ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ ΣΤΟ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΧΟΛΟΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ

Transcript

1 AΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμός: 3610 ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ ΣΤΟ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΧΟΛΟΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥ ΚΟΤΣΟΒΟΛΗ ΙΑΤΡΟΥ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ : ΚΑΡΑΚΟΥΛΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΡΟΣΟΜΑΝΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ : ΚΑΡΑΚΟΥΛΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΡΟΣΟΜΑΝΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ ΙΣΑΑΚ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΜΑΝΙΤΗ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΤΣΑΟΥΣΗ ΓΕΩΡΓΙΑ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ - ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ

6

7 Στους γονείς μου για τα εφόδια που μου έδωσαν. Στη σύζυγό μου, για την αμέριστη συμπαράσταση και αγάπη.

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ... 9 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΞΕΟΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ 2.1. Η οδός του πόνου Επίδραση του χειρουργικού τραύματος στην οδό του πόνου Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗ, ΚΕΤΑΜΙΝΗ, ΛΟΡΝΟΞΙΚΑΜΗ ΚΑΙ ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙ-ΣΘΗΤΙΚΑ ΣΤΟΝ ΟΞΥ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ 3.1. Γκαμπαπεντίνη Κεταμίνη Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη λορνοξικάμη Τοπικά αναισθητικά ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΥΛΙΚΟ 2.1. Συμμετέχοντες Ζητήματα ηθικής και ασφάλειας Χρηματοδότηση Κριτήρια συμμετοχής

10 2.5. Κριτήρια αποκλεισμού Υλικά ΜΕΘΟΔΟΣ 3.1. Τύπος μελέτης Διαδικασία Εκβάσεις μετρήσεις Καταγραφή δεδομένων Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4.1. Προεγχειρητικές παράμετροι Διεγχειρητικές παράμετροι Εκβάσεις Κατανάλωση μορφίνης Σκορ NRS Πόνος στον ώμο Επιπλοκές Πόνος μετά από 1 μήνα ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ camp cgmp ΑΤΡ NGF ΝΟ WDR AMPA NMDA VIP CGRP TNF IL ΡΚΑ ΡΚC COX PGE VAS PCA OAAS cyclic adenosine monophosphatase cyclic guanosine monophosphate, adenosine triphosphate nerve growth factor nitric oxide wide dynamic range Amino methyl isoxazolepropionic acid N-methyl-D-aspartate Vasoactive intestinal peptide Calcitonin gene related peptide Tumor necrosis factor Intereleukin Protein kinase A Protein kinase C Cyclooxygenase Prostaglandine E Visual analogue scale Patient controlled analgesia Observer s assessment of alertness and sedation 11

12 12

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο πόνος αποτελεί το σημαντικότερο φόβο των ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε οποιαδήποτε ιατρική πράξη. Η παρουσία ή όχι πόνου είναι πολλές φορές για τους ασθενείς το μόνο κριτήριο αξιολόγησης των ιατρικών υπηρεσιών που τους παρέχονται. Ιδίως για κάποιες κατηγορίες ασθενών όπως τα παιδιά, ο ιατρογενής πόνος μπορεί να είναι ιδιαίτερα τραυματική εμπειρία. Μάλιστα ο φόβος του πόνου, για πολλούς ανθρώπους, είναι χειρότερος και από τον ίδιο τον πόνο με αποτέλεσμα συχνά να αποφεύγουν την αναζήτηση υπηρεσιών υγείας εξαιτίας του. Ο μετεγχειρητικός πόνος είναι μια ιδιαίτερη κατηγορία πόνου. Οι περισσότεροι ασθενείς θεωρούν δεδομένο ότι θα πονέσουν μετά τη χειρουργική επέμβαση και ελπίζουν να πονέσουν όσο το δυνατόν λιγότερο. Ο ρόλος του αναισθησιολόγου είναι ιδιαίτερα σημαντικός στο να αντιμετωπισθεί επιτυχώς ο μετεγχειρητικός πόνος. Ο μετεγχειρητικός πόνος παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα για τα μοντέρνα συστήματα υγείας παρ ότι η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην μελέτη και κατανόηση της παθοφυσιολογίας του μετεγχειρητικού πόνου, στη βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών ώστε να είναι όλο και λιγότερο τραυματικές και στη φαρμακολογία είναι ραγδαία. Η ευαισθησία στο αντικείμενο του μετεγχειρητικού πόνου σε συνδυασμό με την παρατήρηση ότι ακόμα και ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις πολλών, διαφορετικών αναλγητικών πονούν ακόμα και μετά από επεμβάσεις που θεωρούνται ανώδυνες, οδήγησε στο σχεδιασμό και την εκπόνηση αυτής της διατριβής. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές ευχαριστίες μου στον Επίκουρο Καθηγητή Αναισθησιολογίας κ. Κωνσταντίνο Καρακούλα. Ήταν αυτός που με ενέπνευσε να ασχοληθώ με το συγκεκριμένο θέμα. Η συμβολή του στο σχεδιασμό του πρωτοκόλλου και την τελική εκπόνηση της διατριβής είναι πραγματικά ανεκτίμητη. Πέραν αυτού o κ. Καρακούλας ήταν o δάσκαλος που με ε- πηρέασε περισσότερο σε επιστημονικό επίπεδο και συνέβαλε σημαντικά στη διαμόρφωση του τρόπου με τον οποίο ασκώ καθημερινά την αναισθησιολογία. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Επίκουρο Καθηγητή Αναισθησιολογίας κ. Βασί- 13

14 λειο Γροσομανίδη για το ενδιαφέρον που επέδειξε για την πορεία της διατριβής και τις συμβουλές, οδηγίες και διορθώσεις που μου παρείχε καθ'όλη τη διάρκεια της εκπόνησής της. Είναι βέβαιο ότι χωρίς τη συμβολή του δε θα ήταν δυνατή η ολοκλήρωση της διατριβής. Τον Καθηγητή Αναισθησιολογίας κ. Βασιλάκο ευχαριστώ πολύ για τις συμβουλές του στο σχεδιασμό του πρωτοκόλλου της μελέτης. Την ευγνωμοσύνη και τις ευχαριστίες μου θα ήθελα να εκφράσω προς την Ομότιμη Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας κ. Μαρία-Αμαλία Γκιάλα. Η κ. Γκιάλα με καθοδήγησε επιστημονικά από τα πρώτα χρόνια της ενασχόλησής μου με την αναισθησιολογία και με τη γνήσια αγάπη της για τον άρρωστο και το παράδειγμά της αποτέλεσε και αποτελεί το πρότυπο κλινικού γιατρού στο οποίο προσπαθώ καθημερινά να μοιάσω. Τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου θα ήθελα να εκφράσω σε όλους τους ιατρούς του αναισθησιολογικού τμήματος των νοσοκομείων ΑΧΕΠΑ και 424 ΓΣΝΕ με τους οποίους συνυπήρξαμε ειδικευόμενοι. Ήταν αυτοί που κατά την εφημερία τους, τα απογεύματα και βράδια συμπλήρωναν τη φόρμα καταγραφής των δεδομένων και εκτιμούσαν τους ασθενείς της μελέτης σε βάρος του χρόνου ξεκούρασης που διέθεταν. Χωρίς τη συμβολή τους δε θα ήταν δυνατή η ολοκλήρωση της διατριβής. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω και τους ειδικούς αναισθησιολόγους των παραπάνω νοσοκομείων που δέχθηκαν να εφαρμοστεί το πρωτόκολλο της διατριβής στα χειρουργεία στα οποία ήταν υπεύθυνοι ακόμα και αν διαφωνούσαν με τα φάρμακα και τις δοσολογίες τους. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω το λέκτορα χειρουργικής κ. Θεοδόσιο Παπαβραμίδη για το ενδιαφέρον που επέδειξε ενημερώνοντας με προσωπικά κάθε φορά που προέκυπτε ασθενής που θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στη μελέτη αλλά και για συμβουλές και υποδείξεις του που συνέβαλαν σημαντικά ώστε να διαμορφωθεί άρτια το τελικό κείμενο της διατριβής. Τελειώνοντας θα ήθελα να ευχαριστήσω εκ βάθους τη σύζυγό μου Δέσποινα Μπουτάτου, τόσο για το γεγονός ότι με ώθησε να παρακολουθήσω το μεταπτυχιακό πρόγραμμα της ιατρικής σχολής του Α.Π.Θ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία», το οποίο άλλαξε τον επιστημονικό τρόπο σκέψης μου και τελικά οδήγησε στην εκπόνηση της διατριβής, όσο και για την υπομονή και συμπαρά- 14

15 σταση που επέδειξε τις ώρες που χρειάστηκε να αφιερώσω για τη διατριβή και στέρησα από την οικογένεια μου. Τέλος πολύ σημαντική ήταν και η προσφορά της κ Σοφίας Μπουτάτου η οποία αφιέρωσε πολλές ώρες από τον ελεύθερο χρόνο της προκειμένου να έχω διαθέσιμο χρόνο για την εκπόνηση της διατριβής. 15

16 16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18 18

19 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο πόνος αποτελεί την κυριότερη αιτία που οδηγεί τον ασθενή στο γιατρό, καθώς αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση πολλών νοσημάτων. Ο παγκόσμιος οργανισμός υγείας ορίζει τον πόνο ως τη δυσάρεστη αισθητική και συναισθηματική εμπειρία που σχετίζεται με ενεργό ή δυνητική ιστική βλάβη ή που μπορεί να περιγραφεί με όρους τέτοιας βλάβης. Ο πόνος αποτελεί και τη συχνότερη αιτία δυσφορίας των ασθενών μετά από χειρουργική επέμβαση αλλά και τη μετεγχειρητική επιπλοκή που οι ασθενείς φοβούνται περισσότερο 1-4. Με τον όρο «οξύς μετεγχειρητικός πόνος» εννοούμε το πόνο που προκαλείται από την καταστροφή των ιστών εξαιτίας μίας χειρουργικής επέμβασης, εμφανίζεται αμέσως μετά την επέμβαση αυτή, συνήθως διαρκεί για μικρό χρονικό διάστημα και υποχωρεί μετά την αποκατάσταση της ιστικής βλάβης 5. Εκτός από το δυσάρεστο συναίσθημα που προκαλεί, ο οξύς μετεγχειρητικός πόνος επηρεάζει πολύπλευρα τη μετεγχειρητική έκβαση του ασθενούς καθώς συμμετέχει στην παθοφυσιολογία αρκετών μετεγχειρητικών επιπλοκών 6. Η ανεπαρκής αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου προκαλεί 19

20 την ενεργοποίηση μίας πολύπλοκης μεταβολικής και ορμονικής απάντησης η οποία περιλαμβάνει αύξηση της παραγωγής κορτιζόλης, γλυκογόνου και κατεχολαμινών και μείωση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (πίνακας 1). Το αποτέλεσμα είναι η πρόκληση υπεργλυκαιμίας, η οποία έχει συσχετισθεί με αύξηση της συχνότητας των μετεγχειρητικών επιπλοκών, ιδιαίτερα των ασθενών που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, αυξημένη μετεγχειρητική θνησιμότητα, αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και παράταση της νοσηλείας στο νοσοκομείο 7. Επίσης λόγω της μεταβολικής απάντησης στον πόνο, αυξάνεται η ποσότητα των κυκλοφορούντων ελεύθερων λιπαρών οξέων τα οποία προκαλούν άμεση καταστολή της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, αύξηση των α- παιτήσεων του μυοκαρδίου σε οξυγόνο και διαταραχή της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς. Μία άλλη παράμετρος της μεταβολικής απάντησης είναι ο αυξημένος καταβολισμός πρωτεϊνών ο οποίος με τη σειρά του επηρεάζει αρνητικά τη διαδικασία της επούλωσης του χειρουργικού τραύματος, τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, τη μυϊκή ισχύ και λειτουργία και κατ'επέκταση τη χρονική διάρκεια της ανάρρωσης και της κινητοποίησης μετά το χειρουργείο. Η διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, που προκαλεί η έκκριση κατεχολαμινών, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των μεταβολικών απαιτήσεων του μυοκαρδίου λόγω ταχυκαρδίας, ενισχυμένης συσταλτικότητας και αυξημένου μεταφορτίου 8. Παράλληλα η υπερπηκτικότητα που συνεπάγεται η συμπαθητικοτονία είναι δυνατόν να αυξήσει την πιθανότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων μετεγχειρητικά 9,10. Η συχνότητα των επιπλοκών από το αναπνευστικό σύστημα μειώνεται όταν ο ασθενής δεν πονάει, ιδιαίτερα μετά από μείζονες επεμβάσεις στη θωρακική και κοιλιακή κοιλότητα 8. Αυτό συμβαίνει γιατί μετά από τέτοιες επεμβάσεις ο πόνος επηρεάζει την ικανότητα για βήχα, τη ζωτική υπολειπόμενη χωρητικότητα, τη σχέση αερισμούαιμάτωσης και τη συχνότητα δημιουργίας ατελεκτασιών 7. Η επιτυχής αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου συμβάλει επίσης στην μείωση της συχνότητας του μετεγχειρητικού ειλεού και τη γρηγορότερη κινητοποίηση του εντέρου 8 αλλά και τον περιορισμό της φλεγμονώδους αντίδρασης που προκαλεί το χειρουργικό τραύμα 8,11,12. 20

21 Η επαρκής αντιμετώπισή του οξέος μετεγχειρητικού πόνου επηρεάζει σημαντικά τη μετεγχειρητική ποιότητα ζωής των ασθενών Η ικανοποιητική αναλγησία μετά από χειρουργική επέμβαση συμβάλει στην ελαχιστοποίηση των επιδράσεων του χειρουργείου και της αναισθησίας στη νοητική λειτουργία 8,16 και κυρίως στην αποτροπή της μετάπτωσης του οξέος πόνου σε χρόνιο, κλινική κατάσταση που επηρεάζει σημαντικά τη μετέπειτα ζωή 15, Η επαρκής μετεγχειρητική αναλγησία είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την ταχεία απομάκρυνση των ασθενών από το νοσοκομείο, τη μείωση του κόστους νοσηλείας και το κυριότερο, την εξασφάλιση της καλής ποιότητας ζωής 17,20. Παρά τη σπουδαιότητα της αντιμετώπισης του μετεγχειρητικού πόνου και την πληθώρα νέων φαρμάκων και τεχνικών, στοιχεία από διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η μετεγχειρητική αναλγησία παραμένει μία σημαντική πρόκληση για τα συστήματα υγείας 21. Στις Η.Π.Α. το 77% των ενηλίκων ασθενών ανέφερε πόνο μετά από χειρουργική επέμβαση και στο 80% από αυτούς ο πόνος ή- ταν έντονος 22, ενώ σε νεότερη μελέτη το ποσοστό αυτό ήταν 86% 21. Στη Γαλλία η συνηθέστερη αιτία αποτυχίας στην επαρκή αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου ήταν η πλημμελής εκτίμησή του και η ανεπαρκής χορήγηση ο- πιοειδών αναλγητικών 23. Στην Ισπανία μόλις στο 36% των ασθενών γίνεται ε- κτίμηση και καταγραφή του μετεγχειρητικού πόνου 24 και στην Ιταλία στο 55% 24,25. Σε παλαιότερη μελέτη που αφορούσε το εθνικό σύστημα υγείας της Αγγλίας το 33% των ασθενών ήταν σαφώς δυσαρεστημένο με τη μετεγχειρητική αναλγησία και οι περισσότεροι από αυτούς υπέφεραν συνεχώς κατά τη μετεγχειρητική περίοδο 26. Συνοπτικά λοιπόν περίπου 50-70% των μετεγχειρητικών ασθενών δε λαμβάνει ικανοποιητική αναλγητική αγωγή, γεγονός που δείχνει ότι ο οξύς μετεγχειρητικός πόνος παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα 13. Εκτός από τους ασθενείς, φαίνεται ότι και οι γιατροί δεν είναι ικανοποιημένοι από το επίπεδο της μετεγχειρητικής αναλγησίας. Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε 105 νοσοκομεία 17 ευρωπαϊκών χωρών το 50% των αναισθησιολόγων δεν ήταν ικανοποιημένοι από τη μετεγχειρητική αναλγησία και μόλις σε 34% των νοσοκομείων υπήρχε οργανωμένη ομάδα αντιμετώπισης οξέος πόνου

22 Όλα τα παραπάνω καταδεικνύουν ότι η αποτελεσματική αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα για τα σύγχρονα συστήματα υγείας. Ένας από τους κυριότερους λόγους που αυτός ο τύπος πόνου δεν αντιμετωπίζεται επαρκώς, παρά την πρόοδο τόσο σε επίπεδο γνώσεων όσο και σε επίπεδο φαρμάκων αλλά και τη σταδιακή εγκατάλειψη της αντίληψης ότι ο χειρουργημένος ασθενής «πρέπει να πονάει», είναι η πολύπλοκη παθοφυσιολογία του. 22

23 2. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΞΕΟΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ 2.1 Η οδός του πόνου Από τους ιστούς στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού Η αντίληψη του επώδυνου ερεθίσματος ξεκινάει από τους ιστούς. Η καταστροφή των κυττάρων που επιφέρει το επώδυνο ερέθισμα, προκαλεί την τοπική απελευθέρωση διαφόρων βιοχημικών παραγόντων. Οι ουσίες αυτές ενεργοποιούν ειδικούς υποδοχείς, οι οποίοι είναι διάσπαρτοι στους ιστούς και είναι ευαίσθητοι εκτός από τα χημικά και σε άλλα ερεθίσματα όπως χημικά, μηχανικά, ζέστης και κρύου. Οι υποδοχείς αυτοί ονομάζονται υποδοχείς πόνου (nociceptors) και μετατρέπουν το καθένα από τα παραπάνω ερεθίσματα σε ηλεκτρικό. Η διέγερσή τους έχει ως συνέπεια την παραγωγή ηλεκτρικού δυναμικού. Πιο συγκεκριμένα, η επίδραση ενός ερεθίσματος στους υποδοχείς του πόνου προκαλεί τη διάνοιξη των ρυθμιζόμενων από το ηλεκτρικό φορτίο διαύλων Να + με αποτέλεσμα τη διέλευση ιόντων Να + στο εσωτερικό του κυττάρου, την εκπόλωση και τη δημιουργία δυναμικού δράσης. Η δημιουργία και μεταφορά του δυναμικού δράσης από τους υποδοχείς πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα και η επεξεργασία και τροποποίησή του, συνιστούν τη μετατροπή των ερεθισμάτων σε επώδυνο αίσθημα. Οι υποδοχείς πόνου μπορεί να είναι είτε σωματικοί (δέρμα, μύες, τένοντες, οστά) είτε σπλαχνικοί (εσωτερικά όργανα). Υπάρχουν αλγοϋποδοχείς που απαντούν μόνο σε μηχανικά ερεθίσματα αλλά και άλλοι (οι πιο πολλοί) που διεγείρονται και από υψηλή πίεση, ακραίες τιμές θερμοκρασίας (>42 ο C, <18 o C) και χημικά ερεθίσματα. Πέραν αυτών, σε όλους τους ιστούς υπάρχουν και «σιωπηλοί» υποδοχείς πόνου, που ενεργοποιούνται υπό ορισμένες συνθήκες, όπως η φλεγμονή. Τα κύρια χαρακτηριστικά των υποδοχέων πόνου είναι ότι έχουν πολλές διακλαδώσεις στα περιφερικά τους άκρα, μεγάλο εύρος έντασης ερεθισμάτων που προκαλούν τη διέγερσή τους, διαθέτουν νευροενδοκρινικές ιδιότητες επηρεάζοντας την ομοιόσταση των ιστών. Επίσης έχουν την ιδιό- 23

24 τητα να προσαρμόζουν τα κυτταροχημικά τους χαρακτηριστικά ανάλογα με τις εκάστοτε συνθήκες. Στην κυτταρική μεμβράνη των υποδοχέων πόνου έχει ταυτοποιηθεί μία ποικιλία μορίων που δρουν ως ειδικοί υποδοχείς μίας πληθώρας παραγόντων όπως είναι ενδογενείς χημικές ουσίες (προϊόντα καταστροφής κυττάρων, ΑΤΡ, βραδυκινίνη κ.α.), παράγωγα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος (λευκοτριένια Β4, προσταγλανδίνη Ε2), εξωγενείς χημικές ουσίες (καψαϊκίνη κ.α.), διεγερτικοί παράγοντες (γλουταμινικό οξύ, ασπαρτικό οξύ, γ- αμινοβουτυρικό οξύ, ισταμίνη, νορ-επινεφρίνη, σεροτονίνη), ανασταλτικοί παράγοντες (οπιοειδή πεπτίδια), παράγοντες ευαισθητοποίησης (IL-1, IL-6, NGF) και παράγοντες απευαισθητοποίησης (παράγοντας αναστολής των λευκοκυττάρων, ιντερφερόνη γ) 28. Οι υποδοχείς του πόνου (τόσο οι ειδικοί αλγοϋποδοχείς όσο και οι σιωπηλοί υποδοχείς πόνου) ουσιαστικά αποτελούν νευρικές απολήξεις των Αδ και C νευρικών ινών των νωτιαίων νεύρων, οι οποίες μεταφέρουν τα αισθητικά ε- ρεθίσματα του κορμού και των άκρων στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Οι αντίστοιχοι αισθητικοί νευρώνες της κεφαλής βρίσκονται στο γάγγλιο του τρίδυμου νεύρου και μεταφέρουν τα επώδυνα ερεθίσματα στον πυρήνα του τριδύμου που βρίσκεται στον προμήκη. Οι Αδ ίνες είναι μεγάλες και περιβάλλονται από έλυτρο μυελίνης με αποτέλεσμα να έχουν μεγάλη ταχύτητα μετάδοσης των νευρικών ερεθισμάτων. Ο κύριος ρόλος τους είναι ο εντοπισμός και η μεταφορά επικίνδυνων μέτριας και μεγάλης έντασης μηχανικών και θερμικών ερεθισμάτων, με σκοπό την κινητοποίηση μίας ταχείας απάντησης στο ε- ρέθισμα ή την ενεργοποίηση προστατευτικών αντανακλαστικών. Οι ίνες αυτές μεταβιβάζουν το λεγόμενο "πρώτο πόνο", ο οποίος εμφανίζεται αμέσως μετά το ερέθισμα, είναι οξύς και σαφώς εντοπισμένος. Οι C ίνες είναι μικρές και αμύελες με σαφώς μικρότερη ταχύτητα μετάδοσης. Ενεργοποιούνται από τα ίδια ερεθίσματα που ενεργοποιούν και τις Αδ ίνες, από χαμηλότερης έντασης μηχανικά ερεθίσματα (από 5 έως 1000 φορές) και επιπλέον από χημικούς παράγοντες που εκλύονται από τους φλεγμαίνοντες ιστούς. Μεταβιβάζουν το λεγόμενο "δεύτερο πόνο" ο οποίος εκδηλώνεται λίγο μετά το ερέθισμα, είναι πιο αμβλύς και όχι σαφώς εντοπιζόμενος 29. Οι νευρώνες από τους οποίους προέρχονται οι νευρικές ίνες εντοπίζονται στα ραχιαία νωτιαία γάγγλια σε κάθε επί- 24

25 πεδο της σπονδυλικής στήλης και αποτελούν τους αισθητικούς νευρώνες α τάξεως. Ο άξονας καθενός από αυτούς τους νευρώνες διακλαδίζεται σε δύο άκρα από τα οποία το ένα καταλήγει στους περιφερικούς υποδοχείς και το άλλο εισέρχεται στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού 29,30. Εκτός από τις Αδ και C ίνες, που θεωρούνται οι κατεξοχήν αισθητικές ίνες μεταφοράς των επώδυνων ερεθισμάτων, έχει διαπιστωθεί ότι κάτω από ορισμένες συνθήκες και οι Αβ ί- νες μπορεί να συμμετέχουν στη μετάδοση του επώδυνου ερεθίσματος 31. Επίσης, ενώ οι νευρώνες των προσαγωγών ινών εντοπίζονται κλασικά στα ραχιαία γάγγλια του νωτιαίου μυελού, έχουν εντοπιστεί αισθητικές ίνες και στα κοιλιακά γάγγλια, στα οποία εδρεύουν κατεξοχήν οι κινητικές νευρικές ίνες που νευρώνουν τους μυς του κορμού και των άκρων 28. Τέλος, κατά μήκος αρκετών αισθητικών περιφερικών νεύρων υπάρχουν παραγάγγλια τα οποία έμμεσα επηρεάζουν την αίσθηση του πόνου τροποποιώντας βιοχημικά το επώδυνο ερέθισμα ιδίως σε φλεγμονώδεις καταστάσεις 32,33. Τα χαρακτηριστικά των Αδ, Αβ και C ινών συνοψίζονται στον πίνακα 2. Εκτός από τους ειδικούς υποδοχείς, που ρόλο έχουν την αντίληψη του βλαβερού ερεθίσματος που προκάλεσε τον πόνο, υπάρχουν στους ιστούς και άλλοι υποδοχείς πόνου οι οποίοι συμμετέχουν στη ρύθμιση της ομοιόστασης των ιστών αλληλεπιδρώντας με το αυτόνομο και το ενδοκρινικό σύστημα και παράγοντας νευροπεπτίδια, κυτοκίνες και νευροτροφικούς παράγοντες. Οι υ- ποδοχείς αυτοί λέγονται πολυπαραγοντικοί υποδοχείς, απαντούν σε έντονα μηχανικά (>1g), θερμικά (45-53 ο C) και χημικά ερεθίσματα και επιδρούν στις ι- 25

26 στικές βιοχημικές διεργασίες με σκοπό την αποκατάσταση της μεταβολής που επέφερε το βλαβερό ερέθισμα. Σε κάποιες παθολογικές καταστάσεις όμως είναι δυνατόν να ενισχύσουν και να παρατείνουν το επώδυνο ερέθισμα και έτσι να επηρεάσουν την οδό του πόνου. Η αναλογία Αδ και C πολυπαραγοντικών υποδοχέων διαφέρει από ιστό σε ιστό. Μάλιστα υπάρχουν C πολυπαραγοντικοί υποδοχείς με διαφορετική ευαισθησία σε κάποιους χημικούς παράγοντες. Άλλοι είναι ευαίσθητοι στην ισταμίνη, άλλοι στη βραδυκινίνη, άλλοι στη σεροτονίνη και άλλοι όχι και άλλοι σε άλλες ουσίες. Οι χημικές ουσίες που παράγουν αυτοί οι υποδοχείς επηρεάζουν τα αρτηριόλια και τα φλεβίδια (αγγειοδιαστολή, οίδημα), τα μαστοκύτταρα (έκκριση ισταμίνης), τα μακροφάγα (φαγοκυττάρωση), τα μονοκύτταρα (απελευθέρωση κυτοκινών), τα Τ λεμφοκύτταρα (απελευθέρωση κυτοκινών) κ.α. Επιπλέον προκαλούν υπερδιέγερση των κεντρικών αισθητικών νευρώνων αλλά και των περιφερικών μέσω αυτοκρινικής δράσης 28. Η μεταβίβαση του επώδυνου ερεθίσματος από την περιφέρεια μέχρι τα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού κατά μήκος των αισθητικών νευρώνων α τάξεως συντελείται κυρίως με την ταχεία μετάδοση του δυναμικού δράσης που παράγεται στους υποδοχείς πόνου μέσω ενεργοποίησης ιοντικών διαύλων 34. Οι κυριότεροι δίαυλοι που ενεργοποιούνται κατά μήκος των νευρικών ι- νών είναι οι δίαυλοι Κ +, Να +, Ca και Cl -. Ιδιαίτερα οι δίαυλοι Na + έχουν πολύ σημαντικό ρόλο στη μεταφορά και επεξεργασία του ηλεκτρικού ερεθίσματος. Αυτό είναι εύκολα αντιληπτό αν ληφθεί υπόψη ότι τα τοπικά αναισθητικά δρουν μπλοκάροντας τους διαύλους Na + και ότι σε πειραματικές μελέτες όπου έγινε απαλοιφή του γονιδίου SCN9A, το οποίο εκφράζει το δίαυλο Na +, παρατηρήθηκε αντοχή στον πόνο ενώ η αποκατάσταση της λειτουργίας του προκάλεσε υπερευαισθησία στον πόνο 7. Εκτός από αυτόν τον κλασσικό τρόπο μεταφοράς της επώδυνης πληροφορίας, υπάρχουν και άλλες μορφές μεταφοράς. Άλλες τέτοιες μορφές είναι η αργή κυτταροχημική μεταφορά ουσιών κατά μήκος του νευράξονα, η ταχεία μεταφορά σημάτων φωσφορυλίωσης από την περιφέρεια προς το σώμα των νευρώνων και η διάχυση μορίων μεμβρανοδιαπερατών μορίων, όπως είναι το πρωτοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) (Πίνακας 3). Σε όλους τους παραπάνω τρόπους 26

