσιτετράωρες συγκεντρώσεις GH παραμένουν σχετικά σταθερές έως την εμμηνόπαυση, όπου αυτές οι διαφορές μεταξύ φύλων εξαλείφονται Άξονας υποθάλαμος- υπόφυση- γονάδες. 1.Φυσιολογική ρύθμιση στους άνδρες. Ο αναπαραγωγικός άξονας περιλαμβάνει τον υποθάλαμο, την υπόφυση, τις ωοθήκες στις γυναίκες και τους όρχεις στους άνδρες. Συγκεκριμένα στους ανδρες, η επεισοδιακή απελευθέρωση GnRH από τους νευρώνες του υποθαλάμου, ελέγχει την έκκριση αλλά και την σύνθεση της FSH και της LH δρώντας στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης μέσω μεμβρανικών υποδοχέων. 2 Η έκκριση της LH και της FSH γίνεται κατά ώσεις με οκτώ έως δεκατέσσερις αιχμές LH το εικοσιτετράωρο και ανάλογες σε αριθμό αλλά μικρότερες σε εύρος αιχμές FSH. 71 Η 35

37 LH δεσμεύεται από υποδοχείς των κυττάρων Leydig και διεγείρει τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη και ακολούθως σε τεστοστερόνη. 2 Ο έλεγχος στην έκκριση της LH επιτελείται κυρίως μέσω αρνητικής ανατροφοδότησης και αναστέλλεται από την τεστοστερόνη και την οιστραδιόλη. Η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε οιστραδιόλη στον εγκέφαλο, αλλά πιστεύεται ότι οι δύο ορμόνες δρούν ανεξάρτητα στην έκκριση της LH. Η τεστοστερόνη δρα σε δύο επίπεδα: στον υποθάλαμο όπου επιβραδύνει την γεννήτρια των ώσεων (pulse generator) ελαττώνοντας τη συχνότητα των εκκριτικών αιχμών της LH και στην υπόφυση όπου αναστέλλει την έκκριση της LH από τα γοναδοτρόπα κύτταρα. Στον έλεγχο της έκκρισης της FSH εμπλέκονται πεπτίδια και στεροειδή συγχρόνως. Η δράση της FSH στα κύτταρα Sertoli των όρχεων έχει ως αποτέλεσμα την προαγωγή της σπερματογένεσης αλλά και την παραγωγή πεπτιδίων όπως η ABP (Androgen Binding Protein), η αρωματάση, η ανασταλτίνη (inhibin), οι ακτιβίνες κ.α. Η ανασταλτίνη είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από δύο υποομάδες, α και βα ή ββ συνδεδεμένες με δισουλφιδικό δεσμό και η παραγωγή της από τα κύτταρα Sertoli ελέγχεται από την FSH καθώς και από τα ανδρογόνα, ενώ η ίδια προκαλεί αναστολή της έκκρισης της FSH από τα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης 72. Αντιθέτως η ακτιβίνη που προκύπτει από την ένωση των υποομάδων β της ανασταλτίνης σε ετεροκαι ομοδιμερή διεγείρει την έκκριση της FSH από την υπόφυση Υποθάλαμος υπόφυση όρχεις και γήρανση. Στη φυσιολογική γήρανση, έχει αναγνωριστεί μια μείωση στα μέσα επίπεδα της ολικής και ελεύθερης τεστοστερόνης. Υπάρχει ωστόσο μια σημαντική διακύμανση των επιπέδων της τεστοστερόνης μεταξύ των ατόμων, καθώς και μεγάλο εύρος συγκεντρώσεων στις διάφορες ηλικιακές ομάδες 73, 74. Προοπτικές μελέτες και μελέτες επιπολασμού δείχνουν ότι η έναρξη της μείωσης των επιπέδων τεστοστερόνης ξεκινά κατά τη μέση ηλικία και εξελίσσεται με γραμμικό τρόπο 75. Παράλληλα, συμβαίνει αύξηση στα επίπεδα της δεσμευτικής σφαιρίνης των ορμονών του φύλου (sex hormone binding globulin, SHBG) κατά 1,2% κάθε χρόνο, που οδηγεί σε εκσεσημασμένη μείωση της βιοδιαθέσιμης ελεύθερης 36

38 τεστοστερόνης 76. Οι συγκεντρώσεις της βιοδιαθέσιμης τεστοστερόνης μειώνονται κατά 50% μεταξύ 25 και 75 ετών, ενώ της ολικής κατά 30% 77. Έχει προταθεί ότι περίπου οι μισοί άνδρες με ηλικία μεγαλύτερη των πενήντα ετών εμφανίζουν υποανδρογοναιμία αν συγκριθεί η συγκέντρωση της ελεύθερης τεστοστερόνης στο αίμα τους με τις αντίστοιχες πρωινές συγκεντρώσεις στους νέους άνδρες 78. Η παραπάνω μείωση στην έκκριση τεστοστερόνης συνδέεται κυρίως με μια προοδευτική ανάπτυξη αντίστασης των κυττάρων Leydig στην LH (παρά την αύξηση της LH με την ηλικία), καθώς και με τη μείωση της μάζας των κυττάρων Leydig. Η απάντηση της τεστοστερόνης στη διέγερση με ωχρινοτρόπο ορμόνη και ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη εκπίπτει με την ηλικία, ενώ ο κιρκάδιος ρυθμός έκκρισης της τεστοστερόνης -που εκκρίνεται στους νέους σε υψηλότερα επίπεδα το πρωί παρά το απόγευμα- χάνεται στις μεγάλες ηλικιες. 18 Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω η πρωτοπαθής ορχικής αιτιολογίας μείωση στην έκκριση τεστοστερόνης κατά τη γήρανση, οδηγεί σε αύξηση των μέσων επιπέδων LH στον ορό 79. Ηπιότερες αλλαγές παρατηρούνται στη ρύθμιση της έκκρισης της FSH. Μελέτες έλεγχου της εκκριτικής ικανότητας των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης μετά από διέγερση με συνθετική GnRH, έδειξαν διατήρηση της απάντησης της LH στους ηλικιωμένους άνδρες. 80 Η διατήρηση της λειτουργικότητας της υπόφυσης στρέφει το ενδιαφέρον στην υποθαλαμική ρύθμιση. Πολλές έρευνες αναφέρουν αυξημένη ευαισθησία στην αρνητική παλίνδρομη δράση των ανδρογόνων. Επιπλέον, η αύξηση της LH με την ηλικία δεν είναι ανάλογη της μείωσης των ανδρογόνων στην περιφέρεια, γεγονός που δείχνει τη συμβολή και άλλων ρυθμιστικών παραγόντων 81. Η μείωση του μέσου εύρους των ώσεων της ωχρινοτρόπου ορμόνης στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νέους και παράλληλα η αύξηση της συχνότητας και της διάρκειας των εκκριτικών αιχμών της ωχρινοτρόπου ορμόνης 81, αντικατοπτρίζουν διαταραχή της λειτουργικότητας των υποθαλαμικών νευρώνων. Οι υποθαλαμικοί νευρώνες φαίνεται ότι αποτυγχάνουν στην παραγωγή συγχρονισμένων αυξημένου εύρους ώσεων GnRH, οδηγώντας σε διαταραχή της ρυθμικής έκκρισης της LH

39 3.Φυσιολογική ρύθμιση στις γυναίκες. Στις γυναίκες η κύρια ορμόνη που ελέγχει την έκκριση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση είναι η εκλυτική των γοναδοτροπινών ορμόνη (GnRH) που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο. Πρόκειται για ένα δεκαπεπτίδιο που συντίθεται και εκλύεται από νευροεκκριτικά κύτταρα στην περιοχή του υποθαλάμου και κυρίως από τον τοξοειδή πυρήνα, από όπου μεταφέρεται στη μέση εξοχή και απελευθερώνεται στην πυλαία κυκλοφορία της υπόφυσης χωρίς να περνά από την συστηματική κυκλοφορία. Η έκκριση της GnRH γίνεται κατά ώσεις με συχνότητα 1-3 ώρες, με ένα εκκριτικό επεισόδιο κάθε ώρα. Αυτή η κατά ώσεις έκκριση είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική λειτουργία των γοναδοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης. Χαμηλής συχνότητας παλμική έκκριση της GnRH απαιτείται για τη σύνθεση και έκκριση της FSH, ενώ υψηλότερης συχνότητας κατά ώσεις έκκριση απαιτείται για τη σύνθεση και έκκριση της LH. 4 Η έκκριση της GnRH επηρεάζεται από νευροδιαβιβαστές όπως η νορεπινεφρίνη, η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη καθώς και νευρορρυθμιστές όπως τα ενδογενή οπιοειδή και οι προσταγλανδίνες. Τα οιστρογόνα, τα ανδρογόνα, τα προγεσταγόνα και οι μη στεροειδικοί ωοθηκικοί παράγοντες παίζουν επίσης ρόλο στη ρύθμιση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες. Τα στεροειδή της ωοθήκης δεν είναι απαραίτητα για τη σύνθεση FSH και LH αλλά τροποποιούν την έκκρισή τους μεταβάλλοντας είτε την ευαισθησία των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης στην GnRH είτε την έκκριση της GnRH από τον υποθάλαμο (εύρος και συχνότητα των εκκριτικών αιχμών). Ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες είναι ανενεργός μέχρι την εφηβεία. Με τη φυσιολογική έναρξη της ήβης η έκκριση της GnRH αρχίζει πρώτα κατά τις νυχτερινές ώρες στη διάρκεια του ύπνου. Τα στεροειδή των γονάδων ασκούν αρνητική και θετική παλίνδρομη ρύθμιση στην έκκριση της FSH και LH. Κύριος αναστολέας της έκκρισης των γοναδοτροπινών είναι η οιστραδιόλη. Στο μεγαλύτερο τμήμα του φυσιολογικού εμμηνορρυσιακού κύκλου κυριαρχεί ο μηχανισμός αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης 38

40 από τα στεροειδή των γονάδων και τα επίπεδα των γοναδοτροπινών παραμένουν χαμηλότερα από 25 miu/ml. 5 Η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη μπορούν επίσης να προκαλέσουν διέγερση της έκκρισης της LH και της FSH με μηχανισμό θετικής παλίνδρομης ρύθμισης. Στο τέλος της παραγωγικής φάσης τα αυξημένα επίπεδα της οιστραδιόλης ευθύνονται για την εκκριτική αιχμή της LH. Η αύξηση της LH διεγείρει την παραγωγή μικρής αλλά σημαντικής ποσότητας προγεστερόνης που ενισχύει την εκκριτική αιχμή της LH και σε συνδυασμό με την οιστραδιόλη προκαλεί την μικρή εκκριτική αιχμή της FSH. Υψηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων διεγείρουν τη σύνθεση και την αποθήκευση των γοναδοτροπινών και αυξάνουν την ευαισθησία των γοναδοτρόπων κυττάρων στην GnRH (πριν από την εκκριτική αιχμή της LH μέσω μηχανισμού θετικής παλίνδρομης ρύθμισης προηγείται η φάση όπου χαμηλότερες συγκεντρώσεις οιστρογόνων ασκούν αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση). 4 Συγκεκριμένα, όταν τα οιστρογόνα είναι χαμηλά (παραγωγική φάση) η ευαισθησία και η εφεδρεία των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης είναι χαμηλές. Καθώς τα οιστρογόνα αυξάνουν στο μέσον του κύκλου προκαλείται πρώτα εκλεκτική αύξηση της εφεδρείας των γοναδοτρόπων κυττάρων και στην συνέχεια αύξηση της ευαισθησίας τους μέχρι να προκληθεί η εκκριτική αιχμή της LH. Παράλληλα δημιουργείται οιστρογονοεξαρτωμένη ευαισθησία στη δράση της GnRH, δηλαδή κάθε επόμενη ώση της GnRH προκαλεί μεγαλύτερη έκκριση FSH και LH από την υπόφυση, στο στάδιο αυτό της αυξημένης οιστρογονικής παραγωγής. 4 Η συνεργική δράση των υψηλών επιπέδων οιστρογόνων και της FSH στο τέλος της παραγωγικής φάσης οδηγεί στην εμφάνιση υποδοχέων της LH στα κοκκιώδη κύτταρα του ωοθυλακίου που αρχίζουν να παράγουν προγεστερόνη πριν ακόμη από την εκκριτική αιχμή της LH και είναι γνωστή ως ωχρινοποίηση και αφορά μόνο στο κυρίαρχο ωοθυλάκιο. Μετά την ωοθυλακιορρηξία το ραγέν ωοθυλάκιο εξελίσσεται σε ωχρό σωμάτιο. Απαραίτητη για την διατήρησή του κατά την εκκριτική φάση είναι η LH. Από το ωχρό σωμάτιο εκκρίνεται κατά ώσεις προγεστερόνη κάθε 4-8 ώρες με μεγαλύτερη συχνότητα στο μέσον της εκκριτικής φάσης. Οι ώσεις αυτές της προγεστερόνης σχετίζονται με τις ώσεις της LH. 4 39

