ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON"

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Τομέας Νευροεπιστημών Γ Πανεπιστημιακή ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν.ΘΓ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΒΛΑΙΚΙΔΗΣ Πανεπ. έτος Αρ.διατρ:2749 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON ΚΟΥΡΤΕΣΗ Χ. ΓΕΩΡΓΙΑ Νευρολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Τομέας Νευροεπιστημών Γ Πανεπιστημιακή ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν.ΘΓ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΒΛΑΙΚΙΔΗΣ Πανεπ. έτος Αρ.διατρ:2749 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKINSON ΚΟΥΡΤΕΣΗ Χ. ΓΕΩΡΓΙΑ Νευρολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

3 H ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΠΟΣΤΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΥ ΣΕΒΑΣΤΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΙΔΑΝΗ ΣΤΥΛΙΑΝΗ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΠΟΣΤΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΥ ΣΕΒΑΣΤΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΙΔΑΝΗ ΣΤΥΛΙΑΝΗ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΛΑΙΚΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΗΜΑΤΟΥΔΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΑΣΚΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΒΑΤΣΗ ΧΡΙΣΤΑΚΗ ΝΟΡΜΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ «H έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ.202&2 και ν.1268/82, αρθρ.50&8).

4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ

5 Στην οικογένειά μου

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ-ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ 1.1. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Επιπολασμός επίπτωση γεωγραφική κατανομή Φύλο Ηλικία έναρξης της νόσου Θνησιμότητα ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Κινητικά συμπτώματα Μη κινητικά συμπτώματα Κλίμακες αξιολόγησης των ασθενών Διάγνωση της νόσου Διαφορική διάγνωση της νόσου ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΚΑΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Παθολογοανατομικά ευρήματα Βιοχημικά ευρήματα Παθοφυσιολογία ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Κληρονομικότητα Αυτοσωματικός κυρίαρχος τύπος κληρονόμησης της νόσου του Πάρκινσον Αυτοσωματικός υποτελής τύπος κληρονόμησης της νόσου Πάρκινσον Γενετική προδιάθεση ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑ- ΓΟΝΤΕΣ Περιβαλοντολογικοί παράγοντες 66 6

7 Διαιτητικές συνθήκες και συνθήκες διαβίωσης Παθογένεια της νόσου ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Λεβοντόπα Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές Αναστολείς του ενζύμου μονοαμινοξειδάση Β ( ΜΑΟ-Β) Αναστολείς του ενζύμου κατεχολ-ο-μεθυλτρανσφεράσης (COMT) Αντιχολινεργικά φάρμακα Αμανταδίνη Χειρουργική Θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον KΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΙ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΣ ΛΟΒΟΣ 2.1. ΜΕΤΩΠΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΣΕΙΣ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΒΑΣΙΚΩΝ ΓΑΓΓΛΙΩΝ ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΜΝΗΜΟΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΟΠΤΙΚΟΧΩΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΑΠΑΘΕΙΑ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΩΝ ΠΑΡΟΡΜΗΣΕΩΝ ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ ΚΑΤΕΧΟΛΟ-ΜΕΘΥΛ-ΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗΣ (COMT) ΚΑΙ ΜΟΝΟΑΜΙΝΟΞΕΙΔΑΣΗΣ Β (ΜΑΟ-Β) ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ 3.1. ΚΑΤΕΧΟΛ-Ο-ΜΕΘΥΛΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ (COMT) Μορφές της COMT (Διαλυτή Μεμβρανική) Κατανομή της COMT Ο ρόλος της COMT Γονίδιο Πολυμορφισμοί της COMT 155 7

8 COMT και νόσος του Πάρκινσον ΜΟΝΟΑΜΙΝΟΞΕΙΔΑΣΗ Β ( ΜΑΟ - Β) Κατανομή γονίδιο και πολυμορφισμοί ΜΑΟ-Β ΜΑΟ-Β και νόσος του Πάρκινσον ΜΑΟ-Β κάπνισμα και αλκοολισμός ΜΑΟ-Α και Β και αγχώδεις εκδηλώσεις Αναστολείς της ΜΑΟ-Β 184 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ 192 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 194 1) Ασθενείς - μάρτυρες 194 2) Κλινική αξιολόγηση των παρκινσονικών ασθενών 194 3) Ψυχομετρικός έλεγχος - Ψυχομετρικές δοκιμασίες 195 4) Γενετικός έλεγχος 200 5) Στατιστική επεξεργασία 208 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΟ-ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πολυμορφισμός της COMT Πολυμορφισμός της ΜΑΟ-Β ΕΠΙΔΟΣΗ ΣΤΙΣ ΨΥΧΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ Δοκιμασίες ελέγχου της γενικής γνωστικής ικανότητας Ειδικές δοκιμασίες της μετωπιαίας λειτουργίας Συστοιχία αξιολόγησης της μετωπιαίας λειτουργίας Δοκιμασία λεκτικής ροής (Word fluency test) Μνήμη εργασίας Δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης (Trail making) Δοκιμασία Wisconcin Card Sorting Test (WCST) Συσχετίσεις μεταξύ των ψυχομετρικών δοκιμασιών TONI-2 και DRS Συσχετίσεις του FAB (συνολικό) με το TONI-2 και DRS Συσχετίσεις της Μνήμης εργασίας με Trail A-B, TONI-2 και DRS 219 8

9 Συσχετίσεις του WCST με το TONI -2 και το DRS Συσχετίσεις του WCST με τις υπόλοιπες δοκιμασίες του μετωπιαίου λοβού (Word Fluency, FAB (σύνολο), Working memory Trail A-B) ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΤΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΜΕ ΚΛΙ- ΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ ΚΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Σχέση των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β με την εκπαίδευση, την ηλικία και τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου Πολυμορφισμός της COMT Πολυμορφισμός της ΜΑΟ-Β Σχέση των πολυμορφισμών COMT και MAO-Β με τις επιδόσεις στις ψυχομετρικές δοκιμασίες Πολυμορφισμοί της COMT Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τους πολυμορφισμούς της COMT (H/H, H/L, L/L) Σχέση της επίδοσης του FAB με τους πολυμορφισμούς της COMT Η σχέση της επίδοσης στη δοκιμασία της λεκτικής ροής με τους πολυμορφισμούς της COMΤ Η σχέση της επίδοσης στη δοκιμασία της Μνήμης εργασίας και Trail A-B με τους πολυμορφισμούς της COMT Σχέση της επίδοσης στο WCST με τους πολυμορφισμούς της COMT Πολυμορφισμοί της ΜΑΟ-Β Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β (Α/Α, G/G, A/G) Συσχετίσεις του FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), λεκτική ροή, Trail A-B με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β (Α/Α, G/G, A/G) Η σχέση της επίδοσης του WCST με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β Συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων [H/H+H/L (αθροιστικά) και L/L] των πολυμορφισμών της COMT Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT 235 9

10 5.2. Συσχετίσεις των ψυχομετρικών δοκιμασιών με τις δύο ομάδες H/H+H/L και L/L των πολυμορφισμών της COMT Συσχετίσεις του DRS, ΤΟNI-2, BDI με τις δύο ομάδες [H/H+H/L (αθροιστικά)] και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Η σχέση των επιδόσεων του FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), Word Fluency, Trail A-B με τις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Η σχέση της επίδοσης στο WCST με τις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων[a/g+g/g (αθροιστικά) και A/A] των πολυμορφισμών της MAO-Β Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Η σχέση της επίδοσης στις ψυχομετρικές δοκιμασίες με τις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της MAO-Β Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Σύγκριση των επιδόσεων στο FAB (σύνολο), στη Μνήμη εργασίας στη λεκτική ροή και στο Trail A-B μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G)και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Σύγκριση των επιδόσεων στο WCST μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Συγκρίσεις μεταξύ των δύο ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και την ομάδα (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες [(H/H +H/L)+ (A/G+G/G)] και (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT - ΜΑΟ Β Συγκρίσεις μεταξύ των επιδόσεων στις ψυχομετρικές δοκιμασίες μεταξύ των δύο ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)]και (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT και της MAO-Β Σύγκριση των επιδόσεων στο DRS, ΤΟNI-2, BDI ανάμεσα στις δύο ομάδες [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)]& (A/A+ L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β

11 Σύγκριση των επιδόσεων στο FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), Word Fluency, Trail A-B με τις δύο ομάδες [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) της COMT και MAO-Β Σύγκριση της επίδοσης στο WCST μεταξύ των ομάδων [(H/H+H/L) + (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β. 245 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 248 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 264 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 266 ABSTRACT 268 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 ΠΡΟΛΟΓΟΣ-ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Πρώτος ο James Parkinson το 1817 περιέγραψε τη νόσο που πήρε αργότερα το όνομά του με τον όρο «τρομώδη παράλυση» (paralysis agitans). Τότε για πρώτη φορά έγινε λόγος για μία νοσολογική οντότητα η οποία αφορούσε ασθενείς που εμφάνιζαν «ακούσια τρομώδη κίνηση, με μειωμένη μυϊκή ισχύ, σε μέλη που είναι αδρανή έστω και όταν υποστηρίζονται, με τάση κάμψης του κορμού προς τα εμπρός και μετάβασης από βήμα βάδην σε βήμα τροχάδην ενώ οι αισθήσεις και η διάνοια παραμένουν άθικτα» [1]. Η νόσος του Πάρκινσον είναι η δεύτερη πιο συχνή εκφυλιστική νόσος του εγκεφάλου μετά τη νόσο του Αlzheimer, με μία τάση να εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες. Προσβάλλει περίπου το 1% των ανθρώπων στην ηλικία των 70 ε- τών, αλλά και νεαρότερα άτομα με ένα 10% των περιπτώσεων να εκδηλώνεται πριν την ηλικία των 50 ετών. Η ακριβής αιτιολογία της νόσου παραμένει αδιευκρίνιστη. Φαίνεται ότι είναι πολυπαραγοντική με γενετικούς και περιβαλλοντολογικούς παράγοντες να συμμετέχουν στην εμφάνιση της νόσου. Εντατικά μελετάται ο ρόλος διαφόρων γενετικών παραγόντων καθώς έχουν ανακαλυφθεί κάποια γονίδια τα οποία παίζουν βασικό ρόλο στην εμφάνιση και τις εκδηλώσεις της νόσου. Ε- κτός από τα κινητικά συμπτώματα της νόσου οι ασθενείς εμφανίζουν μία πλειάδα μη κινητικών συμπτωμάτων ανάμεσα στα οποία ιδιαίτερη θέση κατέχει η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και ειδικότερα η διαταραχή της λειτουργίας του μετωπιαίου λοβού. Στο γενικό μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής γίνεται μια εκτεταμένη αναφορά της νόσου, των κλινικών χαρακτηριστικών, της διάγνωση, της επιδημιολογίας, της αιτιοπαθογένειας και της θεραπείας. Στο δεύτερο κεφάλαιο περιγράφεται αναλυτικά η λειτουργία του μετωπιαίου λοβού στη νόσο του Πάρκινσον. Τέλος στο τρίτο κεφάλαιο γίνεται μία ανασκόπηση της βιοχημείας των ενζύμων ΜΑΟ Β (μονοαμινοξειδάση Β) και COMT (κατεχολ-μεθυλτρανσφεράση) και του ρόλου τους στη νόσο του Πάρκινσον. Στο ειδικό μέρος διερευνώνται οι γενετικοί πολυμορφισμοί των ενζύμων ΜΑΟ Β (μονοαμινοξειδάση Β) και COMT (κατεχολ-ο-μεθυλ-τρανσφεράση) σε ασθενείς με νόσο του Parkinson και η μετωπιαία λειτουργία των ασθενών αυτών. Στη συνέχεια αναλύονται τα 12

13 αποτελέσματα από τις συσχετίσεις των γονιδιακών πολυμορφισμών με την μετωπιαία λειτουργία. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά: Τον ομότιμο καθηγητή Νευρολογίας κο Αριστείδη Κάζη για την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής, την συμπαράσταση και την εμψύχωση του σε όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της και της εκπαίδευσης μου στην Γ Νευρολογική κλινική. Την καθηγήτρια Νευρολογίας κα Σεβαστή Μποσταντζοπούλου και επιβλέπουσα της διατριβής για την βοήθειά της στην επιλογή των ασθενών, τις απαραίτητες παρεμβάσεις και υποδείξεις για τη συγγραφή του συγκεκριμένου έργου, τη συνεχή παρακολούθηση, καθοδήγηση και ουσιαστική της βοήθεια στην επίλυση των προβλημάτων.και πάνω από όλα για την αμέριστη ψυχική συμπαράσταση της και την υπομονή της σε όλη τη διάρκεια της εκπαίδευσης μου στην Γ Νευρολογική κλινική, χωρίς τα οποία δεν θα ήταν εφικτή η εκπόνηση του συγκεκριμένου έργου. Την Επίκουρη καθηγήτρια και μέλος της τριμελούς επιτροπής κα Στυλιανή Φιδάνη της οποίας η καθοδήγηση και η βοήθεια αποδείχθηκε πολύτιμη και απολύτως απαραίτητη για την επεξεργασία του γενετικού υλικού και την ταυτοποίηση των γενετικών πολυμορφισμών των ασθενών. Η συμπαράσταση και η ενθάρρυνση της ήταν σημαντική σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Τον ομότιμο καθηγητή Νευρολογίας και μέλος της τριμελούς επιτροπής κο Α- θανάσιο Αρναούτογλου για τις πολύτιμες παρατηρήσεις του, για την εκπόνηση της παρούσας διατριβής και τον χρόνο του. Τους Διευθυντές του Εργαστηρίου Γενικής Βιολογίας της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ, Καθηγητή Κο Α.Κώτση, Καθηγήτρια Κα Ε.Φράγκου-Μασουρίδου, Καθηγήτρια Κα Χίτογλου, Καθηγήτρια Κα Ζ.Ιακωβίδου-Κρίτση, για τη βοήθεια τους στα πλαίσια διεξαγωγής τμήματος της έρευνας στο Εργαστηρίο Γενικής Βιολογίας. Οφείλω να ευχαριστήσω και να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στην Διευθύντρια ΕΣΥ στην Νευρολογική κλινική στο Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο» κα Ζωή Κατσαρού για την βοήθειά της στην επιλογή των ασθενών, την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων, την πολύτιμη συμβολή και καθοδήγηση της τα πέ- 13

14 ντε αυτά χρόνια που διήρκησε η παρούσα έρευνα. Σημαντική ήταν επίσης η ενθάρρυνση και οι χρήσιμες συμβουλές της στη διεκπεραίωση του έργου. Τον καθηγητή Νευρολογίας κο Νικόλαο Βλαικίδη, για τη συμπαράσταση και την δυνατότητα που μου έδωσε να χρησιμοποιήσω στοιχεία από ασθενείς της Γ Νευρολογικής Κλινικής Όλο το προσωπικό της Γ Νευρολογικής κλινικής και ιδιαίτερα τη γραμματέα της Γ Νευρολογικής κλινικής, κα Παπαδοπούλου Νικολέτα για τη βοήθεια και την συμπαράστασή της όλα αυτά τα χρόνια. Τον κο Ευάγγελο Ρωσσόπουλο και την κα Ίντζου Νίκη για την πολύτιμη βοήθεια τους καθόλη τη διάρκεια της παρούσας έρευνας. Τα μέλη του Εργαστηρίου Γενικής Βιολογίας, κα Θεοδώρα Κατοπόδη και την κα Καλλιρόη Καλιντέρη, για την πολύτιμη βοήθεια τους και τις υποδείξεις τους στην επεξεργασία του γενετικού υλικού. Τους αγαπημένους μου γονείς, Χρήστο και Άννα για την συμπαράσταση, την ενθάρρυνση, τη στήριξη και την υπομονή τους, κατά τη διάρκεια της διατριβής αλλά και των σπουδών μου. Το αδερφό μου Αθανάσιο για την πίστη, την υποστήριξη σε εμένα και την υπομονή του όλα αυτά τα χρόνια. Καθώς και όλους τους αγαπημένους φίλους και συγγενείς για την υπομονή και την συμπαράσταση τους. 14

15 15

16 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 16

17 17

18 1. ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η νόσος του Πάρκινσον είναι η πιο συχνή κινητική διαταραχή μετά τον ιδιοπαθή τρόμο και η δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσος μετά τη νόσο Alzheimer [2]. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Άγγλο γιατρό James Parkinson το 1817 στην μονογραφία του «An Essay on the Shaking Palsy» [1]. Στην εργασία του αυτή o James Parkinson περιέγραψε με αρκετή σαφήνεια και λεπτομέρεια τη νόσο ως εξής: «Ακούσια τρομώδης κίνηση, με μειωμένη μυϊκή ισχύ, σε μέλη που είναι αδρανή έστω και όταν υποστηρίζονται, με τάση κάμψης του κορμού προς τα εμπρός και μετάβασης από βήμα βάδην σε βήμα τροχάδην ενώ οι αισθήσεις και η διάνοια παραμένουν άθικτα» [1]. Η ολοκληρωμένη κλινική εικόνα της νόσου περιγράφηκε πολύ αργότερα από το Γάλλο νευρολόγο Charcot ο οποίος έδωσε στο νόσημα το όνομα νόσος του Πάρκινσον προς τιμή του James Parkinson [3,4]. Τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά της νόσου διευκρινίσθηκαν αρκετά χρόνια αργότερα. Το 1912 πρώτος ο Friedrich Heinrich Lewy περιέγραψε τα έγκλειστα σωμάτια, που αργότερα πήραν το όνομά του,σε άτομα με παρκινσονισμό [5]. Το 1919 ο Tretiakoff [6] βρήκε σε εγκεφάλους ασθενών με νόσο του Parkinson την εκφύλιση της μέλαινας ουσίας με την καταστροφή των μελανινοφόρων κυττάρων καθώς και την παρουσία σωματίων που τα ονόμασε σωμάτια του Lewy [7, 8]. Ο ρόλος που διαδραματίζει η ντοπαμίνη στην παθογένεια της νόσου ανακαλύφθηκε από τους Carlsson και συν στα τέλη της δεκαετίας του 1950 [9, 10]. Βέβαια η εισαγωγή της λεβοντόπα στη θεραπεία της νόσου έγινε μόλις το 1967 από τους Κοτζιά και συν [11, 12]. Διακόσια σχεδόν χρόνια μετά από την πρώτη περιγραφή της νόσου από τον James Parkinson η αιτιολογία της παραμένει άγνωστη και η θεραπεία είναι μόνο συμπτωματική. Το 1997 η ανακάλυψη από τους Polymeropoulos και συν ότι μία μετάλλαξη στο γονίδιο της α-συνουκλείνης είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση νόσου του Πάρκινσον έδωσε το έναυσμα για την επισταμένη μελέτη της κληρονομικότητας της νόσου. Ο τελευταίος σημαντικός σταθμός στην μελέτη της εξέλιξης της νόσου είναι η εργασία των Braak και συνεργατών οι οποίοι πρότειναν μία σταδιοποίηση (στάδιο 1 έως 6) της νόσου με βάση την παθολογοανατομική της εξέλιξη [13, 14]. Στην προ- 18

19 συμπτωματική περίοδο,οι τυπικές παθολογοανατομικές αλλοιώσεις δηλ., τα σωμάτια του Lewy, περιορίζονται στον οσφρητικό βολβό, στο πνευμονογαστρικό νεύρο, στις κατώτερες στελεχιαίες περιοχές, στον προμήκη και στην γέφυρα (στάδια 1 και 2). Ακολουθεί η συμπτωματική περίοδος με εκφύλιση στο μεσεγκέφαλο και τη μέλαινα ουσία (στάδιο 3),στο μεσοφλοιό (στάδιο 4) και τέλος στο νεοφλοιό (στάδια 5 και 6) ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Επιπολασμός επίπτωση γεωγραφική κατανομή Επιπολασμός Επίπτωση Υπάρχει μεγάλη δυσκολία για τον ακριβή υπολογισμό της επίπτωσης και του επιπολασμού της νόσου του Πάρκινσον, εξαιτίας κυρίως της διαφορετικής μεθοδολογίας που χρησιμοποιείται στις διάφορες μελέτες (αρχεία νοσοκομείων, ιατρείων, μελέτες από πόρτα σε πόρτα κ.λ.π). Η νόσος έχει περιγραφεί σε όλες τις χώρες και σε όλες τις φυλές. O επιπολασμός της νόσου κυμαίνεται από 108 έως 257/ και η επίπτωση από 11 έως 19/ /έτος [15]. Σε μελέτες που περιελάμβαναν μόνο ηλικιωμένους ασθενείς (> 60 ετών) οι αριθμοί ανέβαιναν και έδιναν επιπολασμό 1280 με 1500/ και επίπτωση 346/ /έτος. Περίπου το 1-2% του πληθυσμού πάνω από τα 65 έτη πάσχει από τη νόσο, ποσοστό που ανέρχεται σε 3-5% σε ασθενείς άνω των 85 ετών [16]. Σε μελέτες σε Ευρώπη και Αμερική με ταύτιση της ηλικίας και βάση αυστηρών κλινικών κριτηρίων η επίπτωση υπολογίσθηκε από 8.6 έως 19/ / έτος [17]. Γεωγραφική κατανομή Στην Δυτική Ευρώπη (Γερμανία, Γαλλία, Ηνωμένο Βασίλειο, Ιταλία και Ι- σπανία) και σε 10 άλλες πολυπληθέστερες χώρες ο αριθμός των παρκινσονικών άνω των 50 ετών για το 2005 υπολογίσθηκε στα εκατομμύρια με τάση να φθάσει τα εκατομμύρια το Η αυξητική αυτή τάση γίνεται πιο έντονη σε χώρες εκτός του δυτικού κόσμου όπως στην Κίνα, Ινδία και Βραζιλία. Υπολογίζεται ότι οι παρκινσονικοί ασθενείς στην Κίνα αποτελούσαν το 48% του συνόλου των ασθενών μεταξύ των 15 πολυπληθέστερων χωρών το Το ποσοστό αυτό θα αυξηθεί το 2030 και θα φτάσει το 57%. Αντίθετα το ποσοστό στις Ηνωμένες πολιτείες και Ευρώπη θα μειωθεί από 29% το 2005 σε 21% το 2030 [18]. Στην Αυστραλία ο επιπολασμός και η επίπτωση των ασθενών μετά τα 49 έτη πλησιάζουν των δυτικών χωρών [19]. 19

20 Οι Okubadejo και συν 2006 σε μία ανασκόπηση επιδημιολογικών μελετών για τη νόσο του Πάρκινσον σε 13 Αφρικανικές χώρες, αναφέρουν ότι ο επιπολασμός και η επίπτωση στις χώρες αυτές, είναι μικρότερος σε σχέση με τους πληθυσμούς των δυτικών χωρών. Η αναφερόμενη αυξημένη εμφάνιση της νόσου στους λευκούς σε σχέση με τους έγχρωμους αμφισβητείται. Οι διαφορές που προκύπτουν ανάμεσα στις διάφορες φυλές μπορεί να σχετίζονται με το διαφορετικό κοινωνικόοικονομικό επίπεδο, τις συνθήκες του περιβάλλοντος, καθώς επίσης και στις διαφορετικές κληρονομικές επιδράσεις στον εκάστοτε πληθυσμό [20,21,22,23,24]. Σε Ασιατικούς πληθυσμούς, στην Κορέα και στην Σιγκαπούρη τα ποσοστά δεν διέφεραν σημαντικά, συγκριτικά με αυτά των δυτικών χωρών [25,26] Φύλο Ηλικία έναρξης της νόσου Φύλο Πολλές μελέτες υποστηρίζουν ότι υπάρχουν φυλογενετικές διαφορές όσον αφορά την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον. Υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης φαίνεται να έχουν οι άνδρες και μάλιστα στις πιο ηλικιωμένες ομάδες ασθενών [27]. Τα τελευταία χρόνια αρκετές μελέτες εξετάζουν την συχνότητα της νόσου σε σχέση με το φύλο. Η αναλογία άνδρες προς γυναίκες ποικίλλει από 1.02 μέχρι 3.7 [28,29]. Συμπερασματικά από τις διάφορες μελέτες προκύπτει ότι η νόσος είναι πιο συχνή στους άνδρες και ο σχετικός κίνδυνο ανάπτυξης της είναι 1.5 φορές μεγαλύτερος στους άνδρες από ότι στις γυναίκες [30,31,27,17]. Για την συχνότερη εμφάνιση της νόσου στους άνδρες έχουν ενοχοποιηθεί ορμονικοί παράγοντες, έκθεση σε περιβαλλοντολογικούς και επαγγελματικούς παράγοντες κινδύνου, και ειδικοί γενετικοί παράγοντες [27,32]. Υπάρχουν όμως και μελέτες στις οποίες η συχνότητα της νόσου είναι ίδια στα δύο φύλα ή είναι συχνότερη στις γυναίκες [33]. Οι διαφορές στην επίπτωση ανάμεσα στα δύο φύλα, ποικίλλει κατά εθνικότητα. Σε 14 μελέτες σε Δυτικές χώρες η σχέση άνδρες/γυναίκες ήταν 1.58, ενώ σε Ασιατικούς πληθυσμούς η σχέση άνδρες/γυναίκες ήταν παρόμοια (Α:Γ 0,95) [17]. Ηλικία έναρξης της νόσου Η ηλικία αποτελεί ένα από τους πιο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση νόσου του Parkinson. H νόσος του Parkinson είναι νόσος της μέσης ηλικίας με έναρξη συνήθως μετά τα 50 έτη με μέση ηλικία έναρξης στα μέσα της 6 ης δεκαετίας της ζωής. Στο 40% των ασθενών η νόσος αρχίζει μεταξύ ετών, 20

21 στο 20% στην 6 η δεκαετία και σε ένα άλλο 20% στην 7 η δεκαετία. Το υπόλοιπο 20% μοιράζεται στους ασθενείς με έναρξη της νόσου σε ηλικία μικρότερη των 40 ετών και μεγαλύτερη των 70 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης νεανικού παρκινσονισμού με έναρξη νόσου πριν τα 40 έτη κυμαίνεται μεταξύ 4%-10% [17]. Σε μια ανασκόπηση του επιπολασμού της νόσου στην Ευρώπη ο επιπολασμός της για ηλικίες < 40ετών κυμάνθηκε από 0.6 έως 42.7/ [34]. Η ηλικία είναι ένα μεγάλο πρόβλημα για τις μελέτες που ασχολούνται με τον επιπολασμό και την επίπτωση της νόσου του Πάρκινσον. Τα ανώτερα όρια ηλικίας στις διάφορες μελέτες ήταν τα 75 έτη [35], τα 80 έτη [36], τα 90 έτη [30,37] και τα 95 έτη [38]. Σε αρκετές έρευνες βρέθηκε μία αύξηση του επιπολασμού με την ηλικία της νόσου [30,39,36]. Ενώ σε άλλες μελέτες αναφέρεται μεγαλύτερος επιπολασμός της νόσου στην ηλικία των 70 ο - 79 ετών [28,40] με πτώση του επιπολασμού σε ηλικίες άνω των 80 ετών [28,34] Θνησιμότητα Σύμφωνα με τον Barbeau (1986) η θνησιμότητα κυμαίνεται μεταξύ 0,5-3,8/ Η μαύρη φυλή εμφανίζει μικρότερη θνησιμότητα όπως επίσης και ασθενείς με μικρότερη ηλικία έναρξης <50 έτη, ενώ οι άνδρες παρουσιάζουν αυξημένη θνησιμότητα [41,42]. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η νόσος του Πάρκινσον μειώνει τα όρια της επιβίωσης. Πιο πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ότι η θνησιμότητα των παρκινσονικών ασθενών αυξάνεται από 1,5 έως 2,7 φορές σε σχέση με την αντίστοιχη θνησιμότητα στον πληθυσμό χωρίς την νόσο [23,43,44]. Σε μελέτες σε ινστιτούτα υγείας στις Ηνωμένες Πολιτείες η θνησιμότητα σε άνδρες με νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με υγιείς κυμαίνονταν στο 1,6 [95% confidence inderval (CI)=1,3-2,0] και εξαρτιόταν από τη διάρκεια της νόσου [45]. Τέλος σε μία μελέτη η οποία επεξεργάστηκε δεδομένα από δύο Βρετανικές και τέσσερις Ευρωπαϊκές μελέτες το τελικό συμπέρασμα ήταν ότι η νόσος του Πάρκινσον μειώνει τα όρια επιβίωσης, σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό κυρίως δε σε ασθενείς που εμφάνισαν τη νόσο σε μικρή ηλικία [46]. Η ίδια η νόσος δεν θεωρείται θανατηφόρος αλλά η σοβαρή κινητική αναπηρία που προκαλεί οδηγεί σε αυξημένη θνησιμότητα. Επιπλέον ιδιαίτερη επιβάρυνση επιφέρει και η εμφάνιση της άνοιας στο 30% των ασθενών. Στους παρκινσονικούς ασθενείς είναι πιο συχνά τα κατάγματα και οι κακώσεις λόγω των πτώσεων, οι λοιμώξεις του αναπνευστικού, οι 21

22 εισροφήσεις, οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και οι πνευμονικές εμβολές που οδηγούν σε μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης και αυξημένη θνησιμότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό [17,47,48] ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩ- ΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η νόσος ξεκινά ύπουλα με πρόδρομα άτυπα σημεία να προηγούνται χρόνια πριν τις κλινικές κινητικές εκδηλώσεις της [49]. Εύκολη κόπωση και αλλαγές στην προσωπικότητα είναι δυνατόν να εμφανίζονται χρόνια πριν τα κινητικά σημεία της νόσου. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου χωρίζονται σε κινητικές και μη κινητικές. Στα κύρια κινητικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνονται ο τρόμος ηρεμίας, η δυσκαμψία, η βραδυκινησία, και η απώλεια των διορθωτικών αντανακλαστικών. Τα πρώτα δύο ονομάζονται και «θετικά φαινόμενα» ενώ τα δύο επόμενα «αρνητικά» [50]. Οι μη κινητικές εκδηλώσεις της νόσου ποικίλλουν και επηρεάζουν πολλά συστήματα. Νοητικές και νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις όπως άγχος, κατάθλιψη, γνωστική έκπτωση, άνοια. Εκδηλώσεις από τα κρανιακά νεύρα όπως δυσαρθρία, υποφωνία, απροσοδία, παλιλλαλία, δυσφαγία, διαταραχές της όσφρησης και σιελόρροια. Μυοσκελετικές διαταραχές, διαταραχές από το αυτόνομο σύστημα όπως δυσκοιλιότητα, ορθοστατική υπόταση, έντονη εφίδρωση, διαταραχές ουροποιητικού, σεξουαλικές διαταραχές (ανικανότητα, μείωση της λίμπιντο), αισθητικές διαταραχές, σμηγματόρροια και διαταραχές του ύπνου. Η κλινική πορεία της νόσου επίσης χωρίσθηκε σε δύο στάδια. Το πρώτο το προκλινικό στάδιο ή προκινητικό και το δεύτερο το συμπτωματικό ή κινητικό στάδιο [51,52]. Στο πρώτο στάδιο οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί αλλά μελέτες λειτουργικής απεικόνισης διαπιστώνουν την απώλεια της ακεραιότητας του προσυναπτικού ντοπαμινεργικού συστήματος [53]. Τα συμπτώματα που έχουμε σε αυτή τη φάση μπορεί να είναι υποσμία [54], διαταραχές του ΑΝΣ [48], αισθητικές διαταραχές [55], κατάθλιψη [56] και διαταραχές ύπνου [57]. 22

23 Κινητικά συμπτώματα Τρόμος ηρεμίας Ο τρόμος ηρεμίας «η αθέλητη τρομώδης κίνηση» την οποία πρώτος περιέγραψε ο James Parkinson παραμένει το ευκολότερα αναγνωρίσιμο σημείο της νόσου. Είναι η πρώτη κινητική διαταραχή η οποία εμφανίζεται στο 75% περίπου των ασθενών επηρεάζοντας μονόπλευρα συνήθως κάποιο άνω άκρο. Η συχνότητα του είναι χαμηλή γύρω στα 3-6 Hz. Η πιο τυπική του εμφάνιση θυμίζει κατασκευή καταποτίων ή καταμέτρηση κερμάτων «pill rolling» και είναι αποτέλεσμα στροφικών κινήσεων και εναλλασσόμενων κινήσεων κάμψης-έκτασης των δακτύλων σε συνδυασμό με προσαγωγή και απαγωγή του αντίχειρα. Συχνός είναι και ο πρηνισμός και υπτιασμός του χεριού. Ο τρόμος ηρεμίας μπορεί να εμφανισθεί στα κάτω άκρα, στην κάτω γνάθο, στα χείλη,στη γλώσσα ή και σε ένα μόνο δάκτυλο. O τρόμος ε- ξαφανίζεται με τις κινήσεις και στον βαθύ ύπνο [58,59]. Οι ασθενείς κάποιες φορές παραπονιούνται για αίσθημα εσωτερικού τρόμου και στα αρχικά στάδια της νόσου ο τρόμος μπορεί να έχει διαλείποντα χαρακτήρα και να εμφανίζεται με το άγχος και την ανησυχία. Το εύρος του τρόμου αυξάνεται με το στρες όπως και με το περπάτημα.το γεγονός αυτό βοηθάει τους κλινικούς να ανακαλύψουν τον τρόμο χρησιμοποιώντας έργα ενεργοποίησης του. Στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να υπάρχει στατικός τρόμος και τρόμος κατά τη διάρκεια των κινήσεων με υψηλότερη συχνότητα από αυτή του τρόμου ηρεμίας. Ο τρόμος θέσεως που υπάρχει κάποιες φορές στη νόσο του Πάρκινσον πρέπει να διαφοροδιαγνώσκεται από τον ιδιοπαθή τρόμο ο οποίος είναι αμφοτερόπλευρος και συμμετρικός με προτίμηση στα άνω άκρα. Είναι τρόμος θέσεως με συχνότητά 6-12 Hz βελτιώνεται με την κατανάλωση αλκοόλ και με τους β-αδρενεργικούς αποκλειστές και έχει θετικό οικογενειακό ιστορικό. Δυσκαμψία Η δυσκαμψία στη νόσο του Πάρκινσον οφείλεται στη σταδιακή αύξηση του μυϊκού τόνου όλων των μυϊκών ομάδων. Επηρεάζει τους μυς του κορμού και των άκρων καμπτήρες και εκτείνοντες. Κατά την κλινική εξέταση η δυσκαμψία εκδηλώνεται σαν αντίσταση στην παθητική κίνηση ενός άκρου η οποία είτε παραμένει σταθερή σε όλη το εύρος της κίνησης (δυσκαμψία τύπου μολυβδοσωλήνος) είτε έχει διαλείποντα χαρακτήρα (σημείο οδοντωτού τροχού). Η δυσκαμψία διαφέρει από την σπαστικότητα κατά την οποία η αύξηση του τόνου εξαρτάται από την τα- 23

24 χύτητα και η αντίσταση ποικίλει κατά την διάρκεια του εύρους της κίνησης (φαινόμενο σουγιά). Επίσης το ηλεκτρομυογράφημμα στη σπαστικότητα είναι «σιωπηρό» ενώ στη νόσο του Πάρκινσον μοιάζει με συνήθη τονική εκούσια μυική δραστηριότητα [60]. Οι ασθενείς αντιλαμβάνονται την δυσκαμψία σαν ένα αίσθημα μαγκώματος και ελαττωμένης ικανότητας να χαλαρώσουν τα άκρα τους. Η δυσκαμψία στη νόσο του Πάρκινσον περιορίζει τις εκούσιες κινήσεις αλλά είναι άγνωστο σε ποιο βαθμό αυτό επηρεάζει την κινητική ανικανότητα. Η βραδυκινησία φαίνεται να παίζει μεγαλύτερο ρόλο σε σχέση με την δυσκαμψία στην αναπηρία των ασθενών. Η παθοφυσιολογία της δυσκαμψίας είναι ανεξιχνίαστη. Φαίνεται να εμπλέκονται προσαγωγές ώσεις από το νωτιαίο μυελό αλλά και αλλαγές μέσα στους ίδιους τους μυς. Η δυσκαμψία στη νόσου του Πάρκινσον ανταποκρίνεται στην ντοπαμινεργική θεραπεία. Ακινησία/Βραδυκινησία Οι ορισμοί ακινησία και βραδυκινησία χρησιμοποιούνται στη νόσο του Πάρκινσον για να περιγράψουν τη δυσκολία που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς στην έναρξη και εκτέλεση των κινήσεων. Η ακινησία υποδηλώνει την απουσία και η βραδυκινησία την βραδύτητα των κινήσεων. Είναι τα συμπτώματα της νόσου τα οποία προκαλούν τη μεγαλύτερη ανικανότητα και εκφράζονται με ποικίλους τρόπους. Η βραδυκινησία εκδηλώνεται με επιβράδυνση στην έναρξη και εκτέλεση των εκουσίων κινήσεων (βραδυκινησία), με προοδευτική μείωση του εύρους των επαναλαμβανόμενων κινήσεων (υποκινησία), με δυσκολία επιτέλεσης ταυτοχρόνων ή κατά αλληλουχία κινήσεων και με απώλεια των συνεργικών κινήσεων. Στις ειδικές εκδηλώσεις κατατάσσονται το προσωπείο σαν μάσκα (υπομιμία), η μείωση της συχνότητας των σκαρδαμισμών, η υπομετρία των σακκαδικών κινήσεων των οφθαλμών, η υποφωνία, η σιελόρροια, η μικρογραφία, η δυσκολία στην εκτέλεση λεπτών επιδέξιων κινήσεων και σε προχωρημένα στάδια εγκαθίσταται δυσκολία σε όλες τις καθημερινές δραστηριότητες. Το βάδισμα των ασθενών διαταράσσεται και οι ασθενείς βαδίζουν με μικρά συρόμενα βήματα, ελαττωμένη αιώρηση των άνω άκρων και μερικές φορές φαίνεται σαν να κυνηγά το βήμα του (προσθιοώθηση). Οι διαταραχές βάδισης ξεκινούν συνήθως με ελάττωση στην αιώρηση των άκρων και προοδευτικά οι ασθενείς περπατούν με μικρά συρόμενα βήματα. Δυσκολία υπάρχει στην έναρξη της βάδισης 24

25 και την στροφή. Καθώς ξεκινά η βάδιση με τα αντανακλαστικά της ισορροπίας να έχουν χαθεί και τη σκυφτή στάση του σώματος, οι ασθενείς περπατούν όλο και πιο γρήγορα με μικρούς βηματισμούς και κάποιες φορές το σταμάτημα είναι δυνατό μόνο με την ύπαρξη εμποδίου. Ο βαθμός της βαρύτητας της βραδυκινησίας αυξάνεται με την πρόοδο της νόσου. Αρχικά επηρεάζονται οι μύες των άνω και κάτω άκρων και στη συνέχεια οι μύες όλου του σώματος. Η θεραπεία με ντοπαμίνη φαίνεται να βοηθάει στη μείωση της βραδυκινησίας. Διαταραχές ισορροπίας Τελευταία εμφανίζεται η διαταραχή ισορροπίας με πτώσεις. Είναι το σύμπτωμα που προκαλεί τη μεγαλύτερη αναπηρία, είναι το λιγότερο θεραπεύσιμο και η παρουσία του οριοθετεί τη μετάβαση του ασθενούς από το ήπιο δεύτερο στάδιο κατά Hoehn και Yahr (με αμφοτερόπλευρες εκδηλώσεις) στην καθήλωση σε αναπηρική καρέκλα 5 ο στάδιο. Η διαταραχή ισορροπίας οφείλεται στην απώλεια των διορθωτικών αντανακλαστικών της ισορροπίας. Καμπτική στάση του κορμού. Οι ασθενείς υιοθετούν μία χαρακτηριστική στάση του σώματος. Παρατηρείται κάμψη της κεφαλής,κύρτωση του κορμού, οι ώμοι κλίνουν προς τα εμπρός, οι βραχίονες εφάπτονται στον κορμό και τα αντιβράχια και τα γόνατα είναι σε κάμψη. Επεισόδια παγώματος Αποτελούν επεισόδια διακοπής της κίνησης διάρκειας δευτερολέπτων. Εμφανίζονται συχνότερα στο βάδισμα. Ο ασθενής έχει την αίσθηση ότι το πόδι του είναι «κολλημένο» στο έδαφος. Όταν ο ασθενής υπερνικήσει το εμπόδιο η βάδιση συνεχίζεται ομαλά. Εμφανίζεται κυρίως κατά την έναρξη του βαδίσματος, στην στροφή ή στο πέρασμα από στενά σημεία σε καταστάσεις πίεσης ή άγχους [61,62]. Στα αρχικά στάδια της νόσου ανταποκρίνεται στην ντοπαμινεργική θεραπεία, στα τελικά στάδια όμως είναι ανθεκτικό και χειροτερεύει με την θεραπεία με ντοπαμίνη. Το φαινόμενο του «παγώματος» στη φάση «on» είναι δυνατόν να υποδηλώνει είτε υπερδοσολογία, είτε υποδοσολογία σε ντοπαμίνη [63]. Στον πρώτο χρόνο θεραπείας με ντοπαμίνη το 21% των ασθενών αναπτύσσουν επεισόδια «παγώματος» και το 52% στο τέλος του όγδοου έτους. Στη μελέτη DATATOP η πρώιμη εμφάνισή των επεισοδίων παγώματος συσχετίσθηκε με την γνωστική έκπτωση και την κατάθλιψη, παρά με την δυσκαμψία και την βραδυκινησία [64,65]. Οι Νieuwboer A και συν το 25

26 2001και οι Iansek R και συν το 2006, θεωρούν ότι το «πάγωμα», οφείλεται στην αδυναμία επίτευξης φυσιολογικού εύρους βήματος [66,67]. Μία άλλη θεωρία λέει ότι το «πάγωμα» σχετίζεται με την αδυναμία αμφοτερόπλευρου συγχρονισμού του βήματος [68]. Φαίνεται ότι υπάρχει ένας φαινότυπος παρκινσονικού με «πάγωμα» στη βάδιση. Αυτοί οι ασθενείς έχουν ως κυρίαρχο σύμπτωμα την ακινησία- δυσκαμψία και πρώιμες διαταραχές βάδισης και ισορροπίας. Ενώ ασθενείς με κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο εμφανίζουν σπανιότερα επεισόδια «παγώματος». Τα επεισόδια «παγώματος» σχετίσθηκαν επίσης με δυσλειτουργία του μετωπιαίου λοβού συγκεκριμένα με την εκτελεστική δυσλειτουργία. Μπορεί τέλος το «πάγωμα» στη βάδιση να είναι ο «καθρέφτης» του αποτελέσματος της μετωπιαίας δυσλειτουργίας με πιθανή ανάμειξη χαμηλότερων κέντρων όπως του γεφυρικού σκέλους, του δικτυωτού σχηματισμού, των παρεγκεφαλιδικών, θαλαμικών και λιμπικών περιοχών [69,70,71,72]. Ασυμμετρία των κινητικών συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον Τα κύρια χαρακτηριστικά της νόσου του Πάρκινσον είναι εμφανέστερα συνήθως στη μία πλευρά του σώματος περισσότερο σε σχέση με την άλλη [73]. Η α- συμμετρία είναι ένα κλινικό γνώρισμα της νόσου [74] και περιλαμβάνεται στα κριτήρια για τη διάγνωσή της [74]. Ασυμμετρία παρατηρείται τόσο στις σποραδικές όσο και στις οικογενείς μορφές της νόσου. Η ασυμμετρία υπάρχει από την έναρξη της νόσου και παραμένει καθώς η νόσος εξελίσσεται. Η ασυμμετρία των κινητικών συμπτωμάτων στη νόσο του Πάρκινσον σχετίζεται με την ασύμμετρη μείωση της ντοπαμίνης στη μέλαινα ουσία στον μεσεγκέφαλο [75]. Η διαταραχή αυτή στη μέλαινα ουσία έχει ως αποτέλεσμα την ασσύμετρη δυσλειτουργία του ραβδωτού σώματος, με συνέπεια την ασσύμετρη λειτουργία των κυκλωμάτων των βασικών γαγγλίων και των φλοιικών περιοχών που συνδέονται με αυτά [76,77]. Μελέτες σε μεγάλο αριθμό ασθενών έδειξαν ότι περίπου 50% των ασθενών έχουν βαρύτερη σημειολογία στο δεξιό ημιμόριο του σώματος σε σύγκριση με το αριστερό. Δεν είναι συχνό το φαινόμενο, ένα κύριο χαρακτηριστικό να εμφανίζεται στη μία πλευρά, και ένα ακόμη κύριο χαρακτηριστικό να εμφανίζεται στην απέναντι πλευρά, να συμβαίνει δηλαδή ο λεγόμενος διαχωρισμός των κινητικών συμπτωμάτων. Οι Κοh και συν το 2010 σε μία μελέτη τους σε 411 ασθενείς στην Κορέα βρήκαν ότι το 7,06% αυτών των ασθενών παρουσίαζαν διαχωρισμό. Το πιο σύνηθες μοντέλο του διαχωρισμού ήταν μεταξύ του τρόμου και της δυσκαμψίας- 26

27 βραδυκινησίας [78]. Ο μηχανισμός του διαχωρισμού είναι ασαφής. Οι επικρατούσες θεωρίες αναφέρονται: 1) στην συμμετοχή διαφορετικών νευροδιαβιβαστικών συστημάτων, 2) σε διαφορετικά ανατομικά υποστρώματα, και 3) ποικίλους παθογενετικούς μηχανισμούς. Ετερογένεια της νόσου Η νόσος του Πάρκινσον εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια η οποία αφορά την ηλικία έναρξης της νόσου, τις κλινικές εκδηλώσεις,την πορεία της νόσου και την εμφάνιση μη κινητικών συμπτωμάτων. Λόγω της μεγάλης ετερογένειας της κλινικής της εικόνας η νόσος του Πάρκινσον χωρίζεται από κάποιους μελετητές σε διαφορετικούς υποτύπους [79,80]. Σύμφωνα με τους παραπάνω συγγραφείς φαίνεται ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο υποομάδες στη νόσο του Πάρκινσον: στη μία ομάδα επικρατεί ο τρόμος και στην άλλη οι διαταραχές βάδισης και ισορροπίας. Οι ασθενείς με τον τρόμο σαν κυρίαρχο σύμπτωμα εμφανίζουν πρωιμότερη έναρξη της νόσου, καλύτερη πρόγνωση και διατήρηση καλής γνωστικής λειτουργίας. Έχει παρατηρηθεί πως η νεανική μορφή της νόσου εμφανίζει μία ευαισθησία ως προς την α- γωγή με L-Dopa και πρώιμες δυσκινησίες σχετικές με το φάρμακο, σε σύγκριση με τις άλλες μορφές [81,82]. Οι μορφές με κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο εμφανίζουν μια πιο αργή εξέλιξη σε σχέση με τις μορφές με κυρίαρχο σύμπτωμα τις διαταραχές ισορροπίας [79,80,43] Μη κινητικά συμπτώματα Γνωστικές διαταραχές Οι γνωστικές διαταραχές είναι συχνές στη νόσο του Πάρκινσον προκαλούν δε σημαντική ανικανότητα ίσως και μεγαλύτερη από την κινητική [83]. Οι γνωστικές διαταραχές κυμαίνονται από μία ήπια οπτικοχωρική δυσχέρεια, διαταραχή προσοχής, έκπτωση της εκτελεστικής λειτουργίας μέχρι άνοια. Οι ασθενείς εμφανίζουν βραδύτητα στη σκέψη και αργούν να απαντήσουν σε ερωτήσεις (βραδυφρένεια) χωρίς να δίνουν λάθος απαντήσεις [84]. Η βραδυφρένεια δεν συμβαδίζει με το βαθμό της κινητικής ανικανότητας, μπορεί δε να είναι το αντίστοιχο γνωστικό ανάλογο της βραδυκινησίας. Η άνοια αφορά το 20-44% των ασθενών [85] και ο επιπολασμός της εξαρτάται από την ηλικία, την διάρκεια και την βαρύτητα της νόσου και την συνύπαρξη με κατάθλιψη. 27

28 Οι Aarsland D και συν το 2001 βρήκαν ότι οι παρκινσονικοί σε σχέση με τους υγιείς έχουν έξι φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν άνοια [86]. Η άνοια είναι συχνότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς με όψιμη έναρξη της νόσου μετά τα 65 έτη. Η άνοια είναι του τύπου της υποφλοιώδους άνοιας με βραδυφρένεια, ψυχοκινητική καθυστέρηση, κατάθλιψη, με μέτριες διαταραχές μνήμης και χωρίς αφασία. Το 2007 θεσπίσθηκαν από τους Emre και συν τα κριτήρια για την διάγνωση της ά- νοιας στη νόσο του Πάρκινσον [87]. Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις Η κατάθλιψη θεωρείται η πιο συχνή ψυχιατρική διαταραχή στη νόσο του Πάρκινσον πλησιάζοντας το 40% του συνόλου των ασθενών (11-44%) [85,88]. Οι μισοί από αυτούς πληρούν τα κριτήρια της μείζονος κατάθλιψης ενώ οι υπόλοιποι εμφανίζουν δυσθυμία ή ελάσσονα κατάθλιψη [89]. Η κατάθλιψη στη νόσο του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται από απώλεια ενδιαφέροντος και πρωτοβουλίας, αναποφασιστικότητα, ανηδονία και έντονο άγχος με επεισόδια πανικού [90]. Εκδηλώνεται με απάθεια, ψυχοκινητική επιβράδυνση, διαταραχές μνήμης, πεσιμισμό, αυτοκτονικό ιδεασμό χωρίς αυτοκτονίες. Οι ασθενείς εμφανίζουν σε μεγαλύτερο βαθμό ευερεθιστότητα, θλίψη και σε λιγότερο αισθήματα ενοχής και αυτομομφής [91]. Η κατάθλιψη βελτιώνεται στην φάση «on» και χειροτερεύει στη φάση «off» [92]. Η κατάθλιψη στη νόσο του Πάρκινσον είναι διαφορετική από την ιδιοπαθή κατάθλιψη. Οι ασθενείς εμφανίζουν άγχος, δυσφορία, πεσιμισμό για το μέλλον, ευερεθιστότητα, θλίψη και αυτοκτονικό ιδεασμό (με χαμηλό ποσοστό αυτοκτονιών), χωρίς όμως ενοχές ή ιδέες αυτομομφής, όπως στην ιδιοπαθή νόσο [93]. Τα κύρια συμπτώματα της κατάθλιψης είναι οι διαταραχές του ύπνου, της όρεξης, της σεξουαλικής επιθυμίας, η θλίψη, το ανεξήγητο κλάμα και η έλλειψη ευχαρίστησης στις καθημερινές δραστηριότητες. Συχνά συνοδεύεται από επώδυνα συμπτώματα [94]. Τα συχνότερα γνωστικά ελλείμματα στην κατάθλιψη είναι οι διαταραχές της προσοχής, της βραχυπρόθεσμης μνήμης και της ταχύτητας της ψυχοκινητικής λειτουργίας [95]. Ο λόγος, η αντίληψη και η οπτικοχωρική ικανότητα διασώζονται αν και διαταραχές στις παραπάνω συμπεριφορές μπορεί να εμφανίζονται δευτεροπαθώς, όπως ελάττωση της προσοχής, της διάθεσης και της οργανωτικής ικανότητας. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι η κατάθλιψη είναι δυνατόν να προηγείται για αρκετά χρόνια των κινητικών συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον στο 30% των ασθενών [96,48,90]. Η εκφύλιση της μεσοφλοιoμεταιχμιακής ντοπαμινεργικής 28

29 οδού, της σεροτονινεργικής και της νοραδρενεργικής οδού αποτελεί το νευροβιολογικό υπόστρωμα της κατάθλιψης στη νόσο του Πάρκινσον. To άγχος είναι συχνό στη νόσο του Πάρκινσον με επιπολασμό περίπου στο 30% [88, 97]. Μπορεί να είναι σημείο της κατάθλιψης, εκδήλωση της γνωστικής έκπτωσης, παρενέργεια της ντοπαμινεργικής θεραπείας [98] ή να είναι μέρος των διακυμάνσεων της διάθεσης που εμφανίζουν οι ασθενείς στις φάσεις «on-off». Είναι δυνατόν να εκδηλώνεται ως κρίσεις πανικού, ως φοβία, ή ως γενικευμένη αγχώδης διαταραχή. Η ψύχωση προσβάλλει το ένα τρίτο περίπου των ασθενών με τη νόσο του Πάρκινσον. Οι ασθενείς εμφανίζουν παραισθήσεις και ψευδαισθήσεις και σε σοβαρές περιπτώσεις παραληρητικές ιδέες συνήθως ζηλοτυπίας. Οι παραισθήσεις/ψευδαισθήσεις μπορεί να είναι πρώιμες (<5,5 έτη) και σχετίζονται με τις κινητικές διακυμάνσεις και μεγάλες δόσεις ντοπαμίνης ή να εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια (>5,5 έτη) και συνδέονται με την γνωστική έκπτωση [99]. Το παθογενετικό υπόβαθρο που ενοχοποιείται για την ψύχωση είναι η αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ντοπαμινεργικού και του σεροτονινεργικού συστήματος [100]. Οφθαλμοκινητικές διαταραχές Η οφθαλμοκινητικότητα σε γενικές γραμμές διαφυλάσσεται στη νόσο του Πάρκινσον. Μπορεί να υπάρχει θολή όραση ή δυσκολία στην ανάγνωση οφειλόμενη στην αδυναμία προσήλωσης. Η παράλυση της κάθετης προς τα κάτω στροφής του βλέμματος προσανατολίζει τη διάγνωση προς άλλες μορφές παρκινσονισμού (προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση). Παρατηρείται επίσης επιβράδυνση των σακκαδικών κινήσεων όπως και ακανόνιστες οφθαλμικές κινήσεις χωρίς οφθαλμοπαρέσεις. Η συχνότητα με την οποία αυτόματα ανοιγοκλείνουν τα βλέφαρα μειώνεται. Ένα χαρακτηριστικό σύμπτωμα της νόσου του Πάρκινσον είναι το ανεξάντλητο ανοιγοκλείσιμο των βλεφάρων κατά την επαναλαμβανόμενη κρούση ανάμεσα στο μεσόφρυο, το ονομαζόμενο σημείο του μεσόφρυου ή αλλιώς σημείο Μyerson s. Πρόσωπο-φαρυγγικές διαταραχές Χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Πάρκινσον είναι το προσωπείο σαν μάσκα λόγω της βραδυκινησίας των μυών του προσώπου. Ο λόγος γίνεται αργός, μονότονος, «άδειος» με υποκινησία που προκαλεί δυσαρθρία. Η παλιλαλία (επανάληψη της πρώτης συλλαβής) είναι συχνή και οι λέξεις μπορεί να ακολουθούν όλες μαζί. Η υπερπαραγωγή σάλιου με σιελόρροια λόγω της μειωμένης μεταφοράς 29

30 του στο φάρυγγα εμφανίζει το 80% των ασθενών [101]. Στα προχωρημένα στάδια εμφανίζεται δυσφαγία λόγω της φαρυγγικής βραδυκινησίας. Μυοσκελετικές διαταραχές Οι παραμορφώσεις των άκρων είναι συχνές στη νόσο του Πάρκινσον. Το χέρι έχει χαρακτηριστική στάση με ωλένια παρέκκλιση, κάμψη των μετακαρπίων και έκταση των φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων. Ο αντίχειρας είναι σε έκταση με τα υπόλοιπα δάκτυλα σε κάμψη σαν «δαγκάνα». Επώδυνη δυστονία των άκρων ι- διαίτερα των κάτω ταλαιπωρεί τους ασθενείς μπορεί δε να οφείλεται και στη θεραπεία. Η σπονδυλική στήλη δεν μένει ανέπαφη. Οι παραμορφώσεις της είναι ανάλογες με το βαθμό της δυσκαμψίας. Αρχικά μπορεί να εμφανισθεί σκολίωση στην α- ντίθετη από την προσβεβλημένη από τη νόσο πλευρά, με αποτέλεσμα ο ασθενής να γέρνει στην αντίθετη πλευρά. Στα προχωρημένα στάδια προστίθεται και η κύφωση, επιδεινώνοντας τη στάση του σώματος. Πόνος και Αισθητικές διαταραχές Ένα ποσοστό περίπου στο 50% των ασθενών από τη νόσο του Πάρκινσον παραπονιέται για πόνο ο οποίος σχετίζεται με τη νόσο [102,103]. Οι εκδηλώσεις του πόνου είναι ανάλογες με το βαθμό της κινητικής ανικανότητας και μπορεί να έχουν τη μορφή της αρθραλγίας, κράμπας, ριζιτικός πόνος ή δυστονία. Οι αισθητικές διαταραχές εμφανίζονται ως αιμωδίες, «κάψιμο», κνησμός των άκρων σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου αν και κάποιες φορές προηγούνται των κινητικών συμπτωμάτων. Περίπου 40% των ασθενών πάσχουν από παραισθησίες [102]. Η παθοφυσιολογία των αισθητικών διαταραχών στη νόσο του Πάρκινσον είναι άγνωστη. Αιτιολογείται ότι μεταβάλλεται ο μηχανισμός εξόδου των ραβδωτών ώσεων στα αισθητικά θαλαμικά κέντρα. Διαταραχές από το Αυτόνομο Νευρικό σύστημα Οι διαταραχές από το αυτόνομο νευρικό σύστημα είναι συχνές στη νόσο του Πάρκινσον [104]. Αν και η δυσαυτονομία είναι το κύριο γνώρισμα της ατροφίας πολλαπλών συστημάτων (MSA) παρόλα αυτά τη συναντούμε και στη νόσο του Πάρκινσον με σοβαρές πολλές φορές εκδηλώσεις [48]. Οι κυριότερες εκδηλώσεις της δυσαυτονομίας είναι: η ορθοστατική υπόταση, η δυσκοιλιότητα, οι διαταραχές της ούρησης και οι σεξουαλικές διαταραχές. Ο μηχανισμός της παθοφυσιολογίας των διαταραχών του Αυτόνομου νευρικού συστήματος είναι περίπλοκος. Πρωτίστως έχουν ενοχοποιηθεί οι πυρήνες του 30

31 ΑΝΣ όπως ο ραχιαίος πυρήνας του πνευμονογαστρικού και άλλοι πυρήνες του προμήκους οι οποίοι λόγω της εκφύλισης που έχουν υποστεί τροποποιούν τον έλεγχο που ασκούν στους συμπαθητικούς προγαγγλιονικούς νευρώνες. Και δεύτερον οι σεροτονινεργικοί, χολινεργικοί και μονοαμινοεργικοί πυρήνες οι οποίοι συμμετέχουν στη ρύθμιση του κεντρικού Αυτόνομου μηχανισμού [105]. Η ορθοστατική υπόταση αναφέρεται στην πτώση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 20 mmhg και της διαστολικής κατά 10 mmhg ή και περισσότερο μέσα σε 3min από την λήψη της όρθιας θέσης. Οι ασθενείς νοιώθουν ζαλάδα, ελαφρύ πονοκέφαλο, κόπωση, αστάθεια. Στις σοβαρότερες περιπτώσεις μπορεί να συμβεί και συγκοπή. Στις ήπιες μορφές συνιστάται η λήψη υγρών και αλμυρών σκευασμάτων. Σε προχωρημένα στάδια χρησιμοποιούνται αλατοκορτικοειδή για αύξηση του ενδοφλέβιου όγκου. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κατακράτηση υγρών και πιθανή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Αν και η δυσαυτονομία θεωρείται σημείο προχωρημένης νόσου του Πάρκινσον παρόλα αυτά πρόσφατες μελέτες με SPECT για τον έλεγχο της συμπαθητικής νεύρωσης της καρδιάς (μετα- ιωδομπενζυλγουανιδίνη- MIGB) δείχνουν πρώιμη εκφύλιση του καρδιακού συμπαθητικού νευρικού πλέγματος σε παρκινσονικούς [106]. Παρόμοια είναι τα ευρήματα και στις γενετικές μορφές της νόσου με μεταλλάξεις της α-συνουκλεΐνης [107]. Οι πιο συχνές διαταραχές από το αυτόνομο νευρικό σύστημα είναι η δυσκοιλιότητα και οι ουρολογικές διαταραχές. Σχεδόν όλοι οι παρκινσονικοί πάσχουν από δυσκοιλιότητα [108]. Η κινητικότητα του εντέρου μειώνεται σημαντικά και μπορεί να οδηγήσει σε ψευτοαπόφραξη ή μεγακόλον. Στο μυεντερικό πλέγμα έχουν βρεθεί σωμάτια του Lewy. Παράγοντες που επιδεινώνουν την δυσκοιλιότητα είναι η έλλειψη υγρών, η φτωχή σε ίνες δίαιτα η μειωμένη φυσική δραστηριότητα και η θεραπεία με αντιπαρκινσονικά φάρμακα (αντιχολινεργικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά). Οι δυσκολίες από το ουροποιητικό είναι συχνοουρία, νυκτουρία, επιτακτική ούρηση και ακράτεια. Η ατονία της κύστης είναι σπάνια. Οι σεξουαλικές διαταραχές εκδηλώνονται με απώλεια της λίμπιντο και ανικανότητα. Πιθανές αιτίες θεωρούνται η καταθλιπτική διάθεση, η χρόνια κινητική ανικανότητα, και η μερική ή ολική απώλεια της νεύρωσης από το ΑΝΣ (απώλεια στύσης). 31

32 Οσφρητικές διαταραχές Από τα πρώιμα στάδια της νόσου οι ασθενείς έχουν ελάττωση της οσφρητικής λειτουργίας αμφοτερόπλευρα [109,110] αλλά μόνο ένα ποσοστό γύρω στο 25% των ασθενών το αντιλαμβάνεται. Το 50% των ασθενών εμφανίζουν ανοσμία, το 35% σοβαρού βαθμού υποσμία και το 14% βαριά υποσμία [111,112]. Σοβαρότερα πλήττεται η ουδός της οσφρητικής ικανότητας και λιγότερο η αναγνώριση και ο διαχωρισμός των οσμών [54]. Η απώλεια της όσφρησης δεν συμβαδίζει με την κινητική ανικανότητα [113,114,54] είναι χαρακτηριστικό της νόσου του Πάρκινσον (όχι άλλων μορφών παρκινσονισμού) και δεν επιδεινώνεται στην πορεία της νόσου. Θεωρείται πλέον σήμερα ότι η διαταραχή της όσφρησης είναι ένα από τα πρόδρομα σημεία της νόσου του Πάρκινσον [113,114,112,53]. Έχει βρεθεί επίσης ότι το 41% από τα υγιεί μέλη οικογενειών με νόσο Πάρκινσον και αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας της νόσου έπασχαν από διαταραχές όσφρησης [115]. Άλλες μελέτες επιβεβαιώνουν ότι οι διαταραχές της όσφρησης σε πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών της ιδιοπαθούς μορφής της νόσου του Πάρκινσον συνδέονται με αυξανόμενο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου [116,53]. Διαταραχές του ύπνου Οι διαταραχές του νυκτερινού ύπνου καθώς και η υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι συχνές στη νόσο του Πάρκινσον [117] και προκαλούν σημαντικά προβλήματα στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Στη νόσο του Πάρκινσον επηρεάζονται οι νευροδιαβιβαστές που παίρνουν μέρος στον κεντρικό μηχανισμό του ύπνου (νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη, ντοπαμίνη, GABA) [118]. Στις διαταραχές του ύπνου στη νόσο του Πάρκινσον περιλαμβάνονται ο διακοπτόμενος ύπνος με συχνά και παρατεταμένα ξυπνήματα, η δυσκολία στην επέλευση του ύπνου, οι πρώιμες αφυπνίσεις, οι παραυπνίες, η διαταραχή συμπεριφοράς στον ύπνο REM, το σύνδρομο ανησύχων άκρων (RLS) και οι περιοδικές κινήσεις των άκρων (PLMS). Πιθανά αίτια του διακεκομένου ύπνου μπορεί να είναι τα ίδια τα συμπτώματα της νόσου, όπως κατάθλιψη, νυκτουρία, πόνος, δυστονία, ακινησία, δυσκολία κινήσεων στο κρεβάτι ή οι παρενέργειες της θεραπευτικής αγωγής [119]. Η αϋπνία μπορεί εμφανίζεται ως, α) δυσκολία στην έλευση του ύπνου, β) στη διατήρηση του ύπνου και γ) πολύ πρωινό ξύπνημα. Και οι τρεις μορφές είναι συχνές αλλά η δυσκολία στη διατήρηση του ύπνου επηρεάζει το 74-88% των παρκινσονικών [120,121]. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει, βενζοδιαζεπίνες, 32

33 υπνωτικά. Σε ασθενείς με γνωστική έκπτωση ή ψύχωση (εφιαλτικά όνειρα) χρησιμοποιούνται τα άτυπα αντιψυχωσικά και η κλοζαπίνη (με προσοχή και συχνό αιματολογικό έλεγχο). Οι διαταραχές του ύπνου στη φάση REM (Rapid eye movements) συναντάται στο 15-50% των παρκινσονικών και είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των συνουκλειοπαθειών [122,123]. Σε κανονικές συνθήκες ύπνου στη φάση REM υπάρχει μυϊκή ατονία. Σε ασθενείς με διαταραχές στη φάση REM υπάρχει απώλεια της μυϊκής ατονίας και παρατηρούνται περίπλοκες κινητικές συμπεριφορές οι οποίες είναι αρκετά επικίνδυνες. Η κλοναζεπάμη είναι το φάρμακο εκλογής [124]. Οι περιοδικές κινήσεις των άκρων (PLMS) και το σύνδρομο ανήσυχων ά- κρων (RLS) είναι συχνά φαινόμενα σε παρκινσονικούς κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σε ένα ποσοστό 15% ευθύνονται για την υπερβολική υπνηλία των ασθενών κατά τη διάρκεια της ημέρας [125]. Τέλος άλλη μία συχνή διαταραχή της νόσου του Πάρκινσον είναι το σύνδρομο ανήσυχων άκρων (Restless Legs Syndrome, RLS). Είναι το σύνδρομο το ο- ποίο χαρακτηρίζεται από την επιθυμία να κινήσει κάποιος τα πόδια του, συνοδευόμενη από ένα δυσάρεστο και ακαθόριστο αίσθημα στα πόδια και προκαλεί διαταραχές στην ποιότητα του ύπνου. Τα συμπτώματα επιδεινώνονται τις απογευματινές ή βραδινές ώρες με την κατάκλιση και την ανάπαυση, ελαττώνονται δε με τις κινήσεις. H ονομασία του προέρχεται από τον Εkdom το 1945, ο οποίος ταξινόμησε τους ασθενείς σε δύο ομάδες. Αυτούς με κύριο σύμπτωμα τον πόνο και αυτούς με κύριο σύμπτωμα τις παραισθησίες. Είναι συχνότερο στις γυναίκες και μπορεί να είναι πρωτοπαθές/ ιδιοπαθές ή δευτεροπαθές σε αναιμία, ουραιμία, πολυνευροπάθεια, εγκυμοσύνη, νόσο του Πάρκινσον. Στο παρελθόν έχει ενοχοποιηθεί η ανεπάρκεια του μεταβολισμού του σιδήρου (επίπεδα σιδήρου, φερριτίνης, τρανσφερίνης, διαλυτού υποδοχέα τρανσφερίνης στον ορό) η οποία δεν σχετίζεται απαραίτητα με αναιμία. Απεικονιστικά έχει βρεθεί μειωμένη εναπόθεση σιδήρου στη μέλαινα ουσία [126]. Η συχνότητα του συνδρόμου στους παρκινσονικούς έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών μελετών στο παρελθόν. Οι Ondo WG και συν το 2002 μελετώντας 303 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον βρήκαν ότι το 20,8% έπασχε από το σύνδρομο ανήσυχων άκρων [127]. Την ίδια περίοδο οι Τan ΕΚ και συν βρήκαν ότι ένα ποσοστό γύρω στο 15,2% από τους 125 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που μελετή- 33

34 θηκαν ανέφεραν παρόμοια συμπτώματα με αυτά του RLS, χωρίς να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου [128]. Οι Krishnan PR και συν το 2003 σε μία έρευνά τους σε ασιατικό πληθυσμό παρκινσονικών βρήκαν τον επιπολασμό του συνδρόμου στο 7,9% [129]. Το 2004 οι Braga-Neto P και συν σε 86 ασθενείς στη Βραζιλία βρήκαν τον επιπολασμό του συνδρόμου γύρω στο 50% [130]. Tο 2006 οι Nomura T και συν μέτρησαν τον επιπολασμό του συνδρόμου σε παρκινσονικούς στο 12% και στο 2,3% στους μάρτυρες [131]. Πρόσφατα το 2008 οι Loo HV & Tan EK μελέτησαν 400 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον στους οποίους το σύνδρομο RLS εμφανίζονταν σε ένα ποσοστό 3% ενώ στους μάρτυρες στο 0,5% [132]. Οι ασθενείς βελτιώνονται με την χορήγηση ντοπαμίνης και ντοπαμινεργικών αγωνιστών. Φάρμακα τα οποία επιδεινώνουν το σύνδρομο είναι : τα αντιψυχωσικά, η μετοκλοπραμίδη, τα αντισταμινικά, οι ανταγωνιστές ασβεστίου, η φαινυτοΐνη, η σιμετιδίνη και η ρανιτιδίνη. Άλλη μία διαταραχή του ύπνου στους παρκινσονικούς είναι η υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (ΕDS) που αντιμετωπίζει το 59% των ασθενών [133]. Το φαινόμενο το οποίο συνεπάγεται μία μεγάλη τάση για ύπνο στη διάρκεια της ημέρας, διαφέρει από την κόπωση η οποία εκφράζεται με δυσκολία στην έναρξη και διεκπεραίωση ενός έργου. Η ημερήσια υπνηλία σχετίζεται με σοβαρές μορφές της νόσου, με προχωρημένη ανικανότητα, νοητική έκπτωση και κατάθλιψη [134]. Οι αιφνίδιες προσβολές ύπνου είναι ακούσιες απότομες μεταπτώσεις από την εγρήγορση στον ύπνο. Συνήθως οι ασθενείς διαισθάνονται μια προειδοποίηση πριν την ξαφνική έναρξη του ύπνου. Επηρεάζει το 30% περίπου των παρκινσονικών [135]. Συχνά οφείλονται στη θεραπεία με ντοπαμίνη και ντοπαμινεργικούς αγωνιστές. Οι άπνοιες του ύπνου εμφανίζονται σε 50% περίπου των ασθενών και είναι κεντρικής ή αποφρακτικής αιτιολογίας. Από τη δυσκολία που έχουν οι ασθενείς στην αναπνοή προκαλείται υποξυγοναιμία, η οποία με τη σειρά της κρατά τους πάσχοντες ξύπνιους για να μπορούν να αναπνέουν καλύτερα. Στις σοβαρές εκδηλώσεις του φαινομένου χρησιμοποιείται CPAP (αερισμός συνεχούς πίεσης) Κλίμακες αξιολόγησης των ασθενών Υπάρχουν πλέον σήμερα διαθέσιμες και κοινά αποδεκτές μέθοδοι οι οποίες βοηθούν στον ποσοτικό προσδιορισμό της σοβαρότητας της νόσου, της κινητικής και μη κινητικής συμπτωματολογίας και της ποιότητας ζωής των ασθενών. Βοη- 34

35 θούν επίσης στην καταγραφή των παρενεργειών της θεραπείας (διακυμάνσεις- δυσκινησίες). Η κλίμακα την οποία θέσπισαν οι Hoehn και Yahr το 1967 (135a) χρησιμοποιείται ευρέως για την καταγραφή της σοβαρότητας της νόσου. Σύμφωνα με την κλίμακα αυτή υπάρχουν πέντε στάδια στην εξέλιξη της νόσου. Στο πρώτο στάδιο η νόσος περιορίζεται μόνο στη μία πλευρά του σώματος, στο δεύτερο τα συμπτώματα παραμένουν ήπια και είναι αμφοτερόπλευρα χωρίς διαταραχές ισορροπίας. Κατά το τρίτο στάδιο τα συμπτώματα γίνονται σοβαρότερα, είναι αμφοτερόπλευρα με διαταραχές ισορροπίας, κορμική αστάθεια (δοκιμασία έλξης παθολογική), αλλά οι α- σθενείς παραμένουν ανεξάρτητοι. Στο τέταρτο στάδιο η νόσος έχει πλέον επιδεινωθεί αρκετά και οι ασθενείς χρειάζονται βοήθεια για να αυτοεξυπηρετηθούν. Στο πέμπτο στάδιο οι ασθενείς είναι ακινητοποιημένοι στην αναπηρική καρέκλα. Στη διάρκεια των χρόνων που πέρασαν προστέθηκαν δύο ακόμη στάδια 1,5 και 2,5 τα οποία περιλαμβάνονται στην κλίμακα UPDRS. Στο στάδιο 1,5 η νόσος είναι μονόπλευρη με συμμετοχή του κορμού, στο 2,5 ήπια αμφοτερόπλευρη νόσος, με αποκατάσταση της ισορροπίας σε ήπια έλξη προς τα πίσω (δοκιμασία έλξης). Η κλίμακα Schwab and England Capacity for Daily Living Scale εξετάζει την ικανότητα των ασθενών στις καθημερινές τους ασχολίες. Αποτελείται από ένα σύστημα 10 σημείων, με το 100 να υποδηλώνει φυσιολογική λειτουργία και το μηδέν πλήρη αδυναμία. Στη δεκαετία του 1980 οι μελετητές θέσπισαν την ενοποιημένη κλίμακα της νόσου του Πάρκινσον (Unified Parkinson s Disease Rating Scale) η οποία είναι το πιο ευρέως μέτρο αξιολόγησης της συμπτωματολογίας της νόσου του Πάρκινσον [136]. Η εγκυρότητά της έγκειται στο γεγονός ότι προσφέρει μια λεπτομερή και α- κριβή αξιολόγηση της νόσου αναφορικά με διαφορετικές παραμέτρους της [137,138]. Η κλίμακα αποτελείται από τέσσερις υποκλίμακες με ξεχωριστή βαθμολογία, οι οποίες στο τέλος μπορεί να αθροιστούν σε ένα συνολικό αποτέλεσμα ή να αναλυθούν η καθεμία ξεχωριστά. Στο πρώτο μέρος (I) εξετάζονται η διάθεση, η συμπεριφορά και η γνωστική ικανότητα. Στο δεύτερο μέρος (II) εξετάζονται οι καθημερινές δραστηριότητες στις φάσεις «on-off». To τρίτο μέρος (III) εκτιμά την κινητική λειτουργία. Το τέταρτο (IV) αποτελεί στην ουσία ένα ερωτηματολόγιο το οποίο καταγράφει τις παρενέργειες της θεραπείας (διακυμάνσεις-δυσκινησίες). Η κλίμακα είναι πολύ ευαίσθητη 35