27 μεταφοράς του ερεθίσματος συμμετέχουν διάφορα συστήματα αγγελιοφόρων ουσιών όπως camp, cgmp, ιόντα Ca, διακυλογλυκερόλη και τριφοσφωρική ινοσιτόλη. Σημαντική παράμετρος της λειτουργίας των αισθητικών νευρώνων ά τάξεως είναι και η παραγωγή μορίων σηματοδότησης (νευροδιαβιβαστές, νευροπεπτίδια), η εγκύστωσή τους σε κυστίδια και η μεταφορά τους μεταξύ περιφέρειας και κεντρικού νευρικού συστήματος. Τέλος οι νευρώνες αυτοί αλληλεπιδρούν με άλλα κύτταρα τις περιφέρειας εκτός από τα νευρικά, ασκώντας ουσιαστικά παρακρινική δράση μέσω της οποίας συμμετέχουν στους μηχανισμούς της φλεγμονής, της ανοσολογικής αντίδρασης, της επούλωσης και του ελέγχου του αγγειακού τόνου. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της παραγωγής ποικιλίας νευροπεπτιδίων και νευροτροφινών που αλληλεπιδρούν με διάφορα κύτταρα στην περιοχή του επώδυνου ερεθίσματος και όχι μόνο Τα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού Οι νευρικές ίνες των αισθητικών νευρώνων ά τάξεως καθώς εισέρχονται στην σπονδυλική στήλη συγκεντρώνονται στο νωτιαίο μυελό ανάλογα με το μέγεθός τους. Οι μεγάλες εμμύελες ίνες ακολουθούν μέση πορεία, ενώ οι μικρές αμύελες πορεύονται στις πλάγιες περιοχές των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού. Εκεί συνάπτονται με τους αισθητικούς νευρώνες β τάξεως. Πιο συγκεκριμένα, οι Αδ ίνες καταλήγουν κυρίως στις ζώνες Ι και V του νωτιαίου μυελού ενώ οι C ίνες στις ζώνες Ι και ΙΙ. Μάλιστα κάποιες ίνες μπορεί, πριν γίνει η σύναψη, να ανέβουν μέχρι και 3 νευροτόμια μέσω του δεματίου του Lissauer (Εικόνα 1). Οι αισθητικοί νευρώνες β τάξεως είναι είτε ειδικοί για τα 27

28 επώδυνα ερεθίσματα, οι οποίοι μεταβιβάζουν ερεθίσματα που προέρχονται μόνο από υποδοχείς του πόνου, είτε νευρώνες ευρείας δυναμικής εμβέλειας (wide dynamic range ή WDR), οι οποίοι δέχονται και μη επώδυνα ερεθίσματα από τις Αβ, Αδ και C ίνες. Οι ειδικοί για τον πόνο νευρώνες β τάξεως βρίσκονται κυρίως στη ζώνη Ι της φαιάς ουσίας του νωτιαίου μυελού, έχουν συγκεκριμένη και διακριτή περιοχή κατανομής των ερεθισμάτων που δέχονται και συνήθως είναι σε ηρεμία, απαντώντας μόνο σε ερεθίσματα μεγάλης έντασης. Οι WDR είναι οι πιο πολυπληθείς νευρώνες στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού και ιδίως στην περιοχή V. Το κύριο χαρακτηριστικό τους είναι ότι αυξάνουν σταδιακά την συχνότητα εκπόλωσής τους όταν μεταβιβάζουν συνεχώς ερέθισμα ακόμα και όταν η έντασή του παραμένει σταθερή. Επίσης, οι περιοχές από τις οποίες δέχονται ερεθίσματα είναι πιο μεγάλες σε σχέση με αυτές των ειδικών υποδοχέων 29. Τα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού αποτελούν σημαντικό σταθμό την οδό μετάδοσης του ερεθίσματος. Πέραν της σύναψης μεταξύ των νευρώνων ά και β τάξεως, στο νωτιαίο μυελό πραγματοποιείται το πιο σημαντικό μέρος της επεξεργασίας και τροποποίησης του επώδυνου ερεθίσματος. Εικόνα 1: Κατανομή των αισθητικών ινών στις ζώνες των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού 28

29 Διάφοροι νευροδιαβιβαστές και νευροδιαμορφωτές επιδρούν στους νευρώνες β τάξεως. Οι ουσίες αυτές έχουν είτε διεγερτική είτε ανασταλτική δράση. Από τις χημικές ουσίες με διεγερτική δράση οι πιο σημαντικές είναι τα α- μινοξέα γλουταμινικό και ασπαρτικό οξύ. Το γλουταμινικό οξύ παράγεται από τους νευρώνες ά τάξεως στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού μετά την εκπόλωσή τους και επιδρά σε υποδοχείς των νευρώνων β τάξεως μεταβιβάζοντας το επώδυνο ερέθισμα στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Τρεις είναι οι κυριότεροι μετασυναπτικοί υποδοχείς γλουταμινικού οξέος: Καϊνικού, α-amino- 3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionate (AMPA), και N-methyl-Daspartate (NMDA). Από αυτούς τους υποδοχείς, ο υποδοχέας NMDA παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον αφού σε φυσιολογικές συνθήκες ηρεμίας ο υποδοχέας αυτός είναι μπλοκαρισμένος και ενεργοποιείται μόνο μετά από ηλεκτρικό ερέθισμα. Αυτό συνεπάγεται ότι, η επίδρασή του στη μετάδοση του επώδυνου ερεθίσματος είναι πιο σημαντική μετά από μία σειρά εκπολώσεων. Τα ιόντα Ca που διέρχονται μέσα από τον ανοιχτό υποδοχέα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια μεταφορά βιολογικών μηνυμάτων και την ενεργοποίηση ενζυμικών συστημάτων που σχετίζονται με την επεξεργασία του επώδυνου ε- ρεθίσματος. Η πολύπλοκη δομή του τον καθιστά ευαίσθητο σε διάφορους μηχανισμούς ανταγωνισμού. Εκτός από το γλουταμινικό οξύ άλλοι διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές είναι η ακετυλοχολίνη, η σεροτονίνη, το ΑΤΡ, η ουσία Ρ, το VIP και το CGRP

30 2.1.3 Από το νωτιαίο μυελό στο φλοιό Με την επίδραση των παραπάνω ουσιών ολοκληρώνεται η μετάδοση του επώδυνου ερεθίσματος από τους αισθητικούς νευρώνες α τάξεως στους αισθητικούς νευρώνες β τάξεως και πραγματοποιείται η επεξεργασία και τροποποίησή του. Οι άξονες των νευρώνων β τάξεως περνούν στο αντίθετο ήμισυ του νωτιαίου μυελού και σχηματίζουν το νωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο μεταβιβάζοντας περαιτέρω το ερέθισμα σε ανώτερες δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως, το θάλαμο, το δικτυωτό σχηματισμό και την περιυδραγωγική φαιά ουσία. Το δεμάτιο αυτό αποτελείται από δύο τμήματα: το πλάγιο και το μέσο δεμάτιο. Το πλάγιο τμήμα ξεκινάει από νευρώνες της περιοχής Ι των οπισθίων κεράτων, καταλήγει κυρίως στον κοιλιακό προσθιοπλάγιο πυρήνα του θαλάμου, μεταφέρει διακριτικά χαρακτηριστικά του πόνου όπως η θέση, η ένταση και η διάρκεια και ονομάζεται νεο-νωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο. Αποτελείται κυρίως από Αδ ίνες και είναι κυρίως υπεύθυνο για τη μεταβίβαση του οξέος πόνου από μηχανικά και θερμικά ερεθίσματα. Το μεσαίο τμήμα του δεματίου ξεκινάει από τις ζώνες ΙΙ, και ΙΙΙ, προβάλει κυρίως στο μέσο του θαλάμου και στον προμήκη, είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά των αυτόνομων και δυσάρεστων χαρακτηριστικών του πόνου. Μεταφέρει κυρίως το διάχυτο, μη ακριβώς εντοπιζόμενο αλλά και το χρόνιο πόνο και ονομάζεται παλαιονωτιαιοθαλαμικό δεμάτιο. Εκτός από το νωτιαιοθαλαμικό, υπάρχουν και άλλα ανιόντα δεμάτια που μεταδίδουν το επώδυνο ερέθισμα από το νωτιαίο μυελό προς τις ανώτερες δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως το νωτιαιοδικτυωτό, το νωτιαιομεσεγκεφαλικό, το νωτιαιοτελικοεγκεφαλικό, και το νωτιαιοαυχενικό. Το νωτιαιοδικτυωτό δεμάτιο ρυθμίζει την αφύπνιση και τη συμπαθητική απάντηση στον πόνο, το νωτιαιομεσεγκεφαλικό συμμετέχει στους κατιόντες αναλγητικούς μηχανισμούς, το νωτιαιοϋποθαλαμικό και το νωτιαιοτελεγκεφαλικό δεμάτια προβάλλουν στον υποθάλαμο και ρυθμίζουν τη συναισθηματική απάντηση στον πόνο και τέλος το νωτιαιοαυχενικό δεμάτιο ανεβαίνει στο θάλαμο χωρίς να χιάζεται και αποτελεί σημαντική εναλλακτική οδό ανόδου για τα επώδυνα ερεθίσματα 29 (Πίνακας 4). 30

31 Οι νευράξονες των αισθητικών νευρώνων β τάξεως συνάπτονται στο θάλαμο με τους αισθητικού νευρώνες γ τάξεως οι οποίοι μεταβιβάζουν το επώδυνο ερέθισμα σε ανώτερες δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Πιο συγκεκριμένα, οι άξονες αυτών των νευρώνων καταλήγουν στις σωματοαισθητικές περιοχές Ι και ΙΙ του φλοιού. Στις περιοχές αυτές γίνεται η αντίληψη και ο ε- ντοπισμός του πόνου Κατιούσες οδοί πόνου Εκτός από την ανιούσα οδό μετάδοσης του επώδυνου ερεθίσματος που περιγράφηκε παραπάνω υπάρχουν και κατιούσες οδοί που συμμετέχουν στην αντίληψη του πόνου. Η πιο σημαντική και ευρέως μελετημένη είναι αυτή που ξεκινάει από δομές του μεσεγκέφαλου και πιο συγκεκριμένα από την περιυδραγωγική φαιά ουσία, το ραχιαίο πυρήνα της ραφής, τον υπομέλανα τόπο και 31

32 το μεσεγκεφαλικό δικτυωτό σχηματισμό. Οι δομές αυτές λαμβάνουν ερεθίσματα από την περιφέρεια κυρίως μέσω του νωτιαιομεσεγκεφαλικού δεματίου αλλά και από άλλες δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως τον υποθάλαμο, το θάλαμο, τον προμήκη και το φλοιό μέσω νευρικών ινών που εκλύουν β ενδορφίνη, εγκεφαλίνη και δυνορφίνη, τα λεγόμενα και ενδογενή οπιοειδή. Από τις δομές του μεσεγκέφαλου κατέρχονται σεροτονινεργικές και νοραδρενεργικές νευρικές ίνες οι οποίες προβάλλουν σε όλες τις περιοχές της φαιάς ουσίας των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού ιδιαίτερα όμως στις Ι, ΙΙ ΙV και V. Το παραπάνω κατιόν σύστημα ασκεί αναλγητική δράση και τροποποιεί το επώδυνο ερέθισμα μειώνοντας την έντασή του 35. Στην εικόνα 2 παρουσιάζονται η πορεία τόσο του νωτιαιοθαλαμικού δεματίου όσο και του κατιόντος αναλγητικού συστήματος. 32

33 33

34 2.2 Επίδραση του χειρουργικού τραύματος στην οδό του πόνου Η επίδραση του χειρουργικού τραύματος στην οδό μετάδοσης του πόνου είναι πολυσχιδής. Τόσο στους περιφερικούς υποδοχείς του πόνου όσο και στις περιοχές των συνάψεων μεταξύ των αισθητικών νευρώνων επιδρούν διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που πυροδοτούνται περιεγχειρητικά και τροποποιούν τη μετάδοση και αντίληψη του επώδυνου ερεθίσματος Περιφερικοί μηχανισμοί Οι περιφερικοί μηχανισμοί με τους όποιους το χειρουργικό ερέθισμα επιδρά στην οδό του πόνου αφορούν αποκλειστικά στις βιοχημικές διεργασίες που πυροδοτούνται στους ιστούς που βρίσκονται στην περιοχή του χειρουργικού τραύματος. Η ιστική βλάβη που προκαλεί στην περιφέρεια το χειρουργικό τραύμα, έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή και απελευθέρωση στους ισταμίνης και μεσολαβητών της φλεγμονής όπως πεπτίδια (π.χ. βραδυκινίνη), λιπίδια (π.χ. προσταγλανδίνες), νευροδιαβιβαστές (π.χ. σεροτονίνη) και νευροτροφικοί παράγοντες (π.χ. NGF). Οι παραπάνω ουσίες διεγείρουν τους περιφερικούς υποδοχείς του πόνου, οι οποίοι παράγουν το επώδυνο ερέθισμα. Μετά την παραγωγή του, το επώδυνο ερέθισμα μεταδίδεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα για να γίνει η επεξεργασία του. Η επίδραση της τοπικής φλεγμονής έχει και άλλα αποτελέσματα εκτός από τη δημιουργία του ερεθίσματος. Το χειρουργικό τραύμα κινητοποιεί τους μηχανισμούς της νευρογενούς φλεγμονής κυρίως μέσω της ενεργοποίησης των πολυπαραγοντικών υποδοχέων των Αδ και C ινών με αποτέλεσμα την παραγωγή και έκκριση νευροδιαβιβαστών που επιφέρουν μεταβολές στην περιφέρεια, όπως η περιφερική αγγειοδιαστολή και το οίδημα. Οι κυριότεροι από αυτούς τους νευροδιαβιβαστές είναι η ουσία Ρ και το CGRP 6. Η ουσία Ρ προκαλεί αγγειοδιαστολή και νευρογενές οίδημα με περαιτέρω παραγωγή βραδυκινίνης και απελευθέρωση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα και σεροτονίνης από τα αιμοπετάλια με αποτέλεσμα να ευαισθητοποιούνται οι υποδοχείς του πόνου 35. Παράλληλα, η συνεχής παραγωγή φλεγμονωδών παραγόντων όπως η ιντερλευκί- 34

35 νη-1β(il-1β) και η ιντερλευκίνη-6(il-6) 36 ευαισθητοποιεί επίσης τους υποδοχείς του πόνου και ενεργοποιεί άλλους «σιωπηλούς» υποδοχείς, που σε φυσιολογικές συνθήκες είναι ανενεργοί Οι ουσίες αυτές είναι διαπιστωμένο ότι ενισχύουν την αντίληψη του πόνου 36 κυρίως μέσω της ενεργοποίησης ενδοκυττάριων οδών σήμανσης, οι οποίες προκαλούν ποικίλες βιοχημικές μεταβολές στους διαύλους ιόντων, με αποτέλεσμα να ελαττώνεται σημαντικά το δυναμικό ενεργοποίησης των υποδοχέων πόνου 40. Άλλες χημικές ουσίες, όπως η βραδυκινίνη, η σεροτονίνη και ο νευροτροφικός παράγοντας, δρουν άμεσα στους υ- ποδοχείς και αλλάζουν το δυναμικό ηρεμίας τους μεταφέροντάς το κοντά στο όριο του δυναμικού δράσης 34. Το αποτέλεσμα είναι οι υποδοχείς του πόνου να αποκτούν χαμηλότερη ουδό ενεργοποίησης, να παράγουν ερεθίσματα μεγαλύτερης έντασης όταν ενεργοποιηθούν και να αυξάνουν το βασικό ρυθμό εκφόρτισής τους 6. Οι παραπάνω μηχανισμοί που διεγείρει η φλεγμονώδης αντίδραση του χειρουργικού τραύματος φαίνεται να είναι τελείως διαφορετικοί από αυτούς που ενεργοποιούνται στην περίπτωση του πόνου που προκαλείται όταν η φλεγμονή είναι συνέπεια δράσης καυστικής ουσίας ή αντίδρασης αντιγόνουαντισώματος 41,42. Εκτός από τη φλεγμονή, άλλοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που πυροδοτούνται από τη χειρουργική τομή και συμμετέχουν στην ευαισθητοποίηση των περιφερικών υποδοχέων είναι η τοπική ισχαιμία και η οξέωση 43,44. Η ελάττωση του ph ενεργοποιεί ιοντικούς διαύλους που διεγείρουν τον πόνο, όπως διαύλους Κ +, διαύλους που ανιχνεύουν οξέα, υποδοχείς βανιλοειδούς, πουρινεργικούς υποδοχείς κ.α. Το κλινικό αποτέλεσμα των παραπάνω μηχανισμών είναι η πρωτοπαθής υπεραλγησία, η κατάσταση δηλαδή κατά την οποία οι υποδοχείς πόνου διεγείρονται και παράγουν ηλεκτρικές ώσεις από ερεθίσματα πολύ χαμηλότερης έ- ντασης από το φυ-σιολογικό. Έτσι μηχανικά ή θερμικά ερεθίσματα, που πριν τη χειρουργική τομή δε θα ήταν επώδυνα, προκαλούν πόνο σε μετεγχειρητικούς ασθενείς. Εξίσου σημαντικό ρόλο στην πρόκληση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου παίζουν και οι μεταβολές που συμβαίνουν στις νευρικές ίνες που μεταφέρουν τα επώδυνα ερεθίσματα από τους περιφερικούς υποδοχείς πόνου στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού, τις Αδ και τις C ίνες. Η χειρουργική τομή συχνά 35

36 προκαλεί βλάβες σε αυτούς τους περιφερικούς αισθητικούς νευρώνες με συνέπεια να παρουσιάζονται διαταραχές στη λειτουργία των διαύλων Na +, να μεταβάλλεται το δυναμικό ηρεμίας των νευρικών κυττάρων και να παράγονται συνεχώς έκτοπα δυναμικά που μεταβιβάζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα σαν επώδυνα ερεθίσματα 38,45. Οι μεταβολές των διαύλων Na + συμβαίνουν ε- κτός από τους νευρώνες που έχουν υποστεί βλάβη και σε γειτονικούς σε αυτούς, άθικτους νευρώνες με αποτέλεσμα να παράγουν δυναμικά που μεταβιβάζονται περαιτέρω στο νευρικό σύστημα 46. Παράλληλα, ο τραυματισμένος νευράξονας διηθείται από φλεγμονώδη κύτταρα τα οποία παράγουν ουσίες που προκαλούν την δημιουργία επώδυνων ερεθισμάτων, όπως είναι ο TNF (tumor necrosis factor) 47. Τέλος, η φλεγμονή των περιφερικών αισθητικών νευρικών ινών επηρεάζει την αλληλεπίδρασή τους με τις συμπαθητικές ίνες με συνέπεια αυτές, μέσω της έκκρισης νορ-επινεφρίνης, να επιτείνουν την τοπική φλεγμονή και να ευαισθητοποιούν περαιτέρω τις αισθητικές ίνες. Το κλινικό αποτέλεσμα είναι να μεταβιβάζονται στο ΚΝΣ ως επώδυνα, ερεθίσματα τα οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν διεγείρουν τους υποδοχείς πόνου, κατάσταση που χαρακτηρίζεται ως αλλοδυνία. Οι παραπάνω μεταβολές, που είναι συνέπεια των περιφερικών βλαβών των αισθητικών νευρώνων, είναι αντιστρεπτές όταν ο οξύς πόνος μετά την επέμβαση αντιμετωπίζεται επαρκώς. Σε αντίθετη περίπτωση οι βλάβες καθίστανται μη αντιστρεπτές με αποτέλεσμα την μετάπτωση του οξέος σε χρόνιο μετεγχειρητικό πόνο Κεντρικοί μηχανισμοί Πολύ σημαντικό ρόλο στην επεξεργασία και τροποποίηση του επώδυνου χει-ρουργικού ερεθίσματος παίζουν οι διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού και περιγράφονται με τον όρο «κεντρική ευαισθητοποίηση». Σύμφωνα με πολύχρονες εργαστηριακές μελέτες φαίνεται ότι, η κεντρική ευαισθητοποίηση εξελίσσεται σε δύο στάδια το καθένα εκ των οποίων διέπεται από ξεχωριστούς μηχανισμούς. Το πρώτο στάδιο είναι εξαρτώμενο από τη φωσφορυλίωση, ανεξάρτητο από τη μεταγραφή και χαρακτηρίζεται από ταχείες μεταβολές στους υποδοχείς του γλουταμινικού και στις ιδιό- 36

37 τητες ορισμένων ιοντικών διαύλων. Η δεύτερη φάση διαρκεί περισσότερο χρόνο, εξαρτάται από τη μεταγραφή και χαρακτηρίζεται από σύνθεση πρωτεϊνών, στη δράση των οποίων οφείλεται η διάρκεια αυτού του σταδίου 48. Η κεντρική ευαισθητοποίηση αποτελεί μία κατάσταση όπου ο πόνος όχι μόνο προκαλείται από ερεθίσματα χαμηλότερης έντασης από το φυσιολογικό αλλά και διατηρείται από τέτοια ή άλλης φύσεως ερεθίσματα. Απαραίτητη προϋπόθεση για να συμβεί αυτό είναι να καταφθάνουν συνεχώς στο νωτιαίο μυελό ερεθίσματα από την περιοχή του τραύματος. Αυτό σημαίνει ότι, το χειρουργικό ερέθισμα πρέπει να είναι έντονο, να έχει μεγάλη διάρκεια και να είναι επαναλαμβανόμενο. Οι μηχανισμοί που ευθύνονται γι αυτό το φαινόμενο είναι η αύξηση της δραστηριότητας των διεγερτικών συνάψεων, η αύξηση των συνδέσεων μεταξύ των διεγερτικών συνάψεων και η μείωση του τόνου της α- νασταλτικής δραστηριότητας 34. Η αύξηση της διεγερτικής δραστηριότητας των νευρικών κυττάρων στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού σχετίζεται άμεσα με τη βιοχημεία του γλουταμινικού οξέος και πιο συγκεκριμένα με τους υποδοχείς NMDA και AMPA οι οποίοι φαίνεται ότι καθορίζουν την ουδό του επώδυνου ερεθίσματος. Φυσιολογικά ο NMDA υποδοχέας είναι μπλοκαρισμένος από ένα ιόν Mg το οποίο επικάθεται στην είσοδο του. Η συνεχής παραγωγή και απελευθέρωση από τους υποδοχείς πόνου γλουταμινικού και των νευροπεπτιδίων ουσία Ρ και CGRP προκαλεί επαρκή αποπόλωση της μεμβράνης ώστε να απομακρυνθεί το ιόν Mg από την είσοδο του διαύλου και να επιτραπεί η ένωση του με το γλουταμινικό. Η ένωση αυτή με τη σειρά της προκαλεί είσοδο ιόντων Ca στους νευρώνες β τάξεως η οποία ενεργοποιεί διάφορες ενδοκυττάριες οδούς μετάδοσης σημάτων 48. Παρόμοια, η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΑΜΡΑ προκαλεί είσοδο ιόντων Ca μέσω αυτών. Στην αύξηση του ενδοκυττάριου Ca συμβάλλει επίσης η είσοδος του μέσω ιοντικών διαύλων Ca αλλά και η απελευθέρωση του από ενδοκυττάριες αποθήκες. Η μεγάλη αύξηση του ενδοκυττάριου Ca ενεργοποιεί διάφορες κινάσες (φωσφορική κινάση, κινάση Ca/καλμοδουλίνης κ.α). Η σημασία της δράσης τους είναι μεγάλη. Οι κινάσες αυτές κατευθύνουν τη φωσφορυλίωση των υποδοχέων NMDA και ΑΜΡΑ. Η φωσφορυλίωση των δύο αυτών υποδοχέων οδηγεί σε σημαντικές λειτουργικές 37

38 μεταβολές οι οποίες εκδηλώνονται ως κεντρική ευαισθητοποίηση 48. Πιο συγκεκριμένα προκαλεί μετασυναπτική υπερδραστηριότητα, ενίσχυση της νευροδιαβίβασης που αφορά το γλουταμινικό οξύ στα οπίσθια κέρατα και συμμετοχή στην οδό του πόνου και ερεθισμάτων που υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν είναι επώδυνα 48. Η φωσφορική κινάση Α (ΡΚΑ) με τη δράση της εισάγει υποδοχείς γλουταμινικού μέσα στις συνάψεις. Η φωσφορική κινάση C (PKC) ελαχιστοποιεί το μπλοκάρισμα του υποδοχέα NMDA από το Mg ++ και ελαττώνει την ανασταλτική δραστηριότητα μέσω μείωσης της παραγωγής γλυκίνης και GABA. Ο τελευταίος μηχανισμός είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την ανάπτυξη κεντρικής ευαισθητοποίησης καθ'ότι καθιστά τους νευρώνες β τάξεως ευαίσθητους σε ερεθίσματα από τις Αβ ίνες που φυσιολογικά δεν είναι αλγαισθητικές 48. Εκτός από την αυξημένη πρωτεϊνική δραστηριότητα, η ενεργοποίηση των NMDA υποδοχέων οφείλεται και σε αλλαγές σε γονιδιακό επίπεδο καθώς ε- ξωκυττάρια μηνύματα φτάνουν στον πυρήνα των νευρικών κυττάρων και τροποποιούν τη μεταγραφή και μετάφραση γονιδίων. Η είσοδος ιόντων Ca στα νευρικά κύτταρα μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα NMDA αποτελεί το έναυσμα μίας σειράς πολύπλοκων βιοχημικών μεταβολών που καταλήγουν σε ενεργοποίηση των G πρωτεϊνών και της μεταγραφής c-fos σε μετασυναπτικό επίπεδο. Οι τελευταίες αυτές μετασυναπτικές μεταβολές αποτελούν το υπόβαθρο της ενίσχυσης των νευρικών ερεθισμάτων για σημαντικό χρονικό διάστημα, φαινόμενο που χαρακτηρίζεται ως πλαστικότητα του ΚΝΣ 49,50. Η πλαστικότητα των νευρώνων προκαλεί ένα φαινόμενο «μνήμης» καθώς το ίδιο σε έ- νταση επώδυνο ερέθισμα διεγείρει πιο γρήγορα και σε μεγαλύτερο βαθμό το νευρικό σύστημα σε σχέση με την προ πλαστικότητας διέγερση. Πέραν της δράσης των NMDA υποδοχέων, η αύξηση της διεγερτικής δραστηριότητας των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού οφείλεται στη δράση διαφόρων ουσιών όπως η ουσία Ρ, οι νευροκινίνες Α και Β (ΝΚΑ, ΝΚΒ), το CGRP, η βραδυκινίνη, το VIP και οι προσταγλανδίνες του νωτιαίου μυελού. Η ουσία Ρ, που συμμετέχει όπως αναφέρθηκε παραπάνω στους μηχανισμούς της περιφερικής ευαισθητοποίησης, παράγεται σε μεγάλες ποσότητες από τους αλγοϋποδοχείς των Αδ και C ινών μετά από φλεγμονή. Η δράση της 38

39 στους υποδοχείς της νευροκινίνης-1(νκ-1) που βρίσκονται στη μεμβράνη των νευρώνων β τάξεως προκαλεί μακράς διαρκείας αποπόλωση της μεμβράνης, συνάθροιση των συναπτικών δυναμικών που μεταβιβάζουν οι C ίνες και τροποποίηση της ενδοκυττάριας μετάδοσης σημάτων 48. Παράλληλα, οι νευρώνες που έχουν υποδοχείς της ουσίας Ρ επεκτείνονται πέραν της περιοχής Ι, όπου βρίσκονται φυσιολογικά, μέχρι και την περιοχή V γεγονός που πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στην κεντρική ευαισθητοποίηση. Το CGRP, που επίσης παράγεται από νευρώνες μικρής διαμέτρου, ενισχύει τη δράση της ουσίας Ρ και συμμετέχει στην κεντρική ευαισθητοποίηση μέσω των προσυναπτικών υποδοχέων CGRP1. Η ενεργοποίηση αυτών των υ- ποδοχέων ενεργοποιεί με τη σειρά της τις φωσφορικές κινάσες A και C (PKA, PKC), οι οποίες ξεκινούν βιοχημικές μεταβολές μέσω φωσφορυλίωσης 48. Τέλος σημαντικό ρόλο στην αύξηση της διεγερτικής δραστηριότητας των αισθητικών νευρώνων α τάξεως παίζει και το λεγόμενο «κούρδισμα». Το φαινόμενο αυτό είναι ένα είδος ομοσυναπτικής ενίσχυσης κατά την οποία η ίδια η σύναψη ενισχύει τη δραστηριότητά της. Έτσι το δυναμικό δράσης που παράγεται από μία σειρά ερεθισμάτων ίδιας έντασης και χαμηλής συχνότητας (0.5 έως 5 Hz), που μεταβιβάζονται από C ίνες προκαλεί συνεχώς αυξανόμενης έντασης επώδυνο ερέθισμα. Το κούρδισμα των νευρώνων οφείλεται στη δράση της ουσίας Ρ και του CGRP. Πρόσφατες μελέτες καταδεικνύουν το σημαντικό ρόλο των μηχανισμών της φλεγμονής που προκαλεί το χειρουργικό τραύμα στην ανάπτυξη κεντρικής ευαισθητοποίησης. Η δράση τους στην περιφέρεια, η οποία περιγράφηκε αναλυτικά παραπάνω, προκαλεί εμμέσως αύξηση της δραστηριότητας στα οπίσθια κέρατα μέσω της παραγωγής της ουσίας Ρ και άλλων νευροπεπτιδίων όπως ο NGF. Πέρα από την έμμεση δράση όμως, υπάρχει και άμεση συμμετοχή της φλεγμονής στην κεντρική ευαισθητοποίηση μέσω της επίδρασης των προσταγλανδινών του νωτιαίου μυελού 51. Μεσολαβητές της φλεγμονής, όπως η IL-1β, η IL-6 και ο TNF επιδρούν εκτός από την περιφέρεια και στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ και ενισχύουν την αντίληψη του πόνου 52. Ο κυριότερος μηχανισμός δράσης τους είναι η ενεργοποίηση της κυκλοξυγενάσης 2 (COX-2) από τα νευρικά κύτταρα με συνέπεια τα αυξημένα επίπεδα προσταγλανδίνης Ε 2 39