41 4.Υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες και γήρανση. Η γονιμότητα στις γυναίκες εκπίπτει κατά τη διάρκεια της τέταρτης δεκαετίας της ζωής, με αποτέλεσμα η εμμηνόπαυση να συμβαίνει γύρω στα πενήντα έτη. Η περίοδος λίγο πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την εμμηνόπαυση συνδέεται με εκσεσημασμένες ορμονικές αλλαγές. Ένας σημαντικός αριθμός μηχανισμών συμβάλλουν σε αυτή τη διαδικασια. 83 Κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης και αμέσως μετά, τα επίπεδα των γοναδοτροπινών αυξάνονται σημαντικά. Με την πάροδο της ηλικίας η έκκριση των γοναδοτροπινών εκπίπτει, με αποτέλεσμα κατά το γήρας να βρίσκονται στα ίδια επίπεδα με αυτά της προεμμηνοπαυσιακής περιόδου. 84 Λιγότερες ώσεις με μικρότερο εύρος παρατηρούνται στις ηλικιωμένες σε σχέση με τις νεότερες μετεμμηνοπαυσιακές. Επειδή η συχνότητα των ώσεων αντανακλά τη διαλείπουσα υποφυσιακή διέγερση από την υποθαλαμική GnRH, πολλοί ερευνητές αποδίδουν αυτή την αλλαγή σε διαταραχή του υποθαλαμικού βηματοδότη του άξονα 85. Έχει διαπιστωθεί σταδιακή απώλεια υποθαλαμικών νευρωνων που εκκρίνουν GnRH με την πάροδο της ηλικίας στα γηρασμένα τρωκτικα 86, αλλά και μείωση της συγκέντρωσης GnRH στον υποθάλαμο των ηλικιωμένων γυναικων. 87 Τέλος, έχει αποδειχτεί ότι η παρατεταμένη έκθεση στα οιστρογόνα, μειώνει τη λειτουργική επάρκεια του υποθαλάμου. 88 Κατά την εμμηνόπαυση η κυκλική καταμήνια παραγωγή οιστραδιόλης, αντικαθίσταται από μια χαμηλή σταθερή έκκριση οιστραδιόλης. Στις περισσότερες γυναίκες αυτή την περίοδο εκπίπτει η λειτουργιά των ωοθυλακίων, με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης και επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης υψηλότερα από αυτά των νέων γυναικών. Επιπλέον, η αιχμή έκκρισης της ωχρινοτρόπου ορμόνης στο τέλος της παραγωγικής φάσης εξασθενεί και σταδιακά χάνεται. Όταν παύσει η ωοθυλακική λειτουργία, η συγκέντρωση των οιστρογόνων πέφτει σε μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα και οι συγκεντρώσεις των γοναδοτροπινών αυξάνονται πάνω από τα προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Ωστόσο εξακολουθεί να παράγεται η οιστρόνη, ένα 40

42 ασθενές οιστρογόνο από τη μετατροπή της ανδροστενεδιόνης στο φλοιό των επινεφριδίων και στα διάμεσα κύτταρα της ωοθήκης. Μικρά ποσά της οιστρόνης μετατρέπονται σε οιστραδιόλη. Η αρνητική παλίνδρομη δράση αυτών των οιστρογόνων φαίνεται ότι διατηρείται στις ηλικιωμένες γυναίκες, ενώ αντίθετα υπάρχει ελάττωση της θετικής ανατροφοδότησης σε υποθαλαμικό επίπεδο. 89 Αυτές οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις των ορμονών που συμβαίνουν με την εμμηνόπαυση επιφέρουν μια σειρά από αλλαγές όπως αύξηση των καρδιαγγειακών συμβάντων, γρήγορη απώλεια σκελετικής μάζας, αγγειοκινητική αστάθεια, ψυχολογικά συμπτώματα και ατροφία των οιστρογονοεξαρτώμενων ιστών Άξονας υποθάλαμος- υπόφυση- επινεφρίδια (ΥΥΕ) Φυσιολογική λειτουργία. Ένα από τα πολύ καλά περιγραφέντα συστήματα ομοιόστασης είναι ο άξονας υποθάλαμος υπόφυση επινεφρίδια. Το ενδεχόμενο ότι αλλαγές στη ρύθμιση του άξονα μπορεί να επηρεάσουν τη διαδικασία της γήρανσης προκύπτει από το γεγονός ότι ο άξονας ΥΥΕ έχει κεντρικό ρόλο στην ομοιοστατική ρύθμιση του οργανισμού. Καθώς ο ανθρώπινος οργανισμός αλληλεπιδρά με το περιβάλλον, τα στρεσσογόνα ερεθίσματα που το άτομο αντιμετωπίζει εκλύουν απαντήσεις από τον άξονα ΥΥΕ που συντονίζει πολλαπλές νευροενδοκρινικές και μεταβολικές απαντήσεις. 90 Στον υποθάλαμο μετά από ερεθίσματα του ΚΝΣ και στρεσσογόνων παραγόντων, εκκρίνεται η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (corticotropin releasing hormone, CRH), η οποία με τη σειρά της διεγείρει την έκκριση της κορτικοτροπίνης (ACTH), από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η CRH συντίθεται στους μικροκυτταρικούς νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου, των οποίων οι νευράξονες καταλήγουν στο εξωτερικό στρώμα της μέσης εξοχής. Η CRH εκκρίνεται μέσω αυτών των απολήξεων στο υποθάλαμο- υποφυσιακό πυλαίο σύστημα και καταλήγει στα κορτικοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης Τα κορτικοτρόπα κύτταρα εδράζονται κεντρικά στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. 4 41

43 Η CRH είναι πεπτίδιο αποτελούμενο από 41 αμινοξέα, το οποίο διεγείρει τα κορτικοτρόπα κύτταρα μέσω ειδικών υποδοχέων της κυτταρικής τους μεμβράνης (CRH-R) και προκαλεί την απελευθέρωση της POMC (proopiomelanocortin), τμήμα της οποίας αποτελεί η ACTH 5. Η CRH εκκρίνεται κατά ώσεις, οι οποίες εμφανίζουν ημερονύκτιο ρυθμό έκκρισης, κιρκάδιο ρυθμό, με εντονότερα και συχνότερες εκκριτικές ώσεις μεταξύ 1ης και 7ης πρωινής ώρας, προοδευτική ελάττωση κατά τη διάρκεια της ημέρας και με πολύ χαμηλά επίπεδα περίπου τα μεσάνυχτα. Το αποτέλεσμα είναι να εκκρίνεται τις πρώτες πρωινές ώρες το 70% της έκκρισης του εικοσιτετραώρου 91. Η αύξηση του εύρους των εκκριτικών ώσεων CRH τις πρώτες πρωινές ώρες έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του εύρους και της συχνότητας των κυμάτων ACTH και κορτιζόλης στην κυκλοφορία. Τα επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα είναι μέγιστα τις πρώτες πρωινές ώρες, μειώνονται κατά τη διάρκεια της μέρας έως ένα ελάχιστο σημείο γύρω στα μεσάνυχτα και αρχίζουν να αυξάνουν μεταξύ 2:00 και 3:00 πμ 92. Η έκκριση της CRH επηρεάζεται από τη συγκέντρωση της κορτιζόλης στον ορό, ώστε αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, με μηχανισμό αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης, αναστέλλουν την περαιτέρω έκκριση της CRH, ενώ μειωμένα επίπεδα συνεπάγονται αυξημένη έκκριση της CRH. Εκτός από την κορτιζόλη, η ACTH με μηχανισμό βραχείας αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης ελέγχει την έκκριση της CRH. Η CRH, με παρακρινή ή αυτοκρινή δράση και με υπερβραχεία αρνητική παλίνδρομη δράση, ρυθμίζει την έκκρισή της 93. Υπάρχουν παράλληλα κυκλώματα αλληλορύθμισης της CRH με άλλες ορμόνες, νευροπεπτίδια και νευροδιαβιβαστές που δρουν διεγερτικά ή κατασταλτικά στον παρακοιλιακό πυρήνα. Οι CRH νευράξονες του παρακοιλιακού πυρήνα καταλήγουν στο σύστημα υπομέλανος τόπου/νορεπινεφρίνης, όπου διεγείρουν την έκκριση νορεπινεφρίνης, ενώ νοραδρενεργικοί νευράξονες καταλήγουν στον παρακοιλιακό πυρήνα, όπου διεγείρουν την έκκριση CRH. Επίσης, διεγερτική δράση στην έκκριση της CRH ασκούν νευροδιαβιβαστές όπως η ακετυλοχολίνη, η σεροτονίνη, οι κατεχολαμίνες, το νευροπεπτίδιο Υ (NPY), η αγγειοτασίνη ΙΙ και κυτταροκίνες όπως οι ιντερλευκίνες 1 και 6 και ο παράγοντας TNF

44 Ανασταλτική δράση έχουν το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), η ουσία P, τα ενδογενή οπιοειδή, η POMC (από τον τοξοειδή πυρήνα), η α-msh και η αδρεναλίνη μέσω β- αδρενεργικών υποδοχέων. Οποιαδήποτε διαταραχή των ρυθμιστικών συστημάτων που ελέγχουν την έκκριση του παράγοντα CRH μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικές καταστάσεις (π.χ. κατάθλιψη, κεντρική παχυσαρκία). 93 Η διέγερση της έκκρισης της ACTH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης επηρεάζεται κυρίως από την CRH. Η έκκριση της ACTH όμως διεγείρεται και από την αργινίνηβαζοπρεσσίνη (AVP). Η AVP είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τους μικροκυτταρικούς (parvocellular) νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα (PVNparaventricular nucleus) του υποθαλάμου. Παράγεται επίσης από τους μεγαλοκυτταρικούς νευρώνες (magnocellular) του υπεροπτικού και παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου και μεταφέρεται κατά μήκος των νευραξόνων στη νευροϋπόφυση. Η AVP από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης εκκρίνεται στη συστηματική κυκλοφορία με σκοπό τη ρύθμιση του ισοζυγίου του ύδατος και των ηλεκτρολυτών. Αντίθετα, η AVP από τους μικροκυτταρικούς νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα εκκρίνεται στο υποθαλαμο-υποφυσιακό πυλαίο σύστημα, όπως και η CRH, και εμφανίζει παρόμοιο κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης με την CRH (80% ταύτιση) 94, 95. Η AVP κατέχει πρωταρχικό ρόλο στην απάντηση σε στρεσσογόνα ερεθίσματα και είναι ο δεύτερος πιο σημαντικός ρυθμιστής της έκκρισης ACTH. Η CRH διεγείρει την υποθαλαμική έκκριση της AVP. 96, 97 Η φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH) συντίθεται στα κορτικοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης και αποτελείται από 39 αμινοξέα. Η ACTH παραμένει η κυριότερη βιολογικά δραστική ορμόνη που προκύπτει από τη διάσπαση της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) στην ανθρώπινη αδενοϋπόφυση. Η ACTH μετά την έκκρισή της από την υπόφυση εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία με κύριο στόχο το φλοιό των επινεφριδίων, όπου διεγείρει την παραγωγή της κορτιζόλης και των επινεφριδιακών ανδρογόνων και συμβάλλει στη σύνθεση της αλδοστερόνης. 5 Η ρύθμιση της έκκρισης της ACTH εξαρτάται από το στρες, την αρνητική παλίνδρομη δράση των γλυκοκορτικοειδών στην υπόφυση και παρουσιάζει κιρκάδιο ρυθμό. Σε φυσιολογικά άτομα η συγκέντρωση της ACTH στο πλάσμα κυμαίνεται κατά τη 43

45 διάρκεια της ημέρας παρουσιάζοντας νυχθήμερο ρυθμό έκκρισης 98. Η κορτιζόλη ακολουθεί κατά περίπου 30 λεπτά την κατά ώσεις έκκριση της ACTH. Ο κιρκάδιος ρυθμός έκκρισης ACTH συνίσταται σε εκκριτικές ώσεις μεγάλου εύρους το πρωί μεταξύ 5 πμ και 9 πμ και μείωση στη συχνότητα ώσεων μεταξύ 6 μμ και 12 μμ 99, 100. Η πρωινή συγκέντρωση της ACTH κυμαίνεται μεταξύ 25 με 80 pg/ml και αργά το απόγευμα και το βράδυ είναι κάτω από 25 pg/ml έως και μη ανιχνεύσιμη. Η διέγερση του άξονα ΥΥΕ τις πρώτες πρωινές ώρες πιθανολογείται ότι μπορεί να προκαλείται εν μέρει και από τις αυξημένες ανάγκες του εγκεφάλου για ενέργεια. 101 Η ACTH διασπάται γρήγορα στο αίμα (χρόνος ημιζωής λιγότερος από 10 λεπτά) λόγω ενδαγγειακής ενζυμικής αποδόμησης. Κατά τη διάρκεια των περιόδων της χαμηλότερης έκκρισης της ACTH, κυρίως αργά το απόγευμα, η κορτιζόλη εμφανίζει χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης, ενώ νωρίς το πρωί παρατηρούνται οι πιο υψηλές και συχνές ώσεις. Το γεγονός αυτό οδηγεί στη χαρακτηριστική διακύμανση της κορτιζόλης (κιρκάδιος ρυθμός). Ο κιρκάδιος ρυθμός μπορεί να διαφέρει στο ίδιο άτομο ανάλογα με τις αλλαγές στο πρόγραμμα του ύπνου 102, την έκθεση στο φώς και το σκοτάδι, τις ώρες του φαγητού 98, 103. Επίσης ο ρυθμός επηρεάζεται από το στρες (σωματικό ή ψυχολογικό), από διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, από διαταραχές του μεταβολισμού της κορτιζόλης (ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική βλάβη) και από τον αλκοολισμό 17,18. Το στρες διεγείρει την απελευθέρωση ACTH στην κυκλοφορία με επακόλουθη αύξηση της κορτιζόλης. Το στρες, ως απειλή στην ομοιόσταση του οργανισμού, προέρχεται από παράγοντες όπως η σήψη, το τραύμα, ο πυρετός, ο πόνος, η υπογλυκαιμία, το συναίσθημα (π.χ. άγχος, κατάθλιψη) Σε απάντηση στο στρες η έκκριση της ACTH είναι ραγδαία και ακολουθεί αύξηση της κορτιζόλης. Τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης σε απάντηση στο στρες ελέγχουν το ανοσοποιητικό σύστημα μειώνοντας την παραγωγή δυνητικά επικίνδυνων κυτοκινών, μεγιστοποιούν την επίδραση των κατεχολαμινών στο αγγειακό σύστημα, κινητοποιούν τη γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα για χρήση ενέργειας και οξύνουν την αντίληψη 5. Ο άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια διαδραματίζει πρωταρχικό ρόλο στην έκκριση γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια. Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχουν και 44