36 στην θεραπεία με, ντοπαμίνη και αγωνιστές μειώνοντας το σκορ της στο μισό έξι μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας [139]. Το 2004 η εταιρία κινητικών διαταραχών (ΜDS) ανέπτυξε μία ανανεωμένη έκδοση της UPDRS. Η ανάγκη προέκυψε λόγω των καινούργιων δεδομένων για τη νόσο του Πάρκινσον [140]. Η τροποποίηση περιλαμβάνει και τις μη κινητικές εκδηλώσεις της νόσου. Το πρώτο μέρος (I) εξετάζει τις μη κινητικές παραμέτρους της καθημερινότητας, το δεύτερο (II) τις κινητικές, το τρίτο μέρος αξιολογεί την κινητικότητα (III) και το τέταρτο τις κινητικές επιπλοκές (IV) Διάγνωση της νόσου Η διάγνωση της νόσου του Πάρκινσον είναι δύσκολη ακόμη και από εξειδικευμένους κλινικούς νευρολόγους, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της νόσου. Τα συμπτώματα της νόσου στα αρχικά της στάδια είναι παρεμφερή με τα συμπτώματα άλλων κινητικών διαταραχών όπως της ατροφίας πολλαπλών συστημάτων, του φαρμακευτικού και αγγειακού παρκινσονισμού και της νόσου με σωμάτια Lewy. Αδιαμφισβήτητα η βέβαιη διάγνωση τίθεται νεκροτομικά. Σήμερα πλέον έχουν θεσπιστεί συγκεκριμένα κριτήρια σύμφωνα με τα ο- ποία τίθεται η κλινική διάγνωση από ειδικούς οι οποίοι ασχολούνται με τις κινητικές διαταραχές. Τα κριτήρια με την πιο ευρέα χρήση είναι αυτά της Βρετανικής ε- ταιρίας της νόσου Πάρκινσον (United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, UKBB) [74]. Απαραίτητα κριτήρια για την διάγνωση της νόσου είναι η παρουσία βραδυκινησίας σε συνδυασμό με τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω συμπτώματα: δυσκαμψία, τρόμος ηρεμίας 4-6 Hz και απώλεια διορθωτικών αντανακλαστικών, η οποία όμως δεν οφείλεται σε οπτικοακουστικές, παρεγκεφαλιδικές, ή ιδιοδεκτικές διαταραχές. Συμπληρωματικά επιβοηθητικά κριτήρια της διάγνωσης είναι η ετερόπλευρη έναρξη των συμπτωμάτων, η παρουσία τρόμου ηρεμίας, η προοδευτικότητα της νόσου, η άριστη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή με λεβοντόπα στα αρχικά στάδια της νόσου αλλά και για το χρονικό διάστημα των πέντε και παραπάνω ετών, η ασυμμετρία η οποία επηρεάζει περισσότερο την πλευρά έναρξης των συμπτωμάτων, η χορεία συνεπεία της ντοπαμινεργικής θεραπείας και η κλινική πορεία της νόσου άνω των δέκα ετών. Τρία και περισσότερα κριτήρια από τα παραπάνω είναι απαραίτητα για να καθορισθεί η διάγνωση της νόσου του Πάρκινσον. 36

37 Κριτήρια αποκλεισμού της νόσου θεωρούνται: το ιστορικό επαναλαμβανόμενων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων που προκαλούν παρκινσονισμό, ιστορικό εγκεφαλικού τραύματος ή επιβεβαιωμένης εγκεφαλίτιδας, οφθαλμοκινητικές κινήσεις στον προσθιοπίσθιο άξονα, σημείο Babinski, η λήψη νευροληπτικών κατά την έναρξη των συμπτωμάτων, παραπάνω από ένας συγγενείς με νόσο Πάρκινσον, υπερπυρηνική παράλυση του βλέμματος, παρεγκεφαλιδικά σημεία και πρώιμη διαταραχή του Αυτόνομου νευρικού συστήματος. Αποκλείουν τη διάγνωση: η παρουσία σοβαρής άνοιας με διαταραχές μνήμης, λόγου και ευπραξίας, ο επικοινωνών υδροκέφαλος, οι όγκοι της παρεγκεφαλίδας, η έκθεση σε MPTP και η αρνητική α- πάντηση στην θεραπεία με λεβοντόπα. Η εγκυρότητα των παραπάνω κριτηρίων είναι υψηλή. Οι Hughes AJ και συν το 2001 εφάρμοσαν τα παραπάνω κριτήρια σε εκατό περιπτώσεις ασθενών και βρήκαν την εγκυρότητα τους να φθάνει το 90%, μετά και από νεκροτομική επιβεβαίωση. Η Αμερικανική Ακαδημία της Νευρολογίας προτείνει ότι: οι συχνές πτώσεις από την αρχή, η πτωχή ανταπόκριση στην θεραπεία με λεβοντόπα, η συμμετρία των συμπτωμάτων κατά την έναρξη της νόσου, η γρήγορη επιδείνωση, η α- πουσία τρόμου και η δυσαυτονομία μας βοηθούν να διαχωρίσουμε τη νόσο του Πάρκινσον από τις άλλες μορφές παρκινσονισμού [141]. Γενετικός έλεγχος O γενετικός έλεγχος κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος στη διάγνωση της νόσου του Πάρκινσον. Μελέτες οι οποίες ασχολούνται με τις γενετικές μορφές της νόσου αναδεικνύουν τουλάχιστον εννέα γονίδια με τις μεταλλάξεις τους τα οποία ευθύνονται για το 10-15% των περιπτώσεων της νόσου του Πάρκινσον [142]. Οι μεταλλάξεις που έχουν εξερευνηθεί περισσότερο είναι του γονιδίου της πρωτεινικής κινάσης 2 πλούσιας σε επαναλήψεις λευκίνης LRRK2 η οποία ενοχοποιείται για το 5-8% των οικογενών μορφών της νόσου και του γονιδίου της παρκίνης υπεύθυνης για της μορφές της νόσου με πρώιμη έναρξη κάτω των 30 ετών. Απεικονιστικές Μέθοδοι Απεικονιστικά οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στην αρχή της νόσου του Πάρκινσον είναι η αξονική τομογραφία (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου. Η αξονική τομογραφία είναι φυσιολογική στη νόσο του Πάρκινσον αλλά δίνεται πολύ συχνά στους ασθενείς προς αποκλεισμό δευτεροπαθών αίτιων παρκινσονισμού (τραύμα, δομικές βλάβες καθώς και αγγειοπάθεια του εγκεφάλου). 37

38 Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου - Ογκομετρική ανάλυση Η συμβατική ΜRI βοηθά στη διαφορική διάγνωση του παρκινσονισμού. Η ατροφία στο μεσεγκέφαλο με διάταση της τρίτης κοιλίας σχετίζεται με την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση. Η ατροφία και το αυξημένο σήμα στη γέφυρα, σε συνδυασμό με ατροφία στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα σχετίζεται με την ατροφία πολλαπλών συστημάτων [143]. Χωρίς βέβαια αυτά τα ευρήματα να είναι ειδικά για τα παραπάνω νοσήματα. Η ογκομετρική ανάλυση μας βοηθά περισσότερο στη διαφοροδιάγνωση της νόσου του Πάρκινσον από άλλα παρκινσονικά σύνδρομα. Στην MSA και στην PSP οι ασθενείς βρέθηκαν να έχουν μικρότερο όγκο του στελέχους και του ραβδωτού σώματος από ότι οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [144]. Όμως οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον δεν μπορούσαν να ξεχωρίσουν από τους υγιείς μάρτυρες και οι ασθενείς με MSA από τους ασθενείς με PSP. Με τη μέθοδο της μορφομετρίας (voxel-based morphometry) οι Βrenneis και συν τo 2003 βρήκαν εκλεκτική ατροφία στο φλοιό (κινητικοαισθητικός φλοιός, συμπληρωματική κινητική περιοχή, πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου, προμετωπιαίος φλοιός και περιοχές της νήσου του Reil) σε ασθενείς με ΜSA σε σύγκριση με παρκινσονικούς και υγιείς [145]. Οι Summerfield και συν το 2005 περιγράφουν σημαντική απώλεια όγκου φαιάς ουσίας στον δεξιό ιππόκαμπο, στην αριστερή έλικα του προσαγωγίου και στην άνω κροταφική έλικα σε παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Οι ίδιοι μελετητές βρήκαν ότι σε παρκινσονικούς ασθενείς με άνοια υπήρχε μείωση της φαιάς ουσίας σε φλοιικές και υποφλοιώδεις περιοχές αλλά περισσότερο πλήττονταν το κέλυφος αμφοτερόπλευρα, ο αριστερός θάλαμος, ο ιππόκαμπος και οι παραϊπποκάμπιες περιοχές αμφοτερόπλευρα και η πρόσθια έλικα του προσαγωγίου [146]. Μαγνητική φασματοσκοπία Με τη μαγνητική φασματοσκοπόα μετρούμε τα επίπεδα διαφόρων μεταβολιτών μέσα στον εγκέφαλο. Μπορούν να μετρηθούν τέσσερις κύριοι μεταβολίτες που περιέχουν υδρογόνο: 1) Ν- ακετυλασπαρτάτη (Ν-acetylaspartate, NAA) δείκτης της νευρωνικής ακεραιότητας, 2) η κρεατίνη (Cr) η οποία σχετίζεται με το γενικό μεταβολισμό, 3) η χολίνη (Cho) η οποία μεταβάλλεται στην αναστροφή των μεμβρανών και 4) η μυο-ινοσιτόλη (myo-inοsitol, MI) δείκτης των νευρογλοιακών κυττάρων. Σε ασθενείς με MSA βρέθηκε σημαντική μείωση του λόγου ΝΑΑ/Cr 38

39 στη γέφυρα και στο κέλυφος σε σχέση με τους υγιείς και με τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [147]. Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) προσφέρει ποιοτικές πληροφορίες σχετικά με τον προ και μετασυναπτικό μεταβολισμό της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Κατά την εξέταση γίνεται ενδοφλέβια έγχυση ραδιενεργού υλικού το οποίο προσλαμβάνεται από συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Στη νόσο του Πάρκινσον συνήθως χρησιμοποιείται η 18F-Dopa, την οποία προσλαμβάνουν οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες που λόγω της ελαττωσής τους στη νόσο του Πάρκινσον προσλαμβάνουν μικρότερες ποσότητες του φαρμάκου. Οι μελέτες με 18 F-dopa-PET [148,149] έδειξαν σημαντική μείωση στην πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα στους παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες. Και αυτή η μείωση είναι μεγαλύτερη στο κέλυφος σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα. Εκτός από την 18 F-dopa έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση της ακεραιότητας της ντοπαμινεργικής οδού ανιχνευτές με εκλεκτικότητα στο μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) και τον vesicular monoamine transporter VMAT2. Παρά το γεγονός ότι η χρήση του ΡΕΤ έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια εξαιτίας του υψηλού κόστους, της περιορισμένης διαθεσιμότητας των ραδιοϊσοτόπων και του σχετικά μικρού χρόνου ημίσειας ζωής παραμένει ακόμα μια εξέταση που χρησιμοποιείται περισσότερο σε ερευνητικό επίπεδο και σε λίγα εξειδικευμένα ερευνητικά κέντρα σε όλο τον κόσμο παρά σαν εξέταση ρουτίνας [150,151]. Τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου Η απεικόνιση του ντοπαμινεργικού συστήματος με τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου SPECT, περιλαμβάνει δύο ξεχωριστά τμήματα του ντοπαμινεργικού συστήματος: τους προσυναπτικούς ντοπαμινεργικούς υποδοχείς (θέσεις επαναπρόσληψης του μεταφορέα της ντοπαμίνης, DAT) και τους μετασυναπτικούς ντοπαμινεργικούς υποδοχείς (D2 υποδοχείς) [152,150]. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Νευροαπεικόνισης Πυρηνικής Ιατρικής [150] οι πλέον αποδεκτές ενδείξεις εφαρμογής του DAT- SPECT είναι οι ακόλουθες: 1) επιβεβαίωση ή αποκλεισμός της απώλειας ντοπαμινεργικών νευρώνων σε παρκινσονικά σύνδρομα, 2) πρώιμη διάγνωση της νόσου Parkinson, 3) εκτίμηση 39

40 της σοβαρότητας της νόσου Parkinson και 4) αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου του Πάρκινσον Διαφορική διάγνωση της νόσου Παρκινσονισμός καλείται το σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από τρόμο ηρεμίας, βραδυκινησία, δυσκαμψία, διαταραχές ισορροπίας, καμπτική στάση του κορμού και επεισόδια παγώματος. Ο ασθενής θα πρέπει να παρουσιάζει δύο από τα παραπάνω έξι συμπτώματα, από τα οποία το ένα να είναι τρόμος ηρεμίας ή βραδυκινησία, για να τεθεί η διάγνωση του παρκινσονισμού [153]. Η συχνότερη μορφή παρκινσονισμού είναι ο ιδιοπαθής παρκινσονισμός νόσος του Πάρκινσον και ο νεανικός παρκινσονισμός. Άλλες μορφές παρκινσονισμού είναι ο δευτεροπαθής, τα σύνδρομα παρκινσονισμού με άλλες κλινικές εκδηλώσεις (parkinsonism plus) και ο παρκινσονισμός σε κληρονομοεκφυλιστικά νοσήματα (Πίνακας 1). Ο δευτεροπαθής παρκινσονισμός μπορεί να οφείλεται σε: φάρμακα (φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, ρεζερπίνη, μετοκλοπραμίδη), λοιμώξεις (σύφιλη, μετά από εγκεφαλίτιδα), δομικές βλάβες (όγκοι, τραύμα, υδροκέφαλος), αγγειακά αίτια, τοξίνες (μαγγάνιο, MPTP), μεταβολικά (υποπαραθυροειδισμός). Στα σύνδρομα πάρκινσον plus κατατάσσονται η ατροφία πολλαπλών συστημάτων, η φλοιο-βασική εκφύλιση, η προιούσα υπερπυρηνική παράλυση και τα σύνδρομα με άνοια (άνοια με σωμάτια Lewy, το σύνδρομο παρκινσονισμού-άνοιας ALS του Γκουάμ). Στις κληρονομικές εκφυλιστικές παθήσεις οι νωτιοπαρεγκεφαλιδικές αταξίες (νόσος του Μachado-Joseph), η νευροακανθοκυττάρωση, οι μιτοχονδιακές παθήσεις, η νόσος Hallervorden-Spatz, η νόσος του Wilson και η νεανική μορφή της νόσου του Huntington. Η διαφορική διάγνωση της νόσου είναι δύσκολη. Συχνό είναι το φαινόμενο της λάθος διάγνωσης. Οι συχνότερα λανθασμένες διαγνώσεις τίθενται μεταξύ του ιδιοπαθή τρόμου, του αγγειακού παρκινσονισμού και της νόσου Αlzheimer. Τα κλινικά χαρακτηριστικά τα οποία μας βοηθούν να διαφοροδιαγνώσουμε τη νόσο του Πάρκινσον συγκριτικά με άλλες μορφές παρκινσονισμού είναι, ο τρόμος ηρεμίας, η ασυμμετρία των κινητικών συμπτωμάτων και η καλή απάντηση στην αγωγή με L-Dopa [154]. 40

41 Πίνακας 1 Αίτια Παρκινσονισμού [155,156] Ιδιοπαθής Παρκινσονισμός Δευτεροπαθής (Συμπτωματικός, επίκτητος) Παρκινσονισμός Σύνδρομα Παρκινσονισμού που συνδυάζονται με άλλες κλινικές εκδηλώσεις Parkinsonism plus Παρκινσονισμός + Κληρονομικοεφυλιστικά νοσήματα Νόσος του Πάρκινσον Νεανικός Παρκινσονισμός Φαρμακευτικός (νευροληπτικά, αντιεμετικά, ρεζερπίνη, τετραμπενεζίνη, λίθιο, φλουναριζίνη, συνναριζίνη) Τοξικά αίτια (MPTP, CO, Mn, Hg, CS2 κ.λ.π) Σύνδρομο ημιατροφίας, ημιπαρκινσονισμού Υδροκέφαλος (χαμηλής τάσης και μη επικοινωνών υ- δροκέφαλος) Λοιμώξεις (μετεγκεφαλιτιδικός, βραδέως δρώντες ιοί, AIDS, μύκητες) Αγγειακή νόσος (πολυεμφρακτική εγκεφαλοπάθεια, νόσος Binswanger) Τραύμα, εγκεφαλοπάθεια των πυγμάχων Μεταβολικά αίτια (υπέρ- υποπαραθυροειδισμός, υποθυροειδισμός) Διάφορα αίτια (παρανεοπλασματική εκδήλωση, χωροκατακτητικές εξεργασίες κ.λ.π) Προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (PSP) Φλοίο-Bάσικο-γαγγλιακή εκφύλιση (CBD) Ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) Ραβδομέλαινα εκφύλιση Σύνδρομο Shy-Drager Σποραδική ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία Νόσος κινητικού νευρώνα Παρκινσονισμός Προïούσα ατροφία ωχράς σφαίρας Παρκινσονισμός άνοια-πλάγια μυατροφική σκλήρυνση του Guam (Lytigo Bodig) Φλοική (διάχυτη) νόσος σωματίων του Lewy Νόσος του Huntigton Νόσος του Wilson Νόσος Hallervorden-Spatz Νευροακανθοκυττάρωση Νόσος Machado-Joseph Κηροειδής λιποφουσκίνωση Lubag (Δυστονία παρκινσονισμός των Φιλιππίνων) Οικογενής ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία Βοηθητικοί διαγνωστικοί παράγοντες της νόσου του Πάρκινσον Γίνεται μεγάλη προσπάθεια στην ανεύρεση πρόσθετων χαρακτηριστικών τα οποία βοηθούν στο διαχωρισμό της νόσου του Πάρκινσον από άλλες παρεμφερείς καταστάσεις. Οι συχνές πτώσεις και η πρώιμη έναρξη των πτώσεων αποτελούν σημαντικό διαφοροδιαγνωστικό κριτήριο. Οι επαναλαμβανόμενες πτώσεις από το 41

42 πρώτο κιόλας έτος έναρξης των συμπτωμάτων δεν συνηγορούν υπέρ της νόσου του Πάρκινσον. Στην οποία υπάρχει μία μεγαλύτερης διάρκειας περίοδος από την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων έως τις συχνές πτώσεις. Αλλά θέτουν την υπόνοια για σύνδρομα παρκινσονισμού plus (ατροφία πολλαπλών συστημάτων, προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση, την φλοιοβασική εκφύλιση) [157]. Λόγω της μεγάλης ομοιότητας ανάμεσα στη νόσο του Πάρκινσον και την ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) οι μελετητές προσπαθούν να ανακαλύψουν λεπτομερέστερα σημεία για το διαχωρισμό των δύο νοσημάτων. Καταλήγουν λοιπόν στο συμπέρασμα ότι ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών με MSA είναι τα 6,8 έτη από την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων ενώ στους παρκινσονικούς υπολογίζεται στα 13,2 έτη. Οι Wenning GK και συν το 2000 καταλήγουν σε τέσσερα κλινικά χαρακτηριστικά που προαναγγέλλουν την MSA σε σχέση με τη νόσο του Πάρκινσον: 1) δυσαυτονομία, 2) πτωχή ανταπόκριση στην λεβοντόπα από την αρχή της θεραπείας, 3) πρώιμες κινητικές διακυμάνσεις και 4) δυσκαμψία από την αρχή των συμπτωμάτων [158]. Στην PSP οι οπτικές ψευδαισθήσεις, οι δυσκινησίες από την λεβοντόπα και η δυσαυτονομία είναι σπάνια και μπορεί να βοηθήσουν στη διάκριση της PSP από την MSA και την νόσο του Πάρκινσον [159] ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΚΑΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Παθολογοανατομικά ευρήματα Το κύριο παθογνωμονικό γνώρισμα της νόσου είναι η απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας και η παρουσία των σωματίων του Lewy. Μέλαινα ουσία Μακροσκοπικά η μέλαινα ουσία εμφανίζει απομελάνωση (ωχρότητα). Μικροσκοπικά παρατηρείται διαφόρου βαθμού απώλεια νευρώνων, ανάπτυξη νευρογλοίας και ελεύθερα κοκκία μελανίνης που μένουν στον εξωκυττάριο χώρο και φαγοκυτταρώνονται από μακροφάγα κύτταρα. Οι παθολογοανατομικές αυτές αλλοιώσεις εντοπίζονται κατ εξοχήν στο πλαγιοκοιλιακό τμήμα της μέλαινας ουσίας, ενώ στο ραχιαίο τμήμα οι νευρώνες υφίστανται λιγότερη εκφύλιση [160]. Υπολογίζεται ότι περίπου 60-70% των νευρώνων της μέλαινας ουσίας έχει εκφυλισθεί κατά την εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου. 42

43 Η ιδιαίτερη ευπάθεια των κυττάρων της μέλαινας ουσίας για εκφύλιση έχει αποτελέσει θέμα ερευνητικών μελετών. Το σύστημα των μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων είναι οργανωμένο σε τρεις ομάδες κυττάρων Α8 Α9 - Α10. Το σύστημα παίρνει μέρος σε πολλές λειτουργίες όπως, έλεγχο της κίνησης, διάφορες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (την κατευθυνόμενη συμπεριφορά, τη διάθεση, την ανταμοιβή). Αναλυτικότερα η ομάδα κυττάρων Α9 τοποθετείται στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας δίνει ώσεις στην οπίσθια μοίρα του ραβδωτού σώματος με την μελανοραβδωτή οδό και ρυθμίζει την κίνηση. Η Α10 ομάδα βρίσκεται στην κοιλιακή μοίρα και η Α8 στην ραχιαία μοίρα της καλύπτρας και συνδέονται με περιοχές του λιμπικού συστήματος και του φλοιού.η ομάδα Α9 είναι αυτή που υφίσταται την μεγαλύτερη εκφύλιση στην νόσο του Πάρκινσον. Η τελική διαφοροποίηση, ανάπτυξη και επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων είναι πιθανό να καθορίζεται γενετικά. Οι μεσεγκεφαλικοί νευρώνες έχουν δικούς τους μεταγραφικούς παράγοντες όπως Lmx1b, Nurr 1, Pitx3, Engrailed1,2 οι οποίοι είναι απαραίτητοι για την ανάπτυξη των μεσεγκεφαλικών νευρώνων [161,162]. Οι μεταγραφικοί παράγοντες των μεσεγκεφαλικών νευρώνων είναι οργανωμένοι σε τουλάχιστον τρεις γονιδιακούς καταράκτες (cascades). Ο καθένας από αυτούς εξυπηρετεί ξεχωριστές ιδιότητες των μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων. Έτσι υπάρχει ο Nurr1 καταρράκτης σύνθεσης ντοπαμίνης, ο καταρράκτης Lmx1b Pitx3 και η En1 οδός διατήρησης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μικρές γενετικές διαφορές στα γονίδια Engrailed, Lmx1b, Nurr1 και Pitx3 μπορεί να οδηγήσουν στην ευπάθεια των μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων [162,163]. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών κυττάρων που εκφυλίζονται είναι η περιεκτικότητα τους σε νευρομελανίνη. Η παρουσία της νευρομελανίνης σε αυτούς τους ευπαθείς νευρώνες υποδηλώνει ότι η νευρομελανίνη εμπλέκεται στην νευροεκφύλιση. Η συμμετοχή της νευρομελανίνης στην νευροεκφύλιση έχει επιβεβαιωθεί το 1998 από τους Hirsch και συν οι οποίοι επίσης περιέγραψαν μία ανάστροφη σχέση ανάμεσα στην ποσότητα νευρομελανίνης που περιέχουν οι νευρώνες και στην σχετική ευπάθεια τους στους εκφυλιστικούς μηχανισμούς [164]. Δεν είναι πολλά πράγματα γνωστά σχετικά με την βιολογία της νευρομελανίνης. Πιθανολογείται ότι η νευρομελανίνη προστατεύει τα κύτταρα από τοξικούς παράγοντες μειώνοντας το οξειδωτικό στρες [165,166]. Αυτό το 43

44 επιτυγχάνει με διάφορους τρόπους: 1) αποτρέπει την συσσώρευση τοξικών παραγόντων των κατεχολαμινών, 2) ασκεί χημειοπροστασία αλληλοεπιδρώντας με διάφορα τοξικά μόρια, 3) ενώνεται με διάφορα μέταλλα, ιδιαίτερα με τοξικά κατιόντα όπως ο σίδηρος και 4) αλληλοεπιδρά με διάφορες πρωτείνες όπως η α-συνουκλείνη [167]. Πιθανολογείται ότι στη νόσο του Πάρκινσον η λειτουργία της νευρομελανίνης διαταράσσεται καθιστώντας έτσι τα κύτταρα ευπρόσβλητα στο οξειδωτικό στρες. Η νευρομελανίνη μελετήθηκε εκτεταμένα στη νόσο του Πάρκινσον. Έχει βρεθεί ότι η νευρομελανίνη στη νόσο του Πάρκινσον διαφέρει από αυτή σε υγιείς ανθρώπους όπως επίσης και η αλληλεπίδρασή της με το σίδηρο. Έχει βρεθεί ότι στη νόσο του Πάρκινσον τα κύτταρα περιέχουν μικρότερες ποσότητες νευρομελανίνης από ότι τα υγιή κύτταρα [168]. Επίσης σε μελέτες με PET-SPECT φάνηκε ότι η νευρομελανίνη σε παρκινσονικούς έχει μικρότερη ικανότητα σύνδεσης με τον σίδηρο από ότι σε υγιείς ανθρώπους. Αποτέλεσμα αυτού του γεγονότος είναι η μεγαλύτερη συγκέντρωση ελεύθερου σιδήρου στην μέλαινα ουσία και η ενίσχυση του οξειδωτικού στρες [169]. Έχει ανακαλυφθεί ότι η νευρομελανίνη περιέχει το λιπίδιο polyisoprenoid dolichol το οποίο αλληλεπιδρά με την α-συνουκλείνη και ίσως αυτό είναι η αιτία για την συσσώρευση της συνουκλείνης και της δημιουργίας των σωματίων του Lewy [167]. Σωμάτια του Lewy Τα σωμάτια του Lewy ανακαλύφθηκαν από τον γερμανό παθολογοανατόμο Lewy αλλά την ονομασία τους την πήραν από τον Tretiakoff [5,6]. Αποτελούν εωσινόφιλα ενδοκυτταροπλασματικά έγκλειστα στρογγυλού σχήματος και μεγέθους nm [170]. Έχουν οσμόφιλο πυκνό πυρήνα, αποτελούμενο από κοκκιώδες υ- λικό που περιβάλλεται από άλω, η οποία χρώνυται ασθενέστερα αλλά τα ξεχωρίζει σαφώς από το κυτταρόπλασμα [170]. Η αρχιτεκτονική τους είναι νηματοειδής (νευροινίδια), είναι PAS θετικά και χρώνυνται με την ουβικουïτίνη και την α- συνουκλεΐνη. Μοιάζουν με τα σωμάτια Μarinesco, τα οποία είναι έγκλειστα υαλίνης και τα συναντούμε σε κάποιες εγκεφαλοπάθειες [171]. Στις περισσότερες περιπτώσεις τα σωμάτια Lewy συνοδεύονται από ποικίλο αριθμό ανώμαλων νευριτών, που καλούνται νευρίτες Lewy και πρωτοπεριγράφηκαν από τον Dickson στον ιππόκαμπο [172]. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται ότι οι νευρίτες Lewy είναι συσσωρεύσεις ινιδίων χωρίς πυρήνα που χρώννυνται με α-συνουκλεΐνη. Tα σωμά- 44

45 τια του Lewy παρόλο που είναι χαρακτηριστικά για τη νόσο του Πάρκινσον δεν αποτελούν ειδικό εύρημα καθώς ανευρίσκονται και σε άλλα νοσήματα όπως στην άνοια με σωμάτια του Lewy, την Ηallervorden-Spatz [173], την αταξία τελεγγκεκτασία κ.α. Τα σωμάτια του Lewy ανευρίσκονται εκτός από την μέλαινα ουσία και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου όπως στον υπομέλανα τόπο, στην περιοχή Α10 της καλύπτρας, στο ραχιαίο πυρήνα Χ, στους πυρήνες της ραφής, στο θάλαμο, στον υποθάλαμο, στον πυρήνα του Meynert, στο μεταιχμιακό σύστημα, στο νεοφλοιό και στο φλοιό. Εντοπίζονται επίσης στον οσφρητικό βολβό, στα γάγγλια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στο πλέγμα του Meissner και Auerbach του εντερικού σωλήνα.τα σωμάτια του Lewy διακρίνονται σε δύο τύπους, αυτά του στελέχους (brainstem) και τα φλοιϊκά (cortical) [174]. Τα σωμάτια του Lewy του στελέχους (κλασσικά σωμάτια) είναι κυκλικά ενδοκυτταροπλασματικα έγκλειστα που έχουν ένα πυρήνα στο κέντρο και μία περιφερική άλω. Τα σωμάτια που βρίσκονται στον φλοιό έχουν πιο άμορφη εικόνα, ακανόνιστο σχήμα και δεν εμφανίζουν συχνά κεντρικό πυρήνα ή δακτύλιο. Το 1997 βρέθηκε ότι κύριο συστατικό των σωματίων Lewy είναι μια προσυναπτική πρωτεΐνη η α-συνουκλεΐνη [175]. Άλλα κύρια συστατικά είναι επίσης η ουβικουϊτίνη, πρωτεΐνη που συμμετέχει στην αποδόμηση τροποποιημένων πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα και στα νευροϊνίδια. Οι ανοσοϊστοχημικές όμως μελέτες έχουν δείξει ότι τα σωμάτια Lewy περιέχουν πολλές αντιγονικά ανιχνεύσιμες ουσίες [176,177]. Το 2009 η Selikhova και συν έκαναν μία συστηματική ανασκόπηση των αρχείων 242 παρκινσονικών ασθενών που περιείχαν κλινικές και νεκροτομικές πληροφορίες [178]. Κλινικά οι ασθενείς χωρίσθηκαν σε τέσσερις κατηγορίες: με πρώιμη έναρξη της νόσου, με κύριο σύμπτωμα τον τρόμο, με κύριο σύμπτωμα την βραδυκινησία και με ταχεία εξέλιξη της νόσου χωρίς άνοια. Με βάση την παθολογοανατομική εικόνα και την κατανομή των σωματίων του Lewy χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες. Στους ασθενείς με κατανομή των σωματίων στο στέλεχος/λιμπικό σύστημα και σε αυτούς με κατανομή των σωματίων στο νεοφλοιό. Χαρακτηριστικά οι ασθενείς με κατανομή των σωματίων στο στέλεχος/ λιμπικό σύστημα εμφάνιζαν πρώιμη έναρξη της νόσου ή είχαν κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο. Ενώ στους ασθενείς με κατανομή των σωματίων Lewy στο νεοφλοιό ο τρόμος δεν ήταν το κυρίαρχο σύμπτωμα και επικρατούσε η βραδυκινησία. Οι ασθενείς με ταχεία εξέλιξη της νόσου 45

46 είχαν περίπου ίδια κατανομή των σωματίων του Lewy στο στέλεχος και στο νεοφλοιό. Η εκφύλιση στη νόσο του Parkinson επεκτείνεται πέρα από την μέλαινα ουσία. Απώλεια νευρώνων παρατηρούνται στην κοιλιακή μοίρα της καλύπτρας (ντοπαμινεργική οδός), στον υπομέλανα τόπο (νοραδρενεργική οδός), στους πυρήνες της ραφής (σεροτονινεργική οδός), στον πυρήνα του Meynert (ακετυλοχολινεργική οδός) και στον σκελογεφυρικό πυρήνα (ακετυλοχολινεργική οδός) [118]. Στο νοραδρενεργικό σύστημα η απώλεια των νευρώνων φτάνει έως και 70% στον υπομέλανα τόπο με ανάλογη μείωση των επιπέδων της νοραδρεναλίνης στις περιοχές προβολής (φλοιός, λιμπικό σύστημα, παρεγκεφαλίδα και υποθάλαμος). Απώλεια έως και 58% των νευρώνων παρατηρείται στον κοιλιακό πυρήνα της ραφής με μείωση των επιπέδων της σεροτονίνης στον κερκοφόρο πυρήνα, στο κέλυφος, στην ωχρά σφαίρα, στην μέλαινα ουσία, στον υποθάλαμο και στον μετωπιαίο φλοιό (50%). Μικρότερη απώλεια (20%) υπάρχει στον ερυθρό πυρήνα, στην αμυγδαλή, στον ρινικό φλοιό και στον κατακεκλιμένο πυρήνα. Η εκφύλιση των χολινεργικών νευρώνων στον πυρήνα του Meynert κυμαίνεται από 32% έως 87%. Οι περιοχές προβολής οι οποίες πλήττονται σε μεγαλύτερο βαθμό είναι ο νεοφλοιός και ο ιππόκαμπος (-50%), η μέλαινα ουσία, το ραβδωτό σώμα και ο μεσοσκελιαίος πυρήνας. Η δραστηριότητα της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης μειώνεται κατά 44%. Σταδιοποίηση της νόσου του Πάρκινσον με παθολογοανατομικά κριτήρια Σύμφωνα με τις μελέτες των Braak και συνεργατών [13,51,179] οι παθολογοανατομικές μεταβολές της νόσου δεν αναπτύσσονται ταυτόχρονα σε όλες τις προσβαλλόμενες περιοχές αλλά παρατηρείται μια διαδοχική χωροχρονική ανάπτυξη. Με τις παθολογοανατομικές μελέτες του Braak έγινε προσπάθεια σταδιοποίησης της νευροπαθολογίας της νόσου και καθορισμού ενός προτύπου εξέλιξης της νόσου [13]. Σύμφωνα με αυτή τη μελέτη η εκφυλιστική διεργασία της νόσου του Parkinson στο ΚΝΣ κατά το προσυμπτωματικό στάδιο 1) περιορίζεται στον προμήκη, στον ραχιαίο πυρήνα του πνευμονογαστρικού και την ενδιάμεση δικτυωτή ζώνη και στον οσφρητικό βολβό και την πρόσθια οσφρητική περιοχή. Στο στάδιο 2) οι ιστολογικές αλλοιώσεις επεκτείνονται προς τη γέφυρα με επιπλέον βλάβες στους πρόσθιους πυρήνες της ραφής, στο γιγαντοκυτταρικό δικτυωτό πυρήνα και στο νοραδρενεργικό σύμπλεγμα του υπομέλανα τόπου. Μόνο στο επόμενο στάδιο (στάδιο 3) 46

47 προσβάλλεται ο μεσεγκέφαλος και ιδιαίτερα οι πλούσιοι σε ντοπαμίνη νευρώνες της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας. Στο στάδιο 4) οι βλάβες εντοπίζονται στη βασική μοίρα του προσθίου εγκεφάλου ενώ ο φλοιός δεν έχει επηρεαστεί. Στα τελικά στάδια 5 και 6 η παθολογική διεργασία φτάνει στον τελεγκεφαλικό φλοιό. Στο στάδιο 5 προσβάλλεται ο προμετωπιαίος φλοιός και οι αισθητικές συνειρμικές νεοφλοιώδεις περιοχές. Ενώ στο στάδιο 6 επεκτείνεται στον προκινητικό φλοιό και ακόμη στον πρωτογενή αισθητικό και κινητικό φλοιό. Με βάση αυτό το πρότυπο εξέλιξης των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων πιθανολογείται ότι η νόσος αρχίζει έξω από το νευρικό σύστημα. Κάποιος απροσδιόριστος παθογόνος παράγοντας διέρχεται τον βλενογόνο του γαστεντερικού σωλήνα. Μέσω των μεταγαγγλιακών εντερικών νευρώνων εισέρχεται στο νευρικό σύστημα και ανέρχεται στον εγκέφαλο με τις αμύελες ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου που είναι και οι πιο ευάλωτες στην εκφυλιστική διεργασία [180,181,13] Βιοχημικά ευρήματα Η συνέπεια της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας και της μελαινοραβδωτής οδού είναι η μείωση της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια και κυρίως στο κέλυφος. Με την έναρξη των συμπτωμάτων η ντοπαμίνη στο ραβδωτό έχει μειωθεί κατά 70-80% του φυσιολογικού, [60,182]. Υποστηρίζεται ότι ενώ ελαττώνεται η ενδογενής ντοπαμίνη αντισταθμιστικά αναπτύσσεται υπερευαισθησία των υποδοχέων ντοπαμίνης σε τέτοιο βαθμό που τα συμπτώματα γίνονται εμφανή όταν το ποσοστό απώλειας της ντοπαμίνης στο κέλυφος ανέλθει στο 80%. Η ντοπαμίνη συντίθεται στον εγκέφαλο από το αμινοξύ τυροσίνη με ενδιάμεση ουσία την διυδροξυφαινυλαλανίνη (dopa). Αρχικά η L-τυροσίνη υδροξυλιώνεται με την δράση της υδροξυλάσης και παρουσία βιοπτερίνης σε 3,4- L διϋδροξυφαινυλ- αλανίνη (λεβοντόπα). Εν συνεχεία με τη δράση της ντόπααποκαρβοξυλάσης και παρουσία της βιταμίνης Β 6, η οποία δρα ως συνένζυμο η L- dopa αποκαρβοξυλιώνεται σε ντοπαμίνη η οποία αποθηκεύεται στα συναπτικά κυστίδια στις απολήξεις των νευρικών κυττάρων [183]. Από τα κυστίδια αυτά με τη δράση του μεταφορέα 2 που βρίσκεται στην μεμβράνη τους (VMAT2) όταν σημειωθεί αύξηση του ενδοκυττάριου Ca +2 αφού πρώτα αυτά συνδεθούν με την συναπτική μεμβράνη του νευρικού κυττάρου, επέρχεται απελευθέρωση της ντοπαμίνης 47

48 στην συναπτική σχισμή. Όπου και συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς της ντοπαμίνης είτε σε γειτονικά κύτταρα (μετασυναπτικοί υποδοχείς) είτε στο ίδιο το κύτταρο που την εκκρίνει (αυτοϋποδοχείς). Εφόσον ολοκληρώσει την δράση της είτε επαναπροσλαμβάνεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και επαναποθηκεύεται για μεταγενέστερη χρήση, είτε καταβολίζεται μέσω δύο οδών. Η μια χρησιμοποιεί το ένζυμο μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) που βρίσκεται στα μιτοχόνδρια και η άλλη το ένζυμο κατεχολ-ο-μεθυλ-τρανσφεράση (COMT) το ο- ποίο ανευρίσκεται στα νευρογλοιακά κύτταρα. Στην πρώτη οδό η ΜΑΟ προκαλεί απαμίνωση της ντοπαμίνης σε διυδροξυφαινυλ-ακεταλδεΰδη (DOPAC) η οποία εν συνεχεία μεθυλιώνεται από την COMT σε ομοβαλλινικό οξύ. Κατά την δεύτερη οδό η COMT μεθυλιώνει την ντοπαμίνη σε 3-μεθόξυ-τυραμίνη και μετά με την δράση της ΜΑΟ αυτή απαμινώνεται σε ομοβαλλινικό οξύ. Έχουν ταυτοποιηθεί 5 τύποι ντοπαμινικών υποδοχέων που ομαδοποιούνται σε D1-like (D1+D5) υποδοχείς οι οποίοι συνδέονται με την αδενυλική κυκλάση και σε D2 like (D2, D3 και D4) που δεν συνδέονται με την αδενυλική κυκλαση. Οι υποδοχείς κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια: Το γονίδιο D1 είναι στο χρωμόσωμα 5, των D2 και D4 στο 11, το D3 στο 3, και το D5 στο 4. Οι D1 και D2 ντοπαμινεργικοί υποδοχείς βρίσκονται κυρίως στο ραβδωτό και τη μέλαινα ουσία. Είναι κυρίως μετασυναπτικοί υποδοχείς αν και οι D2 είναι και προσυναπτικοί και ρυθμίζουν τη σύνθεση και απελευθέρωση ντοπαμίνης και το ρυθμό της νευρωνικής εκφόρτισης. Οι D3 βρίσκονται κυρίως στην κοιλιακή μοίρα του ραβδωτού σώματος και στο λοφίδιο του κερκοφόρου πυρήνα, οι D4 στο μετωπιαίο φλοιό και οι D5 στα μαστία του εγκεφάλου και στο προτετραδυμικό πυρήνα [183]. Αναλυτικότερα οι D1 υποδοχείς όσον αφορά τα βασικά γάγγλια βρίσκονται μόνο στην έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (GPi-SNr). Εκτός βασικών γαγγλίων ανευρίσκονται στο λιμπικό σύστημα, στο οσφρητικό φύμα, στο θάλαμο, στον ανώνυμο πυρήνα στον υποθάλαμο. Οι D5 υποδοχείς βρίσκονται στον ιππόκαμπο και στον θάλαμο [184] σε μικρότερες ποσότητες. Οι D2 υποδοχείς εδράζονται στην έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας (GPe), στο οσφρητικό φύμα, στον ανώνυμο πυρήνα και στο λιμπικό σύστημα, σε ντοπαμινεργικούς γκαμπαεργικούς νευρώνες οι οποίοι εκκρίνουν εγκεφαλίνη [185]. Επίσης βρίσκονται και σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας και στον πρόσθιο- κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου (VTA) [186]. Οι D3 υπο- 48

49 δοχείς εκλεκτικά κατανέμονται στις λιμπικές περιοχές, συμπεριλαμβανόμενου του ανώνυμου πυρήνα και του οσφρητικού φύματος [187] και στην παρεγκεφαλίδα [188]. Οι D3 υποδοχείς κατανέμονται στο κέλυφος και στον κερκοφόρο πυρήνα (50% των D2 της GPe). Οι D4 υπάρχουν σε μεγάλη ποσότητα στον φλοιό, στον προμήκη, στην αμυγδαλή, στον υποθάλαμο και στον μεσεγκέφαλο. Η σχέση αφθονίας των ντοπαμινεργικών υποδοχέων είναι D1>D2>D3>D5>D4. Ο ρόλος των παραπάνω υποδοχέων αναλυτικότερα είναι: οι D1 υποδοχείς συμμετέχουν στη λειτουργία της κίνησης και μεσολαβούν στη μνήμη εργασίας, ό- πως επίσης είναι στόχος πολλών ψυχορυθμιστικών φαρμάκων [189]. Oι D2 υποδοχείς είναι υπεύθυνοι για την έναρξη και διατήρηση της κινητικής λειτουργίας [189]. Οι D2 αυτουποδοχείς όταν ενεργοποιούνται από τους αγωνιστές προκαλούν μείωση της έκλυσης της ντοπαμίνης με συνέπεια αναστολή της κίνησης ενώ οι αγωνιστές των μετασυναπτικών D2 προκαλούν υπερδραστηριότητα. Οι D3 κατανέμονται στο λιμπικό ραβδωτό σώμα και ευθύνονται για την υποκινησία [189] και πιθανόν για την εξάρτηση από τη φαρμακευτική αγωγή. Οι D4 υποδοχείς συμμετέχουν στη συμπεριφορά «αναζήτηση νεωτερισμών» [190]. Το μεσολιμπικό ντοπαμινεργικό σύστημα ξεκινά από τα ντοπαμινεργικά κύτταρα της κοιλιακής καλύπτρας στο στέλεχος και προβάλλει στις λιμπικές περιοχές. Τα παραπάνω συστήματα ευθύνονται για διάφορες συμπεριφορές όπως η ευφορία από την κατάχρηση ουσιών, οι παραισθήσεις και οι ψευδαισθήσεις της ψύχωσης. Το μεσολιμπικό σύστημα μεσολαβεί στη γνωστική λειτουργία και ειδικότερα στη λεκτική ροή, την διαδικαστική μάθηση, την εκτελεστική λειτουργία, την προσοχή, την κοινωνική συμπεριφορά [191]. Mειωμένα επίπεδα ντοπαμίνης έχουν βρεθεί επίσης και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου όπως, στον υποθάλαμο (-50%), στο λιμπικό σύστημα (ιππόκαμπο -60%, επικλινή πυρήνα -65%, αμυγδαλή -40%) και στον εγκεφαλικό φλοιό (-50%) [118]. Στη νόσο του Πάρκινσον διαταράσσονται και άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα εκτός του ντοπαμινεργικού συστήματος. Σεροτονινεργικό σύστημα Οι νευρώνες οι οποίοι παράγουν σεροτονίνη κατανέμονται σε εννέα υποτύπους (Β 1 - Β 9) [192]. Τα βασικά γάγγλια είναι αποδέκτες σεροτονινεργικών νευρώσεων (Β 5 ) από τον ραχιαίο πυρήνα της ραφής. Έως σήμερα έχουν ανακαλυφθεί ε- πτά διαφορετικές οικογένειες σεροτονινεργικών υποδοχέων (5HT 1-5HT 7 ) [193]. 49

50 Όλες οι οικογένειες εκτός της 5ΗΤ 3 που δρα στους διαύλους, είναι εξαρτώμενοι από την πρωτεΐνη G. Τα μέλη της 5ΗΤ 1 οικογένειας είναι οι υποδοχείς, 5HT 1A, 5HT 1B, 5HT 1D, 5HT 1E, 5HT 1F κατανέμονται στην έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και όταν ενεργοποιούνται καταστέλλουν την αδενυλική κυκλάση, μειώνουν μετασυναπτικά το ΑΜΡΑ και ανοίγουν τα κανάλια του Κ +. Οι 5ΗΤ 2 υποδοχείς είναι οι 5ΗΤ 2Α, 5ΗΤ 2Β, 5ΗΤ 2C, κλείνουν τα κανάλια Κ +. Οι υπόλοιποι υποδοχείς ρυθμίζουν τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης και αυξάνουν το ΑΜΡΑ μετασυναπτικά. Τα επίπεδα της σεροτονίνης στη νόσο του Πάρκινσον λόγω της εκφύλισης των πυρήνων της ραφής μειώνονται σημαντικά έως και 50% των φυσιολογικών, ιδιαίτερα στους ασθενείς που εμφανίζουν κατάθλιψη [194]. Περίπου 50% μείωση της σεροτονίνης παρατηρείται στο κέλυφος,στον κερκοφόρο, στην ωχρά σφαίρα, στην μέλαινα ουσία,στον υποθάλαμο και στον φλοιό [118]. Νοραδρενεργικό Σύστημα Οι κατεχολαμίνες ντοπαμίνη (DA) νορεπινεφρίνη (NE) και επινεφρίνη (αδρεναλίνη) είναι νευροδιαβιβαστές ή/και ορμόνες που δρουν στο περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα. Η νορεπινεφρίνη βρίσκεται στον εγκέφαλο αλλά και στους συμπαθητικούς νευρώνες. Η επινεφρίνη προέρχεται από τη μεθυλίωση της νορεπινεφρίνης, παράγεται στο μυελό των επινεφριδίων, ρυθμίζει πολλούς κατεχολαμινικούς υποδοχείς σε διάφορα όργανα και μικρές ποσότητες της συναντούμαι και στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η βιοσύνθεση των κατεχολαμινών ξεκινά από τα α- μινοξέα φαινυλαλανίνη και τυροσίνη [195,196]. Οι κατεχολαμίνες συνδέονται με αντίστοιχους αδρενεργικούς υποδοχείς των οργάνων στόχων. Υπάρχουν οι α υποδοχείς (α 1 α 2) και οι β υποδοχείς (β 1 β 2 ) και η δράση τους εξαρτάται από το όργανο στο οποίο βρίσκονται. Η αδρεναλίνη είναι η ορμόνη που βοηθά τον οργανισμό να ανταπεξέρθει σε οξείες στρεσογόνες καταστάσεις, ενεργοποιώντας το συμπαθητικό νευρικό σύστημα να αντιδράσει κατά τη λεγόμενη "αντίδραση μάχης ή φυγής". Το νοραδρενεργικό σύστημα στον εγκέφαλο εδράζεται κυρίως στον υπομέλανα τόπο και προβάλλει στο φλοιό και στις λιμπικές περιοχές. Συμμετέχει στη ρύθμιση της ενέργειας, της επιθετικότητας και ρυθμίζει την εκτελεστική λειτουργία [197]. Στην νόσο του Πάρκινσον υπάρχει εκφύλιση του υπομέλανα τόπου και μέχρι 70% απώλεια των νευρώνων. Στην εκφύλιση αυτού του πυρήνα αποδίδονται οι διαταραχές της διάθεσης, η 50

51 δυσλειτουργία του ΑΝΣ και οι διαταραχές του ύπνου στη νόσο του Πάρκινσον. Σε μία πρόσφατη μελέτη με FP-CIT SPECT βρέθηκε αυξημένη σύνδεση του μεταφορέα κατεχολαμινών στον υπομέλανα τόπο σε ασθενείς με πρώιμη νόσο. Η αυξημένη αυτή σύνδεση είχε αρνητική σχέση με την πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στα βασικά γάγγλια [198]. Γλουταμινεργικό σύστημα Ένας σημαντικός διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο είναι το γλουταμινικό οξύ (Glu) το οποίο εμπλέκεται στην φυσιολογία του φλοιού, του ραβδωτού σώματος, της ωχράς σφαίρας, της μέλαινας ουσίας και του θαλάμου. Σε γενικές γραμμές όλοι οι πυρήνες των βασικών γαγγλίων είναι αποδέκτες ή αποστολείς γλουταμινεργικών ώσεων [199]. Οι υποδοχείς του γλουταμινικού οξέος χωρίζονται σε ιονοτροπικούς που λειτουργούν σαν δίαυλοι ιόντων και μεταβοτροπικούς (mglu) που είναι συνδεδεμένοι με ενδοκυττάρια συστήματα δεύτερων αγγελιοφόρων. Οι ιονοτροπικοί υποδοχείς περαιτέρω ταξινομούνται σε NMDA και σε μη NMDA (υποδοχείς AMPA και υποδοχείς καïνικού οξέος). Το γλουταμινικό παίζει ρόλο στην πλαστικότητα των συνάψεων σχετικά με τη μάθηση και τη μνήμη, στην επιληπτογένεση, και στον κυτταρικό θάνατο [200]. Οι NMDA έχουν σχέση με τη μνήμη και είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι στις διακυμάνσεις του Ca 2+. Οι AMPA σχετίζονται και αυτοί με τη μνήμη και είναι ευαίσθητοι στις διακυμάνσεις του Νa + [200]. Τα βασικά γάγγλια δέχονται γλουταμινεργικές ώσεις από τον φλοιό και τον θάλαμο. Ο υποθαλάμιος πυρήνας είναι ο κύριος ενδογενής γλουταμινεργικός μηχανισμός των βασικών γαγγλίων. Στη νόσο του Πάρκινσον τα επίπεδα του γλουταμινικού οξέος είναι αυξημένα στον κερκοφόρο πυρήνα, στο κέλυφος και στον υποθαλάμιο πυρήνα. Ακετυλοχολινεργικό σύστημα Το ραβδωτό σώμα περιέχει υψηλά επίπεδα ακετυλοχολίνης και ακετυλοχολινεστεράσης [201]. Κατά την εκφόρτιση των ακετυλοχολινεργικών νευρώνων α- πελευθερώνεται ντοπαμίνη [202,203]. Οι συγκεκριμένοι νευρώνες είναι αποδέκτες εισερχόμενων γλουταμινεργικών ώσεων από τον φλοιό όπως επίσης από τη μέλαινα ουσία και τον κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου. Η ωχρά σφαίρα, ο υποθαλάμιος πυρήνας, η μέλαινα ουσία και ο θάλαμος δέχονται χολινεργικές προεκτάσεις από α- νερχόμενες ώσεις του σκελογεφυρικού πυρήνα [204]. Στη χολινεργική νευροδιαβίβαση μεσολαβούν οι νικοτινικοί υποδοχείς (nαchr), οι οποίοι συνδέονται με κα- 51

52 νάλια ιόντων [205] και οι μουσκαρινικοί υποδοχείς (mαchr) οι οποίοι συνδέονται με την πρωτεΐνη G [206]. Το χολινεργικό σύστημα παίζει ρόλο στη λειτουργία της μνήμης [207], της προσοχής, της νευροπροστασίας [208], της ανταμοιβής, της υποστήριξης [209], της κίνησης, της αναλγησίας και της απελευθέρωσης των νευροδιαβιβαστών [210]. Το χολινεργικό σύστημα χωρίζεται σε δύο υποσυστήματα. Το πρόσθιο σύστημα, το οποίο περιλαμβάνει τον ιππόκαμπο, τον βασικό πυρήνα του Μaynert και συναφείς πυρήνες, παίζει ρόλο στην μνήμη και στην προσοχή. Και το ουραίο σύστημα στο οποίο ανήκουν οι χολινεργικοί νευρώνες του σκελογεφυρικού πυρήνα και του έξω ραχιαίου κοιλιακού πυρήνα, ρυθμίζει την κίνηση, τη συμπεριφορά της ανταμοιβής και της υποστήριξης και τη λειτουργία της αφύπνισης και εγρήγορσης [209,207,208]. Στη νόσο του Πάρκινσον παρατηρείται εκφύλιση του πυρήνα του Meynert και μειωμένη δραστηριότητα της ακετυλτρασφεράσης της χολίνης τόσο στον πυρήνα του Meynert όσο και στον ιππόκαμπο και στον νεόφλοιο [118]. Επίσης εκφυλίζονται οι χολινεργικοί νευρώνες του σκελογεφυρικού πυρήνα [119a] Παθοφυσιολογία Η μελανοραβδωτή ντοπαμινεργική διαβίβαση επηρεάζει την κινητική λειτουργία διαμέσου μιας πολύπλοκης οδού που εμπλέκει παράλληλα κυκλώματα, μερικά από τα οποία είναι ανασταλτικά ενώ αλλά είναι ευοδωτικά. Η τελική κοινή οδός της κίνησης είναι η κινητική μονάδα, η οποία επηρεάζεται από πολλές φλοιικές και δικτυονωτιαίες οδούς. Λειτουργικά τα βασικά γάγγλια αποτελούνται από μία ζώνη εισόδου (κερκοφόρος πυρήνας και κέλυφος) και από μια ζώνη εξόδου (έσω μοίρα ωχράς σφαίρας). Η ζώνη εισόδου δέχεται κυρίως ερεθίσματα από τον φλοιό, την μέλαινα ουσία και τον θάλαμο. Η ζώνη εξόδου στέλνει ερεθίσματα στον κοιλιοπλάγιο θαλαμικό πυρήνα ο οποίος με τη σειρά του συνδέεται με τον φλοιό. Στα βασικά γάγγλια υ- πάρχουν δύο σημαντικά κυκλώματα που σχετίζονται με την κίνηση: το άμεσο και το έμμεσο κινητικό κύκλωμα. Στο άμεσο κύκλωμα οι φλοιικές διεγερτικές ώσεις φτάνουν στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κέλυφος (σωματοτοπική κατανομή) οι οποίοι με τη σειρά τους στέλνουν ανασταλτικές (GABAεργικές) ώσεις στην έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και στη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (GPi + SNr,αντίστοιχα). Στη συνέχεια 52

53 οι ώσεις από το έσω τμήμα της ωχράς σφαίρας και τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας δρουν ανασταλτικά στον κοιλιακό πρόσθιο ή πλάγιο πυρήνα του θαλάμου, ο οποίος δρα διεγερτικά στις κινητικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού. Το άμεσο κύκλωμα προκαλεί άρση της ανασταλτικής επίδρασης της ωχράς σφαίρας στο θάλαμο με αποτέλεσμα την ευόδωση της φλοιικής δραστηριότητας και συνεπώς της κίνησης. Ο ρόλος της ντοπαμίνης στο άμεσο κύκλωμα είναι διεγερτικός μέσω των D1 υποδοχέων. Στο έμμεσο κύκλωμα οι φλοιικές διεγερτικές ώσεις φτάνουν στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κέλυφος (σωματοτοπική κατανομή) οι οποίοι στη συνέχεια στέλνουν ανασταλτικές ώσεις στην έξω μοίρα της ωχρά σφαίρας (GPe). Από την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας ξεκινούν ανασταλτικές ώσεις που κατευθύνονται προς τον υποθαλάμιο πυρήνα ο οποίος στέλνει διεγερτικές γλουταμινεργικές ώσεις προς την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας και στη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Οι οποίες αναστέλλουν τον κοιλιακό πρόσθιο-πλάγιο πυρήνα του θαλάμου. Το έμμεσο κύκλωμα αίρει την αναστολή που ασκεί η ωχρά σφαίρα στον υποθαλάμιο πυρήνα και αναστέλλει τους θαλαμικούς νευρώνες, με αποτέλεσμα την αναστολή της φλοιϊκής δραστηριότητας και της κίνησης. Επιπρόσθετα στο άμεσο σύστημα οι ανσταλτικές ώσεις από το νεοραβδωτό περιέχουν και ουσία P ενώ στο έμμεσο περιέχουν εγκεφαλίνη. Κατά αυτόν τον τρόπο οι νευρώνες της άμεσης και της έμμεσης οδού αντιστοίχως αναστέλλουν ή διεγείρουν τις περιοχές-εξόδους των βασικών γαγγλίων και έτσι ασκούν την επίδρασή τους στο θάλαμο και τελικά στις κινητικές περιοχές του φλοιού [211,212]. Η ντοπαμινεργική μελαινοραβδωτή οδός παίζει ρυθμιστικό ρόλο στο άμεσο και στο έμμεσο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων. Η ντοπαμίνη εμφανίζεται να α- σκεί διπλή δράση στους νευρώνες του ραβδωτού σώματος ενεργοποιώντας τους D1 υποδοχείς στην άμεση οδό και αναστέλλοντας τους D2 υποδοχείς της έμμεσης οδού [213]. Αυτή η διπλή δράση της ντοπαμίνης οδηγεί σε άρση της ανασταλτικής ιδιότητας των βασικών γαγγλίων, το οποίο διευκολύνει τη φλοιική δραστηριότητα και την ίδια την κίνηση. Στη νόσο του Πάρκινσον τα κινητικά κυκλώματα (άμεσο και έμμεσο) δυσλειτουργούν. Εξαιτίας της έλλειψης της ντοπαμίνης προκαλείται δυσλειτουργία στο ραβδωτό σώμα που οδηγεί σε: 1) ελαττωμένη δραστηριότητα της άμεσης οδού από τους GABAεργικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος προς την έσω μοίρα της ω- 53

54 χράς σφαίρας και τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας και 2) αυξημένη δραστηριότητα της έμμεσης οδού που αφορά κυρίως την έξω μοίρα της ωχράς σφαίρας και τον υποθαλάμιο πυρήνα [214]. Αυτό σημαίνει ότι ο υποθαλάμιος πυρήνας δεν αναστέλλεται πλέον και διεγείρει την έσω μοίρα της ωχράς σφαίρας μέσω γλουταμινεργικών απολήξεων, ενώ χάνεται και η αναστολή της από τη συμπαγή μοίρα της μέλαινας. Οι GABAεργικές ίνες της GPi δρουν υπερανασταλτικά στο θάλαμο με τελικό αποτέλεσμα να ενεργοποιείται λιγότερο ο κινητικός φλοιός και να προκαλούνται τα παρκινσονικά συμπτώματα. Η τελική επίδραση της μείωσης της ντοπαμίνης είναι η αναστολή των από των φλοιό αρχόμενων κινήσεων, δηλ. περιορισμός των αυτόματων και συνδυασμένων κινήσεων με αποτέλεσμα την βραδυκινησία/ακινησία. Με βάση αυτά τα κυκλώματα ερμηνεύονται ορισμένα σημεία της παθοφυσιολογίας της νόσου. Υπάρχει η θεώρηση ότι η κίνηση συνδέεται αντίστροφα με τον βαθμό δραστηριότητας των βασικών γαγγλίων [215]. Ειδικότερα η μείωση των επιπέδων της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα του υποθαλάμιου πυρήνα και την αυξημένη λειτουργία των βασικών γαγγλίων, τα οποία με τη σειρά τους μειώνουν τη θαλαμική δραστηριότητα και ευθύνονται για την εμφάνιση της βραδυκινησίας και της ακινησίας. Οι δυσκινησίες από την άλλη πλευρά πιστεύεται ότι οφείλονται στη μειωμένη λειτουργία των βασικών γαγγλίων. Επειδή οι μεταβολές στο ρυθμό εκφόρτισης των νευρώνων των βασικών γαγγλίων δεν δικαιολογεί πλήρως τη γένεση του παρκινσονισμού ή των δυσκινησιών, η έρευνα στράφηκε στη μελέτη των activity patern των βασικών γαγγλίων. Τρεις πιθανές εξηγήσεις έχουν δοθεί έως σήμερα για τη μεταβολή του activity patern στη νόσο του Πάρκινσον. Φυσιολογικά η εκπυρσοκρότηση των βασικών γαγγλίων γίνεται σε ριπές (burst discharges). Ο χρόνος και η ένταση της εκφόρτισης εκπροσωπούν την αυξημένη συγχρόνιση των φλοιικών ώσεων στο ραβδωτό σώμα και τον υποθαλάμιο πυρήνα [216]. Στη νόσο του Πάρκινσον η επίπτωση των ριπών είναι αυξημένη [217]. Η δεύτερη εξήγηση είναι οι αλλαγές στο συγχρονισμό της εκπυρσοκρότησης γειτονικών νευρώνων η οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν υπάρχει [218,219]. Στη νόσο του Πάρκινσον παρατηρείται αυξημένος συγχρονισμός στον υποθαλάμιο πυρήνα [220,221], στην ωχρά σφαίρα [222] και στο ραβδωτό σώμα μεταξύ των τονικά δραστήριων νευρώνων που αλληλεπιδρούν με τους χολινεργικούς νευρώνες [223] και στις φλοιϊκές περιοχές [224]. H τρίτη εξήγηση της 54

55 αυξημένης εκφορτιστικής ικανότητας των βασικών γαγγλίων είναι ότι η απώλεια της ντοπαμίνης έχει ως αποτέλεσμα την ταλάντωση της ίδιας της εκφόρτισης [220,217]. Οι αλλαγές στην ταλάντωση του συστήματος αναστρέφονται άμεσα με τη συστηματική ντοπαμινεργική θεραπεία [221]. Ο τρόμος είναι το άλλο βασικό σύμπτωμα της νόσου του Πάρκινσον ο ο- ποίος πιστεύεται ότι οφείλεται στη μη φυσιολογική εκφόρτιση των βασικών γαγγλίων [225]. Το συμπέρασμα αυτό βασίσθηκε στις παρατηρήσεις της βελτίωσης του τρόμου μετά την εισαγωγή των νευροχειρουργικών επεμβάσεων στην ωχρά σφαίρα [226,227]. O θάλαμος βρίσκεται υπό την ανασταλτική επιρροή της έσω ωχράς σφαίρας (Gpi). Η μείωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα διαταράσσει και μειώνει την εκφόρτιση των νευρώνων στην GPi προκαλώντας άρση της ανασταλτικής της δράσης στο θάλαμο ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Στην αιτιολογία της νόσου του Πάρκινσον πιστεύεται από χρόνια ότι συμμετέχουν γενετικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες. Οι ενδείξεις από τις ανακαλύψεις για την γενετική επιβάρυνση της νόσου είναι πολλές καθώς συνεχώς ανακαλύπτονται καινούργια γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις σχετίζονται με τη νόσο του Πάρκινσον. Οι μεταλλάξεις αφορούν πρωτεΐνες οι οποίες συμμετέχουν στη λειτουργία των μιτοχονδρίων και στη δημιουργία του οξειδωτικού στρες. Από την άλλη πλευρά υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες συμμετέχουν στην αιτιολογία της νόσου. Οι Langston και συν το 1983 ενίσχυσαν την παραπάνω άποψη, ανακαλύπτοντας την τοξική δράση της MPTP (1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετρα-ϋδροπυριδίνη), η οποία καταστέλλει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, αυξάνοντας τις ελεύθερες ρίζες και τη συσσώρευση πρωτεϊνών. Ως αποτέλεσμα έχουμε την εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας [228]. Τελικά επικράτησε η άποψη ότι στην αιτιολογία της νόσου του Πάρκινσον εμπλέκονται γενετικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες οι οποίοι προκαλούν συγκεκριμένες παθολογοανατομικές βλάβες, με συνέπεια την ίδια τη νόσο Κληρονομικότητα Πρώτος ο Gowers το 1893 παρατήρησε ότι ο επιπολασμός της νόσου του Πάρκινσον ήταν αυξημένος σε συγγενείς των ασθενών. Σήμερα το 10-15% των α- 55

56 σθενών με τυπικά συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον, έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό με μεντελικό τύπο κληρονόμησης της νόσου (αυτοσωμικό κυρίαρχο ή υποτελή). Τα κλινικά συμπτώματα της νόσου είναι τα ίδια τόσο στις σποραδικές όσο και στις κληρονομικές μορφές, εκτός από την ηλικία έναρξης της νόσου, συνήθως είναι μικρότερη στις κληρονομικές μορφές συγκριτικά με τις σποραδικές. Πρόσφατες μελέτες επιβεβαιώνουν τον αυξημένο κίνδυνο (2-3 φορές παραπάνω), των συγγενών α βαθμού ασθενών με νόσο του Πάρκινσον. Το 1997 ο Polymeropoulos και συν μελετώντας μία Ιταλική οικογένεια η οποία είχε μεταναστεύσει στο New Jersey των ΗΠΑ ανακάλυψαν το γονίδιο PARK1, το οποίο κωδικοποιεί την α- συνουκλεΐνη [229]. Ένα χρόνο αργότερα βρέθηκε το γονίδιο της παρκίνης (PARK2) σε μία οικογένεια από την Ιαπωνία [230]. Επίσης, βρέθηκε στη Γερμανία και μία άλλη μετάλλαξη του γονιδίου της συνουκλεΐνης [231]. Πρόσφατες ανακαλύψεις αύξησαν τον αριθμό των γνωστών γονιδιακών τόπων σε 15. Στον πίνακα 1 παρατίθενται τα έως σήμερα γνωστά γονίδια, οι αντίστοιχοι γονιδιακοί τόποι, ο τύπος κληρονόμησης, η ηλικία έναρξης και η παρουσία ή όχι σωματίων του Lewy. Πίνακας 1 Κληρονομικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον Γονιδιακός Ηλικία Τύπος κληρονόμησης Γονίδιο Lewy Χρωμόσωμα Τόπος Έναρξης bodies PARK1/4 40 ΑΚ α-συνουκλεΐνη + 4q21-23 PARK2 20 ΑΥ Παρκίνη 6q23-27 PARK3 60 ΑΚ Άγνωστο + 2p13 PARK5 50 ΑΚ UCHL1 + 4q14-15 PARK6 30 ΑΥ PINK1 1p35-36 PARK7 30 ΑΥ DJ-1 ; 1p36 PARK8 60 ΑΚ LRKK2 +/- 12p11.2 PARK ΑΥ ATP13A2 ; 1p36 PARK Άγνωστη Άγνωστο ; 1p32 PARK11 Αργή ΑΚ GIGYF2 ; 2q36-37 PARK13 Αργή ΑΚ ; OMI/HTRA2 2p13 PARK14 - ΑΥ PLA2G6 + 22q13.1 PARK15 ΑΥ FBXO7 22q12-q13 ΑΚ = Αυτοσωματικός κυρίαρχος τύπος κληρονόμησης ΑΥ = Υποτελής τύπος κληρονόμησης [232,233]. 56

57 Αυτοσωματικός κυρίαρχος τύπος κληρονόμησης της νόσου του Πάρκινσον PARK1 PARK4 Ο γονιδιακός τόπος PARK1 είναι ο πρώτος που ανακαλύφθηκε το έτος Το υπεύθυνο γονίδιο ήταν το (SCNA) εδράζεται στο χρωμόσωμα 4q21-23, κωδικοποιεί την α-συνουκλεΐνη και ο τύπος κληρονόμησης του είναι αυτοσωματικός κυρίαρχος με υψηλή διεισδυτικότητα [229]. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί τρεις μεταλλάξεις. Η πρώτη μετάλλαξη που αναγνωρίσθηκε από τους Polymeropoulos και συν το 1997 ήταν μία σημειακή μετάλλαξη (G209A) στο εξόνιο 4 όπου έχουμε αντικατάσταση της αλανίνης με θρεονίνη (Αla53Threo) του γονιδίου της α- συνουκλείνης. Αργότερα η ίδια μετάλλαξη βρέθηκε σε ελληνικές οικογένειες αλλά και σε έλληνες του εξωτερικού [234,235,236,237] και το 2001 στην Κορέα [238]. Σε μία Γερμανική οικογένεια βρέθηκε η μετάλλαξη (G88C) του γονιδίου της α- συνουκλεΐνης Α30P με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονόμησης [231]. Στην Ι- σπανία βρέθηκε η μετάλλαξη E46K [239]. Έχουν βρεθεί και ασθενείς με τριπλασιασμό [240] και διπλασιασμό του γονιδίου της α-συνουκλεΐνης [241,242]. Η α-συνουκλεΐνη αποτελείται από 140 αμινοξέα και χωρίζεται σε τρία μέρη. Ένα τελικό αμινοτελικό τμήμα (αμινοξέα 1-60), ένα μεσαίο υδροφοβικό (αμινοξέα 61-95), το οποίο περιέχει ένα μη αμυλοειδικό συστατικό και ένα καρβοξυτελικό τμήμα (αμινοξέα ) [243]. Το αμινοτελικό τμήμα της περιέχει μία α-έλικα (11 αμινοξέα) η οποία μοιάζει με την α-έλικα της απολιποπρωτείνης Α2 και Ε. Το υ- δροφοβικό της τμήμα ευθύνεται για τη δημιουργία ολιγομερών πρωτοινιδίων και ινιδίων. Η α-συνουκλεΐνη ανευρίσκεται στον εγκέφαλο, στον ιππόκαμπο, θάλαμο, ραβδωτό σώμα, μέλαινα ουσία, παρεγκεφαλίδα, μέσα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, στα συναπτικά κυστίδια και στις κυτταροπλασματικές μεμβράνες. Ο ρόλος της α-συνουκλεΐνης δεν είναι καλά διευκρινισμένος. Πιστεύεται ότι συμμετέχει στην πλαστικότητα των συνάψεων, στην ρύθμιση της απελευθέρωσης των ντοπαμινεργικών κυστιδίων και σε αλληλοεπιδράσεις με άλλες πρωτείνες [244]. Συνδέεται με τις μεμβράνες των λιπιδίων, επιδρά με πρωτεΐνες, όπως την ουβικουïτίνη, την πρωτεΐνη , την πρωτεΐνη tau και άλλες [175]. Επίσης συμμετέχει στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης καταστέλλοντας την υδροξυλάση της τυροσίνης, ρυθμίζοντας την επαναπρόσληψή της και αναστέλλοντας την έκλυσή της. Η α-συνουκλεΐνη φωσφορυλιώνεται σε τουλάχιστον τρία πειραματικώς α- ποδεδειγμένα έως σήμερα μέρη φωσφορυλίωσης. Την σερίνη 87 και 129 και την 57

58 τυροσίνη 125. Στη φωσφορυλίωση της σερίνης 129, παίρνουν μέρος οι κινάσες της κασεΐνης 1-2 (CK1,CK2), η G πρωτεΐνη του υποδοχέα της κινάσης 2 και 5 (GRK2- GRK5) [245]. Η α-συνουκλείνη έχει βρεθεί να φωσφορυλιώνεται πρωτίστως στην σερίνη S129 στα σωμάτια Lewy [246], γεγονός που ενισχύει την άποψη ότι η α- συνουκλεΐνη συμμετέχει στους παθογενετικούς μηχανισμούς της νόσου του Πάρκινσον [246]. Η α-συνουκλείνη αποτελεί βασικό συστατικό των σωματίων του Lewy. Επειδή έχει την τάση να συσσωρεύεται, στους μελανοραβδωτούς νευρώνες, μέσω του υδροφοβικού μη αμυλοειδικού συστατικού που περιέχει υποτίθεται ότι συμμετέχει στην παθογένεια των κληρονομικών αλλά και σποραδικών μορφών της νόσου του Πάρκινσον [247]. Η ανεύρεση δε των τριπλετών και διπλετών σε οικογένειες, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η υπερέκφραση της α-συνουκλείνης δρα νευροτοξικά στους νευρώνες. Οι Chau K και συν το 2009 καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι ο θάνατος των νευρώνων στη νόσο του Πάρκινσον είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων [248]. Η α-συνουκλεΐνη αυξάνεται μέσω της φωσφορυλίωσης της S129, λόγω της μειωμένης δράσης του συστήματος του πρωτεοσώματος. Η φωσφορυλίωση της S129 α- σκεί τοξική δράση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες [249], διαδικασία που ενισχύεται από την δυσλειτουργία του πρωτεοσώματος. Εξετάζοντας την σχέση μεταξύ των τύπων της μετάλλαξης και της κλινικής εικόνας που παρουσιάζουν οι ασθενείς, οι ασθενείς με τριπλασιασμό της α-συνουκλεΐνης και την Ε46Κ μετάλλαξη εμφανίζουν άνοια επιπρόσθετα με τα άλλα σημεία παρκινσονισμού. Επίσης τα σωμάτια του Lewy ανευρίσκονται διάχυτα και σε άλλες περιοχές εκτός της μέλαινας ουσίας, έχουν δηλαδή την νευροπαθολογική εικόνα της νόσου σωματίων του Lewy με διάχυτα σωμάτια του Lewy [250,239]. Πτωχή απάντηση στην θεραπεία με L-Dοpa, παρατηρείται στους ασθενείς με διπλασιασμό της α-συνουκλεΐνης χωρίς άνοια. Οι ασθενείς με την μετάλλαξη Αla53Τhr εμφανίζουν σοβαρή γνωστική έκπτωση. Σε γενικές γραμμές οι ασθενείς με τις μεταλλάξεις της α-συνουκλεΐνης, εμφανίζουν παρκινσονισμό σε μικρότερη ηλικία, με καλή απάντηση στην λεβοντόπα, γρήγορη εξέλιξη της νόσου και διαφόρου βαθμού γνωστική έκπτωση ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης. PARK 3 To υπεύθυνο γονίδιο εδράζεται στο xρωμόσωμα 2p13 [251] αλλά το γονίδιο της δεν έχει ταυτοποιηθεί ακόμη. Η κλινική εικόνα μοιάζει με αυτή των σποραδι- 58