40 (PGE 2 ), η οποία είναι γνωστό ότι αυξάνει την ευαισθησία στον πόνο 36. Η PGE 2 ενώνεται με ειδικούς υποδοχείς στα σώματα των αισθητικών νευρώνων και ε- νισχύει τα ρεύματα των AMPA και NMDA υποδοχέων, ενεργοποιεί μη ειδικούς διαύλους κατιόντων και μπλοκάρει τους υποδοχείς γλυκίνης μειώνοντας έτσι την ανασταλτική δραστηριότητα 48. Τα κύτταρα που παράγουν τους μεσολαβητές της φλεγμονής πιθανότατα είναι μικρογλοιακά κύτταρα και αστροκύτταρα του νωτιαίου μυελού, τα οποία διεγείρονται μετά από την πρόκληση του χειρουργικού τραύματος 36,38,53. Τέλος οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες αλλάζουν τόσο τη δομή των υποδοχέων ΑΜΡΑ, κάνοντάς τους πιο διαπερατούς στα ιόντα Ca, όσο και τον πληθυσμό τους στις συνάψεις, συμμετέχοντας με αυτόν τον τρόπο στην ενίσχυση της συναπτικής δραστηριότητας. Η τροποποίηση της ανασταλτικής συναπτικής δραστηριότητας στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού επίσης πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της κεντρικής ευαισθητοποίησης. Οι μεταβολές που επιφέρει η φλεγμονή φαίνεται ότι αφορούν περισσότερο τους σημαντικότερους ανασταλτικούς νευροδιαβιβαστές του νωτιαίου μυελού, το GABA και τη γλυκίνη. Η συνεχής ενεργοποίηση των υποδοχέων του GABA από προσυναπτικά ερεθίσματα στα πλαίσια της φλεγμονής από το χειρουργικό τραύμα μπορεί τελικά να αυξήσει τη διεγερτική συναπτική δραστηριότητα αντί να την καταστείλει όπως γίνεται φυσιολογικά. Η γλυκίνη, που δρα ως συναγωνιστής των NMDA υποδοχέων, επίσης συμμετέχει σημαντικά στην τροποποίηση του ερεθίσματος στα οπίσθια κέρατα. Η αναστολή της δράσης των παραπάνω ουσιών αντιμετωπίζει σημαντικά την αλλοδυνία σε διάφορα πειραματικά μοντέλα πόνου. Πολύ σημαντικός για το φαινόμενο της κεντρικής ευαισθητοποίησης είναι και ο ρόλος των δομικών αλλαγών που επιφέρει το χειρουργικό τραύμα στην οδό του πόνου. Η καταστροφή νευρώνων που συνοδεύει το χειρουργικό τραύμα προκαλεί με τη σειρά της μεταβολές της συναπτικής δραστηριότητας του νωτιαίου μυελού τροποποιώντας το επίπεδο των πεπτιδίων και τον αριθμό των υποδοχέων στις διεγερτικές συνάψεις. Κυρίως, η αύξηση του αριθμού των υ- ποδοχέων ΑΜΡΑ στις περιοχές Ι, ΙΙ και V μετά από καταστροφή νεύρων οδηγεί στην ευαισθητοποίηση των κυττάρων του νωτιαιοθαλαμικού δεματίου που βρίσκονται σε αυτές τις περιοχές 34. Χαρακτηριστικό παράδειγμα δομικών αλ- 40

41 λαγών των κυττάρων στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού είναι το γεγονός ότι οι Αβ μηχανοευαίσθητες νευρικές ίνες, που φυσιολογικά καταλήγουν μόνο στις περιοχές ΙΙΙ και ΙV, στέλνουν νευρικές απολήξεις και στην περιοχή ΙΙ με αποτέλεσμα να επηρεάζουν τη μεταβίβαση του επώδυνου ερεθίσματος, συντελώντας πιθανώς σε αλλοδυνία από μη επώδυνα μηχανικά ερεθίσματα 54,55. Όπως είναι κατανοητό από τα παραπάνω, δεν υπάρχει μόνο ένας μηχανισμός που να προκαλεί κεντρική ευαισθητοποίηση. Οι μηχανισμοί είναι πολλοί και διαφορετικοί και είτε ο καθένας μόνος είτε πολλοί μαζί συνεργικά μπορούν να συμβάλουν στην εξέλιξη του φαινομένου. Κοινό χαρακτηριστικό τους είναι ότι πυροδοτούνται άμεσα ή έμμεσα από τους περιφερικούς υποδοχείς πόνου και εν τέλει οδηγούν σε αύξηση του ενδοκυττάριου Ca και την κινητοποίηση κινασών. Φυσιολογικά η κεντρική ευαισθητοποίηση δεν κρατάει για μεγάλο χρονικό διάστημα (μέχρι λίγες ώρες). Διάφορες φωσφατάσες προκαλούν αποφωσφορυλίωση των υποδοχέων και επαναφέρουν τη δραστηριότητά τους σε φυσιολογικά επίπεδα ενώ η αυξημένη ενδοκυττάρια μεταβίβαση σημάτων προς τη μεμβράνη σταματάει με ενδοκυττάρωση. Το αποτέλεσμα είναι η αυξημένη ουδός της οδού του πόνου να επανέρχεται στο φυσιολογικό. Άλλοι μηχανισμοί, που σχετίζονται με τη φλεγμονή στην περιοχή του χειρουργικού τραύματος και την καταστροφή νευραξόνων, είναι υπεύθυνοι για διατήρηση της κεντρικής ευαισθητοποίησης για πολύ μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα. Το αποτέλεσμα της υπερευαισθησίας των νευρικών κυττάρων που βρίσκονται στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ είναι η επέκταση της αλγεινής περιοχής και η αντίληψη των μηχανικών ερεθισμάτων που ασκούνται στη γειτονική του χειρουργικού τραύματος περιοχή ως επώδυνων. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται δευτεροπαθής υπεραλγησία 37. Η δευτεροπαθής υπεραλγησία, μπορεί να αναπτύσσεται εξαιτίας της αυξημένης δραστηριότητας στην περιοχή του τραύματος, αλλά όταν το φαινόμενο της κεντρικής ευαισθητοποίησης ολοκληρωθεί, καθίσταται ανεξάρτητο από τη δράση της περιφέρειας γι αυτό και ο πόνος μπορεί να συνεχίζει να υπάρχει και μετά την επούλωση του τραύματος 56,57. Οι μηχανισμοί με τους οποίους το χειρουργικό τραύμα επιδρά στην οδό του πόνου συνοψίζονται στον πίνακα 5. 41

42 42

43 2.3 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή Εκτός από τους μηχανισμούς που αναφέρονται παραπάνω, ο πόνος μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή παρουσιάζει ορισμένα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τα οποία σχετίζονται με τη φύση της συγκεκριμένης χειρουργικής επέμβασης. Ο μετεγχειρητικός πόνος αναφέρεται ότι είναι συνισταμένη τριών κλινικά διαφορετικών στοι-χείων: του σωματικού πόνου, που οφείλεται κυρίως στις τομές από τις οποίες εισέρχονται στην περιτοναϊκή κοιλότητα τα χειρουργικά εργαλεία, του σπλαχνικού πόνου, που οφείλεται σε ερεθισμό των κοιλιακών σπλάχνων και του πόνου στον ώμο που αποδίδεται σε ερεθισμό του διαφράγματος 58. Από τις τρεις αυτές διαφορετικές παραμέτρους φαίνεται ότι σωματικός πόνος από την είσοδο των trocar είναι αυτή που συντελεί περισσότερο στην πρόκληση του πόνου Πέραν του χειρουργικού τραύματος, η εγκατάσταση πνευμοπεριτοναίου συμμετέχει σημαντικά στο μηχανισμό του πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Ο όγκος του αερίου που παραμένει στην περιτοναϊκή κοιλότητα, ο τύπος και η θερμοκρασία του αερίου που χρησιμοποιείται για την πρόκληση πνευμοπεριτοναίου και η τιμή της ενδοκοιλιακής πίεσης επηρεάζουν σε σημαντικό βαθμό το επώδυνο ερέθισμα 62. Οι ακριβείς παθοφυσιολογικές διαδικασίες που προκαλεί το πνευμοπεριτόναιο δεν είναι ακριβώς γνωστές. Σύμφωνα με την επικρατούσα θεωρία, η διάταση του διαφράγματος από το αέριο προκαλεί με τη σειρά της διάταση των ινών του φρενικού νεύρου η οποία ευθύνεται για τον πόνο στον ώμο 63. Σε αυτόν τον πόνο φαίνεται να συμμετέχει και η μεταβολή της τάσης που ασκεί το ήπαρ στους συνδέσμους του μετά την άρση του πνευμοπεριτοναίου 64. Επίσης ο πόνος μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή έχει και νευροπαθητικά χαρακτηριστικά τα οποία πιθανώς οφείλονται σε χημικό ερεθισμό, ισχαιμία και συμπίεση σπλαχνικών νεύρων 62,64. Πειραματικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι η είσοδος διοξειδίου του άνθρακα (CO 2 ) στην περιτοναϊκή κοιλότητα προκαλεί φλεγμονή στο περιτόναιο και διήθησή του με κοκκιοκύτταρα καθώς και τοπική οξέωση που με τη σειρά της επιδεινώνει τον πόνο 62. Μάλιστα η φλεγμονή του περιτοναίου από το αέριο 43

44 μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 3 ημέρες μετά την άρση του 64. Η τοπική φλεγμονώδης αντίδραση και οξέωση πιστεύεται ότι ίσως ενισχύεται από τη συστηματική υπερκαπνία που ακολουθεί το πνευμοπεριτόναιο 65 και την ισχαιμία του σπλαχνικού βλεννογόνου 66. Η φλεγμονή της χοληδόχου κύστης σε περιπτώσεις χολοκυστίτιδας θεωρητικά θα μπορούσε να οξύνει το μετεγχειρητικό πόνο ευαισθητοποιώντας το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η υπόθεση αυτή δεν έχει αποδειχθεί στην πράξη καθώς οι περισσότερες μελέτες αφορούν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προγραμματισμένη χολοκυστεκτομή χωρίς να πάσχουν από οξεία χολοκυστίτιδα 62. Από τα παραπάνω φαίνεται ότι ο πόνος μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή είναι πολυπαραγοντικός και μάλιστα ότι διαφέρει από τον πόνο άλλων λαπαροσκοπικών επεμβάσεων 58. Ίσως αυτή είναι και η αιτία που ο πόνος μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή παραμένει σημαντική πρόκληση παρότι είναι μικρότερος από αυτόν της ανοιχτής 67 αφού σε ποσοστό 17-41% ευθύνεται για την παρατεταμένη παραμονή στο νοσοκομείο και ανάρρωση 58. Μάλιστα ο χρόνιος πόνος μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή, αν και δεν είναι συχνός, σχετίζεται άμεσα με την ανεπαρκή αντιμετώπιση του ο- ξέως μετεγχειρητικού πόνου 68. Τα τελευταία χρόνια μία ομάδα διακεκριμένων χειρουργών και αναισθησιολόγων (Procedure Specific Postoperative Pain Management ή PROSPECT) έχει μελετήσει εκτεταμένα τον πόνο μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και τα αναλγητικά σχήματα που έχουν εφαρμοστεί από διάφορους ερευνητές. Σύμφωνα με την επεξεργασία των δεδομένων από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί η ομάδα αυτή έχει δημοσιεύσει οδηγίες για την αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου σε διάφορες επεμβάσεις μεταξύ των οποίων και για τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή

45 3. ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗ, ΚΕΤΑΜΙΝΗ, ΛΟΡΝΟΞΙΚΑΜΗ ΚΑΙ ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ΣΤΟΝ ΟΞΥ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ 3.1 Γκαμπαπεντίνη Η γκαμπαπεντίνη (1-αμινομεθυλ-κυκλοεξανικό οξικό οξύ) είναι ένα δομικό ανάλογο του νευροδιαβιβαστή γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) (Εικόνα 3). Εικόνα 3: Ο χημικός τύπος της γκαμπαπεντίνης Βρίσκεται σε στερεά κρυσταλλική μορφή με δυνατότητα εύκολης διάλυσης τόσο σε όξινα όσο και σε αλκαλικά διαλύματα. Η απορρόφησή της γίνεται στο έντερο και εξαρτάται από τη δοσολογία της. Η βιοδιαθεσιμότητα μίας δόσης 300mg είναι 60% ενώ μίας δόσης 600 mg είναι 40%. Η γκαμπαπεντίνη δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής της είναι 0,6-0,8 λίτρα. Ιονίζεται ισχυρά σε φυσιολογικό ph και γι αυτό συνδέεται ελάχιστα με το λιπώδη ιστό. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση μίας κάψουλας 300mg επιτυγχάνεται σε 2-3 ώρες περίπου. Η γκαμπαπεντίνη δε μεταβολίζεται από τον ανθρώπινο οργανισμό, γι αυτό δεν επάγει τα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα, αλλά αποβάλλεται αμετάβλητη από τα ούρα με αποτέλεσμα ο ρυθμός κάθαρσής της από το πλάσμα να σχετίζεται άμεσα με το ρυθμό κάθαρσης της κρεατινίνης. Η απομάκρυνση μίας δόσης γκαμπαπεντίνης ολοκληρώνεται σε ώρες. Οι αλληλεπιδράσεις της με άλλα φάρμακα είναι ελάχιστες και οι κυριότερες παρενέργειές της είναι η υπνηλία, η ζάλη και η κεφαλαλγία 70. Η γκαμπαπεντίνη κυκλοφόρησε το 1993 ως συμπληρωματική αγωγή για την αντιμετώπιση των ανθεκτικών στη συνήθη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων Στη συνέχεια διαπιστώθηκε η αποτελεσματικότητά της σε καταστάσεις χρόνιου πόνου όπως η μεθερπητική νευραλγία, ο πόνος κεντρικής αιτιολογίας, ο χρόνιος φλεγμονώδης πόνος, ο καρκινικός πόνος, η νευραλγία τριδύμου και 45

46 οι νευροπάθειες σχετιζόμενες με το σακχαρώδη διαβήτη και τη λοίμωξη από HIV. Ο μηχανισμός με τον οποίο η γκαμπαπεντίνη ασκεί την αναλγητική δράση της δε φαίνεται να σχετίζεται με την επίδρασή της στον υποδοχέα GABA. Σύμφωνα με εργαστηριακές μελέτες, συνδέεται με την α 2 δ υπομονάδα των προσυναπτικών διαύλων Ca οι οποίοι αναστέλλουν τη δίοδο των ιόντων Ca στους αισθητικούς νευρώνες με αποτέλεσμα να μην παράγονται οι διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές στην οδό του πόνου που σχετίζονται με την κεντρική ευαισθητοποίηση όπως η ουσία Ρ, το GCRP 83, το γλουταμινικό οξύ 84, το ασπαρτικό οξύ 85, κ.α. Μάλιστα η νευρική βλάβη σε ποντικούς προκαλεί υπερέκφραση των α 2 δ υπομονάδων των διαύλων Ca στους νευρώνες των γαγγλίων των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού 86,87 και αυτή η διαδικασία της υπερευαισθητοποίησης σχετίζεται άμεσα με την αναλγητική δράση της γκαμπαπεντίνης 87. Τονίζεται ότι η γκαμπαπεντίνη επιδρά στην οδό του πόνου μόνο εφόσον υπάρχει ευαισθητοποίηση μετά από ιστική ή νευρική βλάβη και δεν επηρεάζει τη φυσιολογική μετάδοση του επώδυνου ερεθίσματος 88. Ένας άλλος τρόπος με τον οποίο η γκαμπαπεντίνη επηρεάζει την αντίληψη του πόνου είναι η επίδρασή της στο κατιόν νοραδρενεργικό σύστημα, το οποίο είναι γνωστό ότι ασκεί αναλγητική δράση 89,90 μέσω ενεργοποίησης των α 2 υποδοχέων των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού 91. Πειραματικά δεδομένα σχετίζουν επίσης την αναλγητική δράση της με τους υποδοχείς NMDA 84,92, τους υποδοχείς καϊνικού 93 και τους διαύλους Κ Τέλος σε μελέτες σε πειραματόζωα, έχει βρεθεί ότι η γκαμπαπεντίνη καταστέλλει τις έκτοπες εκπολώσεις από τα τραυματισμένα νεύρα και μπλοκάρει τη νευρωνική υπερδραστηριότητα 95,96 συμβάλλοντας πιθανώς με αυτόν τον τρόπο στην αποτροπή της μετάπτωσης του οξέως πόνου σε χρόνιο 97. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει πολυάριθμες κλινικές μελέτες που αξιολογούν το ρόλο της γκαμπαπεντίνης στην αντιμετώπιση του οξέως μετεγχειρητικού πόνου. Τα αποτελέσματα όλων αυτών των ερευνών συνοψίζονται σε 4 μετααναλύσεις που έχουν δημοσιευτεί τα τελευταία χρόνια Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτών των μελετών μία απλή προεγχειρητική δόση γκαμπαπεντίνης 1200mg μπορεί να μειώσει σημαντικά την ένταση του πόνου, σύμφωνα με την εκτίμηση αυτής με την κλίμακα VAS (Visual Analogue Scale), και 46

47 την κατανάλωση οπιοειδών για 24 ώρες μετεγχειρητικά 98,99. Τα δεδομένα αυτά αφορούν μια μεγάλη ποικιλία επεμβάσεων (ενδοκοιλιακές, ορθοπαιδικές, σπονδυλικής στήλης, μαστού, λαπαροσκοπικές κ.α.). Μάλιστα φαίνεται ότι τα καλύτερα αναλγητικά αποτελέσματα από τη δράση της γκαμπαπεντίνης παρουσιάζονται ώρες μετά το τέλος της επέμβασης 100. Το ίδιο ικανοποιητικά είναι και τα αναλγητικά αποτελέσματα με 600mg γκαμπαπεντίνης, η οποία φαίνεται ότι είναι και η ενδεικτική δοσολογία για την αντιμετώπιση του οξέως μετεγχειρητικού πόνου αφού η αύξηση της δόσης δεν επιτυγχάνει καλύτερα αναλγητικά αποτελέσματα 102. Επίσης η χορήγηση γκαμπαπεντίνης προεγχειρητικά μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των επιπλοκών που σχετίζονται με τη χρήση οπιοειδών όπως ο έμετος και ο κνησμός 98. Άλλες σχετικές επιπλοκές όπως η ναυτία, η κατακράτηση ούρων και η δυσκοιλιότητα, υπάρχει η τάση να ελαττώνονται με τη δράση της γκαμπαπεντίνης αλλά δε διαπιστώθηκαν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα 98. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της γκαμπαπεντίνης, η ζάλη ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερη στην ομάδα των ασθενών που την είχαν λάβει 98. Σε άλλη μετα-ανάλυση δε διαπιστώθηκε διαφορά στην ομάδα ασθενών της γκαμπαπεντίνης στη συχνότητα της ζάλης αλλά στη συχνότητα της καταστολής μετεγχειρητικά 99 ενώ άλλοι ερευνητές δε διαπίστωσαν διαφορές σε καμία από τις παρενέργειες της γκαμπαπεντίνης 100. Από τα παραπάνω συμπεραίνεται ότι η γκαμπαπεντίνη είναι ένα φάρμακο το οποίο έχει θέση στην αντιμετώπιση του οξέως μετεγχειρητικού πόνου. Ε- λαττώνει τόσο την ένταση του πόνου όσο και τις ανάγκες για οπιοειδή αναλγητικά μετεγχειρητικά. Επίσης είναι μία αρκετά ασφαλής ουσία καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειές της, στη δοσολογία που χορηγείται για μετεγχειρητική α- ναλγησία, είναι πολύ λίγες. Παρόλα αυτά δε συστήνεται η χορήγησή της ως μόνο αναλγητικό παρά μόνο σε συνδυασμό με άλλα κλασσικά αναλγητικά 103. Σύμφωνα με τις οδηγίες της PROSPECT ενδείκνυται η προεγχειρητική χορήγηση γκαμπαπεντίνης για την ελάττωση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου και της κατανάλωσης οπιοειδών μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. 47

48 3.2 Κεταμίνη Η κεταμίνη (2-χλωροφαινυλ-2-μεθυλάμινο κυκλοεξανόνη) είναι ένα Εικόνα 4: Ο χημικός τύπος της κεταμίνης παράγωγο της φαινυλκυκλιδίνης διαλυτό κατά 20% στο νερό με μοριακό βάρος 238 και pka 7.5 (Εικόνα 4). Σε φυσιολογικές συνθήκες η μη ιονισμένη μορφή της κεταμίνης είναι πάρα πολύ λιποδιαλυτή και είναι διαθέσιμη ως ρακεμικό μείγμα αποτελούμενο από 2 ίσια μέρη των S και R ισομερών. Η κεταμίνη διανέμεται ταχέως μετά από χορήγηση μίας ενδοφλέβιας δόσης με βιοδιαθεσιμότητα 93% και χρόνο ημίσειας ζωής 186±10 λεπτά 104. Μεταβολίζεται από τα μικροσωμιακά ένζυμα του ήπατος σε λιγότερο δραστικούς μεταβολίτες οι οποίοι συνδέονται με γλυκουρονίδια και αποβάλλονται από τους νεφρούς 105. Η κεταμίνη είναι ένας ανταγωνιστής των NMDA υποδοχέων, οι οποίοι όπως περιγράφηκε παραπάνω παίζουν σημαντικό ρόλο στην τροποποίηση του επώδυνου ερεθίσματος στο επίπεδο των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού και συμμετέχουν σημαντικά στους μηχανισμούς της υπεραλγησίας και της αλλοδυνίας. Χρησιμοποιείται εδώ και χρόνια ως αναισθητικός παράγοντας για την εισαγωγή και τη διατήρηση της γενικής αναισθησίας και την καταστολή ασθενών στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Η κεταμίνη δρα και σε άλλους υποδοχείς όπως νικοτινικούς, μουσκαρινικούς, πουρινεργικούς και υποδοχείς της αδενοσίνης 106. Επίσης φαίνεται ότι αλληλεπιδρά και με τους υποδοχείς των ο- πιοειδών (μ, δ και κ) αλλά και ότι διαθέτει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες αναστέλλοντας την παραγωγή TNFa και IL Όλοι οι παραπάνω υποδοχείς σχετίζονται με την επεξεργασία και την αντίληψη του επώδυνου ερεθίσματος και για αυτό το λόγο η αναλγητική δράση της κεταμίνης εκδηλώνεται με πολλούς διαφορετικούς μηχανισμούς. Ο κυριότερος ρόλος της όμως είναι η αναστολή των μηχανισμών της κεντρικής ευαισθητοποίησης μέσω της δράσης της 48

49 στους NMDA υποδοχείς των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού 107,108. Έτσι δρα ως αντι-υπεραλγητικός και αντι-αλλοδυνικός παράγοντας σε μικρές, υποαναισθητικές δόσεις 106 ενώ φαίνεται ότι παίζει ρόλο και στην αναστολή της ανοχής στα οπιοειδή 109. Η θέση της κεταμίνης στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου έχει μελετηθεί εκτεταμένα τα τελευταία χρόνια από διάφορους ερευνητές. Η κεταμίνη μπορεί να χορηγηθεί με διάφορους τρόπους αλλά οι περισσότερες μελέτες αφορούν την ενδοφλέβια χορήγησή της σε bolus δόσεις, σε συνεχή στάγδην χορήγηση και ως διάλυμα σε αντλία κατ επίκληση αναλγησίας ελεγχόμενης από τον ασθενή. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών που έχουν πραγματοποιηθεί και αφορούν μία μεγάλη ποικιλία επεμβάσεων συνοψίζονται σε συστηματικές ανασκοπήσεις και μετααναλύσεις που έχουν δημοσιευτεί στη βιβλιογραφία Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες η χορήγηση ενδοφλέβιας κεταμίνης είναι αποτελεσματική στη μείωση των μετεγχειρητικών αναγκών σε μορφίνη το πρώτο 24ωρο από 9% μέχρι 47% 110,111. Επίσης η χορήγηση κεταμίνης ελαττώνει αποτελεσματικά την ένταση του μετεγχειρητικού πόνου, όπως αυτός εκτιμάται με τη VAS Οι επιπλοκές που σχετίζονται με τη χρήση των οπιοειδών είναι σημαντικά λιγότερες στις ομάδες των ασθενών που λαμβάνουν κεταμίνη. Η κεταμίνη μειώνει τη συχνότητα της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου 104,110,111 ενώ η συχνότητα των ψυχομιμητικών συμπτωμάτων από τη δράση της, που είναι και ο κυριότερος λόγος που δεν προτιμάται να χορηγείται από αρκετούς γιατρούς, δεν είναι σημαντική στις δόσεις που χορηγείται για την αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου 111 ιδίως όταν ο ασθενής νοσηλεύεται σε ήσυχο περιβάλλον 104,112. Επίσης η χορήγηση κεταμίνης σε χαμηλές δόσεις δεν προκαλεί καταστολή σε μεγαλύτερο βαθμό από αυτόν που προκαλούν τα οπιοειδή 104 και χωρίς σε καμία περίπτωση η καταστολή αυτή να επηρεάζει την αναπνευστική συχνότητα των ασθενών 106. Τέλος, άλλες επιπλοκές όπως η ζάλη, η θολή όραση, ο κνησμός και η δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης, επίσης δε φαίνεται να είναι συχνότερες από αυτές των οπιοειδών 106. Σύμφωνα με τις οδηγίες της PROSPECT η προεγχειρητική χορήγηση μίας δόσης κεταμίνης δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του πόνου μετά από 49

50 λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή λόγω έλλειψης επαρκών δεδομένων για τη συγκεκριμένη επέμβαση παρά το γεγονός ότι υπάρχουν επαρκή δεδομένα από άλλου είδους επεμβάσεις. Τα ίδια ισχύουν για τη διεγχειρητική και τη μετεγχειρητική χορήγησή της. 3.3 Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη λορνοξικάμη Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) θεωρούνται φάρμακα πρώτης εκλογής για την αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου. Η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της παραγωγής προσταγλανδινών και ιδιαίτερα της προσταγλανδίνης Ε 2 (PGE 2 ), η οποία είναι και η κυριότερη προσταγλανδίνη που παράγεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις. Η PGE 2 επιδρά στους υποδοχείς του πόνου είτε άμεσα ερεθίζοντάς τους, είτε έμμεσα ενισχύοντας την ευαισθησία τους σε άλλες ουσίες που προκαλούν πόνο όπως η βραδυκινίνη. Εκτός από την περιφερική δράση τους όμως, οι προσταγλανδίνες φαίνεται ότι παίζουν ρόλο και στην κεντρική ευαισθητοποίηση της οδού του πόνου άρα και οι αναλγητικές των ΜΣΑΦ δεν περιορίζονται μόνο στην περιοχή της φλεγμονής που προκαλεί το χειρουργικό τραύμα αλλά επεκτείνονται και στο κεντρικό νευρικό σύστημα και ιδίως στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Τα ΜΣΑΦ παρεμβαίνουν στην οδό μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος (Εικόνα 5) σε προσταγλανδίνες αναστέλλοντας τη δράση της κυκλοξυγενάσης 1 (COX-1) και της κυκλοξυγενάσης 2 (COX-2). Η COX-1 εντοπίζεται σε διάφορες κατηγορίες κυττάρων στο γαστρεντερικό σύστημα, στο κυκλοφορικό σύστημα και στους νεφρούς όπου παίζει ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία τους. Πιο συγκεκριμένα στο γαστρεντερικό σύστημα, οι προσταγλανδίνες που παράγονται με τη δράση της COX-1 αναστέλλουν την παραγωγή οξέος και ε- ρεθίζουν την έκκριση διτανθρακικών και βλέννης δημιουργώντας έναν προστατευτικό φραγμό. Στους νεφρούς οι προσταγλανδίνες ρυθμίζουν την κατανομή της αιματικής ροής μεταξύ της μυελώδους και της φλοιώδους μοίρας καθώς και την επαναρρόφηση νερού και αλάτων. Στο κυκλοφορικό τέλος οι προσταγλανδίνες επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και τον τόνο των 50