46 εναλλακτικές οδοί ρύθμισης της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια, μη εξαρτώμενες από την ACTH, οι οποίες αποσκοπούν στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού 19. Τα επίπεδα της κορτιζόλης δεν ακολουθούν πάντα τα αντίστοιχα της ACTH. Παρατηρείται ένας διαχωρισμός των επιπέδων των δύο ορμονών τόσο κάτω από φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε σοβαρή ή παρατεταμένη νόσο 20. Αυτό οφείλεται στη ρύθμιση της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών από οδούς που δεν εξαρτώνται από την ACTH. 108 Εκτός από τον άξονα ΥΥΕ, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, μέσω σπλαγχνικών νευρικών συνδέσεων ασκεί διεγερτική δράση στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων 108, 109. Επιπλέον, τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων ασκούν απευθείας δράση, τόσο μέσω των κατεχολαμινών, όσο και μέσω νευροπεπτιδίων (VIP, NPY, γαλανίνη, βαζοπρεσσίνη, PACAP, ANP, CRH) που παράγουν. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων εκφράζουν ένα σημαντικό αριθμό υποδοχέων για παράγοντες από το ενδοθήλιο (ενδοθηλίνες, νιτρικό οξύ ) και το λιπώδη ιστό 109, καθώς και για κυτταροκίνες (IL-1, IL-3, IL-6, IFNα, IFNβ, TNFα) 109, 110. Επιπλέον, αλλαγές στην ευαισθησία του υποδοχέα της ACTH στον επινεφριδιακό φλοιό, θα μπορούσαν να έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή γλυκοκορτικοειδών, παρά την ύπαρξη χαμηλών επιπέδων ACTH. Το σημείο έναρξης της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της έκκρισης της ACTH από την υπόφυση καθορίζεται από τον υποθάλαμο μέσω της CRH και της AVP. Τα γλυκοκορτικοειδή δρουν και στα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης και στους υποθαλαμικούς νευρώνες που εκκρίνουν CRH και AVP. Ένα ακόμα υψηλότερο επίπεδο παλίνδρομης ρύθμισης οφείλεται στους ευαίσθητους νευρώνες στα γλυκοκορτικοειδή που βρίσκονται στον ιππόκαμπο και προβάλλουν στον υποθάλαμο. Οι συγκεκριμένοι νευρώνες επηρεάζουν τη δραστηριότητα των CRH νευρώνων και καθορίζουν την ανταπόκριση της υπόφυσης στα γλυκοκορτικοειδή. 4 Τα γλυκοκορτικοειδή είναι λιποδιαλυτά και περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η κορτιζόλη δρα σε δύο τύπους υποδοχέων στον υποθάλαμο, στον ιππόκαμπο και 45

47 στην υπόφυση. Ο τύπος Ι, ο υποδοχέας αλατοκορτικοειδών(mr, mineralocorticoid receptor), προσδένεται στην αλδοστερόνη και στα αλατοκορτικοειδή με μεγάλη συγγένεια. Ο τύπος ΙΙ, ο κλασικός υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών (GR, glucorticoid receptor) έχει μικρή συγγένεια για τα αλατοκορτικοειδή 111. Οι υποδοχείς τύπου Ι υφίστανται κορεσμό από τα βασικά επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών, ενώ οι υποδοχείς τύπου ΙΙ υφίστανται κορεσμό μόνο κατά τη διάρκεια των φάσεων αιχμής του κιρκάδιου ρυθμού και σε στρες. Οι υποδοχείς τύπου Ι λοιπόν καθορίζουν τη βασική δραστηριότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, ενώ οι υποδοχείς τύπου ΙΙ είναι υπεύθυνοι για την απάντηση στο στρες και για την αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση της έκκρισης CRH και ACTH κατά κύριο λόγο. 112 Η αρνητική παλίνδρομη δράση της κορτιζόλης στη ρύθμιση της έκκρισης της ACTH γίνεται σε δύο χρόνους, τόσο σε επίπεδο υποθαλάμου, όσο και σε επίπεδο υπόφυσης. Στα πλαίσια της ταχείας αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης αναστέλλεται η έκκριση της CRH και της AVP από τον υποθάλαμο και στη συνέχεια η έκκριση της ACTH από την υπόφυση. Η ταχεία αναστολή της έκκρισης της ACTH λαμβάνει χώρα και άμεσα στην υπόφυση στο κορτικοτρόπο κύτταρο. Η παρατεταμένη αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση οφείλεται στη μείωση της σύνθεσης της CRH και της AVP, μέσω αναστολής της σύνθεσης των αντίστοιχων mrna. Οφείλεται, επίσης, στην καταστολή της μεταγραφής του γονιδίου της POMC, με αποτέλεσμα τη μείωση της σύνθεσης της ACTH. Η ταχεία αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση εξαρτάται από τον ρυθμό μεταβολής της συγκέντρωσης της κορτιζόλης. Αντίθετα η παρατεταμένη παλίνδρομη ρύθμιση εξαρτάται από την απόλυτη τιμή των επιπέδων κορτιζόλης. 5 Εκτός από την κορτιζόλη (long feedback loop), και η ίδια η ACTH αναστέλλει την έκκριση CRH από τον υποθάλαμο (short feedback loop). Επιπρόσθετα, στην υπόφυση η κορτιζόλη αναστέλλει την απάντηση του κορτικοτρόπου κυττάρου στη CRH. Δημιουργείται λοιπόν ένα κλασσικό σύστημα παλίνδρομης ρύθμισης μεταξύ της ACTH και της κορτιζόλης. Ο ρόλος της CRH είναι να καθορίσει το σημείο έναρξης της απάντησης, να μεταβάλει τον κιρκάδιο ρυθμό και να προκαλέσει, σε συνθήκες στρες, απάντηση στο στρεσογόνο ερέθισμα. 5 46

48 Εικονα 4. Ρύθμιση του άξονα ΥΥΕ. Papadimitriou A, Priftis KN. Neuroimmunomodulation. 2009;16(5): Ο φλοιός των επινεφριδίων διακρίνεται ιστολογικά, από έξω προς τα μέσα, σε τρεις ζώνες, στη σπειροειδή (zona glomerulosa), στη στηλιδωτή (zona fasciculata) και στη δικτυωτή ( zona reticularis). Οι δύο εσωτερικές ζώνες φαίνεται να λειτουργούν σαν μία μονάδα. Στη σπειροειδή γίνεται η βιοσύνθεση της αλδοστερόνης. Η στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη παράγουν κορτιζόλη και ανδρογόνα (δευδροεπιανδροστερόνη και Δ4- ανδροστενδιόνη) και ρυθμίζονται από την ACTH. Χρόνια διέγερση με ACTH μετατρέπει κύτταρα της σπειροειδούς σε κύτταρα της στηλιδωτής, και κύτταρα της στηλιδωτής σε κύτταρα της δικτυωτής ζώνης. Σε έλλειψη ACTH οι δύο έσω ζώνες ατροφούν. 47

49 Θεωρείται ότι η στηλιδωτή ζώνη απαντά άμεσα σε διέγερση από την ACTH με αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης, ενώ η δικτυωτή ζώνη διατηρεί μία βασική έκκριση κορτιζόλης και διεγείρεται από παρατεταμένη διέγερση της ACTH. 4 Στο μυελό των επινεφριδίων, τα χρωμιόφιλα κύτταρα παράγουν επινεφρίνη ή αδρεναλίνη. Παράγονται επίσης διάφορες ποσότητες νορεπινεφρίνης, του προδρόμου μορίου της επινεφρίνης. Η σύνθεση της κορτιζόλης, όπως και όλων των στεροειδών ορμονών, προέρχεται από τη χοληστερόλη. 4 Το ερέθισμα για την έκκριση της κορτιζόλης δίνεται από την ACTH. Συγκεκριμένα η χορήγηση ACTH προκαλεί αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης του ορού μέσα σε ελάχιστα λεπτά (2-3 λεπτά), κυρίως λόγω αυξημένης σύνθεσης και απελευθέρωσης κορτιζόλης, αφού δεν υπάρχουν αποθέματα της ορμόνης στα επινεφριδιακά κύτταρα. Μια ταχεία δράση της ACTH (λεπτά μετά την επίδρασή της) είναι η διέγερση της μετατροπής της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη μέσω του ενζύμου 20,22-δεσμολάση (SCC), στάδιο καθοριστικό της ταχύτητας σχηματισμού της κορτιζόλης. Σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα η ACTH αυξάνει (μέσω μεταγραφής γονιδίων) τη σύνθεση πολλών πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη σύνθεση της κορτιζόλης. Σημαντική φάση της δράσης της ACTH θεωρείται,επίσης, η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης StAR (Steroidogenic Acute Regulation = άμεση ρυθμιστική της στεροειδογένεσης), η οποία βοηθάει τη μεταφορά της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια 113. Η ACTH ευοδώνει την ταχεία σύνθεση και απελευθέρωση της κορτιζόλης από το φλοιό των επινεφριδίων 114. Η σπειροειδής ζώνη δεν ατροφεί, γιατί εκτός από την ACTH η αγγειοτενσίνη II και τα υψηλά επίπεδα Κ+ δρουν τροφικά σε αυτήν 4. Αντιστρόφως, χρόνια υπερέκκριση ACTH π.χ. σε χρόνιο στρες έχει ως αποτέλεσμα αρχικά υπερτροφία και αργότερα υπερπλασία των φλοιοεπινεφριδιακών κυττάρων. 115 Η κορτιζόλη μετά τη σύνθεσή της από τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων κυκλοφορεί στο πλάσμα. Σε φυσιολογικές καταστάσεις περίπου 90-95% της κυκλοφορούσας κορτιζόλης είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες 116. Περίπου το 80% της κορτιζόλης είναι συνδεδεμένη με τη δεσμευτική σφαιρίνη των κορτικοστεροειδών ή 48

50 τρανσκορτίνη (CBG- Corticosteroid Binding Globulin παράγεται στο ήπαρ) με υψηλή συγγένεια και υψηλό βαθμό κορεσμού, ενώ το υπόλοιπο με αλβουμίνη με ασθενέστερη συγγένεια και πολύ χαμηλότερο βαθμό κορεσμου 117. Μεταξύ της ελεύθερης κορτιζόλης και της συνδεδεμένης διατηρείται πάντοτε ισορροπία, έτσι ώστε σε ελάττωση της ελεύθερης να απελευθερώνεται η συνδεδεμένη προς αποκατάσταση της στάθμης. Το ποσό της κορτιζόλης που παραμένει αδέσμευτο αποτελεί το βιολογικά δραστικό κλάσμα της ορμόνης, ενώ η συνδεδεμένη κορτιζόλη είναι βιολογικά ανενεργός. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κορτιζόλης στο πλάσμα είναι περίπου λεπτά. Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο αποδόμησής της Δράσεις γλυκοκορτικοειδών. Η δράση των γλυκοκορτικοειδών αφορά στο μεταβολισμό της γλυκόζης, των λιπών και των πρωτεϊνών προκαλώντας αύξηση της γλυκονεογένεσης (παραγωγή γλυκόζης από αμινοξέα και άλλες ουσίες), τη μείωση της χρησιμοποίησης της γλυκόζης από τα κύτταρα, την μείωση των κυτταρικών πρωτεϊνών και την κινητοποίηση των λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό (εικόνα 5). Στο καρδιαγγειακό σύστημα προκαλουν υπέρταση, πιθανόν μέσω αύξησης της ευαισθησίας του αγγειακού τοιχώματος σε αγγειοδραστικούς παράγοντες. Στο ανοσοποιητικό σύστημα αυξάνουν τον αριθμό των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων μέσω απελευθέρωσής τους από το μυελό των οστών, ενώ μειώνουν τον αριθμό των λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων, βασεόφιλων και ηωσινόφιλων μέσω απομάκρυνσής τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση, αναστέλλοντας την παραγωγή αγγειοδραστικών και χημειοτακτικών παραγόντων (προσταγλανδινών, ισταμίνης). Τέλος, δρουν κεντρικά καταστέλλοντας την έκκριση γοναδοτροπινών, θυρεοτροπίνης και αυξητικής ορμόνης. 4 49

51 Εικόνα 5. Επισκόπηση των συστηματικών δράσεων των γλυκοκορτικοειδών. Kronenberg H, Williams RH. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders / Elsevier; Τα συστήματα που είναι υπεύθυνα για την αναπαραγωγή, την ανάπτυξη και τη θυρεοειδική λειτουργία είναι άμεσα συνδεδεμένα με τον άξονα Υποθάλαμος - Υπόφυση - Επινεφρίδια και η ενεργοποίησή του επηρεάζει αισθητά κάθε ένα από αυτά 119. Η αναπαραγωγή σε καταστάσεις στρες καταστέλλεται σε όλα τα επίπεδα. Ο παράγοντας CRH καταστέλλει την παραγωγή GnRH από τα κύτταρα του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάμου. Από την άλλη πλευρά, τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν ανασταλτική δράση στα επίπεδα των νευρώνων της GnRH, των υποφυσιακών γοναδοτροπινών, αλλά και των ορμονών που εκκρίνονται από τις γονάδες. 50

52 Η σωματική ανάπτυξη επίσης υφίσταται αναστολή σε συνθήκες ενεργοποίησης του συστήματος του στρες. Παρά το ότι κατά την έναρξη του στρεσογόνου ερεθίσματος η GH (αυξητική ορμόνη) βρίσκεται αυξημένη, παρατεταμένη έκθεση σε στρες οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης της GH και άλλων αυξητικών παραγόντων. Ο CRH, μέσω της σωματοστατίνης, αναστέλλει την παραγωγή αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν ενοχοποιηθεί για άμεση αναστολή στην παραγωγή αυξητικής ορμόνης κατά τη διάρκεια παρατεταμένου στρες. Αλλά και η θυρεοειδική λειτουργία επηρεάζεται από την αντίδραση στο στρες. Όταν τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών είναι αυξημένα, υπάρχει μειωμένη έκκριση TSH σε απάντηση της υποθαλαμικής εκλυτικής ορμόνης της θυρεοτροπίνης (TRH) 120. Σε καταστάσεις στρες, η T4 βρίσκεται στα χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα, ενώ η τριιωδοθυρονίνη (Τ3) μπορεί να είναι μειωμένη, πράγμα που αποδίδεται στη μείωση της μετατροπής της Τ4 σε Τ3 και αύξηση της μετατροπής της Τ4 σε rt3 (ανάστροφη Τ3). Για το φαινόμενο αυτό ενοχοποιείται η αυξημένη συγκέντρωση γλυκοκορτικοειδών, με τελικό στόχο την εξοικονόμηση ενέργειας