59 κών μορφών της νόσου με αργή έναρξη. Μέση ηλικία έναρξης είναι τα 59 έτη και βρέθηκαν να πάσχουν από άνοια οι δύο από τις έξι οικογένειες που έχουν μελετηθεί έως σήμερα. Το γονίδιο της ρεδουκτάσης της σεπιαπτερίνης έχει συσχετισθεί με αυτόν τον γονιδιακό τόπο [252]. PARK 5 Μια άλλη οικογενής μορφή της νόσου του Πάρκινσον κληρονομούμενη με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο βρέθηκε στον γονιδιακό τόπο PARK5 και το γονίδιο που την προκαλεί εδράζεται στο χρωμόσωμα 4q14-p15.1. Η μετάλλαξη στη θέση 193Μ - Ile93Met -του γονιδίου της καρβοξυτελικής υδρολάσης L1 της ουμπικουïτίνης (UCHL-1) έχει βρεθεί μέχρι σήμερα μόνο σε μία Γερμανική οικογένεια [253]. Γεγονός το οποίο οδήγησε κάποιους να τη θεωρήσουν συμπτωματικό πολυμορφισμό [254]. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου είναι παρόμοιες με αυτές της κλασικής έναρξης (49-50 έτη) της σποραδικής μορφής της νόσου του Πάρκινσον. Η UCHL-1 είναι ένα ειδικό ένζυμο που εκφράζεται στους νευρώνες και διασπά το πεπτιδικό καρβοξυτελικό σκέλος της αλυσίδας της ουμπικουιτïνης. Η μετάλλαξη 193Μ έχει τον μισό χρόνο ημίσειας ζωής από την κανονική μορφή του ενζύμου. Το αποτέλεσμα της μετάλλαξης αυτής είναι η ελάττωση της ποσότητας των πρωτεϊνών που διοχετεύονται για αποδόμηση στο σύστημα του πρωτεασώματος. PARK 8 Η γονιδιακή θέση PARK8 περιγράφεται σε μία κληρονομική μορφή της νόσου του Πάρκινσον (με αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο κληρονόμησης της νόσου) οφειλόμενη στη μετάλλαξη του γονιδίου της πρωτεϊνικής κινάσης 2 πλούσιας σε επαναλήψεις λευκίνης LRRK2/Dadarin [255,256] που εδράζεται στο χρωμόσωμα 12 (12p11.2) [257]. Για πρώτη φορά η νόσος περιγράφηκε το 1978 σε μια μεγάλη οικογένεια στην Ιαπωνία με ηλικία έναρξης τα έτη [258]. Αργότερα η ηλικία έναρξης αναφέρθηκε στα 51±6 έτη [257]. Το γονίδιο LRRK2/Dadarin είναι ένα μεγάλο γονίδιο με μέγεθος 144Κb, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεϊνική κινάση 2 πλούσια σε επαναλήψεις λευκίνης [233]. Η λέξη <Dadarin> στη διάλεκτο των Βάσκων σημαίνει τρόμο και προτάθηκε αρχικά ως ονομασία της πρωτεΐνης, για να τονίσει τον έντονο τρόμο που εμφάνιζαν οι οικογένειες της περιοχής με τη μετάλλαξη p.arg1441 Gly. Εκτός από τρόμο οι ασθενείς αυτοί εμφάνιζαν και βραδυκινησία [256,259]. Ο σκελετός του γονιδίου αποτελείται από 1449 ζευγάρια βάσεων κατανεμημένα σε 51 εξόνια. Έχει 2527 α- 59

60 μινοξέα και εκφράζεται μέσω ουβικουïτίνωσης στο κυτταρόπλασμα πολλών οργάνων και ανήκει στην υπεροικογένεια των πρωτεïνών ROCO (περιέχουν πολλαπλές επαναλήψεις της πλούσιας σε λευκίνη κινάσης) [260]. Η λειτουργία της Dadarin είναι ακόμη ασαφής. Υποτίθεται ότι συμμετέχει στην φωσφορυλίωση πρωτεïνών απαραίτητων για την επιβίωση των νευρώνων της μέλαινας ουσίας. Σήμερα έχουν βρεθεί πολλές μεταλλάξεις του γονιδίου, αλλά τουλάχιστον οι 7 από αυτές δείχνουν να είναι παθογνωμονικές για τη νόσο του Πάρκινσον [261,255,256,261,262,263,264,265,266]. Η πιο γνωστή p.gly2019ser βρέθηκε στο 5-7% των οικογενών μορφών της νόσου [264,261,262] και στο 1-2% των σποραδικών περιπτώσεων [262]. Επίσης φαίνεται να υπάρχει μια γεωγραφική κατανομή της μετάλλαξης, η οποία εμφανίζεται σε μεγαλύτερα ποσοστά στη νότια Ευρώπη [στην Ιταλία 5,1% των οικογενών και 0,9 των σποραδικών μορφών της νόσου [267], στην Ισπανία [7,6% των οικογενών και 2,7% των σποραδικών μορφών της νόσου] [268]. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου δεν διαφέρουν από αυτές της σποραδικής νόσου του Πάρκινσον. Οι Farrer και Ross το 2010 σε μία ανασκόπησή τους περιγράφουν τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου [269]. Τα οποία είναι τα εξής: ηλικία έναρξης μετά τα 50 έτη, αργή πρόοδος της νόσου, καλή ανταπόκριση στην λεβοντόπα, ασύμμετρος τρόμος ηρεμίας και /ή βραδυκινησία, δυσκαμψία, με διαταραχές ισορροπίας και βάδισης. Τα παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου είναι παρεμφερή με αυτά της σποραδικής νόσου του Πάρκινσον, αλλά μπορεί να υπάρχουν και κάποιες διαφορές όπως απώλεια νευρώνων της μέλαινας ουσίας και γλοίωση, απουσία των σωματίων του Lewy, έγκλειστα ουμπικουïτίνης, έγκλειστα TDP-43 και νευροïνίδια [270,255,269,271, 257] Αυτοσωματικός υποτελής τύπος κληρονόμησης της νόσου Πάρκινσον PARK2 Η γονιδιακή θέση PARK2 περιγράφεται σε μία κληρονομική μορφή της νόσου του Πάρκινσον (με αυτοσωματικό υποτελή τύπο κληρονόμησης της νόσου) οφείλεται στη μετάλλαξη της παρκίνης η οποία βρέθηκε στην Ιαπωνία [230] και έχει χαρτογραφηθεί στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 6,6q25,2-q27. Η παρκίνη δρά σαν πρωτεϊνική λιγκάση (Ε3) της ουμπικουïτίνης [272]. Το σύστημα ουμπικουïτίνης-πρωτεοσώματος, είναι ένα σημαντικό πρωτεολυτικό ενδοκυττάριο 60

61 σύστημα υπεύθυνο για μια σειρά σημαντικών κυτταρικών διαδικασίων (πρόοδος του ενδοκυττάριου κύκλου, η σηματοδότηση των κασπασών, η αναδόμηση του DNA, η απόπτωση, η μεταγραφή, ο μεταβολισμός, η ανοσία και η εκφύλιση των νευρώνων [273]. Το σύστημα της ουμπικουïτίνης αποτελείται από τρία ένζυμα. Το ένζυμο ενεργοποίησης (Ε1), σύζευξης (Ε2) και το ένζυμο ουμπικουïτίνη-πρωτείνη λιγκάση (Ε3). Η Ε3 είναι ο μεταφορέας των μορίων ουμπικουïτίνης τα οποία στοχεύουν πρωτεΐνες και δημιουργούν την αλυσίδα της ουμπικουïτίνης. Η αλυσίδα αυτή αναγνωρίζεται από το πρωτεόσωμα 26S ως πρωτεολυτικό σημάδι. Οι μεταλλάξεις της παρκίνης δημιουργούν συσσωρεύσεις με αποτέλεσμα το θάνατο των νευρώνων. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί πάρα πολλές μεταλλάξεις σημειακές, προσθήκες, ελλείμματα,διπλασιασμοί και τριπλασιασμοί [230,274]. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου εκτός από τα συμπτώματα της ιδιοπαθούς νόσου περιλαμβάνουν και κάποια άλλα χαρακτηριστικά σημεία, όπως πρώιμη έ- ναρξη<40 έτη ή έναρξη στην εφηβική ηλικία<20 έτη. Έναρξη με δυστονικά φαινόμενα στα κάτω άκρα, καλή απάντηση στη λεβοντόπα με πρώιμες δυσκινησίες, αργή πρόοδο της νόσου και απουσία σωματίων του Lewy. Επίσης έχει αναφερθεί βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από τον ύπνο. Άτυπες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί, όπως έναρξη μετά τα 72 έτη [275], άνοια [276], ψυχώσεις και προβλήματα συμπεριφοράς [277], παρεγκεφαλιδική αταξία [278], περιφερική νευροπάθεια [279] και ημιπαρκινσονισμός [280]. Ο επιπολασμός της παρκίνης είναι άγνωστος αλλά στην Ευρώπη αγγίζει το 50% των κληρονομούμενων μορφών της νόσου με τον αυτοσωματικό υποτελή τύπο και το 18% των ασθενών με νεανικό παρκινσονισμό χωρίς να έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. PARK6 Η PARK6 οφείλεται σε μετάλλαξη της κινάσης PTEN-induced kinase 1 (PINK1) και είναι η δεύτερη συχνότερη μορφή νεανικού παρκινσονισμού μετά την PARK2. To γονίδιο της νόσου εδράζεται στο χρωμόσωμα 1q Η PINK1 είναι μια μιτοχονδριακή πρωτεΐνη η οποία δρα προστατευτικά στους νευρώνες, προφυλάσσοντας τους από το οξειδωτικό στρες. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται το ίδιο από τη νόσο. Η ηλικία έναρξης της ποικίλλει ακόμη και σε ασθενείς της ίδιας μετάλλαξης [281]. Η έναρξη είναι στην τρίτη με τέταρτη δεκαετία της ζωής [282]. Η κλινική εικόνα της νόσου αποτελείται από πρώιμη έναρξη <40 ή <20 ετών, αργή 61

62 πρόοδο της νόσου με δυστονία στα κάτω άκρα, καλή ανταπόκριση στη λεβοντόπα με δυσκινησίες και διακυμάνσεις [283]. Η νευροπαθολογία της νόσου είναι άγνωστη. PARK7 Το γονίδιο της PARK7 εδράζεται στο χρωμόσωμα 1q36 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη DJ-1. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί 6 ελλειπτικές μεταλλάξεις,μία μετάλλαξη σε ενδόνιο, μία μικρή έλλειψη και δύο μεταλλάξεις εξονίων (εξόνιο1-5, εξόνιο 5-7) [284]. Οι μεταλλάξεις της DJ-1 είναι πιο σπάνιες 1-2% [284] σε σχέση με τις άλλες μορφές νεανικού παρκινσονισμού της παρκίνης και της PINK. Η DJ-1 είναι μια αντιοξειδωτική πρωτεΐνη του κυτταροπλάσματος αλλά μετά την οξείδωση της ανευρίσκεται στα μιτοχόνδρια [284,285]. Αποτελείται από 189 αμινοξέα και ανήκει στην υπεροικογένεια των DJ-1/Thi/Pfpl. Έχει αναγνωρισθεί ως ογκογονίδιο και συμμετέχει στην αναπαραγωγή. Η κλινική εικόνα είναι παρεμφερής με αυτή της PARK6 και της παρκίνης [286] με πρώιμη ηλικία έναρξης και εμφάνιση δυσκινησιών. Στην οικογένεια που μελέτησε ο Dekker και συν το 2003 τρία από τα τέσσερα πάσχοντα μέλη εμφάνισαν ψυχιατρικές διαταραχές (κρίσεις πανικού) [287]. PARK 9 Ο γονιδιακός τόπος εδράζεται στο χρωμόσωμα 1p36 [288]. Το υπεύθυνο γονίδιο ΑΤP13Α2 κωδικοποιεί μια ομώνυμη πρωτεΐνη που λειτουργεί σαν λυσσοσωμική αντλία. Η κλινική του εικόνα περιλαμβάνει, υπερπυρηνική παράλυση βλέμματος, πυραμιδική σημειολογία, άνοια με καλή ανταπόκριση στη λεβοντόπα και ονομάζεται σύνδρομο Κufor- Rakeb. Η ηλικία έναρξης είναι τα έτη. Τα νευροπαθολογικά ευρήματα της νόσου εκτός από αλλοιώσεις της μέλαινας ουσίας, περιλαμβάνουν και αλλοιώσεις του πυραμιδικού δεματίου, της γέφυρας, και της ωχράς σφαίρας. PARK 10 Ο γονιδιακός τόπος εδράζεται στο χρωμόσωμα 1p32 και βρέθηκε σε μία Ιρλανδική οικογένεια [289]. Η μέση ηλικία έναρξης είναι τα 65 έτη και το υπεύθυνο γονίδιο δεν έχει βρεθεί ακόμη. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου μοιάζουν με αυτές της σποραδικής νόσου του Πάρκινσον. PARK 11 Ο γονιδιακός τόπος εδράζεται στο χρωμόσωμα 2q36-q37 [290]. Η μέση η- λικία έναρξης είναι τα 58 έτη και το υπεύθυνο γονίδιο δεν έχει βρεθεί ακόμη. Οι 62

63 κλινικές εκδηλώσεις της νόσου μοιάζουν με αυτές της σποραδικής νόσου του Πάρκινσον. PARK 13 Ο γονιδιακός τόπος PARK 13 έχει βρεθεί στο χρωμόσωμα 2p13 και το γονίδιο OMI/HTRA2 κωδικοποιεί την πρωτεΐνη OMI/HTRA2, η οποία είναι μια πρωτεάση των μιτοχονδρίων και δρα ως προκασπάση συμμετέχοντας στην απόπτωση [291]. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου δεν διαφέρουν από αυτές των σποραδικών μορφών. PARK 14 Tο γονίδιο της PARK 14 εδράζεται στο χρωμόσωμα 22q13,1 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη PLA2G6. Οι ασθενείς εμφανίζουν δυσκολίες στην κατάποση, δυστονία και πυραμιδικά σημεία. Θεωρείται πλέον ένα ωχρο-πυραμιδικό σύνδρομο [292]. PARK 15 Η PARK 15 έχει βρεθεί στο χρωμόσωμα 22q12-13 και το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη FBXO7, η οποία ανήκει στην οικογένεια των F-box πρωτεϊνών. Αποτελείται από 40 αμινοξέα και είναι συστατικό της λιγάσης της ουμπικουΐτίνης (ubiquitin-protein-ligase complex SCFs). Συμμετέχει στην φωσφορυλίωση μέσω ουβικουΐτίνωσης. Η μετάλλαξη έχει βρεθεί σε μία οικογένεια της Ολλανδίας και οι ασθενείς εμφανίζουν ταχέως εξελισσόμενο παρκινσονισμό με καλή αρχική ανταπόκριση στην λεβοντόπα, αλλά γρήγορη γνωστική έκπτωση και μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος από τη λεβοντόπα [292]. Το 2009 οι Gasser και συν βρήκαν τον γονιδιακό τόπο της PARK 16 στο χρωμόσωμα 1q32 [233] Γενετική προδιάθεση Η γενετική προδιάθεση της νόσου του Πάρκινσον είναι πλέον αδιαμφισβήτητη. Οι μελέτες σε πρώτου βαθμού συγγενείς με νόσο του Πάρκινσον δείχνουν ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου 2-3 μεγαλύτερο σε σχέση με τους υγιείς [293]. Πολλών ειδών επιδημιολογικές μελέτες εξετάζουν το ρόλο της κληρονομικότητας στη νόσο του Πάρκινσον. 63

64 Μελέτες σύνδεσης σε οικογένειες (Linkage analyses) Η μελέτη σύνδεσης σε οικογένειες μας βοηθά να βρούμε την χρωμοσωμική τοποθεσία του γονιδίου που προκαλεί τη νόσο του Πάρκινσον. Η μελέτη σύνδεσης υποδεικνύει τη συσσώρευση ειδικών δεικτών (αλλήλια), με συγκεκριμένο φαινότυπο στο γενεαλογικό δέντρο μιας οικογένειας με πολλά προσβεβλημένα μέλη. Η μονάδα μέτρησης που χρησιμοποιείται είναι το LOD score. Και όταν αυτό υπερβαίνει το 3.0 σημαίνει ότι υπάρχει ισχυρή απόδειξη για σύνδεση μέσα στην οικογένεια. Δύο μελέτες σύνδεσης μη μεντελιανού τύπου κληρονόμησης είναι γνωστές [294,295]. Στη μία σε 113 ζεύγη διδύμων φάνηκε αυξημένη συχνότητα παραπάνω από ότι αναμενόταν. Στη δεύτερη φάνηκε ότι 5 γονιδιακοί τόποι εμφανίζουν ισχυρή σύνδεση ανάμεσα σε οικογένειες με πολλά προσβεβλημένα μέλη (PARK2,17q,8p, 5q και 9q) [295]. Σε μία μελέτη στην Ελβετία που βασίσθηκε σε διαγνώσεις νοσοκομείων για τη νόσο του Πάρκινσον από το 1987 έως το 2001 ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον βρέθηκε αυξημένος σε ασθενείς πρώτου βαθμού των πασχόντων. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι οι γενετικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στην εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον πρώιμης ή όψιμης έναρξης, σε συνδυασμό με περιβαλλοντολογικές επιρροές στην παιδική ηλικία και μπορεί να οδηγούν σε οικογενειακές συναθροίσεις [296]. Μελέτες σε διδύμους Διάφορες μελέτες σε διδύμους έχουν διεξαχθεί από το 1967 οι οποίες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι ο βαθμός συμφωνίας για τον παρκινσονισμό δεν ήταν συχνότερος στους διδύμους από τον αναμενόμενο από τη γενική συχνότητα της νόσου [297]. Ο Τanner CM και συν το 1999 βρήκαν μεγαλύτερο βαθμό συμφωνίας στους μονοζυγωτικούς διδύμους, με έναρξη της νόσου πριν τα 50 έτη (100%) και μικρότερο σε αυτούς με έναρξη της νόσου μετά τα 50 έτη (10,4%). Στους διζυγωτικούς διδύμους ο βαθμός συμφωνίας ήταν 16,7% και 10,2% αντίστοιχα [298]. Τα ποσοστά αυτά αυξήθηκαν στις μελέτες με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων 18Fdopa PET, ο βαθμός συμφωνίας για τους μονοζυγωτικούς διδύμους ήταν πολύ υψηλός (55,6%) και για τους διζυγωτικούς 18,8% [299]. Μελέτες συσχέτισης-προδιαθεσικά γονίδια (Susceptibility genes) Για πολλά χρόνια υπήρχε η αντίληψη ότι η νόσος του Πάρκινσον δεν είχε γενετικό υπόστρωμα. Στο τέλος της δεκαετίας του 1990 όμως παρατηρήθηκε ότι οι συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον εμφάνιζαν

65 αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε σχέση με τον υπόλοιπο πληθυσμό. Έτσι άρχισε η έρευνα των προσβεβλημένων οικογενειών. Οι μελέτες οδηγούν στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν προδιαθεσικά γονίδια τα οποία αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Πολλές μελέτες έχουν διενεργηθεί γύρω από τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ Α-Β και της COMT και την σχέση των πολυμορφισμών αυτών με τη νόσο του Πάρκινσον. Επίσης διερευνήθηκαν οι πολυμορφισμοί των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, τα οποία μπορούν να μεταβολίσουν πολλές από τις νευροτοξίνες. Αυτές με τη σειρά τους εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον. Όπως το GYP2D6, το οποίο απενεργοποιεί την τοξική ουσία MPTP, το GYP2B6 το οποίο εξουδετερώνει τα εντομοκτόνα και το GYP2E1 που αποτοξινώνει τον εγκέφαλο από ξενοβιωτικές ουσίες. Το γονίδιο της συφιλίνης (synphilin -1) το οποίο κωδικοποιείται από την SNCAIP έχει σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Επίσης μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοσερεβρισιδάσης (GBA) το οποίο προκαλεί τη νόσο Gaucher στους εβραίους Εσκενάζι έχει συσχετισθεί και με την νόσο του Πάρκινσον [300]. Μελετήθηκαν και πολυμορφισμοί σε γονίδια του μιτοχονδριακού DNA, στο γονίδιο της τρανσφερίνης και της οξυγενάσης της αίμης και στο γονίδιο της ΑPOE και tau MAP [301,302]. Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με το πόσο ισχυρό είναι το ποσοστό συσχέτισης τους με τη νόσο του Πάρκινσον. Οι πολυμορφισμοί οι οποίοι συσχετίσθηκαν ισχυρά με τη νόσο είναι: ο πολυμορφισμός του γονιδίου της γλουταθειόνης (glutathione-s-transferase), της tau πρωτείνης, της NDUFV2 (24-KDA μέρος του μιτοχονδριακού complex I), το γονίδιο της διχυδρολιποαμίδης της σουξινυλ-τρανσφεράσης. Αμφισβητούμενοι θεωρούνται οι πολυμορφισμοί των γονιδίων, GYP2D6, MAO A-B, COMT, τα γονίδια των υποδοχέων D2-D3-D4, το γονίδιο της MnSOD, της PARKIN, της APOE 4, της α-συνουκλείνης και της α-αντιχημειοθρυψίνης. Αρνητικά συσχετίσθηκαν οι πολυμορφισμοί των γονιδίων του υποδοχέα D5, του μεταφορέα της ντοπαμίνης, της υδροξυλάσης της τυροσίνης (ΤΗ), του υπεροξειδίου της δεσμουτάσης του χαλκού του ψευδαργύρου, (Cu-Zn-SOD), των ιντερλευκινών (IL-1 alpha, IL-1B και του ανταγωνιστή του υ- ποδοχέα IL-1 [303]. Τελευταία γίνονται έρευνες ως προς την κατεύθυνση του κατά πόσο οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που ευθύνονται για τις κληρονομικές μορφές της νόσου 65

66 του Πάρκινσον αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης των σποραδικών μορφών της νόσου. Μικρή σχέση φαίνεται να έχουν οι πολυμορφισμοί SNCA, UCHL1, MAPT, και LRRK2. Δεν συσχετίσθηκαν οι πολυμορφισμοί: PRKN, PINK1, GBA, ATP13A2, HTRA2, NR4A2 και DJ1 [304] Παράγοντες κινδύνου και προστατευτικοί παράγοντες Η αιτιολογία της νόσου του Πάρκινσον παραμένει αδιευκρίνιστη. Οι ισχύουσες μέχρι σήμερα θεωρίες υποστηρίζουν ότι πρόκειται για συνδυασμό της ηλικίας, γενετικών και μη γενετικών παραγόντων Περιβαλοντολογικοί παράγοντες Οι εξωγενείς περιβαλλοντολογικοί παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον είναι τα εντομοκτόνα, παρασιτοκτόνα, η διαβίωση σε αγροτικές περιοχές, το κάπνισμα και το εγκεφαλικό τραύμα [305]. Έκθεση σε φυτοφάρμακα Η ανακάλυψη το 1983 ότι αρκετοί άνθρωποι εμφάνισαν σημεία παρκινσονισμού, μετά την ενδοφλέβια ένεση φαρμάκων τα οποία ήταν μολυσμένα με 1- μεθυλ-4-φενυλ-1,2,3,6-τετραυδροπυριδίνης (MPTP) και η εκλεκτική βλάβη του (MPTP) στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας, οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι η έκθεση σε περιβαλλοντολογικές τοξίνες ενοχοποιείται για την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον [228]. Η ουσία MPTP αποτελεί το κατ εξοχήν πειραματικό πρότυπο πρόκλησης παρκινσονισμού. Έχει παρόμοια χημική σύσταση με αυτή του φυτοφαρμάκου Paraquat το οποίο χρησιμοποιείται στην καταπολέμηση των ζιζανίων (herbicide). Η MPTP εισέρχεται στον εγκέφαλο και μεταβολίζεται από την ΜΑΟ Β, στα νευρογλοιακά κύτταρα αρχικά σε 1-μεθυλ-4-φαινυλ-διυδροπυριδίνη (MPDP) και στη συνέχεια σε 1-μεθυλ-4-φαινυλπυριδίνη (MPP*). Η ΜPP* εισέρχεται στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και αναστέλλει κυρίως την αναπνευστική άλυσο των μιτοχονδρίων με αποτέλεσμα μείωση της ATP, διαταραχή του κυτταρικού ασβεστίου και θάνατο του κυττάρου [306]. Δημιουργούνται ελεύθερες ρίζες οξυγόνου με συνέπεια το οξειδωτικό στρες και υπεροξείδωση των λιπιδίων της μεμβράνης. Αναστέλλει την υδροξυλάση της τυροσίνης και την αποκαρβοξυλάση της DOPA με α- ποτέλεσμα την οξεία ελάττωση της ντοπαμίνης στο μελαινοραβδωτό σύστημα. 66

67 Συνδέεται και με την νευρομελανίνη και απελευθερώνεται σιγά-σιγά επιδρώντας τοξικά στα μιτοχόνδρια για αρκετό διάστημα. Από το 1983 μέχρι σήμερα πολλές μελέτες ασχολήθηκαν με την έκθεση σε εντομοκτόνα, την αγροτική ενασχόληση, την χρήση πηγαδίσιου νερού και τη σχέση τους με τη νόσο του Πάρκινσον. Σε μία ανασκόπηση 19 μελετών οι οποίες αφορούσαν την έκθεση σε περιβαλλοντολογικές τοξίνες και τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου από το 1989 έως το 1999 ο Priyadarshi και συν το 2000 [307], παρατήρησαν μεγάλη ετερογένεια ανάμεσα στις μελέτες και ένα συνδυασμένο ΟR για τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου του Πάρκινσον της τάξεως του 1,94 (με όρια αξιοπιστίας 95% 1,49-2,53) που ταιριάζει με μεταγενέστερες μελέτες [308,309]. Μία μόνο μελέτη ασχολήθηκε με την έκθεση σε εντομοκτόνα και την εργασία σε δενδροφυτείες σε άνδρες. Σημαντικά αυξημένος ήταν ο κίνδυνος σε άνδρες που δούλευαν πάνω από 10 έτη σε δενδροφυτείες και μη σημαντικός ήταν ο κίνδυνος σε αυτούς που είχαν επαφή με εντομοκτόνα [310]. Σε μία άλλη μελέτη μεταξύ 149 ασθενών και 129 υ- γιών στη Μινεσότα, η έκθεση σε φυτοφάρμακα σχετιζόμενη ή όχι με αγροτική εργασία, βρέθηκε να συνδέεται με τη νόσο του Πάρκινσον στους άνδρες (OR-2,5; με όρια αξιοπιστίας 95%=1,1-5,7), ενώ έξι ακόμη κατηγορίες χημικών δεν βρέθηκαν να σχετίζονται με τη νόσο [311]. Έκθεση σε βαρέα μέταλλα Έχει παρατηρηθεί θετική σχέση μεταξύ της έκθεσης σε βαρέα μέταλλα όπως μόλυβδος, μαγγάνιο, αμάγαλμα, αλουμίνιο, χαλκό, σίδηρο, ψευδάργυρο και του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Ο μηχανισμός δράσης των παραπάνω μετάλλων είναι μέσω συσσώρευσης τους στη μέλαινα ουσία και αύξηση του οξειδωτικού στρες [312]. Σε μία μελέτη χρόνιας έκθεσης σε μόλυβδο σε 121 παρκινσονικούς ασθενείς και 414 υγιείς, με μετρήσεις στοιχείων όπως τη συγκέντρωση του μόλυβδου στην κνήμη και στην πτέρνα και τη συγκέντρωσή του στο αίμα, το OR για το υψηλότερο τρίτο της δια βίου επιβίωσης έκθεσης σε σχέση με το χαμηλότερο τρίτο της έκθεσης, ήταν 2,27 (με όριο αξιοπιστίας Cl=1,13-4,55) [313]. Όσον αφορά το μαγγάνιο, οι Santamira και συν το 2007 υποστηρίζουν ότι μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον, αλλά παραμένει αδιευκρίνιστη η επίδραση του περιβάλλοντος (βιομηχανικά λύματα, καύσιμα) [314]. Μία μελέτη σε συμμετέχοντες στον Καναδά (Τορόντο και Χάμιλτον) η οποία 67

68 ερεύνησε τη συγκέντρωση μαγγανίου σε περιοχές κυκλοφοριακής αιχμής αλλά και σε οικισμούς, βρήκε θετική σχέση του μετάλλου και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου μόνο στο Χάμιλτον και όχι στο Τορόντο [315]. Οι οξυγονοκολλητές είναι εκτεθειμένοι στο μαγγάνιο. Οι Marsh GM & Gula MJ το 2006 [316] μελέτησαν εργαζομένους της βιομηχανίας Caterpillar από το Δεν βρέθηκε κάποια σχέση μεταξύ των οξυγονοκολλητών και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου. Παρόλες τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί τα τελευταία χρόνια σχετικά με την επίδραση της έκθεσης στα βαρέα μέταλλα και τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον τα αποτελέσματα είναι ακόμη αμφισβητούμενα [312,317] Διαιτητικές συνθήκες και συνθήκες διαβίωσης Κάπνισμα Σήμερα είναι πλέον γνωστή η αντίστροφη σχέση μεταξύ νόσου της Πάρκινσον και καπνίσματος. Βάσει των πιο πρόσφατων δεδομένων η σχέση αυτή αμφισβητείται. Δύο μελέτες ασχολούνται με το συγκεκριμένο ζήτημα. Στη μία (Cancer prevention Study II Nutrision Cohort) βρέθηκε ότι αυτοί που είχαν σταματήσει το κάπνισμα σε μεγαλύτερη ηλικία και είχαν λιγότερα χρόνια από τη διακοπή του καπνίσματος εμφάνιζαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Ένα ποσοστό 30%-60% μειωμένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον είχαν αυτοί που κάπνιζαν για έτη πριν την έναρξη των συμπτωμάτων, αλλά όχι για αυτούς που κάπνιζαν για 25 και παραπάνω έτη [318]. Αυτό προϋποθέτει ότι ο μειωμένος κίνδυνος δεν οφείλεται στις αλλαγές στις καπνιστικές συνήθειες στην προκλινική φάση της νόσου. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα και στη μελέτη της Σιγκαπούρης [319]. Αντίστροφη φάνηκε η σχέση μεταξύ καπνίσματος και νόσου Πάρκινσον και σε μία ανασκόπηση, οκτώ μελετών ασθενών-μαρτύρων και τριών cohort μελετών, με υπεροχή των αγροτών στις cohort σε σχέση με τις μελέτες ασθενών μαρτύρων και στους νεότερους σε σχέση με τους γηραιότερους σε έναρξη της νόσου [320]. Τσάι-καφές Οι μελέτες σχετικά με την κατανάλωση καφέ και τσαγιού και τον μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον είναι πρόσφατες και διφορούμενες. Ο προστατευτικός ρόλος του καφέ αποδόθηκε στην αναστολή των Α2 αδενοσινικών 68

69 υποδοχέων από την καφεΐνη. Στην Φιλανδία η οποία έχει το μεγαλύτερο κατά κεφαλή παγκοσμίως ποσοστό κατανάλωσης καφέ, σε μία μελέτη βρέθηκε μειωμένος κίνδυνος εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον, με συνυπολογισμό και άλλων παραγόντων όπως το κάπνισμα. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα και για τους καταναλωτές τσαγιού [321]. Στη μελέτη της Σιγκαπούρης η κατανάλωση καφέ είχε αντίστροφη σχέση με την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον. Η κατανάλωση τσαγιού δεν φάνηκε να σχετίζεται εκτός από το μαύρο τσάι [319]. Γαλακτοκομικά προϊόντα Στη μελέτη για την πρόληψη του καρκίνου η κατανάλωση γαλακτοκομικών προϊόντων σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον ανεξάρτητα από την περιεκτικότητά τους σε ασβέστιο, βιταμίνη D και λιπαρά. Σε μία αναδρομική μελέτη τριών προοπτικών μελετών ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου στους καταναλωτές γαλακτοκομικών προϊόντων βρέθηκε σημαντικά αυξημένος (hazard ratio=1,6, με όριο εμπιστοσύνης=1,3-2,0) [322]. Ουρικό οξύ Το ουρικό οξύ είναι αντιοξειδωτικό και έχει μελετηθεί η σχέση του με τη νόσο του Πάρκινσον. Σε μία μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε επαγγελματίες υγείας (n= άνδρες με 84 σποραδικές περιπτώσεις) οι Weisskopf και συν το 2007 [323] καταλήγουν ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στο πλάσμα μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου του Πάρκινσον. Στη μελέτη της Βρετανίας (1052 παρκινσονικοί 6634 υγιείς), οι άνδρες και όχι οι γυναίκες με ουρική αρθρίτιδα εμφάνισαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον (OR=0,60, με όριο αξιοπιστίας=0,40-0,91) [324]. Ορμονικοί παράγοντες O ρόλος των οιστρογόνων και ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον μελετήθηκε διεξοδικά από πολλούς ερευνητές με αντικρουόμενα έως σήμερα αποτελέσματα. Η αφορμή για τις έρευνες δόθηκε από τις παρατηρήσεις των επιδημιολογικών μελετών και τα υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού και επίπτωσης της νόσου σε άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες. Μερικές εξ αυτών υπολογίζουν τον επιπολασμό στους άνδρες έως και δύο φορές παραπάνω σε σχέση με τις γυναίκες [325,326,32]. Οι Haaxma C και συν το 2007 υπολογίζουν την ηλικία έναρξης της νόσου στα 53,4 έτη στις γυναίκες και 51,3 στους άνδρες [327]. Ο Alves G και συν το

70 [328] σε μία μελέτη συγκεκριμένου πληθυσμού στα 68,6 έτη στις γυναίκες και 66,3 στους άνδρες (p=0,062). Οι Pavon JM και συν το 2010 [329] εξέτασαν διεξοδικά προγενέστερες μελέτες που αφορούσαν τον ρόλο των οιστρογόνων στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Ο νευροπροστατευτικός τους ρόλος που φαίνεται σε κάποιες μελέτες αμφισβητείται σε κάποιες άλλες. Σήμερα είναι γενικά αποδεκτό ότι η νόσος του Πάρκινσον είναι μία νόσος πολυπαραγοντική. Οι μηχανισμοί που έχουν ενοχοποιηθεί είναι το οξειδωτικό στρες, οι κακώσεις της κεφαλής, οι λοιμώξεις, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και του πρωτεοσώματος [330,331]. Τα οιστρογόνα έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν τη σύνθεση, το μεταβολισμό και τη μεταφορά της ντοπαμίνης, καθώς επίσης και τη ρύθμιση των ντοπαμινεργικών υποδοχέων [332]. Κάποιες μελέτες υποστηρίζουν τον νευροπροστατευτικό ρόλο των οιστρογόνων και κάποιες όχι [333,334]. Υπέρ της νευροπροστασίας των οιστρογόνων είναι τα εξής: η πρόωρη εμμηνόπαυση, μικρό διάστημα εμμηναρχής-εμμηνόπαυσης, καθώς και συνολική διάρκεια εγκυμοσύνης έως 30 μήνες και θεωρούνται παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Επίσης σε μία μελέτη στη Μινεσότα υπολογίσθηκε η επίπτωση της νόσου του Πάρκινσον σε 2368 γυναίκες που είχαν υποστεί αφαίρεση της μίας (n=1252) ή και των δύο ωοθηκών (n=1075), πριν την εμμηνόπαυση με ένδειξη που δεν αφορούσε κακοήθεια, για το χρονικό διάστημα από το Οι γυναίκες με αμφοτερόπλευρη αφαίρεση των ωοθηκών είχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (hazard ratio=1,68 με όριο αξιοπιστίας 95% =1,06-2,67). Ο κίνδυνος αυξάνονταν σε νεαρότερες γυναίκες (P=0,01) [335]. Οι Benedetti M και συν το 2001 [336] βρήκαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε γυναίκες με υστερεκτομή (με ή χωρίς ωοθηκοτομή). Ερευνάται επίσης και η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα μετά την εμμηνόπαυση. Στην έρευνα των Currie L και συν το 2004 [337] η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα συνδέθηκε με χαμηλότερα ποσοστά εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Στην έ- ρευνα των Popat R και συν 2005 μεταξύ γυναικών μετά από χειρουργική εμμηνόπαυση, η υποκατάστασή τους με οιστρογόνα εμφάνιζε υψηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Πάρκινσον (προσαρμοσμένο OR 2,6 με όριο αξιοπιστίας 95%=1,1-1,6). Ενώ μεταξύ γυναικών σε φυσιολογική εμμηνόπαυση δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος [334]. 70

71 Αγγειακοί παράγοντες Πολλές πρόσφατες μελέτες ασχολήθηκαν με τη σχέση των διάφορων αγγειακών παραγόντων και τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Διαβήτης Τρεις επιδημιολογικές μελέτες έχουν γίνει για τη σχέση του διαβήτη και τη νόσο του Πάρκινσον. Η πρώτη στη Φιλανδία σε ασθενείς και για διάρκεια 18 ετών. Βρέθηκαν 633 πάσχοντες από νόσο του Πάρκινσον και διαβήτη τύπου 2 με hazard ratio 1,83 και όριο αξιοπιστίας (95%=1,21-2,76) [338]. Στη δεύτερη μελέτη (Nurses Health Study) μεταξύ γυναικών για διάρκεια 23 ετών και σε μια μελέτη επαγγελματιών (Ηealth Professionals Follow-up Study) σε άνδρες για διάρκεια 13 ετών, δεν υπήρχε σχέση ανάμεσα στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον και διαβήτη τύπου 2 (hazard ratio=1,04,με όριο αξιοπιστίας 95%=0,74-1,46) [339]. Σε μία μελέτη σε 352 πρόσφατα διαγνωσμένων ασθενών με νόσο του Πάρκινσον και 484 μαρτύρων, οι άνδρες με διαβήτη τύπου 2 είχαν μικρότερο ποσοστό κινδύνου εμφάνισης της νόσου σε σχέση με αυτούς που δεν έπασχαν από τη νόσο του Πάρκινσον. (Άνδρες:OR=0,52,95% CI=0,28-0,97). Η σχέση ήταν ασθενέστερη στις γυναίκες. Γυναίκες:OR =0,80,95% CI=0,35-1,83) [340]. Υπέρταση Μία οριακά θετική σχέση μεταξύ των αυξημένων τιμών αρτηριακής πίεσης και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον αναφέρεται σε μία μόνο μελέτη μεταξύ γυναικών [340]. Χοληστερίνη Οι Hu Gang και συν το 2008 [341] επιχειρούν μία ανασκόπηση των πιο πρόσφατων έως τώρα μελετών αναφορικά με το ρόλο της χοληστερίνης στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Έως σήμερα έχουν διεξαχθεί μελέτες ασθενών μαρτύρων [342,343] και προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες [344,345, 341] με αντικρουόμενα ποτελέσματα. Σε μία μελέτη σε 124 παρκινσονικούς και 112 υγιείς, τα επίπεδα χοληστερίνης και η συχνότητα εμφάνισης της νόσου Πάρκινσον ήταν παρόμοια σε παρκινσονικούς και υγιείς. Αλλά παρατηρήθηκε ότι αυτοί που ελάμβαναν αντιλιπιδιμικά σκευάσματα είχαν μικρότερα ποσοστά εμφάνισης της νόσου OR=0,36 με 95% όριο αξιοπιστίας =0,19-0,68, μετά την προσαρμογή της ηλικίας, του φύλου και του καπνίσματος [343]. Επίσης τα χαμηλά επίπεδα LDL 71

72 συνδυάζονταν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου ενώ τα επίπεδα της HDL όχι. Στη μελέτη του Rotterdam (προοπτική μελέτη) που διήρκησε 9,4 έτη, σε 6465 συμμετέχοντες από τους οποίους 87 παρκινσονικοί, τα υψηλά επίπεδα χοληστερίνης συνδέθηκαν με μειωμένα πoσοστά εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον (hazard ratio=0,77, με 95% όριο αξιοπιστίας=0,64-0,94 για αύξηση της ολικής χοληστερόλης κατά 1,0 mmol/l [346]. Φάρμακα Αντιφλεγμονώδη-ασπιρίνη Στη μελέτη του Ρότερνταμ και του Σηάτλ δεν προκύπτει συσχέτιση μεταξύ της λήψης ασπιρίνης και αντιφλεγμονωδών σκευασμάτων και αυξημένου κινδύνου νοσηρότητας από τη νόσο του Πάρκινσον [347]. Στη μελέτη της Καλιφόρνιας σε 293 παρκινσονικούς και 286 υγιείς, βρέθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ λήψης α- σπιρίνης και αντιφλεγμονωδών σκευασμάτων και της νόσου του Πάρκινσον (OR=0,52,95% όριο αξιοπιστίας=0,35-0,79) [348]. Στατίνες Για το ρόλο των στατινών στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον πραγματοποιήθηκε μια πολύ μεγάλη μελέτη πάνω σε 4,5 εκατομμύρια Αμερικανούς. Συγκεκριμένα ερευνήθηκε ο ρόλος της λοβαστατίνης, της σιμβαστατίνης και της ατορβαστατίνης. Μόνο η σιμβαστατίνη συνδέθηκε με σημαντική μείωση στην επίπτωση της νόσου του Πάρκινσον (hazard ratio=0,51,95% όριο αξιοπιστίας=0,40-0,55) [349]. Στην Καλιφόρνια σε μια case control μελέτη, βρέθηκε μεγαλύτερη συχνότητα λήψης στατινών, στους υγιείς σε σχέση με τους παρκινσονικούς (OR=0,45; με όριο αξιοπιστίας=0,29-0,71). Επίσης υπήρχε 60-70% μείωση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου για την κάθε μία στατίνη, εκτός της πραβαστατίνης [350]. Καρκίνος και νόσος Πάρκινσον Πολλές επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μικρή επίπτωση των πιο συνηθισμένων μορφών καρκίνου και της νόσου του Πάρκινσον [351], γεγονός το οποίο δεν υποστηρίζεται από την αντίστροφη σχέση του καπνίσματος και της συχνότητας της νόσου [352]. Επίσης επικρατεί η άποψη ότι κάποιο ειδικό γενετικό υπόβαθρο το οποίο προστατεύει από τον καρκίνο, προδιαθέτει συγχρόνως την εμφάνιση στον οργανισμό ειδικών νευροεκφυλιστικών αλλοιώσεων που οδηγούν στη νόσο του Πάρκινσον [352]. Τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για τις οικογενείς μορφές της 72

73 νόσου (PINK1, UCHL-1,LRRK-2,DJ-1) φαίνεται να έχουν ένα περιφερικό ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και οι μεταλλάξεις στα ίδια τα γονίδια θεωρητικά επηρεάζουν το ρίσκο για την εμφάνιση καρκίνου [352]. Οι Εlbaz και συν το 2005 [353] κατέρριψαν το μύθο της αντίστροφης σχέσης της νόσου του Πάρκινσον και του καρκίνου, σε μία μεγάλη μελέτη που έβρισκε μεγαλύτερη την επίπτωση καρκίνου σε παρκινσονικούς σε σχέση με υγιείς. Μεγάλη προσοχή δίνεται τελευταία και για τη συνοσηρότητα της νόσου του Πάρκινσον και του μελανώματος [354,355]. Συγκεκριμένα οι Οlsen JF και συν το 2006 μελετώντας ένα πληθυσμό παρκινσονικών, του εθνικού νοσοκομείου της Δανίας, βρήκαν ότι η διάγνωση του μελανώματος συνδέονταν με περίπου 50% αυξημένο ρίσκο σε αυτούς τους ασθενείς να εμφανίσουν τη νόσο του Πάρκινσον ([OR]=1,44; διάστημα εμπιστοσύνης=1,2). Επίσης ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον είχαν διπλάσιο κίνδυνο να εμφανίσουν μελάνωμα [356]. Διαφορετικές υποθέσεις έχουν γίνει μέχρι σήμερα για να ερμηνευθεί η σχέση της νόσου του Πάρκινσον και του μελανώματος. Αρχικά ενοχοποιήθηκε η θεραπεία με λεβοντόπα λόγω της εμφάνισης μελανώματος σε ασθενή τρεις μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας του με το φάρμακο. Η υδροξυλάση της τυροσίνης χρησιμοποιεί ως υπόστρωμα την λεβοντόπα και μέσω αυτής της οδού είναι πιθανόν να επιταχύνεται η ανάπτυξη του μελανώματος. Η θεωρία αυτή δεν επιβεβαιώθηκε σε προγενέστερες μελέτες [357,158] καθώς επίσης και σε πιο πρόσφατες [359,360]. Σε δεύτερη φάση ενοχοποιήθηκαν οι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες, όπως κάπνισμα και κοινωνικό- οικονομικοί παράγοντες [354,361,362]. Τελικά δεν αποδείχθηκε κάποια θετική σχέση μεταξύ των παραπάνω παραγόντων και του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης μελανώματος στους παρκινσονικούς. Παρατηρήθηκε ότι η μελάχρωση του δέρματος η οποία αποτελεί ένα καθοριστικό παράγοντα για τον αυξημένο κίνδυνο μελανώματος, σχετίζεται και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Άνθρωποι με κόκκινα μαλλιά, ή ομόζυγοι στον melanocortin 1 receptor (MC1R) Arg 151Gys αλλήλιο κινδύνευαν δύο με τρεις φορές περισσότερο να εμφανίσουν σε σχέση με τους υπόλοιπους [361]. Και άλλα γονίδια όπως οι κυκλίνες και οι εξαρτώμενες κυκλάσες από τις κυκλίνες (CDKs) οι οποίες υπερεκφράζονται στα μελανοκύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό θάνατο στη νόσο του Πάρκινσον. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό μελανώματος θεωρείται 73

74 πλέον ένας από τους βασικότερους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον, σχεδόν στο διπλάσιο [363,364] Παθογένεια της νόσου Το κύριο παθολογοανατομικό γνώρισμα της νόσου του Πάρκινσον είναι η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας και η παρουσία των σωματίων του Lewy. Το ερώτημα όμως είναι ποιοι παράγοντες οδηγούν στην εκφύλιση και το νευρωνικό θάνατο των κυττάρων της μέλαινας ουσίας. Σήμερα θεωρείται ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ περιβαλλοντολογικών νευροτοξινών σε συνδυασμό με τη γενετική προδιάθεση προάγουν τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και του οξειδωτικού στρες στους μελανοραβδωτούς νευρώνες οι οποίοι πεθαίνουν προγραμματισμένα (απόπτωση). Αναλυτικότερα διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η ουσία MPTP, τα παρασιτοκτόνα και άλλες ουσίες που προκαλούν οξειδωτικό στρες, αναστέλλουν το ένζυμο Ι της αναπνευστικής α- λύσου των μιτοχονδρίων (complex I) και προάγουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών (ROS). Οι ελεύθερες ρίζες καταστρέφουν τα κύτταρα άμεσα, ή έμμεσα, προωθώντας τη συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης και συναφών πρωτεϊνών. Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων οδηγεί επίσης σε απόπτωση. Η συσσώρευση της α- συνουκλείνης μπορεί να οφείλεται και σε γενετικές μεταλλάξεις της ίδιας της πρωτεΐνης (PARK 1), είτε σε μεταλλάξεις του συστήματος ουβικουïτίνηςπρωτεοσώματος (PARK2, Parkin, E3 λιγάση, PARK5, UCH-L1, E1 λιγάση). Το σύστημα ουβικουιτίνης πρωτεοσώματος δυσλειτουργεί και δεν μπορεί να απομακρύνει τις συσσωρευμένες πρωτεΐνες με συνέπεια τον κυτταρικό θάνατο. Ο ρόλος των σωματίων του Lewy συζητείται, αν δηλαδή υποδηλώνουν τον κυτταρικό θάνατο ή αντιπροσωπεύουν μια προσαρμοστική απάντηση στις παραπάνω διαδικασίες. Παρόλη την επισταμένη έρευνα των τελευταίων χρόνων, τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα, η αιτία της εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας παραμένει άγνωστη. Αρκετοί πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί έ- χουν προκύψει, χωρίς όμως κανένας να δώσει την οριστική απάντηση στο ερώτημα της αιτιολογίας της νόσου. Στους διάφορους παθογενετικούς μηχανισμούς περιλαμβάνονται το οξειδωτικό stress, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, η φλεγμονή, η διεγερτοτοξικότητα και το πρωτεοτοξικό stress. 74

75 Oξειδωτικό stress Το οξειδωτικό στρες είναι μία από τις διαδικασίες η οποία ενοχοποιείται για την εκφύλιση των νευρώνων της μέλαινας ουσίας. Οι ενεργές ρίζες οξυγόνου (ROS) είναι συστατικά των ελευθέρων ριζών. Οι ελεύθερες ρίζες είναι μόρια με ένα ελεύθερο ηλεκτρόνιο (χωρίς ζευγάρι) στην έξω στοιβάδα. Οι ROS έχουν οξυγόνο με ένα ελεύθερο ηλεκτρόνιο, γεγονός που τις κάνει πολύ ενεργείς. Ανταλλάσουν το ηλεκτρόνιο με άλλα μόρια για να συμπληρώσουν ζευγάρι αλλάζοντας όμως το μόριο. Το οξειδωτικό στρες είναι αποτέλεσμα δύο μηχανισμών: της υπερπαραγωγής ROS και της εξασθένισης των αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Υπάρχουν πολλές πηγές των ενεργών ριζών οξυγόνου όπως η ιονίζουσα και υπεριώδης ακτινοβολία. Η κυριότερη όμως πηγή των ROS είναι τα μιτοχόνδρια τα οποία παράγουν ROS ως αποτέλεσμα της oξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Το 2% του Ο2 που χρησιμοποιούν τα μιτοχόνδρια μετατρέπονται σε υπεροξειδικό ανιόν, Ο2 - [365], πρόδρομος των ROS [366]. Κάποιες από τις ROS είναι: το υπεροξεδικό ανιόν Ο 2--, το υδροξύλιο ΗΟ -, το νιτρικό υπεροξείδιο ΟΝΟΟ -, το υπεροξείδιο του υδρογόνου Η 2 Ο 2 και το νιτρικό οξείδιο ΝΟ. Από όλες τις ROS το ΗΟ - είναι το πιο τοξικό το οποίο παράγεται από την αντίδραση Fenton [Η2Ο2+Fe2+ HO+OH - +Fe 3+ ] και την αντίδραση Ηaber-Weiss [O2 - +H2O2 Fe 3+ HO+OH O2] με την παρουσία του σιδήρου. O δισθενής σίδηρος είναι πολύ ενεργός, προάγει τις αντιδράσεις των ελεύθερων ριζών και καταλύει την αντίδραση Fenton, ενώ ο τρισθενής συμμετέχει στην αντίδραση Ηaber- Weiss. Στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες ο σίδηρος είναι συνδεδεμένος με την νευρομελανίνη, γεγονός που ίσως υποδηλώνει την νευροπροστατευτική δράση της, απομονώνοντας τα βαρέα μέταλλα [367]. Η περιεκτικότητα του σιδήρου στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες αυξάνεται με τα χρόνια αλλά όχι πάνω από τα 40 έτη, ενώ η περιεκτικότητα της νευρομελανίνης αυξάνεται με το γήρας [368]. Η αυξημένη εναπόθεση σιδήρου στους νευρώνες μπορεί να οφείλεται σε ανοικτό αιματοεγκεφαλικό φραγμό, σε διαταραχές στη μεταφορά του, στην απελευθέρωση του από τις αποθήκες του και σε διαταραχές στο μεταβολισμό του. Αυξημένα επίπεδα σιδήρου στη μέλαινα ουσία έχουν αναφερθεί από πολλούς ερευνητές [369,370,371,372]. Στον μεταβολισμό της ντοπαμίνης από τη ΜΑΟ παράγεται υπεροξείδιο του υδρογόνου Η 2 Ο 2 και μόνο από αυτό το γεγονός οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες εκτί- 75

76 θενται σε οξειδωτικό στρες [Ντοπαμίνη +Ο2+Η διυδροξυλφαινυλακεταλδεΰδη +ΝΗ3+Η2Ο2] [373]. Επιπρόσθετα η ντοπαμίνη αυτοοξειδώνεται σε κινόνες. Ο μεταβολισμός της ντοπαμίνης από την ΜΑΟ, η αυτοοξείδωσή της και η αλληλεπίδρασή της με τον σίδηρο προάγουν το οξειδωτικό στρες και τον θάνατο των νευρώνων [374]. Τα κύτταρα έχουν αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς για να ελέγχουν τα επίπεδα των ROS [375]. Μερικοί από αυτούς είναι τα εξής ένζυμα: η καταλάση, η υπερπεροξειδάση της γλουταθειόνης, και η υπεροξειδάση της δεσμουτάσης. Η γλουταθειόνη είναι το μεγαλύτερο υδατοδιαλυτό αντιοξειδωτικό και είναι μέρος του GPX συστήματος [375,376]. Παράγεται στα νευρογλοιακά κύτταρα. Τα επίπεδά της είναι μειωμένα κατά 30-60% στη νόσο του Πάρκινσον [377,378] και αποτελούν έμμεσο δείκτη του οξειδωτικού στρες. Τα επίπεδα της υπεροξειδάσης της δεσμουτάσης έχουν βρεθεί σε νεκροτομικές μελέτες αυξημένα στο φλοιό παρκινσονικών [379]. Σημαντικά λιποδιαλυτά αντιοξειδωτικά είναι η α-τοκοφερόλη και το συνένζυμο Q10. Οι ROS δρουν σε πολλά επίπεδα. Αλληλεπιδρούν με τα πολυακόρεστα λιπίδια και τα υπεροξειδώνουν [380] με αποτέλεσμα να συσσωρεύονται οι πρωτεΐνες στις μεμβράνες και να τις καταστρέφουν [381]. Η οξείδωση των πρωτεϊνών διευκολύνει την αποδόμησή τους. Οι ROS επιτίθενται στο DNA δημιουργώντας βλάβες και ειδικές δομικές αλλαγές, οι οποίες είναι πιο ευαίσθητες στη γενετική προδιάθεση για τη νόσο του Πάρκινσον [382]. Το υδροξύλιο ανιόν το οποίο παράγεται αλληλεπιδρά με τα μόρια γουανίνης του DNA με αποτέλεσμα την 8- υδροξυδεεοξυγουανίνη, η οποία διαβάζεται ως θυμίνη κατά το διπλασιασμό του DNA. Έτσι έχουμε μία νέα μετάλλαξη δηλαδή αντικατάσταση της γουανίνης κυτοσίνης GC, από αδενίνη-θυμίνη ΑΤ [383]. Οι Sanchez Ramos J και συν 1994 μέτρησαν αυξημένα επίπεδα της 8-υδροξυδεεοξυγουανίνης στη μέλαινα ουσία παρκινσονικών ασθενών [384]. Τέλος και άλλοι ερευνητές βρήκαν στη μέλαινα ουσία παρκινσονικών παράγωγα καταστροφής του DNA [385,386]. Όπως αναφέρθηκε οι ROS προάγουν την συσσώρευση πρωτεϊνών όπως η α-συνουκλείνη, η ουβικουιτίνη, η DJ-1 οι οποίες αλληλεπιδρούν με το σύστημα ουβικουιτίνης πρωτεοσώματος με αποτέλεσμα τη δημιουργία τοξινών και σωματίων του Lewy, με συνέπεια των κυτταρικό θάνατο. Με όλες αυτές τις διαδικασίες το 76

77 οξειδωτικό στρες φαίνεται να εμπλέκεται σημαντικά στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον [387,388,365,389,390]. Μιτοχόνδρια και νόσος του Πάρκινσον O ρόλος των μιτοχονδρίων στη νόσο του Πάρκινσον άρχισε να συζητείται από την ανακάλυψη της ΜPTP το 1982 στη νότια Καλιφόρνια όπου νεαροί έφηβοι ανέπτυξαν παρκινσονισμό μετά την ενδοφλέβια χρήση συνθετικής ηρωίνης. Οι Langston JW και συν το 1983 ανέλυσαν την ναρκωτική ουσία και βρήκαν ότι η ΜPTP ευθύνεται για την εκφύλιση της μέλαινας ουσίας, στην οποία δεν υπήρχαν σωμάτια του Lewy αλλά γλοίωση και συνάθροιση μικρογλοίας γύρω από τα νευρικά κύτταρα [228,391]. Η ΜPTP βρίσκεται στα αστροκύτταρα και οξειδώνεται σε MPP + (1-methyl- 4-phenylpyridinium ion) από τη ΜΑΟ-Β και στη συνέχεια μεταφέρεται με τους ντοπαμινεργικούς μεταφορείς στους μελανοραβδωτούς νευρώνες. Αρχικά θεωρήθηκε ότι η MPP +, ο ενεργός μεταβολίτης της MPTP καταστρέφει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες μέσω της παραγωγής ROS, αλλά στην πορεία βρέθηκε ότι αναστέλλει το σύμπλεγμα I, complex I, (μείωση του δινουκλεοτιδίου νικοτιναμιδίου της αδενίνης (NADH), το οποίο είναι αναγωγάση του συνενζύμου Q1, των μιτοχονδρίων. Επίσης η MPTP, αναστέλλει τον κύκλο των τρικαρβοξυλικών οξέων, α- ναστέλλοντας το σύμπλεγμα της α-κετογλουταρικής δεχυδρογενάσης [392]. Η ο- ποία προάγει την ΝΑDH στο complex I, και καταλύει την οξείδωση της α- κετογλουταρικής δεχυδρογενάσης σε σουξινάτη. Η οποία με τη σειρά της συμμετέχει στο complex II, της αναπνευστικής αλύσου των μιτοχονδίων. Με την αναστολή του complex I, από την MPTP, καταστρέφονται και τα ντοπαμινεργικά κύτταρα διότι μπλοκάρονται οι μεταφορείς της ντοπαμίνης (υπόστρωμα του complex I), α- ποδεικνύοντας την εκλεκτική δράση της MPTP [393]. Ο κύριος ρόλος των μιτοχονδρίων είναι η παραγωγή ενέργειας για το κύτταρο ΑΤP μέσω της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Επίσης συμμετέχουν στον μεταβολισμό των αμινοξέων, των λιπιδίων, του ασβεστίου και στην απενεργοποίηση των ROS. Τα μιτοχόνδρια είναι ενδοκυττάριες δομές και αποτελούνται από, δύο μεμβράνες έξω μεμβράνη (ΟΜΜ), ενδιάμεσο χώρο, (ΙΜS), έσω μεμβράνη (ΙΜΜ) και μεσοκυττάρια ουσία. Στα μιτοχόνδρια υπάρχουν και δραστηριοποιούνται τέσσερα συμπλέγματα. Το πρώτο I [NADH νικοτιναμίδιο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο)- ουβικινόνης οξειδορεδουκτάσης]. Το δεύτερο II της σουκινάτης ουβικινόνης οξειδορε- 77

78 δουκτάσης. Το III είναι το ουβικινόνη-κυττόχρωμα c ρεδουκτάση, το τέταρτο IV είναι η οξειδάση κυττοχρώματος και το V η ΑΤP συνθάση. Τα μιτοχόνδρια έχουν το δικό τους μητρικό DNA mtdna. Οι μεταφορείς ηλεκτρονίων είναι το συνένζυμο Q (ubiquinone) και το κυττόχρωμα c-.η ενέργεια από την μεταφορά πρωτονίων για τη σύνθεση της ΑΤP προέρχεται από το complex V το οποίο χρησιμοποιεί αυτή την ενέργεια για να προσθέσει μία φωσφονική ρίζα στην διφωσφονική αδενοσίνη για να την μετατρέψει σε ΑΤP. Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση ΑΤP και διαταραχή του μεταβολισμού του ασβεστίου με συνέπεια την καταστροφή των νευρώνων. Η μειωμένη σύνθεση ΑΤP αντανακλάται στη λειτουργία του συμπλέγματος της Να + -Κ + -ΑΤPασης, το οποίο χρησιμοποιεί την ενέργεια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης για να διατηρεί ουδέτερο το δυναμικό των μεμβρανών. Η δυσλειτουργία της Να + -Κ + -ΑΤPασης αυξάνει το ενδοκυττάριο Ca +2, το οποίο με τη σειρά του αλλάζει τη διαπερατότητα της μεμβράνης και προκαλεί διάνοιξη του μιτοχονδριακού πόρου. Απελευθερώνοντας ουσίες οι οποίες συμμετέχουν στην απόπτωση του κυττάρου. Υπάρχουν πλέον πολλές ενδείξεις για το ρόλο της δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον οι οποίες επιβεβαιώνονται και νεκροτομικά. Σε μελέτες αποδεικνύεται η ελάττωση της δραστικότητας του συμπλέγματος I κατά 30-40% στην μέλαινα ουσία σε εγκεφάλους παρκινσονικών α- σθενών σε σχέση με μάρτυρες [394]. Επίσης κάποιες κληρονομικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον λόγω μεταλλάξεων συγκεκριμένων πρωτεϊνών σχετίζονται με τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων όπως η μετάλλαξη της PINK1. Η PINK1 ανήκει στις κινάσες οι οποίες στοχεύουν τα μιτοχόνδρια [395]. συνδέεται με την σιφυλίνη -1 η οποία αντιδρά με την συνουκλείνη. Και οι δύο πρωτεΐνες φωσφορυλιώνονται από την κασείνη κινάση II [396]. Η μεταξύ τους αλληλεπίδραση και η τάση τους για συσσώρευση στα κύτταρα εξαρτάται από τη φωσφορυλίωση. Η DJ-1 μετά την οξείδωσή της εγκαθίσταται στα μιτοχόνδρια [285]. Ο νευροπροστατευτικός της ρόλος στο οξειδωτικό στρες με την αναστολή του συμπλέγματος I της αναπνευστικής αλύσου των μιτοχονδρίων έχει αποδειχτεί [397]. Πρόσφατα και άλλος γενετικός προδιαθετικός παράγοντας συνδέει τα μιτοχόνδρια με τη νόσο του Πάρκινσον. Η ΟΜΙ/ΗtrA2 είναι μια πρωτεΐνη του πυρήνα των μιτοχον- 78

79 δρίων η οποία συμμετέχει στην ομοιόσταση τους. Περισσότερο ο τύπος της μετάλλαξης S399 από ότι ο A141S σχετίσθηκε με την μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [291]. Φλεγμονή και νευροτροφικοί παράγοντες στη νόσο του Πάρκινσον Οι κυτοκίνες είναι βιοενεργείς ουσίες οι οποίες εκλύονται από τα κύτταρα όχι στις συνάψεις αλλά στον περιβάλλοντα χώρο και συμμετέχουν στη φλεγμονή. Τα επίπεδα πολλών από αυτών έχουν μετρηθεί στη νόσο του Πάρκινσον. Κάποιες από αυτές είναι αυξημένες και άλλες όχι. Το συμπέρασμα όμως είναι ότι συμμετέχουν ενεργά στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον ενοχοποιώντας και τη φλεγμονή στην παθογένεια της νόσου. Προσβάλλουν τους υποδοχείς της ντοπαμίνης ή μέσω του ΝΟ (νιτρικού ο- ξειδίου) και της COX2 (κυκλο-οξυγενάση) προάγουν την οξείδωση πρωτεϊνών. Αυξημένα είναι τα επίπεδα της β-μικρογλοβουλίνης, του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF-alpha), η IL-2, TGF-beta και ο EGF. Η β-μικρογλοβουλίνη βρέθηκε αυξημένη στο ραβδωτό σώμα αλλά όχι στο φλοιό παρκινσονικών [398]. To ίδιο και ο TNF-alpha με τους υποδοχείς του που είναι αυξημένοι στα περιφερικά λεμφοκύτταρα [399]. Επίσης τα επίπεδα των IL-1b, IL-6,IL-2,IL-22, βρέθηκαν αυξημένα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στο ραβδωτό σώμα των παρκινσονικών [400,401]. Η ανεύρεση των παραπάνω παραγόντων ενοχοποιεί το ανοσολογικό σύστημα στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον. Τέλος επικρατεί και η άποψη ότι η ενεργοποιημένη νευρογλοία συμμετέχει στην εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Υπέρ αυτής είναι οι ακόλουθες παρατηρήσεις: 1) οι μελανοραβδωτές περιοχές είναι πλούσιες σε νευρογλοία [402], 2) ενεργοποιημένα μικρογλοιακά κύτταρα βρέθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στην τοξική ουσία MPTP [391,403] και 3) η ενδοφλέβια έκχυση λιποπολυσακχαριτών στον ιππόκαμπο, στο φλοιό και στη μέλαινα ουσία πειραματικών μοντέλων προκάλεσε εκλεκτική καταστροφή των ντοπαμινεργικών νευρώνων [404]. Οι Sawada M και συν το 2006, βρήκαν αυξημένα επίπεδα ενεργοποιημένης μικρογλοίας της κλάσης ΜHC II (CR3/43), ICAM -1 (CD 54),LFA-1 (CD11a) στη μέλαινα ουσία και στον κερκοφόρο πυρήνα παρκινσονικών ασθενών [405]. Oι Ηirch EC και Hunot S το 2009 βρήκαν αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων (CD8 +, CD4 + ) στη μέλαινα ουσία παρκινσονικών ασθενών, ενισχύοντας έτσι την άποψη της συμμετοχής της φλεγμονής στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον [406]. Ο 79

80 ρόλος διαφόρων νευροτροφικών παραγόντων στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον έχει γίνει θέμα επισταμένων μελετών. Ο νευροτροφικός παράγοντας TGF (transforming growth factor) και ο bfgf (basic fibroblast growth factor) βρέθηκαν αυξημένοι σε εγκεφάλους παρκινσονικών ασθενών [407]. O νευροτροφικός παράγοντας GDNF έχει βρεθεί να παίζει σημαντικό νευροτροφικό ρόλο στην ανάπτυξη της μέλαινας ουσίας [408]. Σε παρκινσονικούς ασθενείς τα επίπεδα του είναι μειωμένα [409,410]. Ο ΒDNF (Brain derived neurotrophic factor) σε φυσιολογικούς ανθρώπους υπάρχει στο μεσεγκέφαλο στις περιοχές με μέλαινα ουσία [411]. Σε παρκινσονικούς βρέθηκε μειωμένο κατά 70% το mrna του παράγοντα στη μέλαινα ουσία [412]. Εξίσου μειωμένοι βρέθηκαν και οι παράγοντες,ngf, CNTF,EGF και οι νευροτροφίνες ΝΤ-3,ΝΤ-4. O προστατευτικός ρόλος του συστήματος ουβικουιτίνης πρωτεασωμάτων Σε πολλές νευροεκφυλιστικές παθήσεις παρατηρείται το φαινόμενο της α- νώμαλης εναπόθεσης πρωτεϊνών, οι οποίες μέσω πολύπλοκων μηχανισμών παρεμβάλλονται στην παθογένεια της νόσου. Η συσσώρευση διαφόρων παθολογικών ή μεταλλαγμένων πρωτεϊνών είναι κοινό χαρακτηριστικό και άλλων πλην της νόσου του Parkinson νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γεγονός που ίσως υποδεικνύει την πιθανή συμμετοχή τους στην παθογένεια της νόσου [413]. Η διαταραχή αυτή στην ομοιοστασία των πρωτεϊνών μπορεί να προκύπτει είτε από την παθολογικά αυξημένη παραγωγή τους είτε από την ελαττωμένη ικανότητα του κυττάρου να διασπάσει/απομονώσει τις παθολογικές πρωτεΐνες. Τελικά οι παθολογικές πρωτεΐνες συσσωρεύονται και ενδέχεται να δρουν τοξικά είτε άμεσα, είτε μέσω παρεμβολής στην ενδοκυττάρια κυκλοφορία και την αλληλεπίδρασή τους με άλλες πρωτεΐνες (ομοιοπολικοί δεσμοί ή σύνδεση με υδρόφοβες ομάδες). Οι παθολογικές πρωτεΐνες απομονώνονται σε ενδοκυττάρια έγκλειστα. Είναι γνωστό ότι το χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό γνώρισμα της νόσου είναι τα σωμάτια του Lewy τα οποία είναι πολύμορφα έγκλειστα με λιπίδια στο κέντρο περιτριγυρισμένα από συσσωρευμένες πρωτεΐνες (πολυουβικουιτινημένα νευροινίδια) που περιέχουν ένα ευρύ φάσμα πρωτεϊνών με κύρια την α- συνουκλεΐνη [175,8]. Κατά πόσο τα έγκλειστα είναι τοξικά δεν έχει διευκρινιστεί. Εικάζεται πως ίσως αυτά είναι η προσπάθεια του κυττάρου να απομονώσει τις παθολογικές πρωτεΐνες (αφού δεν μπορεί να τις αποδομήσει) και η αδυναμία περαιτέ- 80

81 ρω απομόνωσης σε αυτά τα έγκλειστα των παθολογικών πρωτεϊνών να είναι η αιτία της τοξικότητας. Οι παθολογικές αυτές πρωτεΐνες συσσωρεύονται και δημιουργούν συναθροίσεις έγκλειστα όπως είναι τα σωμάτια του Lewy παρεμβαίνοντας έτσι στη λειτουργία των κυττάρων. Υφίστανται τρεις μηχανισμοί εξουδετέρωσης των παθολογικών πρωτεϊνών. Ο πρώτος μηχανισμός είναι αυτός των χαπερονών, σε αυτές ανήκει η Ηsp (Heat shoch) πρωτεΐνη. Ο δεύτερος μηχανισμός είναι του συστήματος ουβικουιτίνης πρωτεοσώματος, ο οποίος διαθέτει ειδικό σύστημα αναγνώρισης. Και ο τρίτος μηχανισμός είναι της αυτοφαγίας/ λυσσοσωμάτων. Το σύστημα ουβικουτίνης- πρωτεοσώματος είναι ένα κυτταρικό πολύπρωτεϊνικό σύστημα το οποίο εμπλέκεται στην αποδόμηση των πολύουβικοιτινιμένων υδατοδιαλυτών πρωτεϊνών του κυτταροπλάσματος. Η ουβικουιτίνη δρα μέσω των ενζύμων των λιγκασών Ε1,Ε2,Ε3, τα οποία μαρκάρουν τις πρωτεΐνες που πρέπει να αποδομηθούν. Στη συνέχεια το πρωτεάσωμα 26S εγκλωβίζει τις πρωτεΐνες που έχουν υποστεί ουβικουιτίνωση. Το πρωτεάσωμα είναι ένα πρωτεολυτικό σύμπλεγμα με καταλυτικές περιοχές αποτελούμενες από εσωτερικό και ε- ξωτερικό επταμερές δακτύλιο. Οι πρόσφατες ανακαλύψεις ισχυροποιούν το ρόλο του συστήματος ουβικουτίνης- πρωτεοσώματος στις κληρονομικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον. Η παρκίνη είναι μία Ε3 λιγκάση πρωτείνη-της ουβικουιτίνης, η οποία καταλύει την ομοιοπολική σύνδεση της ουβικουιτίνης με τις πρωτεΐνες που πρέπει να αποδομηθούν. Επίσης η μετάλλαξη της ουβικουιτίνης καρβοξυτελικής υδρολάσης L1 (UCH- L1), μιας ευρέως διαδεδομένης στον εγκέφαλο πρωτεΐνης, η οποία μετατρέπει τις πολυουβικουιτινημένες αλυσίδες της ουβικουιτίνης σε μονομερή μορφές. Τέλος η α-συνουκλείνη συνδέεται με το σύστημα ουβικουτίνης- πρωτεοσώματος εφόσον αποτελεί συστατικό των σωματίων του Lewy. Το σύστημα ουβικουϊτίνης-πρωτεασωμάτων παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια όχι μόνο των κληρονομικών αλλά και των σποραδικών μορφών της νόσου. Σε εγκεφάλους παρκινσονικών ασθενών, στην μέλαινα ουσία και όχι σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, βρέθηκε ελάττωση της δραστηριότητας των πρωτεασωμάτων με δομικές και λειτουργικές διαταραχές στην 20S/26S υπομονάδα τους [414,415]. Τελευταία συζητείται και ο ρόλος της αυτοφαγίας στην παθογένεια της νόσου. Η α-συνουκλεΐνη αποδομείται και με το σύστημα αυτοφαγίας/λυσοσωμάτων. Έχει βρεθεί ότι τόσο η μεταλλαγμένη όσο και η περίσσεια α-συνουκλεΐνης ανα- 81

82 στέλλουν το σύστημα αυτοφαγίας/ λυσοσωμάτων σχηματίζοντας στενή σύνδεση με τους υποδοχείς στην επιφάνεια των λυσοσωμάτων [416]. Το εύρημα αυτό εμπλέκει και τα λυσοσώματα στην παθογένεια της νόσου. Διεγερτικοί τοξικοί παράγοντες Στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον εμπλέκονται κάποιες ουσίες με διεγερτική δράση. Διαμέσου του μεταβολισμού τους, είτε προκαλούν μια σειρά από διεργασίες, είτε παράγουν προϊόντα τα οποία δρουν τοξικά στη μέλαινα ουσία. Έ- νας σημαντικός διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο είναι το γλουταμινικό (Glu), ο οποίος εμπλέκεται στην φυσιολογία πολλών βασικών δομών του εξωπυραμιδικού συστήματος. Οι υποδοχείς του γλουταμινικού χωρίζονται σε ιονοτροφικούς (iglu) και μεταβιοτροφικούς (mglu). Οι (iglu) έχουν αγωνιστές τους υποδοχείς (ΝΜDA), τους AMPA και τους kainite KA. Το ασβέστιο το οποίο παράγεται από τη διέγερση των υποδοχέων καταστρέφει το DNA και ενεργοποιεί την πολύαδενινοφωσφορική-ριβόζη-πολυμεράση και τη συνθάση του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ). Αυτό με τη σειρά του παράγει υπεροξείδιο του νιτρικού και άλλες ελεύθερες ρίζες. Η τελική κατάληξη όλων αυτών των διεργασιών είναι το οξειδωτικό στρες με όλες τις συνέπειες που μπορεί να έχει στην κυτταρική λειτουργία και το μεταβολισμό. Επίσης λόγω της εκπόλωσης της κυτταρικής μεμβράνης κατά την οξειδωτική φωσφορυλίωση τα ιόντα Mg +2 δεν καταφέρνουν να αποκλείσουν τους υποδοχείς ΝΜDA οι οποίοι συνεχίζουν να ασκούν τη διεγερτική τους δράση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες καταστρέφοντας τους [417]. Απόπτωση Η απόπτωση είναι ένας προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος που χαρακτηρίζεται από κατάτμηση του πυρήνα, συμπύκνωση της χρωματίνης με κατάτμηση του DNA και διάσπαση του κυττάρου σε καλά διατηρημένα τμήματα, με διατήρηση των οργανυλλίων των πυρηνικών και κυτταρικών μεμβρανών [418,419]. Αρχικά το υπό απόπτωση κύτταρο αποδεσμεύεται από τα γειτονικά του κύτταρα λόγω απώλειας εξειδικευμένων μεμβρανικών σχηματισμών όπως μικρολάχνες και δεσμοσωμάτια. Κατόπιν περνάει μια περίοδο κατά την οποία δημιουργούνται προσεκβολές (blebs) του κυτταροπλάσματος επενδεδυμένες με κυτταρική μεμβράνη από τις οποίες όμως λείπουν τα κυτταρικά οργανίδια. Εν συνεχεία το κυτταρόπλασμα συρρικνώνεται με συμπύκνωση και των οργανιδίων και κατατεμαχισμό του πυρήνα και του DNA. Τελικά μορφολογικά χαρακτηρίζεται από συμπύκνωση της 82