51 αγγείων. Η COX-2 αντιθέτως εντοπίζεται σε συγκεκριμένα μόνο κύτταρα όπως λευκοκύτταρα (και ιδιαίτερα μακροφάγα), ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα. Δε συμμετέχει στη φυσιολογική λειτουργία αυτών των κυττάρων αλλά α- ντιθέτως συντελεί στην παραγωγή των προσταγλανδινών που ευθύνονται για τις συνέπειες της φλεγμονής όπως η παραγωγή αγγειοδραστικών ουσιών, ο πόνος και το οίδημα. Ουσιαστικά τα ΜΣΑΦ ασκούν την αναλγητική τους δράση αναστέλλοντας την COX-2 ενώ ταυτόχρονα η αναστολή της COX-1 ευθύνεται για τις κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχει η χρήση τους όπως οι γαστρεντερικές διαταραχές (γαστρίτιδα, έλκος), η αιμορραγική διάθεση (αναστρέψιμη αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων) και οι διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας 114,115. Η λορνοξικάμη (Εικόνα 6) ανήκει στην κατηγορία των οξικαμών, έχει αναλγητικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιπυρετικές ιδιότητες και είναι διαθέσιμη για εντερική και 51

52 Εικόνα 6: Ο χημικός τύπος της λορνοξικάμης παρεντερική χρήση. Απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σύστημα με τα επίπεδα στο πλάσμα να φτάνουν στο μέγιστο περίπου 1 με 2 ώρες μετά τη χορήγησή της. Η λορνοξικάμη βρίσκεται στο πλάσμα στη φυσιολογική της μορφή αλλά και με τη μορφή του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της, ο οποίος δεν έχει καμία δράση. Μεταβολίζεται από το ένζυμο CYP2C9 και αποβάλλεται κατά τα 2/3 από το ήπαρ και κατά το 1/3 από τους νεφρούς. Αναστέλλει και τις 2 κυκλοξυγενάσες και εκτός από τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν όλα τα ΜΣΑΦ, η δράση της σχετίζεται πολύ σπάνια με βρογχόσπασμο και το σύνδρομο Stevens Johnson 116. Η αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου έχει διαπιστωθεί μετά από πολλές κλινικές μελέτες που έ- χουν πραγματοποιηθεί και κυρίως από μετααναλύσεις κλινικών μελετών που έχουν δημοσιευτεί τα τελευταία χρόνια. Τα ΜΣΑΦ συμβάλλουν σημαντικά στη μείωση του μετεγχειρητικού πόνου, όπως αυτός εκτιμάται από διάφορες κλίμακες, τη μείωση των αναγκών σε οπιοειδή, την αύξηση της ικανοποίησης των ασθενών και τη μείωση του κόστους νοσηλείας Επίσης, η χορήγησή τους μετεγχειρητικά μειώνει σημαντικά τις κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των οπιοειδών, όπως η ναυτία, ο εμετός και η καταστολή 120. Ο συνδυασμός τους με οπιοειδή αναλγητικά έχει καλύτερα αναλγητικά αποτελέσματα απ ότι τα οπιοειδή μόνα τους 121. Η επίδραση των ΜΣΑΦ που δίνονται για την αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου στη νεφρική λειτουργία των ασθενών που δεν είχαν διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας προεγχειρητικά είναι κλινικά ασήμαντες και σε καμία περίπτωση δε θα πρέπει να υπάρχει δισταγμός στη χορήγησή τους παρά μόνο αν υπάρχουν άλλες αντενδείξεις 122. Όσο για τη λορνοξικάμη συγκεκριμένα, οι κλινικές μελέτες δείχνουν ότι αποτελεί ένα ι- σχυρό και πολύ καλά ανεχόμενο αναλγητικό χωρίς ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ε- 52

53 νέργειες Κάποιοι ερευνητές μάλιστα διαπίστωσαν ότι όταν χορηγείται πριν τη διενέργεια της χειρουργικής τομής έχει καλύτερα αναλγητικά αποτελέσματα απ ότι όταν χορηγείται μετά 127,128 ενώ φαίνεται να έχει εξίσου ισχυρή αναλγητική δράση με τους νεότερους εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 ό- πως είναι η παρεκοξίμπη 129. Σύμφωνα με τις οδηγίες της PROSPECT η προεγχειρητική χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών δεν ενδείκνυται, διότι παρ ότι έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση του πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και της κατανάλωσης οπιοειδών, σχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας διεγχειρητικών επιπλοκών. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να επιβεβαιώνουν ότι η προεγχειρητική χορήγηση αυτών των αναλγητικών έχει πλεονεκτήματα σε σχέση με τη διεγχειρητική η τη μετεγχειρητική χορήγησή τους. Η διεγχειρητική χορήγηση ΜΣΑΦ ενδείκνυται στο τέλος της χειρουργικής επέμβασης ώστε να εξασφαλιστεί ότι ο ασθενής δε θα πονάει αμέσως μετά την αφύπνισή του με την προϋπόθεση ότι έχει ολοκληρωθεί η αιμόσταση και ότι έχουν ληφθεί υπόψη οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι αντενδείξεις των ΜΣΑΦ για καθένα ασθενή ξεχωριστά. Τα παραπάνω ισχύουν και για τη μετεγχειρητική χορήγηση των ΜΣΑΦ τα οποία είναι απαραίτητο να χορηγούνται για την αντιμετώπιση του οξέος πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή αρκεί να μην υπάρχει καμία αντένδειξη για τη χορήγησή τους. 3.4 Τοπικά αναισθητικά Τα τοπικά αναισθητικά αποτελούν φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε ευρεία κλίμακα παγκοσμίως με σκοπό την αντιστρεπτή άρση της μετάδοσης του επώδυνου ερεθίσματος από τους υποδοχείς του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Με τη δράση των τοπικών αναισθητικών επιτυγχάνονται συνθήκες κατάλληλες για τη διενέργεια θεραπευτικών και διαγνωστικών παρεμβάσεων σε όλες σχεδόν τις περιοχές και τις κοιλότητες του ανθρώπινου σώματος. Τα φάρμακα αυτά δρουν μπλοκάροντας τους διαύλους Να + της μεμβράνης των νευρικών κυττάρων με αποτέλεσμα αυτά να διατηρούνται σε κατάσταση εκπόλωσης, να αναστέλλεται η επαναπόλωσή τους και έτσι να μη είναι δυνατή η 53

54 μετάδοση του νευρικού ερεθίσματος 130. Οι οδοί χορήγησης των τοπικών αναισθητικών ποικίλουν. Πέραν της χορήγησής τους τοπικά στο δέρμα, το υποδόριο ή το βλεννογόνο των ιστών, τα φάρμακα αυτά μπορούν να χορηγηθούν ενδομυϊκώς, πλησίον μεγάλων νεύρων ή νευρικών στελεχών (περιφερικά block νεύρων), επισκληριδίως, υπαραχνοειδώς ή ακόμα και ενδοφλεβίως (ενδοφλέβια περιοχική αναισθησία). Τα πιο συχνά χορηγούμενα τοπικά αναισθητικά είναι η λιδοκαΐνη, η ροπιβακαΐνη και η βουπιβακαΐνη. Πέραν της αναισθησίας, τα τοπικά αναισθητικά χρησιμοποιούνται εδώ και χρόνια για την αντιμετώπιση διάφορων επώδυνων καταστάσεων 131. Η λογική της χρήσης των φαρμάκων αυτών είναι ότι παρεμβαίνουν στην οδό μετάδοσης του επώδυνου ερεθίσματος σε ανώτερα κέντρα επεξεργασίας του από το ΚΝΣ. Επίσης, πολλά χρόνια επώδυνα σύνδρομα οφείλονται σε αντανακλαστικά των οποίων το προσαγωγό σκέλος αποτελείται από συμπαθητικά ερεθίσματα που μεταφέρουν νευρικές ίνες από την περιφέρεια. Η αναστολή του προσαγωγού σκέλους από τα τοπικά αναισθητικά μπορεί να θεραπεύσει τα επώδυνα αυτά σύνδρομα. Μάλιστα επειδή οι ίνες που μεταφέρουν τα συμπαθητικά ερεθίσματα (C ίνες) είναι αμύελες και μικρότερες από τις Αβ, είναι δυνατόν να επιτευχθεί το επιθυμητό αναλγητικό αποτέλεσμα χωρίς να επηρεαστεί η κινητικότητα 131. Όσον αφορά το μετεγχειρητικό πόνο, κατά τη μετεγχειρητική περίοδο οι μεταβολές που επιφέρει η φλεγμονή από το χειρουργικό τραύμα αποτελούν συχνή αιτία ανάπτυξης των επώδυνων αντανακλαστικών που αναφέρθηκαν παραπάνω. Τα τοπικά αναισθητικά δρουν αναλγητικά κατά τη μετεγχειρητική περίοδο εμποδίζοντας τη μετάδοση των επώδυνων ερεθισμάτων από το τραύμα και επιδρώντας στους μηχανισμούς της φλεγμονής και της ευαισθητοποίησης του νευρικού συστήματος. Ορισμένα τοπικά αναισθητικά, πέραν της αναστολής της μετάδοσης του ερεθίσματος, μπλοκάρουν διαύλους που συμμετέχουν στο μηχανισμό της υπεραλγησίας μετά από τραύμα ή φλεγμονή (δίαυλοι TRPV-1) 132. Επίσης μπορούν να επηρεάσουν άμεσα φάσεις της φλεγμονής ε- πιδρώντας στα ουδετερόφιλα και να αναστείλουν νευρωνικές οδούς που αναπτύσσονται μετά από φλεγμονή μέσω της δράσης τους σε ορισμένες κινάσες C και σε υποδοχείς που συνδέονται με G πρωτεΐνες, όπως ο υποδοχέας ΝΚ-1 για 54

55 την ουσία Ρ 133,134. Τέλος, είναι δυνατόν να ευαισθητοποιήσουν άλλους υποδοχείς, όπως οι NMDA, οι οποίοι έχουν αντιυπεραλγητική δράση. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η συστηματική χορήγηση τοπικών αναισθητικών, η οποία δεν ενδείκνυται διότι είναι υπεύθυνη για όλες τις τοξικές δράσεις τους, φαίνεται ότι έχει αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου. Η λιδοκαΐνη σε συγκέντρωση στο πλάσμα 2-4mg/ml κατά την περιεγχειρητική περίοδο μειώνει το σκορ του μετεγχειρητικού πόνου και τη μετεγχειρητική κατανάλωση οπιοειδών 135. Πιθανολογείται ότι η παρουσία της λιδοκαΐνης στο πλάσμα σε αυτές τις συγκεντρώσεις για κάποιο χρονικό διάστημα καταστέλλει μηχανισμούς που συντηρούν το επώδυνο ερέθισμα α- κόμα και για ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση 131,136. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται αυτό δεν είναι ακόμα γνωστός. Από μελέτες που έχουν γίνει σε μοντέλα πόνου από τραυματισμό νεύρου φαίνεται ότι η συστηματικώς χορηγούμενη λιδοκαΐνη αναστρέφει την ευαισθητοποίηση σε μηχανικά ερεθίσματα και την θερμική υπεραλγησία που ακολουθεί μετά από ισχαιμία και διατομή νεύρου ή ανάπτυξη νευρώματος. Αυτό πιθανώς επιτυγχάνεται μέσω του μπλοκαρίσματος των διαύλων Na + που ευθύνονται για τις αυτόματες εκπολώσεις των νευραξόνων που εμφανίζονται μετά από τις παραπάνω παθολογικές καταστάσεις 131. Αρκετές είναι οι κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των τοπικών αναισθητικών στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου. Σε αυτές τις μελέτες, τα τοπικά αναισθητικά έ- χουν χορηγηθεί με διάφορους τρόπους. Οι πιο συνήθεις από αυτούς είναι η διήθηση του χειρουργικού τραύματος είτε πριν τη διενέργεια της χειρουργικής τομής είτε μετά τη σύγκλεισή της, η συνεχής τοπική έγχυση με τη χρήση α- ντλίας μετά από τοποθέτηση καθετήρα στο τραύμα και η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση κυρίως σε επεμβάσεις κοιλίας και λαπαροσκοπικές επεμβάσεις. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα η διήθηση του χειρουργικού τραύματος με τοπικά αναισθητικά είναι πιο αποτελεσματική από τη συστηματική αναλγησία στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου 137. Από 2 μεγάλες μετααναλύσεις προκύπτει ότι για τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή συγκεκριμένα η διήθηση των σημείων εισόδου των χειρουργικών εργαλείων στην περιτο- 55

56 ναϊκή κοιλότητα έχει σαφή αποτελέσματα στη μείωση των σκορ πόνου και την κατανάλωση οπιοειδών μετεγχειρητικά με καλύτερα αποτελέσματα όταν αυτή γίνεται στην έναρξή του χειρουργείου και χωρίς να παίζει ρόλο ο τύπος του αναισθητικού που χορηγείται. Εξίσου αποτελεσματική είναι και η χορήγηση τοπικών αναισθητικών ενδοπεριτοναϊκά. Η μέθοδος αυτή επίσης ελαττώνει το μετεγχειρητικό πόνο, μειώνει την κατανάλωση οπιοειδών μετεγχειρητικά 137,138,145 και τον πόνο στον ώμο μετά από λαπαροσκοπικές επεμβάσεις. Άλλες κατηγορίες επεμβάσεων όπου έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα των τοπικών αναισθητικών είναι η καισαρική τομή 146, η βουβωνοκήλη 147,148 και η λαπαροτομία για καρκίνο του παχέως εντέρου 149. Η πιθανότητα επιλοίμωξης του χειρουργικού τραύματος δεν επηρεάζεται από τα τοπικά αναισθητικά 150. Σύμφωνα με τις οδηγίες της PROSPECT η προεγχειρητική διήθηση των χειρουργικών τραυμάτων με τοπικό αναισθητικό μακράς διάρκειας ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή που προέρχεται από την είσοδο των trocar αλλά όχι του πόνου στον ώμο. Το ίδιο ισχύει και την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση τοπικών αναισθητικών. Η προεγχειρητική χορήγηση των φαρμάκων αυτών δεν πλεονεκτεί σε σχέση με τη διεγχειρητική ή τη μετεγχειρητική χορήγησή τους. Οι συστάσεις της PROSPECT για την αντιμετώπιση του οξέος πόνου μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα: 56

57 57

58 4. ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ Με τον όρο πολυπαραγοντική αναλγησία περιγράφεται ο συνδυασμός αναλγητικών φαρμάκων και τεχνικών με διαφορετικό μηχανισμό δράσης μεταξύ τους με σκοπό την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του πόνου. Με αυτόν τον τρόπο τα αναλγητικά φάρμακα αναμένεται να έχουν αθροιστική ή συνεργική δράση και έτσι να απαιτούνται μικρότερες δόσεις από το καθένα για την επίτευξη του ίδιου αναλγητικού αποτελέσματος με ταυτόχρονη ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών 151. Έτσι για παράδειγμα η συγχορήγηση οπιοειδών και μη οπιοειδών αναλγητικών αναμένεται να ελαττώσει τις μετεγχειρητικές απαιτήσεις σε οπιοειδή άρα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλεί η χορήγησή τους και που αποτελούν αιτίες δυσφορίας ή και παρατεταμένης νοσηλείας των ασθενών 152. Η πρακτική της πολυπαραγοντικής αναλγησίας στηρίζεται στη λογική ότι η παράλληλη επίδραση σε διαφορετικά σημεία της οδού του πόνου και σε διαφορετικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία του θα έχει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με τη μονοθεραπεία 153. Ο μετεγχειρητικός πόνος αποτελεί τυπικό παράδειγμα πόνου όπου η τελική αντίληψή του είναι αποτέλεσμα ποικίλων νευροχημικών διεργασιών σε διάφορα σημεία της οδού μετάδοσής του από την περιφέρεια μέχρι το φλοιό του εγκεφάλου. Έτσι, ο μετεγχειρητικός πόνος έχει τόσο φλεγμονώδη όσο και νευροπαθητικά χαρακτηριστικά. Όπως περιγράφηκε και παραπάνω, στον πόνο μετά από λαπαροσκοπικές επεμβάσεις συμμετέχουν και κάποιοι επιπλέον μηχανισμοί που σχετίζονται με τις ιδιαιτερότητες της συγκεκριμένης επέμβασης (πνευμοπεριτόναιο), γεγονός που σημαίνει ότι η πολυπαραγοντική αναλγησία πιθανώς να είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική αντιμετώπισή του. Παρ ότι η πολυπαραγοντική αναλγησία προτείνεται από πολλούς συγγραφείς ως η ιδανικότερη πρακτική για την αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου 15,37,38,119, ελάχιστες είναι οι κλινικές μελέτες που έχουν ε- ξετάσει κατά πόσο η προσθήκη πολλών διαφορετικών μη οπιοειδών αναλγητικών στο θεραπευτικό σχήμα έχει καλύτερο αποτέλεσμα σε σχέση με τη χορήγηση ενός μόνο φαρμάκου 37,157,152. Σε αυτές τις μελέτες έχει γίνει προσπάθεια 58

59 να συνδυαστούν φάρμακα που μπλοκάρουν όλους τους πιθανούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στον μετεγχειρητικό πόνο. Σε αυτά τα πολυπαραγοντικά σχήματα συμμετέχουν αναλγητικά αποτελεσματικά απέναντι στα νευροπαθητικά χαρακτηριστικά του πόνου (γκαμπαπεντίνη), στα φλεγμονώδη χαρακτηριστικά του πόνου (στεροειδή και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη) και στους μηχανισμούς που δρουν τοπικά στο χειρουργικό τραύμα (τοπικά αναισθητικά). Τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες είναι αντικρουόμενα καθώς άλλοι ε- ρευνητές διαπιστώνουν ότι ο συνδυασμός φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης παρέχει καλύτερη αναλγησία και άλλοι όχι. Πιο συγκεκριμένα, ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης και στεροειδούς (δεξαμεθαζόνη) είναι αποτελεσματικότερος απ ότι καθένα από αυτά τα φάρμακα ξεχωριστά στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου αλλά και στη μείωση των επιπλοκών από τη χρήση οπιοειδών, όπως η ναυτία και ο έμετος 158. Στο ίδιο συμπέρασμα κατέληξαν και ερευνητές οι οποίοι συνδύασαν την γκαμπαπεντίνη με μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες (ροφεκοξίμπη) Επιπλέον οι Gilron και συν διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμός αυτός ελάττωσε σημαντικά την επίδραση του πόνου στην κίνηση, τη διάθεση και τον ύπνο των ασθενών και συνέβαλε στη ταχύτερη επάνοδο του αναπνευστικού συστήματος στην προ αναισθησίας κατάσταση 160. Η συγχορήγηση γκαμπαπεντίνης και παρακεταμόλης επίσης πλεονεκτεί σε σχέση με μόνη την παρακεταμόλη ή μόνη την γκαμπαπεντίνη όσον αφορά τον πόνο τόσο στην ηρεμία όσο και στην κίνηση 162. Επίσης η συνεχής έγχυση τοπικού αναισθητικού (ροπιβακαΐνη 0.75%) στο χειρουργικό τραύμα ασθενών που είχαν λάβει γκαμπαπεντίνη προεγχειρητικά είχε καλύτερα βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα στο μετεγχειρητικό πόνο σε σχέση με καθέναν από αυτούς τους παράγοντες ξεχωριστά 163. Ο συνδυασμός τοπικού αναισθητικού και αντιεπιληπτικού αντιμετωπίζει αποτελεσματικότερα τόσο τον οξύ όσο και το χρόνιο μετεγχειρητικό πόνο σύμφωνα με τους Fassoulaki και συν 164. Τέλος η προσθήκη τοπικών αναισθητικών(στην περιοχή του τραύματος) σε παυσίπονη αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη βελτιώνει την αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου 165,166. Από την άλλη πλευρά υπάρχουν κλινικές μελέτες που δεν καταδεικνύουν πλεονεκτήματα της πολυπαραγοντικής αναλγησίας σε σχέση με τη χορήγηση 59

60 ενός μόνο φαρμάκου. Η προσθήκη γκαμπαπεντίνης σε συνδυασμό στεροειδών και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών δε φαίνεται να μειώνει τις απαιτήσεις των ασθενών σε οπιοειδή αναλγητικά μετεγχειρητικά ούτε την ένταση του πόνου 167. Η συγχορήγηση γκαμπαπεντίνης και μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους (μελοξικάμη και ροφεκοξίμπη ) 168,169 αν και μειώνει τη μετεγχειρητική ναυτία, δεν έχει καλύτερα αποτελέσματα στην αντιμετώπιση του πόνου σε σχέση με καθένα από αυτά τα φάρμακα ξεχωριστά. Μάλιστα τα οφέλη από τη μείωση των σχετιζόμενων με τα οπιοειδή επιπλοκών αντισταθμίζονται από ε- πιπλοκές όπως η ζάλη και η αστάθεια βάδισης 169. Τέλος σε μια μεγάλη μεταανάλυση μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα της προσθήκης παρακεταμόλης, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και εκλεκτικών COX-2 αναστολέων σε α- σθενείς που λάμβαναν κατ επίκληση αναλγησία με αντλία μορφίνης και διαπιστώθηκε ότι μόνο τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ενισχύουν το αναλγητικό αποτέλεσμα ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο μετεγχειρητικός πόνος είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων νευροχημικών μεταβολών που προκαλεί το χειρουργικό τραύμα στους ιστούς και στη νευρική οδό του πόνου. Τόσο περιφερικοί (σημείο τραύματος) όσο και κεντρικοί (οπίσθια κέρατα ΝΜ) μηχανισμοί εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του. Η πολυπαραγοντική αναλγησία θεωρητικά αποτελεί την καλύτερη επιλογή για την α- ντιμετώπισή του καθώς ο συνδυασμός αναλγητικών με διαφορετικό τρόπο δράσης λογικά επηρεάζει την οδό του πόνου σε διάφορα σημεία ταυτόχρονα και έχει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσμα απ ότι η μονοθεραπεία. Η γκαμπαπεντίνη, η κεταμίνη και η λορνοξικάμη είναι φάρμακα που συμβάλλουν σημαντικά στην αντιμετώπιση του ΜΠ το καθένα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Ωστόσο η συγχορήγησή τους δεν είναι σαφές σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία αν έχει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσμα σε σχέση με κάθε ουσία ξεχωριστά, ώστε να μπορεί να χορηγηθεί ως πολυπαραγοντικό αναλγητικό σχήμα. 60

61 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 61

62 62

63 1. ΣΚΟΠΟΣ Κύριος σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της πιθανής συνέργιας μεταξύ ουσιών με διαφορετικό μηχανισμό αναλγητικής δράσης σύμφωνα με τη λογική της πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης του οξέος μετεγχειρητικού πόνου. Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη είναι η γκαμπαπεντίνη, η λορνοξικάμη, η κεταμίνη και το τοπικό αναισθητικό ροπιβακαΐνη. Δευτερεύων σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί κατά πόσο οι πιθανοί συνδυασμοί αυτών των ουσιών μειώνουν τη συχνότητα των παρενεργειών από τη χορήγηση οπιοειδών και αποτρέπουν την εξέλιξη του οξέος μετεγχειρητικού πόνου σε χρόνιο. 2. ΥΛΙΚΟ 2.1. Συμμετέχοντες Στην έρευνα συμμετείχαν 146 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και τους χορηγήθηκε αναισθησία από το αναισθησιολογικό τμήμα του πανεπιστημιακού νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ και του 424 ΓΣΝΕ. Για τον υπολογισμό του μεγέθους του δείγματος εφαρμόστηκε το πρόγραμμα G Power (3.1.7) και επιλέχθηκε ο αλγόριθμος για τη διεξαγωγή της δοκιμασίας one-way Anova. Τα σφάλματα τύπου Ι και ΙΙ ορίστηκαν ως a=0,05 και b=0,2 (power=80%). Η συνολική κατανάλωση μορφίνης χρησιμοποιήθηκε ως η κύρια έκβαση της μελέτης και η διαφορά της τάξεως των 5mg ως η ελάχιστα σημαντική. Μία πιλοτική μελέτη με 30 ασθενείς (5 για κάθε ομάδα) προηγήθηκε και υπολογίστηκε ο μέσος όρος και η τυπική απόκλιση κάθε ομάδας καθώς και η τυπική απόκλιση μεταξύ των ομάδων. Η συμμετοχή των ασθενών ξεκίνησε στις 20 Ιανουαρίου 2010 και ολοκληρώθηκε στις 30 Αυγούστου Ζητήματα ηθικής και ασφάλειας Το πρωτόκολλο υποβλήθηκε προς έλεγχο στην επιτροπή δεοντολογίας του Α.Π.Θ. και έλαβε έγκριση από το επιστημονικό συμβούλιο του νοσοκο- 63

64 μείου ΑΧΕΠΑ. Στις χορηγούμενες δόσεις τα φάρμακα δεν παρουσιάζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Όλες οι αντενδείξεις των φαρμάκων συμπεριλήφθηκαν στα κριτήρια αποκλεισμού. Τέλος η έρευνα δεν επηρέασε την περιεγχειρητική φροντίδα των ασθενών αφού και η ομάδα ελέγχου λάμβανε ικανοποιητική αναλγησία και ως μέτρο σύγκρισης χρησιμοποιήθηκε κυρίως η διαφορά στην κατανάλωση οπιοειδών μεταξύ των ομάδων Προϋπολογισμός- χρηματοδότηση Όλα τα υλικά και τα φαρμακευτικά σκευάσματα που χρησιμοποιήθηκαν για την έρευνα χρησιμοποιούνται και στην καθημερινή άσκηση της αναισθησιολογίας και δε χρειάστηκε καμία ειδική μέριμνα ή χρηματοδότηση για να ολοκληρωθεί 2.4. Κριτήρια συμμετοχής: 1. Ενημέρωση των ασθενών και γραπτή συγκατάθεση τους για συμμετοχή στην έρευνα. 2. Υποβολή σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. 3. Κατηγοριοποίηση κατά ASA Ηλικία έτη Κριτήρια αποκλεισμού: Α) Προεγχειρητικά: 1. Χρόνια λήψη ουσιών που καταστέλλουν το ΚΝΣ (βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά, οπιοειδή, αντιεπιληπτικά) και που επηρεάζουν την απάντηση του σε αναλγητικά φάρμακα. 2. Οποιαδήποτε κατάσταση επιβάλει την μη χορήγηση γενικής αναισθησίας σύμφωνα με τον προεγχειρητικό έλεγχο που διεξάγεται στο αναισθησιολογικό τμήμα του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ και 424 ΓΣΝΕ και κατόπιν συμβουλής από τον υπεύθυνο για τον εκάστοτε ασθενή αναισθησιολόγο του τμήματος 64

65 3. Η απαραίτητη χορήγηση προνάρκωσης σε περίπτωση που ο ίδιος ο ασθενής το απαιτήσει ή κριθεί απαραίτητο από τον υπεύθυνο αναισθησιολόγο. 4. Αναφερόμενη αλλεργική αντίδραση ή οποιαδήποτε άλλη ανεπιθύμητη αντίδραση στο παρελθόν σε οποιοδήποτε από τα φάρμακα της μελέτης (γκαμπαπεντίνη, λορνοξικάμη, κεταμίνη, μορφίνη, ροπιβακαΐνη) 5. Ιστορικό έλκους του στομάχου ή του 12 δακτύλου. 6. Ιστορικό αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση κεταμίνης) 7. Ιστορικό άσθματος συσχετιζόμενου με τη λήψη ασπιρίνης (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση λορνοξικάμης) 8. Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση λορνοξικάμης) Β) Διεγχειρητικά: 1. Απόφαση από τους χειρουργούς για ανοικτή χολοκυστεκτομή Στο διάστημα διεξαγωγής της μελέτης 355 ασθενείς προγραμματίστηκαν να υποβληθούν σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Από αυτούς, 176 δεν πληρούσαν τα κριτήρια συμμετοχής ή ικανοποιούσαν κάποιο από τα κριτήρια α- ποκλεισμού. 11 ασθενείς αρνήθηκαν να λάβουν μέρος στη μελέτη με αποτέλεσμα 168 τελικά να μπουν στη διαδικασία τυχαιοποίησης. Σε καθεμία από τις 6 ομάδες εντάχθηκαν 28 ασθενείς. Από καθεμία από τις ομάδες υπήρξε εξαίρεση ασθενών λόγω περιεγχειρητικών συμβάντων. Συνολικά άλλοι 20 εξαιρέθηκαν: 15 επειδή η χολοκυστεκτομή ολοκληρώθηκε με τομή Kocher παρ'ότι ξεκίνησε λαπαροσκοπικά, 2 επειδή διαπιστώθηκε δυσλειτουργία της αντλίας PCA μετεγχειρητικά, 1 λόγω βρογχόσπασμου αμέσως μετά τη διασωλήνωση, 1 λόγω αυξημένης αρτηριακής πίεσης παρά την απουσία ιστορικού υπέρτασης και 1 λόγω έντονου προεγχειρητικού άγχους σε βαθμό που κατέστησε επιτακτική τη χορήγηση προνάρκωσης. Τελικά, τα δεδομένα από 148 ασθενείς υποβλήθηκαν 65