53 1.4.3.Γήρανση και άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια. Η περιγραφή της φυσιολογικής ρύθμισης του άξονα είναι απαραίτητη για την κατανόηση της επίδρασης της γήρανσης στον άξονα ΥΥΕ και τους άλλους νευροενδοκρινικούς άξονες τους οποίους επηρεάζει. Είναι δύσκολο να διακρίνει κανείς αν η γήρανση ακολουθείται από δυσλειτουργία του άξονα ή αν η μακροχρόνια ενεργοποίησή του λόγω της έκθεσης σε εσωτερικά και εξωτερικά στρεσσογόνα ερεθίσματα οδηγεί στις αλλαγές που παρατηρούνται στις μεγάλες ηλικίες. 1.Μελέτες σε ζώα Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μελετών σε ζώα που βοηθά στη διάκριση μεταξύ των περιβαλλοντικών επιδράσεων στη λειτουργιά του άξονα και της γήρανσης καθεαυτής (per se). 122 Tα ζώα εργαστηρίου είναι πιθανώς λιγότερο εκτεθειμένα σε διάφορους εξωτερικούς στρεσσογόνους παράγοντες από τους ανθρώπους. Επιπλέον, οι πρωτόγονοι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην απάντηση στo στρες και επομενως στην επιβίωση είναι πιθανώς κοινοί για τα περισσότερα θηλαστικά. Επομένως, τα αποτελέσματα από μελέτες σε επίμυες και άλλα θηλαστικά θα πρέπει να είναι ανάλογα και στους ανθρώπους 122. Μελέτες σε επίμυες δείχνουν ότι η γήρανση οδηγεί σε αυξημένη έκκριση της κορτικοστερόνης μετά από πρόκληση στρες 123. Η ελάττωση της κορτικοστερόνης στα φυσιολογικά επίπεδα φαίνεται να καθυστερεί μετά από αντίδραση σε στρες. Αυτό ποικίλλει μεταξύ διαφορετικών στελεχών επιμύων 124 αλλά και μεταξύ των δύο φύλων 125. Ο λόγος για την βραδεία επιστροφή στις βασικές τιμές φαίνεται να είναι η ελάττωση της πυκνότητας των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών (GR) στο ΚΝΣ, ιδίως σε ορισμένες περιοχές του ιπποκάμπου 126, 127. Αυτό είναι προφανώς επίδραση της παρατεταμένης με την ηλικία έκθεσης στα γλυκοκορτικοειδή που εκκρίνονται σαν απάντηση στο στρες 128. Έχει προταθεί ότι οι μηχανισμοί που εμπλέκονται είναι οι επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών στην πρόσληψη και χρησιμοποίησης γλυκόζης στα κύτταρα και συγκεκριμένα τα εγκεφαλικά κύτταρα που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην έλλειψη γλυκόζης. Πειράματα όπου χορηγήθηκαν παρατεταμένα γλυκοκορτικοειδή σε 52

54 συγκεντρώσεις αντίστοιχες με αυτές που παρατηρούνται μετά από στρες, είχαν ως αποτέλεσμα περίπου 50% χαμηλότερη πυκνότητα GR υποδοχέων στον ιππόκαμπο 128. Επιπλέον, καταστροφή του ιπποκάμπου σε νέα ζώα κατέληξε σε υπερέκκριση κορτικοστερόνης και ACTH καθώς και μειωμένη πλαστικότητα του άξονα Είναι ενδιαφέρον ότι οι επίμυες κατά τη νεογνική ηλικία έχουν χαμηλό αριθμό GR, που αναπτύσσονται αργά σε πυκνότητα των ενηλίκων. Αν κατά τη διάρκεια αυτής της αναπτυξιακής περιόδου υποστούν έντονο στρες, αναπτύσσουν διαρκή υπερέκκριση κορτιζόλης 130. H ρύθμιση προς τα κάτω της πυκνότητας των υποδοχέων, έχει σαν συνέπεια αναποτελεσματική αναδραστική ρύθμιση της ενεργοποίησης του άξονα. Έτσι αυξάνονται τα επίπεδα κορτικοστερόνης και επιτείνεται η βλάβη στον ιππόκαμπο. Η υπόθεση του γλυκοκορτικοειδικού καταρράκτη (glucocorticoid cascade hypothesis) βασίζεται σε αυτές τις παρατηρήσεις και υποστηρίζει ότι επαναλαμβανόμενη έκθεση στο στρες, οδηγεί σε καταστροφή του κεντρικού ρυθμιστή της έκκρισης κορτιζόλης και εξασθένηση της αρνητικής ανατροφοδότησης από τα γλυκοκορτικοειδή 131. Αρκετές μελέτες σε επίμυες σε συνθήκες ηρεμίας, δείχνουν μια συνδεόμενη με την ηλικία αύξηση των βασικών επιπέδων κορτικοστερόνης καθώς και της βασικής έκκρισης ACTH 123, Ωστόσο κάποιες δεν αναδεικνύουν διαφορές μεταξύ των επιπέδων κορτικοστερόνης νέων και γηρασμένων επιμύων Μελέτες που σχετίζονται με τις συνδεόμενες με την ηλικία αλλαγές στην απάντηση του άξονα ΥΥΕ, έχουν εξετάσει τις απαντήσεις σε συγκεκριμένους στρεσσογόνους παράγοντες (π.χ. κρύο, ακινητοποίηση, αιθέρα, κίνηση σε λαβύρινθο, κολύμβηση, ή χορήγηση ACTH). Όταν οι μελέτες αυτές επικεντρώθηκαν στις αρχικές αντιδράσεις του άξονα ΥΥΕ δεν βρέθηκε διαφορά με την ηλικία 123, 132, 138 ή βρέθηκε ελαφρώς χαμηλότερη 139, 140 ανταπόκριση στις μεγαλύτερες ηλικίες.αντίθετα, μελέτες που εξέτασαν την απάντηση του άξονα ΥΥΕ στο στρες, συμπεριλαμβανομένης της αρχικής ανταπόκρισης αλλά και της περιόδου ανάκαμψης (όταν τα επίπεδα ορμονών επιστρέφουν στα προδιέγερσης επίπεδα), διαπίστωσαν μια σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση στην ικανότητα του άξονα ΥΥΕ να επανέλθει στο βασικό επίπεδο. Έτσι τα γηρασμένα ζώα τείνουν να 132, 123, 136, 141 εμφανίζουν: 1) μία περισσότερο παρατεταμένη αύξηση της κορτικοστερόνης 2) μικρότερη εξασθένηση της απάντησης στο χρόνιο στρες 142, 143 3) μείωση της 53

55 καταστολής της ενδογενούς έκκρισης κορτικοστερόνης μετά τη χορήγηση της 142, 144, 145 δεξαμεθαζόνης. Η πλειοψηφία των παραπάνω ερευνών έχει γίνει σε άρρενα ζώα. Μικρότερος αριθμός μελετών που συμπεριέλαβε θήλεα βρήκε παρόμοιο σχήμα στη διαταραχή της απάντησης του άξονα ΥΥΕ 135, 138, 140, με κάποιες να διαπιστώνουν μεγαλύτερες αλλαγές στα θήλεα 125. Συνολικά, τα δεδομένα συγκλίνουν στο ότι ο άξονας χάνει την πλαστικότητά του κατά τη γήρανση, με διατήρηση της φυσιολογικής απάντησης στο στρες αλλά παράταση της περιόδου επιστροφής στην αρχική, προ- διέγερσης κατάσταση. Οι παθολογικές συνέπειες των μεταβολών του άξονα ΥΥΕ με τη γήρανση έχουν μελετηθεί στα ζώα. Στα τρωκτικά έχει τεκμηριωθεί διαταραχή της λειτουργικότητας του ανοσοποιητικού 146 και έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών 147, 148. Στη μελέτη των Sapolsky και Donnelly, ηλικιωμένοι επίμυες (με αυξημένες απαντήσεις στο στρες) είχαν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης όγκων, όταν εκτέθηκαν σε στρες σε σύγκριση με τους νεότερους 146. Επιπλέον, όταν τα νεότερα ζώα εκτέθηκαν σε εξωγενή χορήγηση κορτικοστερόνης, εμφάνισαν αυξημένη συχνότητα νεοπλασιών. Σε κάποιες έρευνες εξετάστηκε η συσχέτιση μεταξύ γνωστικών ικανοτήτων, στρες και απώλειας κυττάρων στον ιππόκαμπο. Οι αρουραίοι που είχαν υποστεί στρες και αυτοί που δεν είχαν υποστεί χειρισμούς κατά τη νεογνική ηλικία, είχαν κατά τη γήρανση μεγαλύτερη απώλεια της χωρικής μνήμης και αυξημένη απώλεια κυττάρων στον ιππόκαμπο 148 Μια άλλη μελέτη συνέκρινε αρουραίους με έκπτωση γνωστικών λειτουργιών με φυσιολογικούς. Η ομάδα με τις γνωστικές διαταραχές εμφάνιζε αυξημένη δραστηριότητα του άξονα ΥΥΕ, όσον αφορά την βασική έκκριση ACTH και κορτικοστερόνης και πιο παρατεταμένη απάντηση στο στρες. Επίσης, διαπιστώθηκε μεγαλύτερη απώλεια νευρώνων στον ιππόκαμπο 147. Μελέτες σε μπαμπουίνους έδειξαν ότι τα ιεραρχικά κατώτερα αρσενικά ζώα (η κατωτερότητα συνδεόταν με αυξημένη βασική συγκέντρωση κορτιζόλης) είχαν χαμηλότερο αριθμό λεμφοκυττάρων, χαμηλότερη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη (HDL), καταστάσεις που συνδέονται με κακή λειτουργία του ανοσοποιητικού και αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρυνσης. 149, 150. Ομοιότητες έχουν επίσης σημειωθεί μεταξύ 54

56 παθολογικών καταστάσεων που παρατηρούνται στη γήρανση (π.χ. διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος) και αυτών που παρατηρήθηκαν σε αρουραίους μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών ή ακραίου κοινωνικού άγχους. 151, 152. Όσον αφορά στις διαφορές στην απάντηση του άξονα ΥΥΕ στα δυο φύλα, μελέτες έδειξαν ότι τα θηλυκά ζώα επιδεικνύουν πιο έντονες απαντήσεις από τα αρσενικά, ενώ πολύ λίγα δεδομένα υπάρχουν για τις αντίστοιχες διαφορές στις μεγαλύτερες ηλικίες, καθώς και για την επάνοδο του άξονα μετά τη διέγερση Μελέτες σε ανθρώπους Οι μελέτες έλεγχου της λειτουργίας του άξονα YYE στους ανθρώπους είναι πιο δύσκολο να ερμηνευτούν. Οι άνθρωποι υφίστανται μια πληθώρα εξωτερικών στρεσσογόνων ερεθισμάτων κατά τη διάρκεια της ζωής τους και εμφανίζουν διαφορετικό βαθμό ευπάθειας σε αυτά. Μελέτες που σχετίζονται με τις αλλαγές που επιφέρει η γήρανση στη βασική λειτουργία του άξονα έχουν καταλήξει σε μικτά αποτελέσματα 90. Οι περισσότερες δε διαπιστώνουν αύξηση ή σημαντική αλλαγή στα μέσα επίπεδα της ACTH ή της κορτιζόλης του ορού στις μεγαλύτερες ηλικίες 157, Στις μελέτες αυτές συμπεριλήφθηκαν ομάδες ατόμων που διέφεραν στη σύνθεση ως προς το φύλο, καθώς και την κατάσταση της 156, 157, υγείας. Έτσι σε κάποιες χρησιμοποιήθηκαν μόνο άνδρες ενώ άνδρες και γυναίκες σε άλλες 158, 160, 162, 166, 167. Τέλος μερικές χρησιμοποίησαν "υγιείς" ηλικιωμένους 157, 158, , ενώ άλλες νοσηλευόμενους ασθενείς 160, 162, 169. Ένας πολύ μικρός αριθμός μελετών αναφέρουν μειωμένη βασική έκκριση κορτιζόλης σε μεγαλύτερες ηλικίες 170, 171. Η έλλειψη διαφοράς στα βασικά επίπεδα κορτιζόλης ανάμεσα στα φύλα και τις διαφορετικές ηλικιακές ομάδες στις παραπάνω έρευνες, ενισχύει το συμπέρασμα ότι η ηλικία δεν έχει σημαντική επίπτωση στη βασική έκκριση. Ο κιρκάδιος ρυθμός φαίνεται ότι δεν εμφανίζει μεγάλες αλλαγές με την ηλικία, όσον αφορά στην ACTH και την κορτιζόλη 90. Έχει αναφερθεί ωστόσο, μια τάση για αύξηση των επιπέδων του απογευματινού ναδίρ 172. Επιπλέον, μετρήσεις της 24ωρης έκκρισης κορτιζόλης δείχνουν υψηλότερα μέσα επίπεδα στους ηλικιωμένους 171, 173, καθώς και αλλαγές στη χρονική περίοδο που συμβαίνουν οι αιχμές έκκρισής της κατά τις πρωινές 55

57 ώρες 171, 174. Μια πρόσφατη μελέτη που περιέλαβε υγιείς ηλικιωμένους, ανοϊκούς και νέους σαν ομάδα έλεγχου παρατήρησε διατήρηση της κιρκάδιας ρυθμικότητας στις μεγάλες ηλικίες, με αύξηση των βραδινών επιπέδων κορτιζόλης στους ηλικιωμένους αλλά πολύ περισσότερο στους ανοϊκούς 175. Συνολικά, οι περισσότερες μελέτες συγκλίνουν στο ότι η βασική δραστηριότητα του ΥΥΕ παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη στις μεγαλύτερες ηλικίες. 90 Αρκετές μελέτες έχουν γίνει για να διερευνηθεί η απάντηση του άξονα στη διέγερση με τη χρήση φαρμακολογικών η ψυχολογικών ερεθισμάτων 176. Φαρμακολογικές δοκιμασίες με τη χρήση συνθετικής ACTH έδωσαν αντικρουόμενα αποτελεσματα ως προς την απάντηση του άξονα στις μεγάλες ηλικίες. Η αρχική απάντηση της κορτιζόλης βρέθηκε παρόμοια ή αυξημένη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νέους 160, 164, 167, 177, 178. Πρέπει να σημειωθεί ότι κάποιες από τις πιο πάνω μελέτες βασίστηκαν σε μικρά δείγματα (<10 ασθενείς), κάποιες άλλες χρησιμοποίησαν νοσηλευόμενους ασθενείς και τέλος κάποιες περιέλαβαν δείγμα με μικρό ηλικιακό εύρος. Έτσι η εξαγωγή συμπερασμάτων είναι δύσκολη. Τέλος, εστίασαν στην αρχική απάντηση του άξονα και δεν εξέτασαν τις πιθανές διαφορές στο σχήμα επανόδου στη βασική κατάσταση 90. Μια δεύτερη μεγάλη κατηγορία των μελετών που έχουν χρησιμοποιηθεί για να εξετάσουν τις πιθανές επιδράσεις της ηλικίας στη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ, γίνεται με τη δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη (DEX) 4. Αυτές οι μελέτες συνέκριναν την καταστολή της κορτιζόλης μετά από χορήγηση DEX σε μεγαλύτερα και νεότερα άτομα. Με τη συμβατική δόση 1mg δεξαμεθαζόνης τα αποτελεσματα έδειξαν κανονική καταστολή της έκκρισης κορτιζόλης (ως κανονική καταστολή θεωρήθηκαν επίπεδα κορτιζόλης μετά τη δοκιμασία μικρότερα από 5μg/dl), ωστόσο οι ηλικιωμένοι είχαν υψηλότερες τιμές κορτιζόλης από τους νέους μετά τη δοκιμασία 163, Όταν χρησιμοποιήθηκαν χαμηλότερες δόσεις δεξαμεθαζόνης (0,5 mg), για να βελτιωθεί η ευαισθησία, παρατηρήθηκε ότι οι ηλικιωμένοι διέφευγαν της καταστολής 182, 183. Έρευνες με τη χρήση της δοκιμασίας καταστολής με DEX σε ασθενείς με κατάθλιψη, άλλες ψυχιατρικές νόσους, άνοια διαπίστωσαν ότι η προχωρημένη ηλικία σε αυτούς τους πληθυσμούς συνδεόταν με μεγάλα ποσοστά αποτυχίας στο τεστ σε σχέση με τους νέους