83 χρωματίνης, κατακερματισμό του DNA που οδηγεί σε θραύσματα 200 bp και του κυτταροπλάσματος σχηματίζοντας τα αποπτωτικά σώματα τα οποία εν συνεχεία απορροφώνται από τα γειτονικά κύτταρα [418,419]. Οι κασπάσες είναι οι σημαντικότερες πρωτεάσες που συμμετέχουν στην α- πόπτωση. Έχουν ανακαλυφθεί έως σήμερα 4 είδη απόπτωσης. 1) η κλασσική απόπτωση, 2) η απόπτωση που είναι ανεξάρτητη από τις κασπάσες γίνεται με αυτοφαγία και την παρουσία λυσσοσωμάτων. 3) Η απόπτωση κατά την οποία η έναρξη του κυτταρικού θανάτου εξαρτάται από τις κασπάσες αλλά η εκτέλεση της διαδικασίας μπορεί να είναι ανεξάρτητη από τις κασπάσες, 4) τυχαία νέκρωση και λύση του κυττάρου [420]. Η απόπτωση μπορεί να ενεργοποιηθεί από εξωτερικούς και εσωτερικούς παράγοντες. Εξωτερικοί παράγοντες είναι η δράση των ορμονών, της υπέρυθρης ακτινοβολίας και τα αντιβιοτικά. Εσωτερικοί παράγοντες θεωρούνται οι μεταλλάξεις των γονιδίων. O ρόλος των μιτοχονδρίων στην απόπτωση έχει ερευνηθεί διεξοδικά. Μία σημαντική διαδικασία στην επιβίωση του κυττάρου είναι η σηματοδότηση των μιτοχονδρίων η οποία γίνεται από δύο ειδών πρωτεΐνες μέλη της οικογένειας Βcl-2. Αυτές που υποστηρίζουν την επιβίωση του κυττάρου όπως είναι, οι Bcl-2,Bcl-x l, Bcl-w,Mcl-1,A1/Bfl1 και αυτές που προάγουν την κυτταρική νέκρωση Bax,BaK,BAD,BiK,Bid,Hrk,Bok,BcL-Xs [421]. Οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2 σηματοδοτούν το άνοιγμα του μεγάλου καναλιού των μιτοχονδρίων εκπολώνοντας τη μεμβράνη και ως αποτέλεσμα εκκρίνεται το κυττόχρωμα - c- [422]. Η ανταγωνιστική δράση των δύο οικογενειών ενεργοποιεί τις κασπάσες οι οποίες διαλύουν τα κύτταρα [423]. Η απόπτωση εξαρτώμενη ή μη εξαρτώμενη από τις κασπάσες θεωρείται σαν ένας από τους σημαντικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην καταστροφή των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας στη νόσο του Πάρκινσον. Η μελέτη της τοξικότητας της ΜPTP και της 6-ΟΗDA σε πειραματικά μοντέλα βοήθησε σημαντικά στην κατανόηση της διαδικασίας της απόπτωσης. Η ανακάλυψη αποπτωτικών δεικτών σε εγκεφάλους παρκινσονικών [424,425] και ζώων [426] αποδεικνύει το ρόλο της απόπτωσης στην καταστροφή των ντοπαμινεργικών κυττάρων. Γήρας Το γήρας είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον. Είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων αλλαγών οι οποίες ευθύ- 83

84 νονται για την εκδήλωση αρκετών νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Οι κυτταρικές αλλαγές που συντελούνται προδιαθέτουν στην παθογένεια της νόσου. Παρόλο που τα εγκεφαλικά κύτταρα είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στην επίδραση του γήρατος, ο νευρωνικός θάνατος δεν είναι αυστηρά προκαθορισμένος. Οι μοριακές και κυτταρικές διαταραχές που προκαλεί το γήρας, αλληλεπιδρούν με τα γονίδια και τους περιβαλλοντολογικούς παράγοντες και προσδιορίζουν τη νευροεκφύλιση. Το γήρας σχετίζεται με δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, απελευθέρωση των ελεύθερων ριζών με συνέπεια το οξειδωτικό στρες, μεταλλάξεις του DNA και μειωμένη επιβίωση των κυττάρων [427]. Με το πέρασμα των χρόνων η δράση των πρωτεοσωμάτων μειώνεται με συνέπεια τη συσσώρευση πρωτεινών στον εγκέφαλο [428] όπως της α-συνουκλείνης [429]. Η μείωση της δραστικότητας των καπερνονών οι οποίες εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία του εγκεφάλου να α- ναρρώσει από την καταστροφή [430]. Ο σίδηρος προοοδευτικά αυξάνεται στον ε- γκέφαλο ειδικότερα στη μέλαινα ουσία, καθιστώντας τα κύτταρα πιο ευαίσθητα στις τοξίνες [431]. Τα επίπεδα της ινσουλίνης και οι διακυμάνσεις τους σχετίζονται με το γήρας. Η σωστή ρύθμιση και λειτουργία των μηχανισμών της ινσουλίνης ε- ξασφαλίζουν τη μακροβιότητα των ιστών. Ο υπομεταβολισμός της ινσουλίνης προκαλεί διαβήτη ενώ τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης στον εγκέφαλο προκαλούν νευροεκφύλιση [432]. Με το πέρασμα της ηλικίας παρατηρούνται και λειτουργικές διαταραχές στη μέλαινα ουσία λόγω των διαταραχών του μιτοχονδριακού DNA [433]. Επίσης το γήρας μειώνει, τα επίπεδα της υδροξυλάσης της τυροσίνης και της ντοπαμίνης, τον αριθμό των νευρώνων στη μέλαινα ουσία και την ικανότητα σύνδεσης των ντοπαμινεργικών υποδοχέων [434]. Όλες οι παραπάνω αναφερθείσες διαταραχές σχετίζονται με την παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον. Η α-συνουκλείνη η οποία συμβάλλει στη δημιουργία των σωματίων του Lewy ίσως να δρα προστατευτικά έναντι στην βλαπτική επίδραση του γήρατος που οδηγεί στην νευροεκφύλιση [435]. 84

85 1.5. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Οι πρώτες εμπειρικές φαρμακευτικές προσπάθειες για τη νόσο του Πάρκινσον, επιχειρήθηκαν από τον Charcot τη δεκαετία του 1860, με αποστάγματα φυτών (Αtropa belladonna κ.α) τα οποία περιείχαν αντιχολινεργικά συστατικά, όπως ιοσκίνη και σκοπολαμίνη [436]. Το 1957 ο Carlsson χρησιμοποίησε για πρώτη φορά την dl-dopa [437]. H επανάσταση επιτεύχθηκε με την ανακάλυψη του Κοτζιά και συνεργατών το Οι οποίοι χρησιμοποιώντας υψηλές δόσεις λεβοντόπα από το στόμα είδαν θεαματική βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου [11]. Επιπρόσθετα με τη σύγχρονη χορήγηση περιφερικών αναστολέων της ντόπα -αποκαρβοξυλάσης κατάφεραν να μειώσουν τις παρενέργειες της λεβοντόπα [12]. Σήμερα μετά από 40 χρόνια κλινικής εμπειρίας στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον η λεβοντόπα παραμένει το «χρυσό κλειδί» στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου [438]. Στην πάροδο των χρόνων χρησιμοποιήθηκαν και άλλα θεραπευτικά σκευάσματα καθώς και διαφορετικές θεραπευτικές μέθοδοι αντιμετώπισης της νόσου του Πάρκινσον. Διαδεδομένη είναι πλέον η χρήση των ντοπαμινεργικών αγωνιστών, των αντιχολινεργικών σκευασμάτων, της αμανταδίνης, των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) και της κατεχολ-μεθυλ-τρανσφεράσης (COMT). Τέλος προτείνονται και ειδικές χειρουργικές επεμβάσεις, σύμφωνα πάντα με συγκεκριμένες μορφές της νόσου Λεβοντόπα Η L Dopa ( L-3,4-dihydroxyphenylalanine) είναι ένα αμινοξύ και αποτελεί πρόδρομο ουσία της ντοπαμίνης, στην οποία μεταβολίζεται με τη δράση του ενζύμου αποκαρβοξυλάση της Dopa. Στην φύση υπάρχει σαν L-στερεοισομερές σε ορισμένα λαχανικά. Αρχικά η φαινυλαλανίνη μετατρέπεται από την υδροξυλάση της τυροσίνης σε τυροσίνη. Η υδροξυλάση της τυροσίνης βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα που συνθέτουν κατεχολαμίνες. Στη συνέχεια η τυροσίνη μεταβολίζεται με το ένζυμο υδροξυλάση της τυροσίνης παρουσία μοριακού οξυγόνου και βιοπτερίνης σε 3,4-διχυδροξυ-λ-φαινυλαλανίνη (3,4-dihydroxy-L-phenylalanine, λεβοντόπα). Στη συνέχεια η λεβοντόπα καταλύεται με τη βοήθεια της ντόπα -αποκαρβοξυλάσης [DOPA decarboxylase (DDC)] σε ντοπαμίνη. Η ντόπα αποκαρβοξυλάση αποκαρβοξυλιώνει επίσης και την 5-υδροξυτρυπτοφάνη (5-hydroxytryptophan) πρόδρομη 85

86 ουσία ενός αρωματικού αμινοξέως της σεροτονίνης, για αυτό και ονομάζεται και δεκαρβοξυλάση του αρωματικού αμινοξέως (AADC). Η λεβοντόπα χορηγούμενη από το στόμα απορροφάται από το λεπτό έντερο μέσω του συστήματος μεταφοράς των μεγάλων ουδέτερων αμινοξέων (Logn- Neutral-Aminno- Acid-LNAA). Στη συνέχεια διαχέεται γρήγορα σε άλλους ιστούς κυρίως μυς με χρόνο ημίσειας ζωής 5-10 λεπτά. Τελικά η λεβοντόπα περνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό πάλι μέσω του του συστήματος μεταφοράς των μεγάλων ουδέτερων αμινοξέων. Στην περιφέρεια η λεβοντόπα καταβολίζεται γρήγορα από την αποκαρβοξυλάση σε ντοπαμίνη ΑΑDC και από την κατεχολ-ομεθυλτρανσφεράση COMT (catechol-o-methyltransferase) σε 3-Ο μεθυλντόπα και αποβάλλεται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής λεπτά [439]. Επομένως λιγότερο από 5% της χορηγηθείσας δόσης λεβοντόπα φτάνει στον εγκέφαλο. Για το λόγο αυτό ταυτόχρονα με τη λεβοντόπα χρησιμοποιούνται περιφερικοί αναστολείς (δεν περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό) της αποκαρβοξυλάσης όπως η βενζεραζίδη ή η καρβιντόπα. Η τελική ποσότητα λεβοντόπα που καταλήγει στον εγκέφαλο εξαρτάται και από άλλους παράγοντες σχετικούς με την μεταφορά και την απορρόφηση του φαρμάκου [440]. Η ταχύτητα με την οποία αδειάζει το γαστρικό περιεχόμενο καθώς και οι τροφές οι οποίες είναι πλούσιες σε πρωτεΐνες, μειώνουν τις ποσότητες της λεβοντόπα που περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [441,442]. Στον εγκέφαλο η λεβοντόπα μετατρέπεται σε ντοπαμίνη στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και στα νευρογλοιακά κύτταρα που περιέχουν αποκαρβοξυλάση της Dopa. Η λεβοντόπα μέσα σε λεπτά μετά τη λήψη της βελτιώνει όλα τα κινητικά συμπτώματα της νόσου [443]. Οι Poewe και συν το 2010 [444] σε μία ανασκόπηση τους σχετικά με τις θεραπείες έως σήμερα για τη νόσο του Πάρκινσον, καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με λεβοντόπα δίνει τα καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την κινητική δυσλειτουργία (βελτίωση των σκορ της UPDRS) [445,446]. Επίσης η καλή α- νταπόκριση των ασθενών στη λεβοντόπα συγκαταλέγεται στα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου [447]. Στην κλινική πράξη φάνηκε βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών [448] και μείωση της θνητότητας [449,450]. Τέλος η λεβοντόπα παραμένει ένα καλά ανεκτό φάρμακο για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον ιδιαίτερα για τους ηλικιωμένους [451]. Σήμερα πλέον είναι εφικτή και η παρεντερική χορήγηση της λεβοντόπα, με αποτέλεσμα τα επίπεδά της στο πλάσμα να είναι πιο στα- 86

87 θερά. Έτσι επιτυγχάνεται καλύτερος έλεγχος των δυσκινησιών και των διαστημάτων off [452]. Τα θεαματικά αποτελέσματα της ντοπαμινεργικής θεραπείας στη νόσο του Πάρκινσον υποχωρούν με την πάροδο των ετών αφενός λόγω της εμφάνισης φαρμακευτικών κινητικών παρενεργειών και αφετέρου λόγω της εξέλιξης της νόσου και της παρουσίας κινητικών διαταραχών «πάγωμα» (freezing), διαταραχών ισορροπίας και δυσαρθρίας, δυσφαγίας. Επίσης συμπτώματα όπως νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις, διαταραχές από το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα και διαταραχές του ύπνου δεν απαντούν στην θεραπεία με λεβοντόπα. Οι δύο κυριότερες επιπλοκές μετά από μακρόχρονη θεραπεία με λεβοντόπα, είναι οι κινητικές διακυμάνσεις και οι δυσκινησίες. Ένα ποσοστό 50% και πλέον των ασθενών οι οποίοι βρίσκονται σε θεραπευτική αγωγή με λεβοντόπα για χρονικό διάστημα άνω των πέντε ετών αναπτύσσουν κινητικές διακυμάνσεις [453,454,455]. Η πιο συχνή κινητική διακύμανση είναι η ακινησία στο τέλος της δόσης, ή αλλιώς τα λεγόμενα «wearing off» φαινόμενα στα οποία η επιδείνωση των ασθενών είναι ορατή στο τέλος της δόσης της λεβοντόπα. Πιθανή εξήγηση σε αυτό ίσως είναι ο χρόνος ημίσειας ζωής της λεβοντόπα. Τα διαστήματα «οff» συνήθως εμφανίζονται αργά το απόγευμα και αντιμετωπίζονται δύσκολα παρά τις προσαρμογές των δόσεων. Είναι δυνατόν επίσης οι ασθενείς να βιώνουν μία καθυστέρηση 30 λεπτών και παραπάνω από τη λήψη του φαρμάκου μέχρι την έναρξη της βελτίωσης ή να μη βλέπουν καθόλου βελτίωση από τη ληφθείσα δόση (dose failure). Γεγονός το οποίο έχει σχετισθεί με δυσχέρεια κένωσης του γαστρικού περιεχομένου [456]. Τέλος έχουμε πολύπλοκες κινητικές διακυμάνσεις τα λεγόμενα «on-off» φαινόμενα, με αιφνίδια εμφάνιση παρκινσονικής σημειολογίας, ανεξάρτητη του χρόνου λήψης της λεβοντόπα. Τα ακινητικά φαινόμενα μπορεί να συνοδεύονται από διαταραχές της διάθεσης. Στη φάση off εμφανίζονται συνήθως κατάθλιψη, άγχος και κρίσεις πανικού. Ενώ δυσφορία, υπομανία ή μανία είναι έκδηλες στη φάση on. Συχνά οι ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν ημερήσιες κινητικές διακυμάνσεις έ- χουν συγχρόνως και έντονες κινητικές διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας. Οι δυσκινησίες είναι ανώμαλες ακούσιες κινήσεις οι οποίες οφείλονται στην θεραπεία με λεβοντόπα. Εμφανίζονται στο 30% των ασθενών μετά από δύο χρόνων αγωγή με λεβοντόπα [457] ή και νωρίτερα στους ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον [454]. Ανάλογα με τη φάση εμφάνισής τους σε σχέση με τη δόση της λεβοντόπα χωρίζονται σε τρεις κύριους τύπους. 87

88 Ο πρώτος τύπος δυσκινησίας «peak dose dyskinesias» εμφανίζεται στη φάση της καλύτερης απάντησης στην λεβοντόπα και χαρακτηρίζεται από χορειακές ή βαλλιστικές ασύμμετρες κινήσεις των άκρων. Μπορεί επίσης να συνοδεύεται από γκριμάτσες του προσώπου ή περιστροφικές κινήσεις του κορμού ή του αυχένα. Ο δεύτερος τύπος δυσκινησίας είναι οι διφασικές δυσκινησίες (Diphasic) οι οποίες εμφανίζονται στην αρχή και στο τέλος δράσης της εκάστοτε δόσης λεβοντόπα. Περιέχουν χορειακά και δυστονικά στοιχεία και προκαλούν περίεργες περιστροφικές κινήσεις του κορμού και των άκρων. Ο τρίτος τύπος δυσκινησίας είναι δυστονία η οποία παρατηρείται τις πρώτες πρωινές ώρες (early morning dystonia) προηγείται δηλαδή της πρώτης δόσης λεβοντόπα, είναι επώδυνη και συχνά περιορίζεται στο ένα κάτω άκρο [458]. Η παθοφυσιολογία των δυσκινησιών δεν είναι ακόμη καλά κατανοητή. Τελευταία ενοχοποιούνται για τις δυσκινησίες οι διακυμάνσεις στα επίπεδα της λεβοντόπα που καταλήγουν στον εγκέφαλο. Η διακύμανση αυτή έχει σαν συνέπεια την ακανόνιστη ρύθμιση των ντοπαμινεργικών υποδοχέων. Σε όλη την πορεία της λεβοντόπα από την απορρόφηση της από το έντερο μέχρι την μετατροπή της σε ντοπαμίνη στον εγκέφαλο μπορεί να συμβούν αλλαγές οι οποίες θα οδηγήσουν σε επιπλοκές αλλά και μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος της λεβοντόπα [459]. Επιπλέον ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής της λεβοντόπα (36-96 λεπτά) ευθύνεται για τις διακυμάνσεις στα επίπεδα της λεβοντόπα στο πλάσμα. Οι Stocchi και συν το 2005 [460] παρατήρησαν ότι για το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα πρέπει να υπάρχει μια ευρύτερη κατανομή των δόσεων. Επίσης η λήψη των φαρμάκων κατά ώσεις φαίνεται να παίζει ρόλο στην εμφάνιση των κινητικών επιπλοκών [443,232]. Στη δεκαετία του 1990 κυριαρχούσε η άποψη ότι η λεβοντόπα ίσως είναι τοξική για τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες [461,462]. Θεωρήθηκε ότι οι μεταβολίτες της είναι τοξικοί, ιδιαίτερα το υπεροξείδιο του υδρογόνου επειδή παράγουν ε- λεύθερες ρίζες. Η μέλαινα ουσία περιέχει καταλύτες για την παραγωγή ελευθέρων ριζών πράγμα επικίνδυνο για την ίδια. Σε κάποιες μελέτες φαίνεται ότι η λεβοντόπα δρα προστατευτικά [463,464] Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές χρησιμοποιήθηκαν αρχικά στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον τη δεκαετία του Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές δρουν 88

89 απευθείας στους μετασυναπτικούς υποδοχείς της ντοπαμίνης, παρακάμπτοντας τους εκφυλισμένους προσυναπτικούς μελανοραβδωτούς νευρώνες. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί πέντε τύποι ντοπαμινεργικών υποδοχέων D1,D2,DE3,D4,D5 οι οποίοι χωρίζονται σε δύο μεγάλες οικογένειες: Την οικογένεια των D1- ομοιαζόντων υποδοχέων που περιλαμβάνει τους D1-D5 υποδοχείς, οι οποίοι συνδέονται με την αδενυλική κυκλάση. Και την οικογένεια των D2- ομοιαζόντων υποδοχέων η οποία περιλαμβάνει τους D2,D3,D4, υποδοχείς που δεν συνδέονται με την αδενυλική κυκλάση. Οι D1 και D2 υποδοχείς βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στο ραβδωτό σώμα (κερκοφόρο πυρήνα και κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα) και θεωρείται ότι η βελτίωση της κινητικότητας, οφείλεται σε αυτούς. Οι D3 υποδοχείς κατανέμονται στις λιμπικές περιοχές που ευθύνονται για τη ρύθμιση της συμπεριφοράς και του συναισθήματος. Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές επίσης ελαττώνουν την ενδογενή παραγωγή ντοπαμίνης μειώνοντας έτσι και τους τοξικούς μεταβολίτες της. Η δράση τους είναι εκλεκτική σε συγκεκριμένη οικογένεια υποδοχέων (D2) και έτσι προσφέρουν ένα πιο παρατεταμένο και εκλεκτικό κινητικό αποτέλεσμα με λιγότερες παρενέργειες. Οι Οliveri RL και συν το 2002 παρατήρησαν ότι κάποιοι γενετικοί πολυμορφισμοί του υποδοχέα D2 (τα αλλήλια 13-14) ήταν συχνότεροι, στους παρκινσονικούς οι οποίοι δεν εμφάνιζαν δυσκινησίες. Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι οι συγκεκριμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί του D2 υποδοχέα μειώνουν τις δυσκινησίες [465]. Τέλος υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές ασκούν νευροπροστατευτική και αντιαποπτωτική δράση [466,467]. Παρόλα αυτά οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές απέτυχαν να φτάσουν την αποτελεσματικότητα της λεβοντόπα όσον αφορά την βελτίωση της κινητικής συμπτωματολογίας της νόσου. Χρησιμοποιούνται στην έναρξη της νόσου του Πάρκινσον ως μονοθεραπεία για να αποφύγουμε τις δυσκινησίες που εμφανίζονται οι οποίες είναι λιγότερες από ότι στη μονοθεραπεία με λεβοντόπα [455,445,446] και σε συνδυασμό με λεβοντόπα σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Το 2010 οι Poewe και συν επιχείρησαν μία αναδρομή ανάμεσα σε προηγούμενες μελέτες οι οποίες εξέταζαν το αποτέλεσμα των διαφορετικών θεραπευτικών σκευασμάτων σχετικά με τη νόσο του Πάρκινσον [444]. Συγκριτικές μελέτες τα προηγούμενα χρόνια ανάμεσα σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν λεβοντόπα και κάποιον αγωνιστή, πραμιπεξόλη (CALM-PD trial) [445], περγολίδη (PELMOPET), 89

90 [446], έκριναν αναγκαία την προσθήκη λεβοντόπα για την καλύτερη αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου. Οι Rascol O και συν το 2006, σε μία μελέτη σε ασθενείς σε μονοθεραπεία με ντοπαμινεργικούς αγωνιστές είδαν βελτίωση των δυσκινησιών, η οποία όμως έδειχνε να οφείλεται στην καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας με λεβοντόπα [468]. Στην μελέτη CALM-PD (η επί 4 χρόνια σύγκριση της πραμιπεξόλης με τη λεβοντόπα όσον αφορά τις κινητικές επιπλοκές της νόσου του Πάρκινσον), οι δυσκινησίες μειώθηκαν κατά 37% στην ομάδα των ασθενών σε λεβοντόπα, ενώ στο 20% μειώθηκαν οι δυσκινησίες στην ομάδα των ασθενών με πραμιπεξόλη. Αλλά το 90% των ασθενών με λεβοντόπα ελάμβαναν λεβοντόπα για έξι χρόνια [469].Παρόμοια ήταν τα ευρήματα του Lees AJ και συν το 2001 στη δεκάχρονη μελέτη τους μεταξύ της βρωμοκρυπτίνης και της λεβοντόπα [470]. Όπως επίσης και του Hauser RA και συν το 2007 [471]. Αναφορικά με την ροπινιρόλη και ο Rascol O και συν το 2005 [472], κατέληξαν στα ίδια συμπεράσματα. Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές χωρίζονται σε δύο κατηγορίες τους εργοταμινικούς (έχουν τη χημική σύσταση του αλκαλοειδούς εργοταμίνη) και στους μη εργοταμινικούς. Στους εργοταμινικούς ντοπαμινεργικούς αγωνιστές ανήκουν η βρωμοκρυπτίνη, η λυσουρίδη, η καμπεργολίνη και η περγολίδη. Στους μη εργοταμινικούς ανήκουν η πραμιπεξόλη, η ροπινιρόλη, η πιριβεδίλη, η ροτιγοτίνη και η απομορφίνη. Η μακρόχρονη χρήση των εργοταμινικών ντοπαμινεργικών αγωνιστών στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον μπορεί έχει κάποιες σοβαρές παρενέργειες. Η πνευμονική ίνωση, η περιτοναική ίνωση όπως επίσης και η ίνωση των βαλβίδων της καρδιάς είναι παθήσεις για τις οποίες πρέπει να ελέγχονται συχνά οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον οι οποίοι λαμβάνουν ντοπαμινεργικούς αγωνιστές για διάστημα πάνω από έξι μήνες [473]. Επίσης συχνή είναι και η ερυθρομελαλγία δηλαδή η παροξυσμική, αμφοτερόπλευρη αγγειοδιαστολή ιδίως των άκρων με καυσαλγία, ερυθρότητα και αυξημένη θερμοκρασία του δέρματος. Οι νεότεροι μη εργοταμινικοί αγωνιστές δεν παρουσιάζουν αυτές τις παρενέργειες. Εργοταμινικοί Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές Η βρωμοκρυπτίνη είναι ο πρώτος ντοπαμινεργικός αγωνιστής που χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον το Η βρωμοκρυπτίνη είναι 90

91 ένας αγωνιστής των D2 υποδοχέων με ασθενή ανταγωνιστική δράση προς τους D1 υποδοχείς [474]. Απορροφάται γρήγορα, το μέγιστο επίπεδό του στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1-2 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι 6-8h [475] και μεταβολίζεται κατά 90% στο ήπαρ. Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και λιγότερο από το 5% αποβάλλεται με τα ούρα. Η δόση της βρωμοκρυπτίνης είναι 5-20 mg την ημέρα σταδιακά αυξανόμενη [474]. Αν και αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον στη συνέχεια προστέθηκε στην αγωγή ασθενών που ήδη ελάμβαναν λεβοντόπα [476]. Η περγολίδη άρχισε να χρησιμοποιείται το 1989 ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που ήδη ελάμβαναν λεβοντόπα σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Επιδρά και στις δύο οικογένειες υποδοχέων D1-D2, ιδιαίτερα στους D2 D3 και έχει μικρή αδρενεργική δράση. Απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σύστημα και φτάνει στα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα μέσα σε τρεις ώρες. Έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 27 ώρες. Συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και αποβάλλεται στο 50% από τα νεφρά. Η περγολίδη αποδείχθηκε αποτελεσματική ως μονοθεραπεία αλλά και ως πρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό με λεβοντόπα στη νόσο του Πάρκινσον. Η συνιστώμενη δόση είναι 4-5mg την ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις [474]. Άλλοι εργοταμινικοί αγωνιστές είναι η λισουρίδη και η καμπεργολίνη. Μη εργοταμινικοί Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές Η πραμιπεξόλη είναι ένας συνθετικός μη εργοταμινικός ντοπαμινεργικός αγωνιστής της οικογένειας των D2 υποδοχέων ιδιαίτερα των D3 [477]. Συνδέεται επίσης με υποδοχείς της σεροτονίνης της ακετυλοχολίνης και της αδρεναλίνης. Α- πορροφάται πλήρως και τα μέγιστα επίπεδά της στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 1-3 ώρες με χρόνο ημίσειας ζωής 9-12 ώρες [478]. Περίπου στο 15% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και αποβάλλεται από τα ούρα. Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5mg την ημέρα σε τρεις διαιρεμένες δόσεις [474]. Πολλές μελέτες επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητά της ως μονοθεραπεία της νόσου του Πάρκινσον αλλά και ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν λεβοντόπα. Η α- ποτελεσματικότητα αφορούσε την βελτίωση στην κινητική λειτουργία (UPDRS), στις κινητικές διακυμάνσεις-δυσκινησίες καθώς και στην βελτίωση στην ποιότητα ζωής των ασθενών [445,479,457]. 91

92 Η ροπινιρόλη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των D2- ομοιαζόντων υποδοχέων, ιδιαίτερα των D3 και καθόλου των D1-D5. Απορροφάται ταχέως μέσα σε μία ώρα και έχει χρόνο ημίσειας ζωής έξι ώρες. Συνδέεται στο 40% με τις πρωτεΐνες και μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Η μέγιστη δόση της είναι 8mg την ημέρα σε τρεις δόσεις [480]. Η αποτελεσματικότητά της ως μονοθεραπεία της νόσου του Πάρκινσον αλλά και ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν λεβοντόπα φάνηκε σε πολλές μελέτες [481,482,455]. Η απομορφίνη ανακαλύφθηκε το 1950 από τον Schwab ως ένα αντιπαρκινσονικό σκεύασμα το οποίο βελτίωνε όλες τις κλινικές εκδηλώσεις του παρκινσινισμού [483]. Χρησιμοποιείται όμως ευρέως από το Είναι ένας μη εργοταμινικός αγωνιστής και ο μοναδικός για υποδόρια χρήση. Συνδέεται ισχυρά με τους D4 ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Λιγότερο με τους D2,D3,D5, τους αδρενεργικούς και ελάχιστα με τους D1 υποδοχείς και τους υποδοχείς της σεροτονίνης. Υποδορίως φτάνει τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε 8 λεπτά και δρα για περίπου λεπτά [484,485]. Αποτελεί δε την σωτήρια θεραπεία για ασθενείς με σοβαρά ακινητικά φαινόμενα στο τέλος της δόσης [486,487,476]. Προσοχή χρειάζεται στη χρήση της λόγω της ναυτίας και του εμέτου που προκαλεί η χρήση της. Για αυτό το λόγο προτείνεται η τριήμερη λήψη αντιεμετικών πριν την έναρξή της, τα οποία συνεχίζονται για έξι βδομάδες μετά την αρχική έναρξη. Επίσης προκαλεί σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης και απώλεια των αισθήσεων. Ένας άλλος μη εργοταμινικός αγωνιστής είναι η πιριβεδίλη ένας μικτός D 2 /D 3 μη εργοτανιμικός αγωνιστής, με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, περίπου 20 ώρες. Η παλμική διέγερση των ντοπαμινεργικών υποδοχέων πιθανώς να είναι ένας από τους μηχανισμούς που προκαλούν τις δυσκινησίες. Για αυτό οι ερευνητές στράφηκαν προς άλλους τρόπους χορήγησης των φαρμάκων, έτσι ώστε να εξασφαλισθεί η σταθερή διέγερση στο επίπεδο των ντοπαμινεργικών υποδοχέων. Η Ροτιγοτίνη είναι ένας μη εργοταμινικός ντοπαμινεργικός αγωνιστής ο οποίος χορηγείται διαδερμικά (διαδερμικό έμπλαστρο σιλικόνης), μία φορά την η- μέρα ανεξάρτητα από τη λήψη της τροφής. Ο τρόπος χορήγησής του εξασφαλίζει τη συνεχή και σταθερή πρόσληψη του αγωνιστή. Η πρώτη μελέτη για τη ροτιγοτίνη αφορούσε 242 ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον, στους οποίους χορηγήθηκε ροτιγοτίνη και εικονικό φάρμακο για 11 εβδομάδες [488]. Παρα- 92

93 τηρήθηκε βελτίωση στη UPDRS στους παρκινσονικούς ασθενείς που πήραν ροτιγοτίνη σε σχέση με αυτούς που πήραν εικονικό φάρμακο (p<0,001). Τα παραπάνω αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, η οποία συνέκρινε τη διαδερμική χορήγηση της ροτιγοτίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο [489,490]. Στη μελέτη συμμετείχαν 277 ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον. Μετά από το διάστημα των 24 εβδομάδων υπήρχε σημαντική μείωση του σκορ της UPDRS στους ασθενείς που πήραν ροτιγοτίνη σε σχέση με αυτούς που πήραν εικονικό φάρμακο (p<0,001) και θετική επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε μία άλλη πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη σε 561 ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη ροτιγοτίνη, τη ροπινιρόλη και το εικονικό φάρμακο. Ο ρυθμός ανταπόκρισης στην ομάδα της ροτιγοτίνης ήταν σημαντικά αυξημένος σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (52% v.s 30%. p<0,0001) [491]. Οι παρενέργειες των ντοπαμινεργικών αγωνιστών άσχετα με την ομάδα στην οποία ανήκουν είναι παρεμφερής εκτός από την εμφάνιση ίνωσης (πνευμονικής-καρδιακής), η οποία είναι παρενέργεια μόνο των εργοταμινικών αγωνιστών. Συνήθεις επιπλοκές είναι η ναυτία ο έμετος, η ζάλη, η υπνηλία, η αϋπνία, το περιφερικό οίδημα και η ορθοστατική υπόταση. Μπορεί επίσης να υπάρχουν παρενέργειες κεντρικής αιτιολογίας όπως ψυχιατρικές εκδηλώσεις, παρόμοιες με αυτές που βλέπουμε και στη θεραπεία με τη λεβοντόπα. Δεν είναι σπάνιες οι παραισθήσεις κυρίως οπτικές, η σύγχυση, η κατάθλιψη, η ευερεθιστότητα, η ευφορία, τα εφιαλτικά όνειρα, οι ψευδαισθήσεις και οι παρανοϊκές ψυχώσεις. Εξίσου σοβαρές παρενέργειες είναι η υπερσεξουαλικότητα, ο τζόγος, η αγοραστική μανία, που εμφανίζονται στο 13,7-17,1% των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν ντοπαμινεργικούς αγωνιστές [492,493]. Πολύ σοβαρές μπορεί να είναι και η διαταραχές ύπνου [494]. Ιδιαίτερα έντονο είναι το φαινόμενο στους ασθενείς οι ο- ποίοι λαμβάνουν πραμιπεξόλη και ροπινιρόλη, οι οποίοι αναφέρουν αιφνίδια επεισόδια υπνηλίας πολλές φορές και επικίνδυνα για τη ζωή τους (υπέρμετρη υπνηλία την ώρα της οδήγησης). 93

94 Αναστολείς του ενζύμου μονοαμινοξειδάση Β (ΜΑΟ-Β) Το ένζυμο μονοαμινοξειδάση ΜΑΟ περιέχει φλαβίνη και βρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Το ένζυμο μέσω οξείδωσης προκαλεί απαμίνωση (απομάκρυνση μιας αμινοομάδας από μια ένωση) των κατεχολαμινών όπως επίσης και απενεργοποίηση των ελευθέρων κατεχολαμινών. Ισοένζυμα της ΜΑΟ είναι η ΜΑΟ-Α, η οποία δρα εκλεκτικά στο μεταβολισμό της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης. Και η ΜΑΟ-Β η οποία δρά εκλεκτικά στις φαινυλαιθυλαμίνες συμπεριλαμβανομένης και της β-φαινυλαιθυλαμίνης. Η MAO-Β οδηγεί στην απαμίνωση της ντοπαμίνης και τη σύνθεση του ανενεργού μεταβολίτη της ομοβαλινικού οξέος (4-Hydroxy-3-methoxy-phenylacetic acid HVA). Ο ρόλος της ΜΑΟ στο γαστρεντερικό σύστημα είναι προστατευτικός εμποδίζοντας την είσοδο σε αυτό των αμινών οι οποίες προέρχονται από την τροφή. Οι αναστολείς του ενζύμου ΜΑΟ-Β είναι εκλεκτικοί και μη αναστρέψιμοι αναστολείς της ΜΑΟ-Β «μπλοκάρουν» το μεταβολισμό της ντοπαμίνης και κατά αυτόν τον τρόπο αυξάνουν την ενδογενή και εξωγενή παραγωγή της ντοπαμίνης. Τα κύτταρα της γλοίας είναι οι αποθήκες της ΜΑΟ-Β στον εγκέφαλο. Όταν αρχίσει η εκφύλισή της (π.χ. λόγω γήρατος) αυξάνεται και η δραστικότητα της ΜΑΟ-Β, ελαττώνοντας έτσι το οξειδωτικό στρες στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας [495]. Οι πιο γνωστοί αναστολείς της ΜΑΟ-Β είναι η σελεγιλίνη και η ρασαγιλίνη. Οι μεταβολίτες της σελεγιλίνης στο πλάσμα είναι οι Ν-δεσμεθυλσελεγιλίνη (Νdesmethylselegiline), η L-amphetamine και η L-methamphetamine. Απορροφάται από το γαστρεντερικό σύστημα και ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι δύο με δέκα ώρες. Η συνιστώμενη δόση της είναι 5mg το πρωί (η βραδινή λήψη προκαλεί αϋπνία). Χρησιμοποιείται στα πρώιμα στάδια της νόσου του Πάρκινσον ως μονοθεραπεία [140]. Η θεραπευτική της δράση έγκειται στο γεγονός ότι βελτιώνει τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον τους πρώτους τρεις μήνες και παρατείνει το διάστημα έναρξης της λεβοντόπα έως και εννέα μήνες. Από την έναρξη χορήγησης λεβοντόπα δεν επηρεάζει το ρυθμό εμφάνισης των δυσκινησιών της νόσου [496]. Δεν έχει τεκμηριωθεί η νευροπροστατευτική της δράση [497]. Σε γενικές γραμμές η σελεγιλίνη είναι ένα καλά ανεκτό φάρμακο. Οι πιο συχνές παρενέργειες είναι η ναυτία, η ζάλη, η αϋπνία. Σε συγχορήγηση με αντικαταθλιπτικά και τους αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης πρόκληση σεροτονινεργικού συνδρόμου 94

95 (υπερπυρεξία, τρόμο, επιθετικότητα, αδυναμία, υπέρταση, σύγχυση, σπασμούς, παραλήρημα, κώμα έως και θάνατο) [474]. Για τους αναστολείς της ΜΑΟ-Β, υπάρχουν αναφορές για καρδιολογικές επιπλοκές [498]. Η Ρασαγιλίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ Β πιο ισχυρός από τη σελεγιλίνη, ο οποίος χορηγείται σε δόση 0,5-1mg/24h. Η ρασαγιλίνη δεν δίνει μεταβολίτες της αμφεταμίνης στο πλάσμα όπως η σελεγιλίνη. Η ρασαγιλίνη είναι 5-10 φορές πιο ισχυρός αναστολέας της ΜΑΟ Β (p<0,05) in vivo [499]. Η μελέτη TEMPO (TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson disease Outpatients study) ασχολήθηκε με τη ρασαγιλίνη, σαν μονοθεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον [500]. Μετά από 6 μήνες οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρασαγιλίνη είχαν μεγάλη βελτίωση στη UPDRS σε σχέση με αυτούς με το εικονικό φάρμακο (p<0,001). Επιπλέον οι ασθενείς που έπαιρναν ρασαγιλίνη για 52 εβδομάδες, είχαν σημαντικά μικρότερη λειτουργική έκπτωση σε σχέση με αυτούς που έπαιρναν τις πρώτες 26 εβδομάδες εικονικό φάρμακο και στη συνέχεια ρασαγιλίνη. Γεγονός που υποδηλώνει την τροποποιητική δράση της ρασαγιλίνης στη νόσο του Πάρκινσον. Στη μελέτη LARGO η ρασαγιλίνη (1mg/24h) χρησιμοποιήθηκε ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς σε προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον που ήδη ελάμβαναν λεβοντόπα. Τέλος η μελέτη ADAGIO επιβεβαίωσε περαιτέρω την τροποποιητική δράση της ρασαγιλίνης στη δόση του 1mg/24h και όχι στα 2mg/24h [501,502] Αναστολείς του ενζύμου κατεχολ-ο-μεθυλτρανσφεράσης (COMT) Η COMT έχει βρεθεί σε όλα τα κύτταρα και στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το ένζυμο για να δράσει έχει ανάγκη από Mg 2+ και βοηθά στην αποδόμηση της λεβοντόπα στην περιφέρεια και στη σύνθεση του ανενεργού μεταβολίτη ομοβαλινικού οξέος (ΗVA). Οι αναστολείς της COMT είναι σκευάσματα τα οποία αυξάνουν το χρόνο ημίσειας ζωής της λεβοντόπα ελαττώνοντας το μεταβολισμό του φαρμάκου στο πλάσμα. Επιμηκύνουν με αυτό τον τρόπο τη δράση της κάθε δόσης λεβοντόπα. Πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν ότι οι αναστολείς της COMT, εμποδίζουν την τοξική δράση της λεβοντόπα στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μεσεγκέφαλου [503]. Οι αναστολείς της COMT είναι η τολκαπόνη και η εντακαπόνη. H εντακαπόνη δρα περιφερικά και δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ενώ η τολκαπόνη δρά και κεντρικά [476]. Η εντακαπόνη απορροφάται ταχέως, σε μία ώρα φτάνει 95

96 στα μέγιστα επιπεδά της στο πλάσμα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και επιμηκύνει το χρόνο ημίσειας ζωής της λεβοντόπα από 1,3 ώρες σε 2,4 ώρες. Χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με τη λεβοντόπα σε δόση των 200mg έως 1600mg ημερησίως, συγχρόνως με την κάθε δόση λεβοντόπα. Οι παρενέργειες της εντακαπόνης είναι: οι δυσκινησίες, η ναυτία, ο έμετος και οι παραισθήσεις. Με τη μείωση της δόσης της λεβοντόπα υποχωρούν οι δυσκινησίες. Ένα ποσοστό 4-10% των ασθενών εμφανίζει διάρροια μετά την έναρξη της αγωγής. Η εντακαπόνη μειώνει τις διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας ιδιαίτερα τα off διαστήματα και βοηθά ώστε να μειωθεί και η ποσότητα της λεβοντόπα [504,476]. Λόγω της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου χρησιμοποιείται σήμερα ένα σκεύασμα το οποίο είναι συνδυασμός της καρβιντόπα και της λεβοντόπα με εντακαπόνη. Οι παρενέργειές του φαρμάκου είναι παρεμφερής με αυτές των σκευασμάτων της καρβιντόπα/ λεβοντόπα και εντακαπόνης όταν χρησιμοποιούνται χωριστά. Η τολκαπόνη είναι ισχυρότερος αναστολέας της COMT από ότι η εντακαπόνη. Αυξάνει τον χρόνο ημίσειας ζωής της λεβοντόπα κατά 80% ενώ η εντακπόνη τον αυξάνει κατά 40%. Η χρήση της όμως περιορίσθηκε λόγω της ηπατοτοξικής της δράσης. Έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα περιπτώσεις οξείας θανατηφόρας ηπατίτιδας σε ασθενείς οι οποίοι βρίσκονταν σε αγωγή με τολκαπόνη. Η αιτία της ηπατοτοξικότητας δεν είναι γνωστή, ενοχοποιήθηκε δε η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Η τολκαπόνη σήμερα χρησιμοποιείται σε ασθενείς που δεν απαντούν καλά στην εντακαπόνη αλλά με συνεχή έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας τους [505] Αντιχολινεργικά φάρμακα Τα αντιχιλινεργικά φάρμακα είναι τα πρώτα σκευάσματα τα οποία χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Εμπειρικά στη νόσο του Πάρκινσον τα χρησιμοποίησε ο Charcot τον 19 ο αιώνα. Ο μηχανισμός δράσης τους βασίζεται στον ανταγωνισμό που υπάρχει μεταξύ της ντοπαμίνης και της ακετυλοχολίνης στα βασικά γάγγλια. Η διέγερση των D2 υποδοχέων καταστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης στο ραβδωτό σώμα [506] ενώ η διέγερση των D1υποδοχέων έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Τα αντιχολινεργικά που χρησιμοποιούνται στη νόσο του Πάρκινσον είναι η βιπεριδίνη, η τριχεξυφαινυδύλη, η βενζτροπίνη και η προκυκλιδίνη. Η έναρξή τους γίνεται προσεκτικά και σε πολύ μικρές δόσεις [476]. Βοηθούν αρκετά στον τρόμο 96

97 αλλά όχι ιδιαίτερα στη βραδυκινησία και τη δυσκαμψία [474,476]. Η χρήση τους αντενδείκνυται σε γλαύκωμα κλειστής γωνίας, σε ασθενείς με υπερτροφία προστάτη, με απόφραξη του γαστρεντερικού συστήματος ή μεγακόλον. Μπορεί να προκαλέσουν θόλωση όρασης, ναυτία, δυσκοιλιότητα, επίσχεση ούρων και ξηρότητα του βλεννογόνου του στόματος και των οφθαλμών. Επίσης αντενδείκνυνται σε ηλικιωμένους ασθενείς διότι προκαλούν ψυχώσεις, σύγχυση ή παραισθήσεις [507]. Συνήθως χορηγούνται σε νεότερους ασθενείς με κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο ενώ θεωρείται ότι επιδεινώνουν τις δυσκινησίες [476] Αμανταδίνη Η αμανταδίνη χρησιμοποιήθηκε αρχικά το 1960 ως αντιικό φάρμακο. Για τη νόσο του Πάρκινσον χρησιμοποιήθηκε αρχικά από τον Schwab και συν το 1969 [508]. Η δράση της είναι διπλή. Προσυναπτικά αυξάνει την απελευθέρωση των κατεχολαμινών και συγχρόνως αναστέλλει την επαναπρόσληψή της. Μετασυναπτικά δρα απευθείας στους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς [509,510]. Επιπλέον έχει αντιχολινεργική και αντιγλουταμινεργική δράση μπλοκάροντας τον γλουταμινικό υποδοχέα NMDA (N-methyl-D-aspartate) [476]. Απορροφάται ταχέως σε 2-4 ώρες, μεταβολίζεται ελάχιστα και αποβάλλεται κατά το 90% από τα ούρα. H συνιστώμενη δόση της είναι 200mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις [476]. Χορηγείται σαν μονοθεραπεία στα πρώιμα στάδια της νόσου του Πάρκινσον. Η αποτελεσματικότητά της στον τρόμο, την βραδυκινησία και τη δυσκαμψία είναι μικρή. Στα προχωρημένα στάδια λόγω της αντιγλουταμινεργικής της δράσης βοηθάει στην μείωση των δυσκινησιών [511,474,512]. Οι παρενέργειές της από το κεντρικό νευρικό σύστημα εμφανίζονται γύρω στο 5% των ασθενών και μπορεί να είναι νευρικότητα, άγχος, ζάλη, αϋπνία, δυσκολία προσανατολισμού. Στο 5-10% των ασθενών εμφανίζεται ναυτία και έμετος. Και στο 1-5% των ασθενών μπορεί να εκδηλωθεί κεφαλαλγία, κατάθλιψη, ευερεθιστότητα, σύγχυση, εφιάλτες, επιθετικότητα, κούραση, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, παραισθήσεις, ανορεξία και ξηροστομία. Το οίδημα των σφυρών συνεπάγεται διακοπή της αγωγής με αμανταδίνη [474,476] Χειρουργική Θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον Οι νευροχειρουργικές επεμβάσεις ξεκίνησαν από το 1930 αλλά λόγω του φτωχού αποτελέσματος, των επιπλοκών αλλά και εξαιτίας της ανακάλυψης της λε- 97

98 βοντόπα σταμάτησε η εφαρμογή τους. Οι επεμβάσεις που γίνονται σήμερα είναι: οι επεμβάσεις με πρόκληση βλάβης (lesional destruction surgery), η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση και οι μεταμοσχεύσεις. Η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελεί την τελευταία λύση για ένα μικρό αριθμό ασθενών των οποίων τα συμπτώματα δεν ε- λέγχθηκαν με τη φαρμακευτική αγωγή. Σε ένα ποσοστό περίπου 2% των ασθενών έχουμε ως επιπλοκή αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ή λοιμώξεις και η θνησιμότητα κυμαίνεται στο 0,5%. Η χειρουργική με πρόκληση βλάβης υπερτερεί στο ότι δεν χρειάζεται μακρόχρονη μετέπειτα παρακολούθηση του ασθενούς, στο ότι είναι μια απλούστερη διαδικασία και επίσης το κόστος της επέμβασης είναι πολύ μικρότερο από ότι στην εν τω βάθει διέγερση. Γίνεται με στερεοταξία και η βλάβη προκαλείται με θερμοπηξία ή και με κρυοχειρουργική. Η ωχροτομή βοηθάει όταν υπάρχει σοβαρή δυσκινησία, μειώνοντας σημαντικά τις δυσκινησίες στην αντίθετη από τη βλάβη πλευρά. Μετά την επέμβαση γίνεται αναπροσαρμογή της δόσης της λεβοντόπα. Οι Vitek JL και συν το 2003 βρήκαν σημαντική βελτίωση στον τρόμο, στην βραδυκινησία, στη δυσκαμψία και στις δυσκινησίες καθώς επίσης και στην UPDRS σε 36 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ωχροτομή, εξετάζοντάς τους και 6 μήνες μετά την επέμβαση [513]. Μελέτες διαρκείας πάνω από ένα χρόνο όμως δείχνουν μείωση της αποτελεσματικότητας με εμφάνιση διαταραχών ισορροπίας [514,515]. Η αμφοτερόπλευρη ωχροτομή προκαλεί νευροψυχιατρικές διαταραχές, γνωστική έκπτωση, δυσαρθρία και υποφωνία [516,517]. Άλλες παρενέργειες της μεθόδου είναι τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια με ημιπάρεση λόγω βλάβης της έσω κάψας [518,519] και οπτικές διαταραχές από βλάβη της οπτικής οδού [520]. Ενδείξεις για τη μέθοδο είναι, οι μονόπλευρες δυσκινησίες, ηλικία του ασθενούς μικρότερη από τα 75 έτη, η αποτυχία με τη φαρμακευτική αγωγή και «οn-off» διακυμάνσεις. Αντενδείξεις είναι η γνωστική έκπτωση, προγενέστερη επέμβαση εγκεφάλου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και νευροψυχιατρικά προβλήματα. H θαλαμοτομή (αφορά τον κοιλιακό διάμεσο πυρήνα του θαλάμου) είναι πολύ αποτελεσματική μέθοδος για τη ρύθμιση του τρόμου. Οι επιπλοκές είναι παρόμοιες με αυτές της ωχροτομής. Η θαλαμοτομή δεν είναι αποτελεσματική για τη βραδυκινησία και τα συμπτώματα επανεμφανίζονται [521]. Η χειρουργική επέμβαση στον υποθαλαμικό πυρήνα βελτιώνει τον τρόμο, τη βραδυκινησία και τη δυ- 98

99 σκαμψία και προκαλεί λιγότερες δυσκινησίες, αλλά μπορεί να προκληθεί ημιβαλλισμός [522]. Οι Αlvarez L και συν το 2001 είδαν στη μελέτη 10 ασθενών μετά την επέμβαση βελτίωση στα κλινικά συμπτώματα στης νόσου και παροδική εμφάνιση της χορείας [523]. Η εν τω βάθει διέγερση ξεκίνησε από τη Γαλλία [524]. Με την μέθοδο αυτή δημιουργείται ηλεκτρική εκπόλωση των νευρώνων σε οποιοδήποτε σημείο των βασικών γαγγλίων. Ανάλογα με το σημείο εμφύτευσης του ηλεκτροδίου η εν τω βάθει διέγερση αντιστοιχεί στο θάλαμο, στην ωχρά σφαίρα ή στον υποθαλάμιο πυρήνα. Τα ηλεκτρόδια που προβάλλουν από το κρανίο συνδέονται στην αρχή σε έναν εξωτερικό διεγέρτη. Το καλύτερο αποτέλεσμα της διέγερσης το έχουμε όταν τα συμπτώματα στην αντίθετη πλευρά ελέγχονται με τις ελάχιστες παρενέργειες, οι ο- ποίες είναι οπτικές διαταραχές και παραισθησίες. Σε λίγες ημέρες ένας εσωτερικός διεγέρτης εισάγεται υποδόρια κάτω από την κλείδα και συνδέεται σε ένα ηλεκτρόδιο τοποθετημένο επίσης υποδόρια από το κρανίο. Οι συχνότητες της διέγερσης είναι Hz με εύρος msec και ισχύ, 1-3volt. Οι μπαταρίες διαρκούν 5 χρόνια. Οι ασθενείς ελέγχονται τακτικά. Η θαλαμική διέγερση βοηθάει στον τρόμο και όχι στη βραδυκινησία, δυσκαμψία ή στις δυσκινησίες. Ο τρόμος στην αντίθετη πλευρά βελτιώνεται στο 80-90%, αλλά επιδεινώνονται τα άλλα συμπτώματ της νόσου [525]. Η διέγερση της ωχράς σφαίρας είναι αποτελεσματική στον τρόμο, την δυσκαμψία και τη βραδυκινησία [526,527]. Τα δυστονικά φαινόμενα, η βάδιση και οι δυσκινησίες οφειλόμενες στη λεβοντόπα βελτιώνονται [527,528]. Οι Lyons και Pawa το 2004 [525] μελετώντας για 48 μήνες ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε διέγερση της ωχράς σφαίρας βρήκαν βελτίωση στην κινητική λειτουργία σε ποσοστό 37%, 64% στις δυσκινησίες (κατά τη διέγερση χωρίς αγωγή) και 21% στην βελτίωση των καθημερινών δραστηριοτήτων. Η διέγερση του υποθαλάμιου πυρήνα βοηθάει σε όλα τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. Μια πολυκεντρική μελέτη σε 96 ασθενείς μετά από διέγερση του υποθαλαμικού πυρήνα και για έξι μήνες παρακολούθηση των ασθενών βρήκε 79% βελτίωση του τρόμου, 58% βελτίωση της δυσκαμψίας, 42% της βραδυκινησίας, 56% της βάδισης και 50% βελτίωση της ισορροπίας [529]. Το αποτέλεσμα παραμένει για τουλάχιστον πέντε χρόνια. 99

100 Οι ενδείξεις για την εν τω βάθει διέγερση είναι βαρειά μορφή παρκινσονισμού με έντονες κινητικές παρενέργειες. Η υποθαλαμική διέγερση προτείνεται σε ανθεκτικό «on-off» σύνδρομο ή όπου υπάρχει ανάγκη για δεύτερη επέμβαση. Η διέγερση της ωχράς ενδείκνυται σε σοβαρές δυσκινησίες. Του θαλάμου σε τρόμο (παρκινσονικό, ιδιοπαθή/οικογενή, αταξικό). Οι αντενδείξεις είναι η γνωστική έκπτωση, τα νευροψυχιατρικά προβλήματα, άλλα παθολογικά προβλήματα του ασθενούς, μη συμμόρφωση του ασθενούς και η μη απάντηση στην λεβοντόπα. Οι παρενέργειες της εν τω βάθει διέγερσης είναι: α) σοβαρές χειρουργικές επιπλοκές σε 1-2% των ασθενών όπως ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και επιληπτικές κρίσεις, β) λοιμώξεις σε ένα ποσοστό 5-8% των ασθενών έχουν λοιμώξεις, [525] και γ) άλλες επιπλοκές,όπως σύγχυση, υποδόρια αιματώματα, δυσαρθρία, αδυναμία και τραυματισμοί κρανιακών νεύρων, επιπλοκές οι οποίες υποχωρούν σε 30 ημέρες [525]. Έχουν α- ναφερθεί και θάνατοι. Σε ένα ποσοστό 25% των ασθενών οι παρενέργειες οφείλονται στην τεχνική της μεθόδου (μετατόπιση του ηλεκτροδίου, ερεθισμός του δέρματος, διατομή της προέκτασης του ηλεκτροδίου). Η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου βασισμένη σε μεταμόσχευση κυττάρων δίνει για πρώτη φορά την δυνατότητα μιας επανορθωτικής θεραπείας της νόσου. Διάφορα είδη κυτταρικής θεραπείας έχουν δοκιμασθεί σε πειραματόζωα και σε ασθενείς όπως ο μυελός των επινεφριδίων, ο καρωτιδικός βολβός, το μελάγχρουν επιθήλιο, τα εμβρυικά κοιλιακά μεσεγκεφαλικά μοσχεύματα. Επίσης τα βλαστοκύτταρα, τα προγονικά εμβρυονικά νευρικά κύτταρα, τα προγονικά νευρικά κύτταρα ενηλίκου και πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα επαγόμενα από ινοβλάστες. Οι κλινικές μελέτες όμως σε ανθρώπους είναι περιορισμένες και τα αποτελέσματα ακόμα αμφίβολα. 100

101 101

102 2. KΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΙ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΣ ΛΟΒΟΣ Ο μετωπιαίος λοβός είναι ο μεγαλύτερος λοβός του ανθρώπινου εγκεφάλου και καταλαμβάνει το 1/3 περίπου του εγκεφαλικού φλοιού. Φυλογενετικά είναι από τις πιο πρόσφατες περιοχές του εγκεφάλου και στην οντογενετική ανάπτυξη είναι από τις τελευταίες περιοχές ωρίμανσης και μυέλωσης. Ο μετωπιαίος λοβός ρυθμίζει συμπεριφορές που απαντώνται αποκλειστικά τον άνθρωπο. Ο μετωπιαίος λοβός χωρίζεται σε τρία βασικά τμήματα. Το πρώτο τμήμα είναι η πρόσθια κεντρική περιοχή- κινητική περιοχή (Brodmann 4). Το δεύτερο τμήμα είναι η προκινητική περιοχή (Βrodmann 6), η οποία περιλαμβάνει το μετωπιαίο οφθαλμικό πεδίο (Βrodmann 8) και τη συμπληρωματική κινητική περιοχή. Και το τρίτο τμήμα περιλαμβάνει τον προμετωπιαίο φλοιό [530]. Με τη σειρά του ο προμετωπιαίος φλοιός αποτελείται από την έξω ραχιαία προμετωπιαία περιοχή (Βrodmann 9,10,46), την κογχομετωπιαία περιοχή και την έσω μετωπιαία/πρόσθια περιοχή του προσαγωγίου. Oι δύο τελευταίες είναι παραλιμπικές περιοχές. Όλες οι παραπάνω περιοχές συνδέονται με προσαγωγές και απαγωγές συνδέσεις με άλλες φλοιικές και υποφλοιώδεις περιοχές και παίζουν διαφορετικό ρόλο στην ανθρώπινη συμπεριφορά. Αναλυτικότερα ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός δέχεται προσαγωγές ώσεις από τον οπίσθιο αισθητικό συνειρμικό φλοιό μέσω των μακρών ημισφαιρικών δεματίων της λευκής ουσίας. Επίσης δέχεται ώσεις από λιμπικές φλοιικές περιοχές μέσω βραχέων συνδετικών ινών από τις γειτονικές κογχικές και προσαγώγιες περιοχές. Οι υποφλοιώδεις ώσεις που δέχεται προέρχονται από τον θάλαμο και τον υποθάλαμο [531,532,533]. Ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός έχει επίσης πολυάριθμες απαγωγές ώσεις. Έχει αμφίδρομες συνδέσεις με πολλές περιοχές με τις οποίες συνδέεται ιδιαίτερα με την κεφαλή του κερκοφόρου πυρήνα. Ο κογχομετωπιαίος φλοιός δέχεται ώσεις από τον κροταφικό λοβό μέσω της αγκιστρωτής δεσμίδας, από τον έσω ραχιαίο πυρήνα του θαλάμου, από τον υποθάλαμο και από την αμυγδαλή. Επίσης δέχεται ώσεις από αισθητικές και μετωπιαίες συνειρμικές περιοχές. Στέλνει απαγωγές ώσεις στον κερκοφόρο πυρήνα, στην ωχρά σφαίρα, στη μέλαινα ουσία και στον έσω ραχιαίο πυρήνα του θαλάμου. Η πρόσθια περιοχή του 102

103 προσαγωγίου δέχεται ώσεις από τον ιππόκαμπο, από τον έξω ραχιαίο πυρήνα του θαλάμου, από τον υποθάλαμο, την αμυγδαλή, από συνειρμικές αισθητικές περιοχές και τον έξω-ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό. Οι απαγωγές συνδέσεις είναι προς το λοφίδιο του κερκοφόρου πυρήνα, την ωχρά σφαίρα την μέλαινα ουσία και τον έσω ραχιαίο πυρήνα του θαλάμου ΜΕΤΩΠΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ο μετωπιαίος λοβός δεν είναι μία ομοιογενής οντότητα αλλά χωρίζεται σε εξειδικευμένες λειτουργικά περιοχές. Ο μετωπιαίος λοβός είναι το κεντρικό σημείο για την επεξεργασία πληροφοριών από το εξωτερικό και εσωτερικό περιβάλλον του σώματος και την συναισθηματική κατάσταση του ατόμου. Από τους μετωπιαίους λοβούς εκδηλώνονται συμπεριφορές καθώς και δράσεις προς το περιβάλλον. Η οργανωμένη εκούσια δραστηριότητα απαιτεί αξιολόγηση του περιβάλλοντος, σύνδεση της αντίληψης με παλαιότερες πληροφορίες και την συναισθηματική κατάσταση του ατόμου και δημιουργία σχεδίων δράσεως που εξυπηρετούν συγκεκριμένους σκοπούς και στοχεύουν σε συγκεκριμένες αντιδράσεις. Οι διαταραχές της λειτουργίας του μετωπιαίου λοβού αντικατοπτρίζουν α- ντίστοιχες διαταραχές λειτουργίας των κρανιακών νεύρων, της κινητικής λειτουργίας, του λόγου, της μνήμης, της συμπεριφοράς και της γνωστικής λειτουργίας. Τα οσφρητικά νεύρα βρίσκονται στην κάτω επιφάνεια του μετωπιαίου λοβού και βλάβες στην περιοχή προκαλούν ανοσμία. Ο κινητικός φλοιός είναι το κέντρο της πυραμιδικής οδού. Βλάβες αυτής της περιοχής έχουν ως αποτέλεσμα ετερόπλευρη α- δυναμία, σπαστικότητα και σημείο Βabinski. Το μετωπιαίο οφθαλμικό πεδίο είναι το κέντρο της εκούσιας συζυγούς πλάγιας κίνησης των οφθαλμών. Ερεθιστικές βλάβες του πεδίου προκαλούν συζυγή απόκλιση των ματιών προς το αντίθετο πλάγιο της βλάβης ενώ καταστροφικές βλάβες προκαλούν αδυναμία στις εκούσιες συζυγείς κινήσεις προς το αντίθετο πλάγιο. Επίσης παρατηρείται διαταραχή και στις αντισακκαδικές κινήσεις των ματιών. Διάφοροι τύποι διαταραχών του λόγου σχετίζονται με τη μετωπιαία δυσλειτουργία. Η αφασία του Βroca, είναι αποτέλεσμα βλαβών στις κάτω προκινητικές και προμετωπιαίες περιοχές του αριστερού μετωπιαίου λοβού και η εκτελεστική απροσοδία οφείλεται σε βλάβες των αντίστοιχων περιοχών του δεξιού μετωπιαίου λοβού. Η διαφλοιική κινητική αφασία οφείλεται σε βλάβες άνωθεν της περιοχής 103

104 του Βroca, στην έσω επιφάνεια του αριστερού μετωπιαίου λοβού ή στη λευκή ουσία που συνδέει την συμπληρωματική κινητική περιοχή και την περιοχή Βroca [534,535]. Οι ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού εμφανίζουν επίσης κινητική απραξία, απραξία του μεσολοβίου και διαφλοιική κινητική απραξία. Τα πρωτόγονα αντανακλαστικά σύλληψης, απομύζησης, παλαμοπωγωνικό, είναι ενδεικτικά μετωπιαίας βλάβης όπως και ο φαινόμενο της ανταγωνιστικής κινητικής συμπεριφοράς. Οι διαταραχές της μνήμης μπορεί να οφείλονται σε βλάβες του μετωπιαίου λοβού. Οι διαταραχές της ανάκλησης είναι συχνές σε βλάβες του έξω ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού. Οι αμνησίες μπορεί να προκύπτουν από διαταραχή στο βασικό πυρήνα του Μeynert ή στην ψαλίδα του εγκεφάλου. Τρία είναι τα βασικά συμπεριφορικά σύνδρομα που σχετίζονται με διαταραχές στη λειτουργία του μετωπιαίου λοβού. Το έξω ραχιαίο προμετωπιαίο σύνδρομο με κύρια εκδήλωση την διαταραχή των εκτελεστικών διαταραχών, το κογχομετωπιαίο σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από άρση των αναστολών και παρορμητικότητα και το μέσο μετωπιαίο σύνδρομο που εκδηλώνεται με απάθεια και ακινησία [533]. Κογχομετωπιαίο σύνδρομο Βλάβες στην περιοχή του κογχομετωπιαίου φλοιού διακόπτουν την ρυθμιστική λειτουργία του με αποτέλεσμα να απελευθερώνονται συμπεριφορές που ξεκινούν από το λιμπικό σύστημα και εκδηλώνονται με παρορμητικότητα και απώλεια αναστολών. Οι κανόνες κοινωνικής συμπεριφοράς χάνονται και επικρατεί μία ανεξέλεγκτη συμπεριφορά προς τα ερεθίσματα του περιβάλλοντος και τις ανάγκες του σώματος. Το χαρακτηριστικό σύμπτωμα των ασθενών με το κογχομετωπιαίο σύνδρομο είναι η άρση των αναστολών. Παρουσιάζουν μια ανόητη ευφορία και απρεπή ευθυμία, με απρεπή σεξουαλικά σχόλια και χειρονομίες χωρίς όμως σεξουαλικά επιθετική συμπεριφορά [536,537]. Διαθέτουν ελλιπή κοινωνική κριτική, κάνουν άκομψα αντικοινωνικά σχόλια και πολλές φορές έχουν μια αντικοινωνική συμπεριφορά με ένα άξεστο προσωπικό προφίλ. Ασθενείς με το κογχομετωπιαίο σύνδρομο μπορεί να εμφανίσουν περίεργες συμπεριφορές όπως είναι η συμπεριφορά απομίμησης (imitation behavior) και η συμπεριφορά χρησιμοποίησης (utilization behavior) [538]. Στην συμπεριφορά απομίμησης οι ασθενείς μιμούνται τις κινήσεις και την συμπεριφορά του εξεταστή χω- 104

105 ρίς να τους έχει ζητηθεί και την συνεχίζουν παρόλο που τους έχει δοθεί η οδηγία να την σταματήσουν. Στη συμπεριφορά χρησιμοποίησης οι ασθενείς έχουν την παρόρμηση να σηκώνουν διαθέσιμα αντικείμενα και να τα χρησιμοποιούν ή να μιμούνται τη χρήση τους. Επιπρόσθετα λείπει η επίγνωση των ασθενών για την συμπεριφορά τους και η ικανότητα εκτίμησης των αισθημάτων κάποιου άλλου εμπάθεια. Τέλος συχνά εμφανίζουν μανία ή υπομανία [539], κατάθλιψη και συναισθηματική αστάθεια με γρήγορες εναλλαγές του συναισθήματος (χαρά, λύπη, θυμό, ευερεθιστότητα). Το έσω μετωπιαίο σύνδρομο Είναι το δεύτερο σύνδρομο που χαρακτηρίζει ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού. Η απάθεια είναι το κύριο σύμπτωμα και συνήθως οφείλεται σε βλάβες της περιοχής της έλικας του προσαγωγίου. Κάποιες μελέτες βρίσκουν υψηλά ποσοστά απάθειας σε βλάβες στην ωχρά σφαίρα [540]. Οι κυριότερες εκδηλώσεις της απάθειας είναι η απώλεια των κινήτρων και η μειωμένη διάθεση για δράση. Η απάθεια έχει επίσης συναισθηματική, γνωστική και κινητική διάσταση [541,542]. Η έκφραση γίνεται επίπεδη, χωρίς εναλλαγές. Η συναισθηματική διάσταση της απάθειας εκδηλώνεται με έλλειψη του ενδιαφέροντος, της έξαψης και απουσία συναισθηματικής αντίδρασης στα γεγονότα (θετικά ή αρνητικά). Η γνωστική πλευρά της απάθειας περιλαμβάνει την μειωμένη περιέργεια, τον περιορισμό της δημιουργικής σκέψης, την ελάττωση των δραστηριοτήτων (κοινωνικών, οικογενειακών, επαγγελματικών) την απώλεια του ενδιαφέροντος για νέα μάθηση και την έλλειψη ανησυχίας και προβληματισμού για διάφορα προβλήματα (υγείας, οικογενειακά). Τέλος όσον αφορά την κινητικότητα, η απάθεια εμφανίζεται με μειωμένη παραγωγικότητα, μείωση της προσπάθειας, έλλειψη ενδιαφέροντος για την έναρξη καινούργιων ασχολιών και εξάρτηση των ασθενών όλο και περισσότερο από τους άλλους [533]. Όταν οι βλάβες εντοπίζονται στη συμπληρωματική κινητική περιοχή, υπάρχει έκδηλη ακινησία η οποία χαρακτηρίζεται από σοβαρή αδυναμία έναρξης της κίνησης, διστακτικότητα σε καινούργιες κινήσεις και έλλειψη χειρονομιών κατά την ομιλία. Το πιο χαρακτηριστικό σύνδρομο απάθειας είναι η ακινητική αλαλία (akinetic mutism). Οι ασθενείς βρίσκονται σε εγρήγορση και παρακολουθούν με τα μάτια τους χωρίς να κινούνται. Δεν έχουν παραλύσει, θα σιτιστούν εάν τους ταΐσουμε και θα αλλάξουν στάση εάν χρειασθεί. Δεν απαντούν στον πόνο και δεν ενδιαφέρονται για 105

106 την αναπηρία τους. Η βλάβη στο συγκεκριμένο σύνδρομο εντοπίζεται στις έλικες του προσαγωγίου αμφοτερόπλευρα [543] ή στις συνδέσεις του προσαγωγίου. To έξω ραχιαίο προμετωπιαίο σύνδρομο Είναι το τρίτο συμπεριφορικό σύνδρομο που εμφανίζουν οι ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου φλοιού. Ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος με τις πολλαπλές συνδέσεις του με διάφορες περιοχές του εγκεφάλου επεξεργάζεται πληροφορίες του εξωτερικού και εσωτερικού περιβάλλοντος και της συναισθηματικής κατάστασης του ατόμου. Ο μετωπιαίος λοβός ξεκινά ένα έργο, ελέγχει το αποτέλεσμά του και κάνει τις ανάλογες προσαρμογές για την εφαρμογή του. Ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός μεσολαβεί σε συγκεκριμένες νοητικές λειτουργίες, τις λεγόμενες εκτελεστικές λειτουργίες, οι οποίες απαιτούν εξειδικευμένη επίδοση σε σύνθετα έργα και περιλαμβάνουν πολλές ψυχολογικές διαδικασίες όπως: 1) συλλογή και κατανόηση των σχετικών πληροφοριών, 2) διατήρηση, ανάκληση και διαχείριση των πληροφοριών, οι οποίες αποθηκεύονται μέσω της λειτουργικής μνήμης, 3) αυτοκατευθυνόμενη συμπεριφορά, προγραμματισμό και οργάνωση συγκεκριμένης στρατηγικής, 4) έλεγχο της συμπεριφοράς και προσαρμογή στις αλλαγές του περιβάλλοντος και 5) συμβατή λήψη αποφάσεων με βάση τις θετικές ή αρνητικές επιρροές [544]. Ο Lezak το 1995 περιγράφει τις εκτελεστικές λειτουργίες σαν ικανότητες που επιτρέπουν ένα άτομο να εμπλακεί επιτυχώς σε ανεξάρτητες, σκόπιμες συμπεριφορές αυτο-εξυπηρέτησης [545]. Ο Stuss το 1992 πρότεινε ένα ολοκληρωμένο μοντέλο της εκτελεστικής λειτουργίας που περιλαμβάνει μία ομάδα δεξιοτήτων οι οποίες επιτρέπουν το άτομο να αναπτύξει στόχους, να τους κρατήσει στην ενεργό μνήμη, να τους παρακολουθεί συστηματικά για να μπορεί να παρεμβαίνει ώστε να επιτευχθούν οι στόχοι (Stuss 1992). Δηλ. οι εκτελεστικές λειτουργίες περιλαμβάνουν: 1) έλεγχο της προσοχής (attentional control) 2) καθορισμό στόχου, προγραμματισμό, και στρατηγική επίλυσης προβλημάτων και 3) νοητική ευελιξία η οποία περιλαμβάνει τη λειτουργική μνήμη, την εναλλαγή της προσοχής, την αντίληψη και την αυτορρύθμιση της συμπεριφοράς. Η διαταραχή της εκτελεστικής λειτουργίας αντανακλάται, στον πτωχό προγραμματισμό και οργάνωση, στην δυσκολία ανάπτυξης στρατηγιών για την λύση του προβλήματος, σε εμμονή-ανικανότητα για την διόρθωση λαθών ή ανατροφοδότηση προηγουμένων πληροφοριών και συγκεκριμένων σκέψεων. 106

107 Συνοπτικά ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός ευθύνεται για την εκτελεστική λειτουργία, την ικανότητα δηλαδή σχεδιασμού, οργάνωσης και ρύθμισης μιας συμπεριφοράς με βάση συγκεκριμένο στόχο. Στις εκτελεστικές λειτουργίες συμπεριλαμβάνονται η ικανότητα σχεδιασμού, η αντίσταση στην παρεμβολή, η ικανότητα αλλαγής ενός τρόπου συμπεριφοράς σε έναν άλλο. Επίσης η ικανότητα συνέχισης μίας δραστηριότητας όταν υπάρχουν και εναλλακτικές λύσεις, η ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών και η νοητική ευελιξία για την μετάβαση σε μία νέα δραστηριότητα όταν αυτό είναι αναγκαίο. Ο προμετωπιαίος λοβός μεσολαβεί για ενδεχόμενες τακτικές και δράσεις που απελευθερώνουν το άτομο από τις απαιτήσεις του περιβάλλοντος και για την άμεση ανάκληση των πιο πρόσφατων πληροφοριών, τη λειτουργική μνήμη. Εκτός από τα τρία προαναφερθέντα συμπεριφορικά σύνδρομα υπάρχει επίσης μία ποικιλία από μεμονωμένες διαταραχές συμπεριφοράς που εμφανίζονται σε βλάβες των μετωπιαίων λοβών. Έτσι οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν μυθοπλασίες, διπλασιαστική (reduplicative) παραμνησία [546,547], μανία και υπομανία [548,549], κατάθλιψη και ιδεοψυχαναγκαστική ψύχωση [550]. Η κατατονία επίσης με ακινησία, mutism και απόσυρση, συναντάται συχνά σε μετωπιαίες βλάβες. Η εμμονή η συνέχιση δηλαδή μιας δράσης χωρίς εμφανές κίνητρο είναι επίσης χαρακτηριστικό της μετωπιαίας δυσλειτουργίας. Τρεις τύποι εμμονής είναι γνωστοί. 1) η παλίνδρομη εμμονή όπως στην δημιουργία λίστας, στην κατονομασία, στη ζωγραφική και στην κατασκευή. 2) Η αδικαιολόγητη εμμονή σε μία δράση (stuck -in-set) όπως στη δοκιμασία WCST. 3) Η συνεχιζόμενη εμμονή η επανάληψη δηλαδή μιας ισχύουσας συμπεριφοράς [551] σε δοκιμασίες εναλλαγής προγράμματος. Η εμμονή είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα αλλά όχι ειδικό για βλάβες του μετωπιαίου λοβού. Μπορεί να εμφανισθεί και σε βλάβες διαφορετικών εγκεφαλικών περιοχών [551]. Διάφορες δοκιμασίες χρησιμοποιούνται για να γίνει αξιολόγηση των τριών συμπεριφορικών συνδρόμων των μετωπιαίων λοβών. Το Wisconsin Card Sorting Test (WCST) είναι η πιο διαδεδομένη δοκιμασία που αξιολογεί την ικανότητα επίλυσης προβλημάτων, τη λήψη αποφάσεων, την αφηρημένη σκέψη και την νοητική ευελιξία. Χαρακτηριστικά οι ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού συνεχίζουν να ταξινομούν τις κάρτες σύμφωνα με προηγούμενο κανόνα παρόλο που ο κανόνας έχει αλλάξει τελείως δηλ. εμφανίζουν εμμονή. Έτσι πτωχή επίδοση στο WCST ειδικότερα η αύξηση στον αριθμό των λαθών εμμονής, σχετίζεται με δυσλειτουργία 107