66 σε στατιστική επεξεργασία. Το διάγραμμα ροής των ασθενών φαίνεται παρακάτω (διάγραμμα 1). Διάγραμμα 1: Διάγραμμα ροής συμμετεχόντων Ομάδα Α Γκαμπαπεντίνη, κεταμίνη, λορνοξικάμη, ροπιβακαΐνη Ομάδα Β Γκαμπαπεντίνη Ομάδα Γ Κεταμίνη Ομάδα Δ Λορνοξικάμη Ομάδα Ε Ροπιβακαΐνη Ομάδα ΣΤ Placebo 2.6. Υλικά 1. Δισκία γκαμπαπεντίνης (Neurontin) 300mg 2. Φιαλίδια κεταμίνης (Ketalar) 50mg/5ml 3. Φιαλίδια λορνοξικάμης (Xefo) 8mg/2ml 4. Αντλίες PCA με τα αντίστοιχα αναλώσιμα 5. Αμπούλες μορφίνης 10mg/1ml 66

67 6. Όλα τα απαραίτητα υλικά και φάρμακα για τη διαχείριση του αεραγωγού, την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και της αναπνευστικής λειτουργίας (monitoring) και τη ρύθμιση της λειτουργίας των συστημάτων όπως επιβάλλει η άσκηση της αναισθησιολογίας για κάθε ασθενή που λαμβάνει αναισθησία. Τα παραπάνω υλικά βρίσκονται στο αναισθησιολογικό τμήμα και χρησιμοποιούνται στην καθημερινή άσκηση της αναισθησιολογίας οπότε δεν χρειάστηκε κάποια ιδιαίτερη διαδικασία και μέριμνα για την προμήθεια αυτών των υλικών. 3. ΜΕΘΟΔΟΣ 3.1. Τύπος μελέτης Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη, διπλά τυφλή μελέτη (double blind randomized controlled trial) Διαδικασία Γενικά Οι 146 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε 6 ομάδες. Κατά την περιεγχειρητική περίοδο χορηγήθηκαν στους ασθενείς αναλγητικά φάρμακα για την αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου. Στη μία ομάδα (ομάδα Α με 25 ασθενείς) χορηγήθηκε ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης, κεταμίνης, λορνοξικάμης και ροπιβακαΐνης στο χειρουργικό τραύμα την ημέρα του χειρουργείου και την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα. Στη δεύτερη ομάδα (ομάδα Β με 24 ασθενείς) χορηγήθηκε γκαμπαπεντίνη τις ίδιες ημέρες. Στην τρίτη ομάδα (ομάδα Γ με 24 ασθενείς) χορηγήθηκε κεταμίνη, στην τέταρτη (ομάδα Δ με 25 ασθενείς) λορνοξικάμη, στην πέμπτη ομάδα (ομάδα Ε με 24 ασθενείς) έγινε έγχυση ροπιβακαΐνης τοπικά στα χειρουργικά τραύματα και στην ομάδα ελέγχου (ομάδα ΣΤ με 24 ασθενείς) χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς και των 6 ομάδων τοποθετήθηκε αντλία PCA (Patient Control Analgesia) που περιείχε μορφίνη. Έγινε σύγκριση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων ως προς την αποτελεσματικότητά τους στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρη- 67

68 τικού πόνου με βάση το σκορ πόνου και τη συνολική κατανάλωση οπιοειδών. Επίσης εκτιμήθηκε αν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των 6 ομάδων όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών σχετικών με την κατανάλωση οπιοειδών. Τέλος εκτιμήθηκε κατά πόσο κάποιο από τα αναλγητικά σχήματα υπερέχει στην αποτροπή μετάπτωσης του οξέος μετεγχειρητικού πόνου σε χρόνιο. Διαμόρφωση ομάδων Τυχαιοποίηση Η κατανομή των ασθενών σε ομάδες έγινε από ηλεκτρονικό υπολογιστή σύμφωνα με λογισμικό τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς δε γνώριζαν σε ποια ομάδα ανήκαν. Χειρουργικές παράμετροι Tο πνευμοπεριτόναιο εγκαταστάθηκε με τη χρήση CO 2 και η ενδοκοιλιακή πίεση ήταν 12mmHg σε όλους τους ασθενείς. Έγιναν συνολικά 4 τομές στο κοιλιακό τοίχωμα: μία στον ομφαλό για την είσοδο της κάμερας (trocar 10mm) και 3 για την είσοδο των υπόλοιπων εργαλείων (1 trocar 10mm και 2 trocar 5mm). Σε όλους τους ασθενείς τοποθετήθηκε παροχέτευση στον υφηπατικό χώρο και καθηλώθηκε με ράμμα μεταξιού 2.0 στο δέρμα. Αναισθησία Σε όλους του ασθενείς έγινε προοξυγόνωση με 100% Ο 2 για 2 λεπτά πριν την εισαγωγή στην αναισθησία. Ακολούθησε χορήγηση 3μg/kg Fentanyl, 2mg/kg προποφόλης και 0.2mg/kg σισατρακούριου για την εισαγωγή στην α- ναισθησία και τη διασωλήνωση. Η επιλογή της λάμας του λαρυγγοσκοπίου και του τραχειοσωλήνα έγινε από τον υπεύθυνο για τη χειρουργική αίθουσα αναισθησιολόγο. Η διατήρηση της αναισθησίας έγινε με εισπνεόμενο σεβοφλουράνιο και η διεγχειρητική αναλγησία με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση ρεμιφαιντανύλης. Η επιλογή του συγκεκριμένου οπιοειδούς έγινε γιατί ο πολύ γρήγορος μεταβολισμός του και ο πολύ μικρός χρόνος ημίσειας ζωής (< 10 λεπτά) δεν του επιτρέπει να επηρεάσει τη μετεγχειρητική αναλγησία. Ο αερισμός του α- σθενούς και το monitoring των ζωτικών σημείων έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες 68

69 του υπεύθυνου για την αίθουσα αναισθησιολόγου. Μετά τη λήξη της επέμβασης διακόπηκε η συνεχής χορήγηση των φαρμάκων και σε όλους χορηγήθηκε 0.1mg/kg μορφίνη. Ακολούθησε η αφύπνιση του ασθενούς, η αποδιασωλήνωση και η μεταφορά στην αίθουσα ανάνηψης για τουλάχιστον 30 λεπτά. Χορήγηση των υπό μελέτη φαρμάκων Στους ασθενείς της ομάδας Α χορηγήθηκαν 600mg γκαμπαπεντίνης από το στόμα 4 ώρες προ του χειρουργείου και την ίδια ακριβώς ώρα την επόμενη ημέρα. Το συγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα (1 δόση των 600mg) και η χρονική στιγμή (4 ώρες προ χειρουργείου) προκύπτει από τις μετααναλύσεις ότι είναι το πιο κατάλληλο. Η χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων δεν επιτυγχάνει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσμα ενώ παράλληλα αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών όπως η καταστολή και η ζάλη 102. Με την άφιξη στο χειρουργείο και πριν την εισαγωγή στην αναισθησία χορηγήθηκαν 0.3mg/kg κεταμίνη ενδοφλέβια και 8mg λορνοξικάμη ενδοφλέβια. Η ίδια ακριβώς δόση αυτών των φαρμάκων χορηγήθηκε και μετά από 12 και 24 ώρες. Επίσης πριν τη συρραφή των χειρουργικών τραυμάτων έγινε έγχυση 5ml διαλύματος ροπιβακαΐνης 0.75% σε καθεμία από τις 4 εισόδους των trocar. Οι ασθενείς της ομάδας Β έλαβαν κανονικά τις δόσεις της γκαμπαπεντίνης όπως και αυτοί της ομάδας Α και αντί για τις δόσεις της κεταμίνης και της λορνοξικάμης έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) 2ml φυσιολογικό ορό τις ίδιες χρονικές στιγμές. Επίσης τους έγινε έγχυση εικονικού τοπικού αναισθητικού (2ml φυσιολογικός ορός σε κάθε οπή). Στους ασθενείς της ομάδας Γ χορηγήθηκαν placebo κάψουλες γκαμπαπεντίνης 4 ώρες πριν την έναρξη του χειρουργείου. Στη συνέχεια έλαβαν 0.3mg/kg κεταμίνη πριν την εισαγωγή στην αναισθησία και placebo λορνοξικάμη (2ml φυσιολογικό ορό) ενδοφλέβια καθώς και εικονικό τοπικό αναισθητικό. Στους α- σθενείς της ομάδας Δ χορηγήθηκαν επίσης placebo κάψουλες γκαμπαπεντίνης 4 ώρες πριν την έναρξη του χειρουργείου. Στη συνέχεια έλαβαν 8mg λορνοξικάμη πριν την εισαγωγή στην αναισθησία και placebo κεταμίνη (2ml φυσιολογικό ορό) ενδοφλέβια και εικονικό τοπικό αναισθητικό. Οι ασθενείς τις ομάδας Ε έλαβαν placebo γκαμπαπεντίνη, κεταμίνη και λορνοξικάμη (τις ίδιες χρονικές στιγμές με τις προηγούμενες ομάδες) και τους έγινε τοπικά έγχυση ροπιβα- 69

70 καΐνης όπως και στους ασθενείς της ομάδας Α. Τέλος οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου (ομάδα ΣΤ) έλαβαν placebo γκαμπαπεντίνης (κάψουλες), λορνοξικάμης (2ml φυσιολογικός ορός) και κεταμίνης (2ml φυσιολογικός ορός) τις ίδιες ακριβώς χρονικές στιγμές με τους ασθενείς της ομάδας Α και έγινε χορήγηση εικονικού τοπικού αναισθητικού. Τόσο οι κάψουλες γκαμπαπεντίνης όσο και οι κάψουλες placebo δίνονταν από τον επικεφαλής της μελέτης στη χειρουργική κλινική που νοσηλευόταν ο ασθενής την προηγούμενη ημέρα. Οι σύριγγες που περιείχαν τις προς μελέτη ενδοφλέβιες ουσίες (κεταμίνη, λορνοξικάμη) και τα αντίστοιχα placebo τους (φυσιολογικός ορός) δίνονταν από τον επικεφαλής της μελέτης τόσο στον αναισθησιολόγο της αίθουσας όσο και στην κλινική καλυμμένες ώστε να μη γνωρίζουν το περιεχόμενό τους. Και στις 6 ομάδες α- σθενών τοποθετήθηκε στην αίθουσα ανάνηψης αντλία PCA με 50ml μορφίνη 1mg/ml. Η bolus δόση της αντλίας ήταν 1mg και η περίοδος ασφάλειας (lock out period) ήταν 10 λεπτά. Χορήγηση άλλων φαρμάκων Διεγχειρητικά όλοι οι ασθενείς έλαβαν 50mg ρανιτιδίνης και 1.25mg δροπεριδόλης προληπτικά για την αντιμετώπιση της ναυτίας καθώς η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή είναι επέμβαση υψηλού κινδύνου για εμφάνιση μετεγχειρητικής ναυτίας. Σε περιπτώσεις επείγουσας επίκλησης για αναλγησία χορηγήθηκαν 1000mg παρακεταμόλης ενδοφλέβια. Σε ασθενείς που ανέφεραν έντονη ναυτία και έμετο, χορηγήθηκαν 4mg ονδασετρόνης ενδοφλέβια και επί εμμονής 10mg μετοκλοπραμίδης ενδοφλέβια Εκβάσεις - Μετρήσεις Οι παράμετροι που εκτιμήθηκαν ήταν η ένταση του πόνου, η κατανάλωση οπιοειδών μεταξύ των μετρήσεων και η συνολική κατανάλωση οπιοειδών. Οι χρονικές στιγμές που έγιναν οι μετρήσεις είναι αμέσως μετά την αφύπνιση του ασθενούς και 1, 6, 12, 24, και 36 ώρες μετά. Σε κάθε μία από αυτές τις στιγμές καταμετρήθηκε η συνολική κατανάλωση οπιοειδών σύμφωνα με την ένδειξη της αντλίας PCA και η κατανάλωση οπιοειδών στο χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από την προηγούμενη μέτρηση. Η εκτίμηση του πόνου έγινε 70

71 με τη χρήση της NRS (Numerical Rating Scale). Σύμφωνα με τη μέθοδο αυτή κάθε ασθενής καλείται να βαθμολογήσει τον πόνο που αισθάνεται με μία κλίμακα από το 0 μέχρι το 10 αφού πρώτα διευκρινιστεί ότι το 0 αντιστοιχεί σε καθόλου πόνο και το 10 στον εντονότερο πόνο που έχει νιώσει ποτέ. Η κλίμακα αυτή μαζί με την οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) και τη φωνητική αναλογική κλίμακα (Verbal Rating Scale ή VRS) είναι και οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες και κατάλληλες για σύγκριση αποτελεσμάτων μεταξύ διαφορετικών κλινικών ερευνών στα πλαίσια μετααναλύσεων. Σύμφωνα με μία πρόσφατη μετα-ανάλυση, και οι 3 αυτές κλίμακες είναι εξίσου αξιόπιστες για την ε- κτίμηση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου αν εξηγηθούν σωστά στους ασθενείς 171. Η εκτίμηση της κλίμακας NRS έγινε με τον ασθενή κατακεκλιμμένο, μετά από προσπάθεια ανέγερσης από την κατακεκλιμμένη θέση στην καθιστή και μετά από προσπάθεια βήχα. Η εκτίμηση του πόνου στις 2 τελευταίες περιπτώσεις έγινε για να εκτιμηθούν τα νευροπαθητικά χαρακτηριστικά του πόνου μετά τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και πιο συγκεκριμένα η αλλοδυνία, καθώς η σύσπαση των κοιλιακών μυών κατά το βήχα ή την προσπάθεια ανέγερσης από την ύπτια θέση αποτελούν ερεθίσματα που φυσιολογικά δεν προκαλούν πόνο στην κοιλιακή χώρα. Τέλος, όλοι οι ασθενείς ρωτήθηκαν αν είχαν πόνο στον ώμο με τη συμπλήρωση 24 ωρών από την πρώτη εκτίμηση, και τον βαθμολόγησαν σύμφωνα με την κλίμακα NRS. Εκτός από την κατανάλωση οπιοειδών και το σκορ της NRS, καταγράφηκαν σε κάθε μέτρηση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση οπιοειδών. Αυτές είναι η ναυτία, ο έμετος, η καταστολή, η δυσουρία ή η επίσχεση ούρων, η δυσκοιλιότητα και ο κνησμός. Πιο συγκεκριμένα για την καταστολή εφαρμόστηκε η κλίμακα Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale (OAAS). Η κλίμακα αυτή συγκρίθηκε με άλλες κλίμακες και διαπιστώθηκε ότι εκτός από το ότι είναι η πιο α- ξιόπιστη, είναι πολύ απλή στην εφαρμογή της και χρειάζεται πολύ λίγη εκπαίδευση από μέρος του προσωπικού για τη σωστή χρησιμοποίησή της. Η OAAS βασίζεται στην εκτίμηση από τον παρατηρητή των παρακάτω σημείων: 71

72 1. Επίπεδο ανταπόκρισης: Επίκληση του ασθενούς μια ή δύο φορές με ήπιο τόνο φωνής. Αν δεν απαντά, επίκληση με δυνατό τόνο φωνής. Αν δεν α- παντά ήπιο κούνημα του ασθενούς. 2. Ομιλία: Επανάληψη από τον ασθενή μιας φράσης. 3. Έκφραση του προσώπου: Εκτίμηση της χαλάρωσης του προσώπου. 4. Μάτια: Εκτίμηση της ικανότητας εστιασμού των ματιών και ανοίγματος των βλεφάρων. Για κάθε μια από τις παραμέτρους αυτές σημειώνεται ένα σκορ σύμφωνα με τον πίνακα 2 και ως σκορ της κλίμακας θεωρείται το μικρότερο σκορ που θα βρεθεί σε οποιαδήποτε από τις 4 αυτές κατηγορίες. Δηλαδή η κλίμακα βαθμολογείται με 1-5. Αν σε οποιαδήποτε από τις επισκέψεις το σκορ της κλίμακας ήταν μικρότερο από 5 καταγραφόταν ως περιστατικό καταστολής. Πίνακας 1: Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale (OAAS) Απαντά μόνο όταν τον καλέσουν δυνατά και επανειλημμένα Απαντά μόνο όταν τον κουνήσουν Δεν απαντά ούτε στο κούνημα Ομιλία Κανονική Ήπια επιβράδυνση ή αύξηση του βάθους της φωνής Συγχητική ομιλία ή έντονη επιβράδυνση Λίγες κατανοητές λέξεις Επίπεδο ανταπόκρισης Απαντά στο κάλεσμα του ονόματός του σε ήπιο τόνο Απαντά ληθαργικά στην επίκληση του ονόματός του σε ήπιο τόνο Κατηγορίες εκτίμησης Έκφραση προσώπου Μάτια Καθαρά χωρίς Κανονική πτώση βλεφάρου Πτώση του βλεφάρου σε Ήπια χαλάρωση λιγότερο από το μισό μάτι Πτώση του Έντονη χαλάρωση ( πτώση κάτω περισσότερο βλεφάρου σε γνάθου) από το μισό μάτι Σκορ 5( σε πλήρη εγρήγορση) 4 3 1(Βαθύς ύ- πνος) Όσον αφορά τη δυσκοιλιότητα, καταγράφηκε σε κάθε χρονική στιγμή αν ο ασθενής έχει ενεργηθεί και αν έχει αίσθημα επικείμενης κένωσης ή όχι. Η ίδια ακριβώς καταγραφή έγινε και σχετικά με τη διούρηση του ασθενούς. Για την εκτίμηση της ναυτίας και του εμέτου εφαρμόστηκε κλίμακα στην οποία η τιμή 1 αντιστοιχεί σε απουσία ναυτίας και εμέτου, η τιμή 2 σε ναυτία χωρίς 72

73 έμετο και η τιμή 3 σε παρουσία και ναυτίας και εμέτου. Επίσης καταγράφηκε επιπλέον οποιαδήποτε άλλη επιπλοκή από τη χορήγηση των υπό εκτίμηση ουσιών. Η καταγραφή όλων των παραπάνω δεδομένων έγινε από γιατρό του α- ναισθησιολογικού τμήματος που δε γνώριζε την ομάδα στην οποία ανήκε ο ασθενής. Η τελευταία παράμετρος που καταγράφηκε ήταν η παρουσία ή όχι πόνου 1 μήνα μετά την επέμβαση. Αυτό έγινε αφού σημειώθηκαν τα τηλέφωνα επικοινωνίας με τους ασθενείς και μετά τη σύμφωνη γνώμη τους έγινε προσπάθεια επικοινωνίας μαζί τους 1 μήνα μετά τη χειρουργική επέμβαση. Κατά την επικοινωνία οι ασθενείς ερωτήθηκαν αν είχαν πόνο στην περιοχή της επέμβασης ή όχι, πόσο βαθμολογούσαν τον πόνο σύμφωνα με την κλίμακα NRS και κατά πόσο πίστευαν ότι ο πόνος επηρεάζει την καθημερινότητά τους Καταγραφή δεδομένων Η καταγραφή των μετρήσεων έγινε σύμφωνα με τη φόρμα καταγραφής περιστατικού(παράρτημα). Εκτός από τις παραπάνω παραμέτρους, καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και πιο συγκεκριμένα το φύλο, η ηλικία, το βάρος και το ύψος κάθε ασθενούς καθώς και το επίπεδο μόρφωσης. (αναλφάβητος, απόφοιτος δημοτικού, απόφοιτος λυκείου, απόφοιτος ΑΕΙ/ΤΕΙ), Η καταγραφή έγινε με σκοπό να εκτιμηθεί αν κάποιο από αυτά τα χαρακτηριστικά επηρεάζει τις υπό μελέτη μεταβλητές. Άλλη παράμετρος που εκτιμήθηκε είναι το σκορ του πόνου σύμφωνα με την 11βάθμια κλίμακα NRS τόσο κατά την άμεση προεγχειρητική περίοδο όσο και στο πρόσφατο παρελθόν με σκοπό επίσης αν μελετηθεί αν η προηγούμενη επώδυνη εμπειρία επηρεάζει την αντίληψη του μετεγχειρητικού πόνου. Μία άλλη παράμετρος που ενδεχομένως επηρεάζει την αντίληψη του πόνου είναι το προεγχειρητικό άγχος γι'αυτό και καταγράφηκε τόσο την προηγούμενη ημέρα της επέμβασης κατά τη διάρκεια της προαναισθητικής επίσκεψης όσο και αμέσως πριν την έ- ναρξη με τη χρήση 11βάθμιας κλίμακας (0 καθόλου άγχος, 10 το μέγιστο δυνατό άγχος). Τέλος άλλες παράμετροι που ενδεχομένως σχετίζονται με το μετεγχειρητικό πόνο και επίσης καταγράφηκαν είναι ηκεια της χειρουργικής ε- πέμβασης (και κατ'επέκταση του πνευμοπεριτοναίου), ο χειρουργός που πραγ- 73

74 ματοποίησε την επέμβαση, και το αν υπήρξε ή όχι διάτρηση της χοληδόχου κύστης με ροή χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα Στατιστική ανάλυση Συγκρίθηκαν οι μέσοι όροι των μετρήσεων σε κάθε ομάδα προκειμένου να διαπιστωθεί αν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ τους στις παρακάτω παραμέτρους: Κατανάλωση οπιοειδών μεταξύ των μετρήσεων τις πρώτες 36 ώρες μετά το χειρουργείο. Συνολική κατανάλωση οπιοειδών τις πρώτες 24 και 36 ώρες μετά την επέμβαση. Σκορ της κλίμακας NRS σε καθεμιά από τις χρονικές στιγμές σε ύ- πτια θέση, κατά την ανέγερση από την ύπτια θέση σε καθιστή και κατά την προσπάθεια βήχα. Για τις συγκρίσεις εφαρμόστηκε η one way ANOVA σε συνδυασμό με τα post hoc test κατά Tukey. Η διερεύνηση ύπαρξης τυχόν παραγόντων που επηρεάζουν το αποτέλεσμα έγινε με την εφαρμογή two way ANOVA για τις ποιοτικές (φύλο, επίπεδο μόρφωσης) και ANCOVA (Analysis of Covariance) για τις ποσοτικές (διάρκεια επέμβασης, ηλικία, ύψος, βάρος, ΒΜΙ). Επίσης διαπιστώθηκε αν υπάρχει διαφορά στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των ομάδων. Για τη σύγκριση αυτή εφαρμόστηκε το κριτήριο χ 2 για όλα τα δυνατά ζεύγη μεταξύ των ομάδων και το Fischer s exact test αν η συχνότητα εμφάνισης κάποιας από τις παρενέργειες είναι μικρότερη από 5. Τα ίδια test εφαρμόστηκαν και για τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων ό- σον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης χρόνιου πόνου. Τέλος εφαρμόζοντας την πολυπαραγοντική ανάλυση (logistic regression) ελέγχθηκε αν υπάρχουν άλλοι παράγοντες που να επηρεάζουν τα αποτελέσματα. Για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό SPSS

75 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4.1 Προεγχειρητικές παράμετροι Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανά ομάδα φαίνονται στους πίνακες 2 και 3 (στον πίνακα 2 βρίσκονται οι ποσοτικές μεταβλητές και στον πίνακα 3 οι ποιοτικές). Για κάθε ασθενή καταγράφηκαν το φύλο, η ηλικία, το ύψος, το βάρος, ο δείκτης BMI (Body Mass Index) και το επίπεδο μόρφωσης (αναλφάβητος, δημοτικό, λύκειο, πανεπιστήμιο). Στους πίνακες αυτές παρουσιάζονται και οι υπόλοιπες μεταβλητές που εκτιμήθηκαν προεγχειρητικά. Πιο συγκεκριμένα αυτές είναι το προεγχειρητικό άγχος και ο πόνος τόσο άμεσα πριν την επέμβαση όσο και στο παρελθόν. Πίνακας 2: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και διεγχειρητικές παράμετροι (ποσοτικές μεταβλητές) Στα κελιά παρουσιάζεται ο μέσος όρος και η τυπική απόκλιση σε παρένθεση Προεγχειρητικό άγχος 1 Κατά τη στιγμή της προαναισθητικής επίσκεψης την προηγούμενη της επέμβασης Προεγχειρητικό άγχος 2 Στη χειρουργική αίθουσα αμέσως πριν την έναρξη της επέμβασης 75

76 Για όλες τις ποσοτικές μεταβλητές (ηλικία, ύψος, βάρος, ΒΜΙ, προεγχειρητικό άγχος και προεγχειρητικός πόνος) έγινε έλεγχος για την κανονικότητα της κατανομής σύμφωνα με το κριτήριο Shapiro-Wilk και όλες βρέθηκαν να έχουν κανονική κατανομή. Εφαρμόστηκε η one way Anova για να διαπιστωθεί αν υπάρχουν στατιστικώς σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις ομάδες και δε διαπιστώθηκε διαφορά σε καμία από αυτές τις μεταβλητές (p>0.05). Για το επίπεδο μόρφωσης, που είναι ποιοτική μεταβλητή, εφαρμόστηκε το κριτήριο χ 2 και επίσης δε διαπιστώθηκε καμία διαφορά μεταξύ των ομάδων (p>0.05). Πίνακας 3: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και διεγχειρητικές παράμετροι (ποιοτικές μεταβλητές) Στα κελιά παρουσιάζεται η συχνότητα καθεμιάς από τις μεταβλητές και σε παρένθεση το ποσοστό κάθε καταγραφής σε κάθε κατηγορία 4.2 Διεγχειρητικές παράμετροι Οι παράμετροι που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια της επέμβασης είναι η δίαρκειά της, ο χειρουργός που την πραγματοποίησε και τον αν υπήρχε διαρροή χολής ή όχι στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Συνολικά 25 χειρουργοί έκαναν τις 148 επεμβάσεις που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, ο μέσος όρος διάρκειας της λαπαροσκοπικής χολοκυστεκτομής ήταν 80,28 λεπτά και συνέβησαν 24 περιστατικά διάτρησης της χοληδόχου κύστης., Η κατανομή αυτών των παραμέτρων (εκτός από το πλήθος περιστατικών που χειρούργησε κάθε χειρουργός ανά ομάδα) παρουσιάζεται στους πίνακες 2 και 3. Για να διερευνηθεί αν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες όσον αφορά τη διάρκεια της επέμβασης εφαρμόστηκε η one way Anova ενώ για τη συχνότητα των περιστατικών χολοπεριτοναίου το κριτήριο χ 2. Καμία διαφορά δε διαπιστώθηκε σε καμία από αυτές τις μεταβλητές (p>0,05). 76

77 4.3 Εκβάσεις Κατανάλωση μορφίνης Η κύρια έκβαση της παρούσας μελέτης ήταν η κατανάλωση μορφίνης τις πρώτες 24 ώρες μετεγχειρητικά. Ο μέσος όρος κατανάλωσης μορφίνης όλων των συμμετεχόντων ήταν 13,82mg. Στο διάγραμμα 2 φαίνεται η συνολική κατανάλωση μορφίνης από την αντλία PCA ανά ομάδα ασθενών ενώ στο διάγραμμα 2 η αθροιστική κατανάλωση μορφίνης στην πορεία του χρόνου. Διάγραμμα 2: Συνολική κατανάλωση μορφίνης τις πρώτες 24 ώρες από τη λήξη της χειρουργικής επέμβασης Τα κουτιά παρουσιάζουν το 50% των παρατηρήσεων και οι ευθείες γραμμές τις μέγιστες και ελάχιστες τιμές για κάθε ομάδα. Η οριζόντια γραμμή εντός των κουτιών παρουσιάζει το μέσο όρο για κάθε ομάδα 77

78 Διάγραμμα 3: Κατανάλωση μορφίνης στην πορεία του χρόνου # στατιστικώς σημαντική διαφορά με ομάδα ελέγχου (ΣΤ) Σύμφωνα με το κριτήριο one way Anova και τα post hoc tests κατά Tukey οι ομάδες που είχαν στατιστικώς σημαντική διαφορά με την ομάδα ελέγχου (ΣΤ) στη συνολική κατανάλωση μορφίνης ήταν η Α (p<0.001), η Β (p=0.01) και η Δ (p=0.008) ενώ οι ασθενείς της ομάδας Γ (p=0.98) και Ε (p=0.97) όχι. Συγκρίνοντας μεταξύ τους τις ομάδες που είχαν διαφορά με την ομάδα ελέγχου διαπιστώθηκε ότι η Α, παρ'ότι έχει χαμηλότερο μέσο όρο κατανάλωσης (6.4mg) από τις Β (9.46mg) και Δ (9.36mg), δεν έχει στατιστικώς σημαντική διαφορά με αυτές (p=0.92 και p=0.93 αντίστοιχα) ενώ δεν υπάρχει διαφορά και ανάμεσα στις ομάδες Β και Δ επίσης (p=1). Αξίζει να σημειωθεί ότι την 1η ώρα μετά τη λήξη της χειρουργικής επέμβασης μόνο οι ομάδες Α και Β είχαν διαφορά με την ομάδα ελέγχου στην κατανάλωση μορφίνης. (p<0.001 και p=0.004 αντίστοιχα) ενώ η ομάδα Δ όχι. Τις πρώτες 6 μετεγχειρητικές ώρες οι ομάδες που διαφέρουν από την ομάδα ελέγχου στατιστικώς σημαντικά είναι η Α (p<0.001), η Β (p<0.001), η Δ (p=0.013) και η Ε (p=0.047) χωρίς να υπάρχει 78