58 Έρευνες με τη χρήση συνθετικής CRH για τη διέγερση του άξονα έδειξαν υψηλότερες απαντήσεις στους ηλικιωμένους, καθώς και βραδύτερη επαναφορά στη βασική κατάσταση 187. Ωστόσο, η δοκιμασία διέγερσης με CRH θεωρείται ότι ασκεί αρκετά μεγαλύτερη επίδραση στον άξονα από ότι άλλες δοκιμασίες καθώς και από τα φυσιολογικά στρεσσογόνα ερεθίσματα, που αντιμετωπίζει ο άνθρωπος στη διάρκεια της ζωης 90. Τέλος, μια μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκε προετοιμασία με μετυραπόνη (μπλοκάρει τη σύνθεση κορτιζόλης) και ακολούθως χορηγήθηκε κορτιζόλη, έδειξε καθυστέρηση της καταστολής της ACTH από τη χορηγουμένη κορτιζόλη στους ηλικιωμένους 188. Οι διαφορές μεταξύ των δυο φύλων στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα είναι ένα πεδίο έρευνας με αρκετό ενδιαφέρον. Αν και οι γυναίκες χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης, η προστασία τους απέναντι στις μείζονες αιτίες θνησιμότητας 189, όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, μειώνεται μετά την εμμηνόπαυση. 190 Οι διαφορές μεταξύ των φύλων στη δραστικότητα του άξονα ΥΥΕ που έχουν σαν απότοκο την αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης έχουν αρκετό ενδιαφέρον, καθώς φαίνεται να συμβάλλουν στην αύξηση της νοσηρότητας και θνησιμότητας, ενισχύοντας την εμφάνιση νοσημάτων που συνδέονται με την ηλικία (υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακές νόσοι). 191 Δεδομένα από μελέτες σε ποντίκια έδειξαν υψηλότερες βασικές τιμές κορτικοστερόνης και ACTH στα θηλυκά Κάποιες μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης και ACTH στους άντρες, ενώ κάποιες άλλες έδειξαν είτε παρόμοια επίπεδα μεταξύ ανδρών και γυναικών, είτε υψηλότερα στις γυναίκες και ειδικά σε όσες λάμβαναν αντισυλληπτικά Δεδομένα από μια μελέτη της κιρκάδιας ρυθμικότητας προτείνουν ότι οι γυναίκες εμφανίζουν μεγαλύτερες αλλαγές στην ημερήσια έκκριση κορτιζόλης με τη γήρανση, με μικρότερο νυχτερινό ναδίρ, υψηλότερη πρωινή αιχμή έκκρισης, και μεγαλύτερη μέση 24ωρη συγκέντρωση. 196 Όσον αφορά στην αρχική απάντηση των δυο φύλων στο στρες και ειδικά τη δυνατότητα του άξονα να επανέρχεται μετά από διέγερση, τα δεδομένα είναι ετερογενή και λίγα , 198 Κάποιοι δείχνουν μεγαλύτερη απάντηση στη διέγερση στους νέους ανδρες σε σχέση με τις νέες γυναίκες, ενώ κάποιοι άλλοι δεν ανιχνεύουν διαφορές μεταξύ των δυο 57

59 φύλων 199, 200. Δεδομένα από μελέτες σε μεγαλύτερης ηλικίας άνδρες και εμμηνοπαυσιακές γυναίκες δείχνουν πιο έντονη απάντηση του άξονα ΥΥΕ στις γυναίκες 187, 201 μετά από διέγερση με CRH και μια τάση για μεγαλύτερη απάντηση στη φυσοστιγμίνη (κεντρικό αναστολέα της χολινεστεράσης που διεγείρει τον άξονα ΥΥΕ σε υπερυποφυσιακό επίπεδο, αυξάνοντας τη χολινεργική δραστηριότητα του ΚΝΣ) 202. Πειραματικά ερευνητικά πρωτόκολλα με τη χρήση ψυχολογικών δοκιμασιών καταλήγουν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μια μελέτη ανέφερε μεγαλύτερη απάντηση των ηλικιωμένων γυναικών σε σχέση με τους άνδρες σε μια δοκιμασία εικονικής (virtual) οδήγησης 203, ενώ μελέτη όπου μετρήθηκε η έκκριση κορτιζόλης και ACTH μετά από δοκιμασία εκφοράς λόγου μπροστά σε κοινό (public-speaking challenge) οι ηλικιωμένοι άνδρες εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα έκκρισης κορτιζόλης και ACTH 204. Στις πιο πάνω ψυχολογικές μελέτες δεν μελετήθηκαν παράλληλα νέοι άνθρωποι και η απάντηση στο ερέθισμα εξαρτήθηκε σε μεγάλο βαθμό από τη μάθηση και τις ατομικές δεξιότητες, γεγονός που επηρεάζει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων 176 Ο Wilkinson και οι συνεργάτες του, μελετώντας την αρνητική ανατροφοδότηση μετά από διέγερση, ανέφεραν ότι οι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες εμφανίζουν διαταραχή της αρνητικής παλίνδρομης δράσης της κορτιζόλης σε σχέση με τους νέους, αλλά και τους άνδρες της ίδιας ηλικίας Παθοφυσιολογικές επιπτώσεις της διαταραχής ρύθμισης του άξονα υποθάλαμος υπόφυση επινεφρίδια. Έχουν γίνει διάφορες μελέτες σε άτομα με διάφορες παθολογικές οντότητες. Αυτές οι ασθένειες και η κλινική τους εικόνα θεωρείται ότι συνδέεται αμφίδρομα με περιόδους παρατεταμένης ενεργοποίησης του άξονα. Καταστάσεις όπως η αυξημένη έκκριση κορτιζόλης στο σύνδρομο Cushing ή η χρόνια εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, ακολουθούνται από αντίσταση στην ινσουλίνη, υπέρταση, κοιλιακή παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, οστεοπόρωση, νοητική έκπτωση, ανοσοανεπάρκεια 191. Καταστάσεις όπως η υπέρταση, τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο σακχαρώδης διαβήτης, που απαντώνται συχνότερα στη μεγαλύτερη ηλικία, συνδέονται 58

60 με διαταραχές στη ρύθμιση του άξονα ΥΥΕ. Αυτό μπορεί να προκύπτει δευτεροπαθώς στα πλαίσια της νόσου ή να συμβαίνει πρωτοπαθώς και να λειτουργει συνεργικά με άλλους παράγοντες που επιδρούν στην εμφάνιση νοσημάτων στις μεγάλες ηλικίες. Έχει αναφερθεί ότι η επαναλαμβανόμενη και χρόνια ενεργοποίηση του συστήματος στρες με επακόλουθη έκκριση κορτιζόλης και κατεχολαμινών μαζί με την ταυτόχρονη αναστολή του αυξητικού, θυρεοειδικού και αναπαραγωγικού άξονα μπορεί να οδηγήσει προοδευτικά σε ελάττωση της μυϊκής μάζας του σώματος, σε ενδοκοιλιακή συσσώρευση λίπους, σε ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, σε διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης, σε δυσλιπιδαιμία, καθώς και σε άλλες ανοσοποιητικές, ενδοκρινικές και ψυχιατρικές διαταραχές 205. Επιπλέον, έχει υποτεθεί πως στην παθοφυσιολογία διαφόρων νευρολογικών και ψυχιατρικών νοσημάτων, όπως η ανοïκή συνδρομή, η μείζονα κατάθλιψη, η νευρογενής ανορεξία και η κρίση πανικού, κρίσιμο ρόλο διαδραματίζει η πιθανή διαταραχή σε κάποιους από τους αντιρροπιστικούς μηχανισμούς της γενικευμένης απάντησης στο στρες, που οδηγούν σε κεντρική υπερέκκριση της CRH και/ή των κατεχολαμινών 121. Προς το παρόν είναι δύσκολο να διαλευκανθεί η αιτιολογική συσχέτιση της εμφάνισης παθολογικών καταστάσεων στους ηλικιωμένους με τις διαταραχές στη ρύθμιση του άξονα ΥΥΕ, γεγονός που καθιστά χρήσιμη τη μελέτη υγιούς πληθυσμού ηλικιωμένων Δευδροεπιανδροστερόνη, θειική δευδροεπιανδροστερόνη και γήρανση. Μόνο στους ανθρώπους και σε μερικά πρώτιστα παράγεται η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και το θειικό παράγωγο της (DHEAS) από τα επινεφρίδια. Συγκεκριμένα η δικτυωτή ζώνη των επινεφριδίων είναι η αποκλειστική πηγή DHEA και DHEAS 206, 207 και το επίπεδο έκφρασης της 3β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης είναι ο πιο σημαντικός καθοριστής της βιοσύνθεσής τους 208. Κατά τη γήρανση παρατηρείται προοδευτική μείωση στο ρυθμό έκκρισης των DHEA και DHEAS, που αποτελούν τα κύρια επινεφριδιακά ανδρογόνα. Τα επίπεδα αυτών των 59

61 στεροειδών είναι πολύ χαμηλά τα πρώτα χρόνια της ζωής, αρχίζουν να ανεβαίνουν σταδιακά κατά την εφηβεία και ως την τρίτη δεκαετία της ζωής. Μετά την ηλικία των 30 ετών, τα επίπεδα τους πέφτουν με ρυθμό 1-2% κάθε χρόνο. Παρόλο που υπάρχουν μεγάλες διαφορές στα επίπεδα μεταξύ ατόμων, στην ηλικία των ετών τα επίπεδα αυτά αντιστοιχούν μόνο στο 20-30% των επιπέδων των νέων ανθρώπων 209, 210. Η συγκέντρωση της DHEAS στον όρο δεν αλλάζει κατά τη διάρκεια της ημέρας, ωστόσο η συγκέντρωση της DHEA ακολουθεί κιρκάδιο ρυθμό παρόμοιο με της κορτιζόλης 211. Έχει παρατηρηθεί διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού της έκκριση της DHEA, καθώς και μείωση του εύρους των εκκριτικών ώσεων με την ηλικία. Επιπλέον μελέτες προτείνουν ότι η αύξηση στην έκκριση DHEA μετά από διέγερση με ACTH μειώνεται στους ηλικιωμένους 178. Οι αλλαγές με την ηλικία στη συγκέντρωση των DHEA και DHEAS αντανακλούν αλλαγές στη δικτυωτή ζώνη. Συγκεκριμένα, παρατηρείται ελάττωση του πάχους της δικτυωτής ζώνης, χωρίς να είναι γνωστοί οι μηχανισμοί που την προκαλούν. 212 Οι δράσεις των DHEA και DHEAS είναι ποικίλες και οι μεταβολές τους με την ηλικία, πιθανά να συμβάλλουν σε παθοφυσιολογικές εκδηλώσεις. Σε ζώα εργαστηρίου έχει περιγραφεί αντιδιαβητική δράση της DHEAS, αλλά δεν επιβεβαιώνεται πάντα στις μελέτες στους ανθρώπους 175. Επιπλέον, υψηλά επίπεδα DHEAS έχουν συνδεθεί με σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νόσου στους άνδρες αλλά όχι στις γυναικες 213. Έχουν περιγραφεί ακόμη αντικαρκινικές και χημειοπροστατευτικές δράσεις της DHEAS 214. Σημαντικά ευρήματα αφορούν τις επιδράσεις της DHEAS στο ΚΝΣ, όπου το στεροειδές αυτό συντίθεται de novo και παίζει το ρόλο νευροστεροειδούς 175. Συγκεκριμένα, υποστηρίζεται ότι δρα σαν αλλοστερικός ανταγωνιστής του υποδοχέα του γ- αμινοβουτυρικου οξέος και μπορεί να ενισχύει τη νευρωνική επιβίωση, βελτιώνοντας τη μνήμη και την ικανότητα μάθησης 215, 216. Υπάρχει μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον για το ρόλο των επινεφριδιακών ανδρογόνων καθώς υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι περιορίζουν τις νευροτοξικές δράσεις της 60

62 κορτιζόλης στον υποθάλαμο 175. Εκτός από τον πιθανό ρόλο στη βελτίωση των νοητικών λειτουργιών όπως η μνήμη, πολλές μελέτες προτείνουν τα επινεφριδιακά ανδρογόνα ως παράγοντες στη διατήρηση των λειτουργικών ικανοτήτων και της φυσικής κατάστασης που χάνονται με τη γήρανση 217. Επιπλέον, έχει αναφερθεί έλλειψη συσχέτισης μεταξύ της ηλικίας και των επιπέδων DHEAS σε ανθρώπους μεγαλύτερους από τα 90 έτη, γεγονός το οποίο μπορεί να συνδέεται με μεγαλύτερη επιβίωση