108 του μετωπιαίου λοβού, ιδιαίτερα του έξω πλάγιου προμετωπιαίου φλοιού. Διάφορες όμως μελέτες με PET, fmri και Diffusion Tensor Imaging έδειξαν ότι στην δοκιμασία WCST εμπλέκονται και άλλες περιοχές του φλοιού όπως ο κάτω βρεγματικός φλοιός [552,553,554]. Παρόλο που το WCST δεν σχετίζεται με συγκεκριμένη ανατομική περιοχή αλλά με την συμμετοχή πολλαπλών ανατομικών εγκεφαλικών περιοχών ο μετωπιαίος λοβός έχει τον κυρίαρχο ρόλο [555]. Άλλες δοκιμασίες για την αξιολόγηση της ανάπτυξης στρατηγικής για λύση προβλημάτων και του νοητικού ελέγχου είναι η δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης (Trail A, B), η δοκιμασία Stroop Color- Word Test, οι δοκιμασίες Tower (Tower of London, Tower of Hanoi), η δοκιμασία λεκτικής ευφράδειας και η δοκιμασία Frontal Assessment Battery (FAB). Η ικανότητα ανάκλησης πληροφοριών ελέγχεται με το California Verbal Learning Test. Στους ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού διαταράσσεται η ικανότητα διαδοχικών κινήσεων η οποία ελέγχεται με δοκιμασίες go-no go και με εναλλασσόμενες διαδοχικές κινήσεις του χεριού ΣΥΝΔΕΣΕΙΣ ΜΕΤΩΠΙΑΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΒΑΣΙΚΩΝ ΓΑΓΓΛΙΩΝ Τα βασικά γάγγλια σχηματίζουν ένα δίκτυο παράλληλων κυκλωμάτων που συνδέουν φλοιϊκές περιοχές με τα βασικά γάγγλια και το θάλαμο [212]. Οι Αlexander και οι συνεργάτες του [556,557] πρότειναν ότι υπάρχουν πέντε παράλληλα κυκλώματα που συνδέουν τα βασικά γάγγλια με τον φλοιό. Το κύκλωμα που έχει σχέση με την κίνηση ξεκινά από τους νευρώνες του κινητικού και προκινητικού φλοιού και καταλήγει στο κέλυφος με σωματοτοπική κατανομή. Στη συνέχεια η σύνδεση της ωχράς σφαίρας με το θάλαμο (άμεσο και έμμεσο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων) και του θαλάμου με τον προκινητικό φλοιό, την συμπληρωματική κινητική περιοχή και τον κινητικό φλοιό κλείνει το κύκλωμα. Το οφθαλμοκινητικό σύστημα ξεκινά από τους νευρώνες του οφθαλμικού μετωπιαίου πεδίου που προβάλλουν στον κερκοφόρο πυρήνα. Ακολουθεί σύνδεση με τον θάλαμο και από εκεί επιστροφή στο μετωπιαίο οφθαλμικό πεδίο. Τα υπόλοιπα τρία κυκλώματα επικοινωνούν με μη κινητικές περιοχές του μετωπιαίου λοβού όπως τον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό, τον πλάγιο κογχομετωπιαίο φλοιό και τις πρόσθιες περιοχές του προσαγωγίου/έσω κογχομετωπιαίες περιοχές. Οι παραπάνω μετωπιαίες περιοχές συμμετέχουν σε λειτουργίες όπως ο 108

109 προγραμματισμός, η λειτουργική μνήμη, η μάθηση υπό όρους, η προσοχή και ο έ- λεγχος των συναισθημάτων [558,559]. Συνεπώς τα βασικά γάγγλια επηρεάζουν κινητικές και μη κινητικέςσυμπεριφορικές λειτουργίες. Σε αυτή την ανακάλυψη συνέβαλε η εισαγωγή νευροτροπικών ιών που χρησιμοποιούνται ως νευρωνικοί δείκτες. Η μέθοδος έχει εφαρμοστεί σε πιθήκους από πολλούς ερευνητές [560,561,562,563]. Το έξω ραχιαίο προμετωπιαίο κύκλωμα ξεκινά από τον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό (περιοχή Brodmann 9 και 46) ο οποίος προβάλλει στο έξω ραχιαίο τμήμα της κεφαλής του κερκοφόρου στο σώμα και στην ουρά. Ο κερκοφόρος στη συνέχεια προβάλλει μέσω του άμεσου και έμμεσου κυκλώματος στον θάλαμο και από γίνεται σύνδεση με τον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό [562,564,77]. Οι Μiddleton & Strick το 2000 υποστηρίζουν ότι τα βασικά γάγγλια αποτελούνται από 4 ζώνες εξόδου. Το ραχιαίο τμήμα της μετωπιαίας περιοχής 46 (46d), είναι ο αποδέκτης ώσεων από το ραχιαίο τμήμα της έσω ωχράς σφαίρας. Το κοιλιακό μέρος της περιοχής 46, δέχεται ώσεις από τις ουραίες και ραχιαίες περιοχές της δικτυωτής μοίρας της μέλαινας ουσίας. Η περιοχή 9 δέχεται ώσεις από την έσω ωχρά σφαίρα και από τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Και η περιοχή 10 δέχεται ώσεις από το θάλαμο. Οι Αlexander και συν το 1986 [556] πρότειναν την περιοχή Brodmann 12 σαν το φλοιïκό κέντρο του κογχομετωπιαίου κυκλώματος (orbitofrontal cortex) το οποίο δέχεται ώσεις από κροταφικά και προσαγώγια τμήματα. Οι δομές των βασικών γαγγλίων που συμμετέχουν σε αυτό το κύκλωμα είναι το έσω-κοιλιακό τμήμα του κερκοφόρου πυρήνα, η έσω ωχρά σφαίρα/το έσω τμήμα της δικτυωτής μοίρας της μέλαινας ουσίας, και θαλαμικοί νευρώνες. Το πλάγιο τμήμα της περιοχής 12 δέχεται ώσεις από το ουραίο-έσω τμήμα της δικτυωτής μοίρας της μέλαινας ουσίας (caudomedial SNr) διαμέσου του έσω ραχιαίου και πρόσθιου κοιλιακού θαλαμικού πυρήνα (MD/VAmc) [565,566,567]. Η κογχική μοίρα της περιοχής 12 δέχεται κυρίως ώσεις από τον πρόσθιο μεγαλοκυτταρικό κοιλιακό πυρήνα (VAmc) και λιγότερο από τον πρόσθιο μικροκυτταρικό κοιλιακό πυρήνα (VApc) [565,566,567]. Το κύκλωμα του πρόσθιου τμήματος της έλικας του προσαγωγίου (ΑCC) ξεκινά από την περιοχή 24 η οποία προβάλλει στο κοιλιακό τμήμα του ραβδωτού σώματος. Οι ίνες από το κοιλιακό ραβδωτό προβάλλουν στην πρόσθιο πλάγια έσω ωχρά σφαίρα, στο κοιλιακό τμήμα της ωχράς σφαίρας και στην πρόσθια ραχιαία 109

110 δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Ακολουθεί σύνδεση με τον θαλάμο και το κύκλωμα κλείνει με επιστροφή στην έλικα του προσαγωγίου. Η περιοχή 24 χωρίζεται στην 24a, 24b,24c. Η τελευταία περιέχει την συμπληρωματική κινητική περιοχή (CMAr). Επίσης και άλλες περιοχές συμμετέχουν στο κύκλωμα όπως η 25 και η γειτονική της 32 οι οποίες δέχονται ώσεις από τη μέλαινα ουσία, μέσω του πρόσθιου-πλάγιου κοιλιακού θαλαμικού πυρήνα [565,566]. Οι παραπάνω τόποι παίζουν ρόλο στη ρύθμιση των συναισθημάτων και του Αυτόνομου νευρικού συστήματος [568]. Είναι δυνατόν δηλ. η δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας να επηρεάζει τα συναισθήματα μέσω των παραπάνω προβολών της στις φλοιικές περιοχές. Γεγονός που επιβεβαιώνεται και από την εμφάνιση κατάθλιψης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον στους οποίους επιχειρήθηκε διέγερση κοντά στη μέλαινα ουσία. Συνεπώς η διαταραχή της λειτουργίας των κυκλωμάτων των βασικών γαγγλίων με τις περιοχές 25,32 μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές της διάθεσης. Όπως προαναφέρθηκε τρία είναι τα βασικά κυκλώματα που συνδέουν τον μετωπιαίο λοβό με τα βασικά γάγγλια. Το κύκλωμα βασικών γαγγλίων-φλοιού πρόσθιου τμήματος της έλικας του προσαγωγίου (ΑCC) που σχετίζεται με την κινητοποίηση, την έναρξη μιας απάντησης, και την απάθεια. Το κύκλωμα βασικών γαγγλίων-έξω-ραχιαίου προμετωπιαίου φλοιού (DLPFC) το οποίο έχει σχέση με τις εκτελεστικές λειτουργίες όπως είναι η επίλυση σύνθετων προβλημάτων, η εκπλήρωση συγκεκριμένων στόχων, η λειτουργική μνήμη, η ικανότητα προγραμματισμού και η ικανότητα αλλαγής ενός τρόπου συμπεριφοράς σε έναν άλλο. Τέλος το κύκλωμα βασικών γαγγλίων-κογχομετωπιαίου φλοιού (OFC) που συμμετέχει σε λειτουργίες που ελέγχει ο μετωπιαίος λοβός και το μεταιχμιακό σύστημα όπως η κατάθλιψη, η εμμονή, η άρση των αναστολών και ο έλεγχος των παρορμήσεων. Αναλυτικότερα οι λειτουργίες των κυκλωμάτων έχουν ως εξής: DLPFC: Λειτουργική μνήμη, ικανότητα εναλλαγής έργου, μάθηση υπό ό- ρους, επίλυση προβλημάτων/σχεδιασμό στρατηγικής, γνωστική λειτουργία, έλεγχος των αναστολών. ΑCC: Απάθεια, διάθεση, κίνητρα, γνωστική λειτουργία. OFC: Στοχευόμενη συμπεριφορά, άρση των αναστολών, έλεγχο των παρορμήσεων, εμμονή, λήψη αποφάσεων, κατάθλιψη [569]. Το ΑCC και το DLPFC κύκλωμα συνδέονται μέσω της συμμετοχής τους στη γνωστική λειτουργία. Το ΑCC και το OFC κύκλωμα συνδέονται με την κοινή τους συνεισφορά στη συμπεριφορά και τη διάθεση. Το OFC και το DLPFC κύκλωμα έχουν κοινό ρόλο στον έλεγχο της αναστολής. 110

111 2.3. ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η εκτελεστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον αποτέλεσε το αντικείμενο έρευνας πολλών μελετών έως σήμερα. Η εκτελεστική λειτουργία προϋποθέτει την ενεργοποίηση μιας σειράς διεργασιών έτσι ώστε να προγραμματισθούν καινούργιες στρατηγικές δράσης. Ο μετωπιαίος λοβός παίζει σημαντικό ρόλο στην ε- κτελεστική λειτουργία. Η έκπτωση των εκτελεστικών λειτουργιών χαρακτηρίζει τη νοητική διαταραχή στη νόσο του Πάρκινσον. Οι ασθενείς δυσκολεύονται να αναπτύξουν ένα δικό τους πρόγραμμα δράσης και να εκπληρώσουν ένα συγκεκριμένο στόχο. Ο όρος εκτελεστική λειτουργία αναφέρεται στην ικανότητα σχεδιασμού οργάνωσης και ρύθμισης μιας συμπεριφοράς με βάση συγκεκριμένο στόχο. Στις εκτελεστικές λειτουργίες περιλαμβάνονται η ικανότητα σχεδιασμού, η αντίσταση στην παρεμβολή και η ικανότητα αλλαγής ενός τρόπου συμπεριφοράς σε έναν άλλο. Συμπεριλαμβάνονται επίσης και η ικανότητα συνέχισης μιας δραστηριότητας όταν υπάρχουν εναλλακτικές λύσεις, η ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών και η νοητική ευελιξία για την μετάβαση σε μια νέα δραστηριότητα όταν αυτό είναι αναγκαίο. Διαταράσσονται επίσης η αφηρημένη σκέψη και ο αυτοέλεγχος της συμπεριφοράς. Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον συμπεριφέρονται άνετα σε οικείο περιβάλλον, ενώ παρουσιάζουν μεγάλη δυσκολία προσαρμογής σε καινούργιο χώρο. Η δυσλειτουργία του εκτελεστικού συστήματος στη νόσο του Πάρκινσον παρατηρείται τόσο στις κληρονομικές όσο και στις σποραδικές μορφές της νόσου. Κάποιες μελέτες υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχουν κλινικές διαφορές μεταξύ των δύο μορφών [570]. Άλλες βρίσκουν διαφορές σχετικές με την ηλικία έναρξης της νόσου [571], ενώ κάποιοι μελετητές υποστηρίζουν ότι η εκτελεστική διαταραχή είναι ι- διαίτερα επιβαρυμένη στην σποραδική μορφή της νόσου. Υπέρ αυτής της άποψης είναι η Dujardin και συν οι οποίοι το 2001 μελέτησαν την εκτελεστική λειτουργία στην κληρονομική και σποραδική μορφή της νόσου του Πάρκινσον [572]. Η ικανότητα προγραμματισμού ελέγχθηκε με δοκιμασίες λεκτικής ευφράδειας (Word fluency task) και δοκιμασίες οπτικοχωρικής αλληλουχίας (spatial sequences generation task) [573]. Η αντίσταση στην παρεμβολή ελέγχθηκε με δοκιμασίες διπλής δράσης (dual-task paradigm) και η ικανότητα εναλλαγής έργου με τη δοκιμασία WCST. Η επίδοση των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον (κληρονομική σποραδική μορφή) ήταν χειρότερη σε σχέση με τους υγιείς. Γεγονός που συμβαδί- 111

112 ζει με την επικρατούσα άποψη, ότι η εκτελεστική λειτουργία υπολείπεται στους παρκινσονικούς, ανεξάρτητα από την αιτιολογία της νόσου [574,575,576,577]. Η επίδοση των ασθενών με σποραδική μορφή της νόσου ήταν λίγο χειρότερη από την επίδοση των ασθενών με κληρονομική μορφή της νόσου, ιδιαίτερα όσον αφορά την αντίσταση στην παρεμβολή. Οι παραπάνω διαφορές ήταν ανεξάρτητες από την ηλικία έναρξης ή τη διάρκεια της νόσου, την εξέλιξή της, την άνοια ή τη ντοπαμινεργική θεραπεία. Οι διαφορές που βρέθηκαν στη μνήμη στις δύο ομάδες παρκινσονικών ασθενών (σποραδική ή κληρονομική μορφή της νόσου) οδηγεί στο συμπέρασμα ότι οι δύο ομάδες έχουν διαφορετικού βαθμού διαταραχές στο ντοπαμινεργικό ή μη ντοπαμινεργικό τους σύστημα [572]. Η εκτελεστική δυσλειτουργία η οποία οφείλεται στη διαταραχή του έξωραχιαίου-ραβδωτού-προμετωπιαίου κυκλώματος (λόγω της απώλειας της ντοπαμίνης στη μέλαινα ουσία) έχει διερευνηθεί από παλιά [556,575,578]. Επιπλέον η ε- κτελεστική δυσλειτουργία μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή του χολινεργικού συστήματος [579], του νοραδρενεργικού και σεροτονινεργικού συστήματος [580]. Στις κληρονομικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον η διαταραχή που επηρεάζει το ντοπαμινεργικό σύστημα είναι γενετικά προκαθορισμένη, ενώ τα μη ντοπαμινεργικά συστήματα παραμένουν σχεδόν ανέπαφα από τις ειδικές γενετικές μεταβολές. Απεναντίας στις σποραδικές μορφές η επίδραση ξενοβιοτικών παραγόντων φαίνεται να επηρεάζουν σε μεγαλύτερο βαθμό το ντοπαμινεργικό και μη ντοπαμινεργικό σύστημα. Υπέρ αυτής της θεωρίας είναι και το γεγονός της αναζωπύρωσης του δυσεκτελεστικού συνδρόμου (ιδιαίτερα της ικανότητας εναλλαγή έργου και της λειτουργικής μνήμης) μετά από χορήγηση αντιχολινεργικών σκευασμάτων σε παρκινσονικούς ασθενείς με σποραδική μορφή της νόσου [581,580,582]. Το τμήμα του χολινεργικού συστήματος που επηρεάζεται είναι αυτό το οποίο περιλαμβάνει τον καλυπτρικό πυρήνα (γεφυροπαρεγκεφαλιδικό πυρήνα και πλάγιο ραχιαίο) οι προβολές του οποίου κατευθύνονται στο θάλαμο, στα βασικά γάγγλια και πίσω στον προμετωπιαίο φλοιό [583]. Το τμήμα αυτό του χολινεργικού συστήματος διασώζεται στις κληρονομικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον, δικαιολογώντας έτσι την ηπιότερη δυσκολία στην εκτελεστική λειτουργία που εμφανίζουν οι ασθενείς με την κληρονομική μορφή της νόσου. Στη νόσο του Πάρκινσον έχει φανεί μέχρι σήμερα ότι διαφορετικοί παράμετροι του εκτελεστικού μηχανισμού είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην ελεγχόμενη α- 112

113 πόσυρση της ντοπαμινεργικής θεραπείας [584] γεγονός που αποδεικνύει το ντοπαμινεργικό υπόβαθρο της εκτελεστικής δυσλειτουργίας. Όπως είναι γνωστό η απώλεια της ντοπαμίνης είναι το κύριο παθολογοανατομικό υπόστρωμα της νόσου του Πάρκινσον και επηρεάζει κυρίως το μελαινοραβδωτό σύστημα και λιγότερο το μεσοφλοιικό σύστημα στο οποίο προβάλουν νευρώνες από την κοιλιακή μοίρα της καλύπτρας των εγκεφαλικών σκελών και την έσω συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας [585]. Πρόσφατες μελέτες με fmri αποδεικνύουν τη συμμετοχή και των δύο συστημάτων μελαινοραβδωτού [586,587] και μεσοφλοιικού [588,589] στην εκτελεστική λειτουργία. Ο ρόλος όμως της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα κατά τη διάρκεια εκτελεστικών έργων είναι ακόμη αδιευκρίνιστος. Είναι γνωστό πλέον σήμερα ότι το ραβδωτό σώμα και ο κερκοφόρος πυρήνας συμμετέχουν στην εκτελεστική λειτουργία ιδιαίτερα στον προγραμματισμό και στην ικανότητα εναλλαγής έργου [590,591,592,593,594]. Οι Monchi και συν το 2006 χρησιμοποιώντας το Montreal Card Sorting Task (MCST) σε μία μελέτη με fmri όπου χρησιμοποιήθηκε η D 2 dopamine receptor ligand [ 11 C] raclopride PET, βρήκαν ότι ο κερκοφόρος πυρήνας και το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα ενεργοποιούνται σε καταστάσεις όπου απαιτείται προγραμματισμός για την ικανότητα εναλλαγής έργου. Ενώ παραμένουν αδρανή όταν η εντολή για την αλλαγή έργου υπονοείται από το ίδιο το έργο. Αυτή η διαπίστωση τους οδήγησε στο συμπέρασμα ότι ο κερκοφόρος πυρήνας συμμετέχει στον προγραμματισμό, και το κέλυφος στην ενδόμυχη εκτέλεση μίας καινούργιας δράσης [595]. Οι Cropley και συν το 2006 σε μία μελέτη νευροαπεικόνισης με PET υποστήριξαν ότι οι μεταβολές των επιπέδων της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, μπορούν να επηρεάσουν τη γνωστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον και αντίστροφα η γνωστική λειτουργία εξαρτάται από το βαθμό ελάττωσης της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα [596]. Οι Sawamoto και συν το 2007 σε μία μελέτη τους με PET ερεύνησαν το ρόλο του ραβδωτού σώματος στη γνωστική έκπτωση που παρατηρείται στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Και αυτοί οι μελετητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η διαταραχή της λειτουργίας του ραβδωτού σώματος ευθύνεται για τη γνωστική έκπτωση στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [597]. Οι Mehta και συν το 2005 σε μία μελέτη με PET βρήκαν σημαντική σχέση ανάμεσα στην επίδοση των ασθενών σε εκτελεστικά έργα και την ελάττωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα [598]. Οι Carbon και συν το 2004 με τη βοήθεια του 113

114 PET βρήκαν ότι η μείωση της ντοπαμίνης στον κερκοφόρο πυρήνα σχετίζονταν με εκτελεστική δυσλειτουργία ακόμη και στα πρώιμα στάδια της νόσου [599]. Ο βαθμός της μείωσης ήταν μεγαλύτερος στην άνω-ραχιαία κεφαλή του κερκοφόρου πυρήνα η οποία συνδέεται στενά με τον DLPFC [557,600,601,602]. Οι Κaasinen και συν το 2003 σε μια μελέτη με PET βρήκαν ελάττωση της διαθεσιμότητας των D2/D3 υποδοχέων εκτός του ραβδωτού σώματος στα πρώιμα στάδια της νόσου του Πάρκινσον. Οι περιοχές με τη μεγαλύτερη ελάττωση ήταν ο αριστερός πλάγιος κροταφικός λοβός, ο αριστερός /δεξιός θάλαμος και ιδιαίτερα ο αριστερός έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός [603]. Οι Jubault-Monchi και συν το 2009 ερεύνησαν το ρόλο της L-Dopa στη νόσο του Πάρκινσον και την ενεργοποίηση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια δοκιμασιών εναλλαγής έργου [604]. Με τη βοήθεια της fmri και της δοκιμασίας WCST μελέτησαν το μοντέλο ενεργοποίησης του εγκεφάλου σε παρκινσονικούς (μετά από απόσυρση για ένα βράδυ της ντοπαμινεργικής αγωγής) σε σχέση με τους υγιείς. Η διαταραχή που εμφανίζουν οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον στη δοκιμασία WCST (δοκιμασία ελέγχου της εκτελεστικής λειτουργίας) είναι γνωστή. Υπάρχουν διαφορετικές προσεγγίσεις που προσπαθούν να εξηγήσουν αυτό το γεγονός. Κάποιοι ερευνητές αποδίδουν τις γνωστικές αυτές μεταβολές στην διαταραχή της ροής (outflow) στο ραβδωτό σώμα [587], οφειλόμενες στη μείωση των επιπέδων της ντοπαμίνης με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του μετωπιαίου λοβού και του φλοίοραβδωτού κυκλώματος [556]. Άλλοι μελετητές ενοχοποιούν την υπερδραστηριότητα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό μέσω της μεσοφλοιικής οδού [588,589]. Οι Monchi και συν το , υποστήριξαν ότι μπορεί να υφίστανται και οι δύο μηχανισμοί, ανάλογα με τις απαιτήσεις του έργου από το ραβδωτό σώμα [605,606]. Οι Monchi και συν το 2001 με τη βοήθεια της 1,5T f MRI βρήκαν ότι το «νοητικό» μέτωπο-ραβδωτό κύκλωμα (κερκοφόρος πυρήνας προμετωπιαίος φλοιός) ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια προγραμματισμού μιας αλληλουχίας έργων. Ενώ το κινητικό μέτωπο-ραβδωτό κύκλωμα (κέλυφος του φακοειδή πυρήναπροκινητική περιοχή Brodman 6,8) ενεργοποιείται κατά την εκτέλεση έργων αλληλουχίας [591]. Παρόμοια ήταν και τα ευρήματα με 3T fmri [607]. Και το 2009 οι Monchi και συν [604] με την ίδια τεχνική βρήκαν ότι ο προκινητικός φλοιός ενεργοποιήθηκε στους παρκινσονικούς, σε μικρότερο βαθμό μόνο στις περιπτώσεις που 114

115 συμμετείχε και το κέλυφος στο έργο. Ενώ ο πλάγιο-κοιλιακός προμετωπιαίος φλοιός (VLPFC) ενεργοποιήθηκε σε μικρότερο βαθμό μόνο όταν συμμετείχε και ο κερκοφόρος πυρήνας στο έργο. Όταν οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον εξετάσθηκαν υπό την επήρεια ντοπαμινεργικής θεραπείας και σε «on» φάση σε δοκιμασίες εναλλαγής έργου, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της ενεργοποίησης στον προκινητικό φλοιό. Η ενεργοποίηση αυτή ήταν μεγαλύτερη όταν το έργο απαιτούσε τη συμμετοχή του κελύφους του φακοειδή πυρήνα. Γεγονός που συνεπάγεται ότι η ντοπαμίνη έχει ισχυρότερη δράση όταν το έργο απαιτεί τη συμμετοχή του κελύφους. Σε αντίθεση η ντοπαμινεργική θεραπεία δεν φάνηκε να επηρεάζει τη λειτουργία του «νοητικού» μέτωπο-ραβδωτού κυκλώματος (κερκοφόρος πυρήνας προμετωπιαίος φλοιός-vlpfc) σε κανένα από τα δύο στάδια θεραπείας on-off. Οι Zgaljardic και συν το 2006 ερεύνησαν την εκτελεστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με τη λειτουργία των μέτωπο-ραβδωτών κυκλωμάτων (έξω ραχιαίου προμετωπιαίου /DLPFC, το κύκλωμα της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου/acc, κογχομετωπιαίου/ofc). Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το κύκλωμα του έξω ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού είναι αυτό που εμφανίζει τη μεγαλύτερη δυσλειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον, επηρεάζοντας σε μεγάλο βαθμό την εκτελεστική λειτουργία [608]. Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιήθηκαν αφορούσαν την ικανότητα εναλλαγής έργου, τη λειτουργική μνήμη, την κατευθυνόμενη μάθηση και την ικανότητα αυτοελέγχου. Με τη δοκιμασία Odd Man Out [609] ελέγχθηκε η νοητική ευελιξία για τη μετάβαση σε μία νέα δραστηριότητα. Η δυσκολία που εμφανίζουν οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον σχετικά με αυτή την ικανότητα οφείλεται στην αδυναμία τους να αναστείλουν ανταγωνιστικές απαντήσεις [610] και υπεύθυνος για αυτό είναι ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός [611]. Η κατευθυνόμενη μάθηση ελέγχθηκε με τη δοκιμασία Petrides Conditional Associate Learning Test [612]. H δοκιμασία λεκτικής ευφράδειας Verbal Fluency Test ερευνά την ικανότητα δημιουργίας και ε- ναλλαγής λέξεων [613]. Για την ικανότητα αυτή ευθύνεται ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός [611,614,615,616]. Με τις παραπάνω δοκιμασίες φάνηκε ότι ο έ- λεγχος της λειτουργίας του έξω ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού μπορεί να αποτελέσει έναν ισχυρό δείκτη για τη νόσο του Πάρκινσον. Η ικανότητα αλλαγής ενός τρόπου συμπεριφοράς σε έναν άλλο, ανάλογα με τις επιδράσεις εξωτερικών ερεθισμά- 115

116 των είναι μειωμένη σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [617,574,618,619,620,621, 622,623,624,625,626]. Οι Cools και συν το 2001 διερεύνησαν τη νοητική ευελιξία για την μετάβαση σε μια νέα δραστηριότητα σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον διαπιστώνοντας μία ιδιομορφία στους συγκεκριμένους ασθενείς [627]. Η νοητική ευελιξία για την μετάβαση σε μια νέα δραστηριότητα στους παρκινσονικούς είναι ανεξάρτητη από τη λειτουργική μνήμη, την αντιληπτική ικανότητα, την κατευθυνόμενη μάθηση ή τη γενικότερη νοητική επιβράδυνση των ασθενών. Οι Lowit και συν το 2005 ερεύνησαν κάποιες γνωστικές δοκιμασίες, τις μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις και τη σχέση τους με την γενική κατάσταση των ασθενών [628]. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ανάμεσα στις γνωστικές λειτουργίες που διαταράσσονται στη νόσο του Πάρκινσον είναι η επίδοση των ασθενών σε δύο βασικές γνωστικές λειτουργίες, την ικανότητα εναλλαγής έργου και την διεκπεραίωση δύο έργων συγχρόνως (dual tasking). Κατά γενική ομολογία η ικανότητα εναλλαγής έργου στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον είναι διαταραγμένη [89,627,626,629,630,631] παρόλο που υπάρχουν και κάποιες διαφωνίες. Μερικοί υποστηρίζουν ότι η διαταραχή της ικανότητας εναλλαγής έργου οφείλεται στη γενικότερη κινητική και γνωστική έκπτωση αυτών των ασθενών [574,619]. Άλλοι δίνουν βάρος στην προσπάθεια που απαιτείται από το ίδιο το έργο ή την προσωπική προσπάθεια που πρέπει να καταβάλλει ο ασθενής, παράγοντες οι οποίοι καθορίζουν και το μέγεθος της διαταραχής [575,632]. Οι Βrown & Marsden το 1988a υποστήριξαν ότι οι παρκινσονικοί είχαν καλύτερη επίδοση όταν τους δίνονταν οδηγίες (external cue) από τους εξεταστές και όχι όταν έπρεπε οι ίδιοι να αποφασίσουν (internal cue), πρόβλημα το οποίο οφείλονταν σε ελλειμματική προσοχή και όχι σε διαταραχή της εσωτερικής αυτορρύθμισης. Ειδικότερα έχουν μειωμένα αποθέματα του εποπτικού συστήματος της προσοχής και τα έργα που απαιτούν εσωτερική αυτορρύθμιση εξαντλούν τα συγκεκριμένα αποθέματα, με αποτέλεσμα διαταραχή στην επίδοση τους [631]. Οι Tamura και συν το 2003 βρήκαν διαταραχές στο κεντρικό εκτελεστικό σύστημα της λειτουργικής μνήμης, θεωρώντας αυτό υπεύθυνο για την μειωμένη ικανότητα εναλλαγής έργου και όχι τα αποθέματα της προσοχής [630]. Η διαταραχή στη διεκπεραίωση δύο έργων συγχρόνως (dual tasking) αναφέρθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια έργων και βαδίσματος. Η προσοχή των εξεταζομένων δίδεται στην βάδιση και στην προσπάθεια τους να ισορροπήσουν, ενώ δια- 116

117 ταράσσονται έργα που εκτελούνται συγχρόνως όπως δοκιμασίες λεκτικής ευφράδειας [633,634,635,636]. Παρόμοια ήταν και τα ευρήματα σχετικά με κινητικά έργα [637,638,639] και σε δοκιμασίες ταυτόχρονης ανάγνωσης και αρίθμησης [640]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα διεκπεραίωσης δύο ταυτόχρονων έργων δεν συσχετίσθηκε με την ικανότητα εναλλαγής έργου. Γεγονός το οποίο πιθανώς να οφείλεται είτε στη μείωση των αποθεμάτων προσοχής, είτε στην ακατάλληλη κατανομή των συγκεκριμένων αποθεμάτων. Ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού και ειδικότερα του μέσου-κοιλιακού προμετωπιαίου λοβού (VMPFC) συμπεριλαμβανομένου και του κογχομετωπιαίου φλοιού (OBF), εμφανίζουν σοβαρές διαταραχές στη λήψη αποφάσεων, χωρίς να επηρεάζεται η νοητική τους διαύγεια και χωρίς να υπολείπονται στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες [641]. Το σύνδρομο αυτό ονομάζεται «επίκτητη κοινωνιοπάθεια» (acquired sosiopathy) και χαρακτηρίζεται από την επαναλαμβανόμενη λήψη επικίνδυνων αποφάσεων οι οποίες προσφέρουν μια πρόσκαιρη ανταμοιβή αλλά μακροπρόθεσμα έχουν αρνητικές συνέπειες για το άτομο. Οι Manes και συν το 2002 μελέτησαν ασθενείς με εστιακές και γενικευμένες μετωπιαίες βλάβες σε κάποιες δοκιμασίες που αφορούσαν τη λήψη αποφάσεων, την ικανότητα προγραμματισμού, τη λειτουργική μνήμη και την προσοχή κατά την ε- ναλλαγή έργου. Ασθενείς με πλάγιο-οπίσθιες βλάβες του προμετωπιαίου λοβού εμφάνιζαν διαταραχές στη λειτουργική μνήμη, στην ικανότητα προγραμματισμού και στην προσοχή κατά την εναλλαγή έργου. Ασθενείς με βλάβες στον οπίσθιο-έσω προμετωπιαίο λοβό είχαν δυσκολίες στον προγραμματισμό. Οι ασθενείς με βλάβες στον κογχομετωπιαίο φλοιό είχαν καλή επίδοση στις δοκιμασίες λήψης αποφάσεων αλλά χρειάζονταν μεγαλύτερο διάστημα σκέψης. Τέλος οι ασθενείς με μεγάλες μετωπιαίες βλάβες έπαιρναν τις πιο επικίνδυνες αποφάσεις [642]. Οι Pagonabarraga και συν το 2007 εξέτασαν μία ομάδα ασθενών με νόσο του Πάρκινσον σε μία δοκιμασία ρίσκου-λήψης αποφάσεων (risk-taking test of decision making) και σε άλλες νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Οι ασθενείς εμφάνιζαν χειρότερη επίδοση από τους υγιείς στη δοκιμασία Iowa gambling task μία δοκιμασία ρίσκου-λήψης αποφάσεων, η οποία δεν σχετίζονταν με τις δημογραφικές παραμέτρους της νόσου του Πάρκινσον, τη θεραπεία με L-Dopa ή την εκτελεστική λειτουργία. Αντίθετα μία αντίστροφη σχέση φάνηκε ανάμεσα στο ρίσκο-λήψης αποφάσεων, στη μνήμη και τη γενικότερη γνωστική λειτουργία. Οι ασθενείς με τα υ- 117

118 ψηλότερα σκορ στις δοκιμασίες μνήμης και Mattis παρουσίαζαν χειρότερη επίδοση στις δοκιμασίες ρίσκου-λήψης αποφάσεων. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν τη δυσλειτουργία του λιμπικού συστήματος στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Παρόλο που η δυσκολία στη λήψη αποφάσεων δεν συνδέεται με την εκτελεστική λειτουργία, ασθενείς με καλύτερη γνωστική λειτουργία έχουν την τάση να λαμβάνουν πιο επικίνδυνες αποφάσεις [643]. Το εκτελεστικό σύστημα είναι ένα θεωρητικό νοητικό σύστημα το οποίο ελέγχει και ρυθμίζει κάποιες από τις γνωστικές λειτουργίες. Εμπλέκεται όπως είναι γνωστό στον προγραμματισμό, στην νοητική ευελιξία, στην προσοχή κατά την ε- ναλλαγή έργου, στην αφηρημένη σκέψη, στη θέσπιση των κανόνων και στην καταστολή της ανάρμοστης συμπεριφοράς. Όταν το εκτελεστικό σύστημα υπολειτουργεί έχουμε εκτελεστική δυσλειτουργία. Η δοκιμασία που χρησιμοποιείται ευρύτατα για τον έλεγχο της εκτελεστικής λειτουργίας είναι το WCST (Wisconcin Card Sorting Test). Το WCST χρησιμοποιείται ακόμη και σε υγιείς για τον έλεγχο της ικανότητας οργάνωσης μιας στρατηγικής η οποία απαιτεί νοητική ευελιξία (ικανότητα ε- ναλλαγής έργου). Οι Boone KB και συν το 1993 μελετώντας ένα υγιή πληθυσμό από 91 μέλη (35 άνδρες, 56 γυναίκες) από ετών βρήκαν ότι η επίδοση τους σε κάποιες κατηγορίες του WCST ήταν ανεξάρτητη από το δείκτη νοημοσύνης τους IQ. Οι γυναίκες είχαν καλύτερη επίδοση από τους άνδρες σε κάποιες κατηγορίες όπως και αυτοί με το υψηλότερο επίπεδο μόρφωσης και οι ηλικιωμένοι είχαν χειρότερη επίδοση από τα νεότερα μέλη [644]. Το WCST χρησιμοποιήθηκε αρχικά για τον έλεγχο της νοητικής ευελιξίας [645] στη συνέχεια έγινε ένας σημαντικός ψυχομετρικός δείκτης για τον έλεγχο του μετωπιαίου λοβού [646]. Οι Axelrod και συν το 1996 υποστήριξαν ότι παρόλο η δοκιμασία WCST δεν είναι μία απολύτως ευαίσθητη δοκιμασία για την ακεραιότητα της λειτουργίας του μετωπιαίου λοβού, αλλά είναι απαραίτητο το μετωπιαίο σύστημα με τις ενδιάμεσες συνδέσεις του να είναι ανέπαφο, για την ακριβή επίδοση της δοκιμασίας. Το WCST δεν εξετάζει μία μόνο ανατομική περιοχή του εγκεφάλου αλλά διαφορετικές ανατομικές δομές όπου τον κυρίαρχο ρόλο παίζει ο μετωπιαίος λοβός. Έτσι το WCST είναι ο «σύνθετος ελεγκτής» της εκτελεστικής λειτουργίας και όχι μία εξειδικευμένη δοκιμασία ελέγχου του μετωπιαίου λοβού [647]. 118

119 Το WCST χρησιμοποιήθηκε σε μία βελτιωμένη έκδοση 64 καρτών, η οποία είναι το ίδιο έγκυρη όπως είναι στην αρχική του μορφή με 128 κάρτες [648] σε α- σθενείς με βλάβη του ΚΝΣ [648,649] και ευαίσθητο στις επιδράσεις του φυσιολογικού γήρατος [650]. Η βελτιωμένη έκδοση μπορεί να χρησιμοποιηθεί από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και νόσο Alzheimer [651]. Οι Αλεβριάδου και συν το 1999 μελέτησαν το WCST σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και φυσιολογικά άτομα. Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον εμφάνισαν μειωμένη επίδοση στις εξής κατηγορίες του WCST: στο σύνολο προσπαθειών, στις απαντήσεις με εμμονή, το ποσοστό % απαντήσεων με εμμονή και στην αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας. Οι τρεις τελευταίες κατηγορίες συσχετίσθηκαν με την κινητική επίδοση των ασθενών. Η δυσκαμψία συνδέονταν ισχυρά με τις α- παντήσεις με εμμονή και το % ποσοστό απαντήσεων με εμμονή. Οι ασθενείς κατάφεραν να ολοκληρώσουν τη δοκιμασία αλλά με μεγαλύτερο αριθμό προσπαθειών. Παρουσίαζαν επίσης δυσκολίες στην αλλαγή από μία κατηγορία στην άλλη, με μία τάση εμμονής και είχαν αδυναμία στην ολοκλήρωση της κατηγορίας. Η σχέση των τριών τελευταίων κατηγοριών του WCST και του τελικού κινητικού σκορ των α- σθενών ήταν σημαντική. Η δυσκαμψία σχετίσθηκε σημαντικά με τον αριθμό των απαντήσεων εμμονής και το % ποσοστό απαντήσεων εμμονής. Τα παραπάνω ευρήματα μπορεί να υποδεικνύουν ότι η πτωχή επίδοση των παρκινσονικών στη δοκιμασία WCST, σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου του Πάρκινσον [652]. Αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον εμφανίζουν χειρότερη επίδοση στο WCST από τους υγιείς, παραμένει άγνωστος ο βαθμός αυτής της διαταραχής καθώς και το ποιες από τις κλινικές παραμέτρους της νόσου σχετίζονται με τη μειωμένη επίδοση των παρκινσονικών στο WCST [575,577]. Υπάρχουν επίσης μελέτες που δείχνουν ότι οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον αδυνατούν να ολοκληρώσουν μία κατηγορία και να μετακινήσουν την προσοχή τους από ένα προηγούμενο ερέθισμα στο επόμενο [575,623,619]. Σε κάποιες μελέτες η κινητικότητα δεν συσχετίσθηκε με την επίδοση στη δοκιμασία, σε άλλες η σοβαρότητα της δυσκαμψίας ή της βραδυκινησίας συνδέθηκε με την επίδοση των ασθενών στη δοκιμασία WCST [653,577,654]. Κάποιοι μελετητές βρίσκουν κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας διαταραχές στην ικανότητα εναλλαγής έργου [574,655] ενώ άλλοι εντοπίζουν διαταραχές στην set acquisition [575,656,577,657]. 119

120 Η αγωγή με L-Dopa σχετίσθηκε από κάποιους ερευνητές με βελτίωση στην επίδοση του WCST [576,658]. Ενώ οι Jubault-Monchi το 2009 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ντοπαμινεργική αγωγή στη δοκιμασία WCST δεν βελτίωνε την επίδοση των ασθενών [604], όπως και παλαιότερα στη μελέτη του Lange [659]. Πιθανή εξήγηση σε αυτό να είναι το γεγονός όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, ότι η δράση της L-Dopa είναι ισχυρότερη στο κύκλωμα φλοιός-κέλυφος (κινητικό κύκλωμα) σε σχέση με το νοητικό κύκλωμα φλοιός-κερκοφόρος πυρήνας. Oι Μonchi και συν το 2004 σε μία μελέτη τους με f MRI σε παρκινσονικούς προσπάθησαν να διαλευκάνουν το διαφορετικό βαθμό ενεργοποίησης στον προμετωπιαίο λοβό και το ραβδωτό σώμα των ασθενών κατά τη διεξαγωγή των κατηγοριών του WCST. Μειωμένη ήταν στους παρκινσονικούς σε σχέση με τους υγιείς, η ενεργοποίηση στον πλάγιο-κοιλιακό προμετωπιαίο λοβό στην περίοδο την οποία οι εξεταζόμενοι έκαναν μία λάθος επιλογή και μέχρι να τους δοθεί μία καινούργια κάρτα (receiving negative feedback) και στον οπίσθιο προμετωπιαίο φλοιό όταν επέλεγαν μία καινούργια κάρτα μετά από λάθος επιλογή (matching after negative feedback). Στους υγιείς στις συγκεκριμένες περιόδους ενεργοποιούνταν παράλληλα και το ραβδωτό σώμα. Αντίθετα μεγαλύτερη ήταν η ενεργοποίηση στην ομάδα των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με τους υγιείς στον έξω-ραχιαίο και ο- πίσθιο προμετωπιαίο φλοιό, στις περιπτώσεις σωστής ή λανθασμένης απάντησης, όπου το ραβδωτό σώμα δεν ενεργοποιούνταν συγχρόνως στους υγιείς. Αυτό δείχνει ότι η μείωση της ντοπαμίνης τόσο στη μελανοραβδωτή οδό τόσο και στον φλοιό επιδρά στη γνωστική λειτουργία, η οποία εξαρτάται από τη συμμετοχή στο έργο του ραβδωτού σώματος [605]. Οι Hsieh και συν το 2010 υποστήριξαν ότι υπάρχει μία αρνητική σχέση α- νάμεσα στα λάθη εμμονής και στη διαθεσιμότητα των μεταφορέων της ντοπαμίνης (DAT) σε υγιείς κατά τη διενέργεια του WCST. Όσο μεγαλύτερη δηλαδή είναι η διαθεσιμότητα των μεταφορέων της ντοπαμίνης τόσο καλύτερη είναι η επίδοση των εξεταζομένων στη δοκιμασία [660]. Oι Μatsui και συν το 2007 σε μία μελέτη τους με τη μέθοδο της διάχυσης (diffusion tensor imagine) ερεύνησαν τις νευρωνικές αλλαγές σε ασθενείς με νευροεκφυλιστικές παθήσεις κατά τη διάρκεια του WCST, καταγράφοντας τη μείωση στις τιμές της λειτουργικής ανισοτροπίας (fractional anisotropy FA). Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι συμβατικές «μετωπιαίες δοκιμασίες» σχετίζονται και με 120

121 τους δύο μετωπιαίους λοβούς και τον αριστερό βρεγματικό λοβό, ο οποίος συμμετέχει και αυτός εν μέρει στις διαταραχές της εκτελεστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον [554]. Οι Kanazawa και συν το 2001 μελετώντας υγιείς και παρκινσονικούς με τη βοήθεια της δοκιμασίας του WCST και του Trail A-B, βρήκαν ότι υπάρχει έκπτωση των εκτελεστικών λειτουργιών και στις δύο ομάδες αλλά στους παρκινσονικούς αυτή η έκπτωση ξεκινά νωρίτερα και συγκεκριμένα στο στάδιο όπου τα συμπτώματα της νόσου γίνονται αμφοτερόπλευρα [661]. Οι Sammer και συν το 2006 υποστήριξαν ότι η διαταραχή των εκτελεστικών λειτουργιών στη νόσο του Πάρκινσον βελτιώνεται μετά από ειδική εκπαίδευση αυτών των ασθενών [662]. Οι Browner και Giladi το 2010 μελέτησαν διεξοδικά το «πάγωμα στη βάδιση» και τα αποτελέσματά του στη νόσο της Πάρκινσον [663]. Η εκτελεστική δυσλειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον σχετίσθηκε στη μελέτη DATATOP με μία σοβαρή κινητική διαταραχή της νόσου το «πάγωμα στη βάδιση» FOG [64]. Οι Amboni και συν το 2008 εξέτασαν 28 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον χωρίς άνοια ή κατάθλιψη με διάρκεια της νόσου για περίπου 10 έτη (μέση διάρκεια νόσου 5-7 έ- τη) σε δοκιμασίες λεκτικής ευφράδειας, τη δοκιμασία Stroop και τη δοκιμασία του ρολογιού (Clock test) [664]. Η επίδοση των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον και FOG, ήταν χειρότερη από αυτή των παρκινσονικών χωρίς FOG. Η προσοχή επίσης φαίνεται να συμμετέχει στο «πάγωμα στη βάδιση». Ακόμη και σε υγιείς έχει βρεθεί ότι η βάδιση δεν είναι αυτόματη λειτουργία αλλά απαιτείται και η προσοχή για την επίτευξή της [665]. Δοκιμασίες διπλού έργου χρησιμοποιήθηκαν για τη μελέτη της σχέσης προσοχής και FOG. Εάν υπάρχει περιορισμένη ικανότητα προσοχής και αν και τα δύο βάδιση και ένα δευτερεύον έργο απαιτούν προσοχή, ένα από τα δύο βάδιση ή το έργο θα υπολειτουργήσουν κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης εκπόνησή τους. Σε γενικές γραμμές οι δοκιμασίες διπλού έργου βασίζονται στην εκτελεστική λειτουργία και στην ικανότητα διάσπασης της προσοχής, τα οποία γίνονται μέσω του έξω-ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού και της πρόσθιας έλικας του μεσολοβίου [666]. Οι Yogev και συν το 2005 μελέτησαν 30 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον χωρίς άνοια ή FOG και 28 υγιείς κατά τη διάρκεια της βάδισης και τη σύγχρονη ανάγνωση κειμένου [667]. Παρόλο που το διπλό έργο μείωσε την ταχύτητα της βάδισης και στις δύο ομάδες, μόνο στους παρκινσονικούς παρατηρήθηκε αστάθεια 121

122 στη βάδιση. Αυτό υποδηλώνει ότι ο έλεγχος της αστάθειας στη βάδιση και η ρυθμικότητά της στους υγιείς γίνεται αυτόματα χωρίς να απαιτείται προσοχή. Ενώ στους παρκινσονικούς απαιτείται προσοχή. Επίσης οι παρκινσονικοί στη συγκεκριμένη μελέτη εμφάνισαν εκτελεστική δυσλειτουργία η οποία σχετίζονταν με την αστάθεια στη βάδιση κατά τη διάρκεια του διπλού έργου και όχι στη διάρκεια της κανονικής βάδισης. Αυτή η σχέση ανάμεσα στην αστάθεια στη βάδιση και την εκτελεστική λειτουργία δείχνει ότι η έκπτωση της εκτελεστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να επιδεινώνει την ίδια τη βάδιση και να αυξάνει τις πτώσεις [667,668]. Οι Plotnik και συν το 2008 βρήκαν ότι το FOG σχετίζεται με μειωμένο αμφοτερόπλευρο συντονισμό στη βάδιση [669] και έκπτωση της εκτελεστικής λειτουργίας [664] ευρήματα τα οποία ενισχύουν την άποψη ότι η μείωση της προσοχής οδηγεί σε «πάγωμα στη βάδιση». Τα τελευταία χρόνια η μοριακή νευροαπεικόνιση με PET/SPECT έκανε ευκολότερη την διερεύνηση του ρόλου της ντοπαμίνης στη γνωστική και εκτελεστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον. Από πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι οι παραπάνω λειτουργίες σχετίζονται με αλλαγές στο ντοπαμινεργικό σύστημα τόσο προσυναπτικά, όσο και μετασυναπτικά στα πλαίσια των διαταραχών του μέτωπο-ραβδωτού-θαλαμικού κυκλώματος. Οι Cropley και συν το 2006 σε μία ανασκόπηση προηγούμενων μελετών με PET/SPECT διερεύνησαν τη σχέση ανάμεσα στη γνωστική και εκτελεστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον και το ντοπαμινεργικό σύστημα (προσυναπτικά, μέσα στη σύναψη και μετασυναπτικά) [596]. Η ντοπαμίνη όπως είναι γνωστό παίζει ρόλο σε λειτουργίες όπως η λειτουργική μνήμη, η προσοχή, η ικανότητα προγραμματισμού και οι αλλαγές των επιπέδων της ντοπαμίνης στο μέτωπο-ραβδωτόθαλαμικό κύκλωμα επηρεάζουν τις παραπάνω λειτουργίες. Εκτός από το μέτωποραβδωτό-θαλαμικό κύκλωμα η ντοπαμίνη δρα μέσω των D 2 υποδοχέων και στο ραβδωτό σώμα (κερκοφόρο πυρήνα) ο οποίος συμμετέχει στην κινητική λειτουργία, στην ικανότητα αναστολής και τον προγραμματισμό. Ενώ μέσω των D 1 υποδοχέων η ντοπαμίνη δρα φλοιικά στη διατήρηση μιας συμπεριφοράς. Φαρμακολογικές μελέτες των τελευταίων ετών ισχυροποιούν το ρόλο της ντοπαμίνης στη γνωστική λειτουργία. Oι Harmer και συν το 2001 και ο Mehta και συν το 1999 [670,671] βρήκαν μείωση του μεταβολισμού της ντοπαμίνης μετά τη λήψη ντοπαμινεργικών ανταγω- 122

123 νιστών. Ενώ οι Luciana και συν το 1998 και οι Roesch Ely και συν το 2005 βρήκαν ότι μετά από τη λήψη μικρών δόσεων ντοπαμινεργικών αγωνιστών η επίδοση στις δοκιμασίες της εκτελεστικής λειτουργίας, της λειτουργικής μνήμης και του προγραμματισμού βελτιώθηκε [672,673]. Επίσης νευροαπεικονιστικές μελέτες με PET/SPECT βασιζόμενες σε ραδιοφαρμακευτικές ουσίες μελέτησαν την τοπική κατανομή και κινητική ειδικών χημικών συστατικών μέσα στον εγκέφαλο. Με τον τρόπο αυτό μετρήθηκαν προσυναπτικά, μέσα στη σύναψη και μετασυναπτικά τα συστατικά του ντοπαμινεργικού συστήματος. Στους προσυναπτικούς δείκτες του ντοπαμινεργικού συστήματος ανήκουν η [ 18 F]FDOPA και οι ραδιοδείκτες (radioligands) του μεταφορέα της ντοπαμίνης DAT. Στους μετασυναπτικούς δείκτες ανήκουν διάφοροι ραδιοδείκτες της οικογένειας των υποδοχέων D 1 / D 2. Mέσα στη σύναψη σαν δείκτες του ντοπαμινεργικού συστήματος χρησιμοποιήθηκαν οι ανταγωνιστές στις θέσεις σύνδεσης των υ- ποδοχέων ανάμεσα στους D 2 radioligands και την ενδογενή ντοπαμίνη. Κάποιοι PET/ ανταγωνιστές ραδιοδεικτών των D 2 υποδοχέων όπως η [ 18 F]fallypride και η [ 11 C]FLB-457, μπορούν να ποσοτικοποιήσουν και να απεικονίσουν χαμηλής συχνότητας περιοχές όπως ο θάλαμος, η αμυγδαλή, και οι μέσες κροταφικές περιοχές [674,675]. Ο ραδιοδείκτης των D 1 υποδοχέων [ 11 C]NNC 112 μας δίνει πληροφορίες για φλοιικές περιοχές [676]. Επίσης σήμερα υπάρχει η δυνατότητα απεικόνισης ακόμη μικρότερων περιοχών όπως η μέλαινα ουσία ο κερκοφόρος πυρήνας και το κέλυφος με τις υποδιαιρέσεις τους [677]. Ειδικότερα όσον αφορά την απεικόνιση προσυναπτικά αρχικά χρησιμοποιήθηκε η [ 18 F]FDOPA, για να ποσοτικοποιήσει την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων στις ντοπαμινεργικές μελανοραβδωτές απολήξεις στη νόσο του Πάρκινσον. Η [ 18 F]FDOPA βοήθησε στη μελέτη της σοβαρότητας και της προόδου της νόσου, στον καθορισμό των προκλινικών σταδίων της και στη διαφορική διάγνωση της ιδιοπαθούς μορφής της νόσου του Πάρκινσον από τα άλλα σύνδρομα παρκινσονισμού [678]. Πολλές μελέτες στο ραβδωτό σώμα (προσυναπτικά) καταγράφουν τη σχέση μεταξύ της απώλειας της ντοπαμίνης και της γνωστικής έκπτωσης στη νόσο του Πάρκινσον με την [ 18 F]FDOPA. Κάποιες από αυτές υποστηρίζουν ότι το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα συμμετέχει κυρίως στην κινητική λειτουργία, ενώ ο κερκοφόρος πυρήνας ευθύνεται περισσότερο για τη συμπεριφορά και τη γνωστική λειτουργία [557]. 123

124 Οι Holthoff-Deto και συν το 1997 βρήκαν ότι η μείωση της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA σχετίζονταν με διαταραχές στην προφορική επεισοδιακή μνήμη σε ασθενείς με προχωρημένη μορφή της νόσου του Πάρκινσον [679]. Οι Bruck και συν το 2001και οι Rinne και συν το 2000 υποστήριξαν ότι η μείωση του ραδιοφαρμάκου σχετίζονταν με διαταραχές της προσοχής και της ικανότητας αναστολής [680,681]. Οι Holthoff και συν το 1994 είχαν υποστηρίξει ότι η μείωση της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στο κέλυφος σχετίζονται μόνο με την δυσχέρεια στην κίνηση και όχι με τη γνωστική έκπτωση [682]. Επίσης σε τρεις παλαιότερες μελέτες δεν βρέθηκε σχέση μεταξύ της μείωσης της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στον κερκοφόρο πυρήνα και της γνωστικής λειτουργίας [149,683,684]. Μελέτες ασχολήθηκαν και με την πρόσληψη της [ 18 F]FDOPA εκτός του ραβδωτού σώματος.οι διαταραχές της μέσο-φλοίο-λιμπικής οδού σχετίζονται με τη γνωστική και εκτελεστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον. Οι Rinne και συν το 2000 βρήκαν ότι η μείωση της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στο φλοιό σχετίζεται με διαταραχές της λειτουργικής μνήμης της άμεσης μνήμης (immediate memory) και της εκτελεστικής λειτουργίας [681]. Βέβαια η ατροφία του φλοιού σε κάποιους από τους εξεταζόμενους ασθενείς ίσως δικαιολογεί τη μείωση της επαναπρόσληψης του φαρμάκου και την γνωστική έκπτωση. Από την άλλη πλευρά σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον στα αρχικά στάδια, δίχως άνοια και αγωγή έχει βρεθεί αύξηση της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA σε φλοιικές περιοχές όπως ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός, η πρόσθια έλικα του προσαγωγίου και ο μέσος μετωπιαίος φλοιός [683]. Ευρήματα τα οποία είναι συμβατά με προηγούμενες μελέτες στις οποίες παρατηρήθηκε αυξημένη ραδιοπρόσληψη της [ 18 F]FDOPA στο φλοιό ασθενών με νόσο του Πάρκινσον σε πρώιμα στάδια υπό αγωγή [685] και σε ασθενείς χωρίς αγωγή [686]. Η αύξηση της ραδιοπρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στο φλοιό σχετίσθηκε με τη λειτουργία της προσοχής. Συγκεκριμένα σε μια περιοχή που περιελάμβανε την πρόσθια έλικα του προσαγωγίου και τον μέσο μετωπιαίο λοβό, η αυξημένη επαναπρόσληψη της [ 18 F]FDOPA, σχετίζονταν με το μειωμένο χρόνο αναστολής στη δοκιμασία Stroop, γεγονός που σημαίνει μείωση του χρόνου αναστολής της προσοχής. Ενώ στο δεξιό έξω ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό η πρόσληψη της [ 18 F]FDOPA σχετίζονταν θετικά με το χρόνο ενεργοποίησης σε μία δοκιμασία εγρήγορσης που ελέγχει την αύξηση της προσοχή. Τα παραπάνω αποτελέσματα συμφωνούν με προη- 124

125 γούμενες μελέτες αιματικής εγκεφαλικής ροής που έδειξαν αύξηση της προσοχής στον δεξιό έξω ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό [687] και μείωση της προσοχής στην προσθιο-πλάγια έλικα του προσαγωγίου και στην κάτω μετωπιαία έλικα [688,689]. Η αιτία όμως της μείωσης της προσοχής όταν έχουμε αυξημένη επαναπρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό είναι άγνωστη. Μία πιθανή εξήγηση σε αυτό ίσως είναι ότι το αποτέλεσμα της ντοπαμινεργικής επίδρασης στη γνωστική λειτουργία εξαρτάται από τη φύση του έργου (ειδικές απαιτήσεις από το ίδιο το έργο) ή από τα επίπεδα της ντοπαμίνης στο ραβδωτό-θαλαμικό-κύκλωμα [690]. Όσον αφορά την πρόσληψη της [ 18 F]FDOPA σε άλλες δομές εκτός ραβδωτού σώματος υπάρχουν μελέτες σχετικά με τον ιππόκαμπο. Συγκεκριμένα στον αριστερό ιππόκαμπο βρέθηκε θετική σχέση μεταξύ της πρόσληψης της [ 18 F]FDOPA στη δοκιμασία Raven s Colored Progressive Matrices (PCPM), μία δοκιμασία ελέγχου της εκτελεστικής και οπτικοχωρικής ικανότητας σε μη ανοïκούς παρκινσονικούς ασθενείς [684]. Θεωρήθηκε δε ότι η ανάμειξη της ντοπαμίνης στον ιππόκαμπο αντανακλά έναν εναλλακτικό μηχανισμό εξισορρόπησης της δυσλειτουργίας του κερκοφόρου πυρήνα, γεγονός που επαληθεύεται από μία μελέτη με PET σε παρκινσονικούς. Στην οποία φάνηκε μειωμένη ενεργοποίηση του κερκοφόρου πυρήνα αλλά αυξημένη ενεργοποίηση του ιπποκάμπου κατά τη διάρκεια δοκιμασιών προγραμματισμού [587]. Υπάρχουν και μελέτες μέτρησης του μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) στο ραβδωτό σώμα ασθενών με νόσο του Πάρκινσον, σχετικές με τη γνωστική λειτουργία στις οποίες φαίνεται ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στην μείωση της ντοπαμίνης προσυναπτικά και στην διαταραχή της εκτελεστικής λειτουργίας. Ειδικότερα σε μη ανοικούς παρκινσονικούς ασθενείς υπό αγωγή, βρέθηκε μείωση της ικανότητας σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου [ 11 C]nomifensine στον δεξιό κερκοφόρο πυρήνα, η οποία σχετίζονταν με δοκιμασίες ελέγχου της προσοχής κατά τη διάρκεια εναλλαγής έργου. Ενώ βρέθηκε μία αρνητική σχέση ανάμεσα στην αμφοτερόπλευρη ικανότητα σύνδεσης του ραδιοφαρμάκου [ 11 C]nomifensine, στο κέλυφος και στην επίδοση σε έργα προγραμματισμού [691]. Οι παραπάνω παρατηρήσεις αποδεικνύουν ότι η απώλεια των ντοπαμινεργικών απολήξεων στον κερκοφόρο πυρήνα σχετίζεται με διαταραχές της προσοχής κατά τη διάρκεια εναλλαγής έργου. 125

126 Αντίθετα κάποιοι συγγραφείς αναφέρουν αυξημένη απελευθέρωση της ντοπαμίνης στον κερκοφόρο πυρήνα σε πειραματόζωα, σε δοκιμασίες εναλλαγής έργου όπου εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση, γεγονός που εντάσσει τον κερκοφόρο πυρήνα στις δομές που συμμετέχουν στη λειτουργία εναλλαγής έργου [692]. Οι Muller και συν το 2000 βρήκαν μειωμένη πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα και το κέλυφος με τη βοήθεια της ([ 123 Ι]βCIT) σε μη ανοικούς παρκινσονικούς και διαταραχές στην επίδοση έργων της νοητικής ευελιξίας, της προσοχής στην εναλλαγή έργου, της λειτουργικής μνήμης (άμεσης και καθυστερημένης ανάκλησης) που μπορεί όμως να σχετίζονταν με την προχωρημένη ηλικία και την κινητική αναπηρία [693]. Οι Duchesne και συν το 2002 σε μη ανοικούς παρκινσονικούς χωρίς αγωγή (off) βρήκαν ότι η διάσπαση της προσοχής όταν απαιτείται αυτόματη απάντηση, σχετίζονταν με μειωμένη πρόσληψη ([ 123 Ι]βCIT) στο αριστερό ραβδωτό σώμα, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στη μείωση των επιπέδων της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα και στη διαταραχή του προκινητικού κυκλώματος [694]. Οι διαταραχές σε έργα ταυτόχρονων γνωστικών λειτουργιών παρατηρήθηκαν σε off στάδιο αλλά και σε de novo παρκινσονικούς, υποδεικνύοντας ότι τα επίπεδα της ντοπαμίνης θα πρέπει να είναι τα επαρκή για την αυτόματη εκτέλεση ή για την ε- κτέλεση έργων που απαιτούν διάσπαση της προσοχής [695]. Πειραματικές μελέτες και μελέτες αιματικής ροής σε πειραματόζωα έδειξαν ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στη δράση των D 2 υποδοχέων στο ραβδωτό σώμα, η οποία δράση επηρεάζει τις γνωστικές λειτουργίες όπως την εναλλαγή ενός τρόπου συμπεριφοράς σε έναν άλλο, την λειτουργική μνήμη και τον προγραμματισμό [696,671,697]. Η απώλεια των D 2 υποδοχέων φαίνεται με τη μειωμένη ικανότητα σύνδεσης της [ 11 C] raciopride. Βρέθηκε λοιπόν σχέση μεταξύ της ικανότητας σύνδεσης των D 2 υποδοχέων και της δοκιμασίας Stoop όπως επίσης και σε δοκιμασίες ταυτόχρονης δράσης όπου απαιτείται οργάνωση ανάμεσα στα διαφορετικά έργα, υποδεικνύοντας έτσι το ρόλο των βασικών γαγγλίων στις εν λόγω δοκιμασίες [698,699,700,701]. Υπάρχουν επίσης μελέτες σε πειραματόζωα και για τους D 1 υποδοχείς. Μελετητές χρησιμοποίησαν ειδικούς αγωνιστές και ανταγωνιστές των D 1 υποδοχέων στον προμετωπιαίο λοβό με αποτέλεσμα η επίδοση σε έργα λειτουργικής μνήμης να ήταν ανάλογη με τις δόσεις των φαρμάκων [702,703,704]. Σε ανθρώπους όταν χρη- 126

127 σιμοποιήθηκε ο μεικτός D 1/ D 2 αγωνιστής περγολίδη φάνηκε βελτίωση στην επίδοση σε δοκιμασίες της λειτουργικής μνήμης [705] ΜΝΗΜΟΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η λειτουργία της μνήμης αναφέρεται στην καταγραφή στον εγκέφαλο πληροφοριών και την αναπαραγωγή τους σε δεδομένη χρονική περίοδο. Η μνήμη αποτελείται από πληθώρα πληροφοριών οι οποίες αποθηκεύονται και μπορούν στη συνέχεια να ανακληθούν [706]. Υπάρχουν πολλά διαφορετικά συστήματα μνήμης στον εγκέφαλο. Οι κλινικοί χωρίζουν τη μνήμη σε τρεις κατηγορίες. Την άμεση μνήμη (immediate memory) αφορά την άμεση ανάκληση των πληροφοριών. Την πρόσφατη μνήμη (recent memory) η οποία αναφέρεται στην ικανότητα ανάκλησης των πληροφοριών για το χρονικό διάστημα από 2min έως κάποιες ημέρες. Η απώτερη μνήμη (remote memory) αφορά την ανάκληση πληροφοριών παλαιότερων χρόνια πριν. Μία άλλη κατάταξη της μνήμης είναι η μακροπρόθεσμη (Long term memory) και η βραχυπρόθεσμη μνήμη (Short term memory). Η βραχυπρόθεσμη μνήμη, αφορά τη ανάμνηση γεγονότων για ένα πολύ σύντομο χρονικό διάστημα από sec- 1min έως ότου δηλαδή κωδικοποιηθούν πριν να αποθηκευτούν και έχει σχέση με την προσοχή. Μία άλλη κατηγορία βραχυπρόθεσμης μνήμης είναι η πρωτογενής (primary) ή αλλιώς μνήμη εργασίας ή λειτουργική μνήμη (working memory) η ο- ποία αναφέρεται στην επεξεργασία της πληροφορίας, πριν την κωδικοποίησή της και την αποθήκευσή της [707]. Η μακροπρόθεσμη μνήμη αφορά την ικανότητα α- ποθήκευσης πληροφοριών για χρονικό διάστημα πάνω από 1 min και έχει πολύ μεγάλη χωρητικότητα [708]. Μία άλλη βασική ταξινόμηση της μνήμης είναι αυτή ανάμεσα στη δηλωτική (declarative) και μη δηλωτική μνήμη (nondeclarative). Η δηλωτική συνειδητή μνήμη (excplicit) περιλαμβάνει την επεισοδιακή και σημασιολογική μνήμη. Αφορά γεγονότα ή έννοιες που μπορεί και θυμάται κάποιος και τα ανακαλεί όταν χρειασθεί και η ανάκληση γίνεται από τον μέσο κροταφικό λοβό. Η επεισοδιακή μνήμη (episodic) αφορά την ανάμνηση επεισοδίων. Δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της λειτουργίας της επεισοδιακής μνήμης είναι η δοκιμασία Wechsler Memory Scale, το California Verbal Learning Test, το Buschke Selective Reminding Test, η δοκιμασία Rey Auditory Verbal Learning Test, η ADAS-cog, το Digit Span 127

128 Forward-Backward (υποδοκιμασία του WAIS-R), η Fuld Object-Memory Evaluation, το SKT (Syndrome Short test). Η σημασιολογική μνήμη (semantic) αναφέρεται σε γενικές έννοιες, κανόνες και γνώσεις. Δοκιμασίες ελέγχου της σημασιολογικής μνήμης είναι οι υποδοκιμασίες του Λεξιλογίου και των πληροφοριών του WAIS-R και οι δοκιμασίες κατονομασίας και γλωσσικής ευφράδειας, Verbal Fluency Test, Letter and Category). Η μη δηλωτική ασυνείδητη μνήμη (implicit memory) αφορά την ασυνείδητη ανάμνηση μιας πληροφορίας (μάθησης) και δεν εξαρτάται από τον μέσο κροταφικό λοβό. Μορφή μη δηλωτικής μνήμης είναι και η διαδικαστική μνήμη (procedural memory) που αφορά την μάθηση των δεξιοτήτων. Με τη διαδικαστική μνήμη μαθαίνουμε να οδηγούμε, να παίζουμε ένα μουσικό όργανο. Η μη δηλωτική μνήμη περιλαμβάνει και τη διαδικασία της εξαρτημένης μάθησης (conditioning) και τη διαδικασία της προπαίδευσης (priming). Η προπαίδευση μπορεί να είναι λεκτική (η συμπλήρωση λέξεων) ή αντιληπτική (αναγνώριση ανακατεμένων σχεδίων, εικόνων) [709,710]. Η μνήμη είναι μία πολύπλοκη λειτουργία στην οποία συμμετέχουν διαφορετικές ανατομικές περιοχές του εγκεφάλου. Όπως ο κροταφικός λοβός, ο διεγκέφαλος, ο μετωπιαίος λοβός, ο πρόσθιος εγκέφαλος, τα βασικά γάγγλια, ο πυρήνας του Μaynert και η παρεγκεφαλίδα. Ο κροταφικός λοβός συμμετέχει με το ιπποκάμπειο σύστημα το οποίο αποτελείται από τον ιππόκαμπο, τον αμυγδαλοειδή πυρήνα, τον ενδορρινικό και περιρρινικό φλοιό και ένα τμήμα της παραιπποκάμπειας έλικας. Το σύστημα αυτό δέχεται και στέλνει ώσεις σε περιοχές οπτικές, ακουστικές και σωματοαισθητικές [711] και συμμετέχει στην καταγραφή πληροφοριών. Το αριστερό σύστημα συμμετέχει στη λειτουργία του λόγου το δεξιό στην οπτικοχωρική λειτουργία. Ο διεγκέφαλος και οι ανατομικές του δομές (οπτικός θάλαμος, επιθάλαμος και η Τρίτη κοιλία) συμμετέχει στη λειτουργία της μνήμης. Οι θαλαμικές βλάβες και οι βλάβες των μαστίων συνοδεύονται από διαταραχές της μνήμης. Ο μετωπιαίος λοβός συμμετέχει και αυτός στη λειτουργία της μνήμης. Ο α- ριστερός λοβός επεξεργάζεται τα γεγονότα από λεκτικής πλευράς, ο δεξιός από ο- πτικοχωρικής. Επίσης ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός συμμετέχει στη λειτουργία της λειτουργικής μνήμης [712,713] στην οποία θα αναφερθούμε εκτενέστερα παρακάτω. Η έξω-κοιλιακή μετωπιαία περιοχή μεσολαβεί στη μνήμη και τις 128

129 συγκινήσεις. Συμμετέχει και στην «μελλοντική μνήμη» (prospective memory) της υπενθύμισης δηλαδή ότι θα συμβεί ένα γεγονός. Η βασική μοίρα του πρόσθιου εγκεφάλου περιλαμβάνει τους πυρήνες κοντά στη μέση γραμμή, όπως οι πυρήνες του διαφράγματος, η διαγώνιος ταινία του Βroca και η ανώνυμη ουσία. Συμβάλει στη χολινεργική νεύρωση του ιπποκάμπου και κάποιων φλοιικών περιοχών. Τα βασικά γάγγλια σχετίζονται με τη λειτουργία της μνήμης παίζοντας ρόλο στη διαδικαστική μνήμη. Ο βασικός πυρήνας του Μeynert είναι το κέντρο της χολινεργικής νεύρωσης του φλοιού. Παίζει ρυθμιστικό ρόλο στις πληροφορίες που μεταβιβάζονται από τον φλοιό προς τον αμυγδαλοειδή πυρήνα και το ιπποκάμπειο σύστημα. Η παρεγκεφαλίδα τέλος παίζει ρόλο στη μάθηση καινούργιων δεξιοτήτων. Η διαδικαστική μάθηση μελετήθηκε σε ανθρώπους με τη βοήθεια έργων τα οποία απαιτούν κινητικές, αντιληπτικές, λεκτικές και νοητικές ικανότητες. Οι ανατομικές δομές που φαίνεται να εμπλέκονται στη λειτουργία της διαδικαστικής μάθησης είναι, ο μετωπιαίος λοβός [714] τα βασικά γάγγλια [715] και οι μεταξύ τους συνδέσεις, τα μέτωπο-ραβδωτά κυκλώματα. Οι Sarazin και συν το 2002 [716] μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στη διαδικαστική μάθηση και στη δυσλειτουργία των μέτωπο-ραβδωτών κυκλωμάτων. Οι δοκιμασίες που χρησιμοποίησαν ήταν ο περιστρεφόμενος στύλος (rotor pursuit) και η καθρεπτική ανάγνωση (mirror reading). Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που συμμετείχαν είχαν μειωμένη επίδοση και στα δύο έργα, γεγονός το οποίο δεν σχετίζονταν με τη κινητική τους κατάσταση (UPDRS score) το στάδιο, τη δυσαρθρία ή την οφθαλμοκινητική τους κατάσταση. Φάνηκε όμως ότι σχετίζονταν με τη μειωμένη κινητικότητά τους λόγω της σοβαρής δυσλειτουργίας του κελύφους του φακοειδή πυρήνα [717]. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα των μελετών των Seitz και συν 1990 και Jenkins και συν 1994, οι οποίοι βρήκαν αυξημένη αιματική ροή στα βασικά γάγγλια σε έργα μάθησης αλληλουχιών ή έργα απομνημόνευσης επαναλαμβανόμενων κινήσεων με τα δάχτυλα [718,719]. Στις δοκιμασίες με καθρεπτική ανάγνωση οι παρκινσονικοί εμφάνιζαν μία βελτίωση στην επίδοση με την επανάληψη της δοκιμασίας, η οποία όμως βελτίωση ήταν πρόσκαιρη και όχι διαρκείας. Μπορούσαν δηλαδή να αφομοιώσουν καινούργιες στρατηγικές αλλά για λίγο. 129

130 Η διαδικαστική μάθηση απαιτεί τη δημιουργία και διατήρηση των νέων στρατηγιών. Υπεύθυνος για αυτή τη δυσλειτουργία είναι ο μετωπιαίος λοβός, ο ο- ποίος αναστέλλει τη λειτουργία της καινούργιας μάθησης. Η επίδραση του μετωπιαίου λοβού στη διαδικαστική μάθηση φάνηκε και στις μελέτες των Jackson και συν το 1995 σε δοκιμασίες serial reaction time (SRTT) όπου μελετήθηκαν παρκινσονικοί με εκτελεστική δυσλειτουργία (βάση κριτηρίων του WCST) και παρκινσονικοί χωρίς εκτελεστική δυσλειτουργία [720]. Οι ασθενείς με βλάβες στον προμετωπιαίο φλοιό μεγαλύτερες από 2cm είχαν μειωμένη επίδοση σε έργα SRTT, ιδιαίτερα αυτοί με πτωχή λειτουργική μνήμη [721]. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα σε επιληπτικούς σε δοκιμασίες SRTT με μετωπιαίες βλάβες όταν χρησιμοποιούσαν στη δοκιμασία το αντίθετο άκρο από την κατεστραμμένη εγκεφαλική περιοχή, ενώ οι επιληπτικοί με κροταφικές βλάβες είχαν φυσιολογική επίδοση στις δοκιμασίες διαδικαστικής μάθησης [722]. Η έρευνα της Sarazin συμβαδίζει με έρευνες άλλων συγγραφέων. Σύμφωνα με τον Οwen το 1997 οι φλοιικές περιοχές συμμετέχουν στη δημιουργία νέων στρατηγιών, ιδιαίτερα ο έξω- ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός για νοητικά προγράμματα [723] και σύμφωνα με τον Honda και συν 1998 οι προκινητικές περιοχές για κινητικά προγράμματα [724]. Επίσης οι υποφλοιώδεις περιοχές βοηθούν στη διατήρηση και αυτοματοποίηση της διαδικαστικής μάθησης και συγκεκριμένα ο κερκοφόρος πυρήνας σχετίζεται με τα νοητικά προγράμματα, ενώ το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα για τα κινητικά [725,726,700]. Επίσης υπάρχει η θεώρηση ότι τα βασικά γάγγλια εμπλέκονται στη γνωστική λειτουργία όπως η απάντηση σε ερεθίσματα μετά από εξαναγκασμό της μάθησης (άμεση ταξινομημένη μάθηση). Οι Witt και συν το 2006 υποστήριξαν ότι στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον τα βασικά γάγγλια δεν συμμετέχουν στην άμεση απόκτηση νέων νοητικών στρατηγιών [727]. Οι Μentis και συν το 2007 μελέτησαν με τη βοήθεια του PET την επίδοση των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον στα αρχικά στάδια, σε δοκιμασίες μάθησης αλληλουχίας προσπάθειας- λάθους (trial-and-error sequence learning) [728]. Βρήκαν ότι οι Παρκινσονικοί είχαν την ίδια επίδοση με τους υγιείς, αλλά έπρεπε να ε- νεργοποιήσουν 4 φορές περισσότερο τις ίδιες περίπου ανατομικές περιοχές με τους υγιείς για να έχουν την ίδια επίδοση. Οι ανατομικές περιοχές που ενεργοποίησαν οι υγιείς ήταν η προσυμπληρωματική κινητική περιοχή, ο δεξιός έξω-ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός, αμφοτερόπλευρα οι προκινητικές περιοχές, ο δεξιός βρεγματικός 130