79 διαφορά μεταξύ τους ενώ στις πρώτες 12 ώρες είναι μόνο οι Α (p<0.001), Β (p=0.005) και Γ (p=0.014) χωρίς πάλι να διαφέρουν μεταξύ τους. Στη συνέχεια έγινε έλεγχος για να διαπιστωθεί αν υπάρχουν μεταβλητές που να επηρεάζουν την κύρια έκβαση της μελέτης (κατανάλωση μορφίνης) με σκοπό να εκτιμηθούν τα αποτελέσματα αφού αφαιρεθεί η στατιστική επίδραση αυτών των μεταβλητών. Αρχικά ελέγχθηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Για την ηλικία και το ΒΜΙ εφαρμόστηκε η one way Ancova και διαπιστώθηκε ότι καμιά από τις 2 μεταβλητές δεν επηρεάζει την κατανάλωση μορφίνης ανάμεσα στις ομάδες (p<0.05), γεγονός που σημαίνει ότι δεν επηρεάζουν την έκβαση της μελέτης). Για το ΒΜΙ έγινε περαιτέρω στατιστική ανάλυση. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 4 κατηγορίες: λιποβαρείς (ΒΜΙ<18), φυσιολογικοί (18<ΒΜΙ<25), υπέρβαροι (25<ΒΜΙ<30) και ασθενείς παχύσαρκοι (ΒΜΙ>30). Εφαρμόστηκε η two way Anova και διαπιστώθηκε ότι η κατηγορία των ασθενών ανάλογα με το ΒΜΙ τους επίσης δεν επηρέασε την κατανάλωση μορφίνης μετεγχειρητικά (p=0.42). Η two way Anova εφαρμόστηκε επίσης για το φύλλο και το επίπεδο μόρφωσης των ασθενών. Τόσο το φύλο (p=0.52) όσο και το επίπεδο μόρφωσης (p=0.495) των ασθενών δεν επηρέασαν την κατανάλωση μορφίνης μετεγχειρητικά. Ακολούθως ελέγχθηκε αν κάποια από τις μεταβλητές που καταγράφηκαν (διάρκεια επέμβασης, διαρροή χολής ή όχι στην περιτοναϊκή κοιλότητα, προεγχειρητικό άγχος, παρουσία ή όχι κολικού των χοληφόρων στο παρελθόν και ένταση αυτού) επηρέασαν ή όχι την κύρια έκβαση της μελέτης. Για τη διαρροή χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα εφαρμόστηκε η two way Anova και διαπιστώθηκε ότι όντως επηρεάζει την κατανάλωση μορφίνης (p=0.001). Στη συνέχεια έγιναν τα post hoc test κατά Tukey. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι ελέγχοντας στατιστικά την επίδραση που έχει η διαρροή ή όχι χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα, πάλι οι ομάδες Α (p<0.001), Β (p=0.004), και Δ (p=0.003) διαφέρουν από την ομάδα ελέγχου χωρίς οι ασθενείς της ομάδας Α να διαφέρουν στατιστικώς σημαντικά από αυτούς της Β και Δ στην κατανάλωση μορφίνης μέσα στο πρώτο 24ωρο μετά τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή (p=0,89 και p=0,9 αντίστοιχα). Για τη διάρκεια της επέμβασης εφαρμόστηκε η one way Ancova και διαπιστώθηκε ότι δεν επηρεάζει την κατανάλωση μορφί- 79

80 νης (p=0,24). Η ίδια στατιστική δοκιμασία εφαρμόστηκε και για το προεγχειρητικό άγχος την προηγούμενη της επέμβασης και στην χειρουργική αίθουσα αμέσως πριν την επέμβαση. Καμία από τις 2 μεταβλητές δεν επηρεάζει την κύρια έκβαση της μελέτης (p=0.96 και p=0.77 αντίστοιχα). Όσον αφορά την έ- νταση του πόνου που προκάλεσε η χολολιθίαση στο παρελθόν, η one way Ancova κατέδειξε ότι δεν επηρέασε την κατανάλωση μορφίνης (p=0.21). Με βάση αυτή τη μεταβλητή οι ασθενείς κατατάχθηκαν σε δύο κατηγορίες: αυτούς που είχαν κολικούς λόγω χολολιθίασης στο παρελθόν (ανεξάρτητα από την έ- νταση τους) και αυτούς που δεν είχαν καθόλου πόνο στο παρελθόν και άρα η διάγνωση της χολολιθίασης ήταν τυχαίο εύρημα. Και σε αυτήν την περίπτωση δεν επηρεάστηκαν τα αποτελέσματα της ανάλυσης της κύριας έκβασης σύμφωνα με τα αποτελέσματα της two way Anova (p=0.19) Σκορ NRS Σε καθεμιά από τις χρονικές στιγμές που καθορίστηκαν σύμφωνα με το πρωτόκολλο εκτιμήθηκε ο πόνος με την 11βάθμια κλίμακα NRS (0 καθόλου πόνος, 10 ο ισχυρότερος δυνατός πόνος) σε ύπτια θέση, κατά την προσπάθεια βήχα και κατά την προσπάθεια ανέγερσης του ασθενούς. Επιπλέον σε κάθε καταγραφή ο πόνος εκτιμήθηκε και με 4βάθμια κλίμακα: καθόλου πόνος (NRS 0), ήπιος πόνος (NRS 1-3), μέτριος πόνος (NRS 4-6) και σοβαρός πόνος (NRS 7-10). Ο μέσος όρος της NRS όλων των συμμετεχόντων, ανεξάρτητα από την κατανομή τους σε ομάδες, σε ύπτια θέση, στην προσπάθεια ανέγερσης στην καθιστή θέση και κατά το βήχα ήταν 2, και 4.01 αντίστοιχα. Στο σύνολο των 148 ασθενών ο αριθμός αυτών που είχαν καθόλου, ήπιο, και σοβαρό πόνο στην ύπτια θέση, στη προσπάθεια ανέγερσης από την ύπτια θέση και κατά το βήχα φαίνεται στα διαγράμματα 4-6 αντίστοιχα. 80

81 Διάγραμμα 4: Κατανομή του συνόλου των ασθενών ανάλογα με τη βαρύτητα του πόνου στην ύπτια θέση 81

82 Διάγραμμα 5: Κατανομή του συνόλου των ασθενών ανάλογα με τη βαρύτητα του πόνου κατά την ανέγερση στην καθιστή θέση 82

83 Διάγραμμα 6: Κατανομή του συνόλου των ασθενών ανάλογα με τη βαρύτητα του πόνου κατά το βήχα Συνοπτικά στα διαγράμματα 7-9 φαίνεται η κατανομή των ασθενών ανά ομάδα με βάση την 4βάθμια κλίμακα εκτίμησης του πόνου στην ύπτια θέση, στην προσπάθεια για βήχα και στην προσπάθεια για ανέγερση σε καθιστή θέση αντίστοιχα. 83

84 Διάγραμμα 7: Κατανομή των ασθενών σύμφωνα με την 4βάθμια κλίμακα του πόνου ανά ομάδα στην ύπτια θέση 84

85 Διάγραμμα 8: Κατανομή των ασθενών σύμφωνα με την 4βάθμια κλίμακα του πόνου ανά ομάδα κατά την ανέγερση από την ύπτια θέση 85

86 Διάγραμμα 9: Κατανομή των ασθενών σύμφωνα με την 4βάθμια κλίμακα του πόνου ανά ομάδα κατά το βήχα Στα διαγράμματα παρουσιάζεται το σκορ της κλίμακας NRS στην πορεία του χρόνου ανά ομάδα ασθενών στην ύπτια θέση, κατά το βήχα και κατά την προσπάθεια ανέγερσης αντίστοιχα. 86

87 Διάγραμμα 10: Σκορ της κλίμακας NRS στην πορεία του χρόνου ανά ομάδα στην ύπτια θέση 87

88 Διάγραμμα 11: Σκορ της κλίμακας NRS στην πορεία του χρόνου ανά ομάδα κατά την ανέγερση στην καθιστή θέση 88

89 Διάγραμμα 12: Σκορ της κλίμακας NRS στην πορεία του χρόνου ανά ομάδα κατά το βήχα Για να διερευνηθεί αν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες στο σκορ της NRS σε καθεμία από τις μετρήσεις εφαρμόστηκε η one way Anova. Καμία από τις ομάδες δεν είχε σημαντική διαφορά από την ομάδα ελέγχου (p>0.05) τόσο στη μέση τιμή της NRS κατά τη διάρκεια του 24ώρου και στις 3 θέσεις που έγιναν οι μετρήσεις όσο και στην τιμή της NRS σε καθεμιά από τις χρονικές στιγμές που έγιναν οι μετρήσεις. Επίσης εφαρμόστηκε το κριτήριο χ 2 για να διερευνηθεί αν υπάρχει διαφορά μεταξύ των ομάδων όσον αφορά το πλήθος των ασθενών που δεν είχαν καθόλου πόνο ή είχαν σοβαρό πόνο. Η ομάδα Α ήταν η μόνη ομάδα που είχε στατιστικώς σημαντικά μικρότερο αριθμό ασθενών με σοβαρό πόνο κατά την ανέγερση και το βήχα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (p=0.017 και p=0.046 αντίστοιχα). Επίσης, διερευνήθηκε και κατά πόσο άλλες μεταβλητές επηρέασαν το σκορ του πόνου. Πιο συγκεκριμένα ελέγχθηκαν η κατανάλωση οπιοειδών, το σκορ του πόνου που είχαν βιώσει οι ασθενείς στο παρελθόν λόγω χολολιθίασης, το προεγχειρητικό άγχος την προηγούμενη της επέμβασης και αμέσως 89

90 πριν την έναρξή της, η παρουσία ή όχι χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα, Για τις συνεχής μεταβλητές (μορφίνη, παρελθοντικός πόνος, άγχος) εφαρμόστηκε η one way Ancova ενώ για τη διαρροή χολής η two way Anova. Από όλες αυτές τις μεταβλητές μόνο το σκορ του παρελθοντικού πόνου επηρεάζει το μέσο όρο της NRS στην ύπτια θέση (p=0.013), κατά το βήχα (ρ=0.001) και κατά την προσπάθεια ανέγερσης στην καθιστή θέση (p<0.001). Παρά το γεγονός αυτό, δε διαπιστώνεται στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες αν αφαιρεθεί στατιστικά η επίδραση του παρελθοντικού πόνου Πόνος στον ώμο Στο διάγραμμα 13 παρουσιάζεται ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν πόνο στον ώμο ανά ομάδα. Ο μέσος όρος του σκορ της κλίμακας NRS ανά ο- μάδα όσων ασθενών είχαν πόνο στον ώμο μετεγχειρητικά φαίνεται στο διάγραμμα 14. Για να διερευνηθεί αν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διάφορα ανάμεσα στις ομάδες εφαρμόστηκε η μη παραμετρική στατιστική δοκιμασία Mann-Whitney αφού η μεταβλητή δεν έχει κανονική κατανομή σύμφωνα με το κριτήριο Shapiro Wilk. Όλες οι ομάδες συγκρίθηκαν με την ομάδα ελέγχου και καμία δεν διέφερε στατιστικώς σημαντικά (p>0.05). Διάγραμμα 13: Αριθμός ασθενών με πόνο στον ώμο ανά ομάδα 90

91 Διάγραμμα 14: Μέσος όρος της κλίμακας NRS των ασθενών που είχαν πόνο στον ώμο ανά ο- μάδα Επιπλοκές Στον πίνακα 4 παρουσιάζεται η συχνότητα καθεμιάς από τις επιπλοκές που καταγράφηκαν ανά ομάδα ασθενών. Οι ομάδες συγκρίθηκαν με την ομάδα ελέγχου όσον αφορά τη συχνότητα επεισοδίων ναυτίας και εμέτου. Ε- φαρμόστηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney καθώς και οι 2 μεταβλητές δεν παρουσιάζουν κανονική κατανομή. Μόνο η ομάδα Α έχει στατιστικώς σημαντική διάφορα με την ομάδα ελέγχου (p=0.018) όσον αφορά τη ναυτία ενώ στη συχνότητα των επεισοδίων εμετού καμία ομάδα δε διέφερε από την ομάδα ελέγχου (p>0.05). Τα ίδια ακριβώς ήταν τα αποτελέσματα από τη σύγκριση του αριθμού των ασθενών που είχαν ναυτία ή έμετο ανεξάρτητα από τον αριθμό των επεισοδίων. Η στατιστική δοκιμασία χ2 κατέδειξε ότι μόνο η ομάδα Α είχε διαφορά με την ομάδα ελέγχου (ΣΤ) στον αριθμό των ασθενών με έστω και ένα επεισόδιο ναυτίας (p=0.038) ενώ καμία ομάδα δε διέφερε ό- σον αφορά τον έμετο. H ίδια στατιστική δοκιμασία (χ 2 ) εφαρμόστηκε και για 91

92 τις άλλες επιπλοκές. Για καμία από αυτές δε βρέθηκε διάφορα των ομάδων μελέτης με την ομάδα ελέγχου. Άλλες επιπλοκές που καταγράφηκαν ήταν οισοφαγίτιδα (1), λιποθυμικό επεισόδιο (2), λοίμωξη των σημείων εισόδου των trocar (1), κεφαλαλγία (1), και επανάληψη της επέμβασης λόγω κάκωσης του κυστικού πόρου (1). Ομάδα A B Γ Δ E ΣΤ Ναυτία 5* (6) 6 (10) 8 (17) 11 (19) 9 (15) 12 (19) Έμετος 8 (20) 6 (11) 7 (14) 8 (23) 7 (13) 7 (17) Καταστολή # Δυσκολία ούρησης Κνησμός 7! Πίνακας 4: Συχνότητα επιπλοκών ανά ομάδα Ναυτία, έμετος Αριθμός ασθενών που ανέφεραν έστω και 1 επεισόδιο ναυτίας ή εμέτου. Σε παρένθεση ο αριθμός των συνολικών επεισοδίων ναυτίας και εμέτου. Δυσκολία ούρησης, κνησμός Αριθμός ασθενών που ανέφεραν έστω και 1 επεισόδιο δυσουρίας ή κνησμού. Καταστολή Αριθμός ασθενών με OAAS σκορ 4 ή λιγότερο. * Στατιστικώς σημαντική διαφορά με ομάδα ελέγχου. # Όλοι οι ασθενείς με επεισόδιο καταστολής είχαν OAAS σκορ 4! Μία περίπτωση ασθενούς με OAAS σκορ Πόνος μετά από 1 μήνα Από τους 148 συμμετέχοντες στη μελέτη για τους 129 υπάρχουν στοιχεία για το αν αισθάνονταν πόνο 1 μήνα μετά το τέλος της χειρουργικής 92

93 επέμβασης. 35 (27%) ανέφεραν πόνο 1 μήνα μετά την επέμβαση (διάγραμμα 15). Από αυτού οι 24 είχαν ήπιο πόνο (16.2%) και μόλις 9 είχαν μέτριο (n=7, 4.7%) και σοβαρό πόνο (n=2, 1.4%). Σύμφωνα με τη στατιστική δοκιμασία χ 2 καμία από τις ομάδες δεν είχε στατιστικώς σημαντική διαφορά από την ομάδα ελέγχου (p>0.05). Διάγραμμα 15: Αριθμός ασθενών που ανέφεραν πόνο μετά από 1 μήνα ανά ομάδα 93

94 94

95 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Βασικός σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί αν ο συνδυασμός 4 α- ναλγητικών με διαφορετικό μηχανισμό δράσης έχει καλύτερο αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου απ'ότι κάθε ένα από τα αναλγητικά μόνο του. Για να εκτιμηθεί αυτό ορίστηκε ως κύρια έκβαση της μελέτης η κατανάλωση μορφίνης μετεγχειρητικά μέσω της χρήσης της αντλίας PCA από τους ασθενείς τις πρώτες 24 ώρες μετά τη λήξη της χειρουργικής ε- πέμβασης. Η μεταβλητή αυτή σχετίζεται άμεσα με την ένταση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου και μάλιστα με αντίστροφο τρόπο. Οι ασθενείς με εντονότερο πόνο είναι λογικό να καταναλώσουν περισσότερη μορφίνη σε σχέση με αυτούς που βιώνουν λιγότερο έντονο πόνο. Με αυτόν τον τρόπο επίσης εξασφαλίζεται ότι όλοι οι ασθενείς, ακόμα και αυτοί της ομάδας ελέγχου, θα έ- χουν τη δυνατότητα να λάβουν επαρκή αναλγησία, ανεξάρτητα από τη δράση των υπό μελέτη φαρμάκων. Ταυτόχρονα το πρωτόκολλο σχεδιάστηκε με τέτοιο τρόπο ώστε η διεγχειρητική διαχείριση των ασθενών να μην επηρεάσει τη μετεγχειρητική τους αναλγησία. Έτσι, χορηγήθηκε σε όλους τους ασθενείς η ίδια δοσολογία φαιντανύλης ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος στην αρχή της επέμβασης και διεγχειρητικά η απάντηση στα χειρουργικά ερεθίσματα ελέγχθηκε με συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιφαιντανύλης. Η ρεμιφαιντανύλη, επειδή έχει πολύ μικρή διάρκεια δράσης, δεν έχει καμία επίδραση στη μετεγχειρητική αναλγησία μέσα σε διάστημα πολύ λίγων λεπτών από τη στιγμή που θα σταματήσει η συνεχής χορήγησή της 172. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι οι ασθενείς που έ- λαβαν συνδυασμό γκαμπαπεντίνης, κεταμίνης, λορνοξικάμης και ροπιβακαΐνης τοπικά στο χειρουργικό τραύμα (ομάδα Α), οι ασθενείς που έλαβαν μόνο γκαμπαπεντίνη (ομάδα Β) και οι ασθενείς που έλαβαν μόνο λορνοξικάμη (ομάδα Δ) είχαν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη κατανάλωση μορφίνης τις πρώτες 24 ώρες μετά τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή από τους ασθενείς που έλαβαν placebo (ομάδα ΣΤ). Αντιθέτως οι ασθενείς που έλαβαν μόνο κεταμίνη (ομάδα Γ) και αυτοί που έλαβαν μόνο ροπιβακαΐνη (ομάδα Ε) δεν είχαν διαφορά από αυτούς που έλαβαν placebo. Οι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό γκα- 95

96 μπαπεντίνης, κεταμίνης, λορνοξικάμης και ροπιβακαΐνης δεν είχαν μικρότερη κατανάλωση μορφίνης από αυτούς που έλαβαν μόνο γκαμπαπεντίνη και αυτούς που έλαβαν μόνο λορνοξικάμη. Τα αποτελέσματα της μελέτης δε συμφωνούν με τη λογική της πολυπαραγοντικής αναλγησίας. Σύμφωνα με αυτή, η παράλληλη δράση αναλγητικών με διαφορετικούς μηχανισμούς σε διαφορετικά σημεία της οδού μετάδοσης του πόνου έχει καλύτερα αποτελέσματα από τη μονοθεραπεία. Αυτό σημαίνει ότι συνδυάζοντας αναλγητικές ουσίες θα μπορεί να ελαττωθεί η δόση χορήγησης κάθε ουσίας άρα και η πιθανότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κάθε φαρμάκου 173. Στην παρούσα μελέτη συνδυάστηκαν φάρμακα που δρουν με διάφορους μηχανισμούς τόσο στην περιφέρεια (χειρουργικό τραύμα) όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα (οπίσθια κέρατα νωτιαίου μυελού). Θα α- ναμενόταν λοιπόν ο συνδυασμός ενός αναλγητικού με αντιφλεγμονώδη δράση (λορνοξικάμη), ενός αναλγητικού με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του οξέος νευροπαθητικού πόνου (γκαμπαπεντίνη), ενός ανταγωνιστή των NMDA υποδοχέων με επίσης αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε πολλά είδη οξέος και χρόνιου πόνου (κεταμίνη) και ενός τοπικού αναισθητικού στο τραύμα (ροπιβακαΐνη) να έχει πιο ισχυρή αναλγητική δράση απ'ότι καθένα από αυτά τα αναλγητικά μόνο του, γεγονός που δεν επιβεβαιώθηκε από την παρούσα μελέτη. Το γεγονός ότι οι ασθενείς που έλαβαν μόνο κεταμίνη και οι ασθενείς που έλαβαν μόνο ροπιβακαΐνη δεν είχαν διαφορά από τους ασθενείς που έλαβαν placebo, υποδηλώνει ότι η αναλγητική δράση του συνδυασμού συνολικά στο πρώτο 24ωρο μετά την επέμβαση οφείλεται ως επί το πλείστον στη δράση της λορνοξικάμης και/ή της γκαμπαπεντίνης. Από την παρούσα μελέτη δεν προκύπτει συνεργική δράση μεταξύ αυτών των φαρμάκων. Ειδικά για τη συνεργική δράση γκαμπαπεντίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών υπάρχουν διάφορες εργαστηριακές μελέτες που την υποστηρίζουν Γενικά οι φαρμακευτικοί παράγοντες μπορεί να αλληλεπιδράσουν είτε σε επίπεδο φαρμακοκινητικό, είτε σε επίπεδο κυτταρικής μεμβράνης, μεταβάλλοντας τη δράση του άλλου παράγοντα στο σημείο δράσης του, είτε σε επίπεδο φυσιολογίας επηρεάζοντας το κλινικό του αποτέλεσμα 173. Ο μηχανι- 96

97 σμός με τον οποίο πιθανώς αλληλεπιδρούν αυτές οι δύο ουσίες σύμφωνα με τους ερευνητές δεν είναι ακριβώς γνωστός. Υποστηρίζεται πάντως πάντως ότι δεν αφορά φαρμακοκινητικές διεργασίες αφού η συγκέντρωση των ουσιών στο πλάσμα δε μεταβάλλεται από τη συγχορήγησή τους 175. Με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συμφωνούν και άλλοι ερευνητές, οι οποίοι συνδύασαν γκαμπαπεντίνη με μελοξικάμη 168 και ροφεκοξίμπη 160 και δε διαπίστωσαν μειωμένη μετεγχειρητική κατανάλωση οπιοειδών σε σχέση με τη χορήγηση καθενός από αυτά τα αναλγητικά ξεχωριστά. Το ίδιο αποτέλεσμα προέκυψε κάτι από την προσθήκη γκαμπαπεντίνης σε πολυπαραγοντικό αναλγητικό σχήμα που περιλάμβανε περιοχική αναισθησία, η οποία δε μείωσε την κατανάλωση οπιοειδών μετεγχειρητικά 167, Η πρεγκαμπαλίνη, μία α- ναλγητική ουσία με τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την γκαμπαπεντίνη, επίσης απέτυχε να βελτιώσει την ποιότητα της αναλγησίας που παρείχε πολυπαραγοντικό σχήμα που περιλάμβανε περιοχική αναισθησία. O λόγος για τον οποίο o συνδυασμός δεν έχει καλύτερη αναλγητική δράση δεν είναι σαφής. Πιθανολογείται ότι η αναλγησία που προκαλεί κάθε μια από τις φαρμακευτικές ουσίες προκαλεί ένα φαινόμενο οροφής με αποτέλεσμα να μην ενισχύεται το αναλγητικό αποτέλεσμα παρά το ότι δρα καθεμία σε διαφορετικό σημείο της οδού του πόνου. Αυτό σημαίνει ότι σε επίπεδο φυσιολογίας δεν υπάρχει η δυνατότητα ενίσχυσης του κλινικού αποτελέσματος της μίας ουσίας από τη δράση της άλλης. Με άλλα λόγια η χορήγηση ενός ικανοποιητικού αναλγητικού σχήματος πριν τη χειρουργική επέμβαση ενδεχομένως να αποτρέπει την ανάπτυξη κεντρικής ευαισθητοποίησης με αποτέλεσμα η προσθήκη γκαμπαπεντίνης, που ως επί το πλείστον δρα αναστέλλοντας την κεντρική ευαισθητοποίηση, να μην έχει καμία επιπλέον κλινική αξία 167. Ωστόσο στην παρούσα μελέτη, η γκαμπαπεντίνη δεν προστέθηκε σε πολυπαραγοντικό σχήμα αλλά υπήρχε ξεχωριστή ομάδα ασθενών που λάμβανε συνδυασμό αναλγητικών και η οποία συγκρίθηκε τόσο με την ομάδα ελέγχου (που δε λάμβανε κανένα αναλγητικό) όσο και με τις ομάδες που λάμβαναν κάθε ένα από τα αναλγητικά μόνα τους. Οπότε το γεγονός ότι δε διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ του συνδυασμού αναλγητικών και μόνης της γκαμπαπεντίνης ή της λορνοξικάμης δεν μπορεί να αποδοθεί σε αυτό το μηχανισμό. Δεν μπορεί να αποκλειστεί και η απόδοση του φαινομένου 97

98 σε φαρμακοκινητικούς μηχανισμούς. Η συνεργική δράση προϋποθέτει την ταυτόχρονη παρουσία των φαρμάκων στα σημεία δράσης τους. Αυτό μπορεί να μη συμβαίνει λόγω μεταβολών στην απορρόφηση, κατανομή και απέκκριση των ουσιών που ενδεχομένως προκαλεί η συγχορήγησή τους 160,176. Θα πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι εκτός από τις μελέτες που, όπως η παρούσα, συμπεραίνουν ότι o συνδυασμός αναλγητικών δεν έχει συνεργική δράση, υπάρχουν και μελέτες που δείχνουν ότι μπορεί να έχει ασθενέστερη δράση από την κάθε ουσία ξεχωριστά 176. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η γκαμπαπεντίνη και η λορνοξικάμη έχουν εξίσου αποτελεσματική αναλγητική δράση. Όπως αναλυτικά αναφέρεται στο γενικό μέρος, o μετεγχειρητικός πόνος είναι αποτέλεσμα τόσο των μηχανισμών της φλεγμονής που ενεργοποιεί το χειρουργικό τραύμα στην περιφέρεια όσο και των διεργασιών που πυροδοτούνται στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Αυτό συνεπάγεται κλινικά ότι έχει τόσο αλγαισθητικά (κυρίως) όσο και νευροπαθητικά χαρακτηριστικά 98. Η γκαμπαπεντίνη ασκεί την αναλγητική της δράση παρεμβαίνοντας μόνο στo νωτιαίο μυελό (και όχι στην περιφέρεια) και πιο συγκεκριμένα επιδρώντας στην παραγωγή διεγερτικών αμινοξέων και στην ηλεκτρική δραστηριότητα των διαύλων Ca των αισθητικών νευρώνων στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού 181. Συνεπώς η γκαμπαπεντίνη επιδρά μόνο στο νευροπαθητικό σκέλος του μετεγχειρητικού πόνου. Παρ'όλα αυτά η αποτελεσματικότητά της στην αντιμετώπιση του είναι τεκμηριωμένη και αναμφισβήτητη. O λόγος για τον οποίο έχει πολύ καλά αναλγητικά αποτελέσματα χωρίς να δρα καθόλου στο αλγαισθητικό σκέλος του πόνου δεν είναι απολύτως γνωστός. Πιθανολογείται ότι οι μηχανισμοί με τους οποίους η γκαμπαπεντίνη προκαλεί αναλγησία είναι περισσότεροι. Πιο συγκεκριμένα, πέραν της δράσης στους α2δ διαύλους Ca υπάρχουν ενδείξεις ότι η γκαμπαπεντίνη επιδρά στο κατιόν νοραδρενεργικό αναλγητικό σύστημα και προκαλεί αναλγησία μέσω της δράσης στους α2 αδρενεργικούς υποδοχείς των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού 182. Μάλιστα φαίνεται ότι η συγκεκριμένη δράση της ενισχύεται από το χειρουργικό τραύμα 182. Άλλος πιθανός αναλγητικός μηχανισμός είναι η αποτροπή της ανάπτυξης ανοχής στα οπιοειδή ενισχύοντας με αυτόν τον τρόπο την αναλγητική δράση των εξωγενών 183 και πιθανώς και των 98