63 2.ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 62

64 2.1.1Εισαγωγή - Σκοπός της διδακτορικής διατριβής. Στο ανθρώπινο είδος, η γήρανση είναι αναπόφευκτη. Χαρακτηρίζεται από μείωση της φυσιολογικής ικανότητας ανταπόκρισης στο περιβαλλοντικό στρες, διαταραχή της ομοιοστατικής ρύθμισης που οδηγεί σταδιακά σε αύξηση της ευαισθησίας του οργανισμού στην ασθένεια. Αυξημένη επίπτωση σε παθολογικές καταστάσεις και θάνατος είναι οι απώτερες επιπτώσεις της γήρανσης. Κεντρικό ρόλο στην ομοιοστατική ρύθμιση επιτελεί ο υποθάλαμος. Ο υποθάλαμος ενορχηστρώνει τις νευροενδοκρινείς απαντήσεις και τις συμπεριφορές απέναντι σε εξωτερικά και εσωτερικά ερεθίσματα. Ιδιαίτερη σημασία για τον νευροενδοκρινικό έλεγχο έχουν οι ενδοκρινικοί άξονες που μέσω των ορμονών επιδρούν απευθείας στον υποθάλαμο, ασκώντας τόσο αρνητική όσο και θετική ανατροφοδότηση 4. Ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΥΥΕ) είναι ένα από τα πιο καλά περιγεγραμμένα συστήματα ομοιόστασης. Μέσω της ενεργοποίησης του ευοδώνεται η απάντηση στο στρες. Επιπλέον, τροποποιεί τις απαντήσεις των υπολοίπων ενδοκρινων αξονων. 219 Καθώς άντρες και γυναίκες άνω των 65 ετών αποτελούν ένα συνεχώς αυξανόμενο κομμάτι του πληθυσμού, υπάρχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη διερεύνηση και κατανόηση των πιθανών αλλαγών στην υποθαλαμική ρύθμιση και συγκεκριμένα στην λειτουργία του άξονα ΥΥΕ, που συμβαίνουν στις προχωρημένες ηλικίες. Όπως περιγράψαμε στα προηγούμενα κεφάλαια, υπάρχουν ενδείξεις ότι με την πρόοδο της ηλικίας ο άξονας ΥΥΕ γίνεται λιγότερο ευαίσθητος στην αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση από τα γλυκοκορτικοειδή μετά από διέγερση. Ο όρος ευαισθησία περιλαμβάνει το βαθμό της αρχικής απάντησης στη διέγερση, το μέγεθος της απάντησης και το ρυθμό επαναφοράς στη βασική κατάσταση μέσω αρνητικής ανατροφοδότησης των γλυκοκορτικοειδών. 90 Διάφορες μελέτες έχουν προσπαθήσει να προσδιορίσουν τις λεπτές διαταραχές στη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ σε ηλικιωμένα άτομα. Οι συγκεκριμένες μελέτες περιλαμβάνουν μετρήσεις κορτιζόλης κυρίως α) σε βασικές συνθήκες (σε δείγματα αίματος, ούρων ή σάλιου) β) κατά τη διάρκεια δυναμικών μελετών, μετά από διέγερση ή 63

65 καταστολή του άξονα. Τα αποτελέσματα των μελετών που αφορούν την απόκριση του άξονα ΥΥΕ στις μεγάλες ηλικίες, είναι υπό συζήτηση. 90 Οι μελέτες αυτές αφορούν άτομα με ετερογενή χαρακτηριστικά ως προς την κατάσταση υγείας, νοσηλευόμενους ασθενείς ή άτομα μόνο από το ένα φύλο 90. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι ο έλεγχος του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων σε υγιή υπερήλικα (>65 ετών) άτομα και των δυο φύλων με μια φαρμακολογική δοκιμασία διέγερσης με 1 μg συνθετικής ACTH. Το τεστ 1 μg ACTH αποτελεί μια δοκιμασία διέγερσης που πλησιάζει περισσότερο από άλλες δοκιμασίες του άξονα ΥΥΕ, τη διέγερση από τα φυσιολογικά στρεσσογόνα ερεθίσματα 220. Συγκεκριμένα, η μελέτη επιχειρεί να προσδιορίσει την απάντηση του άξονα υποθάλαμος υπόφυση επινεφρίδια στη δοκιμασία, την ικανότητά του να επανέρχεται μετά από τη διέγερση στη βασική κατάσταση και τη ρύθμιση των υπολοίπων ενδοκρινικών συστημάτων στους υγιείς ηλικιωμένους. Τέλος, διερευνά τις πιθανές διαφορές με τους νεότερους ενήλικες ως προς τη ρύθμιση του άξονα ΥΥΕ, καθώς και την ύπαρξη ετερογένειας στην απόκριση σε σχέση με το φύλο Υλικό και Μέθοδος 1.Συμμετέχοντες. Για το σκοπό της διατριβής επιλέχθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία του γενικού νοσοκομείου Ελευσίνας «ΘΡΙΑΣΙΟ» και του γενικού νοσοκομείου Σπάρτης 70 άτομα. Από τους 70 αποκλείστηκαν γιατί δεν πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη (4 λόγω σακχαρώδους διαβήτη και θυρεοειδοπάθειας, 2 λόγω θεραπείας με εισπνεόμενα κορτικοειδή και 3 λόγω ανεπαρκών δεδομένων). Μελετήθηκαν τελικά 61 συνολικά άτομα. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθησαν ήταν ηλικίας ετών προκειμένου να αποφευχθούν οι αλλοιώσεις των τελικών αποτελεσμάτων από τις ενδοκρινικές μεταβολές που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια της εφηβείας που αφορούν κυρίως τις γοναδοτροπίνες, τα επινεφριδιακά ανδρογόνα και την προλακτίνη. Τα άτομα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα περιελάμβανε 40 άτομα με ηλικία μεγαλύτερη των 70 64

66 ετών, 20 άνδρες και 20 γυναίκες, μέσης ηλικίας 79,00 ± 6.7 έτη, mean ± SD, και με δείκτη σωματικής μάζας 23.7 ± 1.07 kg/m 2, mean ± SD. Η δεύτερη ομάδα (ομάδα ελέγχου) περιελάμβανε 21 νεοτερα άτομα, 8 άνδρες και 13 γυναίκες, ηλικίας 43.5 ± 10.5 έτη, mean ± SD, και με δείκτη μάζας σώματος 28.6 ± 2.1 kg/m 2, mean ± SD. Ελήφθη από όλους τους συμμετέχοντες στην μελέτη ιατρικό ιστορικό, ενώ παράλληλα υπεβλήθησαν σε φυσική εξέταση και σε εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας. Κανένα από τα άτομα που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη δεν είχε ιστορικό, κλινικές ενδείξεις ή ευρήματα από την κλινική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο λοίμωξης ή χρόνιας νόσου, όπως ενδοκρινοπάθεια, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Ειδικότερα, άτομα με διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας (TSH, T3, T4, TPO), υπογοναδισμό (τεστοστερόνη, οιστραδιόλη, FSH, LH), διαταραχές του άξονα GH-IGF1 ή ιστορικό επινεφριδιακής ή υποφυσιακής ανεπάρκειας αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Κανένας δεν έλαβε συστηματική ή τοπική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή τους προηγούμενους 6 μήνες. Επιπλέον, κανένα άτομο δεν ήταν σε φαρμακευτική αγωγή με αντισυλληπτικά ή φάρμακα κατά της παχυσαρκίας και γενικότερα φάρμακα που μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ, όπως ριφαμπικίνη, κετοκοναζόλη, αντιμυκητιασικά ή αντιεπιληπτικά φάρμακα Η ομάδα των ηλικιωμένων ελέγχθηκε με Mini Mental State Examination και Geriatric Depression Scale και για τον αποκλεισμο ανοϊκής συνδρομης και κατάθλιψης αντίστοιχα, καταστάσεις που επηρεάζουν τη λειτουργιά του άξονα ΥΥΕ. Όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη έδωσαν γραπτή συγκατάθεση για να λάβουν μέρος. 2. Ανθρωπομετρικές μετρήσεις / Φυσική εξέταση. Μετρήθηκε το ύψος και το σωματικό βάρος όλων των ατόμων. Το ύψος μετρήθηκε χωρίς υποδήματα με προσέγγιση 0.5 cm. To βάρος σώματος μετρήθηκε με τα άτομα να φορούν ελαφρά ρούχα και χωρίς υποδήματα σε ηλεκτρονικη ζυγαριά με 0.1 kg προσέγγιση. Ο δείκτης μάζας σώματος (BMI) προέκυψε από το λόγο βάρος / ύψος 2. 65

67 H αρτηριακή πίεση μετρήθηκε με υδραργυρικό μανόμετρο, ενώ ο ασθενής βρισκόταν σε καθιστή θέση. Έγιναν τρεις μετρήσεις αρτηριακής πίεσης με μεσοδιάστημα 2 λεπτών με τελική εκτίμηση της μέσης αρτηριακής πίεσης, ενώ από τον κάθε συμμετέχοντα ζητήθηκε διάγραμμα με μετρήσεις αρτηριακής πίεσης πρωΐ - βράδυ για μία εβδομάδα. Η εκτίμηση της νοητικής ικανότητας στους ηλικιωμένους έγινε με την κλίμακα MMSE (Mini Mental State Examination). Έχει βρεθεί ότι η ευαισθησία της κυμαίνεται από 69-91%, ενώ η ειδικότητα της από 87-99% 227. Η κλίμακα MMSE, μέσα από 30 ερωτήματα που βαθμολογούνται με 1 ή 0 βαθμούς, ανάλογα με το αν η απάντηση είναι σωστή ή όχι, εξετάζει τον προσανατολισμό στο χρόνο και τον χώρο, την προσοχή, την ικανότητα άμεσης και καθυστερημένης ανάκλησης, την γραφή, την ικανότητα υπολογισμών, την απλή γλωσσική και οπτικοχωρική ικανότητα. Η κλίμακα αυτή έχει μεταφραστεί και σταθμιστεί στην Ελλάδα, όπου φαίνεται πως βαθμολογία αποτελεί σημείο διάκρισης μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών 228. Η δοκιμασία δεν ξεπερνά τα 10 λεπτά. Η κλίμακα GDS (Geriatric Depression Scale-Γηριατρική κλίμακα κατάθλιψης), βασισμένη στην σύντομη εκδοχή της, που αποτελείται από 15 ερωτήσεις. Η βαθμολογία της σύντομης εκδοχής της, κυμαίνεται από 0 (απουσία κατάθλιψης) έως 15 (σοβαρή κατάθλιψη). Βαθμολογία πάνω από 5 συνεπάγεται υποψία διαταραχών της διάθεσης, ενώ πάνω από 7 συνηγορεί για κατάθλιψη. H GDS είναι μια από τις πιο ευρέως διαδεδομένες και αξιόπιστες κλίμακες για την αξιολόγηση της κατάθλιψης στην τρίτη ηλικία 229.Η ευαισθησία της GDS υπολογίστηκε στο 92,23% και η ειδικότητα της στο 95,24%. Η κλίμακα είναι μεταφρασμένη και σταθμισμένη στην χώρα μας Κλινικό πρωτόκολλο Στην πρώτη επίσκεψη, οι ασθενείς υποβάλλονταν σε πλήρη κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο (πλήρης γενική αίματος και βιοχημικός έλεγχος), συμπεριλαμβανομένου του ηλεκτροκαρδιογραφήματος και της λήψης ενός πλήρους ιατρικού ιστορικού. Επίσης, πραγματοποιούνταν μέτρηση του σωματικού τους βάρους 66

68 και του ύψους για τον υπολογισμό του δείκτη μάζας σώματος. Στους μεγαλύτερους των 65 ετών ασθενείς γινόταν σύντομη εκτίμηση με το MMSE και το GDS για τον αποκλεισμο ανοϊκής συνδρομης και κατάθλιψης αντίστοιχα. Κατά τη δεύτερη επίσκεψη οι ασθενείς προσέρχονταν στα εξωτερικά ιατρεία στις είχαν οδηγίες για 8ωρη βραδινή ανάπαυση και ελαφρύ γεύμα δυο ώρες πριν την κατάκλιση. Κατά την προσέλευση τοποθετούνταν ένας ενδοφλέβιος καθετήρας, ο όποιος ξεπλενόταν με φυσιολογικό ορό. Η δοκιμασία ξεκινούσε μια ώρα μετά την τοποθέτηση του καθετήρα για να ελαχιστοποιηθεί το στρες της φλεβοκέντησης. Μια ώρα μετά, στο χρόνο μηδέν (t0) γινόταν αιμοληψία και το δείγμα χρησιμοποιούνταν για τον προσδιορισμό της κορτιζόλης πλάσματος πριν τη διέγερση, της ελεύθερης θυροξίνης, της τριιωδοθυρονίνης, της θυρεοτροπίνης, της δευδροεπιανδροστερόνης, της προλακτίνης, της ωχρινοτρόπου και ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης, της αυξητικής ορμόνης, της σωματομεδίνης (ινσουλινομιμητικός αυξητικός παράγοντας, IGF-1), της τεστοστερόνης και της οιστραδιόλης. Στη συνεχεία γινόταν εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 μg τετρακοσακτρίδης (συνθετικής ACTH) και ακολουθούσε ξέπλυμα του φλεβοκαθετήρα με διάλυμα φυσιολογικού ορού. Για την προετοιμασία του τεστ 0,25 mg τετρακοσακτρίδης [1-24] (Synacthen, Ciba, Basel Switzerland) αναμιγνύονταν με 250 ml φυσιολογικού ορού και το διάλυμα φυλάσσονταν στους 4 0 C, όχι περισσότερο από τέσσερις μήνες. Ένα ml του διαλύματος που περιείχε 1 μg ACTH, χρησιμοποιούνταν στη δοκιμασία. Μισή ώρα (t30) και μια ώρα (t60) μετά τη χορήγηση της τετρακοσακτρίδης γινόταν δυο αιμοληψίες για τον προσδιορισμό της ολικής κορτιζόλης του πλάσματος μετά από διέγερση. Καθ'όλη τη διάρκεια της δοκιμασίας παρέμεναν καθιστοί ή κατακεκλιμένοι υπό την εποπτεία ιατρού και νοσηλευτή. Το τεστ ολοκληρώθηκε επιτυχώς σε όλους τους συμμετέχοντες και δεν παρατηρηθήκαν παρενέργειες. 67