131 λοβός, το προσφηνοειδές λόβιο και η δεξιά νήσος του Reil. Οι παρκινσονικοί ενεργοποίησαν τις ίδιες περιοχές και επιπλέον τον αριστερό έξω ραχιαίο-προμετωπιαίο λοβό, τον αριστερό βρεγματικό λοβό και την αριστερή νήσο του Reil, όπως επίσης και την παρεγκεφαλίδα αμφοτερόπλευρα και την πρόσθια έλικα του προσαγωγίου. Επίσης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον δυσκολεύονται στην έναρξη ενός έργου και όχι στην εκτέλεση του, εύρημα που συμφωνεί και με προγενέστερες μελέτες [89,729]. Η λειτουργική μνήμη ή μνήμη εργασίας (working memory) είναι μία από τις διαφορετικές μορφές της μνήμης, η οποία συνδέεται στενά με τη λειτουργία του έξω ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού και έχει μελετηθεί διεξοδικά στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Ο όρος λειτουργική μνήμη αναφέρεται σε ένα σύστημα προσωρινής επεξεργασίας και αποθήκευσης των πληροφοριών απαραίτητων για την εκτέλεση πολύπλοκων έργων. Συμμετέχει επίσης στις λειτουργίες της μάθησης, της σκέψης και της αντίληψης [730]. Oι Baddeley και Hitch το 1974 [731] χώρισαν τη λειτουργική μνήμη σε τρία επιμέρους συστήματα. Ένα κεντρικό εκτελεστικό (central executive system), το ο- ποίο υποβοηθείται από το φωνολογικό ή έναρθρο σύστημα (Phonological loop) και το σκιαγραφικό (οπτικοχωρικό σημειωματάριο-visuospatial sketchpad) [707,732]. Το φωνολογικό σύστημα αποτελείται από ένα παροδικό φωνολογικό αποθηκευτικό σύστημα, το οποίο έχει τη δυνατότητα να αποθηκεύει ακουστικές ή φωνητικές πληροφορίες για 2-3 min περίπου, εκτός εάν οι πληροφορίες ανανεωθούν από μία δοκιμή. Μακρύτερες λέξεις είναι δυσκολότερο να αποθηκευθούν από ότι οι μονοσύλλαβες (word length effect). Επίσης το φωνολογικό σύστημα αποτελείται και από μία διεργασία λεκτικής επανάληψης, η οποία αποθηκεύει τις πληροφορίες για περισσότερο χρόνο. Τις κωδικοποιεί π.χ. τις οπτικές τροποποιώντας τες σε λεκτικές και τις διοχετεύει στο φωνολογικό σύστημα. Το αριστερό ημισφαίριο φαίνεται σε μελέτες με PET ότι ευθύνεται για τη λειτουργία του φωνολογικού συστήματος. Το φωνολογικό αποθηκευτικό σύστημα έχει το κέντρο του στην περιοχή 40 κατά Βrodman (υπερχείλιος έλικα) και η λεκτική επανάληψη στην περιοχή 44 κατά Brodman [733,734]. Οι Baddeley, Papagano και Vallar διατύπωσαν την άποψη ότι το φωνολογικό σύστημα χρησιμεύει στην εκμάθηση καινούργιων γνώσεων για τα μικρά παιδιά, όπως επίσης για την εκμάθηση νέων γλωσσών για τους ενήλικες [735]. 131

132 Το σκιαγραφικό σύστημα (visuospatial sketchpad) αποθηκεύει οπτικοχωρικές πληροφορίες. Αποτελείται από δύο υποσυστήματα. Το ένα αποθηκεύει οπτικού τύπου πληροφορίες ενώ το άλλο χωρικού τύπου (π.χ.συντεταγμένες). Η διαταραχή μπορεί να υπάρχει μόνο σε ένα από τα δύο υποσυστήματα [710]. Οι ανατομικές περιοχές που εμπλέκονται στη λειτουργία του σκιαγραφικού συστήματος είναι ο ινιακός, βρεγματικός και μετωπιαίος λοβός, ιδιαίτερα όμως το δεξιό ημισφαίριο [735]. Tο κεντρικό εκτελεστικό σύστημα είναι υπεύθυνο για το σύστημα ελέγχου της λειτουργικής μνήμης. Ο Baddeley το1986 βασιζόμενος στη θεωρία των Norman-Shallice [736], οι οποίοι μελέτησαν ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού, πρότεινε το σύστημα ελέγχου της λειτουργικής μνήμης [707]. Οι ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού που μελετήθηκαν δυσκολεύονταν στο σχεδιασμό ενός έργου όταν άλλαζαν οι συνθήκες του περιβάλλοντος, εμμένοντας σε μία προηγούμενη συμπεριφορά. Το σύστημα ελέγχου της συμπεριφοράς των Norman-Shallice αποτελούνταν από δύο επιμέρους συστήματα. Ένα σύστημα συγκεκριμένης δράσης που αποτελείται από συγκεκριμένα αυτόματα έργα. Και από ένα σύστημα το οποίο εποπτεύει την προσοχή (supervisory attentional system), το οποίο λειτουργεί όταν ξεκινά ένα καινούργιο έργο ή όταν αλλάζουν οι συνθήκες του περιβάλλοντος. Το κεντρικό εκτελεστικό σύστημα συντονίζει τα δύο άλλα υποσυστήματα, το φωνολογικό και το σκιαγραφικό. Τη δυσλειτουργία του ο Baddeley την ονόμασε δυσεκτελεστικό σύνδρομο. Ο Βaddeley το 1986 μελέτησε ασθενείς με μετωπιαίες βλάβες χρησιμοποιώντας δοκιμασίες εκτέλεσης διπλού έργου (dual task performance) για τον έλεγχο της λειτουργικής μνήμης [707]. Χώρισε τους ασθενείς σε τρείς ομάδες φυσιολογικούς, ανοικούς και νεότερους ασθενείς. Οι ανοικοί είχαν τη χειρότερη επίδοση σε έργα που απαιτούσαν ταυτόχρονη εκτέλεση ενός οπτικοχωρικού έργου, συγχρόνως με ένα φωνολογικό. Οι D Esposito και συν το 1995 [737] μελέτησαν με PET ασθενείς με μετωπιαίες βλάβες με δοκιμασίες εκτέλεσης διπλού έργου, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι ο μετωπιαίος λοβός εμπλέκεται σε αυτές χωρίς αυτό να σημαίνει ότι όλοι οι ασθενείς με μετωπιαίες βλάβες δεν έχουν καλή επίδοση σε αυτές. Οι Daneman και Carpenter καθόρισαν ως δοκιμασία ελέγχου της λειτουργικής μνήμης ένα έργο το οποίο απαιτούσε την αυτόματη διαχείριση και αποθήκευση της πληροφορίας [738]. Η δοκιμασία αποτελούνταν από μία σειρά προτάσεων όπου ο εξεταζόμενος έπρεπε να θυμάται την τελευταία λέξη, όσο πιο πολλές θυμηθεί τόσο μεγα- 132

133 λύτερο είναι το σκορ. Οι Οlesen και συν το 2004 σε μία μελέτη τους με fmri βρήκαν ότι η ενεργοποίηση των εξειδικευμένων (άνω και κάτω βρεγματικές περιοχές και η μεσαία μετωπιαία έλικα) για τη λειτουργική μνήμη εγκεφαλικών περιοχών αυξάνεται, μετά από συνεχόμενη εκπαίδευση [739]. Οι Boisgueheneuc και συν το 2006 υποστήριξαν ότι το πλάγιο-οπίσθιο τμήμα της αριστερής μετωπιαίας έλικας ευθύνεται για τη λειτουργική μνήμη (διαχείριση, έλεγχο) και την οπτικοχωρική λειτουργία [740]. Η λειτουργία της μνήμης μελετήθηκε διεξοδικά στη νόσο του Πάρκινσον. Οι Dujardin και συν το 2001 μελέτησαν τη μνήμη σε ασθενείς με ιδιοπαθή και κληρονομική μορφή της νόσου του Πάρκινσον. Οι διαταραχές της μνήμης που βρέθηκαν περιελάμβαναν την ανάκληση της προφορικής πληροφορίας και την οπτικοχωρική μνήμη και ήταν σοβαρότερες στη σποραδική μορφή της νόσου. Η διαταραχή στην ανάκληση της προφορικής πληροφορίας, φαίνεται να οφείλεται στην ανικανότητα αυτόματης χρησιμοποίησης στρατηγιών για την ανάκληση της επεισοδιακής μνήμης, λόγω της διαταραχής της λειτουργίας των μέτωπο-ραβδωτών κυκλωμάτων [741]. Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η WAIS-R η οποία ελέγχει το αριθμητικό εύρος (digit span), η δοκιμασία Corsi Spatial Span, η οποία ελέγχει το οπτικό εύρος (spatial span) [742]. Το λεκτικό εύρος και η λειτουργική μνήμη ελέγχθηκε με τη δοκιμασία Βelleville Word Span Test [743]. Οι διαταραχές της μνήμης σε παρκινσονικούς με κληρονομική ή σποραδική μορφή της νόσου δε σχετίζονται με την ίδια τη λειτουργία της μνήμης αλλά με την εκτελεστική δυσλειτουργία. Οι παρκινσονικοί δυσκολεύονται στην αυτοδιαχείριση εσωτερικών στρατηγιών προγραμματισμού όταν δεν υπάρχει συγκεκριμένο πλάνο δράσης, όπως επίσης αδυνατούν να ανακαλέσουν τις απαραίτητες πληροφορίες από την μακροπρόθεσμη μνήμη. Και στις δύο μορφές παρκινσονισμού σποραδική και κληρονομική υπάρχει διαταραχή των μέτωπο-ραβδωτών κυκλωμάτων, παρόλα αυτά οι διαταραχές είναι εντονότερες στη σποραδική μορφή. Η διαταραχή των μέτωπο-ραβδωτών κυκλωμάτων και στις δύο μορφές, δεν φάνηκε να σχετίζεται με την ηλικία έναρξης ή τη διάρκεια της νόσου, την εξέλιξή της, την άνοια ή τη ντοπαμινεργική θεραπεία. Οι διαφορές που βρέθηκαν στη μνήμη στις δύο ομάδες παρκινσονικών ασθενών (σποραδική ή κληρονομική μορφή της νόσου), οδηγεί στο συμπέρασμα ότι οι δύο ομάδες έχουν διαφορετικού βαθμού διαταραχές στο ντοπαμινεργικό ή μη ντοπαμινεργικό τους σύστημα [572]. 133

134 Οι Beato R και συν το 2008 μελέτησαν τις κλινικές εκδηλώσεις της λειτουργικής μνήμης στη νόσο του Πάρκινσον όπως επίσης την επίδραση της ντοπαμινεργικής θεραπείας στη λειτουργική μνήμη [744]. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπάρχει μία καθολική διαταραχή της λειτουργικής μνήμης στη νόσο του Πάρκινσον, ανεξάρτητη από τη σοβαρότητα της κινητικής αναπηρίας, από την εκτελεστική δυσλειτουργία, τη διάθεση, την ηλικία και την εκπαίδευση. Η L-Dopa βοηθάει μόνο στη βελτίωση των οπτικοχωρικών έργων και όχι στη βελτίωση της λειτουργικής μνήμης. Διαταράσσεται επίσης και το οπτικοχωρικό σκέλος της λειτουργικής μνήμης, λόγω της απώλειας της ντοπαμίνης στο μελανοραβδωτό σύστημα, με αποτέλεσμα δυσλειτουργία του κυκλώματος του έξω-ραχιαίου προμετωπιαίου λοβού - ραχιαίο τμήμα του κερκοφόρου πυρήνα. Με την πρόοδο της νόσου του πάρκινσον διαταράσσονται και άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα, τα οποία ευθύνονται για την καθολική διαταραχή της λειτουργικής μνήμης στα προχωρημένα στάδια της νόσου. Η διαταραχή της βραχυπρόθεσμης μνήμης επηρεάζει τη λειτουργική μνήμη, ανάλογα με τη φύση ή το επίπεδο δυσκολίας της πληροφορίας που πρέπει να ανακληθεί. H θεωρία ότι η λειτουργική μνήμη ευθύνεται για τη γνωστική έκπτωση στη νόσο του Πάρκινσον έχει υποστηριχτεί από πολλούς ερευνητές [745,746]. Κάποιοι συγγραφείς θεωρούν ότι στη νόσο του Πάρκινσον τα έργα προγραμματισμού σχετίζονται με τη λειτουργική μνήμη [747]. Ο όρος λειτουργική μνήμη όπως αναφέρθηκε παραπάνω αναφέρεται σε ένα δυναμικό νοητικό σύστημα αυτόματης αποθήκευσης της πληροφορίας. Αποτελείται από 4 υποσυστήματα το τέταρτο ανακαλύφθηκε πρόσφατα από τον Βaddeley [748,749]. Το φωνολογικό σύστημα, το οπτικοχωρικό σημειωματάριο [707] και το κεντρικό εκτελεστικό σύστημα το οποίο ρυθμίζει τα δύο προηγούμενα [749,750]. Το τέταρτο υποσύστημα είναι το επεισοδιακό το οποίο ενοποιεί τις πληροφορίες των τριών υποσυστημάτων με την μακροπρόθεσμη μνήμη. Οι παρκινσονικοί έχουν μειωμένη επίδοση στην οπτικοχωρική [751] και στην προφορική λειτουργική μνήμη [752], στην εκτελεστική [753] και στην επεισοδιακή μνήμη [754,693]. Είναι πιθανόν λοιπόν τα τέσσερα υποσυστήματα της λειτουργικής μνήμης να επηρεάζουν την ικανότητα προγραμματισμού στη νόσο του Πάρκινσον. Οι Αltgassen και συν το 2007 διερεύνησαν και αυτοί το ρόλο της λειτουργικής μνήμης στη νόσο του Πάρκινσον ειδικότερα στον προγραμματισμό, με τη βοήθεια του ΤΟL (δοκιμασία προγραμματισμού) [755]. Τα υποσυστήματα της λειτουρ- 134

135 γικής μνήμης που φάνηκε ότι επηρεάζουν περισσότερο την ικανότητα προγραμματισμού είναι το κεντρικό εκτελεστικό σύστημα και η επεισοδιακή μνήμη. Το συμπέρασμα αυτό συμβαδίζει με προηγούμενες μελέτες [627,746,573]. Κυριαρχεί πλέον σήμερα η αντίληψη της στενής σχέσης που υφίσταται μεταξύ της λειτουργικής μνήμης και της εκτελεστικής λειτουργίας. Πρώτος ο Baddeley το 1974 [731], ανέλυσε το σημαντικό ρόλο του εκτελεστικού συστήματος στη διαχείριση της πληροφορίας αποθηκευμένης στη βραχυπρόθεσμη μνήμη. Η ε- κτελεστική λειτουργία περιλαμβάνει και την αντίσταση στην παρεμβολή. Πρόσφατα δε έγινε γνωστό ότι η αντίσταση στην παρεμβολή παίζει ρόλο στη χωρητικότητα της λειτουργικής μνήμης [756] όπως και η ατομική ευφυΐα (fluid intelligence) [757,758]. Υπάρχουν δύο είδη αντίστασης στην παρεμβολή, η αντίσταση στην παρεμβολή πριν την έναρξη του έργου και η αντίσταση στην παρεμβολή κατά τη διάρκειά του. Η επιρροή της ατομικής ευφυΐας στην αντίσταση στην παρεμβολή πριν το έργο είναι διαφορετική σε σχέση με αυτή κατά τη διάρκεια του έργου, στην οποία μεσολαβεί η λειτουργική μνήμη. Η ατομική ευφυΐα συνδέεται στενά με το εύρος της λειτουργικής μνήμης [759] εξαιτίας της ικανότητας διατήρησης της πληροφορίας παρόλη την ύπαρξη της αντίστασης στην παρεμβολή [760]. Είναι αδιευκρίνιστο όμως το αν η μειωμένη ευαισθησία/επιρρέπεια για την αντίσταση στην παρεμβολή επηρεάζει τη δυνατότητα της πληροφορίας να επεξεργασθεί στη λειτουργική μνήμη ή εάν η δυνατότητα της πληροφορίας να επεξεργασθεί στη λειτουργική μνήμη, είναι αποτέλεσμα της μειωμένης ευαισθησίας στην αντίσταση στην παρεμβολή. Οι Burgess και συν το 2010 με τη βοήθεια της fmri και δοκιμασίες «recent probes task» [761] εξέτασαν την αντίσταση στην παρεμβολή μέσω της λειτουργικής μνήμης. Βρήκαν ότι τα άτομα με υψηλή ατομική ευφυΐα είχαν καλύτερη επίδοση επειδή ενεργοποιούσαν ευκολότερα την αντίσταση στην παρεμβολή πριν την έναρξη του έργου, σε σχέση με τα άτομα με χαμηλή ατομική ευφυΐα. Από την άλλη τα άτομα με χαμηλή ατομική ευφυΐα, ενεργοποιούν καλύτερα την αντίσταση στην παρεμβολή πριν την έναρξη του έργου όταν υπάρχουν μεγαλύτερες απαιτήσεις από το ίδιο το έργο [762]. Ο ρόλος του μετωπιαίου λοβού στη λειτουργική μνήμη είναι ευρύτερα αποδεκτός [558,559]. Σειρά μελετών υποστηρίζουν η διαχείριση των πληροφοριών μέσω της λειτουργικής μνήμης γίνεται στον μέσο έξω ραχιαίο προμετω- 135

136 πιαίο λοβό, ενώ η κωδικοποίηση και η ανάκληση των πληροφοριών αφορά περιοχές κοιλιακά του μετωπιαίου λοβού [763,764] ΠΡΟΣΟΧΗ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Μία άλλη γνωστική λειτουργία η οποία έχει διερευνηθεί στη νόσο του Πάρκινσον είναι η προσοχή. Από παλιά είχε παρατηρηθεί ότι η κινητικότητα στους παρκινσονικούς, επηρεάζεται ιδιαίτερα όταν αποσπάται η προσοχή τους από ένα αρχικό έργο σε ένα δευτερεύον έργο [765] ή από μία αυθόρμητη κίνηση [766]. Α- ντιθέτως η κινητικότητα βελτιώνεται παροδικά όταν δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο στόχο του αρχικού έργου [767]. Οι Jueptner και συν το 1997 μελέτησαν το φαινόμενο «της προσοχής στο έργο» (attention to action) σε υγιείς με τη βοήθεια του PET [ ]. Βρήκαν ότι όταν ζητήθηκε από τους εξεταζόμενους να «σκεφτούν την επόμενη κίνηση», υπήρχε μεγαλύτερη ενεργοποίηση στον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο και προκινητικό φλοιό, σε σχέση με την απλή εκτέλεση της ίδιας αλληλουχίας κινήσεων. Το ίδιο παρατηρήθηκε όταν τους ζητήθηκε να σκεφτούν ποιο δάκτυλο να χρησιμοποιήσουν και πότε [770,771,772]. Οι Rowe και συν το 2002 επιχείρησαν να ερευνήσουν αν ο μηχανισμός ρύθμισης της προσοχής όσον αφορά την επίδοση στην κίνηση είναι φυσιολογικός στους παρκινσονικούς [773]. Όπως είναι γνωστό ψυχομετρικές δοκιμασίες μέχρι σήμερα αναδεικνύουν διαταραχές σε δοκιμασίες ευαίσθητες σε βλάβες του μετωπιαίου λοβού [774,775,776]. Οι οποίες είναι ανάλογες με τη μείωση του μεταβολισμού της ντοπαμίνης στο μετωπιαίο λοβό και στο ραβδωτό σώμα [681]. Οι διαταραχές της λειτουργίας του προμετωπιαίου λοβού στους παρκινσονικούς είναι αποτέλεσμα της μη φυσιολογικής αλληλεπίδρασης μεταξύ επιμέρους περιοχών και όχι εξαιτίας βλαβών στις ίδιες περιοχές. Στη νόσο του Πάρκινσον η διαταραχή του προγραμματισμού της κίνησης, θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα της αποσύνδεσης της λειτουργίας, της συμπληρωματικής κινητικής περιοχής (SMA) [777]. Υπέρ αυτής της άποψης είναι και οι αλλαγές στην επικοινωνία φλοιωδών και υποφλοιωδών δομών με τη συμπληρωματική κινητική περιοχή μετά από ωχροτομή [778]. Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα των μελετών με fmri σε παρκινσονικούς κατά τη διάρκεια εκτέλεσης απλών κινήσεων είναι σύνθετα. Σε άλλες φαίνεται μειωμένη ενεργοποίηση στη SMA σε PET απεικόνιση [779,780,781,782,783] και σε 136

137 μελέτες με FMRI [784,785]. Σε μελέτες με φάρμακα και επεμβάσεις η υπόθεση της μειωμένης ενεργοποίησης στη SMA σε παρκινσονικούς, ανατρέπεται συμπεριλαμβανομένης της L-Dopa [785], της απομορφίνης [779,781], της ωχροτομής [778,786] και της υποθαλαμικής διέγερσης [787]. Η μειωμένη ενεργοποίηση της SMA δεν είναι σταθερό εύρημα στις διεξαχθείσες μελέτες. Οι Catalan και συν το 1999 βρήκαν ότι στους παρκινσονικούς υπήρχε μεγαλύτερη ενεργοποίηση στην συμπληρωματική περιοχή (SMA) σε σχέση με τους υ- γιείς, σε έργα μάθησης συγκεκριμένης αλληλουχίας [771]. Οι Sabatini και συν το 2000 ανέφεραν αυξημένη ενεργοποίηση στη SMA, σε έργα που απαιτούσαν αλλεπάλληλες κινήσεις των δακτύλων [784]. Ενώ οι Samuel και συν το 2001 δεν βρήκαν αυξημένη ενεργοποίηση στη SMA, σε έργα όπου έπρεπε οι ασθενείς να διαλέξουν ελεύθερα ανάμεσα σε κινήσεις και να αποθηκεύσουν τις κινήσεις αυτές στη μνήμη τους [788]. Όλες οι παραπάνω μελέτες έδειξαν διαταραχή στην ενεργοποίηση στη SMA και απαιτούσαν κάποιου βαθμού προσοχή στο έργο, όπως ελεύθερη επιλογή των κινήσεων ή ελεύθερη επιλογή του χρόνου εκτέλεσης των κινήσεων. Σε αντίθεση κινήσεις οι οποίες προσδιορίζονταν από εξωτερικά αίτια ή επιτελούνταν βάση συγκεκριμένου σχεδίου, συνοδεύονταν από μικρότερες ή καθόλου διαταραχές στη SMA [789,770,790,771,791]. Αντισταθμιστικές αυξήσεις καταγράφηκαν σε κάποιες μελέτες στον προκινητικό και βρεγματικό λοβό [782,784,785]. Αυτό εξηγείται πιθανώς από την νευρωνική πλαστικότητα για την επίδοση της κίνησης επί εδάφους των διαταραχών στη SMA, στη νόσο του Πάρκινσον. Αλλά μπορεί και να αντιπροσωπεύουν διαφορετικές νοητικές στρατηγικές για την έναρξη της κίνησης δηλαδή να δίνεται μεγαλύτερη προσοχή για κάποιο έργο από τους παρκινσονικούς σε σχέση με τους υγιείς. Οι Τaylor και συν το 2008 μελέτησαν τη σχέση του φαινοτύπου με διαταραχές ισορροπίας στη νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με την προσοχή και τη γνωστική έκπτωση. Βρήκαν λοιπόν ότι οι ασθενείς με το φαινότυπο με έντονες διαταραχές ισορροπίας και βάδισης, οι οποίοι εμφάνιζαν και διαταραχές της προσοχής σχετίζονταν, με μεγαλύτερου βαθμού γνωστικά ελλείμματα σε σχέση με τους μη ανοικούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Θεώρησαν δε ότι η ήπια διαταραχή της προσοχής σε μη ανοικούς παρκινσονικούς προμηνύει μεταγενέστερη γνωστική έκπτωση [792]. 137

138 2.6. ΟΠΤΙΚΟΧΩΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Μία ακόμη γνωστική λειτουργία η οποία έχει διερευνηθεί στη νόσο του Πάρκινσον είναι η λειτουργία της όρασης [793,794]. Είναι γνωστό ότι οι παρκινσονικοί ασθενείς έχουν μειωμένη ευαισθησία αντίθεσης (contrast), γεγονός που οφείλεται στην ελάττωση του μεταβολισμού της ντοπαμίνης στον αμφιβληστροειδή αλλά και σε αίτια ανεξάρτητα από αυτό [793]. Επιπλέον η διαταραχή της όρασης στους παρκινσονικούς βρέθηκε ότι σχετίζεται με έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας, με διαταραχές στάσης και βάδισης και έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερου βαθμού αναπηρία των ασθενών [795]. Ακόμη και στα πρώιμα στάδια της νόσου σε μη ανοïκούς ασθενείς, παρατηρήθηκε μειωμένη ταχύτητα της λειτουργίας της όρασης (visual speed of processing) και της προσοχής [796,797]. Δεν αρκούν όμως η μειωμένη ευαισθησία αντίθεσης και η διαταραχή της όρασης να δικαιολογήσουν τις οπτικοχωρικές διαταραχές που εμφανίζονται στην νόσο του Πάρκινσον. Το υπόστρωμα των οπτικοχωρικών διαταραχών είναι πιο σύνθετο και εμπλέκει τα βασικά γάγγλια τα μνημονικά συστήματα του μετωπιαίου λοβού και τον ινιακό και κροταφικό λοβό. Αναφορές από νευροψυχολογικές δοκιμασίες αναδεικνύουν ειδικές οπτικοχωρικές διαταραχές στους παρκινσονικούς, οι οποίες κυμαίνονται από πρώιμες διαταραχές προσανατολισμού, από διαταραχές σχεδιασμού και τακτοποίησης εικόνων έως αδυναμία αναγνώρισης μη οικείων προσώπων. Κάποιοι τις αποδίδουν στις υψηλές απαιτήσεις της οπτικοχωρικής λειτουργίας, η οποία προϋποθέτει τη χρησιμοποίηση εκτελεστικών έργων όπως, την ικανότητα εναλλαγής έργου ή την ικανότητα διατήρησης συγκεκριμένου σχεδίου, την ικανότητα επεξεργασίας της απάντησης και προγενέστερου προγραμματισμού [798]. Η οπτικοχωρική λειτουργία εξαρτάται από την ακεραιότητα του οπίσθιου βρεγματικού λοβού, ο οποίος προβάλλει στον προμετωπιαίο φλοιό και στον κερκοφόρο πυρήνα (έξω-ραχιαίο προμετωπιαίο κύκλωμα). Αξίζει να σημειωθεί ότι η βελτίωση που παρατηρήθηκε στην οπτικοχωρική λειτουργία σε παρκινσονικούς, μετά από ετερόπλευρη οπισθιοκοιλιακή ωχροτομή, σχετίσθηκε με βλάβες στην έσω ω- χρά σφαίρα [799]. Αυτή η περιοχή της έσω ωχράς σφαίρας, δέχεται ώσεις από το έξω ραχιαίο προμετωπιαίο κύκλωμα (DLPF) και από το κογχομετωπιαίο κύκλωμα (OFC). Οι βλάβες στην έσω ωχρά σφαίρα, ενδέχεται να βελτιώνουν την οπτικοχω- 138

139 ρική ικανότητα στη νόσο του Πάρκινσον διευκολύνοντας την βασικό-γαγγλιακήθαλαμοφλοιική ενεργοποίηση των δύο κυκλωμάτων (DLPF-OFC). Ευρήματα από μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η οπτικοχωρική και η οπτικοκατασκευα-στική ικανότητα στη νόσο του Πάρκινσον, είναι λειτουργίες που αφορούν τις έξω ραχιαίες πλάγιες περιοχές του ινιακού και βρεγματικού λοβού [800]. Ενώ η οπτική ανάμνηση των γεγονότων, ο διαχωρισμός των χρωμάτων [801] και η τακτοποίηση εικόνων [656] προϋποθέτει συμμετοχή των έσωκοιλιακών δομών του ινιακού λοβού και του γειτονικού κροταφικού λοβού [800] ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η κατάθλιψη θεωρείται η πιο συχνή ψυχιατρική διαταραχή στη νόσο του Πάρκινσον πλησιάζοντας το 40% του συνόλου των ασθενών. Οι μισοί από αυτούς πληρούν τα κριτήρια της μείζονος κατάθλιψης, ενώ οι υπόλοιποι εμφανίζουν δυσθυμία ή ελάσσων κατάθλιψη [89]. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η κατάθλιψη μπορεί να προηγείται της κινητικής συμπτωματολογίας και της γνωστικής έκπτωσης στη νόσο του Πάρκινσον [96]. Τα κύρια συμπτώματα της κατάθλιψης στη νόσο του Πάρκινσον είναι η έλλειψη ευχαρίστησης, η απώλεια ενδιαφέροντος, η θλίψη, η ευερεθιστότητα, η απαισιοδοξία για το μέλλον, οι διαταραχές του ύπνου, της όρεξης και της σεξουαλικής επιθυμίας και ο αυτοκτονικός ιδεασμός. Οι ιδέες ενοχής και αυτομομφής και το αίσθημα αποτυχίας εμφανίζονται σπανιότερα στους καταθλιπτικούς παρκινσονικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς που πάσχουν από μείζονα κατάθλιψη. Επίσης σπάνιες είναι οι αυτοκτονίες στους παρκινσονικούς ασθενείς. Η κατάθλιψη σχετίζεται με γνωστική έκπτωση και τις διαταραχές μνήμης [802]. Συχνά συνοδεύεται από επώδυνα συμπτώματα [94]. Τα συχνότερα γνωστικά ελλείμματα στην κατάθλιψη αφορούν την προσοχή, την βραχυπρόθεσμη μνήμη και την ταχύτητα της ψυχοκινητικής λειτουργίας [95]. Ο λόγος, η αντίληψη και η οπτικοχωρική ικανότητα διασώζονται αν και διαταραχές στις παραπάνω συμπεριφορές μπορεί να εμφανίζονται δευτεροπαθώς, όπως ελάττωση της προσοχής, της διάθεσης και της οργανωτικής ικανότητας. Επίσης μία άλλη συχνή εκδήλωση της κατάθλιψης το άγχος συμβάλλει στην έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών. Στους ηλικιωμένους παρατηρείται και το φαινόμενο της ψευδοάνοιας της ονομαζόμενης καταθλιπτικής άνοιας. 139

140 Ο επικρατέστερος μηχανισμός εμφάνισης της κατάθλιψης είναι η διαταραχή της νευροδιαβίβασης των μοναμίνων (σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη). Η μειωμένη σύνθεση της σεροτονίνης, μπορεί να οφείλεται σε μείωση της εξωγενούς τρυπτοφάνης ή σε μεταλλάξεις της υδροξυλάσης της τρυπτοφάνης [802,803]. Δεν έχει διευκρινισθεί ακόμη εάν τα χαμηλά επίπεδα σεροτονίνης είναι η αιτία ή το αποτέλεσμα της ίδιας της κατάθλιψης [804]. Η διαταραχή της νευροδιαβίβασης των μονοαμινών μπορεί να οφείλεται στην ελαττωματική σήμανση των σεροτονινεργικών υποδοχέων (5-ΗΤ 1Α, 5-ΗΤ 1Β ) [805,806] καθώς και στα μειωμένα επίπεδα της ινοσιτόλης, [802,807] του c AMP [808], της συνδεόμενης πρωτεΐνης με το c AMP, των αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης λόγω του στρες [809,810]. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί γένεσης της κατάθλιψης είναι η διαταραχή της γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης [811], της διαβίβασης του γ-αμινοβουτυρικού οξέος [812] και της διαταραχής του κιρκάδιου ρυθμού [813]. Της σύνθεσης των στεροειδών [814], της ενδογενούς λειτουργίας των οποιοειδών [815], της διαταραχής της ισορροπίας μονοαμινών-ακετυλοχολίνης [816] και των διαταραχών της τυροσίνης [817]. Η κατάθλιψη στη νόσο του Πάρκινσον είναι διαφορετική από την ιδιοπαθή κατάθλιψη. Οι ασθενείς εμφανίζουν άγχος, δυσφορία, πεσιμισμό για το μέλλον, ευερεθιστότητα, θλίψη και αυτοκτονικό ιδεασμό (με χαμηλό ποσοστό αυτοκτονιών), χωρίς όμως ενοχές ή ιδέες αυτομομφής, όπως στην ιδιοπαθή κατάθλιψη [93]. Η κατάθλιψη στη νόσο του Πάρκινσον σχετίσθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό με τη βραδυκινησία και τις διαταραχές βάδισης, από ότι με τον τρόμο [679]. Αξίζει να παρατηρήσουμε ότι αν και ο τρόμος απαντά λιγότερο στη ντοπαμινεργική θεραπεία ωστόσο, η κατάθλιψη είναι συχνότερη σε ασθενείς με εντονότερα τα συμπτώματα που απαντούν στη ντοπαμινεργική θεραπεία. Η συμμετοχή της ντοπαμίνης στην κατάθλιψη επιβεβαιώνεται από την εμφάνισή της στο «off state» [92]. Η κατάθλιψη στη νόσο του Πάρκισον δείχνει να έχει μεγαλύτερη επίπτωση σε ασθενείς με δεξί ημιπαρκινσονισμό και αριστερή εγκεφαλική νόσο [818]. Σύμφωνα με κάποιους μελετητές σχετίζεται με την προϊούσα κινητική επιδείνωση, όσο η νόσος του Πάρκινσον εξελίσσεται [95] ή με νευροχημικές αλλοιώσεις σε εξειδικευμένες εγκεφαλικές περιοχές [819,820,821]. Η θεωρία της σεροτονίνης, τα χαμηλά επίπεδα της οποίας στο ΕΝΥ παρκινσονικών ενοχοποιήθηκαν για την εμφάνιση της κατάθλιψης στη νόσο του Πάρκιν- 140

141 σον, κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος τα τελευταία χρόνια [822]. Σε γενετικές πρόσφατες μελέτες διερευνάται ο ρόλος των πολυμορφισμών του γονιδίου του μεταφορέα της σεροτονίνης (5ΗΤΤ). Έχει βρεθεί ότι ασθενείς με το βραχύ αλλήλιο 5ΗΤΤLPR, έχουν υψηλά ποσοστά κατάθλιψης στη δοκιμασία ελέγχου της κατάθλιψης Ηamilton [823,824]. Όπως επίσης ο ρόλος του ντοπαμινεργικού συστήματος με τις προεκτάσεις του στο μετωπιαίο φλοιό και στον πρόσθιο φλοιό της έλικας του προσαγωγίου συζητείται έντονα στην κατάθλιψη που έχουμε σε παρκινσονικούς ασθενείς [825]. Η θεωρία αυτή ενισχύεται από τις ανακαλύψεις ότι οι παρκινσονικοί με κατάθλιψη έχουν νευροφυσιολογικά ελλείμματα μετωπιαίου τύπου, μειωμένο μεταβολισμό σε μελέτες ΡΕΤ στον μετωπιαίο φλοιό και στον κερκοφόρο πυρήνα [826]. Όπως επίσης έκδηλες κλινικές διαταραχές οφειλόμενες στην απάντηση στην ντοπαμινεργική θεραπεία [679] και τα υψηλά επίπεδα κατάθλιψης στη φάση «off» [92]. O Mayberg το 1997 πρότεινε το λειτουργικό μοντέλο της κατάθλιψης. Προσπάθησε να συγκεντρώσει τα έως τότε κλινικά και νευροχημικά ευρήματα κάποιων μελετών σε συνδυασμό με ανατομικά, χημικά και ηλεκτροφυσιολογικά ευρήματα των ερευνητών για να διερευνήσει της διαταραχές της διάθεσης [827]. Οι εγκεφαλικές περιοχές με γνωστές ανατομικές αλληλοσυνδέσεις, οι οποίες εμφάνιζαν συγχρονισμένες αλλαγές στο PET χωρίσθηκαν σε τρία τμήματα, το ραχιαίο, το κοιλιακό και το πρόσθιο (στο ρύγχος) τμήμα. Ο διαχωρισμός έγινε βάσει τριών συμπεριφορικών καταστάσεων και ασθενείς και υγιείς εξετάσθηκαν σε, φυσιολογική παροδική θλίψη (υγιείς), σε κατάθλιψη (ασθενείς) και μετά από αντικαταθλιπτική αγωγή με φλουοξετίνη. Το ραχιαίο τμήμα, ή το ονομαζόμενο τμήμα της προσοχής-γνωστικής λειτουργίας, περιλαμβάνει τμήματα του νεοφλοιού (έξω ραχιαίος προμετωπιαίος και κάτω βρεγματικός φλοιός) και του άνω λιμπικού συστήματος (ραχιαίο τμήμα της πρόσθιας και οπίσθιας έλικας του προσαγωγίου). Και μεσολαβεί σε λειτουργίες όπως η απάθεια, η ψυχοκινητική βραδύτητα, η προσοχή και η εκτελεστική λειτουργία. Το κοιλιακό τμήμα ή αλλιώς φυτικό-κιρκάδιο τμήμα, περιλαμβάνει λιμπικές, παραλιμπικές και υποφλοιώδεις ανατομικές δομές (το κάτω τμήμα της έλικας του προσαγωγίου, την πρόσθια νήσιδα, τον ιππόκαμπο, τον υποθάλαμο). Οι οποίες συμμετέχουν στις κιρκάδιες και φυτικές παραμέτρους της κατάθλιψης, όπως ο ύ- πνος, η όρεξη, η λίμπιντο και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές. Το πρόσθιο τμήμα 141

142 είναι ξεχωριστό από τα άλλα δύο. Περιλαμβάνει το πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου και μεσολαβεί σε λειτουργίες που αλληλεπιδρούν μεταξύ των δύο παραπάνω τμημάτων. Όπως η διάθεση, η γνωστική λειτουργία και οι κιρκάδιες λειτουργίες [828]. Η κατάθλιψη θεωρείται σήμερα παράγοντας κινδύνου για τη νόσο του Πάρκινσον αλλά και για την άνοια στη νόσο του Πάρκινσον [829,830]. Σχετίζεται με την γρήγορη εξέλιξη της νόσου [831], την γνωστική έκπτωση [832] και το μεγαλύτερο βαθμό αναπηρίας των ασθενών [833] ΑΠΑΘΕΙΑ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η απάθεια περιγράφεται σαν μία κατάσταση απουσίας συναισθήματος με κύριο χαρακτηριστικό την έλλειψη συναισθηματικής απόκρισης και ενόρμησης. Η απάθεια μπορεί να σχετίζεται κάποιες φορές με την κατάθλιψη ή μπορεί να υφίσταται και χωρίς αυτή. Η σοβαρότερη εκδήλωση της απάθειας είναι στο σύνδρομο του «akinetic mutism», αποτέλεσμα βλάβης στην περιοχή της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου ή του εν λόγω κυκλώματος [834]. Η απάθεια είναι το κυρίαρχο σύμπτωμα σε πολλές εκφυλιστικές άνοιες όπως στη νόσο του Αlzheimer [835], στη μετωποκροταφική άνοια, στην προιούσα υπερπυρηνική παράλυση [826] και στη νόσο του Πάρκινσον [86]. Η απάθεια είναι μία συχνή ψυχιατρική επιπλοκή στη νόσο του Πάρκινσον [837]. Ο επιπολασμός της απάθειας στη νόσο του Πάρκινσον έχει βρεθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 16-42% [838]. Οι Starkstein και συν το 1992 σε μία προοπτική μελέτη τους με 50 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον βρήκαν ότι 12% από αυτούς εμφάνιζε απάθεια ως πρωτοπαθές ψυχιατρικό σύμπτωμα και το 30% ήταν καταθλιπτικοί με απάθεια. Ενώ δεν υπήρχε σχέση μεταξύ της απάθειας και της ακινησίας ή βραδυκινησίας των ασθενών, παρουσίαζαν σοβαρές δυσκολίες σε έργα εξαρτώμενα από τον χρόνο εκτέλεσης και έργα προφορικής μνήμης [839]. Θεωρείται ότι η απάθεια αποτελεί μία ξεχωριστή κλινική οντότητα που διαφοροποιείται από την κατάθλιψη παρά τις εμφανείς ομοιότητες τους και την συχνή συνοσηρότητα τους. Η απάθεια είναι εκδήλωση διαταραχής του κυκλώματος της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου (λιμπικό σύστημα) [543]. 142

143 2.9. ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΩΝ ΠΑΡΟΡΜΗΣΕΩΝ Εστιακές βλάβες σχετίζονται με συμπεριφορικές διαταραχές. Το 1988 οι Starkstein, Boston & Robinson μελετώντας 12 ασθενείς με ΑΕΕ, τραυματισμό του εγκεφάλου και Tu εγκεφάλου βρήκαν κογχομετωπιαίες βλάβες σε 5 από αυτούς [539]. Αναδρομή στη βιβλιογραφία δείχνει ότι ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχή του ελέγχου των παρορμήσεων έχουν βλάβες στον κογχομετωπιαίο, στον κροταφικό λοβό, στις διεγκεφαλικές περιοχές και τα βασικά γάγγλια. Σε τραυματικές βλάβες η επιθετικότητα, η υπερσεξουαλικότητα και η ανησυχία είναι οι πιο συχνές συμπεριφορικές διαταραχές. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό για διαταραχές της διάθεσης [840] και η ατροφία στις μετωπιαίες υποφλοιώδεις και διεγκεφαλικές περιοχές θεωρούνται παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του συνδρόμου της διαταραχής του ελέγχου των παρορμήσεων μετά από εγκεφαλικό τραύμα [841]. Η εμφάνιση της διπολικής διαταραχής μπορεί και αυτή να οφείλεται σε τραύμα εγκεφάλου [842]. Σε κάποιες νευροεκφυλιστικές παθήσεις έχει παρατηρηθεί το σύνδρομο της διαταραχής του ελέγχου των παρορμήσεων. Όπως η νόσος του Pick με ατροφία στον κογχομετωπιαίο λοβό, τον κροταφικό λοβό, το θάλαμο και τα βασικά γάγγλια. Οι Cummings & Duchen το 1981 περιέγραψαν στοιχεία του συνδρόμου Kluver Bucy σε ασθενείς με νόσο του Pick s [843]. Όλοι παρουσίαζαν απάθεια, κατάθλιψη, βουλιμία και ευερεθιστότητα και είχαν σοβαρή ατροφία στον άνω κροταφικό πόλο και την αμυγδαλή. Ο μηχανισμός της διαταραχής του ελέγχου των παρορμήσεων διερευνήθηκε από αρκετούς ερευνητές. Οι Pandya & Yeterian υποστήριξαν ότι ο αρχαιοφλοιός εξυπηρετεί τη διαμόρφωση της λήψης των αποφάσεων και ο παλαιοφλοιός βοηθά στην πραγμάτωση τους [844]. Πρότειναν επίσης ότι και οι δύο παραπάνω δομές συντελούν στη λήψη των αποφάσεων με τη βοήθεια της λειτουργικής μνήμης, του προγραμματισμού και της επανάληψης. Οι Starkstein & Robinson το 1997 θεώρησαν ότι η διαταραχή του ελέγχου των παρορμήσεων σχετίζεται με βλάβες σε αντίστοιχες περιοχές του παλαιοφλοιού. Αναστολή της κίνησης έχουμε ως αποτέλεσμα σε βλάβες του κογχομετωπιαίου φλοιού και σε διακοπή των φυγόκεντρων συνδέσεων του με τον κινητικό φλοιό και την κοιλιακή μοίρα του ραβδωτού σώματος. Αναστολή των ενστίκτων έχουμε σε βλάβες του κογχομετωπιαίου φλοιού και των φυγόκεντρων συνδέσεων του με τον υποθάλαμο, την αμυγδαλή και των βιογενών 143

144 αμίνων του στελέχους. Νοητική και αισθητική αναστολή είναι αποτέλεσμα βλάβης στον κογχομετωπιαίο-πρόσθιο κροταφικό λοβό και των φυγόκεντρων συνδέσεων τους με τις έξω κροταφοβρεγματικές περιοχές. Τέλος η αναστολή των συναισθημάτων σχετίζεται με τον κογχομετωπιαίο-πρόσθιο κροταφικό λοβό και των φυγόκεντρων συνδέσεων τους με τις παραλιμπικές περιοχές [845] ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να εμφανισθεί σε οποιοδήποτε σημείο της πορείας της νόσου νωρίς στα πρώιμα στάδια ή στις προχωρημένες μορφές της νόσου [795,846]. Κυμαίνεται από μια ήπια διαταραχή μεμονωμένων γνωστικών λειτουργιών, αδυναμία αφηρημένης σκέψης, διαταραχές μνήμης, προσοχής, οπτικοχωρικές διαταραχές μέχρι άνοια. Η επίπτωση της έκπτωσης των γνωστικών στη νόσο του Πάρκινσον υπολογίζεται από 2,7%/ετησίως σε ηλικίες από ετών έως 13,7/ετησίως στις ηλικίες ετών [847,86]. Η έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον είναι εμφανής ακόμη και στα πρώιμα στάδια της νόσου, με τις σοβαρότερες διαταραχές να καταγράφονται στις λειτουργίες της μνήμης και της εκτελεστικής λειτουργίας. Πολλοί είναι οι παράγοντες που επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον. Καθοριστικός παράγοντας της γνωστικής έκπτωσης θεωρείται η προχωρημένη ηλικία έναρξης της νόσου του Πάρκινσον [848]. Επίσης σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες της γνωστικής έκπτωσης είναι η προχωρημένη ηλικία των ασθενών και η έναρξη της νόσου με κυρίαρχο σύμπτωμα τον τρόμο [849]. Όπως και η πλαγίωση των κινητικών συμπτωμάτων, η εμφάνισή τους δηλαδή περισσότερο στη μία πλευρά του σώματος, κυρίως δεξιά και η αξονική τους εντόπιση (axial), σχετίζονται με τη γνωστική έκπτωση στη νόσο του Πάρκινσον [850]. Σύμφωνα με τους Cohen και συν το 2007 το μορφωτικό επίπεδο συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης της γνωστικής έκπτωσης στη νόσο του Πάρκινσον. Το υψηλό μορφωτικό επίπεδο θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στους ρυθμιστές της γνωστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον [851]. Η γνωστική δυσλειτουργία έχει ενοχοποιηθεί και για την εμφάνιση παραισθήσεων, ακόμη και όταν δεν υπάρχει σαφή εικόνα άνοιας στη νόσο του πάρκινσον [852]. Οι διακυμάνσεις της γνωστικής λειτουργίας και της εγρήγορσης μπορεί να εμφανισθούν και σε μη ανοïκούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Μία από τις αι- 144

145 τίες της εμφάνισής τους είναι ότι τα βασικά γάγγλια επικοινωνούν όχι μόνο με φλοιικές περιοχές που ελέγχουν την κίνηση (κινητικός, προκινητικός φλοιός, συμπληρωματική κινητική περιοχή), αλλά και με φλοιικές περιοχές που συμμετέχουν στη γνωστική λειτουργία (προμετωπιαίος φλοιός) [853]. Συχνά οι διακυμάνσεις της γνωστικής λειτουργίας οφείλονται στη θεραπευτική αγωγή και συνοδεύονται από κινητικές διακυμάνσεις και δυσκινησίες. Οι ημερήσιες και νυκτερινές γνωστικές διακυμάνσεις, σε ασθενείς όχι απαραίτητα ανοïκούς με προχωρημένη μορφή της νόσου περιλαμβάνουν: Βραδυφρένεια, ανομία, σύγχυση, διαταραχές προσωπικότητας και συμπεριφοράς και παραισθήσεις σε φάση «on» [854]. Επίσης παρατηρούνται βραδύτητα στον προφορικό λόγο και στη διαμόρφωση απαντήσεων, έκπτωση της προσοχής, της αφηρημένης σκέψης, της κρίσης και της οπτικοχωρικής ικανότητας. Η βραδυκινησία, η βραδύτητα δηλαδή της κίνησης, είναι ένα από τα κύρια διαγνωστικά κριτήρια της νόσου του Πάρκινσον. Μπορεί να ελεγχθεί με δοκιμασίες όπως το χτύπημα των δακτύλων (finger tapping) [855], τη δοκιμασία Purdue Pegboard [856] και το σκορ της UPDRS [136]. Η βραδυφρένεια, το ανάλογο της βραδυκινησίας όσον αφορά τη γνωστική λειτουργία είναι πιο δύσκολο να ελεγχθεί, διότι πολλές δοκιμασίες περιέχουν και κινητικές παραμέτρους οι οποίες αλλοιώνουν την γνωστική ευελιξία-ταχύτητα [857,858]. Το αναγκαίο κριτήριο στην άνοια στη νόσο του Πάρκινσον απαιτεί τέτοιου βαθμού γνωστική έκπτωση, ώστε να υπάρχουν σημαντικές δυσκολίες στην καθημερινότητα (επαγγελματικές, κοινωνικές και προσωπικής φροντίδας) [87]. Ανάλογα με την ηλικία έναρξης και τη σοβαρότητα της νόσου το 20%-93% των παρκινσονικών ασθενών θα εμφανίσουν κάποιου βαθμού άνοια [859,86,860,861,862,863,864]. Γνωστοί παράγοντες κινδύνου είναι οι συνύπαρξη διαταραχών ισορροπίας και βάδισης (PIGD), οι παραισθήσεις, η προχωρημένη ηλικία, το ανδρικό φύλο, η κατάθλιψη και η πτωχή επίδοση στις δοκιμασίες γνωστικού ελέγχου [87,865,866]. Καθώς και η σοβαρότητα της εξωπυραμιδικής σημειολογίας, το οικογενειακό ιστορικό γνωστικής έκπτωσης, η πτωχή μόρφωση και η αμφοτερόπλευρη ύπαρξη κινητικών συμπτωμάτων στην έναρξη της νόσου [867,868,869,870,871,829]. Η ετήσια επίπτωση της άνοιας σε παρκινσονικούς υπολογίζεται από 42,6-112,5 σε νέους ασθενείς [859,872,873,830]. Οι Uc και συν το 2009 στη μελέτη DATATOP βρήκαν την επίπτωση της άνοιας σε 12,7 περιπτώσεις/1.000 παρκινσονικούς ασθενείς ετησίως [874]. Η άνοια στη νόσο του Πάρκινσον είναι του τύπου 145

146 της υποφλοιώδους διαταραχής. Χαρακτηρίζεται από τα συμπτώματα του μετωπιαίου συνδρόμου χωρίς αμνησία, ή αφασία, απραξία ή αγνωσία [853]. Η διαφορά ανάμεσα στην άνοια με Lewy Bodies (DLB) και στην άνοια με νόσο του Πάρκινσον, είναι η εμφάνιση παρκινσονισμού 12 μήνες τουλάχιστον πριν την εμφάνιση της άνοιας [875]. Στη διαφορική διάγνωση της (DLB) βοηθούν και μελέτες προσδιορισμού της ουβικουιτίνης και α-συνουκλείνης. Η νόσος του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται από την παρουσία των Lewy Bodies κυρίως στη μέλαινα ουσία, με προϊούσα εξάπλωσή τους έως το φλοιό [876,877], Ο σημαντικότερος προγνωστικός δείκτης της εμφάνισης της άνοιας στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον είναι οι οπτικές ψευδαισθήσεις [878] με μη τρομακτικό περιεχόμενο (ζώα, ή άνθρωποι). Αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας στους παρκινσονικούς έως και 20 φορές σε σχέση με τους παρκινσονικούς χωρίς ψευδαισθήσεις [879]. Οι ψευδαισθήσεις προϋπάρχουν της ντοπαμινεργικής θεραπείας ή μπορεί να οφείλονται και σε αυτή [880,881]. Οι παρανοϊκές παραισθήσεις είναι λιγότερο συχνές από τις ψευδαισθήσεις, συναντώνται γύρω στο 6% των ασθενών [882,879]. Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον οι οποίοι εμφανίζουν άνοια στην πορεία της νόσου συνήθως είναι μεγαλύτεροι σε ηλικία >60 ετών, με κατάθλιψη και έχουν μειωμένη επίδοση στις δοκιμασίες ελέγχου της γνωστικής λειτουργίας, της οπτικοχωρικής ικανότητας και στη δημιουργία λίστας λέξεων [883,884,885,886]. Οι Emre και συν το 2003 περιέγραψαν την άνοια στη νόσο του Πάρκινσον ως ένα δυσεκτελεστικό σύνδρομο με οπτικοχωρικές και συμπεριφορικές διαταραχές. Σε αυτό συμμετέχουν το ντοπαμινεργικό, το νοραδρεγενεργικό, το σεροτονινεργικό και το χολινεργικό σύστημα. Μεγαλύτερη θεωρείται η συμβολή του χολινεργικού συστήματος. Επίσης στην άνοια με νόσο του Πάρκινσον συμμετέχουν οι πυρήνες του στελέχους, δομές του λιμπικού συστήματος και ο εγκεφαλικός φλοιός [861]. Παθολογοανατομικά ανευρίσκονται Lewy Bodies και αλλαγές τύπου Αlzheimer. Τα Lewy Bodies στις λιμπικές δομές και στο φλοιό με ταυτόχρονη α- πώλεια των κυττάρων και των συνάψεων, ενοχοποιούνται για την άνοια στη νόσο του Πάρκινσον [861]. Επίσης έχει μελετηθεί η συμμετοχή της απολιποπρωτείνης (APOE) στην άνοια με νόσο του Πάρκινσον. Το αλλήλιο epsilon 4 της APOE, έχει σχετισθεί με την εμφάνιση κληρονομικής και οικογενούς αργής έναρξης γεροντικής άνοιας στη νόσο Alzheimer. Επίσης το συγκεκριμένο αλλήλιο ενοχοποιήθηκε για την γνωστική έκπτωση σε υγιείς, η οποία αφορούσε την εκτελεστική λειτουργία και 146

147 την επεισοδιακή μνήμη [887]. Η APOE βρέθηκε ότι παίζει ρόλο στην εμφάνιση της άνοιας στη νόσο του Πάρκινσον αλλά δεν σχετίζεται με την προδιάθεση για τη νόσο ή την ηλικία έναρξης της νόσου [888]. Η παρουσία των Lewy Bodies στο λιμπικό σύστημα, η δυσλειτουργία του χολινεργικού συστήματος όπως επίσης οι διαταραχές της όρασης μπορεί να ευθύνονται για την εμφάνιση της ψύχωσης στη νόσο του Πάρκινσον. Αιτία για την εμφάνιση ψύχωσης στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να είναι και η ντοπαμινεργική αγωγή. Η θεραπευτική αντιμετώπιση που προτείνεται είναι τα άτυπα αντιψυχωσικά σκευάσματα (με προσοχή σε ηλικιωμένους) και οι αναστολείς της χολινεστεράσης. Τα άτυπα αντιψυχωσικά βοηθούν στον έλεγχο των παραισθήσεων, των ψευδαισθήσεων και των προβλημάτων συμπεριφοράς, χωρίς να επηρεάζουν την κινητικότητα των ασθενών, χρειάζεται όμως προσοχή στην χρήση τους από ηλικιωμένους ασθενείς [889]. Οι διαταραχές στη γνωστική λειτουργία και στη συμπεριφορά που παρατηρούνται στη νόσο του Πάρκινσον, οφείλονται σε ένα μικρό μόνο βαθμό στην έλλειψη της ντοπαμίνης. Και σε μεγαλύτερο βαθμό από τις διαταραχές στο σεροτονινεργικό, νοραδρεναργικό και χολινεργικό σύστημα [890,891,892,170,893,657,116]. Τα μέτωπο-ραβδωτά κυκλώματα μεσολαβούν στην κίνηση, γνωστική λειτουργία και στη συμπεριφορά [556,557]. Επίσης τα σωμάτια του Lewy, υποφλοιώδη και φλοιικά παίζουν ρόλο στη γνωστική λειτουργία [894,895]. Τα κινητικά συμπτώματα, τα οποία απαντούν στην ντοπαμινεργική θεραπεία (η δυσκαμψία, η υποκινησία/ βραδυκινησία), δεν συμβαδίζουν ιδιαίτερα με την επίδοση των ασθενών στις γνωστικές δοκιμασίες. Σε αντιδιαστολή τα συμπτώματα τα οποία δεν απαντούν στην ντοπαμινεργική αγωγή (η δυσαρθρία, η διαταραχή στη βάδιση) σχετίζονται σε μεγαλύτερο βαθμό με τις γνωστικές επιδόσεις [896,897,898]. Η ντοπαμίνη δηλαδή από μόνη της δεν μπορεί να βελτιώσει σε ικανοποιητικό βαθμό τη γνωστική λειτουργία όπως τα υπόλοιπα μη ντοπαμινεργικά συστήματα. Η ντοπαμίνη όμως επηρεάζει με έμμεσο τρόπο τη γνωστική λειτουργία. Έχει βρεθεί πλέον σήμερα ότι υπάρχει μεγάλη διαφοροποίηση στο βαθμό της υποκείμενης εκφύλισης στη μελαινοραβδωτή οδό, στα μετωποραβδωτά κυκλώματα, όπως επίσης και διαφορετικού βαθμού απώλεια της ντοπαμίνης, σε επιμέρους ανατομικές δομές. Γνωρίζουμε ότι η μείωση της ντοπαμίνης στο κέλυφος του φακοειδή 147

148 πυρήνα οδηγεί σε δυσλειτουργία της κινητικής λειτουργίας. Η μείωση της δε στον κερκοφόρο πυρήνα σε γνωστική έκπτωση [599,745]. Στην κοιλιακή μοίρα του ραβδωτού σώματος και στις μεσοφλοιικές περιοχές σε διαταραχές της διάθεσης [864,899]. Σε μία μελέτη με PET βρέθηκε ότι η ετήσια μείωση της επαναπρόσληψης fluorodopa (δείκτη της σύνθεσης της ντοπαμίνης και αποθήκευσης της ντοπαμίνης στους πρεσυναπτικούς ραβδωτούς νευρώνες) ήταν 10,3% στο πίσω μέρος, 8,3% στο πρόσθιο τμήμα του κελύφους και 5,9% στον κερκοφόρο πυρήνα [900]. Επίσης σύμφωνα με την παραπάνω μελέτη η εκφύλιση στο πρόσθιο τμήμα του κελύφους προηγείται της έναρξης της νόσου του Πάρκινσον γύρω στα 6,5 έτη. Ενώ η επαναπρόσληψη της fluorodopa στον κερκοφόρο είναι στα φυσιολογικά όρια στην έναρξη της νόσου. Οι Rinnne και συν υποστηρίζουν ότι η βαρύτητα της άνοιας στη νόσο του Πάρκινσον συνδέεται στενά με την επιλεκτική απώλεια νευρώνων σε συγκεκριμένες περιοχές της μέλαινας ουσίας οι οποίες έχουν ειδικές προβολές στον κερκοφόρο πυρήνα [901]. Η μείωση της ντοπαμίνης στον κερκοφόρο πυρήνα είναι μεγαλύτερη στο προσθιοπλάγιο τμήμα του, το οποίο με τη σειρά του επικοινωνεί με τον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό [600,601]. Οι Κaasinen και συν βρήκαν ότι στα πρώιμα στάδια της νόσου υπάρχει μείωση της διαθεσιμότητας των D2/D3 υποδοχέων σε δομές εκτός του ραβδωτού σώματος με τη βοήθεια του PET. Σημαντική ήταν η μείωση των υποδοχέων στον έξω ραχιαίο μετωπιαίο φλοιό, στον πλάγιο κροταφικό φλοιό και στο δεξιό θάλαμο [603]. O έξω ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός ο οποίος σχετίζεται με την εκτελεστική λειτουργία παρουσιάζει την μεγαλύτερη έκπτωση στη συγγένεια των συγκεκριμένων υποδοχέων [902,854,569,903]. Στις κοιλιακές περιοχές του κερκοφόρου πυρήνα οι οποίες επικοινωνούν με τον κογχομετωπιαίο φλοιό [745,602] έχει βρεθεί υπομεταβολισμός στο PET, στις δύο παραπάνω περιοχές σε ασθενείς με κατάθλιψη [904]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ντοπαμινεργική θεραπεία επηρεάζει σε διαφορετικό βαθμό την απώλεια της ντοπαμίνης στις επιμέρους δομές του ραβδωτού σώματος. Οι Cools και συν το 2001 καθώς και οι Swainson και συν το 2000 βρήκαν ότι κάποιοι παράμετροι της γνωστικής λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να βελτιωθούν με την ντοπαμίνη [905,899]. Στα πρώιμα στάδια της νόσου όμως κά- 148

149 ποιες περιοχές υπόκεινται σε μεγάλη μείωση της ντοπαμίνης, όπως το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα συνεπώς βελτιώνουν τη λειτουργία τους με τη λήψη ντοπαμίνης (βελτίωση της κινητικής λειτουργίας). Από την άλλη πλευρά ο κερκοφόρος και η κοιλιακή ραβδωτή μοίρα, τα οποία έχουν φυσιολογικά επίπεδα ντοπαμίνης, εμφανίζονται με διαταραγμένες λειτουργίες (γνωστικές και συμπεριφορικές) λόγω της υ- περδοσολογίας με ντοπαμίνη [576,745]. Αρκετές μελέτες εξετάζουν τη γνωστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον συγκριτικά με τα άλλα σύνδρομα παρκινσονισμού, την ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) και την υπερπυρηνική παράλυση (PSP). Οι ασθενείς με PSP έχουν τη χειρότερη επίδοση στις γνωστικές δοκιμασίες ανεξάρτητα από τη βαρύτητα του παρκινσονισμού. Η μετωπιαία δυσλειτουργία στην MSA είναι σοβαρότερη από αυτή στη νόσο του Πάρκινσον και σχετίζεται με τη βαρύτητα του παρκινσονισμού. Στην PSP η διαταραχή του μέτωπο-ραβδωτού κυκλώματος οδηγεί σε πολύ σοβαρή διαταραχή στην ικανότητα προγραμματισμού και στην ανάκληση [906]. Οι διαταραχές στη μελανοραβδωτή οδό είναι κοινές και για τις τρεις παθήσεις αλλά στην PSP και την MSA είναι εντονότερες. Επιπλέον στην PSP υπάρχει μεγάλη α- τροφία μέτωπο-κροταφικά, όπως και παθογνωμονικές αλλαγές στην ωχρά σφαίρα, στο θάλαμο και τον υποθάλαμο. Οι Cordato και συν το 2002 με 3DMRI ερεύνησαν τις συμπεριφορικές διαταραχές στην PSP σε σχέση με την ατροφία του μετωπιαίου λοβού. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σοβαρότητα των διαταραχών της συμπεριφοράς σχετίζεται με το μέγεθος της ατροφίας [907]. Η οπίσθια μετωπιαία φαιά ουσία είναι πιο ατροφική από την πρόσθια στην PSP. Αυτό επιβεβαιώνεται από μελέτες με MRI spectroscopy [908,909], PET [910,911,912,913,914,915]. Η διάταση των κοιλιών και η ατροφία του κερκοφόρου πυρήνα είναι έντονη στην PSP και κάποιες φορές εμφανής και με γυμνό μάτι, φανερή και σε μελέτες με MRI [916,917,143]. 149

150 3. ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΤΡΙΤΟ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ ΚΑΤΕΧΟΛΟ-ΜΕΘΥΛ-ΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗΣ (COMT) ΚΑΙ ΜΟΝΟΑΜΙΝΟΞΕΙΔΑΣΗΣ Β (ΜΑΟ-Β) ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η αιτιολογία της νόσου του Πάρκινσον παραμένει άγνωστη έως σήμερα. Οι κληρονομικές μορφές της νόσου αφορούν το 10%-15% των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον. Οι σποραδικές μορφές της νόσου πιστεύεται ότι οφείλονται σε πολυπαραγοντικές επιδράσεις. Ο ρόλος των γονιδιακών πολυμορφισμών και του περιβάλλοντος στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον ερευνάται εδώ και χρόνια. Η ανακάλυψη της ουσίας methyl1-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) και η εμφάνιση παρκινσονισμού μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της οδήγησε τις έρευνες προς τη διερεύνηση και άλλων περιβαλλοντικών παραγόντων που προκαλούν παρκινσονισμό χωρίς επιτυχία. Συγχρόνως οι γενετικές μεταλλάξεις των γονιδίων της α-συνουκλεΐνης και της παρκίνης αιτιολογούν τη νόσο σε ένα μικρό μέρος που α- φορά τις κληρονομικές μορφές της νόσου. Τα τελευταία χρόνια οι έρευνες στρέφονται στις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στους γενετικούς και περιβαλλοντολογικούς παράγοντες ιδιαίτερα στους πολυμορφισμούς κάποιων γονιδίων. Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί είναι σταθερές μεταλλάξεις οι οποίες εμφανίζονται με συχνότητα 1% σε ένα πληθυσμό. Η μελέτη των πολυμορφισμών μας δίνει χρήσιμες πληροφορίες για την ίδια τη νόσο και τα επιμέρους χαρακτηριστικά της. Τα γονίδια μελετώνται βάση των ακόλουθων χαρακτηριστικών τους: 1) του σπουδαίου ρόλου τους στον μεταβολισμό της ντοπαμίνης, 2) τη συμμετοχή τους στην βιομετατροπή των ξενοβιοτικών και εξωγενών τοξινών στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, 3) την ανάμειξή τους στο μεταβολισμό των μιτοχονδρίων, 4) το ρόλο τους στις κληρονομικές μορφές παρκινσονισμού, 5) τη σχέση τους με άλλες ουσίες όπως οι λιποπρωτείνες, τα οιστρογόνα και τους υποδοχείς ΚΑΤΕΧΟΛ-Ο-ΜΕΘΥΛΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ (COMT) Πρώτος οι Axelrod και συν το 1958 περιέγραψαν την ενζυμική κατάλυση και μεθυλίωση των κατεχολαμινών [918]. Το ένζυμο το οποίο ευθύνεται για την Ο- μεθυλίωση η κατεχoλ-μεθυλ-τρανσφεράση (COMT) ανακαλύφθηκε και περιγράφηκε επίσης από τον ίδιο ερευνητή [919]. Από το το ένζυμο ερευνήθηκε 150

151 διεξοδικά και οι πρώτοι αναστολείς της COMT ερευνήθηκαν τo 1975 από τους Guldberg & Marsden [920]. Στη δεκαετία του 1980 το ενδιαφέρον για την COMT αναζωπυρώθηκε με την ανακάλυψη των αναστολέων της β γενιάς [921,922]. Έγινε η ανακάλυψη των ισομορφών του ενζύμου και κλωνοποιήθηκαν τα πολυπεπτίδια της (cdnas) [923,924,925] Μορφές της COMT (Διαλυτή Μεμβρανική) Η δομή του γονιδίου της COMT μελετήθηκε το 1995 από τους Lundström και συν [926]. Το γονίδιο της COMT βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q11.2 [927, 928]. Αποτελείται από 6 εξόνια και η έκφρασή του ρυθμίζεται από δύο διαφορετικούς υποκινητές που εδράζονται στο εξόνιο 3 [923,925]. Δύο είδη mrna μεγέθους 1.5kb και 1.3 kb, συντίθενται και δίνουν τη διαλυτή (Soluble, S-COMT) και την μεμβρανική (Membrane MB-COMT) [929,930,931]. Η S-COMT αποτελείται από 221 αμινοξέα και η MB-COMT περιέχει ακόμη 50 αμινοξέα. Το ένζυμο της COMT είναι ένα κυτταρικό ένζυμο που ανιχνεύεται σε υψηλά ποσοστά στα περιφερικά όργανα όπως το συκώτι, στα νεφρά και τα σπλάγχνα. Στους περισσότερους ανθρώπινους ιστούς περιέχονται και τα δύο είδη συνήθως με υπεροχή της S-COMT, εκτός του εγκεφάλου όπου τα ποσοστά της MB- COMT φτάνει το 70% της συνολικής της ποσότητας. Το ενεργό τμήμα της COMT αποτελείται από την S-adenosyl-L-methionine- (AdoMet) το οποίο είναι και το σημείο το οποίο καταλύεται. Με την παρουσία του Mg 2+ καταλύει τη μεταφορά μιας μεθυλομάδας από την S-αδενοσύλ-L-μεθειονίνη, σε μία από τις υδροξυλικές ομάδες των κατεχολών [920]. Το ένζυμο είναι βασικός καταλύτης των νευροδιαβιβαστών της ντοπαμίνης, του ασκορβικού οξέος, της επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης συμμετέχοντας στην Ο-μεθυλιωσή τους. Αν και οι δύο μορφές της COMT η S-COMT και η MB-COMT έχουν παρόμοιους κινητικούς μηχανισμούς (αναστολή του Ca 2+ και επαναπρόσληψη του Mg, 2+ ιδανικό ph, παρόμοια τιμή Κ m για την ΑdoMet, αναγνώριση από τον αντιορό της S-COMT) παρόλα αυτά είναι αδιαμφισβήτητα διαφορετικά ένζυμα και η MB- COMT δεν είναι πρόδρομη της S-COMT. Η S-COMT έχει υψηλή τιμή Κ m για την ντοπαμίνη, αλλά πολύ υψηλότερη χωρητικότητα (V max από 50 pmol/min x mg πρωτεΐνης στους σκελετικούς μυς έως και 14,690 pmol/min x mg πρωτείνης στο ήπαρ). Η MB-COMT έχει χαμηλότερες τιμές Κ m, αλλά και μικρότερη χωρητικότητα (

152 pmol/min x mg πρωτεΐνης) [920,932]. Οι μέγιστες τιμές της χωρητικότητας του ενζύμου εξαρτώνται κυρίως από την δραστικότητα του στους διάφορους ιστούς και λιγότερο από την κινητική ικανότητά του. Τα επίπεδα της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα και στον υποθάλαμο είναι γύρω στα 65 και 3μΜ αντίστοιχα. Της νοραδρεναλίνης στα 0,8 και 12μΜ αντίστοιχα. Σύμφωνα με τις παραπάνω συγκεντρώσεις των κατεχολαμινών φαίνεται ότι η MB-COMT παίζει σημαντικότερο ρόλο στο μεταβολισμό τους [932]. Η ΜΒ-COMT είναι το κυρίαρχο ένζυμο σε συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης<10μμ και της νοραδρεναλίνης<300μμ. Επιπλέον η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη MB-COMT (Κ m =10μΜ) έχει μεγαλύτερη ικανότητα σύνδεσης ως προς τις κατεχολαμίνες από την S-COMT (Κ m =108Μμ) [933] Κατανομή της COMT Στα νεφρά και τα σπλάγχνα ρυθμίζει με έμμεσο τρόπο την ντοπαμινεργική λειτουργία. Στον εγκέφαλο ρυθμίζει τα ποσοστά της ντοπαμίνης και της νοραδρεναλίνης και κυρίως η ΜΒ-COMT (λόγω της χωρητικότητάς της) βοηθάει περισσότερο στον μεταβολισμό των κατεχολαμινών στο ραβδωτό σώμα και τον υποθάλαμο [932]. Το ένζυμο της COMT δεν επάγεται ούτε καταστέλλεται εύκολα. Η κατανομή της στους περιφερικούς ιστούς είναι πολύ μεγάλη και η καταστολή της περιφερικά είναι δύσκολη. Στο γαστρεντερικό σύστημα η νέα γενιά αναστολέων της COMT μπορεί να αναστείλει τη δράση της και να αλλάξει το μεταβολισμό της L-Dopa [934]. Κάποιες θεραπευτικές αγωγές ή άλλες καταστάσεις μπορεί να αλλάξουν τη δραστικότητα της COMT. Η μακρόχρονη θεραπεία με την ουσία πυρογαλόλη μπορεί να αυξήσουν τη δράση του ενζύμου στο ήπαρ [920]. Η δυπιριδαμόλη [935], η εξωγενής ΑdoMet [936] και η βουτυλιωμένη υδροξυανιζόλη [937], μπορεί να αυξήσουν επίσης τη δράση της αλλά σε μικρότερο βαθμό. Η εγκυμοσύνη και η θεραπεία με σκευάσματα προγεστερόνης επάγουν τη δράση της COMT στη μήτρα. Η δράση του ενζύμου στο ήπαρ των ανδρών είναι κατά 30% μεγαλύτερη σε σχέση με τις γυναίκες [938]. Η δράση της επίσης στο ήπαρ αυξάνεται με την ηλικία περίπου 10 φορές περισσότερο στην εφηβεία σε σχέση με τη γέννηση του ατόμου [920]. Η εμφάνιση κάποιων παθήσεων έχει σχετισθεί με τις αλλαγές στη δραστικότητα του ενζύμου. Η δραστικότητά της έχει βρεθεί μειωμένη στη σπονδυλική στήλη ασθενών νε νόσο του Huntington [939] και ήπια αυξημένη στην αμυοτροφική πλα- 152

153 γία σκλήρυνση όπου η ΜΑΟ-Β είναι αυξημένη [940]. Η COMT είναι κατανεμημένη σε πολλά όργανα του σώματος. Στα σπονδυλωτά συναντάται συνήθως στη διαλυτή της μορφή S-COMT και μόνο ένα μικρό της τμήμα αποτελείται από την μεμβρανική ΜΒ-COMT [932,920]. Στον εγκέφαλο βρίσκεται σε μικρή ποσότητα πρεσυναπτικά και σε μεγαλύτερη μετασυναπτικά στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και στα κύτταρα της γλοίας [926,941]. Ανοσολογικές μελέτες με μικροσκόπιο έδειξαν ότι η COMT βρίσκεται στις συνάψεις κοντά στα αστροκύτταρα και στο τοίχωμα των αγγείων και τους μετασυναπτικούς δενδριτικούς νευράξονες [941]. Η μεγαλύτερη συγκέντρωση της COMT είναι στο ήπαρ και ακολουθούν τα νεφρά και το γαστρεντερικό σύστημα (στομάχι και σπλάγχνα) [942,934,943]. Στο πάγκρεας βρέθηκε στα κύτταρα β και δ και όχι στα α. Στα νεφρά βρέθηκε στα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα στα ίδια δηλαδή κύτταρα στα οποία συντίθεται η ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη δρα σαν τοπική ορμόνη εμφανίζοντας διουρητική και νατριουρητική δράση [944]. Το ένζυμο εντοπίζεται και στον πνεύμονα [945], όπως και στους οφθαλμούς (στον ακτινωτό μυ, στο γάγγλιο του αμφιβληστροειδούς) [946]. Στο δέρμα η COMT βρίσκεται στην επιδερμίδα, στα κερατοκύτταρα και τα μελανοκύτταρα τα οποία αποτελούν το 3-5% της επιδερμίδας. Η COMT προστατεύει κατά κάποιο τρόπο τα μελανοκύτταρα από τους ενεργούς τοξικούς μεταβολίτες τους κατά τη μελανογένεση. Η συσσώρευση αυτών των μεταβολιτών μπορεί να βλάψει το δέρμα. Στα κύτταρα του μελανώματος όμως οι αναστολείς της COMT βοηθούν, διότι δρουν ελεύθερα οι τοξικοί μεταβολίτες οι οποίοι καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα [947,948]. Η ΜΒ-COMT περιέχεται σε μεγάλες ποσότητες στο φαιοχρωμοκύττωμα [949]. Τα ερυθροκύτταρα περιέχουν το ένζυμο. Σε μελέτες φαίνεται η σχέση ανάμεσα στην αναστολή της δράσης της COMT στα ερυθροκύτταρα και της συγκέντρωσης των αναστολέων της COMT στο πλάσμα, ή την ελάττωση της 3-Ο- methyl-dopa (3-OMD) στο πλάσμα [950,951] Ο ρόλος της COMT Η δράση της COMT είναι πολύπλευρη και ο ρόλος της στο μεταβολισμό διαφόρων ουσιών στον οργανισμό είναι σημαντική. Σε αυτές περιλαμβάνονται η L- Dopa, οι κατεχολαμίνες (η ντοπαμίνη, η νορεπινεφρίνη, η επινεφρίνη), οι υδροξυ- 153