99 ενδογενών οπιοειδών. Τέλος, υπάρχουν ερευνητές οι οποίοι αμφισβητούν την αποκλειστική δράση της γκαμπαπεντίνης στο νωτιαίο μυελό και διαπιστώνουν ότι η γκαμπαπεντίνη έχει δράση και στους περιφερικούς υποδοχείς πόνου 175,176,184,185. Ως πιθανός μηχανισμός περιφερικής δράσης προτείνεται η ε- νεργοποίηση της οδού ΝΟ - c GMP - πρωτεϊνική κινάση G - δίαυλοι Κ+ στα περιφερικά νεύρα 186. Η λορνοξικάμη, ως μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες, δρα κατεξοχήν στην περιφέρεια περιορίζοντας τους μηχανισμούς της φλεγμονής που επιδρούν στους υποδοχείς πόνου μέσω της αναστολής παραγωγής προσταγλανδινών. Ωστόσο υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ΜΣΑΦ έχουν δράση και στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού αναστέλλοντας την ανάπτυξη υπεραλγησίας 175. Πιο συγκεκριμένα τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν την έκφραση του c-fos από τους προσαγωγούς αισθητικούς νευρώνες α τάξεως στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού Παράλληλα υπάρχουν στοιχεία από μελέτες που δείχνουν ότι η PGE2 δρα στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού αυξάνοντας την προσυναπτική παραγωγή γλουταμινικού οξέος από τις προσαγωγές C νευρικές ίνες αλλά και τη μετασυναπτική ενεργοποίηση μη εκλεκτικών ρευμάτων κατιόντων 175. Επομένως η αναστολή της παραγωγής PGE2 από τη λορνοξικάμη ενδεχομένως να έχει σημαντική αναλγητική δράση και στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού αποτρέποντας την ανάπτυξη υπεραλγησίας 173 παρότι υπάρχουν ερευνητές που επιμένουν στην αποκλειστική περιφερική δράση των ΜΣΑΦ 176. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί για την κεντρική δράση των ΜΣΑΦ είναι η επίδραση στο κατιόν αδρενεργικό αναλγητικό σύστημα, στους NMDA υποδοχείς αλλά και στη βιοχημεία του ΝΟ στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού 190. Τόσο στην παρούσα μελέτη όσο και σε άλλες παρόμοιες μελέτες η γκαμπαπεντίνη και η λορνοξικάμη είχαν εξίσου σημαντική αναλγητική δράση παρ'ότι o βασικός μηχανισμός δράσης τους είναι τελείως διαφορετικός. Από τα παραπάνω όμως φαίνεται ότι πιθανώς η δράση των φαρμάκων να περιλαμβάνει και άλλους δευτερεύοντες μηχανισμούς πολλοί από τους οποίους είναι κοινοί. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με το ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι ίσως το νευροπαθητικό σκέλος παίζει πολύ σημαντικότερο ρόλο στην αντίληψη του με- 99

100 τεγχειρητικού πόνου από αυτόν που θεωρούνταν μέχρι τώρα 191 ίσως εξηγεί το φαινόμενο του ίδιου επιπέδου αναλγησίας που παρέχουν αυτές οι ουσίες. Τέλος, υπάρχουν και μελέτες οι οποίες αποδίδουν την αναλγητική δράση του συνδυασμού γκαμπαπεντίνη - ΜΣΑΦ στο πρώτο μετεγχειρητικό 24ωρο αποκλειστικά στην γκαμπαπεντίνη αφού θεωρούν ότι η παραγωγή των κυτοκινών και των μεσολαβητών της φλεγμονής από το χειρουργικό τραύμα ξεκινάει 4 ώρες μετά με αποτέλεσμα η επίδρασή τους στο μετεγχειρητικό πόνο να είναι σημαντική από τη δεύτερη μετεγχειρητική ημέρα και μετά 168. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συμφωνούν εν μέρη με αυτό το συμπέρασμα. Μέσα στην πρώτη ώρα από τη λήξη της επέμβασης τόσο η ομάδα του συνδυασμού όσο και η ομάδα της γκαμπαπεντίνης είχαν διαφορά με την ομάδα ελέγχου στην κατανάλωση μορφίνης ενώ η ομάδα της λορνοξικάμης όχι. Αυτό πιθανώς να εξηγείται από τα παραπάνω. Σίγουρα πάντως δεν υποστηρίζεται ότι τα ΜΣΑΦ έχουν θέση στη μετεγχειρητική αναλγησία μόνο μετά το πρώτο 24ωρο καθώς τόσο η γκαμπαπεντίνη όσο και η λορνοξικάμη ήταν εξίσου αποτελεσματικά αναλγητικά μέσα σε αυτό το χρονικό διάστημα. Η κεταμίνη, παρά το γεγονός ότι αποδεδειγμένα, όπως αναλύθηκε στο γενικό μέρος, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου, στην παρούσα μελέτη δεν είχε ικανοποιητική αναλγητική δράση. O λόγος για τον οποίο η κεταμίνη απέτυχε να αντιμετωπίσει τον οξύ μετεγχειρητικό πόνο οφείλεται πιθανώς στη δοσολογία της. Η κεταμίνη χορηγήθηκε τόσο στην ομάδα Α όσο και στην ομάδα Γ αμέσως μετά την έναρξη της αναισθησίας σε δόση 0,3 mg/kg βάρους σώματος. Πιθανώς η απλή χορήγηση σε μία δόση της κεταμίνης να μην είναι αρκετή για να καλύψει όλο το πρώτο μετεγχειρητικό 24ωρο. Πάντως το ζήτημα της αποτελεσματικότερης δοσολογίας και οδού χορήγησης της κεταμίνης παραμένει υπό συζήτηση στη βιβλιογραφία. Φαίνεται πάντως ότι δόσεις πάνω από 30mg/24ωρο δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα της κεταμίνης στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου ενώ τόσο η στάγδην όσο και η bolus χορήγηση είναι εξίσου αποτελεσματικές 195. Η τοπική έγχυση ροπιβακαΐνης στο χειρουργικό τραύμα ήταν αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου μόνο τις πρώτες 6 100

101 ώρες από τη λήξη της χειρουργικής επέμβασης. Η ομάδα των ασθενών στους οποίους εφαρμόστηκε μόνο αυτή η μέθοδος αναλγησίας δεν είχε στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη κατανάλωση μορφίνης σε αυτό το χρονικό διάστημα σε σχέση με τις ομάδες του συνδυασμού, της γκαμπαπεντίνης και της λορνοξικάμης. Ωστόσο, συνολικά στο 24ωρο, μόνη της η ροπιβακαΐνη δε μείωσε την κατανάλωση μορφίνης σε σχέση με το placebo. Τα παραπάνω μπορούν να εξηγηθούν από τη διάρκεια δράσης που έχει η απλή χορήγηση μίας δόσης ροπιβακαΐνης η οποία δεν υπερβαίνει τις 8 ώρες 172. Πιθανώς μέσα στις πρώτες 6 ώρες ασκούσε αναλγητική δράση αλλά μετά έπαυσε η δράση της. Παρ'ότι τα τοπικά αναισθητικά εφαρμόζονται σε περιπτώσεις χρόνιου νευροπαθητικού πόνου και έχουν κλινική δράση που ξεπερνάει κατά πολύ το χρόνο κάθαρσής τους (όπως π.χ. στη νευραλγία τριδύμου), ωστόσο από την παρούσα μελέτη δεν τεκμηριώνεται παρόμοια τέτοια δράση στο μετεγχειρητικό πόνο. Το συμπέρασμα που προκύπτει από άλλες παρόμοιες μελέτες είναι ότι η έγχυση τοπικών αναισθητικών στο χειρουργικό τραύμα έχει μικρά οφέλη στην αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου, τα οποία έχουν μικρή διάρκεια και ότι η μετεγχειρητική τους χορήγηση είναι πιο αποτελεσματική από την προληπτική έγχυση πριν τη χειρουργική τομή 196. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε επίσης και το αν επηρεάζουν το μετεγχειρητικό πόνο και άρα την κατανάλωση μορφίνης διάφορες παράμετροι. Πιο συγκεκριμένα εξετάστηκε η επίδραση που έχουν το φύλο, η ηλικία, το προεγχειρητικό άγχος των ασθενών και η προηγούμενη επώδυνη εμπειρία τους. Διάφοροι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι τα αυξημένα επίπεδα προεγχειρητικού άγχους ενισχύουν την ένταση του πόνου μετά από διάφορα ήδη ε- πεμβάσεων 7. Επίσης, το προεγχειρητικό άγχος έχει συνδεθεί και με το χρόνιο μετεγχειρητικό πόνο αλλά και την αποκατάσταση μετά από σοβαρά χειρουργεία όπως η αρθροπλαστική 7. Ωστόσο υπάρχουν και ερευνητές που δε συμφωνούν με τα παραπάνω 7. Νεότερες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετααναλύσεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι το άγχος και ο προεγχειρητικός πόνος αποτελούν ξεχωριστούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση τόσο οξέος όσο και χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου. Για το άγχος συγκεκριμένα αναφέρεται ότι ελαττώνει τον ουδό του πόνου, προκαλεί υπερεκτίμηση της έντασης του 101

102 πόνου και ενεργοποιεί τον ενδορρινικό φλοιό και τον ιππόκαμπο 197. Την ίδια επίδραση φαίνεται να έχει και ο προεγχειρητικός πόνος, ο οποίος θεωρείται προδιαθεσικός παράγοντας για εμφάνιση αυξημένης έντασης οξέος μετεγχειρητικού πόνου 38, Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι ούτε το προεγχειρητικό άγχος, ούτε ο προεγχειρητικός πόνος επηρέασαν την κατανάλωση μορφίνης μετεγχειρητικά. Ακόμα και με την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε αυτούς που βίωσαν κολικό χοληφόρων και άρα οδηγήθηκαν στο χειρουργείο λόγω συμπτωματικής χολολιθίασης και σε αυτούς στους οποίους η χολολιθίαση ήταν τυχαίο εύρημα στα πλαίσια υπερηχογραφήματος άνω κοιλίας, δε διαπιστώθηκαν διαφορές. Παρ'όλα αυτά, τα συμπεράσματα αυτά δεν είναι ασφαλή καθώς απαιτείται η διεξαγωγή μελέτης σχεδιασμένης συγκεκριμένα για αυτό το σκοπό. Ίδιο είναι το αποτέλεσμα και για το φύλο και την ηλικία. Καμία από αυτές τις παραμέτρους δεν επηρέασε την κύρια έκβαση της μελέτης. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν μελέτες που συμπεραίνουν ότι η ηλικία επηρεάζει την κατανάλωση οπιοειδών και πιο συγκεκριμένα από τους ηλικιωμένους μεταβάλλοντας κυρίως τη φαρμακοκινητική 197. Στην παρούσα μελέτη όμως συμμετείχαν μόνο ασθενείς ηλικίας ετών. Οι διαφορές στην κατανάλωση οπιοειδών μεταξύ των δύο φύλων έχουν αποδοθεί κατά καιρούς, σε γονιδιακούς, ψυχολογικούς, νευρο-ορμονικούς και φαρμακοκινητικούς μηχανισμούς 197. Τέτοιες διαφορές δε διαπιστώθηκαν από την παρούσα μελέτη. Όσον αφορά παραμέτρους που σχετίζονται με τη λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και ενδεχομένως επηρεάζουν το μετεγχειρητικό πόνο, ελέγχθηκε η διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (και κατ'επέκταση του πνευμοπεριτοναίου) και η διαρροή ή όχι χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Όπως και σε παρόμοια μελέτη έτσι και στην παρούσα η χρονική διάρκεια της επέμβασης δεν επηρέασε τη μετεγχειρητική κατανάλωση μορφίνης 62,201,202. Οι Ure και συν και Soper και συν αναφέρουν ότι η διαρροή χολής δεν επηρεάζει τον πόνο μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή 203,204. Μάλιστα το γεγονός αυτό αποδίδεται στο ότι η διαρροή χολής έχει ως αποτέλεσμα την εκτενέστερη πλύση της περιτοναϊκής κοιλότητας και κατ επέκταση την απομάκρυνση μεγαλύτερης ποσότητας αέρα 205. Στην παρούσα μελέτη συμπεραίνεται ότι η διαρροή χολής 102

103 επηρεάζει την κατανάλωση μορφίνης μετεγχειρητικά. Ωστόσο, η στατιστική αφαίρεση της επίδρασης αυτής δεν επηρέασε τα αποτελέσματα που αφορούν την κύρια έκβαση. Όσον αφορά άλλες παραμέτρους που σύμφωνα με τη βιβλιογραφία ενδεχομένως να επηρεάζουν τον πόνο μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή μεριμνήθηκε, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, να είναι ίδιες για όλους τους ασθενείς. Έτσι, ο τύπος και η θερμοκρασία του αερίου που χρησιμοποιήθηκε ήταν ίδια, η ενδοκοιλιακή πίεση ήταν 12mmHg σε όλες τις ομάδες ασθενών, σε όλους τους ασθενείς έγιναν 4 τομές για την είσοδο των εργαλείων και σε όλους τοποθετήθηκε παροχέτευση στον υφηπατικό χώρο, Τέλος, επειδή υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλεγμονή της χολής ενδεχομένως επηρεάζει το μετεγχειρητικό πόνο 206, σημειώνεται ότι κανένας από τους ασθενείς που χειρουργήθηκε δεν είχε ενεργό χολοκυστίτιδα. Το σκορ της NRS αποτελεί δευτερεύουσα έκβαση στην παρούσα μελέτη. Με βάση το σχεδιασμό του πρωτοκόλλου, όλοι οι ασθενείς είχαν συνεχή πρόσβαση σε μορφίνη μετεγχειρητικά μέσω της χρήσης αντλίας PCA. Έτσι, αν ε- ξαιρέσουμε την πρώτη μέτρηση που έγινε αμέσως μετά την αφύπνιση του α- σθενούς, πριν την έναρξη χρήσης της αντλίας, οι υπόλοιπες μετρήσεις έγιναν με τους ασθενείς να έχουν ήδη λάβει κάποια δόση μορφίνης. Αυτό σημαίνει ότι το σκορ της κλίμακας δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα του αναλγητικού σχήματος που έλαβε η κάθε ομάδα. Το γεγονός ότι δε διαπιστώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα σε καμία από τις ομάδες στο μέσο όρο του σκορ της κλίμακας NRS, ενισχύει την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που προκύπτουν από την επεξεργασία της κύριας έκβασης (κατανάλωση μορφίνης) αφού δείχνει ότι η κατανάλωση μορφίνης όντως αντιστοιχεί σε ένα περίπου ίδιο επίπεδο μετεγχειρητικού πόνου για ό- λους τους ασθενείς. Με αυτήν την άποψη συμφωνούν και άλλοι ερευνητές οι οποίοι αμφισβητούν την μεθοδολογική ορθότητα μελετών που έχουν ως κύρια έκβαση για την εκτίμηση της αναλγησίας τη μετεγχειρητική κατανάλωση οπιοειδών και αναφέρουν ταυτόχρονα διαφορές στα σκορ του μετεγχειρητικού πόνου 207. Η εκτίμηση της έντασης του μετεγχειρητικού πόνου έγινε τόσο με τον α- σθενή ακίνητο σε ύπτια θέση όσο και κατά την κίνηση του ασθενούς (ανέγερ- 103

104 ση σε καθιστή θέση, βήχας). Έτσι εκτιμήθηκε και ο εκλυόμενος από την κίνηση πόνος, ο οποίος είναι σημαντικά εντονότερος από τον πόνο που έχει ο α- σθενής ακίνητος και δε λαμβάνεται υπόψη σε αρκετές μελέτες που αφορούν το μετεγχειρητικό πόνο 208. Η απουσία στατιστικώς σημαντικής διαφοράς στην έ- νταση του πόνου και κατά την κίνηση ενισχύει ακόμα περισσότερο τη μεθοδολογική ορθότητα της παρούσας μελέτης. Παράλληλα, η συνολική κατανάλωση μορφίνης από τους ασθενείς αφορά την ανακούφιση από τον πόνο, ανεξάρτητα από το αν αυτός προκαλείται από την κίνηση όχι. Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι, ανεξάρτητα από την κατανομή των ασθενών σε ομάδες, ο μέσος όρος του σκορ της NRS στο πρώτο 24ωρο ήταν 2.24 για την ύπτια θέση, 4,14 κατά την ανέγερση από την ύπτια στην καθιστή θέση και 4.01 κατά το βήχα και μάλιστα με τους ασθενείς να έχουν καταναλώσει 13.82mg μορφίνης κατά μέσο όρο. Τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν ότι η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή είναι μία επέμβαση η οποία κάθε άλλο παρά ανώδυνη είναι και ότι η ένταση του πόνου είναι τέτοια που μπορεί να επιτρέψει τη εξαγωγή συμπερασμάτων για την αναλγητική δράση συνδυασμού φαρμάκων. Αυτό επίσης φαίνεται και από το γεγονός ότι το ποσοστό των ασθενών με μέτριο πόνο σε καθεμία από τις τρεις θέσεις (ύπτια, ανέγερση, βήχας) ήταν 26.53%, 44.9% και 46.26% αντίστοιχα ενώ αυτών που είχαν σοβαρό πόνο ή- ταν 1.26%, 21.09% και 17.69% αντίστοιχα. Παρόμοια μελέτη αναφέρει ότι ο μέσος όρος του σκορ πόνου στις πρώτες 5 ώρες ήταν 37 στην 100βάθμια κλίμακα ενώ το 27.8% των ασθενών είχε σκορ πάνω από Σημειώνεται τέλος ότι στην παρούσα μελέτη ένας μόνο ασθενής παρέμεινε μία επιπλέον ημέρα στο νοσοκομείο λόγω έντονου πόνου ο οποίος ανήκε στην ομάδα της κεταμίνης (ομάδα Γ). Ιδιαίτερη αναφορά πρέπει να γίνει για τον πόνο στον ώμο. O πόνος αυτός είναι ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των λαπαροσκοπικών επεμβάσεων και οι μηχανισμοί με τον οποίο προκαλείται δεν είναι απολύτως εξακριβωμένοι. Σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία, πιθανώς ο πόνος στον ώμο οφείλεται στη διάταση των ινών του διαφράγματος εξαιτίας του πνευμοπεριτοναίου και τη νευροαπραξία του φρενικού νεύρου. Άλλος πιθανός μηχανισμός είναι η αύξηση της τάσης που ασκούν τα εξαρτήματα του ήπατος στο διάφραγμα μετά 104

105 την άρση του πνευμοπεριτοναίου 62. O συνολικός όγκος του CO 2 που προκαλεί το πνευμοπεριτόναιο αλλά και η άμεση χημική δράση του αερίου στο διάφραγμα φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο 62,209. Στην παρούσα μελέτη δεν υπήρχε διαφορά στην ένταση του πόνου στον ώμο ανάμεσα στις ομάδες, γεγονός που όπως αναφέρθηκε αποδίδεται στο ότι οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να χρησιμοποιήσουν την αντλία PCA. Ένα από τα οφέλη που δυνητικά προκύπτουν από την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου είναι η μείωση της συχνότητας των επιπλοκών που προκύπτουν από τη χρήση οπιοειδών αναλγητικών μετεγχειρητικά. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν ως δευτερεύουσες εκβάσεις οι κυριότερες από αυτές τις επιπλοκές δηλαδή η ναυτία, o εμετός, o κνησμός, η καταστολή, η δυσκολία ούρησης και η δυσκοιλιότητα. Όσον αφορά τη ναυτία και τον έμετο επισημαίνεται ότι επειδή οι λαπαροσκοπικές επεμβάσεις θεωρούνται υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ναυτίας και εμέτου και επειδή όλοι οι ασθενείς είχαν ελεύθερη πρόσβαση σε οπιοειδή αναλγητικά μετεγχειρητικά, σε όλες τις ομάδες δόθηκε προληπτικά αντιεμετική αγωγή (1.25mg δροπεριδόλη). Οι ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό των αναλγητικών είχαν λιγότερα επεισόδια ναυτίας από την ομάδα ελέγχου. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στη μικρότερη κατανάλωση μορφίνης. Το γεγονός όμως ότι οι ομάδες που έλαβαν λορνοξικάμη και γκαμπαπεντίνη, παρότι είχαν μικρότερη κατανάλωση μορφίνης από την ομάδα που έλαβε placebo, δεν είχαν λιγότερα επεισόδια ναυτίας, πιθανώς να σημαίνει ότι η γκαμπαπεντίνη σε συνδυασμό με την κεταμίνη, η οποία έχει αντιεμετικές ιδιότητες 195, είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση της ναυτίας. Όσον αφορά τη συχνότητα των επεισοδίων εμέτου, καμία ομάδα δεν είχε διάφορα με την ομάδα ελέγχου. Σύμφωνα με τη μετα-ανάλυση των Seib και συν η γκαμπαπεντίνη δε μειώνει τη συχνότητα της ναυτίας και του εμέτου 100 ενώ σε μια άλλη μετα-ανάλυση οι Ho και συν καταλήγουν στο ότι η γκαμπαπεντίνη δεν επηρεάζει τη ναυτία αλλά μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης εμέτου μετεγχειρητικά 98. Σημειώνεται ότι στην παρούσα μελέτη καταγράφηκε ένα περιστατικό παραμονής στο νοσοκομείο για μία επιπλέον ημέρα λόγω πολλών επεισοδίων ναυτίας και εμέτου. Ο ασθενής αυτός ανήκε στην ομάδα της λορνοξικάμης και η συνολική ποσότητα 105

106 μορφίνης που είχε καταναλώσει (16mg) δεν απείχε από το μέσο όρο κατανάλωσης όλων των ασθενών (13.82mg) Η παρούσα μελέτη δεν ανέδειξε διάφορες ανάμεσα στις ομάδες στη συχνότητα επεισοδίων καταστολής, κνησμού, δυσκολίας στην ούρηση και δυσκοιλιότητας. Ωστόσο, o αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν αυτές τις επιπλοκές ήταν πολύ μικρός, γεγονός που σημαίνει ότι η εξαγωγή συμπερασμάτων δεν είναι ασφαλής. Οι υπάρχουσες μετααναλύσεις συμπεραίνουν ότι η γκαμπαπεντίνη πιθανώς αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καταστολής μετεγχειρητικά χωρίς όμως αυτή να συνδέεται με επικίνδυνα συμβάντα όπως η αναπνευστική καταστολή που απαιτεί μηχανικό αερισμό 98,99. Αξίζει να σημειωθεί ότι στη μελέτη μας είχαμε 2 επεισόδια πολύ παρατεταμένης αποδιασωλήνωσης και οι ασθενείς ανήκαν στις ομάδες Α και Β, δηλαδή σε αυτές στις οποίες χορηγήθηκε γκαμπαπεντίνη. Για τη συχνότητα των άλλων επιπλοκών οι μετααναλύσεις δε διαπιστώνουν διάφορες Καμία από τις γνωστές παρενέργειες της γκαμπαπεντίνης (ζάλη, πονοκέφαλος, υπνηλία) δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα μετααναλύσεων και καταδεικνύουν ότι η γκαμπαπεντίνη είναι ένα ασφαλές φάρμακο για την περιεγχειρητική περίοδο 99. Καμία παρενέργεια δε διαπιστώθηκε και από τη χρήση των υπολοίπων φαρμάκων (κεταμίνη, λορνοξικάμη, ροπιβακαΐνη). Καμία διαφορά δε διαπιστώθηκε μεταξύ των ομάδων όσον αφορά στο σκορ της κλίμακας NRS ένα μήνα μετά το τέλος της χειρουργικής επέμβασης αλλά και στον αριθμό των ασθενών που ανέφεραν έστω και κάποιου βαθμού πόνο. Η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή αποτελεί χειρουργείο με χαμηλό κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου (περίπου 10%) 68 σε σχέση με άλλες επεμβάσεις όπου ο χρόνιος πόνος είναι πιο πιθανός όπως η καισαρική τομή, η μαστεκτομή, η χειρουργική αποκατάσταση βουβωνοκήλης και η θωρακοτομή. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία το ποσοστό αυτό συνδέεται άμεσα τόσο με την ένταση όσο και με τη διάρκεια του οξέος μετεγχειρητικού πόνου 68,210. Πιθανολογείται ότι η παρατεταμένη επίδραση επώδυνων ερεθισμάτων προκαλεί μεταβολές της νευροπλαστικότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα την υπερευαισθητοποίηση και την ενισχυμένη απάντηση 106

107 από τα νευρικά κύτταρα των οπισθίων κεράτων νωτιαίου μυελού. Περαιτέρω ενεργοποίηση γονιδίων είναι ικανή να παρατείνει το επώδυνο ερέθισμα για διάρκεια μεγαλύτερη από αυτήν που απαιτείται για την αποκατάσταση της ι- στικής βλάβης 197. Στην ενίσχυση αυτού του φαινομένου μπορεί να συμβάλει όχι μόνο η ανεπαρκής αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου αλλά και η ένταση προϋπάρχοντος πόνου 197. Από την άλλη υπάρχουν στοιχεία ότι η επιτυχής αντιμετώπιση του οξέος μετεγχειρητικού πόνου μπορεί να συμβάλει στη αποτροπή της μετάπτωσής του σε χρόνιο 199,211. Στην παρούσα μελέτη ο αριθμός των ασθενών που είχαν πόνο 1 μήνα μετά την επέμβαση ήταν λίγο μεγαλύτερος από αυτόν που αναφέρουν οι Bisgaard και συν. Ωστόσο το ποσοστό αυτών που ανέφεραν μέτριο και σοβαρό πόνο ή- ταν περίπου το ίδιο. Το γεγονός ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων στην ένταση του άμεσου μετεγχειρητικού πόνου σύμφωνα με το σκορ της NRS πιθανώς να αιτιολογεί την απουσία στατιστικώς σημαντικής διαφοράς μεταξύ των ομάδων στον αριθμό ασθενών με πόνο μετά από 1 μήνα σύμφωνα με τα παραπάνω. Τέλος η παρουσία κολικού των χοληφόρων στο πρόσφατο προεγχειρητικό παρελθόν δεν επηρέασε την έκβαση του πόνου μετά από 1 μήνα. Για κάθε ασθενή της ομάδας Α καταναλώθηκαν 2 κάψουλες Neurontin (0.39 ), 1 αμπούλα κεταμίνης (1.7 ), 3 αμπούλες Xefo (5.88 ) και 1 αμπούλα Naropein (13.47 ). Το συνολικό κόστος της μετεγχειρητικής αναλγησίας για κάθε ασθενή ήταν Αντίστοιχα για κάθε ασθενή της ομάδας Β ήταν 0.39 και της ομάδας Δ Οι ασθενείς των ομάδων Γ και Ε δεν είχαν ε- παρκή αναλγησία οπότε και δεν συγκρίνονται. Το συνολικό κόστος για 24 α- σθενείς της ομάδας Α ήταν , της ομάδας Β 9.36 και της ομάδας Δ Διαπιστώνεται λοιπόν ότι ενώ και οι 3 ομάδες είχαν εξίσου αποτελεσματική αναλγησία, το κόστος της αγωγής για την ομάδα της πολυπαραγοντικής αναλγησίας ήταν σημαντικά μεγαλύτερο από τις υπόλοιπες. Η γκαμπαπεντίνη μόνη έχει σημαντική αναλγητική δράση σε πολύ χαμηλότερη τιμή σε σχέση με τη λορνοξικάμη. Η εκτίμηση της αναλγητικής δράσης ενός φαρμάκου ή ενός συνδυασμού φαρμάκων είναι ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα στη βιβλιογραφία. Οι ερευνητές μέχρι τώρα για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα της αναλγησίας χρη- 107

108 σιμοποιούν ή το σκορ του πόνου σε διάφορες χρονικές στιγμές ή την κατανάλωση αναλγητικών (συνήθως οπιοειδών) μετεγχειρητικά ή και τα δύο. Ερωτήματα τίθενται σχετικά με την ορθή χρήση αυτών των παραμέτρων και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που διεξάγονται από αυτές τις μελέτες 207. Σύμφωνα με τον McQuay και συν απαραίτητη προϋπόθεση για να είναι ασφαλή τα συμπεράσματα μιας μελέτης που αξιολογεί την αναλγητική δράση με βάση τη μετεγχειρητική κατανάλωση οπιοειδών είναι να έχουν όλοι οι ασθενείς το ίδιο επίπεδο πόνου. Σε αυτή τη μελέτη επιλέχθηκε να χρησιμοποιηθεί η μετεγχειρητική κατανάλωση μορφίνης για να εκτιμηθεί η αναλγητική δράση των φαρμάκων που έλαβε κάθε ομάδα ασθενών προκειμένου να μην υπάρξουν ασθενείς με ανεπαρκή αναλγησία (π.χ. ασθενείς της ομάδας placebo). Παρ'ότι καταγράφηκε και η ένταση του πόνου σύμφωνα με το σκορ της κλίμακας NRS, κύρια έκβαση της μελέτης ορίστηκε η κατανάλωση μορφίνης και σύμφωνα με αυτή τη μεταβλητή υπολογίστηκε το μέγεθος του δείγματος και έγινε η εξαγωγή των συμπερασμάτων που αφορούν την αναλγητική δράση των υπό μελέτη φαρμάκων. Αν και η στατιστική ανάλυση του σκορ πόνου έδειξε ότι δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων και άρα ικανοποιείται η προϋπόθεση που θέτουν οι McQuay και συν, ωστόσο δεν είναι απόλυτα τεκμηριωμένο αν τα συμπεράσματα που προκύπτουν από παρόμοιες μελέτες είναι ασφαλή. Στην ένταση του μετεγχειρητικού πόνου και συνεπώς στην ανάγκη για κατανάλωση οπιοειδών, σημαντικό ρόλο παίζει ο πόνος που εκλύεται από την κίνηση του ασθενούς 208. Στην παρούσα μελέτη που δεν καταγράφηκαν ο χρόνος κινητοποίησης των ασθενών αλλά και ο χρόνος σίτισης των ασθενών, παράμετροι που πιθανώς να επηρέασαν την ένταση του μετεγχειρητικού πόνου αλλά και τη συχνότητα ναυτίας και εμέτου 215. Η καταγραφή της συνολικής κατανάλωσης οπιοειδών στο 24ωρο εκτιμά όλα τα είδη του πόνου που συνιστούν τον πόνο μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή (στην ηρεμία, στην κίνηση, στο βήχα, στον ώμο). Αν και ούτε στον πόνο κατά την ανέγερση ούτε στον πόνο κατά το βήχα διαπιστώθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων, υπάρχει η πιθανότητα ασθενείς με εντονότερη επιθυμία να κινητοποιηθούν πιο γρήγορα να κατανάλωσαν με- 108