69 4.Αναλυτικές μέθοδοι/ Μετρήσεις A) Βιοχημικές - ορμονικές μετρήσεις Η γενική αίματος καθώς και ο προσδιορισμός της γλυκόζης αίματος και των υπολοίπων δεικτών της βιοχημικής εξέτασης αίματος (χοληστερίνη, HDL, LDL, TG, SGOT, SGPT, ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες) γινόταν αυθημερόν στο βιοχημικό εργαστήριο του νοσοκομείου σε αυτόματο αναλυτή (Reflotron optical system, Roche Diagnostics). Τα δείγματα άμεσα μετά την αιμοληψία μεταφερόνταν στο εργαστήριο όπου υποβάλλονταν σε φυγοκέντρηση και κατάψυξη στους C εώς τη πραγματοποίηση των μετρήσεων. Οι μετρήσεις των ορμονών πραγματοποιήθηκαν στο ορμονολογικό εργαστήριο του νοσοκομείου «Ευαγγελισμός». Η μέτρηση των T3, ft4, TSH, αντι-tpo και αντι-tg αντισωμάτων έγινε σε αυτόματο αναλυτή με τη μεθοδο της ηλεκτροχημειοφωταύγειας (Elecsys systems, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). H κορτιζόλη μετρήθηκε σε αυτόματο αναλυτή με τη μεθοδο ηλεκτροχημειοφωταύγειαςανοσοκαθήλωσης (ADVIA Centaur CP immunoassay system, Siemens) μας. O συντελεστής διακύμανσης (within and between run coefficients of variation) ηταν % και % για την κορτιζόλη. Το χαμηλότερο όριο ανίχνευσης ήταν μg/dl για την κορτιζόλη. Η προλακτίνη, FSH, LH, η οιστραδιόλη, η τεστοστερόνη, η δευδροεπιανδροστερόνη μετρήθηκαν σε αυτόματο αναλυτή ηλεκτροχημειοφωταύγειας-ανοσοκαθήλωσης (ADVIA Centaur CP immunoassay system). Για τη μέτρηση της IGF-1 χρησιμοποιήθηκε το εμπορικά διαθέσιμο ραδιοανοσολογικό kit, Mediagnost. Για να αποδεσμευθεί η IGF-1 από τις φέρουσες πρωτεΐνες, τα δείγματα διαλύθηκαν σε όξινο ρυθμιστικό διάλυμα και μετά εκτέθηκαν σε αντιορό που περιείχε IGF-2 για να δεσμευθούν οι πρωτεΐνες. 68

70 B) Δυναμική δοκιμασία διέγερσης με 1 μg ACTH. Ένας συμβατικός τρόπος εκτίμησης της λειτουργιάς του άξονα ΥΥΕ είναι η διέγερση των επινεφριδίων με συνθετική 1-24 κορτικοτροπίνη (ACTH) (Cosyntropin, Synachthen ή tetracosactrin test) και κατόπιν η μέτρηση των τιμών της κορτιζόλης. Η κορτικοτροπίνη μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά, αλλά κυρίως χορηγείται ενδοφλέβια και οι τιμές της κορτιζόλης μετρώνται αμέσως πριν τη χορήγηση (χρόνος 0' = βασική τιμή κορτιζόλης), 30 και 60 λεπτά μετά την έγχυση. Η μέγιστη τιμή κορτιζόλης που επιτυγχάνεται μετά τη διέγερση με ACTH, αλλά και η διαφορά μεταξύ βασικής και μέγιστης τιμής κορτιζόλης αξιολογούνται εκτίμηση της λειτουργικής επάρκειας των επινεφριδίων. Η δόση της κορτικοτροπίνης που χρησιμοποιήθηκε αρχικά ηταν τα 250 μg (0,25mg Cosyntropin). Σε μη νοσούντα άτομα με επάρκεια των επινεφριδίων, ανεξάρτητα με τη βασική τιμή, η μέγιστη τιμή κορτιζόλης επιτυγχάνεται συνήθως στα 60 λεπτά μετά τη χορήγηση 250 μg ACTH και αναμένεται να ξεπεράσει τα 18 μg/dl (500 nmol/lt). Μια τέτοια φυσιολογική απάντηση υποδηλώνει ότι σε επικείμενο στρες ο οργανισμός θα ανταποκριθεί 231. Τα 250 μg ACTH προκαλούν πολύ μεγάλη αύξηση στα επίπεδα της κορτικοτροπίνης του πλάσματος. Είναι ένα πολύ ισχυρό ερέθισμα για τα επινεφρίδια και θεωρείται ότι η δοκιμασία αυτή δεν προσεγγίζει το φυσιολογικό στρεσογόνο ερέθισμα. Επομένως θα μπορούσε να καλύψει μικρές διαφορές στην απαντητικότητα του οργανισμού στο στρες. Έτσι μελετήθηκε η επίδραση μικρότερων δόσεων στα επινεφρίδια. Η μικρότερη δόση ACTH που προκαλεί μέγιστη απάντηση κορτιζόλης φάνηκε πως είναι το 1 μg (low dose ACTH test). Σε υγιή άτομα η μέγιστη έκκριση κορτιζόλης παρατηρείται 30 λεπτά μετά από χορήγηση ACTH. 220 Το 1 μg φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητη δοκιμασία επινεφριδιακής λειτουργίας, καθώς αποτελεί περισσότερο «φυσιολογική» δόση. Η επινεφριδιακή λειτουργία αξιολογείται από τους ερευνητές είτε με τη βασική τιμή κορτιζόλης, είτε τη μέγιστη τιμή κορτιζόλης μετά από δοκιμασία διέγερσης με ACTH, είτε με τη μέγιστη διαφορά των δύο προηγούμενων παραμέτρων ή με συνδυασμούς των παραπάνω. 232 Δοκιμασίες για τον έλεγχο του άξονα ΥΥΕ όπως η διέγερση με CRH, η ολονύκτια καταστολή με δεξαμεθαζόνη και η πρόκληση υπογλυκαιμίας με ινσουλίνη, δεν έχουν επικρατήσει είτε 69

71 λόγω δυσκολίας στην εφαρμογή τους, είτε τέλος λόγω της δυνητικού κινδύνου που ενέχουν για τους ασθενείς Στατιστική ανάλυση. Ο έλεγχος της κανονικότητας των κατανομών έγινε χρησιμοποιώντας το τεστ Kolmogorov- Smirnov. Οι τιμές των μεταβλητών που ακολουθούν κανονική κατανομή παρουσιάζονται χρησιμοποιώντας τις μέσες τιμές (mean) και τις τυπικές αποκλίσεις (SD). Οι τιμές των μεταβλητών που δεν ακολουθούν κανονική κατανομή παρουσιάζονται χρησιμοποιώντας τις διαμέσους και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος [25,75]. Στις κατηγορικές μεταβλητές χρησιμοποιούμε τις συχνότητες (ν ) και τα αντίστοιχα ποσοστά ( % ). Για την διαχρονική σύγκριση των επιπέδων της κορτιζόλης ανά ηλικιακή ομάδα και φύλο χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο της ανάλυσης διακύμανσης κατά ένα παράγοντα με επαναληπτικές μετρήσεις ( Οne factor Repeated Measures ANOVA ). Οι συγκρίσεις των επιπέδων της κορτιζόλης ανάμεσα στις ομάδες για κάθε χρονική στιγμή πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό κριτήριο t (independent sample t test). Επιπλέον για να αναλύσουμε τις διαφορές που υπάρχουν ανάμεσα στις ομάδες διαχρονικά,υπολογίζουμε τις ποσοστιαίες μεταβολές των επιπέδων της κορτιζόλης από το baseline (Τ0) στις διάφορες χρονικές εκτιμήσεις αντίστοιχα (Τ30 και Τ60). Οι συγκρίσεις των ποσοστιαίων αυτών μεταβολών των μεταβλητών ανάμεσα στις ομάδες πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό κριτήριο t (independent sample t test). Τέλος η συσχέτιση ανάμεσα στην ηλικία και τους υπόλοιπους εργαστηριακούς δείκτες έγινε χρησιμοποιώντας τον συντελεστή συσχέτισης του Pearson ή του Spearman. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το στατιστικό πακέτο SPSS, version (SPSS Inc, Chicago, IL). Όλα τα τεστ είναι διπλής κατεύθυνσης ( two-sided ). Η τιμή p-value <0.05 καθορίσθηκε σαν επίπεδο στατιστικά σημαντικής διαφοράς, επίσης θα καταγραφούν και οι οριακές στατιστικά σημαντικές διαφορές (0.05 < P< 0.1). 70

72 2.2.Αποτελέσματα Κλινικά, βιοχημικά και ενδοκρινικά χαρακτηριστικά των ατόμων Τα κλινικά, βιοχημικά και ενδοκρινικά χαρακτηριστικά των ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 1 Χαρακτηριστικά ομάδας ατόμων >65 ετών Ν=40 Πίνακας 1 Μέση τιμή Τυπική απόκλιση Ηλικία 79 6,76 Βάρος (κιλά) 66,65 6,1 Δείκτης μάζας σώματος (kg/m²) 23,7 1,07 αιματοκρίτης 40,52 2,75 Σάκχαρο (mg/dl) 91,80 11,25 Κρεατινίνη (mg/dl) 0,89 0,19 Ουρία (mg/dl) 38,20 13,99 SGOT (U/L) 21,65 6,77 SGPT (U/L) 18,33 7,12 Χοληστερόλη (mg/dl) 209,48 27,46 HDL (mg/dl) 57,65 12,98 LDL (mg/dl) 133,75 33,00 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 119,85 38,56 Σωματομεδίνη(IGF-1) (ng/ml) 99,68 26,47 FSH (mui/ml) 30,58 21,97 LH (mui/ml) 14,27 7,63 TSH (μu/ml) 1,88 0,97 FT4 (μg/dl) 1,19 0,19 Τ3 (ng/dl) 101,09 24,13 DHEA-S (ng/dl) 690,99 506,87 PRL (ng/ml) 7,46 2,53 Κορτιζόλη ορού(t0) (μg/dl) 16,25 4,48 71

73 Η μεταβλητή αυξητική ορμόνη (GH) δεν ακολουθεί κανονική κατανομή η τιμή της για τα άτομα άνω των 65 ετών παρουσιάζεται σα διάμεσος, χρησιμοποιώντας το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (25,75). GH (ng/ml) : 0.50 [0.10, 2.30]. Παρουσιάζουμε τα χαρακτηριστικά των νεότερων ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη στον πινάκα 2. Χαρακτηριστικά νέων ατόμων(ν=21) Μέση τιμή Τυπική απόκλιση Ηλικία 43,48 10,52 Βάρος (κιλά) 73,2 4,1 Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) (kg/m²) 28,6 2,1 Σωματομεδίνη(IGF-1) (ng/ml) 147,14 42,11 TSH (μu/ml) 2,09 1,07 FT4 (μg/dl) 1,37 0,86 Τ3 (ng/dl) 114,35 18,01 DHEA-S (ng/dl) ,39 PRL (ng/ml) 12,16 4,68 Κορτιζόλη ορού(t0) (μg/dl) 17,56 5,23 Πίνακας 2 72

74 2.2.2 Σύγκριση χαρακτηριστικών ομάδων μελέτης. Συγκρίνουμε την ομάδα των ηλικιωμένων (>65 ετών), με την ομάδα των νεότερων ενηλίκων ως προς τα κλινικά και ενδοκρινικά χαρακτηριστικά.(πίνακας 3). Παράμετροι Νέοι (Ν=21) Ηλικία >70 έτη (Ν=40) P Ηλικία 43,48 ± 10,52 79 ± 6,76 0,0003 Βάρος (kg) 73,2 ± 4,1 66,65 ± 6,1 0,45 ΔΜΣ (kg/m²) 28.6 ± 2, ± 1,07 0,38 TSH (miu/l) 2,09 ± 1,07 1,88 ± 0,97 0,44 Τ3 (ng/dl) 114,35 ± 18,01 101,09 ± 24,13 0,03 FT4 (μg/dl) 1,37 ± 0,86 1,19 ± 0,19 0,20 PRL (ng/ml) 12,16 ± 4,68 7,46 ± 2,53 0,0001 Σωματομεδίνη(IGF-1) (ng/ml) 147,14 ± 42,11 99,68 ± 26,47 0,0001 DHEA-S (ng/dl) 1277 ± 387,39 690,99 ± 506,87 0,0001 Κορτιζόλη ορού (t0) (μg/dl) 17,56 ± 5,23 16,25 ± 4,48 0,31 Πίνακας 3 Δεν παρατηρούμε σημαντικές διαφορές στα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, δηλαδή το βάρος και τον δείκτη μάζας σώματος μεταξύ των δυο ομάδων. Διαπιστώνουμε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέση τιμή της τριιωδοθυρονίνης μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ενηλίκων, με χαμηλότερες τιμές στους πρώτους. Η TSH και η ελεύθερη θυροξίνη δεν εμφανίζουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δυο ηλικιακών ομάδων. Επιπλέον, διαφορές μεταξύ των δυο ομάδων προκύπτουν από τη σύγκριση της προλακτίνης, της σωματομεδίνης και της θειικής δευδροεπιανδροστερόνης, με σημαντικά χαμηλότερες τιμές μεταξύ των ατόμων με ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών. Η σύγκριση της βασικής τιμής κορτιζόλης δεν διαφέρει σημαντικά μεταξύ των υπό μελέτη ατόμων. 73

75 Η σύγκριση των τιμών της θειικής δευδροεπιανδροστερόνης ως προς το φύλο και την ηλικία παρουσιάζεται στους πιο κάτω πίνακες. Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερες τιμές ανεξαρτήτως φύλου. Ενώ οι νέες γυναίκες εμφανίζουν υψηλότερες τιμές από τους νέους άντρες. (πίνακας 4α, 4β) Πίνακας 4α. DHEAS Νέοι Ηλικιωμένοι P άντρες 982,4 ± 133,4 704,6 ± 567,4 0,05 γυναίκες 1458,3 ± 382,4 677,4 ± 452,8 0,001 σύνολο 1277 ± 387, ± 507 0,001 DHEAS Άντρες Γυναίκες P νέοι 982,4 ± 133,4 1458,3 ± 382,4 0,003 ηλικιωμένοι 704,6 ± 567,4 677,4 ± 452,8 0,8 σύνολο 783 ± 497,5 985 ± 571,6 0,15 Πινακας4β. 74