154 λιωμένοι μεταβολίτες τους, τα κατεχολ-οιστρογόνα, το ασκορβικό οξύ και οι διχυδροξυινδολικοί μεταβολίτες της μελανίνης. Επίσης πολλά διαιτητικά και ιατρικά προϊόντα αποτελούν υπόστρωμα της COMT όπως οι τριφενόλες, η ντοπουταμίνη, η ισοπρεναλίνη, η ριμιτερόλη, η α-methyl-dopa, η βενζεραζίδη, η καρβιντόπα, τα φλαβονοïδή και οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες των τετραΰδροξυ-ισοκινολονών. Βασικός στόχος της COMT είναι η απομάκρυνση των ενεργών ή τοξικών κατεχολών και μερικών υδροξυλιωμένων μεταβολιτών. Κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, η COMT προστατεύει τον πλακούντα και την ανάπτυξη του εμβρύου από την υδροξυλάση και τους μεταβολίτες της [952]. Η COMT αποτελεί μία ενζυματική «μπαρίερα» αποτοξίνωσης ανάμεσα στο αίμα και άλλους ιστούς, εναντίον των επικίνδυνων επιδράσεων των ξενοβιωτικών (π.χ. στον εγκέφαλο, ή το επιθήλιο του γαστρεντερικού συστήματος). Ο ρόλος της στα νεφρά και τον εγκέφαλο είναι ρυθμιστικός, μέσω της επίδρασης της στον τόνο της ντοπαμίνης. Ρυθμίζοντας τα επίπεδα της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης συμμετέχει και σε κάποιες νοητικές λειτουργίες όπως η διάθεση. Στην περιφέρεια μεταβολίζει την λεβοντόπα σε 3-Ο-methyl-dopa (3-Ο-MD) και την ντοπαμίνη σε 3-μεθοξυτυραμίνη, με την ταυτόχρονη καταστολή των δεκαρβοξυλικών αρωματικών αμινοξέων (δεκαρβοξυλάση). Οι περιφερικοί αναστολείς της δεκαρβοξυλάσης (βενζεραζίδη ή καρβιντόπα) τριπλασιάζουν την βιοδιαθεσιμότητα της ληφθείσας από του στόματος L-Dopa [953]. Η παραγόμενη 3-Ο-MD έχει μεγαλύτερη διάρκεια ημίσειας ζωής από την L-Dopa. Η συσσώρευση της έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη ανταγωνιστικότητά της κατά τη μεταφορά της, μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε σχέση με την λεβοντόπα [954]. Η παραγωγή της 3-Ο-ΜD μπορεί να είναι καταστροφική όσον αφορά τη θεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον για δύο λόγους. Πρώτον διότι η παραγωγή της 3-Ο-MD μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της L-Dopa στον εγκέφαλο. Δεύτερον διότι η 3-Ο-MD ανταγωνίζεται την L-Dopa στο γαστρεντερικό σύστημα και την είσοδο της L-Dopa στον εγκέφαλο [955,956,957,958]. Σήμερα στη νόσο του Πάρκινσον χρησιμοποιούνται ευρύτατα οι αναστολείς της COMT εξασφαλίζοντας με αυτόν τον τρόπο μεγαλύτερες ποσότητες ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Οι αναστολείς που χρησιμοποιούνται είναι η εντακαπόνη, η τολκαπόνη (έχει πλέον διακοπεί η χρήση της) και η nitecapone. Οι συχνότερες παρενέργειες αυτών των σκευασμάτων είναι οι παρενέργειες της ντοπαμίνης και τα συ- 154

155 μπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα. Όσον αφορά την ντοπαμίνη η συχνότερη παρενέργεια είναι οι δυσκινησίες που οφείλονται στην L-Dopa οι οποίες εμφανίζονται στις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και αντιμετωπίζονται με προσαρμογή των δόσεων της λεβοντόπα. Επίσης μπορεί να παρουσιασθούν ναυτία, έμετος, ανορεξία, ορθοστατική υπόταση, διαταραχές ύπνου και παραισθήσεις. Η διάρροια είναι συχνό φαινόμενο και ο αποχρωματισμός των ούρων. Έχει αναφερθεί στο παρελθόν αύξηση των τρανσαμινασών και τρεις περιπτώσεις οξείας φαρμακευτικής θανατηφόρας ηπατίτιδας μετά από τη λήψη τολκαπόνης. Όπως επίσης και περιπτώσεις κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου και ραβδομυόλυσης και για αυτό το λόγο απαγορεύθηκε η χρήση της [959] Γονίδιο Πολυμορφισμοί της COMT Η μετατροπή της γουανίνης (G) σε αδενίνη (Α) στο κωδικόνιο 158 του γονιδίου της COMT έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση της μεθειονίνης από βαλίνη (Vall158Met) [960,961]. Αυτός ο πολυμορφισμός καθορίζει τη δραστικότητα του ενζύμου η οποία παρουσιάζει τρεις διαβαθμίσεις. Τη χαμηλή δραστικότητα (Low, met/met, COMT/ COMT LL ) την ενδιάμεση (intermediate-val/met COMT HL ) και την υψηλή δραστικότητα του ενζύμου (high-val/val COMT HH ) [938,962,963]. Η χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου σχετίζεται με θερμοευαισθησία ακόμη και στους 37 ο C [964,965]. Στο γονίδιο της COMT έχουν αναφερθεί κάποιες εθνικές διαφορές. Η συχνότητα του αλλήλιου χαμηλής δραστικότητας είναι μικρότερη στους Κενυάτες, σε σχέση με τους Καυκάσιους ή τους ασιάτες που ζουν στη Νότιο-Δυτική Ασία [966]. Χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου βρέθηκε σε ένα πληθυσμό των Saami [967]. Οι νέγροι της Αμερικής εμφανίζουν υψηλή δραστικότητα του ενζύμου σε σχέση με τους λευκούς Αμερικανούς. Συγκεκριμένα οι λευκοί της Αμερικής εμφάνιζαν υψηλή δραστικότητα του ενζύμου σε ποσοστό 23% ενώ οι νέγροι σε ποσοστό 55%. Η ενδιάμεση δραστικότητα του ενζύμου στους λευκούς ήταν στο 50% και στους νέγρους σε ποσοστό 38%. Ενώ η χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου ήταν στο 27% στους λευκούς και στο 7% στους νέγρους [968]. Πολλές μελέτες γενετικής χαρτογράφησης προσπάθησαν να διερευνήσουν τον κλινικό ρόλο του πολυμορφισμού της COMT σε συνάρτηση με τη δραστικότητα της χωρίς θεαματικά αποτελέσματα. Παρόλο αυτά υπάρχουν μερικές παθήσεις 155

156 με τις οποίες έχει σχετισθεί ο πολυμορφισμός της COMT. Το αλλήλιο χαμηλής δραστικότητας έχει συσχετισθεί με την ιδεοψυχαναγκα-στική ψύχωση [969] και με την επιθετική και αντικοινωνική συμπεριφορά που εμφανίζουν οι ασθενείς με σχιζοφρένεια [970,971]. Επίσης συσχετίσθηκε με ένα καρδιολογικό σύνδρομο με παράδοξες εκδηλώσεις συμπεριφοράς [972,973]. Ο Tiihonen το 1999 ανέφερε ότι ο αλκοολισμός τύπου 1 που παρατηρείται σε προχωρημένη ηλικία σχετίζονταν με το L-αλλήλιο της COMT σε ένα πληθυσμό στην Φιλανδία [974]. Όσον αφορά την κατάθλιψη τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Κάποιες μελέτες απέτυχαν να δείξουν ότι η κατάθλιψη σχετίζεται με τον πoλυμορφισμό της COMT [975,976,977]. Σε άλλες μελέτες φάνηκε να υπάρχει συσχετισμός ανάμεσα στη χαμηλή δραστικότητα της COMT και τη μείζων κατάθλιψη όχι όμως στη διπολική της μορφή [978,979]. Το L-αλλήλιο συσχετίσθηκε με την ταχεία-κυκλική (κύκλος 1-2 ημερών) διπολική μανιοκατάθλιψη [980,981]. Ο πολυμορφισμός της COMT δεν συσχετίσθηκε με την αγχώδη διαταραχή [982]. Οι διαφορετικοί πληθυσμοί εμφανίζουν διαφορετικές συχνότητες της COMT υψηλής ή χαμηλής δραστικότητας, με αποτέλεσμα να εμφανίζουν διαφορετική απάντηση στη θεραπεία με L-Dopa [983,984,967]. Οι Reilly και συν το 1980 (Reilly DK και συν 1980) υποστήριξαν ότι ασθενείς με COMT L/L επωφελούνται περισσότερο με την αγωγή με L-Dopa σε σχέση με αυτούς που φέρουν το γονότυπο COMT H/H. Οι τελευταίοι εμφανίζουν συχνότερα τις παρενέργειες της L-Dopa και συχνότερα on-off φαινόμενα [985,984]. Οι Βialeska M και συν το 2004 βρήκαν ότι ασθενείς με το αλλήλιο χαμηλής δραστικότητας, οι οποίοι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον [986] χρειάζονται μικρότερες άρα και πιο ασφαλείς δόσεις λεβοντόπα. Ο μεταβολισμός της COMT L/L επιτρέπει τον πιο αργό και ομαλό καταβολισμό της L-Dopa και μικρότερες ποσότητες 3-Ο-ΜD, του τοξικού μεταβολίτη της λεβοντόπα. Οι Deleu και συν το 2002 βρήκαν ότι οι ποσότητες της 3-Ο-ΜD είναι δείκτης των δυσκινησιών ιδιαίτερα του «wearing-off» φαινομένου [987]. Το αλλήλιο χαμηλής δραστικότητας έχει βρεθεί σε υψηλά ποσοστά καρκίνου του μαστού [988] και ιδιαίτερα σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση [989]. Γεγονός που πιθανόν να οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού των κατεχολ-οιστρογόνων γιατί η COMT συμμετέχει στο μεταβολισμό τους. 156

157 COMT και νόσος του Πάρκινσον Η COMT είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής των επιπέδων της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και η δραστικότητά της εξαρτάται από τον πολυμορφισμό val158met. Το γονίδιο της COMT έχει ερευνηθεί και στη νόσο του Πάρκινσον συνήθως όμως δεν ανευρίσκεται κάποια σχέση με τη συχνότητα της νόσου του Πάρκινσον [990,991,992]. Στην Ιαπωνία βρέθηκε ότι το αλλήλιο χαμηλής δραστικότητας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον [993,994]. Στην Ταϋλάνδη βρέθηκε συνέργεια ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον ανάμεσα στο γονότυπο COMT L/L και MAO G [005]. Οι ομοζυγώτες στο met αλλήλιο εμφανίζουν θερμοευαισθησία και μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου κατά τρεις φορές σε σχέση με τους val [996]. Αυτό επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC) [997,998,999]. Η μεγάλη συχνότητα επίσης του met αλλήλιου στους διάφορους πληθυσμούς σε συνδυασμό με τον ρόλο του στο μεταβολισμό των κατεχολαμινών έστρεψαν τις έρευνες προς τη διερεύνηση του ρόλου του σε κάποιες νευροψυχιατρικές διαταραχές. Το Μet αλλήλιο σχετίσθηκε με την επιθετική συμπεριφορά και με διάφορες παρενέργειες της θεραπείας στη σχιζοφρένεια όπως επίσης και με καλύτερη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού σε υγιής καθώς και σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Αυτές οι παρατηρήσεις έρχονται σε αντίθεση με την επικρατούσα θεωρία ότι η επιθετική συμπεριφορά συνδέεται με μειωμένη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Υπάρχουν κάποιες θεωρίες οι οποίες επιχειρούν να επεξηγήσουν το ρόλο του πολυμορφισμού της COMT Val 158 Met στη μετωπιαία λειτουργία με επικρατέστερη αυτή της τονικής-φασικής (tonic-phasic) ντοπαμινεργικής υπόθεσης. Κάποιες από αυτές είναι οι εξής: Οι Egan και συν το 2001 υποστήριξαν ότι το υψηλής δραστικότητας αλλήλιο (Val) οδηγεί σε φλοιική υποντοπαμινεργία, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο για την εκδήλωση της σχιζοφρένειας και της μετωπιαίας δυσλειτουργίας (με διαταραχές της εκτελεστικής λειτουργίας και της λειτουργικής μνήμης) [1000]. Αυτή η θεωρία δεν λαμβάνει όμως υπόψη της την tonic-phasic λειτουργία της ντοπαμίνης και του ρόλου της στα φλοιικά και υποφλοιώδη συστήματα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η αναστολή της και οι γενετικές διαταραχές της COMT δεν επηρεάζουν τα επίπεδα της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, όπου οι με- 157

158 ταφορείς της ντοπαμίνης (DAT) και η ΜΑΟ προσφέρουν αποτελεσματικές οδούς απομάκρυνσης της ντοπαμίνης. Η έλλειψη όμως της COMT αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της DOPAC και μειώνει τα επίπεδα του ομοβαλινικού οξέος (HVA) [1001]. Σε αντίθεση η συγκέντρωση της ντοπαμίνης είναι αυξημένη στον μετωπιαίο λοβό κυρίως σε ζώα ανδρικού φύλου με έλλειψη της COMT [998]. Με την προσθήκη της λεβοντόπα αυξάνονται τα επίπεδα της DOPAC και της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα και η συσσώρευση της L-Dopa κυρίως στο φλοιό και τον υποθάλαμο [1001]. Τα επίπεδα του HVA στο ραβδωτό σώμα των ανθρώπων είναι 10 φορές περισσότερο από αυτό στα τρωκτικά γεγονός που αποδεικνύει τον σημαντικό ρόλο της COMT στους ανθρώπους [1001,1002]. Η ευρεία κατανομή του πολυμορφισμού της COMT Val 158 Met δικαιολογεί το ρόλο της και σε άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα όπως αυτό της νορεπινεφρίνης και σε περιοχές εκτός του προμετωπιαίου λοβού, η βασική όμως δράση της είναι στο ντοπαμινεργικό σύστημα [1003]. Η επικρατέστερη θεωρία για το ρόλο της COMT και του πολυμορφισμού της Val 158 Met στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης είναι αυτή της τονικής φασικής (tonic-phasic) λειτουργίας της ντοπαμίνης [1004] και υποστηρίζει ότι η ρύθμιση της ντοπαμίνης στις λιμπικές και ραβδωτές περιοχές επιτυγχάνεται μέσω δύο οδών: 1) από μία μεγάλου εύρους παροδική φασική απελευθέρωση της ντοπαμίνης, μέσω της εκπόλωσης των νευρώνων κατά ριπές (neuron burst firing) και 2) από μία σταθερή τονική χαμηλού επιπέδου ντοπαμίνη, η οποία ρυθμίζεται από την εκπόλωση των νευρώνων (neuron firing) και του φλοιο-ραβδωτού γλουταμινεργικού. Η ενεργοποίηση των νευρώνων της ντοπαμίνης κατά ριπές έχει ως αποτέλεσμα τη φασική απελευθέρωση της ντοπαμίνης μετασυναπτικά. Αντίθετα τα τονικά ντοπαμινεργικά επίπεδα, υποτίθεται ότι ρυθμίζουν το εύρος της φασικής ντοπαμινεργικής απάντησης μέσω ντοπαμινεργικών αυτοϋποδοχέων. Ο πολυμορφισμός της COMT Val 158 Met συμμετέχει στη σταθερότητα, στην πλαστικότητα των νευρώνων και στην καλή λειτουργία της λειτουργικής μνήμης και της εκτελεστικής λειτουργίας. Συνοπτικά οι λειτουργίες της COMT έχουν ως εξής: 1) το υψηλής δραστικότητας αλλήλιο το Val αλλήλιο αυξάνει τη φασική και μειώνει την τονική ντοπαμινεργική διαβίβαση στις υποφλοιώδεις περιοχές μειώνοντας φλοιικά τη συγκέντρωση της ντοπαμίνης. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της διαβίβασης των D 2 και μείωση της διαβίβασης των D 1 υποδοχέων. Ως αποτέλεσμα έχου- 158

159 με μειωμένη σταθερότητα της νευρωνικής λειτουργίας που σχετίζεται με τη λειτουργική μνήμη και τη διατήρηση της εκτελεστικής λειτουργίας. 2) το χαμηλής δραστικότητας αλλήλιο Μet αλλήλιο μειώνει τη φασική και αυξάνει την τονική ντοπαμινεργική διαβίβαση υποφλοιωδώς, αυξάνοντας τα φλοιικά επίπεδα της ντοπαμίνης. Αυτό συνεπάγεται αυξημένη διαβίβαση των D 1 υποδοχέων και μειωμένη διαβίβαση των D 2 υποδοχέων στον προμετωπιαίο φλοιό. Με αποτέλεσμα να ενδυναμώνεται η σταθερότητα των λειτουργιών της λειτουργικής μνήμης αλλά να δυσχεραίνονται οι λειτουργίες της εναλλαγής και της ενημέρωσης που σχετίζονται με τη λειτουργική μνήμη και τη συμπεριφορά. Αξίζει να αναφερθεί μία πολύ πρόσφατη μελέτη του 2010 από τους Rosa και συν σύμφωνα με την οποία το met αλλήλιο αυξάνει την τονική διαβίβαση της ντοπαμίνης, προωθώντας τη διατήρηση της υπάρχουσας πληροφορίας. Ενώ το val αλλήλιο αυξάνει τη φασική διαβίβαση της ντοπαμίνης βοηθώντας έτσι στην ευελιξία ανανέωσης καινούργιων πληροφοριών. Σύμφωνα με παλαιότερες μελέτες οι φορείς με το val αλλήλιο θα εμφανίσουν χειρότερη επίδοση όταν περιορίζεται η διατήρηση της πληροφορίας, ενώ οι φορείς με το met αλλήλιο θα εμφανίσουν χειρότερη επίδοση όταν απαιτείται γρήγορη ανανέωση της πληροφορίας. Οι Rosa και συν χρησιμοποίησαν τη δοκιμασία Stroop σε 67 ασθενείς με σχιζοφρένεια και 186 υγιείς εθελοντές. Βρήκαν ότι οι φορείς του met αλλήλιου εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση σε έργα που απαιτούσαν νοητική σταθερότητα αλλά δεν συνέβαινε το ίδιο για τους φορείς του val αλλήλιου [1005]. Ο ρόλος των κατεχολαμινών στη γνωστική λειτουργία είναι σημαντικός κατά τρόπο ανάλογο και η COMT συμμετέχει σε ένα ευρύ φάσμα νοητικών επεξεργασιών. Ο αναστολέας της COMT τολκαπόνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τις διαταραχές μνήμης και τη λειτουργική μνήμη σε ποντίκια [1006,1997] και παρκινσονικούς ασθενείς [1008]. Υπάρχουν τουλάχιστον οκτώ μελέτες έως σήμερα οι οποίες ασχολήθηκαν με τη σχέση των πολυμορφισμών της COMT και τη γνωστική ικανότητα τόσο υγιών, όσο και ασθενών με σχιζοφρένεια [1003,1009,1000,1010,1011, 1012,1013,1014]. Πέντε μελέτες ασχολήθηκαν με το WCST. Όπου σε δύο από αυτές ασθενείς με το Met αλλήλιο παρουσίασαν καλύτερη επίδοση [1000,1012]. Σε δύο δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές [1003,1011] και σε μία οι πολυμορφισμοί της COMT δεν συσχετίσθηκαν με το WCST [1014a]. Σε κάποιες από αυτές τις μελέτες 159

160 παρατηρήθηκε ότι ο γονότυπος της COMT δεν σχετίζονταν με το IQ των ασθενών ή με την ικανότητα ανάγνωσης [1003,1000,1011]. Παρόλα αυτά ο συσχετισμός ή- ταν αδύναμος καθώς σε καμία μελέτη δεν υπερέβαινε το 5% shared variance ανάμεσα στα σκορ του WCST και του γενοτύπου. Κάποιες άλλες μετρήσεις ανέδειξαν πιο ισχυρές συνδέσεις του γενοτύπου της COMT με τις γνωστικές δοκιμασίες. Σε μία μελέτη ελέγχου της ταχύτητας επεξεργασίας και της προσοχής φάνηκε 11% shared variance με τους πολυμορφισμούς της COMT Val 158 Met [1003]. Την καλύτερη επίδοση εμφάνιζε το Met αλλήλιο σε σύνθετες δοκιμασίες (όπως, Trail A, Trail B, Digit Symbol) οι οποίες απαιτούν γρήγορη οπτική επεξεργασία, καταγραφή και σχεδιασμό των απαντήσεων. Ο πολυμορφισμός της COMT val158met έχει μελετηθεί διεξοδικά για τη συμμετοχή του στη λειτουργία του προγραμματισμού. Οι Foltynie και συν το 2004 σε μία μελέτη τους με 288 ασθενείς με πρώιμη μορφή της νόσου του Πάρκινσον βρήκαν ότι ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με το Met αλλήλιο της COMT εμφάνιζε μειωμένη επίδοση στη δοκιμασία TOL (Tower of London). Μία δοκιμασία για τη λειτουργική μνήμη και τον προγραμματισμό, ιδιαίτερα στους ασθενείς με ντοπαμινεργική θεραπεία [1015]. Η δοκιμασία TOL [1016] είναι μία δοκιμασία ελέγχου της ικανότητας του προγραμματισμού και απαιτεί τη συμμετοχή της λειτουργικής μνήμης [1017]. Η οποία όπως είναι γνωστό είναι πολύ συχνά διαταραγμένη σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [622,573,1016]. Με τη λειτουργική μνήμη αποθηκεύονται αυτόματα και διαχειρίζονται οι πληροφορίες [732] και έχει βρεθεί ότι σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον υπάρχει αύξηση της αιματικής ροής στον δεξιό προμετωπιαίο λοβό DLPFC κατά τη δοκιμασία του TOL [588]. Επίσης με PET έχει φανεί η συμμετοχή του DLPFC, του πλάγιου προκινητικού φλοιού, της πρόσθιας έλικας του προσαγωγίου και του εξωτερικού τμήματος του κερκοφόρου πυρήνα σε δοκιμασίες που α- παιτούν τη λειτουργική μνήμη συμπεριλαμβανομένου και του TOL [1018,1019]. Επιπλέον στον προμετωπιαίο λοβό εμπλέκεται και η δράση της ντοπαμίνης. Η επίδοση των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον σε δοκιμασίες της εκτελεστικής λειτουργίας στην οποία μεσολαβεί ο μετωπιαίος λοβός δίνει διφορούμενα αποτελέσματα. Σε κάποιες περιπτώσεις η γνωστική λειτουργία βελτιώνεται μετά από την προσθήκη της L-Dopa [584] και σε άλλες χειροτερεύει μετά την προσθήκη του φαρμάκου [576,905]. Μία πιθανή εξήγηση για αυτό ίσως να είναι η διαφορετι- 160

161 κή δράση της ντοπαμίνης στο μετωπιαίο λοβό και το ραβδωτό σώμα. Σε μελέτες με PET βρέθηκε ότι υπάρχει ένα υποντοπαμινεργικό πλαίσιο στον μεσεγκέφαλο και το ραβδωτό σώμα, ενώ τα επίπεδα της ντοπαμίνης στην πρόσθια έλικα του προσαγωγίου [685] και στον DLPFC είναι αυξημένα [686]. Αυτά τα επίπεδα ρυθμίζονται όχι μόνο από την αναστροφή της ντοπαμίνης αλλά και από τα ένζυμα ΜΑΟ-Β και COMT. Σε μελέτες με WCST σε υγιείς [1000,1012] αλλά και σε ασθενείς με σχιζοφρένεια [1000] φάνηκε ότι οι φορείς με το met αλλήλιο και υψηλότερα επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση. Η αμφεταμίνη είναι γνωστό ότι ενισχύει τη διαβίβαση των κατεχολαμινών στο KNS. Σε άτομα που εκτελούν ένα έργο λειτουργικής μνήμης η επίδοση τους στο έργο υπό σταθερές δόσεις του φαρμάκου βοηθά αυτούς με τη χειρότερη επίδοση [1020]. Εχει μελετηθεί η επίδραση του πολυμορφισμού της COMT val158met στη λειτουργία του μετωπιαίου λοβού υπό την επήρεια της αμφεταμίνης. Ο γονότυπος val/val (με χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό) βελτιώθηκε ως απάντηση στην αμφεταμίνη. Σε αντίθεση ο γονότυπος met/met (με υψηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό) δεν βελτιώθηκε και σε καταστάσεις μεγάλων απαιτήσεων της λειτουργικής μνήμης χειροτέρευε υπό την επήρεια της αμφεταμίνης [1021]. Αυτό δείχνει ότι η επίδοση σε έργα λειτουργικής μνήμης εξαρτάται από την δράση της ντοπαμίνης κατά τρόπο U-Shaped (Yerkes Dodson) [1022, 1023]. Φαίνεται δηλαδή ότι οι val/val (με χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό) βρίσκονται στην πλευρά της καμπύλης που ανεβαίνει (upslope) και η επίδοσή τους ενισχύεται ακόμη περισσότερο με την αμφεταμίνη. Ενώ αντίθετα οι met/met (με υψηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό) βρίσκονται είδη στην κορυφή της καμπύλης. Η επιπλέον ντοπαμίνη επιδεινώνει την επίδοση αυτών των ατόμων. Από όλα αυτά προκύπτει ότι σε υγιείς και ασθενείς με σχιζοφρένεια το αλλήλιο met εμφανίζει καλύτερη επίδοση σε έργα λειτουργικής μνήμης. Στη νόσο του Πάρκινσον όπως είδαμε παραπάνω δεν συμβαίνει αυτό. Οι ασθενείς βρίσκονται σε ένα στάδιο υπερντοπαμινεργικό το οποίο αντισταθμίζουν καλύτερα οι val/val (με χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό). Μία πιθανή εξήγηση για αυτό ίσως να είναι το εξής: η αυξημένη επαναπρόσληψη της F- dopa στον προμετωπιαίο λοβό στα πρώιμα στάδια της νόσου του Πάρκινσον σε α- πεικονιστικές μελέτες, αντιστοιχεί όχι μόνο στη δράση της ντοπαμίνης αλλά και σε άλλες μονοαμίνες όπως η νορεπινεφρίνη. Αυτές με τη σειρά τους με τη βοήθεια με- 161

162 ταφορέων [1024] περνούν από την clearance του μετωπιαίου λοβού. Η αύξηση των επιπέδων τους οδηγεί σε κορεσμό των μεταφορέων. Πιθανότατα οι ασθενείς με το χαμηλής δραστικότητας αλλήλιο met/met να αδυνατούν να αποκαταστήσουν τον κορεσμό των υποδοχέων, ο οποίος οφείλεται στα αυξημένα επίπεδα της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης. Οι Rakshi και συν το 1999 και οι Κaasinen και συν το 2001 υποστήριξαν ότι ο προμετωπιαίος λοβός των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον είναι σε μία φάση υ- περντοπαμινεργίας σε σχέση με τους υγιής, συμπεράσματα που αποδεικνύουν ότι τα υψηλά επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό επηρεάζoυν αρνητικά την επίδοση στη δοκιμασία TOL [685,686]. Οι Williams Gray και συν το 2007 σε μία μελέτη τους με fmri σε 31 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον προσπάθησαν να διερευνήσουν το ρόλο του γενοτύπου-φαινοτύπου των πολυμορφισμών της COMT σε μία δοκιμασία προγραμματισμού όπως το «Τower of London» [1025]. Η μελέτη της επιρροής του πολυμορφισμού COMT val 158 met στην ενεργοποίηση του εγκεφάλου των παρκινσονικών α- σθενών στο TOL έδειξε σημαντική μείωση της απάντησης BOLD στους ομοζυγώτες με το met αλλήλιο σε σχέση με το val. Αργότερα το 2009 η ίδια συγγραφέας και συν διατύπωσαν την άποψη ότι ο πολυμορφισμός της COMT μπορεί να ευθύνεται για τις διαταραχές στο TOL, αλλά δεν σχετίζεται με την εμφάνιση της άνοιας [1026]. Οι εγκεφαλικές περιοχές που ενεργοποιήθηκαν κατά τη δοκιμασία του προγραμματισμού, ήταν του μετωπιαίου λοβού (έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός και ο μετωπιαίος πόλος), όπως επίσης και ο βρεγματικός λοβός, περιοχές που συμφωνούσαν και με τις παρατηρήσεις παλαιότερων μελετών σε υγιείς [1027,763,1018, 1028,1029,1030,1031] όπως και σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [586,587]. Στη μελέτη της Williams και συν η ενεργοποίηση του προμετωπιαίου λοβού ήταν στο δεξί ημισφαίριο. Σύμφωνα με τους Νewman και συν το 2003 ο δεξιός προμετωπιαίος λοβός παίζει σημαντικό ρόλο στη κατάστρωση του σχεδίου επίλυσης των προβλημάτων του TOL, ενώ ο αριστερός έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός βοηθά στην εκτέλεση του σχεδίου δράσης [1029]. Η ενεργοποίηση του προμετωπιαίου λοβού βέβαια ήταν αναμενόμενη διότι η COMT επηρεάζει τα επίπεδα της ντοπαμίνης στην περιοχή. Επίσης παρατηρήθηκε μία σημαντική επίδραση του γονοτύπου στις οπίσθιες βρεγματικές περιοχές. Γεγονός που δικαιολογείται από το ότι ο προμετω- 162

163 πιαίος και οι οπίσθιες βρεγματικές περιοχές ενεργοποιούνται ταυτόχρονα κατά τη διάρκεια έργων προγραμματισμού. Οι Newman και συν το 2003 βρήκαν ότι υπάρχει λειτουργική σύνδεση α- νάμεσα στον δεξιό DLPFC και τις άνω βρεγματικές περιοχές αμφοτερόπλευρα ανάλογα με τη δυσκολία του έργου, κατά συνέπεια και η αλλαγή της ενεργοποίησης που οφείλεται στην COMT στον δεξιό προμετωπιαίο λοβό, θα προκαλέσει με τη σειρά της αλλαγές στην ενεργοποίηση του βρεγματικού λοβού. Η COMT δρα και απευθείας στο βρεγματικό λοβό μέσω της σημαντικής ντοπαμινεργικής του νεύρωσης [1032,1033]. Τέλος εκτός από τη δράση της COMT στο φλοιό, το ένζυμο δραστηριοποιείται και σε υποφλοιώδεις δομές μέσω της ρύθμισης της σύνθεσης της ντοπαμίνης στο μεσεγκέφαλο [1034,1035]. Στη μελέτη του Foltynie και συν το 2004 σε 288 παρκινσονικούς βρέθηκαν και συμπεριφορικές γονοτυπικές διαφορές ως προς το met αλλήλιο. Πολυάριθμες μελέτες ερεύνησαν το ρόλο του πολυμορφισμού της COMT val 158 met στην ενεργοποίηση του μετωπιαίου λοβού. Οι Egan και συν το 2001 χρησιμοποίησαν μία δοκιμασία της λειτουργικής μνήμης n-back σε υγιείς και σχιζοφρενείς και παρατήρησαν μειωμένη ενεργοποίηση στο δεξιό DLPFC και στην πρόσθια έλικα του μεσολοβίου, σε σημαντικό αριθμό των met αλλήλιων που εμφάνιζαν σταθερή συμπεριφορική επίδοση [1000]. Υπέθεσαν ότι αυτό αντιστοιχούσε σε αυξημένη φλοιική αποδοτικότητα, με συνέπεια τη σταθερή συμπεριφορά και καλύτερη επίδοση στη δοκιμασία WCST στους ασθενείς με το met αλλήλιο. Παρόμοια οι Blasi και συν το 2005 βρήκαν καλύτερη επίδοση και μειωμένη ενεργοποίηση στην πρόσθια έλικα του μεσολοβίου σε μία δοκιμασία ελέγχου της προσοχής [1036]. Οι Μattay και συν το 2003 χρησιμοποίησαν την αμφεταμίνη για να ρυθμίσουν το ντοπαμινεργικό σύστημα. Στους ομοζυγώτες στο val αλλήλιο οι οποίοι έ- χουν χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης ο μοναμινεργικός αυτός ρυθμιστής, ενδυνάμωσε την αποδοτικότητα του προμετωπιαίου λοβού σε μία δοκιμασία n-back. Ενώ στους ομοζυγώτες στο met αλλήλιο με υψηλά επίπεδα ντοπαμίνης παρατηρήθηκε μειωμένη αποδοτικότητα του προμετωπιαίου λοβού στη δοκιμασία που απαιτούσε υψηλή συμμετοχή της λειτουργικής μνήμης [1021]. Αυτές οι παρατηρήσεις οδηγούν στο συμπέρασμα της U-shaped καμπύλη ανάμεσα στη λειτουργία του προμετωπιαίου λοβού και των επιπέδων της ντοπαμίνης [1037]. Σύμφωνα με αυτή τη σχέση ο γονότυπος met/met της COMT, έχει υψηλότερα επίπεδα ντοπαμίνης σε σχέση με το 163

164 γονότυπο COMT val/val. Αυτό όμως έχει αντίστροφη επίδραση στη συμπεριφορά σε σχιζοφρενικούς και υγιείς, σε σχέση με τους ασθενείς με πρώιμο στάδιο της νόσου του Πάρκινσον, τοποθετώντας τις δύο αυτές ομάδες σε διαφορετικά σημεία της καμπύλης [1037]. Υπάρχει και συσχετισμός ανάμεσα στη ντοπαμινεργική θεραπεία και το γονότυπο της COMT παρόμοια με τη U-shaped καμπύλη. Οι Foltynie και συν το 2004 βρήκαν μειωμένη επίδοση στη δοκιμασία TOL σε ασθενείς με το met αλλήλιο υπό ντοπαμινεργική θεραπεία [1015]. Επίσης η επίδραση του γονότυπου της COMT στην επίδοση στις δοκιμασίες φαίνεται να εξαρτάται και από το είδος του έργου. Έτσι βρέθηκε ότι το met αλλήλιο σε υγιείς βελτιώνει την επίδοση σε δοκιμασίες που απαιτούν γνωστική σταθερότητα (διατήρηση της πληροφορίας μέσω της λειτουργικής μνήμης και τη χειροτερεύει σε δοκιμασίες νοητικής ευελιξίας (π.χ, εναλλαγή της συμπεριφοράς) [1013]. Αυτό εξηγείται με τη θεωρία της τονικής-φασικής ντοπαμίνης στα δύο διαφορετικά έργα. Όπως είναι γνωστό η COMT είναι ένα ένζυμο με πολύ σημαντικό ρόλο στην αποδόμηση της ντοπαμίνης (60% της ντοπαμίνης στο μετωπιαίο λοβό αποδομείται από την COMT) [997] του νευροδιαβιβαστή που επηρεάζει τη γνωστική λειτουργία του ανθρώπου. Οι Malhotra και συν το 2002 μελέτησαν το ρόλο των γονοτύπων της COMT σε 73 υγιείς εθελοντές με τη βοήθεια της δοκιμασίας του WSCT. Βρήκαν ότι οι εθελοντές με το met/met γονότυπο είχαν καλύτερη επίδοση (λιγότερα λάθη εμμονής) στη δοκιμασία WCST συγκριτικά με τους val/val και met/val φορείς [1012]. Οι Εgan MF και συν το 2001 υποστήριξαν ότι φορείς του αλλήλιου χαμηλής δραστικότητας (met) εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση στη δοκιμασία WCST σε Ευρωπαίους (υγιείς, ασθενείς και συγγενείς ασθενών με σχιζοφρένεια) [1000]. Υ- πέρ αυτών των αποτελεσμάτων είναι και η παρατήρηση κάποιων κλινικών μελετών [1008] ότι μετά τη λήψη της τολκαπόνης ενός αναστολέα της COMT βελτιώνεται η γνωστική λειτουργία των ασθενών. Συνεπώς η αναστολή της COMT είτε φαρμακευτικά είτε με την παρουσία του αλλήλιου χαμηλής δραστικότητας έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, η επίδραση του γονοτύπου της COMT στη γνωστική λειτουργία στην οποία μεσολαβεί ο προμετωπιαίος λοβός έχει ως εξής: το αλλήλιο υψηλής δραστικότητας (val) προσφέρει μικρότερη σταθερότητα στο νευρωνικό προμετωπιαίο πλέγμα, με συνέπεια μειωμένη ικανότητα διατήρησης της πληροφορίας στη λειτουργική μνήμη [1038,1039]. Αλλά έχει μεγάλη ικανότητα α- 164

165 νανέωσης της λειτουργικής μνήμης με καινούργιες πληροφορίες και εναλλαγής των γνωστικών διεργασιών [1040]. Το met αλλήλιο συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό και αυξημένη ικανότητα σύνδεσης των D 1 υ- ποδοχέων με συνέπεια να μεγαλώνει η σταθερότητα του νευρωνικού προμετωπιαίου πλέγματος και η επίδοση στις γνωστικές δοκιμασίες που σχετίζονται με τη διατήρηση της πληροφορίας αλλά να μειώνεται η γνωστική ευελιξία [1038,1039]. Οι Savitz και συν το 2006 σε μία ανασκόπησή τους σε 26 προγενέστερες μελέτες οι οποίες εξέταζαν τη σχέση του γονοτύπου του πολυμορφισμού της COMΤ val158met βρήκαν ότι στις 2104 μελέτες φορείς με το met αλλήλιο εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση σε γνωστικές δοκιμασίες που απαιτούσαν τη συμμετοχή της λειτουργικής μνήμης [1041]. Οι Egan και συν το 2001 υποστήριξαν ότι φορείς με το υψηλής δραστικότητας αλλήλιο (val) είχαν χειρότερη επίδοση στο WCST, μία δοκιμασία αξιολόγησης της εκτελεστικής λειτουργίας, μειωμένη φυσιολογική απάντηση του προμετωπιαίου λοβού κατά τη διεξαγωγή έργων της λειτουργικής μνήμης και αυτές οι παρατηρήσεις ήταν εντονότερες σε συγγενείς ασθενών με σχιζοφρένεια [1000]. Οι Egan και συν βρήκαν ότι ο γονότυπος της COMT αντιστοιχούσε σε 4%, variance στη δοκιμασία WCST όπως και άλλοι μελετητές [1011,1003,1010]. Οι Βilder και συν το 2002 αναφέρουν ότι ο γονότυπος της COMT έχει 11% variance στην ταχύτητα επεξεργασίας και στην προσοχή. Οι Diamond και συν το 2004 βρήκαν 26% variance του γονοτύπου της COMT στη δοκιμασία τους dots-mixed task ενώ οι Νolan και συν το 2004 βρήκαν 28-41% statistical variance του γενοτύπου της COMT σε προγράμματα ανταγωνισμού [1013,1009]. Η δοκιμασία WCST αποτελεί μία καλή μέθοδο αξιολόγησης της μετωπιαίας λειτουργίας ειδικότερα της γνωστικής ευελιξίας και της επίλυσης προβλημάτων. Η ανικανότητα της εναλλαγής έργου φαίνεται στην κατηγορία του WCST λάθη εμμονής επί τοις εκατό (percentage of perseverative errors). O val/val γονότυπος της COMT εμφανίζει υψηλότερο ποσοστό λάθη εμμονής επί τοις εκατό στο WCST γεγονός που εξηγείται με τη θεωρία της υποντοπαμινεργίας [1000,1011,1021,1012, 1042]. Φαίνεται ότι οι φορείς του val/val γονότυπου αδυνατούν να αναστείλουν την προηγούμενη απάντηση και γι αυτό το λόγο κάνουν περισσότερα λάθη εμμονής. Οι Goldberg και συν το 2003 σε μία μελέτη τους σε 74 ασθενείς με σχιζοφρένεια υποστήριξαν ότι ο γονότυπος val/val εμφάνιζε χειρότερη επίδοση στη δο- 165

166 κιμασία της λειτουργικής μνήμης N-back (1+2-back) [1010]. Οι Bertolino και συν το 2004 σε ένα δείγμα 30 ασθενών με σχιζοφρένεια που έπαιρναν ολανζαπίνη για 8 εβδομάδες βρήκαν ότι ο γονότυπος met/met, εμφάνιζε καλύτερη επίδοση στη δοκιμασία 2-back [1043]. Oι Diamond και συν το 2004 σε μία μελέτη με 39 υγιή παιδιά σε μία δοκιμασία που απαιτούσε λειτουργική μνήμη και αναστολή (dots-mixed) και μία δοκιμασία που απαιτούσε μόνο λειτουργική μνήμη (self-ordered pointing task) βρήκαν ότι οι φορείς του γονότυπου met/met είχαν καλύτερη επίδοση στη δοκιμασία dotsmixed [1009]. Οι Nolan και συν το 2004 σε μία μελέτη τους σε 26 ασθενείς με σχιζοφρένεια σε δοκιμασίες ανταγωνιστικών προγραμμάτων (μίμησης και αναστροφής των κανόνων) βρήκαν ότι οι φορείς με το γονότυπο met/met εμφάνιζαν καλύτερη επίδοση στη μίμηση (νοητική σταθερότητα) ενώ οι φορείς με το γονότυπο val/val είχαν καλύτερη επίδοση στην αναστροφή των κανόνων (νοητική ευελιξία) [1013]. Οι de Frias και συν το 2004 σε 286 άνδρες βρήκαν καλύτερη επίδοση στους φορείς με το met/met γονότυπο σε δοκιμασίες της επεισοδιακής και σημασιολογικής μνήμης [1044]. Επίσης οι de Frias και συν το 2005 βρήκαν ότι ο val/val γονότυπος σε σχέση με το γονότυπο met/met εμφάνιζε χειρότερη επίδοση σε έργα ελέγχου της εκτελεστικής λειτουργίας (λεκτική ευφράδεια, λειτουργική μνήμη και Τower of Hanoi) και σε οπτικοχωρικές δοκιμασίες. Οι φορείς με το γονότυπο val/val παρουσίαζαν έκπτωση της εκτελεστικής λειτουργίας μετά από περίοδο πέντε ετών, ενώ αυτοί που είχαν το met αλλήλιο όχι. Οι οπτικοχωρικές διαταραχές σχετίζονταν με το γονότυπο της COMT σε άνδρες της μέσης ηλικίας [1045]. Οι Βates και συν το 2002 μελετώντας 79 υγιής ενήλικες υποστήριξαν ότι οι φορείς με το met/met γονότυπο είχαν καλύτερη επίδοση σε δοκιμασίες οπτικής μνήμης σε σχέση με τους φορείς του val/val γονότυπο [1046]. Κάποιες μελέτες ασχολήθηκαν και με τη φαρμακευτική αγωγή σε ψυχιατρικές παθήσεις και την επίδραση του γονοτύπου της COMT. Οι Μattay και συν το 2003 υποστήριξαν ότι η αμφεταμίνη η οποία μπλοκάρει τη δράση των μεταφορέων της ντοπαμίνης, της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης, βελτιώνει τη λειτουργική μνήμη σε ανθρώπους με μειωμένη ενεργοποίηση των D 1 υποδοχέων (val/val) και επιδεινώνει τους φορείς του γονοτύπου met/met [1021]. Σε αντίθεση τα αντιψυχωσικά βελτιώνουν τη γνωστική λειτουργία στο γονότυπο met/met και όχι το γονότυπο val/val [1047]. Οι Inada και συν το 2003 εξέτασαν την απάντηση 100 σχιζοφρε- 166

167 νικών στα νευροληπτικά και βρήκαν ότι οι ο met/met γονότυπος είχε ανάγκη από υψηλότερες δόσεις φαρμάκου [1048]. Το ίδιο συμπέραναν και οι Illi και συν το 2003, ότι οι φορείς met/met παρουσίαζαν αντίσταση στα νευροληπτικά [1049]. Δηλαδή η επίδραση του met αλλήλιου που αλλάζει την αναλογία D 1 /D 2 σε όφελος των D 1, υπερτονίζεται από τους ανταγωνιστές των D 2 υποδοχέων. Μία πολύ πρόσφατη μελέτη ανάμεσα στους πολυμορφισμούς της COMT και των γονιδίων του υποδοχέα της ντοπαμίνης D 2 και τη γνωστική λειτουργία δεν δείχνει ότι οι πολυμορφισμοί της COMT σχετίζονται με τη γνωστική λειτουργία. Αλλά ο γονότυπος met/met εμφάνιζε υψηλότερο δείκτη «g» ο οποίος υπολογίζει τη συνολική γνωστική ικανότητα. Συγκεκριμένα οι Βolton και συν το 2010 χρησιμοποίησαν 5 νοητικές δοκιμασίες (Verbal Fluency Test, RAVEN, Auditory Verbal Learning Test, Trail Making Test A-B, Digit Symbol Test) σε 2091 άνδρες και γυναίκες ετών που ζούσαν στη Σκοτία [1050]. Ο πολυμορφισμός της COMT val 158 met μελετήθηκε εκτός από την επίδραση του στη γνωστική λειτουργία αλλά και σε σχέση με την επίδραση του στις εγκεφαλικές δομές. Οι Zinkstok και συν το 2006 σε μία μελέτη μορφομετρίας σε 154 υ- γιείς ενήλικους εθελοντές, βρήκαν μία σημαντική επίδραση του γονοτύπου της COMT με ηλικιακές διαφορές στην πυκνότητα της φαιάς και της λευκής ουσίας, σε γυναίκες αλλά όχι σε άνδρες συμμετέχοντες στη μελέτη [1051]. Ειδικότερα στις γυναίκες οι φορείς του val αλλήλιου εμφάνιζαν αυξημένη πυκνότητα της φαιάς ουσίας στον κροταφικό και βρεγματικό λοβό και την παρεγκεφαλίδα και αυξημένη πυκνότητα της λευκής ουσίας στους μετωπιαίους λοβούς ανάλογα με την ηλικία. Οι γυναίκες φορείς του ομόζυγου met αλληλίου εμφάνιζαν μειωμένη πυκνότητα της φαιάς ουσίας στους βρεγματικούς λοβούς και ελάττωση της πυκνότητας της λευκής ουσίας, στους μετωπιαίους λοβούς. Μία πιθανή εξήγηση για τη φυλετική διαφορά μπορεί να αποδοθεί στη δράση των οιστρογόνων. Η ωρίμανση του εγκεφάλου είναι μια δυναμική διαδικασία στην οποία η απόπτωση στη φαιά ουσία συμβαίνει συγχρόνως με την μυελίνωση της λευκής ουσίας [1052]. Τα οιστρογόνα ως γνωστόν επηρεάζουν τους κυτταρικούς μηχανισμούς στον εγκέφαλο συμπεριλαμβανομένης της νευρωνικής επιβίωσης, της απόπτωσης και της πλαστικότητας των συνάψεων [1053]. Μελέτες με MRI αναδεικνύουν φυλετικές διαφορές στην ωρίμανση του εγκεφάλου που αποδίδονται στις ορμόνες [1054]. Επίσης τα επίπεδα των οιστρογόνων συνδέονται θετικά με τη 167

168 δράση της ντοπαμίνης [1055] και για αυτό ίσως οι γυναίκες έχουν υψηλότερη συγκέντρωση της ντοπαμίνης στις συνάψεις [1056]. H δράση της COMT στις γυναίκες είναι μειωμένη [938]. Έτσι τα οιστρογόνα ρυθμίζουν τη δράση της COMT η οποία επηρεάζει κεντρικά τη νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης. Η αύξηση της πυκνότητας της φαιάς ουσίας στον κροταφικό, τον βρεγματικό λοβό και την παρεγκεφαλίδα με την αύξηση της ηλικίας στους φορείς του val αλλήλιου, μπορεί να δείχνει ότι το υψηλής δραστικότητας val αλλήλιο σχετίζεται με αργή ωρίμανση του εγκεφάλου. Η ντοπαμινεργική νεύρωση αυξάνεται με την ωρίμανση του εγκεφάλου και μειώνεται στα επίπεδα που βρίσκεται στην ενήλικο ζωή κατά την εφηβεία [1057]. Είναι πιθανόν τα χαμηλά επίπεδα της ντοπαμίνης συναπτικά να οφείλονται στο υψηλής δραστικότητας (val) αλλήλιο τα οποία χαμηλά ε- πίπεδα ντοπαμίνης σχετίζονται με σχετικά αργή απώλεια της φαιάς ουσίας ή με αύξηση της λευκής ουσίας. Οι δομικές αυτές αλλαγές ίσως να είναι και λειτουργικές. Άλλωστε έχει βρεθεί ότι το val αλλήλιο έχει χειρότερη επίδοση σε έργα στα οποία συμμετέχουν ο μετωπιαίος λοβός και το ραβδωτό σώμα [1036,1000,1035]. Άρα η δυσλειτουργία του μετωπιαίου λοβού μπορεί να αντανακλά την αργή ωρίμανση του εγκεφάλου η οποία πιθανόν οδηγεί σε ελάττωση των επιπέδων της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με το val αλλήλιο. Από την άλλη πλευρά, η μείωση της φαιάς και λευκής ουσίας στον μετωπιαίο, τον βρεγματικό λοβό και τις παραιπποκάμπιες περιοχές με την αύξηση της ηλικίας, στους ομοζυγώτες με το met αλλήλιο μπορεί να υποδηλώνει μία σχετικά πρόωρη γήρανση του εγκεφάλου (απώλεια λευκής φαιάς ουσίας που ξεκινά από το μετωπιαίο λοβό) [1058]. Σε υγιείς γυναίκες βρέθηκε ότι η εξαρτώμενη από την ηλικία απώλεια της πυκνότητας του εγκεφαλικού παρεγχύματος είναι εντονότερη στις βρεγματικές και παραιπποκάμπιες περιοχές [1054]. Με το πέρασμα της ηλικίας έ- χουμε και απώλεια των μεταφορέων της ντοπαμίνης [1059] των D 2 υποδοχέων [1060] των D 1 υποδοχέων [1061] και της σύνθεσης της ντοπαμίνης [1062]. Στους ανθρώπους η νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης επηρεάζεται από τους πολυμορφισμούς της COMT και του μεταφορέα της ντοπαμίνης DAT1. Με αφορμή αυτή την παρατήρηση οι Dreher και συν το 2008 και με τη βοήθεια της fmri προσπάθησαν να διερευνήσουν τη σχέση των παραπάνω πολυμορφισμών στο σύστημα ανταμοιβής των ανθρώπων [1063]. Το ντοπαμινεργικό σύστημα και οι προεκβολές του, ο προμετωπιαίος λοβός και το ραβδωτό σώμα όπως είναι γνωστό, παίζει σημα- 168

169 ντικό ρόλο στη ρύθμιση της συμπεριφοράς, της διάθεσης και των ανώτερων γνωστικών λειτουργιών που σχετίζονται με το σύστημα της ανταμοιβής. Σε αυτό περιλαμβάνονται η προσέγγιση και η ολοκλήρωση της συμπεριφοράς, όπως και η πρόβλεψη των συνεπειών από την πιθανή ανταμοιβή, πραγματώνοντας έτσι την αυτοκατευθυνόμενη συμπεριφορά και προσφέροντας με αυτό τον τρόπο την ικανότητα στο άτομο να αντιμετωπίσει απρόβλεπτες καταστάσεις. Η ακεραιότητα του ντοπαμινεργικού συστήματος είναι σημαντική για την αποτελεσματική λειτουργία του συστήματος της ανταμοιβής, ενώ η δυσλειτουργία του ευθύνεται για πολλές νοσολογικές οντότητες όπως η νόσος του Πάρκινσον, η σχιζοφρένεια, ο εθισμός στις φαρμακευτικές ουσίες και ο παθολογικός τζόγος. Αν και υπάρχουν σαφείς προσωπικές γενετικές διαφορές όσον αφορά την ευπάθεια προς αυτές τις παθήσεις συζητείται έντονα τον τελευταίο καιρό ο ρόλος της γενετικής προδιάθεσης ως παράγοντα κινδύνου για την εμφάνισή τους. Δύο βασικές πρωτεΐνες βοηθούν τη δράση της ντοπαμίνης στις συνάψεις του εγκεφάλου. Η COMT η οποία καταβολίζει την απελευθερωμένη ντοπαμίνη και ο μεταφορέας της ντοπαμίνης DAT, ο οποίος καθορίζει τη διάρκεια και το εύρος της δράσης της ντοπαμίνης καθώς δεσμεύει την εξωκυττάρια ντοπαμίνη στα προσυναπτικά κυστίδια μετά την απελευθέρωσή της. Η COMT methionine, πρωτεΐνη που περιέχει μεθειονίνη είναι θερμοευαίσθητη στις θερμοκρασίες του σώματος στις οποίες η δράση της μειώνεται σε αντίθεση με την COMT valine πρωτεΐνη, η οποία είναι πολύ δραστική στις θερμοκρασίες του ανθρώπινου σώματος. Συνεπώς οι ομοζυγώτες φορείς του met αλλήλιου met/met έχουν 25-75% ελάττωση της ενζυμικής δραστικότητας της COMT συγκριτικά με τους ομοζυγώτες φορείς του val αλλήλιου val/val και περισσότερη ποσότητα ντοπαμίνης στις συνάψεις [1064]. Το γονίδιο (SLC6A3) του μεταφορέα της ντοπαμίνης DAT1, περιέχει 15 ε- ξόνια και η υπερέκφραση του οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της ντοπαμίνης έξω από τις συνάψεις του ραβδωτού σώματος. Μελέτες σε ζώα έδειξαν διαφορετική τοπογραφική κατανομή της COMT και του DAT. Η COMT ρυθμίζει την ντοπαμίνη στον προμετωπιαίο λοβό όπου ο DAT ανιχνεύεται σε πολύ μικρές ποσότητες. Η COMT εκφράζεται περισσότερο στους φλοιικούς νευρώνες από ότι στο ραβδωτό σώμα [1065] όπου ο ρόλος της αμφισβητείται [1066]. Ο DAT εκφράζεται έντονα στο μεσεγκέφαλο το ραβδωτό σώμα, τον ιππόκαμπο αλλά λιγότερο στον προμετωπιαίο λοβό [1067,1068]. 169

170 Στη μελέτη των Dreher και συν το 2008 βρέθηκε ότι οι πολυμορφισμοί της COMT/DAT επηρεάζουν το σύστημα ανταμοιβής των ανθρώπων όπως επίσης και οι μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις. Τα αποτελέσματα ήταν ότι η δράση της COMT αυξάνεται στο κοιλιακό τμήμα του ραβδωτού σώματος και τον πλάγιο προμετωπιαίο φλοιό κατά τη διάρκεια της φάσης αναμονής της ανταμοιβής και στον κογχομετωπιαίο λοβό κατά την επίδοση της ανταμοιβής. Στο γονότυπο met/met παρατηρήθηκε η υψηλότερη δράση του ενζύμου της COMT. Ο μεταφορέας της ντοπαμίνης DAT1 βρέθηκε να έχει τη μεγαλύτερη δράση στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κοιλιακό τμήμα του ραβδωτού σώματος κατά την αναμονή της ανταμοιβής και στον πλάγιο προμετωπιαίο λοβό κατά την αποδοχή της ανταμοιβής και οι φορείς του πολυμορφισμού DAT1 9-repeat αλλήλιου εμφάνιζαν την υψηλότερη ενεργοποίηση. Η αλληλεπίδραση των δύο πολυμορφισμών της COMT και του DAT1σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές στις φάσεις της αναμονής και της αποδοχής της ανταμοιβής, δείχνει μεγαλύτερη διαθεσιμότητα της ντοπαμίνης στις συνάψεις. Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι η ρύθμιση του μεταβολισμού της ντοπαμίνης επηρεάζεται από ειδικούς γενετικούς παράγοντες οι οποίοι ευθύνονται και για το σύστημα της ανταμοιβής γεγονός που προδιαθέτει σε συγκεκριμένες νευροψυχιατρικές διαταραχές. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι ο ρόλος του αλλήλιου val της COMT μπορεί να είναι ωφέλιμος ή όχι στη λειτουργία του προμετωπιαίου λοβού, ανάλογα με το είδος του έργου αλλά και την ντοπαμινεργική φάση του προμετωπιαίου λοβού κατά τη διενέργεια του έργου [1021]. Το met αλλήλιο μπορεί να βοηθάει στη λειτουργική μνήμη στον προμετωπιαίο λοβό [1000] αλλά σχετίζεται και με αυξημένη ενεργοποίηση των λιμπικών περιοχών ως προς απάντηση σε δυσάρεστα οπτικά ε- ρεθίσματα [1069,1070]. Επίσης σχετίζεται με την ιδεοψυχαναγκαστική ψύχωση στους άνδρες [969] αύξηση του άγχους στις γυναίκες, με τις κρίσεις πανικού και την ευαισθησία στον πόνο [1071,1072,1073]. Ο πολυμορφισμός της COMTVal 158 Met φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην γενετική προδιάθεση προς το κάπνισμα [1074]. Και σε διαφορετικές εκφράσεις της προσωπικότητας, π.χ. οι φορείς του val/val γονοτύπου έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν τάση για νεωτερισμούς και υψηλό ποσοστό επικίνδυνων αποφάσεων σε σχέση με τους φορείς του γονοτύπου met/met [1014,1072]. Σε αντίθεση στις γυναίκες που είναι πιο επιρρεπείς στο άγχος 170

171 από τους άνδρες ο γονότυπος met/met εμφανίζει μεγαλύτερη ανησυχία και φόβο για αβέβαιες καταστάσεις [1072]. Οι Κrugel και συν το 2009 ερεύνησαν την ικανότητα της γρήγορης και ευέλικτης λήψης αποφάσεων [1075] ικανότητα πολύ σημαντική για την επιβίωση στο περιβάλλον σε σχέση με τις γενετικές διαφορές στη ρύθμιση της ντοπαμίνης. Οι αποφάσεις που στηρίζονται στην ανταμοιβή καθοδηγούνται από την προσδοκία της ανταμοιβής και ενημερώνονται από προαναγγελθέντα λάθη, τα οποία οφείλονται στη ρύθμιση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Οι μελετητές βρήκαν ότι ο γονότυπος val/val εμφάνιζε καλύτερη επίδοση σε ένα έργο αντίστροφης μάθησης, το οποίο απαιτούσε τη γρήγορη και ευέλικτη προσαρμογή των αποφάσεων ανάλογα με τις περιστάσεις. Όταν χρησιμοποιήθηκε ένα εξαναγκαστικό μοντέλο μάθησης με ένα δυναμικό ρυθμό μάθησης (με υπολογισμό των προαναγγελθέντων λαθών και του ρυθμού εκμάθησης για κάθε προσπάθεια) βρέθηκε ότι ο γονότυπος val/val εμφάνιζε υψηλότερους και πιο ευέλικτους ρυθμούς εκμάθησης. Ο ρυθμός εκμάθησης σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της σύνδεσης του προμετωπιαίου λοβού με το ραβδωτό σώμα και το βαθμό επιρροής του προμετωπιαίου λοβού μέσω της ρύθμισης των επιπέδων της ντοπαμίνης. Οι Υavich και συν το 2007 προσπάθησαν να διερευνήσουν το ρόλο της COMT στην υπερπλήρωση με ντοπαμίνη του προμετωπιαίου λοβού και του ραχιαίου τμήματος του ραβδωτού σώματος. Χρησιμοποίησαν τη βολτομετρία σε ποντίκια με έλλειψη της COMT. Όπως είναι γνωστό το ένζυμο COMT παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό αλλά όχι και στο ραβδωτό σώμα. Βρέθηκε λοιπόν ότι στον προμετωπιαίο λοβό και όχι στο ραβδωτό σώμα, η πλήρωση της ντοπαμίνης ήταν δύο φορές λιγότερη στα ποντίκια με έλλειψη της COMT, γεγονός που αποδεικνύει το σημαντικό ρόλο του ενζύμου στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης. Ο διπλασιασμός του χρόνου απομάκρυνσης της ντοπαμίνης από τον εξωκυττάριο χώρο σε ποντίκια με έλλειψη της COMT, δείχνει ότι τουλάχιστον η μισή ποσότητα ντοπαμίνης που βρίσκεται έξω από τα κύτταρα στον προμετωπιαίο λοβό, συζεύετε από την COMT στα ποντίκια με φυσιολογικά επίπεδα COMT [1066]. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η επίδραση των πολυμορφισμών της COMT στη φαρμακοδυναμική και στη φαρμακοκινητική της λεβοντόπα των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον. Η COMT συμμετέχει στο μεταβολισμό των κατεχολαμινών 171

172 όπως είναι η ντοπαμίνη και η λεβοντόπα [1076]. Η βασική μεταβολική οδός της L- Dopa γίνεται μέσω της αποκαρβοξυλίωσης της σε ντοπαμίνη (70%) από το αρωματικό αμινοξύ δεκαρβοξυλάση (AADC) στο γαστρεντερικό σύστημα [440]. Οι περιφερικοί αναστολείς της δεκαρβοξυλάσης, βενζεραζίδη και καρβιντόπα, τριπλασίασαν τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος ληφθείσας L-Dopa [1077]. Με την παρουσία των αναστολέων η L-Dopa μετατρέπεται σε 3-ΟΜD (3-Ο- methyldopa) από την COMT στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς, επηρεάζοντας έτσι τα επίπεδα και τη βιοδιαθεσιμότητα της L-Dopa. Η δράση της COMT ως σημαντικός δείκτης της απάντησης στην L-Dopa, παρατηρήθηκε αρχικά από τους Reily και συν σε 14 παρκινσονικούς ασθενείς. Α- σθενείς με υψηλή δράση του ενζύμου στα ερυθροκύτταρα εμφάνιζαν υψηλότερα «ανεπαρκή απαντητικά σκορ», με παράδοξες ακούσιες κινήσεις, νοητικά συμπτώματα και on-off φαινόμενα. Η πτωχή απάντηση στην θεραπεία σχετίσθηκε με υψηλά επίπεδα στο πλάσμα των 3-ΟΜD/L-Dopa συγκεντρώσεων [1078]. Άλλοι μελετητές βέβαια απέτυχαν να αποδείξουν κάτι παρόμοιο στις μελέτες τους [1079,1080, 1081]. Οι Contin και συν το 2005 απέτυχαν και αυτοί να συσχετίσουν τους πολυμορφισμούς της COMT με τη θεραπεία σε 104 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Το 18% των ασθενών (19), ήταν ομόζυγοι στο χαμηλής δραστικότητας αλλήλιο L/L, το 61% (63), ήταν ετερόζυγοι H/L και το 21% (22) ασθενείς ήταν ομόζυγοι ως προς το υψηλής δραστικότητας αλλήλιο H/H. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της λεβοντόπα ανάμεσα στους διαφορετικούς γονότυπους, καθώς και στις δυσκινησίες που εμφάνιζαν [953]. Υπάρχουν βέβαια και αντίθετες αναφορές. Οι Watanabe και συν το 2003 μελέτησαν 121 Γιαπωνέζους με νόσο του πάρκινσον και 100 υγιείς. Οι ομοζυγώτες ως προς το met αλλήλιο ήταν περισσότεροι στον πληθυσμό των παρκινσονικών. Σε αυτή την ομάδα το ποσοστό των «wearing off» φαινομένων ήταν υψηλότερο όπως και το ποσοστό των δυσκινησιών [1081]. Οι Βialecka και συν το 2004 εξέτασαν τους πολυμορφισμούς της COMT και MAO B και τη σχέση τους με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον και τη θεραπεία της νόσου. Στη μελέτη συμμετείχαν 95 πολωνοί ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (40 γυναίκες, 55 άνδρες), οι οποίοι χωρίσθηκαν σε δύο μεγάλες ομάδες. Στη μία ανήκαν οι ασθενείς που χρειάζονταν δόσεις λεβοντόπα κάτω από 500mg/24 και στην άλλη αυτοί που ξεπερνούσαν τα 500mg/24 κατά τη διάρκεια των τελευ- 172

173 ταίων πέντε ετών. Η συχνότητα των ομοζυγωτών COMT L/L ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα με τις χαμηλές δόσεις λεβοντόπα σε σχέση με τη δεύτερη ομάδα. Ο απλότυπος με MAO B και COMT AG-HH επικρατούσε στις γυναίκες στην ομάδα με υψηλές δόσεις λεβοντόπα σε σύγκριση με τον AG-LL απλότυπο στην ομάδα των γυναικών με χαμηλές δόσεις του φαρμάκου (<500 mg). Επομένως ο γονότυπος COMT L/L και ίσως ο ΜΑΟ Α, ωφελούνται περισσότερο από πιο αποτελεσματικές και ασφαλείς δόσεις λεβοντόπα (Βialecka Μ και συν 2004). Οι γνωστικές διαταραχές είναι συχνές στη νόσο του Πάρκινσον. Κάποιες από αυτές οφείλονται στις διακυμάνσεις της ντοπαμίνης στον μετωπιαίο λοβό και το ραβδωτό σώμα και πιθανόν επηρεάζονται από τη δράση των πολυμορφισμών της COMT val158met. Μία σημαντική παράμετρος της γνωστικής λειτουργίας είναι ο έλεγχος της προσοχής, ο οποίος αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα για τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Οι Williams -Gray και συν το 2008 με τη βοήθεια της fmri σε 29 παρκινσονικούς, μελέτησαν την ικανότητα ελέγχου της προσοχής βάσει της επίπτωσης του γονοτύπου της COMTval158met, η οποία επίπτωση αποδείχτηκε σημαντική όσον αφορά την κατάστρωση στρατηγικής για τη δοκιμασία που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη. Οι φορείς με το γονότυπο της υψηλής δραστικότητας val/val υιοθέτησαν την τυπική προσέγγιση εναλλαγής της προσοχής, ενώ οι φορείς του χαμηλής δραστικότητας γονοτύπου met/met δεν υιοθέτησαν παρόμοια συμπεριφορά, γεγονός που δείχνει ανικανότητα κατάστρωσης ενός σχεδίου προσοχής. Η συμπεριφορά αυτή συνοδεύτηκε και από μειωμένη ενεργοποίηση στον μετωπιαίο και τον βρεγματικό λοβό και από αλληλεπίδραση του γονοτύπου της COMT με την ντοπαμινεργική αγωγή κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας. Γεγονός το οποίο αποδεικνύει ότι ο έλεγχος της προσοχής στη νόσο του Πάρκινσον, είναι γενετικά προκαθορισμένος και επηρεάζεται από τη δράση της ντοπαμίνης στον μετωπιαίο και τον βρεγματικό λοβό με επεκτάσεις στη γνωστική δυσλειτουργία σε συγκεκριμένες γονοτυπικές ομάδες [1082]. Οι Βlasi και συν το 2005 ερεύνησαν και αυτοί την επίδραση του γονοτύπου της COMT στον έλεγχο της προσοχής. Το πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου είναι πλούσιο σε ντοπαμίνη και παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της προσοχής. Ο τόνος της ντοπαμίνης στον μετωπιαίο λοβό εξαρτάται από την COMT. Ο πολυμορφισμός της COMT val158met παίζει ρόλο στην εκτελεστική λειτουργία στην οποία μεσολαβεί ο έξω ραχιαίος προμετωπιαίος λοβός. Μελετήθηκε επίσης η 173

174 επίδραση του πολυμορφισμού στην πρόσθια έλικα του μεσολοβίου. Χρησιμοποιήθηκε ένα έργο προσοχής και η fmri σε υγιείς εθελοντές. Οι ομόζυγοι στο γονότυπο υψηλής δραστικότητας val/val εμφάνιζαν μεγαλύτερη ενεργοποίηση και πτωχότερη επίδοση από τους ετερόζυγους val/met. Οι οποίοι με τη σειρά τους είχαν μεγαλύτερη ενεργοποίηση αλλά πτωχότερη επίδοση από τους ομόζυγους στο χαμηλής δραστικότητας αλλήλιο met/met, ιδιαίτερα στη φάση των υψηλότερων απαιτήσεων της δοκιμασίας. Συνεπώς το met αλλήλιο φαίνεται να ενδυναμώνει τον τόνο της ντοπαμίνης βελτιώνοντας τη λειτουργία του κυκλώματος της έλικας του προσαγωγίου [1036]. Σε προηγούμενες μελέτες σε ανθρώπους είχε φανεί ότι ο έλεγχος της προσοχής σχετίζονταν με διαφορετικές εγκεφαλικές περιοχές, όπως το ραχιαίο και πρόσθιο τμήμα της έλικας του προσαγωγίου [615,1083] τον έξω ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό [615] και τον βρεγματικό λοβό. Οι Smolka και συν το 2005 υποστήριξαν ότι ο πολυμορφισμός της COMT val 158 met επηρεάζει τη διάθεση. Χρησιμοποίησαν την fmri για να υπολογίσουν την επίδραση του γονοτύπου της COMT, στην ενεργοποίηση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια οπτικών ερεθισμάτων (ευχάριστων, δυσάρεστων και ουδέτερων) σε 35 υγιείς εθελοντές. Η ενεργοποίηση στα δυσάρεστα ερεθίσματα σχετίζονταν θετικά με τον αριθμό των met αλλήλιων στο λιμπικό σύστημα (αριστερό ιππόκαμπο, δεξιά αμυγδαλή και θάλαμο), τις συνδεόμενες προμετωπιαίες περιοχές (το πλάγιο κοιλιακό τμήμα του προμετωπιαίου λοβού αμφοτερόπλευρα και το δεξιό έξω ραχιαίο προμετωπιαίο λοβό) καθώς και το οπτικοχωρικό σύστημα της προσοχής. Η αυξημένη ενεργοποίηση του λιμπικού συστήματος και του προμετωπιαίου λοβού στα δυσάρεστα ερεθίσματα στους φορείς του met αλλήλιου δείχνει χαμηλή ουδό του συγκεκριμένου γονότυπου σε ουδέτερες καταστάσεις της διάθεσης [1070]. Το val αλλήλιο έχει βρεθεί να έχει υψηλότερη ουδό στο άγχος και τη δυσφορική διάθεση, ενώ οι ομόζυγοι στο met αλλήλιο εμφανίζουν μεγαλύτερη ευαισθησία στον πόνο και στην αποτελεσματική απάντηση στο διαρκή πόνο. Όπως και σε υψηλότερα ποσοστά άγχους ανάμεσα σε γυναίκες, σε κρίσεις πανικού, στον αλκοολισμό, στην μείζονα κατάθλιψη, στη διπολική ψύχωση και στην ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή σε άνδρες. Οι Markov και συν το 2009 μελέτησαν 80 υγιείς εθελοντές σε ένα έργο λεκτικής σημασιολογικής ευφράδειας και ταυτόχρονα μετρήθηκε η ενεργοποίηση των δομών του εγκεφάλου με f MRI. Αν και δεν βρέθηκαν διαφορές στην επίδοση πα- 174

175 ρόλα αυτά υπήρχαν διαφορές στην ενεργοποίηση του εγκεφάλου. Συγκεκριμένα η ενεργοποίηση της αριστερής κάτω μετωπιαίας έλικας (περιοχή 10 κατά Brodmann) σχετίσθηκε θετικά με τον αριθμό των val αλλήλιων. Γεγονός που δείχνει ότι ο πολυμορφισμός της COMT val 158 met ρυθμίζει την ενεργοποίηση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της παραγωγής του λόγου σε σημασιολογικό επίπεδο σε μία περιοχή που σχετίζεται με την εκτελεστική λειτουργία [1084]. Ο ρόλος του πολυμορφισμού της COMT val 158 met στη νόσο του Πάρκινσον έχει μελετηθεί διεξοδικά. Μία παράμετρος της νόσου που αξίζει να αναφερθεί είναι η υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας που παρατηρείται σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Οι Frauscher και συν το 2004 εξέτασαν 46 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον με μέση ηλικία 68,4±9,9 έτη με διάρκεια νόσου 12,2±5,2 έτη και στάδιο 2,6±0,8. Οι 13 από αυτούς είχαν γονότυπο LL, οι 22 ήταν HL και οι 11 ήταν HH. Η κλίμακα Epworth Sleepiness Scale ήταν από 9,5±4,8 για τους LL, 8,5±4,7 στους HL και 6,8±3,1 στους HH. Οι φορείς LL-HL εξετάσθηκαν σε μία ομάδα και σε μία δεύτερη οι φορείς του HH γονότυπου. Το σκορ στην κλίμακα ήταν 11 και πάνω για το 40% στην πρώτη ομάδα (LL-HL) ενώ στην ομάδα HH ήταν 9,1%. Η αγωγή με λεβοντόπα ή ντοπαμινεργικούς αγωνιστές δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά. Φαίνεται δηλαδή πως το αλλήλιο L σχετίζεται με την ημερήσια υπνηλία στους α- σθενείς με νόσο του Πάρκινσον [1085]. Πρόσφατη μελέτη των Arbouw και συν το 2010 έδειξε ότι το γονίδιο της COMT σχετίζεται με τα αιφνίδια επεισόδια ύπνου κατά τη διάρκεια της ημέρας [1086]. Μία άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση που αξίζει να αναφερθεί είναι αυτή η οποία υποστηρίζει ότι ο γονότυπος της COMT val/val αυξάνει την ευπάθεια για την εμφάνιση της ψύχωσης [1034]. Η νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό σε ανθρώπους και ζώα παίζει ρόλο στη γνωστική λειτουργία, παράμετροι της οποίας είναι η εκτελεστική λειτουργία και η λειτουργική μνήμη [704,1087]. Τα επίπεδα της ντοπαμίνης καθορίζονται από την βιοσύνθεσή της και την απελευθέρωσή της, όπως επίσης και από τον ρυθμό απορρόφησης, επαναπρόσληψης και αποδόμησης της. Η COMT συμμετέχει στην αποδόμηση της ντοπαμίνης μετατρέποντας την σε 3-ΟMD και ομοβαλινικό οξύ [1088]. Η νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό έχει σχετισθεί από πολλούς μελετητές με την παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας [1089,1090, 1091]. Οι ασθενείς με σχιζοφρένεια εμφανίζουν διαταραχές στη γνωστική λειτουρ- 175