109 γαλύτερη ποσότητα οπιοειδών προκειμένου να επιτύχουν την ταχύτερη κινητοποίηση. Στην παρούσα μελέτη δε καταγράφηκε η συνολική ποσότητα ρεμιφαιντανύλης που καταναλώθηκε από κάθε ασθενή για την κάλυψη των διεγχειρητικών αναγκών του σε αναλγησία. Η ρεμιφαιντανύλη μπορεί, όπως αναφέρθηκε, να μην επηρεάζει το μετεγχειρητικό πόνο λόγω της πολύ βραχείας διάρκειας δράσης της, αλλά σύμφωνα με τη βιβλιογραφία ευθύνεται για την ανάπτυξη υπεραλγησίας μετεγχειρητικά. Τα αποτελέσματα θα ήταν πιο αξιόπιστα αν είχε καταγραφεί η ποσότητα του φαρμάκου για κάθε ασθενή και γινόταν στατιστικός έλεγχος για την επίδραση της μεταβλητής αυτής στην κύρια έκβαση της μελέτης. Σημαντικό ρόλο στην αναλγητική δράση των φαρμάκων παίζει και ο γενετικός πολυμορφισμός. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των διαφορετικών γονοτύπων διαφόρων γονιδίων και της αντίληψης του πόνου 197. Τα γονίδια αυτά σχετίζονται είτε με πολυμορφισμό που αφορά ευρείας κατανομής υποδοχείς που συμμετέχουν στην αντίληψη του πόνου, ό- πως οι υποδοχείς οπιοειδών, είτε σε πολύ εξειδικευμένους υποδοχείς που εκφράζονται συγκεκριμένα στους αισθητικούς νευρώνες α τάξεως, όπως οι υποδοχείς βανιλοειδούς Σε αυτά θα πρέπει να προστεθεί και ο πολυμορφισμός που αφορά γονίδια που εκφράζουν πρωτεΐνες και ενζυμικά συστήματα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό διαφόρων αναλγητικών. Όπως είναι αντιληπτό, είναι πολύ δύσκολο να ελεγχθούν αυτές οι παράμετροι σε μελέτες που αφορούν ανθρώπους. Στην παρούσα μελέτη πάντως όλοι οι συμμετέχοντες α- νήκαν στην καυκάσια φυλή. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας στην αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου είναι περισσότερο σαφής όταν αφορά χειρουργεία με αναμενόμενο μεγάλης έντασης μετεγχειρητικό πόνο. Πιθανώς η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή να μη σχετίζεται με τόσο μεγάλης έντασης μετεγχειρητικό πόνο όσο άλλες επεμβάσεις. Άλλωστε ένα από τα βασικά πλεονεκτήματα των λαπαροσκοπικών επεμβάσεων είναι ο μικρότερος πόνος και η ταχύτερη κινητοποίηση και επιστροφή του ασθενούς στην καθημερινότητά του. Ωστόσο στην παρούσα μελέτη, όπως αναλύθηκε στη συζήτηση, η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή 109

110 είχε σημαντικό πόνο μετεγχειρητικά. Παρ'όλα αυτά τα αποτελέσματα θα είχαν μεγαλύτερη ισχύ αν αφορούσαν μία επέμβαση με μεγαλύτερο χειρουργικό τραύμα και εντονότερο χειρουργικό ερέθισμα. Επίσης η εκτίμηση του χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου θα έπρεπε να γίνει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και για χειρουργείο με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου. Ωστόσο το γεγονός ότι δε διαπιστώθηκαν διαφορές 1 μήνα μετά την επέμβαση καθιστά πολύ δύσκολη την παρουσία διαφορών 6 μήνες μετά Τέλος, όσον αφορά τόσο τις επιπλοκές από την κατανάλωση οπιοειδών όσο και την εκτίμηση του πόνου 1 μήνα μετά τη χειρουργική επέμβαση τονίζεται ότι ο αριθμός των συμβάντων ήταν πολύ μικρός για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα. Άλλωστε ο σχεδιασμός της μελέτης και ο υπολογισμός του δείγματος έγινε με σκοπό την εκτίμηση της κατανάλωσης οπιοειδών και οι ε- πιπλοκές αποτέλεσαν δευτερεύουσες εκβάσεις. 110

111 6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με την παρούσα μελέτη, ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης, κεταμίνης, λορνοξικάμης και ροπιβακαΐνης τοπικά στο χειρουργικό τραύμα δεν έχει καλύτερη αναλγητική δράση απ'ότι μόνη της η γκαμπαπεντίνη ή μόνη της η λορνοξικάμη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Η χορήγηση μόνο μικρής δόσης κεταμίνης ή μόνο ροπιβακαΐνης τοπικά στο χειρουργικό τραύμα δεν αντιμετωπίζει αποτελεσματικά το μετεγχειρητικό πόνο σε αυτούς τους ασθενείς. Δεδομένου του σημαντικά μεγαλύτερου κόστους του συνδυασμού των αναλγητικών σε σχέση με τη λορνοξικάμη και ιδίως σε σχέση με την γκαμπαπεντίνη, δεν προτείνεται η χορήγησή του μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Προτείνεται η σύγκριση αυτή να γίνει και σε επεμβάσεις με εντονότερο αναμενόμενο πόνο όπως σε μείζονες επεμβάσεις κοιλίας ή σε θωρακοχειρουργικές επεμβάσεις για την εξαγωγή ασφαλέστερων συμπερασμάτων. Ο συνδυασμός των παραπάνω αναλγητικών μείωσε την πιθανότητα εμφάνισης ναυτίας μετεγχειρητικά αλλά όχι και των άλλων επιπλοκών που σχετίζονται με την κατανάλωση οπιοειδών όπως ο έμετος, ο κνησμός, η καταστολή και η δυσκολία στην ούρηση. Λόγω της χαμηλής συχνότητας επιπλοκών μεγαλύτερο δείγμα ασθενών απαιτείται για να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα. Ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης, λορνοξικάμης, κεταμίνης και ροπιβακαΐνης δεν μπορεί να εκτιμηθεί αν συμβάλλει στην αποτροπή της μετάπτωσης του οξέος μετεγχειρητικού πόνου σε χρόνιο λόγω του πολύ μικρού αριθμού ασθενών με πόνο 1 μήνα μετά την επέμβαση. Απαιτείται μελέτη με μεγαλύτερο δείγμα που να αφορά επέμβαση με μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου. Η εκτίμηση του μετεγχειρητικού πόνου θα πρέπει να γίνει για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από τον 1 μήνα σε αυτές τις περιπτώσεις. 111

112 112

113 7. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός: Ο βασικός σκοπός της μελέτης ήταν να ελεγχθεί αν ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης (600mg 4ώρες προεγχειρητικά, 600mg 24ώρες μετά), κεταμίνης (0.3mg/kg πριν την αναισθησία), λορνοξικάμης (8mg πριν την αναισθησία και 8mg/12ώρες) και τοπικής έγχυσης ροπιβακαΐνης (5ml 7.5% στα σημεία εισόδου των trocar) έχει καλύτερη αναλγητική δράση σε σχέση με το καθένα από αυτά τα φάρμακα ξεχωριστά τις πρώτες 24 ώρες μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Δευτερεύων σκοπός ήταν να εξετασθεί αν αυτός συνδυασμός έχει λιγότερες επιπλοκές σχετιζόμενες με την κατανάλωση οπιοειδών. Μέθοδος: Διεξήχθη μία ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 2 νοσηλευτικά κέντρα. 148 ασθενείς ηλικίας ετών κατανεμήθηκαν τυχαία σε 6 ομάδες (28 σε κάθε ομάδα) με τη χρήση λογισμικού: A (γκαμπαπεντίνη/κεταμίνη/λορνοξικάμη/ροπιβακαΐνη), B (γκαμπαπεντίνη/placebo/placebo/placebo), Γ (placebo/κεταμίνη/placebo/placebo), Δ (placebo/placebo/λορνοξικάμη/placebo), E (placebo/placebo/placebo/ροπιβακαΐνη) και ΣΤ (placebo/placebo/placebo/placebo). Μόνο ο κύριος ερευνητής γνώριζε την ομάδα κάθε ασθενούς και παρείχε τα φάρμακα και τα εικονικά φάρμακα σε καλυμμένες προγεμισμένες σύριγγες. Η κύρια έκβαση της μελέτης ήταν η 24ωρη κατανάλωση μορφίνης. Δευτερεύου- 113

114 σες εκβάσεις ήταν η συχνότητα των σχετιζόμενων με τα οπιοειδή επιπλοκών (ναυτία, έμετος, καταστολή, κνησμός και δυσκολία ούρησης). Αποτελέσματα: Μόνο οι ομάδες Α (6.4mg), B (9.46mg) και Δ (9.36mg) είχαν χαμηλότερη κατανάλωση μορφίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (20.29mg) (p<0.001, p=0.01 και p=0.008 αντίστοιχα). Η ομάδα Α δε διέφερε από τις ομάδες Β και Δ (p=0.92, p=0.93). Υπήρξε διαφορά μόνο στα επεισόδια ναυτίας και μόνο μεταξύ των ομάδων Α (n=5) και της ομάδας ελέγχου (n=12) (p=0.018). Συμπεράσματα: Ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης, κεταμίνης, λορνοξικάμης, και τοπικής έγχυσης ροπιβακαΐνης δεν έχει ισχυρότερη αναλγητική δράση σε σχέση με μόνη την γκαμπαπεντίνη ή τη λορνοξικάμη μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Ο συνδυασμός μειώνει μόνο τη συχνότητα της μετεγχειρητικής ναυτίας αλλά απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. 114

115 From the Anesthesia and ICU clinic of the Medical School Aristotelian University, Thessaloniki, Greece By Georgios Kotsovolis Comparison between the combination of gabapentin, ketamine, lornoxicam and local ropivacaine and each of these drugs alone for pain after laparoscopic cholecystectomy: a randomized trial. 8. SUMMARY Background: The main purpose of the study was to test if the combination of gabapentin (600mg 4h before surgery, 600mg after 24h), ketamine (0.3mg/kg before anesthesia), lornoxicam (8mg before anesthesia and 8mg/12h) and local ropivacaine (5ml 7.5% at insertion sites) provides superior analgesia to each of these drugs alone in the first 24 hours after laparoscopic cholecystectomy. The secondary purpose was to examine if this combination has less opioid-related side effects. Methods: This was a two center randomized placebo-controlled trial. 148 Patients years old were randomly assigned to 6 groups (28 in each group) with the use of computer software: A (gabapentin/ketamine/lornoxicam/ropivacaine), B (gabapentin/placebo/placebo/placebo), C (placebo/ketamine/placebo/placebo), 115

116 D (placebo/placebo/lornoxicam/placebo), E (placebo/placebo/placebo/ropivacaine) and F (placebo/placebo/placebo/placebo). Only the principal investigator was aware of patients' allocation and provided drugs and placebo in covered prefilled syringes. The primary outcome of the study was the 24hour morphine consumption. Secondary outcomes were frequency of opioid-related side effects (nausea, vomiting, sedation, pruritus, and dysuria). Results: Only groups A (6.4mg), B (9.46mg) and D (9.36mg) had lower morphine consumption than control group (20.29mg) (p<0.001, p=0.01 and p=0.008 respectively). Group A was not different from B and D (p=0.92, p=0.93). There was difference only in episodes of nausea and only between groups A (n=5) and the control group (n=12) (p=0.018). Conclusion: The combination of gabapentin, ketamine, lornoxicam and local ropivacaine doesn't provide superior analgesia than gabapentin alone or lornoxicam alone after laparoscopic cholecystectomy. The combination reduces only the frequency of postoperative nausea but larger studies are needed for safer results. 116

117 9. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΦΟΡΜΑ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Α/Α: Ομάδα: Α Β Γ Δ Ε Ζ Ημερομηνία: Ονοματεπώνυμο: Τηλ. Επικοινωνίας: Ηλικία: Βάρος: Ύψος: ΒΜΙ: Μορφωτικό επίπεδο: Αναλφάβητος Δημοτικό Λύκειο ΑΕΙ/ΤΕΙ Έναρξη επέμβασης: Λήξη επέμβασης: Διάρκεια επέμβασης: Χειρουργός: Διαρροή χολής: ΝΑΙ ΟΧΙ Προεγχειρητικό άγχος Προηγούμενη ημέρα: Πριν το χειρουργείο: Προεγχειρητικός πόνος NRS score: Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 117

118 1 η μέτρηση Ώρα: Κατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 2 η μέτρηση Ώρα: Κατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 118

119 3 η μέτρηση Ώρα: Kατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 4 η μέτρηση Ώρα: Kατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 119

120 5 η μέτρηση Ώρα: Kατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 6 η μέτρηση Ώρα: Kατανάλωση οπιοειδών (mg/kg): NRS score Σε ύπτια θέση: Κατά την ανέγερση: Κατά το βήχα: 120

121 Ανεπιθύμητες ενέργειες Καταστολή: ΝΑΙ ΟΧΙ Επίσχεση ούρων: ΝΑΙ ΟΧΙ Δυσκοιλιότητα: ΝΑΙ ΟΧΙ Κνησμός: ΝΑΙ ΟΧΙ Άλλη επιπλοκή: Επίπεδο α- νταπόκρισης Απαντά στο κάλεσμα του ονόματός του σε ήπιο τόνο Απαντά ληθαργικά στην επίκληση του ονόματός του σε ήπιο τόνο Απαντά μόνο όταν τον καλέσουν δυνατά και επανειλημμένα Απαντά μόνο όταν τον κουνήσουν Δεν απαντά ούτε στο κούνημα Ομιλία Κανονική Ήπια επιβράδυνση ή αύξηση του βάθους της φωνής Συγχητική ομιλία ή έ- ντονη επιβράδυνση Λίγες κατανοητές λέξεις Έκφραση προσώπου Κανονική Ήπια χαλάρωση Έντονη χαλάρωση ( πτώση κάτω γνάθου) Μάτια Σκορ Καθαρά 5( σε πλήρη εγρή- χωρίς πτώση βλεφάρογορση) Πτώση του βλεφάρου σε λιγότερο 4 από το μισό μάτι Πτώση του βλεφάρου σε περισσότερο από το 3 μισό μάτι (Βαθύς ύπνος) Χρόνιος πόνος Παρουσία πόνου μετά από 1 μήνα: ΝΑΙ ΟΧΙ Παρουσία πόνου μετά από 3 μήνες: ΝΑΙ ΟΧΙ Υπογραφή συμμετεχόντων

122 ΕΝΤΥΠΟ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ ΚΑΙ ΣΥΝΑΙΝΕΣΗΣ ΓΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Αγαπητέ κύριε / κυρία Η αποστολή του αναισθησιολόγου είναι η χορήγηση αναισθησίας, η αντιμετώπιση του πόνου και η υποστήριξη των ζωτικών λειτουργιών του α- σθενούς κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η παρουσία του αναισθησιολόγου σε όλη τη διάρκεια της επέμβασης είναι συνεχής και συχνά χρειάζεται η λήψη μέτρων για την όσο το δυνατόν πιο ανώδυνη και ασφαλή ολοκλήρωση της επέμβασης. Τα μέτρα αυτά περιλαμβάνουν τη χορήγηση και χρήση αναισθητικών και ισχυρών αναλγητικών φαρμάκων, αίματος ή παραγώγων του, φαρμακευτικών ουσιών και συσκευών υποστήριξης της καρδιάς, των πνευμόνων, των νεφρών και των άλλων βιολογικών συστημάτων. Επιπλέον τη χορήγηση αντιβιοτικών για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση των λοιμώξεων και διαγνωστικών ή φαρμακευτικών σκευασμάτων για την αντιμετώπιση και αποκατάσταση διαφόρων παθολογικών καταστάσεων που ενδέχεται να συμβούν κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Αναισθησιολογικός εξοπλισμός και συσκευές χρησιμοποιούνται για την εισαγωγή και τη διατήρηση της αναισθησίας και για την αποφυγή λειτουργικών διαταραχών σε όλη τη διάρκεια που ο ασθενής θα παραμένει αναισθητοποιημένος. Τέτοιες συσκευές (εκτός από τον αναπνευστήρα και το μηχάνημα αναισθησίας) είναι: τα αναπνευστικά συστήματα (όπως προσωπίδες και άλλες μάσκες οξυγόνου), αναπνευστικοί σωλήνες που τοποθετούνται στην τραχεία του ασθενούς από το στόμα ή τη μύτη και συσκευές συνεχούς παρακολούθησης των ζωτικών λειτουργιών του ασθενούς (όπως ηλεκτρόδια και ειδικοί καθετήρες που τοποθετούνται σε μικρές ή μεγάλες φλέβες και αρτηρίες). Η αναισθησία που απαιτείται για τη χειρουργική επέμβαση μπορεί να είναι γενική, περιοχική ή τοπική. Ο τύπος της αναισθησίας που επιλέγεται κατά περίπτωση εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς, για την οποία θα γνωμοδοτήσει ο αναισθησιολόγος, από τη φύση της επέμβασης και μερικές φορές από τις προτιμήσεις του ασθενούς και του χειρουργού. Η γενική αναισθησία είναι μια μέθοδος κατά την οποία ο ασθενής "κοιμάται" (υπάρχει απώλεια της συνείδησης, της αίσθησης και της αντίληψης του πόνου) με τη βοήθεια αναισθητικών φαρμάκων που χορηγούνται με την αναπνοή ή από ενδοφλέβιους καθετήρες. Το είδος του αναισθητικού φαρμάκου, ο τρόπος που θα χορηγηθεί, η δόση του και το βάθος της γενικής αναισθησίας εξαρτώνται από τη φύση της επέμβασης, τη φυσική και κλινική κατάσταση του ασθενούς και από άλλες παραμέτρους. Κατά τη γενική αναισθησία τις περισσότερες φορές είναι αναγκαία η ενδοτραχειακή διασωλήνωση (τοποθέτηση ενός σωλήνα στην τραχεία του ασθενούς αφού αυτός κοιμηθεί) και η παρακολούθηση και υποστήριξη των ζωτικών λειτουργιών του αρρώστου (όπως της αναπνοής και της κυκλοφορίας). Η περιοχική αναισθησία είναι μια μέθοδος κατά την οποία κάποια τοπικά αναισθητικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για τον αποκλεισμό (προσωρινή παύση της λειτουργίας) μιας ομάδας νεύρων με σκοπό να μη γίνεται αντιληπτή η αίσθηση του πόνου στην περιοχή του σώματος στην οποία θα γίνει η εγχείρηση. Συνήθως υπάρχει και προσωρινή παράλυση του αντίστοιχου μέρους του σώματος. Κατά τη διάρκεια της επέμβασης ο ασθενής διατηρεί τη συνείδηση του αν και μερικές φορές η περιοχική αναισθησία συνδυάζεται με την ταυτόχρονη χορήγηση από τη φλέβα κάποιου αναισθητικού φαρμάκου, με στόχο την αγχόλυση του ασθενούς. Σπανίως, δεν είναι εφικτή ή επιτυχής ε- 122

123 φαρμογή αυτού του τύπου αναισθησίας. Όταν συμβεί αυτό, η τεχνική συμπληρώνεται συνήθως με γενική αναισθησία. Ανεξάρτητα από το ποια μέθοδος θα χρησιμοποιηθεί, συνήθως αναμένονται καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, μερικές φορές συμβαίνουν ανεπιθύμητες επιπλοκές και καμία εγγύηση δεν μπορεί να δοθεί για την αποφυγή και την έκβαση τους. Μερικές επιπλοκές, όπως είναι ο πονόλαιμος και η προσωρινή ναυτία, παρατηρούνται συχνότερα και θεωρούνται μικρής σημασίας. Οι σοβαρές επιπλοκές είναι σπάνιες, αλλά παρ' όλα αυτά μερικές φορές συμβαίνουν. Στην περίπτωση αυτή, μπορεί να κριθεί αναγκαία η μεταφορά του αρρώστου στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, και η λήψη μιας σειράς μέτρων που στόχο θα έχουν την αντιμετώπιση της επιπλοκής. 123

124 ΒΕΒΑΙΩΣΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ ΚΑΙ ΣΥΝΑΙΝΕΣΗ ΓΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙ- ΑΣ 1. Υπογράφοντας στο τέλος αυτής της σελίδας βεβαιώ ότι ανέγνωσα και κατανόησα το έντυπο ενημέρωσης και συναίνεσης (ή ότι μου ανεγνώσθη), ότι αντιλαμβάνομαι τις πληροφορίες που περιέχονται σ αυτό συμπεριλαμβανομένης της ιατρικής ορολογίας (σχετικά με την οποία ζήτησα διευκρινήσεις), ότι μου δόθηκε η ευκαιρία να θέσω όποιες ερωτήσεις είχα σχετικά με την αναισθησία και ότι όλες οι ερωτήσεις μου απαντήθηκαν από τον αναισθησιολόγο με ικανοποιητικό τρόπο, ότι κατανοώ τη φύση και το σκοπό της διαδικασίας, τους κινδύνους και τις εναλλακτικές λύσεις και μεθόδους. 2. Γνωρίζω ότι όλες οι δυνατές αναισθησιολογικές υπηρεσίες θα μου παρασχεθούν από τουλάχιστον έναν αναισθησιολόγο, ο οποίος καθ όλη τη διάρκεια της επέμβασης θα βρίσκεται διαρκώς δίπλα μου. Γνωρίζω ότι εκτός από τον υπεύθυνο αναισθησιολόγο, ιατρικές υπηρεσίες θα μου παρασχεθούν και από τους συνεργάτες του καθώς και από τους εξειδικευμένους νοσηλευτές του αναισθησιολογικού τμήματος. 3. Αντιλαμβάνομαι ότι καμία εγγύηση η εξασφάλιση δε μου δόθηκε από κανέναν και ούτε είναι δυνατόν να μου δοθεί όσον αφορά τα απoτελέσματα και την έκβαση των ιατρικών πράξεων, λόγω αντικειμενικών παραγόντων. 4. Αντιλαμβάνομαι ότι ασχέτως του είδους της αναισθησίας που θα μου χορηγηθεί, ενδέχεται να επισυμβούν κοινές προβλέψιμες επιπλοκές, οι οποίες μου αναφέρθηκε ότι μπορεί να συμβούν. Μερικές από αυτές τις επιπλοκές είναι: πόνος στο λαιμό και βράγχος φωνής, ναυτία, έμετος και μυαλγίες. Επίσης αντιλαμβάνομαι ότι οι αναισθησιολογικοί χειρισμοί στο στόμα μου με σκοπό να διατηρηθεί βατή αεροφόρος οδός κατά την αναισθησία, είναι δυνατόν (μερικές φορές αναπόφευκτα) να προκαλέσουν κακώσεις στα δόντια, συμπεριλαμβανομένου κατάγματος ή απώλειας δοντιών, οδοντικής γέφυρας, προσθετικής εργασίας ή οδοντοστοιχίας, τραυματισμού των ούλων ή των χειλιών. 5. Αντιλαμβάνομαι ότι φάρμακα τα οποία λαμβάνω, μπορεί να προκαλέσουν επιπλοκές ή παρενέργειες όταν συνδυαστούν με τα αναισθητικά φάρμακα γι αυτό είναι προς το συμφέρον μου να ενημερώσω τον αναισθησιολόγο μου με κάθε λεπτομέρεια για τα φάρμακα που λαμβάνω συμπεριλαμβανομένων και των ουσιών που από το ευρύ κοινό δεν θεωρούνται φάρμακα όπως : ασπιρίνη, αλκοόλ, ηρεμιστικά, κάπνισμα, αντισυλληπτικά, αποσυμφορητικά, παυσίπονα και πάσης φύσεως ουσίες. 6. Αντιλαμβάνομαι ότι οι σπανιότεροι και σοβαρότεροι κίνδυνοι (ή επιπλοκές) από την αναισθησία περιλαμβάνουν: ανεπιθύμητες δράσεις των φαρμάκων, απειλητικές διαταραχές του αερισμού και της οξυγόνωσης, επικίνδυνες μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή, παράλυση, εγκεφαλική βλάβη ή ακόμα και θάνατο. Αντιλαμβάνομαι επίσης ότι αυτές οι σοβαρές επιπλοκές είναι πιθανότερο να συμβούν αν η φυσική και κλινική μου κατάσταση επιβαρύνεται και από άλλη ασθένεια του κυκλοφορικού, του αναπνευστικού, του ουροποιητικού, του νευρικού ή άλλου συστήματος. 7. Αντιλαμβάνομαι ότι κατά τη διάρκεια της χειρουργικής ή άλλης θεραπευτικής επέμβασης, είναι δυνατόν να προκύψει η ανάγκη εφαρμογής επεμβατικών μεθόδων παρακολούθησης. Κατανοώ τους κινδύνους και τα οφέλη που σχετίζονται με την εφαρμογή των συγκεκριμένων μεθόδων παρακολούθησης οι οποίες μου εξηγήθηκαν πλήρως. 124

125 8. Αν παραστεί αναγκαίο κατά τη διάρκεια της επέμβασης, συναινώ στην τροποποίηση της αρχικής αναισθητικής μεθόδου. 9. Αν παραστεί αναγκαίο κατά τη διάρκεια της επέμβασης ή κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο, συναινώ στην χορήγηση αίματος ή παραγώγων του. Επιπρόσθετα αντιλαμβάνομαι ότι παρά τον επισταμένο έλεγχο του αίματος από τις αρμόδιες ιατρικές υπηρεσίες, ενδέχεται να προκύψουν ανεπιθύμητες ενέργειες από την χορήγηση αίματος η των παραγώγων του. Μερικοί πιθανοί κίνδυνοι από την μετάγγιση (αλλά όχι όλοι) που μου αναφέρθηκε ότι σπάνια μπορεί να προκύψουν είναι: πυρετός, αλλεργικές αντιδράσεις, αιμόλυση, μετάδοση νοσημάτων. 10. Κατανοώ ότι δεν πρέπει να φάω ή να πιω τίποτε (ακόμη ούτε και νερό) μετά τις 24:00 τα μεσάνυχτα της προηγουμένης της επέμβασης, εκτός και αν μου επιτραπεί από τον αναισθησιολόγο μου. 11. Συναινώ στην υποβολή μου σε εξετάσεις και φαρμακευτικές αγωγές οι οποίες σκοπό έχουν την προετοιμασία μου για την αναισθησία αλλά και την ασφάλεια μου κατά τη διάρκεια της αναισθησίας 12. έχομαι να λάβω μέρος στην κλινική μελέτη με τίτλο «Μελέτη της πολυπαραγοντικής αναλγησίας στο μετεγχειρητικό πόνο μετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή» και δίνω τη συγκατάθεσή μου να καταγραφούν και να χρησιμοποιηθούν τα προσωπικά μου στοιχεία έχοντας λάβει τη διαβεβαίωση ότι δε θα δημοσιοποιηθούν. Για τη μεθοδολογία και τον σκοπό της παραπάνω μελέτης ενημερώθηκα πλήρως από τον υπεύθυνο αναισθησιολόγο 13. Αντιλαμβάνομαι πλήρως ότι με τη δική μου ελεύθερη βούληση υπογράφω κατωτέρω, πιστοποιώντας το γεγονός ότι ενημερώθηκα πλήρως από την ανάγνωση των ανωτέρω. ονοματεπώνυμο αναισθησιολόγου και υπογραφή ονοματεπώνυμο ασθενούς και υπογραφή αντί του ασθενούς, ως αντιπρόσωπός του με την ιδιότητα (σχέση με τον ασθενή) ονοματεπώνυμο και υπογραφή ημερ/νία ημερ/νία ημερ/νία 125