76 2.2.3.Απάντηση στη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH στις δυο ηλικιακές ομάδες. Παρουσιάζουμε τα επίπεδα κορτιζόλης στις δυο ηλικιακές ομάδες που μελετήσαμε, πριν και μετά τη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH (γράφημα 1). 30 ηλικιωμενοι (n=40) 25 νεοι (n=21) κορτιζόλη (μg/dl) χρόνος (λεπτά) γράφημα 1 Μελετώντας την ποιοτική μεταβλητή ηλικία, παρατηρούμε ότι δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα επίπεδα της κορτιζόλης στο χρόνο t0 (βασική τιμή) καθώς και στα επίπεδα κορτιζόλης 30 και 60 λεπτά μετά τη χορήγηση 1μg ACTH μεταξύ των υπερηλίκων και των νεότερων ενήλικων ατόμων (πινάκας 5). Νέοι N=21 Ηλικιωμένοι N=40 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 17,56 ± 5,23 * 16,25 ± 4,48 0,31 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 24,05 ± 4,45 21,94 ± 5,24 0,12 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 20,25 ± 4,52 19,03 ± 4,67 0,33 Πίνακας 2. * Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd. 75

77 Παρατηρούμε δηλαδή ότι μετά από τη διέγερση με 1μg ACTH, τα επίπεδα της κορτιζόλης μεταβάλλονται διαχρονικά με τον ίδιο τρόπο, ανάμεσα στις δυο ομάδες (πίνακας 6). Σύγκριση της μεταβολής της κορτιζόλης διαχρονικά ανάμεσα στις ομάδες. Type III Sum of Squares df Mean square F Sig. Ηλικιακή ομάδα 99,02 1,00 99,02 1,76 0,19 Πίνακας Απάντηση στη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH στις δυο ηλικιακές ομάδες στους άνδρες. Παρουσιάζουμε τα επίπεδα κορτιζόλης των ανδρών στις δυο ηλικιακές ομάδες που μελετήσαμε, πριν και μετά τη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH (πίνακας 7). ηλικιωμένοι N=20 νέοι N=8 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 15,29 ± 2,98 * 17,89 ± 4,80 0,09 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 19,58 ± 4,07 23,90 ± 4,22 0,02 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 17,48 ± 3,92 18,95 ± 5,12 0,42 Πίνακας 4.*Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd. Παρατηρούμε ότι υπάρχει οριακά στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα επίπεδα κορτιζόλης την χρονική στιγμή Τ0 μεταξύ των δυο ηλικιακών ομάδων (p=0,09). Επίσης παρατηρούμε ότι υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα επίπεδα κορτιζόλης την χρονική στιγμή Τ30 μεταξύ των δυο ηλικιακών ομάδων (p=0,02) (γράφημα 2). 76

78 32 νεοι αντρες ηλικιωμενοι αντρες κορτιζολη(μg/dl) χρόνος (λεπτα) γράφημα 2 *υποδηλώνει στατιστικά σημαντική διαφορά. Σύγκριση της μεταβολής της κορτιζόλης διαχρονικά ανάμεσα στις ομάδες στους ανδρες. Type III Sum of Squares df Mean square F Sig. Ηλικιακή ομάδα 134,16 1,00 134,16 3,25 0,08 Πίνακας 5 Παρατηρούμε ότι υπάρχει οριακά στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση (πίνακας 8), δηλαδή τα επίπεδα της κορτιζόλης μεταβάλλονται διαχρονικά με διαφορετικό τρόπο ανάμεσα στις δυο ομάδες στους άνδρες (p=0,08). 77

79 2.2.5.Απάντηση στη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH στις δυο ηλικιακές ομάδες στις γυναίκες. Παρουσιάζουμε τα επίπεδα κορτιζόλης των γυναικών στις δυο ηλικιακές ομάδες που μελετήσαμε, πριν και μετά τη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH (πίνακας 9, γράφημα 3). Νέες N=13 Ηλικιωμένες N=20 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 17,35 ± 5,66 * 17,21 ± 5,51 0,94 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 24,15 ± 4,75 24,29 ± 5,31 0,94 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 21,05 ± 4,12 20,59 ± 4,92 0,78 Πίνακας 6 *Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd. 32 νεες γυναικες ηλικιωμένες γυναικες κορτιζολη (μg/dl) χρονος (λεπτα) γράφημα 3 78

80 Παρατηρούμε ότι δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα επίπεδα κορτιζόλης τις χρονικές στιγμές Τ0, Τ30 και Τ60 μεταξύ των διαφορετικών ηλικιακών ομάδων στο γυναικείο πληθυσμό και τα επίπεδα της κορτιζόλης μεταβάλλονται διαχρονικά με τον ίδιο τρόπο ανάμεσα στις δυο ομάδες στις γυναίκες. Σύγκριση της μεταβολής της κορτιζόλης διαχρονικά ανάμεσα στις ομάδες στις γυναίκες. Type III Sum of Squares df Mean square F Sig. Ηλικιακή ομάδα 0,57 1,00 0,57 0,01 0,92 Πίνακας Σύγκριση των απαντήσεων στη δυναμική δοκιμασία με 1μg ACTH ανάμεσα στα δυο φύλα. Παρακάτω αναλύουμε τις διαφορές μεταξύ φύλων στη βασική τιμή κορτιζόλης και τις απαντήσεις μετά από διέγερση (πίνακας 11). άντρες N=28 γυναίκες N=33 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 16,03 ± 3,70 * 17,26 ± 5,48 0,30 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 20,81 ± 4,50 24,23 ± 5,02 0,01 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 17,90 ± 4,26 20,77 ± 4,56 0,01 Πίνακας 8 *Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd. Παρατηρούμε ότι υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα επίπεδα κορτιζόλης τις χρονικές στιγμές Τ30 και Τ60 μεταξύ ανδρών και γυναικών. Συγκεκριμένα οι γυναίκες να εμφανίζουν υψηλότερες απαντήσεις στα 30 και 60 λεπτά μετά τη διέγερση (γράφημα 4). 79

81 άντρες (n=28) 30 γυναίκες (n=33) 26 κορτιζόλη (μg/dl) χρονος (λεπτά) γράφημα 4 *υποδηλώνει στατιστικά σημαντική διαφορά. Σύγκριση της μεταβολής της κορτιζόλης διαχρονικά ανάμεσα στα δυο φύλα. Type III Sum of Squares df Mean square F Sig. φύλο 285,59 1,00 285,59 5,39 0,02 Πίνακας 9 Με βάση τα παραπάνω υπάρχει στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση, δηλαδή τα επίπεδα της κορτιζόλης μεταβάλλονται διαχρονικά με διαφορετικό τρόπο ανάμεσα στα δύο φύλα (πίνακας 12). 80

82 Αναλύοντας τα αποτελεσματα ξεχωριστά για το φύλο σε κάθε ηλικιακή ομάδα, διαπιστώνουμε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους άντρες και τις γυναίκες μεγάλης ηλικίας, ως προς την απάντηση στη δοκιμασία. Οι άντρες εμφανίζουν χαμηλότερες τιμές 30 και 60 λεπτά μετά τη χορήγηση ACTH (γράφημα 5). Ηλικιωμένες γυναίκες N=20 Ηλικιωμένοι άντρες N=20 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 17,21 ± 5,51 * 15,29 ± 2,98 0,18 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 24,29 ± 5,31 19,58 ± 4,07 0,003 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 20,59 ± 4,92 17,48 ± 3,92 0,03 Πίνακας 10 *Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd. 30 ηλικιωμενοι άντρες (n=20) ηλικιωμενες γυναίκες (n=20) 26 κορτιζολη (μg/dl) χρόνος (λεπτά) γράφημα 5 *υποδηλώνει στατιστικά σημαντική διαφορά. 81

83 Συγκρίνοντας τους άντρες και τις γυναίκες νεότερης ηλικίας δεν προκύπτουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη βασική τιμή κορτιζόλης ή στην απάντηση μετά τη δοκιμασία (γράφημα 6). νέες γυναίκες N=13 νέοι άντρες N=8 P Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t0 17,35 ± 5,66 * 17,89 ± 4,80 0,82 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t30 24,15 ± 4,75 23,90 ± 4,22 0,90 Επίπεδα κορτιζόλης στο χρόνο t60 21,05 ± 4,12 18,95 ± 5,12 0,27 Πίνακας 11 *Οι τιμές εκφράζονται σε : mean ± sd αντρες (n=8) γυναίκες (n=13) κορτιζόλη (μg/dl) χρόνος (λεπτά) γράφημα 6 82

84 2.2.7.Ανάλυση της ικανότητας απάντησης του άξονα ΥΥE στη δοκιμασία διέγερσης με ACTH. Αναλύουμε την ικανότητα απάντησης του άξονα στη διέγερση με ACTH, υπολογίζοντας το ΔΜΑΧ (τιμή κορτιζόλης στα 30 λεπτά βασική τιμή κορτιζόλης στο χρόνο μηδέν),(πίνακας 15). Ηλικία Nέοι (Ν=21) P Ηλικιωμένοι(Ν=40) P ΔΜΑΧ 6,49 ± 5,03-5,69 ± 3,34 0,46 Φύλο Άντρες (N=8) Γυναίκες (N=13) Άντρες (N=20) Γυναίκες (N=20) ΔΜΑΧ 6,01 ± 3,56 6,79 ± 5,88 0,74 4,29 ± 2,53 7,085 ± 3,51 0,0064 Πίνακας 12 Συγκρίνοντας την τιμή που λαμβάνει η ΔΜΑΧ στο σύνολο των υπερηλίκων με τους νεότερους ενήλικες, δεν παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά. Συγκρίνοντας τις απαντήσεις σε σχέση με το φύλο ξεχωριστά σε κάθε ηλικιακή ομάδα, διαπιστώνουμε ότι οι ηλικιωμένοι άντρες εμφανίζουν χαμηλότερες τιμές ΔΜΑΧ από τις γυναίκες της ίδιας ηλικίας. Δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη σύγκριση των ΔΜΑΧ μεταξύ των αντρών όλων των ηλικιών, καθώς και μεταξύ των γυναικών διάφορων ηλικιών. 83

85 2.2.8.Ανάλυση της ικανότητας απάντησης του άξονα ΥΥE στη δοκιμασία διέγερσης με ACTH με βάση το όριο των 18 μg/dl. Όπως έχει αναφερθεί πιο πάνω, όταν το τεστ διέγερσης με ACTH χρησιμοποιείται για τον έλεγχο της λειτουργικής επάρκειας των επινεφριδίων, τα 18 μg/dl κορτιζόλης στα 30 λεπτά θεωρούνται το όριο της επιτυχούς απάντησης. Ελέγχουμε τον πληθυσμό ατόμων της μελέτης ως προς την απάντηση στο τεστ με βάση το όριο 18 μg/dl. Οκτώ άτομα 7 άνδρες και 1 γυναίκα από τους 61 συμμετέχοντες, εμφανίζουν μέγιστη τιμή κορτιζόλης <18 μg/dl στα 30 λεπτά μετά την διέγερση (γράφημα 7,8). Η μέση ηλικία των ατόμων αυτών είναι 79 ± 6,16 έτη. Όλα τα άτομα που ανήκουν στην ομάδα των νέων εμφανίζουν μέγιστη τιμή κορτιζόλης μετά την διέγερση 18 μg ( πίνακας 16) νέοι n=21 ηλικιωμένοι n=40 P value άντρες n=28 γυναίκες n=33 P value Fmax>18(μg /dl) 21 (100%) 32 (80%) (75%) 32 (97%) Fmax<18 (μg /dl) 0 (0%) 8 (20%) 7 (25%) 1 (3%) Πίνακας 13 Γράφημα 7 Γράφημα 8 Σύνολο ατόμων Κορτιζόλη < 18 (μg /dl) Κορτιζόλη > 18 (μg /dl) άτομα >70 ετών Κορτιζόλη > 18 (μg /dl) Κορτιζόλη < 18 (μg /dl) γυναικες n=1 n=53 n=8 n=32 αντρες n=7 84

86 2.2.9 Έλεγχος της επαναφοράς στην αρχική κατάσταση. Υπολογίσαμε τoν αριθμό των ατόμων σε κάθε ηλικιακή ομάδα, τα οποία εμφανίζουν στα 60 λεπτά μετά τη διέγερση με ACTH, τιμή κορτιζόλης χαμηλότερη ή ίση με τη βασική τιμή στο χρόνο μηδέν (ΔT60-T0). Τα αποτελεσματα παρουσιάζονται στον πίνακα. Νέοι Ν=21 Ηλικιωμένοι Ν=40 Άντρες Ν=8 Γυναίκες Ν=13 Άντρες Ν=20 Γυναίκες Ν=20 Αριθμός ατόμων με τιμή κορτιζόλης ΔT60-T Πίνακας 14 Επομενως, στα 60 λεπτά μετά τη δοκιμασία, από τον πληθυσμό των νέων ατόμων 4 άντρες και 10 γυναίκες στο σύνολο 21 ατόμων, έχουν κορτιζόλη υψηλότερη από τη βασική τιμή, ενώ από τους ηλικιωμένους 17 ανδρες και 17 γυναίκες σε σύνολο 40 ατόμων (εικόνα 9,10). γράφημα 9 85

87 γράφημα 10 Χρησιμοποιήσαμε το chi-square τεστ για να ελέγξουμε τις παραπάνω διαφορές ως προς την επάνοδο στη βασική κατάσταση μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Συγκρίνοντας το ποσοστό των ηλικιωμένων με τους νέους που επανέρχονται στη βασική κατάσταση δεν προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά (P=0,09). Δεν προκύπτουν στατιστικά σημαντικές διαφορές κατά τη σύγκριση ηλικιωμένων γυναικών με τους ηλικιωμένους άντρες, καθώς και κατά τη σύγκριση των νέων αντρών με τις νέες γυναίκες. Τέλος, συγκρίνοντας κατά φύλα, το ποσοστό των ηλικιωμένων αντρών που δεν επανέρχεται στη βασική κατάσταση είναι οριακά μεγαλύτερο από αυτό των νεότερων αντρών (P=0,06), ενώ ανάμεσα στις νεότερες και ηλικιωμένες γυναίκες δεν προκύπτουν σημαντικές διαφορές. 86