176 γία που οφείλονται στον προμετωπιαίο λοβό. [1090,1092,1093]. Οι διαταραχές αυτές οφείλονται στη δράση της ντοπαμίνης [1090,1094,1095,1096] και αποδείξεις για την παθολογική ντοπαμινεργική νεύρωση του προμετωπιαίου λοβού, έχουν βρεθεί νεκροτομικά σε ασθενείς με σχιζοφρένεια [1091]. Κατά συνέπεια η κληρονόμηση του γονοτύπου της COMT val 158 met, μπορεί να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της σχιζοφρένειας [1097,986,1000]. Ο μηχανισμός με τον οποίο η κληρονομικότητα του πολυμορφισμού αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της σχιζοφρένειας, μπορεί να σχετίζεται με την επίδραση του στα επίπεδα της ντοπαμίνης και στη λειτουργία του προμετωπιαίου λοβού. Επίσης η νευροδιαβίβαση της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό έχει βρεθεί σε μελέτες με ζώα, ότι επηρεάζει τη δράση της ντοπαμίνης σε υποφλοιώδεις δομές. Οι οποίες με τη σειρά τους ευθύνονται για κάποια από τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας [1098,1099,1100] καθώς και για την ανταπόκριση σε κάποια ντοπαμινεργικά φάρμακα [1101,1102]. Η ροή της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό ρυθμίζει τη διέγερση των φλοιικών νευρώνων, οι οποίοι προβάλλουν άμεσα ή έμμεσα στους ντοπαμινεργικούς μεσεγκεφαλικούς νευρώνες [1103,1104,1105]. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι νευρώνες του προμετωπιαίου λοβού επικοινωνούν απευθείας με τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες οι οποίοι προβάλλουν πίσω στον προμετωπιαίο λοβό, αλλά δεν επικοινωνούν άμεσα με τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες που προβάλλουν στο ραβδωτό σώμα. Αυτό οδηγεί στη σκέψη ότι ίσως οι νευρώνες του προμετωπιαίου λοβού αναστέλλουν τονικά τις ντοπαμινεργικές προβολές, μέσω του GABA, στο ραβδωτό σώμα και το στέλεχος [1105,1106]. Σε πειραματικό επίπεδο σε ζώα έχει βρεθεί ότι η ελάττωση της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό, οδηγεί σε αυξημένη απάντηση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες που προβάλλουν στον μεσεγκέφαλο σε καταστάσεις στρες [1101,1107,1108]. Η υπερδιέγερση των μεσεγκεφαλικών νευρώνων έχει σχετιστεί με φλοιικές και υποφλοιώδεις διαταραχές της ντοπαμίνης στη σχιζοφρένεια [1089,1090,1101,1106]. Ο πολυμορφισμός της COMT val 158 met θεωρείται ως παράγοντας κινδύνου στην εμφάνιση της σχιζοφρένειας όχι μόνο επειδή επηρεάζει τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό αλλά και για το λόγο ότι έμμεσα επιδρά στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης. Η χρήση της λεβοντόπα στη νόσο του Πάρκινσον κρύβει και κάποιες κινητικές επιπλοκές λόγω της μικρής ημίσειας ζωής της. Η μακρόχρονη εφαρμογή της 176

177 έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ομοκυστείνης στο πλάσμα, με συνέπεια την εμφάνιση νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων και αγγειακών διαταραχών. Η λύση σε αυτό το πρόβλημα θα ήταν η ταυτόχρονη λήψη βιταμινών (η βιταμίνη Β μειώνει την ομοκυστείνη και το φολικό οξύ καταλύει το μεταβολισμό της ομοκυστείνης σε μεθειονίνη) ή η χορήγηση με την λεβοντόπα και αναστολέων της COMT. Παρόλα αυτά «εκβιάζοντας» το μεταβολισμό της ντοπαμίνης σε κεντρικό επίπεδο θα μπλοκάραμε τη μεθυλίωση της από την COMT και τη MAO, με συνέπεια να ελαττωθεί το οξειδωτικό στρες και τα επίπεδα της ομοκυστείνης. Αλλά θα αυξάνονταν άλλοι τοξικοί παράγοντες όπως οι Ν-methylated tetrahydroisoquinolines. Αυτά τα συστατικά ανιχνεύονται στο πλάσμα και το ΕΝΥ ασθενών σε μακρόχρονη θεραπεία με νόσο του Πάρκινσον. Συνεπώς και η χρήση των αναστολέων της COMT περιφερικά θεωρητικά προσφέρει μεγαλύτερη ασφάλεια στους ασθενείς [1109]. Η αύξηση των επιπέδων της ομοκυστείνης προδιαθέτει σε δυσλειτουργία των νευρώνων και ατροφία του εγκεφάλου [1110,1111]. Συνεπώς η μακροχρόνια χρήση της λεβοντόπα και η υπερ-ομοκυστεινεμία έμμεσα δρα τοξικά στη νευρωνική λειτουργία [1112,1113,1114]. Όπως επίσης και στην ελάττωση της ελαστικότητας των αγγείων με συνέπεια την αγγειακή νόσο και ψυχιατρικές διαταραχές όπως κατάθλιψη και η γνωστική έκπτωση [1115,1116]. Οι Antonini και συν το 2008 επανεξετάζουν το ρόλο της τολκαπόνης στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, εφόσον γίνεται σωστός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν τη λήψη της. Το 1998 αναφέρθηκαν τρεις περιπτώσεις κεραυνοβόλου θανατηφόρας ηπατίτιδας (πιθανόν να υπάρχει αλληλεπίδραση ανάμεσα στην δράση της τολκαπόνης και στα μιτοχόνδρια των ηπατοκυττάρων) και για το λόγο αυτό το σκεύασμα απαγορεύθηκε [1117]. Η χρήση της είναι αποτελεσματική αφού βελτιώνει τα κινητικά αλλά και τα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. Οι μελετητές προτείνουν να συνεχίσει η έρευνα της δράσης του αναστολέα [505]. Είναι φανερό από όλα τα παραπάνω ότι ο πολυμορφισμός της COMT val 158 met παίζει σημαντικό ρόλο στη νόσο του Πάρκινσον. Ρυθμίζοντας τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο λοβό, συμμετέχοντας στη γνωστική λειτουργία (εκτελεστική λειτουργία και λειτουργική μνήμη), στον προγραμματισμό και τη συμπεριφορά. Αναφορικά με τη θεραπεία ο γονότυπος met/met έχει ανάγκη μικρότε- 177

178 ρες και ασφαλέστερες δόσεις L-Dopa. Τέλος η ίδια η ύπαρξη του πολυμορφισμού μπορεί να προδιαθέτει για την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον ΜΟΝΟΑΜΙΝΟΞΕΙΔΑΣΗ Β ( ΜΑΟ - Β) Η μονοαμινοξειδάση ΜΑΟ είναι ένα ένζυμο που παίρνει μέρος στη διάσπαση βιογενών αμινών, στον εγκέφαλο και σε περιφερικούς ιστούς όπως της ντοπαμίνης, της φαινυλαιθυλαμίνης, στης βενζυλαμίνης, της τυραμίνης, της τρυπταμίνης και άλλων νευριδιαβιβαστων του ΚΝΣ. Υφίσταται σε δύο τύπους: ο τύπος Α ο ο- ποίος διασπά κυρίως την σεροτονίνη, την ντοπαμίνη, την νορεπινεφρίνη και τον αναστολέα κλογυλίνη. Και ο τύπος Β που διασπά κυρίως τη βενζυλαμίνη και την φαινυλαιθυλαμίνη και τον αναστολέα ντεπρενίλη Κατανομή γονίδιο και πολυμορφισμοί ΜΑΟ-Β Η Μονοαμινοξειδάση ανιχνεύεται στον εγκέφαλο με διαφορετικές τεχνικές, όπως ανοσοιστοχημικές [1118,1119,1120,1121,1122,1123,] ραδιογραφικές [1134, 1125] ή με in situ υβριδισμό [1126,1124]. Η κατανομή της ΜΑΟ στον εγκέφαλο παρουσιάζει κάποιες διαφορές. Η ΜΑΟ Α βρίσκεται στους κατεχολαμινεργικούς νευρώνες και η ΜΑΟ Β στους σεροτονινεργικούς, ισταμινεργικούς νευρώνες και στα κύτταρα της γλοίας [1126,1127,1128,1129,1120,1123]. Στον εγκέφαλο η ΜΑΟ Α βρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στον υπομέλανα τόπο και η ΜΑΟ Β στους πυρήνες της ραφής [1126,1123]. Η παρουσία της στην περιφέρεια διαφέρει ακόμη και στον ίδιο οργανισμό. Κάποιοι ιστοί όπως τα ανθρώπινα αιμοπετάλια και τα νεφρά και το ήπαρ των βοειδών περιέχουν κυρίως ΜΑΟ Β [1130,1131,1132]. Ενώ άλλοι όπως ο ανθρώπινος πλακούντας και ο θυρεοειδής αδένας των βοειδών περιέχουν κυρίως ΜΑΟ Α [1133,1134]. Οι μύες των ποντικιών περιέχουν και τις δύο ισόμορφες. Η παρουσία της ΜΑΟ στους περισσότερους ιστούς αντανακλά τη λειτουργική τους ανάγκη για το ένζυμο. Παραδόξως σε κάποιες περιοχές η ΜΑΟ και το υπόστρωμά της δεν βρίσκονται στον ίδιο νευρώνα. Έτσι ενώ η ΜΑΟ Α μεταβολίζει τη σεροτονίνη δεν υ- πάρχει στους σεροτονινεργικούς νευρώνες. Φαίνεται ότι η ΜΑΟ σε αυτές τις περιοχές προστατεύει τους νευρώνες από τη διέγερση, οξειδώνοντας τις αμίνες, οι ο- ποίες δρουν ως νευροδιαβιβαστές έξω από τους νευρώνες [1120]. 178

179 Η ΜΑΟ Α ανιχνεύεται στους ιστούς πριν την ΜΑΟ Β. Η ΜΑΟ Α έχει κατά τη γέννηση τα επίπεδα των ενηλίκων, ενώ η ΜΑΟ Β αυξάνεται με το πέρασμα της ηλικίας [1135,1136,1137]. Επειδή η ΜΑΟ Β βρίσκεται στα κύτταρα της γλοίας, η αύξηση των επιπέδων της με το γήρας, μπορεί να οφείλεται στην υπερπλασία αυτών των κυττάρων. Οι δύο ισομορφές της ΜΑΟ ανακαλύφθηκαν το 1968 [1138]. Το μοριακό τους βάρος είναι για τη ΜΑΟ Α 59,700 και για τη ΜΑΟ Β 58,000, έχουν σε ένα ποσοστό 70% κοινά αμινοξέα και περιέχουν μία πενταπεπτιδική αλληλουχία (Ser- Gly-Gly-Cys-Tyr) η οποία συνδέει το συνένζυμο FAD με την κυστείνη. Οι αλληλουχίες είναι πολύ σημαντικές για την καταλυτική δράση της ΜΑΟ Α-Β. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΜΑΟ Β εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα (Χp11.4-p11.23) [1139] και αποτελείται από 15 εξόνια και 14 ιντρόνια. Οι ισομορφές Α/Β προέρχονται από τον διπλασιασμό του ίδιου γονιδίου. Το γονίδιο της ΜΑΟ Β στον άνθρωπο περιέχει μία πολυμορφική επαναλαμβανόμενη αλληλουχία (GT) στο ιντρόνιο 2 [1140] και ένα κατασκευαστικό πολυμορφισμό [Α644G rs (SΝP)] στο ιντρόνιο 13 [495] που κάποιες φορές είναι η αδενίνη (Α) και άλλες η γουανίνη (G) με 36 ζεύγη βάσεων (bp) από το ιντρόνιο 13 στο όριο με το εξόνιο 14 [1141]. Η αντικατάσταση της αδενίνης από τη γουανίνη Α G δεν αλλάζει την αλληλουχία των πρωτεϊνών αλλά σχετίζεται με τη διαφοροποίηση στη δραστικότητα του ενζύμου. In vitro το G αλλήλιο συνδέθηκε με την υψηλή δραστικότητα του ενζύμου [1142] και στα αιμοπετάλια η δραστικότητα της ΜΑΟ Β φάνηκε να είναι υψηλότερη στους φορείς του G αλληλίου σε σχέση με τους φορείς του Α αλληλίου [1143]. Στον ανθρώπινο εγκέφαλο όμως το Α αλλήλιο, συνδέθηκε με υψηλότερα επίπεδα mrna της ΜΑΟ Β [1144]. Οι πολυμορφισμοί της ΜΑΟ-Β είναι οι εξής: αλλήλιο G (G/G), αλλήλιο A/G και αλλήλιο Α (Α/Α) ΜΑΟ-Β και νόσος του Πάρκινσον Όπως αναφέρθηκε τα επίπεδα της ΜΑΟ Β αυξάνονται με το γήρας και την υπερπλασία των κυττάρων της γλοίας. Στους ηλικιωμένους η οξείδωση της ντοπαμίνης από τη ΜΑΟ Β αυξάνεται, γεγονός που σχετίζεται με την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας που παρατηρείται στη νόσο του Πάρκινσον. Στην πραγματικότητα οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον έχουν υψηλή δραστικότητα της ΜΑΟ Β στη μέλαινα ουσία [1145]. Ο αναστολέας της ΜΑΟ Β, 179

180 deprenyl καθυστερεί την εμφάνιση των παρκινσονικών συμπτωμάτων [1146,1147] και έχει νευροπροστατευτικές ιδιότητες, ανεξάρτητα από την αναστολή της ΜΑΟ Β [1148]. Ο μεγαλύτερος βαθμός οξείδωσης της ντοπαμίνης από τη ΜΑΟ Β στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον έχει ως συνέπεια την παραγωγή οξειδωτικών ριζών, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν την οξειδωτική καταστροφή των μελαινο-ραβδωτών νευρώνων [1149,1150]. Τα παραπάνω συμφωνούν με τις παρατηρήσεις ερευνητών ότι υπάρχει οξειδωτικό στρες (λόγω της δράσης του H 2 O 2 ) στο DNA των μιτοχονδρίων κατά την οξείδωση της ντοπαμίνης από τη ΜΑΟ [1151]. Η ΜΑΟ Β μετατρέπει την MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) στον τοξικό μεταβολίτη MPP + ( 1-methyl-4-phenylpyridine) ο οποίος καταστρέφει εκλεκτικά τους μελανοραβδωτούς νευρώνες [1152]. Η ΜΑΟ Β εμπλέκεται στην παθογένεια του παρκινσονισμού που οφείλεται στην MPTP. Η ΜΑΟ Β δηλαδή ενισχύει τις διαδικασίες του γήρατος στον εγκέφαλο είτε μέσω της ενεργοποίησης βιοενεργών ενδογενών /εξωγενών νευροτοξινών, είτε μέσω της αύξησης του τοξικού H 2 O 2. Οι δύο πολυμορφισμοί στο γονίδιο της ΜΑΟ Β που έχουν σχετισθεί περισσότερο με τη νόσο του Πάρκινσον είναι: G-A μετατροπή στο ιντρόνιο 13 και μία επαναλαμβανόμενη ακολουθία (GT)n στο ιντρόνιο 2 [495]. Υπάρχουν αρκετές μελέτες συσχετισμού των διαφορετικών πολυμορφισμών για τη διερεύνηση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Οι Costa και συν το 1997 και οι Wu και συν το 2001 ανάφεραν μία σημαντική σχέση του G αλλήλιου και του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον [1153,1154]. Ενώ οι Τan και συν συγκρίνοντας τα αποτελέσματα 5 μελετών, βρήκαν ότι ο πολυμορφισμός της ΜΑΟ Β στο ιντρόνιο 13, δεν σχετίζονταν με τη νόσο του Πάρκινσον [1155]. Οι Coudreau και συν το 2002 εξέτασαν τους πολυμορφισμούς της COMT της MAΟ-B και του μεταφορέα της ντοπαμίνης DAT1 σε 319 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Οι παραπάνω πολυμορφισμοί δεν συσχετίσθηκαν σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον, παρά μόνο ο πολυμορφισμός της ΜΑΟ Β σε ηλικιωμένους ασθενείς και ο πολυμορφισμός της COMT σε νεότερα άτομα και στις γυναίκες [1156]. Οι Parsian και συν το 2004 διερεύνησαν τη σχέση των πολυμορφισμών της ΜΑΟ Α-Β σε 96 ασθενείς με κληρονομική μορφή της νόσου του Πάρκισνον 164 ασθενείς με σποραδική μορφή και 180 υγιείς. Οι πολυμορφισμοί έδειξαν ισχυρούς συσχετισμούς με την κληρονομική αλλά και τη σποραδική μορφή της νόσου. Δεν 180

181 υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς και με τις δύο μορφές της νόσου στις ηλικίες κάτω από 50 και πάνω από 51 ετών και για τα δύο γονίδια της ΜΑΟ Α-Β [1157]. Οι Μellick και συν το 1999 εξέτασαν ένα πληθυσμό από 285 Αυστραλούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και τους πολυμορφισμούς του γονιδίου της ΜΑΟ- Β. Η G-A μετατροπή στο ιντρόνιο 13 δεν συσχετίσθηκε με τη νόσο του Πάρκινσον. Η επαναλαμβανόμενη ακολουθία (GT)n στο ιντρόνιο 2 συσχετίζονταν με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον ανάλογα με τον αριθμό των επαναλαμβανόμενων ακολουθιών GT 188, ζεύγη βάσεων και αποτελεί ένα δυνατό δείκτη της νόσου για τον πληθυσμό αυτό της Αυστραλίας [1158]. Οι ίδιοι μελετητές το 2000 εξέτασαν 176 Κινέζους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Ο αριθμός των επαναλαμβανόμενων ακολουθιών (GTn) στο ιντρόνιο 2 δεν συσχετίσθηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον όπως στον πληθυσμό της Αυστραλίας. Γεγονός που ίσως να υποδηλώνει τις διαφορετικές γενετικές και περιβαλλοντολογικές επιδράσεις που δέχονται οι δύο πολυμορφισμοί ή ότι υπάρχει κάποια γενετική μετάλλαξη που καθορίζει τον αριθμό των επαναλαμβανόμενων ακολουθιών [1158]. Οι Βialecka και συν το 2007 μελέτησαν ένα πληθυσμό 134 ασθενών με νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT, της MAO B της NAT2 και του CYP2D6 και τον κίνδυνο εμφάνισης της πρώιμης μορφής της νόσου του Πάρκινσον. Οι πολυμορφισμοί της COMT της NAT2 και του CYP2D6 δεν συσχετίσθηκαν με τη νόσο του Πάρκινσον. Ενώ όσον αφορά τη ΜΑΟ Β το αλλήλιο Α και ο γονότυπος Α/Α εμφάνισαν διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης της πρώιμης μορφής της νόσου του Πάρκινσον. Θεώρησαν δε το συγκεκριμένο πολυμορφισμό ως προδιαθετικό παράγοντα για τη νόσο του Πάρκινσον [1159]. Όπως και οι Singh και συν το 2008 προσπάθησαν να διερευνήσουν τη σχέση κάποιων πολυμορφισμών στα γονίδια που εμπλέκονται στην τοξικότητα αλλά και στη αποτοξίνωση στις ντοπαμινεργικές οδούς και την προδιάθεση για την εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον. Ισχυρή συσχέτιση είχε το αλλήλιo G και όχι το Α της ΜΑΟ Β, όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον [1160]. Οι Hostamisligil και συν το 1994 εξέτασαν 91 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και 129 άνδρες υγιείς, σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και την παρουσία των πολυμορφισμών της ΜΑΟ. Κάποια αλλήλια της ΜΑΟ Α είχαν τριπλάσια συχνότητα στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον σε σχέση με τους υγιείς. 181

182 Για τη ΜΑΟ Β δεν συνέβαινε αυτό, αλλά η ολική συχνότητα των αλληλίων της ΜΑΟ την καθορίζουν ως παράγοντα αυξημένου κινδύνου εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον [1161]. Η πιο περιεκτική μελέτη που αφορούσε οικογένειες είναι του Κang και συν το Οι οποίοι είδαν ότι το Α αλλήλιο του πολυμορφισμού της ΜΑΟ Β στο ι- ντρόνιο 13, είχε μεγάλο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον στις γυναίκες, στις ηλικίες από ετών. Ο γονιδιακός αυτός τόπος δεν ήταν παράγοντας κινδύνου εμφάνισης της νόσου στους άνδρες. Για αυτό μπορεί να ευθύνονται οι ορμόνες, το κάπνισμα ή οι διαφορετικές περιβαλλοντολογικές επιδράσεις [1162]. Οι Preisig και συν το 2000 υποστήριξαν ότι το γονίδιο της ΜΑΟ Α ενοχοποιείται για την εμφάνιση της διπολικής ψύχωσης στις γυναίκες σε ένα πληθυσμό 272 ασθενών που έπασχαν από τη νόσο [1163] ΜΑΟ-Β κάπνισμα και αλκοολισμός Πολλές μελέτες έχουν ασχοληθεί με τη σχέση του καπνίσματος και την α- ναστολή της ΜΑΟ. Οι καπνιστές έχουν στον εγκέφαλο χαμηλά επίπεδα ΜΑΟ Β [1164] περίπου 40% λιγότερα από ότι στους μη καπνιστές ή στους αγρότες [1165]. Η ΜΑΟ Β ως γνωστόν, εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης και άλλων νευροδιαβιβαστών που σχετίζονται με τη ρύθμιση της συμπεριφοράς και της κινητικότητας. Η αναστολή της ΜΑΟ Β αυξάνει τα επίπεδα της ντοπαμίνης και ελαττώνει το υπεροξείδιο του οξυγόνου και των ενεργών ελευθέρων ριζών. Οι Fowler και συν το 1996 υποστήριξαν ότι αυτό ίσως να είναι η εξήγηση για τον εθισμό στο κάπνισμα, για τον μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον στους καπνιστές, αλλά και για το υψηλότερο ποσοστό καπνιστών σε ψυχιατρικούς ασθενείς. Οι Checkoway και συν το 1998 μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στον πολυμορφισμό στο ιντρόνιο 13 της ΜΑΟ Β, το κάπνισμα και τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον. Το κάπνισμα αύξανε τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον στους ασθενείς που έφεραν το Α αλλήλιο, ενώ οι φορείς με το G αλλήλιο εμφάνιζαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου [1166]. Η δράση του ενζύμου είναι μειωμένη σε ζώα που έχουν εκτεθεί στο κάπνισμα και οι βαριά καπνιστές έχουν ελαττωμένα επίπεδα ΜΑΟ στους περιφερικούς ιστούς [1167,1168]. Δύο συστατικά του καπνού του τσιγάρου η hybrazine και η phenylpyridine δεν αναστέλλουν την ΜΑΟ in vivo [1168]. Η φορμαλδεΰδη και η 182

183 κιανίδη όμως του τσιγάρου κάνουν συνδέσεις με τις ενεργές ομάδες αμινοξέων της ΜΑΟ. Αυτό προκαλεί ελάττωση της καταλυτικής ικανότητας της ΜΑΟ. Αν και η νικοτίνη είναι η βασική φαρμακευτική ουσία στον καπνό η επίδρασή της στην καταλυτική ικανότητα της ΜΑΟ είναι αδιευκρίνιστη. Υπό φυσιολογική συγκέντρωση δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δράση της ΜΑΟ Α-Β στον εγκέφαλο [1168]. Πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί στο παρελθόν σχετικά με το κάπνισμα και τη δράση των πολυμορφισμών της ΜΑΟ στη νόσο του Πάρκινσον. Οι Tan και συν το 2003 διατύπωσαν την άποψη ότι οι πολυμορφισμοί της ΜΑΟ Β επηρεάζουν τη σχέση του καπνίσματος και της νόσου του Πάρκινσον μελετώντας 130 παρκινσονικούς Ασιάτες από τη Σινγκαπούρη [1169]. Δεν ανεβρέθηκε κάποια σχέση του αλλήλιου G της ΜΑΟ Β και του καπνίσματος. Η συχνότητα του αλλήλιου Α/G της ΜΑΟ Β στους Ασιάτες ήταν διαφορετική από αυτή στους Καυκάσιους, υποδηλώνοντας γενετικές διαφορές. Η δράση της ΜΑΟ εμπλέκεται και στον αλκοολισμό. Οι αλκοολικοί έχουν χαμηλά επίπεδα ΜΑΟ Β [1170,1171]. Και τα αλλήλια της ΜΑΟ Α έχουν συσχετισθεί με αυξημένη ευπάθεια ως προς τον αλκοολισμό σε Ευρωπαίους και Αμερικανούς [1172,1173] ΜΑΟ-Α και Β και αγχώδεις εκδηλώσεις Οι αναστολείς της ΜΑΟ βοηθούν τους ασθενείς μετά από μετατραυματικό στρες και κρίσεις πανικού [1174]. Οι Doyle και συν το 1996 βρήκαν αυξημένη ε- νεργοποίηση της ΜΑΟ Α-Β στο σάλιο σε καταστάσεις πανικού [1175]. Σε ποντίκια με έλλειψη της ΜΑΟ βρέθηκε αυξημένη αντίσταση στο στρες σε καταστάσεις εξαναγκασμού. Πολλές μελέτες ενοχοποιούν τη σεροτονίνη 5-ΗΤ για την εμφάνιση της επιθετικής συμπεριφοράς [1176,1177]. Ποντίκια με έλλειψη κάποιων υποδοχέων της σεροτονίνης (5-ΗΤ 1Α, 2Α ) εμφανίζουν έντονα ενοχλητική επιθετική συμπεριφορά [1177] και αντιστρόφως ποντίκια με επιθετική συμπεριφορά εμφανίζουν διαταραχές στους υποδοχείς της σεροτονίνης [1176]. Είναι πιθανόν ότι η επιθετική συμπεριφορά που σχετίζεται με την έλλειψη της ΜΑΟ Α, να συνδέεται με δομικές διαταραχές στον σωματοαισθητικό φλοιό [1178] ως προς απάντηση στα αυξημένα επίπεδα της σεροτονίνης. 183

184 Οι Brunner και συν το 1993 μελέτησαν μία Ολλανδική οικογένεια, στην ο- ποία βρέθηκε μία σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιούσε την ΜΑΟ Α. Βρήκαν λοιπόν ότι οι άνδρες της οικογένειας εμφάνιζαν μία παράδοξα επιθετική συμπεριφορά [1179]. Οι Volavka και συν το 2004 μελέτησαν τους πολυμορφισμούς της COMT και της MAO Α σε σχέση με την επιθετική συμπεριφορά. Τα παραπάνω ένζυμα όπως είναι γνωστό εμπλέκονται στον μεταβολισμό των κατεχολαμινών οι οποίες με τη σειρά τους ευθύνονται για την επιθετική συμπεριφορά. Η ντοπαμίνη και η νορεπινεφρίνη ελαττώνουν την ουδό της επιθετικής συμπεριφοράς στα ερεθίσματα του περιβάλλοντος. Εφόσον η επιθετική συμπεριφορά αυξάνεται με την αύξηση της δράσης των κατεχολαμινών άρα και οι πολυμορφισμοί της ΜΑΟ Α και της COMT με τη χαμηλή δραστικότητα θα ενισχύουν την επιθετική συμπεριφορά. Έτσι το αλλήλιο χαμηλής δραστικότηττας της COMT L/L έχει σχετισθεί με την ε- πιθετική συμπεριφορά. Όπως και το αλλήλιο χαμηλής δραστικότητας της ΜΑΟ Α σχετίσθηκε με την εμφάνιση επιθετικής συμπεριφοράς σε κακοποιημένα παιδιά, αγόρια σε ένα μεγάλο πληθυσμό [1180] Αναστολείς της ΜΑΟ-Β Τα σύγχρονα φαρμακευτικά σκευάσματα για τη νόσο του Πάρκινσον περιλαμβάνουν θεραπείες αντικατάστασης της λεβοντόπα, αγωνιστές της ντοπαμίνης και φάρμακα που αυξάνουν τη διαθεσιμότητα της ντοπαμίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της (ΜΑΟ Α-Β, COMT). Το ενδιαφέρον στους αναστολείς της ΜΑΟ Β στη νόσο του Πάρκινσον είναι η ικανότητα τους να καθυστερούν την αποδόμηση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. H ΜΑΟ είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται στην εξωτερική στοιβάδα των μιτοχονδρίων, και εμπλέκεται στην οξειδωτική απαμίνωση των μονοεμινεργικών νευροδιαβιβαστών (ντοπαμίνη, σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη) και των βιογενών αμίνων (τυραμίνη). Οι propargylamines είναι εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ Β η χρήση των οποίων έχει εγκριθεί ως θεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον. Ενσωματώνουν δε μία αλυσίδα propargyl, η οποία φαίνεται ότι έχει νευροπροσταευτική δράση, σε in vivo και in vitro μελέτες [1181,1182]. Μία μεθυλαμφεταμίνη η Σελεγιλίνη (deprenyl, Eedepryl), είναι ένας εκλεκτικός αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ. Πήρε έγκριση για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον το 1979 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Το σκεύασμα δείχνει να έχει 184

185 νευροπροστατευτική δράση [1183]. H Σελεγιλίνη μεταβολίζεται σε L- methamphetamine και L-amphetamine, οι οποίες πιθανόν διαθέτουν τοξικές ιδιότητες [1184,1185]. Η Ρασαγιλίνη (Αzilect) είναι μία προπαργυλαμίνη β γενεάς, εκλεκτικός α- ναστολέας της ΜΑΟ Β. Δεν δίνει παράγωγα της μεθαμφεταμίνης ή της αμφεταμίνης. Μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P-450 σε 1- (R) aminoindan, που φαίνεται να έχει νευροπροστατευτική δράση in vitro [1186]. Διατίθεται σε μορφές των 0,5-1 mg/24. Οι Leegwater και Βοrtan το 2010 επιχείρησαν μία ανασκόπηση των μελετών αναφορικά με τους αναστολείς της ΜΑΟ Β [1187]. Σειρά in vivo και in vitro μελετών έδειξαν μεγάλη ειδικότητα της ρασαγιλίνης προς τη ΜΑΟ Β. Σε μελέτες σε ζώα όπου ελέγχθηκε η απαιτούμενη δόση του φαρμάκου για να αναστείλει τη δραστικότητα του ενζύμου στο 50% (ED 50 ) η ρασαγιλίνη πέτυχε φορές ισχυρότερη αναστολή από τη ΜΑΟ Α [1188,499]. Σε ποντίκια η ραζαγιλίνη βρέθηκε 5 φορές πιο ισχυρή σε σχέση με την σελεγιλίνη ως προς την ΜΑΟ Β. Κλινικά ο βαθμός της αναστολής της ΜΑΟ Β υπολογίσθηκε στο 80% σε έλεγχο των ED 80 και η ρασαγιλίνη αποδείχθηκε 10 φορές πιο ισχυρή από την σελεγιλίνη [499]. Σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιείς και σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον βρέθηκε ότι η ρασαγιλίνη αναστέλλει τη ΜΑΟ Β πιο γρήγορα και το αποτέλεσμα είναι δοσοεξαρτώμενο. Σε μία μελέτη σε υγιείς μία δόση ρασαγιλίνης δόθηκε ως εξής: 1mg,2mg,5mg και 10 mg και μία ώρα μετά 33%,55%,79% και 99% αντίστοιχα μετρήθηκε η αναστολή της ΜΑΟ Β [1189]. Η ρασαγιλίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2 σε 1-R aminoindan. Η μέση τιμή της clearance της ρασαγιλίνης είναι 994,3 L/h. Προσοχή χρειάζεται στους ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή και να αποφευχθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη (Αzilect 2006). H νευροπροστατευτική δράση της ρασαγιλίνης έχει διερευνηθεί διεξοδικά. Στην παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον εμπλέκεται η απόπτωση και ο θάνατος των κυττάρων των νευρώνων και για αυτό η έρευνα στράφηκε σε αντιαποπτωτικούς παράγοντες με πιθανή νευροπροστετευτική δράση για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον [1190,1191]. Η αντιαποπτωτική δράση των προπαργυλαμινών έχει ήδη αποδειχθεί και είναι ανεξάρτητη από την αναστολή της ΜΑΟ Β [1148,1192,1193]. Σε κυτταρικό επίπεδο οι προπυλαργυλαμίνες εμποδίζουν τη μετάθεση τη GADPH, 185

186 διαφοροποιούν το δυναμικό των μιτοχονδρίων, αναπροσαρμόζουν τα αντιαποπτωτικά μόρια και επαναπροσδιορίζουν τους προ-αποπτωτικούς παράγοντες [1194]. In vitro η ρασαγιλίνη προστατεύει από τις τοξίνες MPTP, 6- υδροξυντοπαμίνης (6-OHDA) [1148]. Αυξάνει επίσης την επιβίωση των εμβρυικών μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων [1195]. Σε τρωκτικά στα οποία τους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως η 6-OHDA η ρασαγιλίνη φάνηκε ότι προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και μειώνει τις κινητικές στερεοτυπίες [1196]. Σε μοντέλα μεταλλαγμένων ποντικιών με ατροφία πολλαπλών συστημάτων, μία νευροεκφυλιστική νόσο που ανήκει στα σύνδρομα Πάρκινσον plus, η θεραπεία με ρασαγιλίνη έδειξε ελάττωση της απώλειας των νευρώνων στο ραβδωτό σώμα, στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας, στο φλοιό της παρεγκεφαλίδας, στους πυρήνες της γέφυρας και την ελαία [1197]. Η ρασαγιλίνη φαίνεται ότι δρα και εκτός των ντοπαμινεργικών νευρώνων [1198,1199]. Και σε σχέση με τη σελεγιλίνη η ρασαγιλίνη, εμφανίζεται ως ισχυρότερος νευροπροστατευτικός παράγοντας [1200,1201]. Η κλινική αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον συζητείται ευρέως τελευταία. Η μελέτη ΤΕΜPO ήταν μία διπλή τυφλή μελέτη ελέγχου της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της ρασαγιλίνης (6 μηνών), σε ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον [500]. Ένας πληθυσμός από 404 ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου του Πάρκινσον τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν placebo, 1mg/24 και 2mg/24 ρασαγιλίνης. Η ηλικία τους ήταν πάνω από 35 ετών, βρίσκονταν στο τρίτο στάδιο της νόσου σύμφωνα με τη Hoehn and Yahr score, xωρίς άνοια ή κατάθλιψη. H UPDRS βελτιώθηκε στις ομάδες της ρασαγιλίνης στις 26 εβδομάδες [500]. Στο τέλος των 6 μηνών η μελέτη προεκτάθηκε στον ένα χρόνο. Οι ασθενείς που έπαιρναν placebo συνέχισαν με ρασαγιλίνη 2mg, ενώ οι υπόλοιποι συνέχισαν την ίδια αγωγή που έπαιρναν. Ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν τέτοιος ώστε να φανεί η τροποποιητική δράση του φαρμάκου και όχι η συμπτωματική της δράση. Η ομάδα των ασθενών που πήρε καθυστερημένα τη ρασαγιλίνη δεν είχε τον ίδιο βαθμό βελτίωσης σε σχέση με τους άλλους ασθενείς που έπαιρναν το φάρμακο από την αρχή και οι μετρήσεις αφορούσαν τη UPDRS. Στη δεύτερη φάση της μελέτης πέρασαν 371 ασθενείς. Στο τέλος των 52 εβδομάδων οι αλλαγές στην UPDRS ήταν 3,01=για τους ασθενείς σε 1mg/24h ρασαγιλίνης, 1,97=στους ασθενείς σε 2mg/24h, και 4,17mg/24h=στους ασθενείς που έλαβαν καθυστερημένα το φάρμακο. Συγκριτικά με τους ασθενείς που 186

187 έλαβαν καθυστερημένα το φάρμακο οι ασθενείς που ελάμβαναν εξαρχής ρασαγιλίνη, είχαν μικρότερα ποσοστά αύξησης στη UPDRS (-0,82 μονάδες για το 1mg, - 0,29 μονάδες στα 2mg). Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν τη πιθανή τροποποιητική δράση της ρασαγιλίνης. Η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον σε ασθενείς με σοβαρές κινητικές διακυμάνσεις ερευνήθηκε σε δύο μεγάλες μελέτες, τη LARGO και την PRESTO. Στην PRESTO μελετήθηκε η α- σφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης σε 472 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον στον Καναδά. Οι ομάδες της ρασαγιλίνης είχαν βελτίωση στην UPDRS ADL, στην UPDRS (ελάττωση των διαστημάτων off) [1202]. Οι δυσκινησίες ως παρενέργεια της λήψης της ρασαγιλίνης ήταν σε ποσοστό περίπου 18% στους ασθενείς που ελάμβαναν τη ρασαγιλίνη σε σχέση με το 10% στην ομάδα που ελάμβανε placebo [1202]. Στη μελέτη LARGO διπλή τυφλή μελέτη σε 74 χώρες της Ευρώπης, της Αργεντινής και του Ισραήλ, για 18 εβδομάδες, φάνηκε αύξηση του χρόνου οn χωρίς ιδιαίτερες δυσκινησίες, και μικρή ελάττωση της δόσης της Levodopa. Φάνηκε επίσης βελτίωση της UPDRS (οn-στάδιο) UPDRS ADL (οff στάδιο) [472]. Και στις τρεις μελέτες που αναφέρθηκαν (TEMPO, LARGO, PRESTO), η ρασαγιλίνη φάνηκε να είναι καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Οι πιο συχνές παρενέργειες ήταν οι λοίμωξη και η κεφαλαλγία. Κάποιοι από τους ασθενείς που ελάμβαναν ρασαγιλίνη εμφάνισαν καρκίνο του δέρματος (μελάνωμα και λεπιδώδες κυτταρικό) [500]. Οι παρενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα ήταν δοσοεξαρτώμενες. Μία σοβαρή παρενέργεια των αναστολέων της ΜΑΟ που έχει αναφερθεί είναι το σεροτονινεργικό σύνδρομο. Χαρακτηρίζεται από οξεία γνωστική έκπτωση, από διαταραχές του Αυτόνομου νευρικού συστήματος, μυόκλονο και αυξημένα α- ντανακλαστικά κατά την ταυτόχρονη λήψη μη εκλεκτικών αναστολέων της ΜΑΟ και των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) [1203]. Η τυραμίνη μία συμπαθητικομιμητική ουσία που βρίσκεται στο παλιό τυρί και το κρέας μεταβολίζεται από τη ΜΑΟ στο γαστρεντερικό σύστημα. Το «φαινόμενο του τυριού» δηλαδή αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη εκλεκτικούς αναστολείς της ΜΑΟ και καταναλώνουν τροφές πλούσιες σε τυραμίνη [1204]. Επειδή η ΜΑΟ στο γαστρεντερικό σύστημα αντιπροσωπεύεται από τη ΜΑΟ Α, είναι απίθανο ένας εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ Β, όπως η ρασαγιλίνη να προκαλεί το συγκεκριμένο φαινό- 187

188 μενο. Άλλες αλληλεπιδράσεις της ρασαγιλίνης είναι με την μεπεριδίνη, την τραμαδόλη, την μεθαδόνη, την προποξυφαίνη, την δεξτρομεθοφάνη και το χόρτο St. John s και απαγορεύεται η ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με τις παραπάνω ουσίες. Οι μελέτες που αναφέρθηκαν τονίζουν και την τροποποιητική δράση της ρασαγιλίνης. Μία τελευταία μελέτη η ΑDAGIO, επιπλέον προτείνει ότι η ρασαγιλίνη σε δόση 1mg/24h, μπορεί να τροποποιήσει τη νόσο του Πάρκινσον στα πρώιμα στάδια της νόσου [502,232]. Oι αναστολείς της ΜΑΟ Β μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια ως συμπτωματική θεραπεία αλλά και ως τροποποιητική θεραπεία στη νόσο του Πάρκινσον. Η εύκολη χρήση τους (μία φορά την ημέρα) και η καλή ανεκτικότητα των ασθενών προς αυτά, τους δίνουν μία θέση ανάμεσα στα σκευάσματα για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Οι Ηanagasi και συν το 2011 προσπάθησαν να διερευνήσουν το ρόλο της ρασαγιλίνης στη γνωστική λειτουργία των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον. Μελέτησαν 48 ασθενείς σε δοκιμασίες που αφορούσαν την προσοχή, την μνήμη, την ε- κτελεστική λειτουργία και την οπτικοχωρική ικανότητα. Οι μελετητές βρήκαν βελτίωση στην λεκτική ευφράδεια ιδιαίτερα στη σημασιολογική ευφράδεια και στην ικανότητα αυτόματης διόρθωσης στη δοκιμασία Stroop. Ο δείκτης της σύνθετης γνωστικής λειτουργίας Ζ ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα της ρασαγιλίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και ιδιαίτερα ο Ζ δείκτης της προσοχής. Φάνηκε δηλαδή ότι η ρασαγιλίνη επηρεάζει την προσοχή και την εκτελεστική λειτουργία σε παρκινσονικούς ασθενείς [1205]. Οι πολυμορφισμοί της COMT και της MAO B έχουν μελετηθεί διεξοδικά σχετικά με τη νόσο του Πάρκινσον. Ο ρόλος τους είναι σημαντικός τόσο για την επίδρασή τους στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, όσο και για την επίδρασή τους στη μετωπιαία λειτουργία των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον. Οι μελετητές συνεχίζουν την έρευνα των συγκεκριμένων πολυμορφισμών έτσι ώστε να διευρυνθούν οι γνώσεις μας με σκοπό την αποτελεσματικότερη θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον. Πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν το ρόλο των πολυμορφισμών της ΜΑΟ Β στην θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Οι πολυμορφισμοί της ΜΑΟ-Β είναι οι εξής: αλλήλιο G (G/G), αλλήλιο με ενδιάμεση δραστικότητα A/G και αλλήλιο Α (Α/Α). Σύμφωνα με την Βialeska M και συν το 2004 οι ασθενείς με το Α αλλήλιο της ΜΑΟ-Β και το αλλήλιο LL της COMT χρειάζονται μικρότερες άρα και πιο α- σφαλής δόσεις λεβοντόπα για το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα [954]. 188

189 189

190 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 190

191 191

192 ΣΚΟΠΟΣ Από την αρχική περιγραφή της νόσου από τον James Parkinson το 1817, μέχρι σήμερα, η νόσος του Πάρκινσον θεωρείται το πρότυπο της διαταραχής κινητικότητας, με κύρια συμπτώματα τον τρόμο ηρεμίας, τη βραδυκινησία, τη δυσκαμψία και τη διαταραχή ισορροπίας, τα οποία οφείλονται στην μείωση των επιπέδων ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια ως αποτέλεσμα της εκφύλισης της μέλαινας ουσίας. Επιπρόσθετα στη νόσο του Parkinson εμφανίζεται μία πλειάδα μη κινητικών συμπτωμάτων στα οποία περιλαμβάνονται οι διαταραχές από το ΑΝΣ, η κόπωση, η δυσκοιλιότητα, οι διαταραχές του ύπνου, η κατάθλιψη, η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών, η υποσμία, τα αισθητικά συμπτώματα και οι μυοσκελετικές παραμορφώσεις. Ειδικότερα, η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών είναι συχνή, ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου, και κυμαίνεται από διαταραχή μεμονωμένων γνωστικών λειτουργιών μέχρι άνοια. Η γνωστική έκπτωση στη νόσο του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται σαν ένα ε- ξελισσόμενο δυσεκτελεστικό σύνδρομο στο οποίο προέχουν και εμφανίζονται πρώιμα τα συμπτώματα βλάβης από τον μετωπιαίο λοβό. Όπως είναι γνωστό, ο μετωπιαίος λοβός μεσολαβεί στην εκτελεστική λειτουργία η οποία περιλαμβάνει την ε- πιλογή, την αντίληψη, την διατήρηση, την ανάκληση και την διαχείριση της κατάλληλης πληροφορίας με τη βοήθεια της μνήμης εργασίας. Οι ασθενείς εμφανίζουν δυσχέρεια στην επίλυση προβλημάτων, διαταραχές στο σχεδιασμό και την οργάνωση στοχευόμενης συμπεριφοράς καθώς και δυσκολία στην εναλλαγή συμπεριφοράς. Επίσης παρουσιάζουν βραδυφρένεια, οπτικοχωρικές διαταραχές, καθώς και διαταραχές της προσοχής και της μνήμης. Στην αιτιοπαθογένεια της νόσου εμπλέκονται γενετικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες. Οι οικογενείς μορφές της νόσου με μεντελικό τύπο κληρονόμησης καλύπτουν περίπου μόνο ένα 10% των παρκινσονικών ασθενών. Στην προσπάθεια ανεύρεσης προδιαθεσικών παραγόντων για την εκδήλωση της νόσου η έ- ρευνα στράφηκε στη αναζήτηση γενετικών πολυμορφισμών ή απλοτύπων που να σχετίζονται με την νόσο. Αναζητήθηκαν πολυμορφισμοί σε γονίδια που σχετίζονται με την σύνθεση και τον μεταβολισμό της ντοπαμίνης, με την επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων, μιτοχονδριακά γονίδια καθώς και γονίδια που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες και την αποτοξικοποίηση του οργανισμού. Ο ρόλος των πολυ- 192

193 μορφισμών μελετάται όχι μόνο ως προς την συσχέτιση τους με την εκδήλωση της νόσου αλλά και ως προς την σχέση τους με διάφορα κλινικά συμπτώματα της νόσου και την απάντηση στα φάρμακα. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η αναζήτηση συσχέτισης μεταξύ της μετωπιαίας λειτουργίας και πολυμορφισμών σε γονίδια που εμπλέκονται στην ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση, όπως το γονίδιο του ενζύμου COMT (κατεχολ-ομεθυλ-τρανσφεράση) και το γονίδιο του ενζύμου ΜΑΟ- Β (μονοαμινοξειδάση- Β) σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Αρχικά προσδιορίσθηκε το γενετικό προφίλ ενός αξιόλογου δείγματος παρκινσονικών ασθενών και φυσιολογικών μαρτύρων ως προς τα γονίδια του ενζύμου COMT (κατεχολ-ο-μεθυλ-τρανσφεράση) και το γονίδιο του ενζύμου ΜΑΟ Β (μονοαμινοξειδάση Β). Στη συνέχεια μελετήθηκε η γνωστική λειτουργία των ασθενών, ειδικότερα η λειτουργία του μετωπιαίου λοβού. Με τη βοήθεια πολλών ψυχομετρικών δοκιμασιών έγινε μία εκτεταμένη έ- ρευνα της γνωστικής μετωπιαίας λειτουργίας σφαιρικά, αλλά και ειδικά, καθόσον μελετήθηκαν λεπτές εκφάνσεις της π.χ. η ικανότητα αλλαγής συμπεριφοράς ως α- ντίδραση σε μεταβολές απρόβλεπτων παραμέτρων, η ανάκληση πληροφοριών, ο νοητικός έλεγχος και η δυνατότητα καταπίεσης των συνήθων αντιδράσεων προς όφελος των καινοφανών. Τέλος έγινε συσχέτιση των γονιδιακών πολυμορφισμών τόσο με την γνωστική λειτουργία των παρκινσονικών ασθενών όσο και με ορισμένες κλινικές παραμέτρους της νόσου. 193

194 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 1) Ασθενείς - μάρτυρες Μελετήθηκαν 130 ασθενείς με σποραδική νόσο του Parkinson οι οποίοι παρακολουθούνται στο Ειδικό Εξωτερικό Ιατρείο Νόσου του Πάρκινσον και άλλων Διαταραχών Κινητικότητας της Γ Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ και στο Εδικό Ιατρείο Νόσου του Πάρκινσον στο Νοσοκομείο «Άγιος Δημήτριος». Η διάγνωση της νόσου τέθηκε με βάση τα διαγνωστικά κριτήρια της U.K Parkinson s disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria [74]. Οι ασθενείς δεν έπασχαν από άνοια και δεν είχαν επιβαρημένο κληρονομικό ιστορικό. Την ομάδα ελέγχου για τη γενετική μελέτη αποτέλεσαν 130 άτομα (Α=66, Γ=60) αναλόγου ηλικίας με τους ασθενείς ελεύθερα νευρολογικού, κληρονομικού ή βαρέως συστηματικού νοσήματος. Από όλους τους συμμετέχοντες ζητήθηκε γραπτή συγκατάθεση όσο αφορά τη λήψη αίματος για τη μελέτη του γενετικού υλικού. Επιπλέον οι ασθενείς έδωσαν τη συγκατάθεση τους για τη διενέργεια του ψυχομετρικού ελέγχου. Παρατίθεται στη συνέχεια η μεθοδολογία ανάλυσης που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα έρευνα. 2) Κλινική αξιολόγηση των παρκινσονικών ασθενών Αξιολόγηση της συμπτωματολογίας της νόσου με την Unified Parkinson s Disease Rating Scale UPDRS Η UPDRS [136] είναι μία κλίμακα αξιολόγησης της συμπτωματολογίας της νόσου που αποτελείται από 42 παραμέτρους που χωρίζονται σε 4 κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία (4 παράμετροι) αξιολογεί αδρά τη νοητική λειτουργία. Η δεύτερη κατηγορία (13 παράμετροι) ελέγχει τη λειτουργικότητα στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Η τρίτη κατηγορία (14 παράμετροι) αξιολογεί την κινητική σημειολογία. Όλες οι παράμετροι στις προαναφερθείσες κατηγορίες βαθμολογούνται από 0-4 όπου 0 είναι η απουσία συμπτώματος και 4 η βαρύτερη σημειολογία. Τέλος στην τέταρτη κατηγορία (11 παράμετροι) σημειώνονται οι παρενέργειες της θεραπείας. 194

195 Καθορισμός σταδίου της νόσου Το στάδιο της νόσου καθορίσθηκε με βάση την τροποποιημένη κλίμακα των Hoehn & Yahr [136]. H κλίμακα αποτελείται από 5 στάδια. Στο 1 ο στάδιο η νόσος είναι ετερόπλευρη. Στο 2 ο στάδιο υπάρχει αμφοτερόπλευρη σημειολογία. Στο 3 ο στάδιο εμφανίζεται διαταραχή ισορροπίας. Στο 4 ο στάδιο υπάρχει σοβαρή κινητική αναπηρία και στο 5 ο στάδιο ο ασθενής είναι καθηλωμένος στην αναπηρική καρέκλα ή στο κρεβάτι. Υπάρχουν δύο ακόμη ενδιάμεσα στάδια: το στάδιο 1.5 στο οποίο η νόσος είναι ετερόπλευρη αλλά υπάρχει και συμμετοχή του κορμού και το στάδιο 2.5 με αμφοτερόπλευρη νόσο και επαναφορά της ισορροπίας σε ήπια έλξη προς τα πίσω. 3) Ψυχομετρικός έλεγχος - Ψυχομετρικές δοκιμασίες Χρησιμοποιήθηκαν οκτώ ψυχομετρικές δοκιμασίες οι εξής: (Dementia Rating Scale (DRS), Test of Non Verbal Intelligence -2 (TONI-2), Beck Depression Inventory (BDI), η Δοκιμασία Οπτικονοητικής Ιχνηλάτησης (Trail Making A και B,) η Δοκιμασία Αξιολόγησης του Μετωπιαίου Λοβού (Frontal Assessment Battery FAB), η Δοκιμασία Λεκτικής Ροής (Word Fluency), η Δοκιμασία Μνήμης Εργασίας (working memory) και η Δοκιμασία Wisconcin Card Sorting Test (WCST). Ο συνολικός χρόνος εκπόνησής τους ήταν περίπου 2-2,5 ώρες. Συνήθως γίνονταν σε δύο φάσεις. Μία αρχική όπου καταγράφονταν λεπτομερώς τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και εκπονούνταν οι περισσότερες δοκιμασίες εκτός της δοκιμασίας WCST, η οποία πραγματοποιούνταν σε δεύτερο χρόνο για να αποφευχθεί η κόπωση και για καλύτερη συγκέντρωση και επίδοση των ασθενών. Ο χρόνος μεταξύ των δύο συνεντεύξεων δεν ξεπερνούσε τον ένα μήνα. Η όλη διαδικασία ελάμβανε χώρα σε απομονωμένο δωμάτιο παρουσία μόνον του εξεταστή και εξεταζόμενου. H κλίμακα Dementia Rating Scale -DRS [1206] είναι μία σύντομη δοκιμασία γενικού ελέγχου της νοητικής λειτουργίας, η οποία απαρτίζεται από πέντε υποκλίμακες (προσοχή, πρωτοβουλία/εμμονή, κατασκευαστική ικανότητα, αφηρημένη σκέψη και μνήμη). Η κάθε υποκλίμακα βαθμολογείται χωριστά και από το άθροισμα όλων προκύπτει το γενικό σύνολο, που αποτελεί τον δείκτη της γενικής νοητικής ικανότητας του εξεταζομένου. Η προσοχή ελέγχεται με ακουστικές-οπτικές εντολές καθώς και με λεκτικές μη λεκτικές εντολές που δίνονται στον εξεταζόμενο, η κάθε απάντηση παίρνει συ- 195

196 γκεκριμένο βαθμό με άριστα το 37. Η πρωτοβουλία/εμμονή έχει άριστα τους 37 βαθμούς. Ο εξεταζόμενος πρέπει να αριθμήσει 20 διαφορετικά πράγματα που βρίσκουμε σε ένα σούπερ-μάρκετ, να εκτελέσει εντολές και να αντιγράψει συγκεκριμένες φιγούρες. Η κατασκευαστική ικανότητα αξιολογείται με την αντιγραφή δεδομένων σχημάτων και το άριστα είναι το 6. Η υποκλίμακα αφηρημένη σκέψη εξετάζει την ικανότητα εύρεσης ομοιότητων και διαφορών μέσω λεκτικών και οπτικών παραδειγμάτων και την ικανότητα διαχωρισμού αφηρημένων εννοιών. Το συνολικό σκορ της κατηγορίας είναι 39. Και τέλος η μνήμη ελέγχεται με ερωτήσεις προσανατολισμού αλλά και με τον έλεγχο της απομνημόνευσης προτάσεων, λέξεων και σχημάτων. Το συνολικό σκορ της υποκλίμακας αυτής είναι 25 βαθμοί. Η συνολική βαθμολογία του DRS είναι 144 (άριστα). Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με συνολικό σκορ DRS 128 και κάτω [1207]. Το Test of Non Verbal Intelligence - TONI -2 [89] είναι μία εύκολη μη λεκτική δοκιμασία, η οποία αποτελείται από δύο φόρμες Α, Β, ο εξεταστής μπορεί να χρησιμοποιήσει μια από τις δύο, ενώ η δεύτερη χρησιμεύει σαν εναλλακτική σε περίπτωση επανεξέτασης. Ο εξεταστής έχει το βιβλίο με τις φιγούρες της δοκιμασίας και το φύλλο για να σημειώνει τις σωστές απαντήσεις. Το βιβλίο με τις φιγούρες τοποθετείται μπροστά από τον εξεταζόμενο, έτσι ώστε οι φιγούρες πρότυπο να βρίσκονται στην κορυφή της σελίδας και οι απαντήσεις επιλογής στο κάτω μέρος. Στην αρχή της δοκιμασίας υπάρχουν έξι παραδείγματα δοκιμαστικά για να καταλάβει ο εξεταζόμενος τη δοκιμασία, τα οποία δεν καταμετρούνται στις σωστές απαντήσεις. Ο εξεταζόμενος πρέπει να καταλάβει τη δοκιμασία και όχι να απαντά αυθόρμητα. Οι φιγούρες πρότυπο συνδυάζονται με κάποιο τρόπο μεταξύ τους, τον οποίο πρέπει να αντιληφθεί ο εξεταζόμενος για να συμπληρώσει στο κενό τη φιγούρα που συνδυάζεται με αυτές, διαλέγοντας μία από τις απαντήσεις επιλογής. Η δυσκολία της δοκιμασίας είναι σταδιακά αυξανόμενη ξεκινώντας από τις εύκολες επιλογές στις πιο δύσκολες. Οι σωστές απαντήσεις καταγράφονται και η δοκιμασία τερματίζεται εάν υπάρχουν τρεις λανθασμένες απαντήσεις σε πέντε συνεχόμενα παραδείγματα. Χρονικός περιορισμός για τη δοκιμασία δεν υπάρχει και σε γενικές γραμμές ολοκληρώνεται μέσα σε min. Αφαιρούνται οι λανθασμένες απαντήσεις και ο αριθμός που βρίσκουμε αντιστοιχεί αναλογικά με την ηλικία του εξεταζόμενου στο IQ του ασθενούς. 196

197 Το Beck Depression Inventory - BDI [1208] χρησιμοποιήθηκε για την α- ξιολόγηση της κατάθλιψης. Συμπληρώνεται από τον ίδιο τον εξεταζόμενο. Αποτελείται από 21 ομάδες προτάσεων και η κάθε ομάδα περιλαμβάνει τέσσερις προτάσεις. Ο εξεταζόμενος πρέπει να διαλέξει μία πρόταση από κάθε ομάδα, η οποία εκφράζει με τον πιο σωστό τρόπο το πώς ένιωθε την εβδομάδα που πέρασε συμπεριλαμβανομένης και της ημέρας διεξαγωγής της δοκιμασίας. Οι προτάσεις της κάθε ομάδας βαθμολογούνται από το 0-3 (η πρώτη =0, η δεύτερη =1, η τρίτη=2 και η τέταρτη=3). Το συνολικό άθροισμά τους είναι και το συνολικό σκορ. Η δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης-trail Making (Α και Β), είναι μία δοκιμασία ελέγχου της εκτελεστικής λειτουργίας, αλλά εξετάζει ταυτόχρονα την ψυχοκινητική ταχύτητα και την οπτική αντίληψη. Ο εξεταζόμενος καλείται να συνδέσει 1) αριθμούς από το 1-25 οι οποίοι δεν είναι τοποθετημένοι με τη σειρά και 2) αριθμούς από το 1-13 και γράμματα από το Α-Μ, διαδοχικά, τον κάθε αριθμό με το αντίστοιχο γράμμα. Καταμετρούνται ο χρόνος που χρειάσθηκε ο κάθε εξεταζόμενος για την κάθε μία δοκιμασία χωριστά αλλά και τα συνολικά λάθη που διέπραξε. Πριν να αρχίσει η δοκιμασία υπάρχει δοκιμαστική προσπάθεια για τον εξεταζόμενο για να κατανοήσει τι θα πρέπει να κάνει [1209]. Η δοκιμασία Frontal Assessment Battery - FAB [1210] είναι μία δοκιμασία ελέγχου της μετωπιαίας λειτουργίας και ιδιαίτερα της εκτελεστικής λειτουργίας. Εξετάζει διαφορετικές παραμέτρους όπως την αντιληπτική ικανότητα, τη νοητική ευελιξία, τον προγραμματισμό, την ευαισθησία στην παρεμβολή, την ικανότητα α- ναστολής και την αυτονομία στο περιβάλλον. Συγκεκριμένα η αντιληπτική ικανότητα εξετάζεται με τις ομοιότητες, ο εξεταζόμενος καλείται π.χ. να βρει σε τι μοιάζουν ένα μήλο από μία μπανάνα, ένα τραπέζι από μία καρέκλα και ένα τριαντάφυλλο με μία μαργαρίτα. Τρεις σωστές απαντήσεις δίνουν 3 βαθμούς, οι δύο σωστές απαντήσεις δίνουν 2 βαθμούς και η μία έναν βαθμό. Η νοητική ευελιξία, εξετάζεται καλώντας τον εξεταζόμενο να α- ριθμήσει όσες περισσότερες λέξεις μπορεί μέσα σε ένα λεπτό, οι οποίες ξεκινούν από το γράμμα Σ. Περισσότερες από 9 λέξεις βαθμολογούνται με 3 βαθμούς από 6-9 με 2, από 3-5 με έναν βαθμό και οι λιγότερες με 0 βαθμούς. Ο προγραμματισμός ελέγχεται με τη δοκιμασία του Luria εναλλάσσοντας χτύπημα με το δάχτυλο-την άκρη της παλάμης-την παλάμη. Προηγείται επίδειξη της δοκιμασίας από τον εξεταστή. Στη συνέχεια ο εξεταζόμενος καλείται να την 197

198 επαναλάβει μόνος του. Αν επιτύχει 6 σωστές αλληλουχίες μόνος του παίρνει 3 βαθμούς, σε τρεις προσπάθειες μόνος του παίρνει 2 βαθμούς και σε 3 προσπάθειες αλλά με βοήθεια 1 βαθμό. Μηδενικό είναι το σκορ επί αδυναμίας του ασθενούς να εκτελέσει τη δοκιμασία ακόμη και με τη βοήθεια του εξεταστή. Η αντίσταση στην παρεμβολή ελέγχεται με την εξής δοκιμασία. Ο εξεταστής χτυπά το χέρι στο τραπέζι μία φορά ενώ ο εξεταζόμενος δύο, αυτό γίνεται 3 φορές Στη συνέχεια ο εξεταστής χτυπά το χέρι του στο τραπέζι 2 φορές ενώ ο εξεταζόμενος 1, Η αλληλουχία είναι η εξής: Όταν ο εξεταζόμενος δεν έκανε κανένα λάθος έπαιρνε 3 βαθμούς, από 1-2 λάθη 2 βαθμούς πάνω από δύο λάθη 1 βαθμό και όταν ο εξεταζόμενος ακολουθούσε το χτύπημα του εξεταστή για τουλάχιστον 4 συνεχόμενες φορές δεν έπαιρνε βαθμό. Η ικανότητα αναστολής ελέγχεται με παρόμοιο τρόπο. Ο εξεταζόμενος χτυπά μία φορά όπως και ο εξεταστής Αλλά δεν πρέπει να χτυπήσει όταν ο εξεταστής χτυπά 2 φορές, Η αλληλουχία είχε ως εξής: Κανένα λάθος βαθμολογούνται με 3 τρεις βαθμούς, 1-2 λάθη με 2 βαθμούς, παραπάνω από 2 λάθη 1 βαθμό και όταν ο εξεταζόμενος ακολουθούσε το χτύπημα του εξεταστή για τουλάχιστον 4 συνεχόμενες φορές δεν έπαιρνε βαθμό. Η αυτονομία στο περιβάλλον ελέγχεται με την δοκιμασία της αρπακτικής συμπεριφοράς. Εξεταστής και εξεταζόμενος κάθονται απέναντι και ο εξεταστής πλησιάζει τις παλάμες του ανοικτές στις παλάμες του εξεταζόμενου και τις αγγίζει. Αν αυτός πιάσει τις παλάμες του εξεταστή αυτόματα ο εξεταστής του λέει να τις αφήσει. Το σκορ είναι 3 βαθμοί όταν ο εξεταζόμενος δεν αγγίζει τον εξεταστή, 2 όταν ο εξεταζόμενος διστάζει και ρωτάει τι πρέπει να κάνει, ένας βαθμός όταν αγγίζει τις παλάμες χωρίς δισταγμό και 0 όταν τις αγγίζει ακόμη και αν του έχει δοθεί η εντολή να μην το κάνει. Το συνολικό σκορ του FAB είναι το 18 το οποίο αντιστοιχεί στο άριστα. Η δοκιμασία λεκτικής ευφράδειας Word Fluency [545,1211] απαιτούσε από τον εξεταζόμενο να απαριθμήσει μέσα σε ένα λεπτό όσες περισσότερες λέξεις μπορούσε από συγκεκριμένη κάθε φορά κατηγορία (ζώα, φρούτα, αντικείμενα και τα γράμματα Χ, Α, Σ). Όταν ο εξεταζόμενος απαριθμούσε 9 και πλέον λέξεις βαθμολογούνταν με άριστα τρεις βαθμούς, από 6-9 λέξεις με 2 βαθμούς, από 3-5 λέξεις 1 βαθμό και λιγότερο από 3 λέξεις 0 βαθμούς. 198

199 Η δοκιμασία της μνήμης εργασίας [732] ελέγχει τη λειτουργική μνήμη. Αποτελείται από ομάδες προτάσεων και η κάθε ομάδα περιέχει συγκεκριμένο αριθμό προτάσεων (ο αριθμός των προτάσεων αυξάνεται σταδιακά σε κάθε επόμενη ομάδα). Ο εξεταστής διαβάζει στον εξεταζόμενο τις προτάσεις και τον καλεί να α- πομνημονεύσει την τελευταία λέξη της κάθε πρότασης και να την επαναλάβει. Η κάθε λέξη που θυμάται ο εξεταζόμενος αντιστοιχεί και σε ένα βαθμό. Όσο περισσότερες προτάσεις απομνημονεύσει ο εξεταζόμενος τόσο μεγαλύτερο είναι και το σκορ που επιτυγχάνει. Η Δοκιμασία Wisconcin Card Sorting Test - WCST [648] είναι μία δοκιμασία η οποία σχετίζεται, κυρίως με τον μετωπιαίο λοβό. Με τη συγκεκριμένη δοκιμασία αξιολογείται η εκτελεστική λειτουργία καθώς προϋποθέτει να μπορεί ο α- σθενής να καταστρώσει μία στρατηγική σχεδιασμού, την ικανότητα οργάνωσης, την ικανότητα χρησιμοποίησης περιβαλλοντολογικών αναδρομών για την επίτευξη γνωστικών έργων, στοχευόμενη συμπεριφορά, αυθόρμητες απαντήσεις και καλή λειτουργία της μνήμης εργασίας. Αποτελείται από 4 κάρτες πρότυπο και 128 κάρτες, οι οποίες απεικονίζουν διαφορετικά σχήματα (σταυρούς, κύκλους, τρίγωνα, αστέρια) σε διαφορετικά χρώματα (κόκκινο, κίτρινο, μπλε, ή πράσινο) και αριθμό σχημάτων (ένα, δύο, τρία, τέσσερα). Ο εξεταστής θέτει ως τις 4 αυτές κάρτες πρότυπο, απέναντι από τον εξεταζόμενο, βάση των οποίων γίνονται οι συγκρίσεις με όλες τις υπόλοιπες, με φορά από αριστερά προς τα δεξιά, ένα κόκκινο τρίγωνο, δύο πράσινα αστέρια, τρεις κίτρινοι σταυροί και τέσσερις μπλε κύκλοι. Στη συνέχεια δίνονται στον εξεταζόμενο διαδοχικά οι 128 κάρτες, τις οποίες πρέπει να τοποθετήσει κάτω από τις κάρτες πρότυπο με τρόπο που αυτός νομίζει ότι ταιριάζουν με τις κάρτες πρότυπο. Ο εξεταστής ενημερώνει τον εξεταζόμενο μόνο αν απάντησε σωστά ή λάθος, αλλά δεν του δίνει οδηγίες για τον κανόνα σύμφωνα με τον οποίο πρέπει να τοποθετηθούν οι κάρτες. Μόλις ο εξεταζόμενος συμπληρώσει έναν αριθμό από 10 συνεχόμενες σωστές απαντήσεις ως προς το χρώμα, ο εξεταστής αλλάζει τον κανόνα, σε σχήμα ή αριθμό σχημάτων, χωρίς να προειδοποιήσει τον εξεταζόμενο, απαιτώντας έτσι από αυτόν να αντιληφθεί την αλλαγή και να καταστρώσει μια καινούργια στρατηγική. Με τον ίδιο τρόπο το WCST συνεχίζεται μέσα από την εναλλαγή έργων, διαμέσου των τριών κατηγοριών (χρώμα, σχήμα, αριθμό σχημάτων). Κάθε σωστή απάντηση σημειώνεται από τον εξεταστή, ενώ σε λάθος απάντηση ο εξεταστής ξε- 199

200 κινά να μετράει από την αρχή τις σωστές απαντήσεις. Η δοκιμασία WCST δεν α- παιτεί συγκεκριμένο χρόνο, συνήθως διαρκεί min. Ο εξεταστής συμπληρώνει στη δεύτερη σελίδα τις σωστές απαντήσεις, έως ότου συμπληρωθούν 10, στην πρώτη καταγράφονται τα στοιχεία του εξεταζόμενου. Επίσης ο εξεταστής σημειώνει αν η κάρτα του εξεταζόμενου συμβαδίζει με την κάρτα πρότυπο σε μία μόνο παράμετρο. Αν η απάντηση συμβαδίζει π.χ. με την κάρτα πρότυπο μόνο στο χρώμα σημειώνεται C, F, N, O. Αν η κάρτα του εξεταζόμενου συμβαδίζει με την κάρτα πρότυπο σε δύο παραμέτρους π.χ. χρώμα και σχήμα σημειώνεται C, F,N. Σε τρεις παραμέτρους C, F, N, O, ενώ αν η κάρτα του εξεταζόμενου δεν ταιριάζει με καμία από τις παραμέτρους των καρτών πρότυπο, τότε σημειώνεται C, F, N, O. Στο τέλος καταγράφονται οι σωστές απαντήσεις οι οποίες ανά 10 απαρτίζουν μία συμπληρωμένη κατηγορία, με άριστα τις 6 κατηγορίες. Προσμετρούνται επίσης ο συνολικός αριθμός των σωστών απαντήσεων και των λαθών και διαφοροποιούνται από το αν χαρακτηρίζονται από εμμονή ή όχι. Ιδιαίτερη σημασία έχει η περίπτωση που ο ασθενής αδυνατεί να συμπληρώσει μια κατηγορία επιτυγχάνοντας μία σειρά 10 σωστών απαντήσεων, αλλά ενδιάμεσα αλλάζει τον κανόνα ταξινόμησης (failure to maintain set). Συνολικά η δοκιμασία WCST δίνει 16 παραμέτρους: Σύνολο προσπαθειών, σύνολο σωστών απαντήσεων, σύνολο λαθών, λάθη (%), απαντήσεις με εμμονή, απαντήσεις με εμμονή (%),λάθη εμμονής, λάθη εμμονής (%), λάθη χωρίς εμμονή, λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%), απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου, απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%), αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών, προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας, αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας, ικανότητα για νέα μάθηση. 4) Γενετικός έλεγχος I. Απομόνωση DNA. II. PCR και ηλεκτροφόρηση της PCR. III. Πέψη και ηλεκτροφόρηση πέψης. IV. Φωτογράφηση και γενοτύπηση. Απομόνωση DNA Η απομόνωση του DNA από τα δείγματα περιφερικού αίματος του συνόλου των παρκινσονικών ασθενών και των ασθενών της ομάδας ελέγχου έγιναν με πακέ- 200

201 τα αντιδραστηρίων του εμπορίου (Promega Kit), η διαδικασία αυτή παρατίθεται στη συνέχεια. Από την ολική ποσότητα αίματος μαζί με αντιπηκτικό EDTA, ελήφθησαν 300μl σε σωληνάριο με 900μl CLS (cell lysis solution), το οποίο προκαλεί τη λύση των ερυθροκυττάρων. Το μείγμα παρέμεινε σε θερμοκρασία δωματίου για 10min και αρχικά φυγοκεντρήθηκε στις 3200rpm για 1min. Ακολούθησε διαχωρισμός του ιζήματος και τοποθέτηση του eppendorf σε Vortex. Προστέθηκαν 300μl Nuclei Lysis για να καταστραφούν τα λευκά αιμοσφαίρια και έγινε ομογενοποίηση. Το επόμενο βήμα ήταν η προσθήκη 100μl Protein Precipitation Solution που βοηθά στην κατακρήμνιση των πρωτεϊνών και Vortex για 2min για το σχηματισμό συσσωμάτων και μία φυγοκέντρηση για 3.5min. Η υδάτινη φάση που προκύπτει περιέχει το DNA και το ίζημα κατακρημνισμένες πρωτεΐνες και μεμβράνες. Στη συνέχεια προστέθηκαν 300μl διαλύματος ισοπροπανόλης σε σωληνάριο που περιείχε μόνο το υπερκείμενο για να γίνει η κατακρήμνιση του DNA. Το μείγμα τοποθετείται στο ρότορα για να ανακινηθεί και στη φυγοκέντρηση για άλλα 2min. Το υπερκείμενο διάλυμα πετιέται και προσθέτουμε 300μl αιθανόλης 70% για να καθαρισθεί το DNA. Ακολουθεί ανακίνηση στο ρότορα και φυγοκέντρηση για 2 λεπτά. Η υδάτινη φάση αφαιρείται, παραμένει το ίζημα (DNA) στον πυθμένα. Το επόμενο στάδιο είναι το υδατόλουτρο στους 65 0 C για 10 λεπτά για να ξεπλυθεί από την αιθανόλη. Στο τέλος προσθέτουμε 100μl Rehydratation solution για να διαλυτοποιηθεί καλά το DNA. Τα δείγματα τοποθετούνται στην κατάψυξη στους (-4 0 C). Η αλυσιδωτή Αντίδραση πολυμεράσης (PCR) Η μέθοδος επινοήθηκε το 1983 από τον Κary B. Mullis και του έδωσε το βραβείο NOBEL χημείας το Η ανακάλυψή της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, η οποία είναι μια τεχνική που χρησιμοποιείται για την ποσοτική ενίσχυση με ακρίβεια ενός συγκεκριμένου τμήματος DNA, ήταν το σημείο έκρηξης στη μοριακή διαγνωστική [1212,1213]. Το 1986 εμφανίστηκαν οι θερμικοί κυκλοποιητές και το 1988 η θερμοανθεκτική Taq DNA πολυμεράση. Επίσης το 1991 έγινε η ανακάλυψη της θερμοανθεκτικής αντίστροφης μεταγραφάσης (rtth) με τη βοήθεια της οποίας μελετήθηκαν οι (RNA) ιοί και η αντίστροφη μεταγραφή από RNA σε cdna για τη μελέτη της έκφρασης των γονιδίων [1214,1215]. Όλες οι παραπάνω ανακαλύψεις έκαναν εφικτή την αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονι- 201

202 διώματος. Η χρήση γενετικών πληροφοριών βοηθάει όλο και περισσότερο στη διάγνωση και την αποτελεσματικότερη θεραπεία των ασθενών. Η PCR μιμείται την φυσιολογική διεργασία πολλαπλασιασμού DNA στο κύτταρο, επιτρέπει την ενζυματική σύνθεση συγκεκριμένου τμήματος αλληλουχίας του DNA μεγέθους από 100 ζεύγη βάσεων (bp) έως >2000 σε λίγες ώρες. Με αποτέλεσμα από αμελητέα ποσότητα υποστρώματος (1-2 κύτταρα), να παράγονται πολλά αντίγραφα (~ ) ενός συγκεκριμένου τμήματος DNA οριοθετημένο από τους εκκινητές. Η DNA πολυμεράση συνθέτει συμπληρωματική έλικα DNA σε κατεύθυνση 5 >3 χρησιμοποιώντας ως υπόστρωμα μονόκλωνο DNA ξεκινώντας από μια περιοχή δίκλωνου DNA. Αυτό επιτυγχάνεται με τη βοήθεια δύο εκκινητών, τα οποία είναι ολιγονουκλεοτίδια, μήκους βάσεων που υβριδίζονται με τις συμπληρωματικές αλυσίδες του υποστρώματος DNA που έχουν αναδιαταχθεί σε υψηλή θερμοκρασία. Η όλη διαδικασία επαναλαμβάνεται για κύκλους και κάθε κύκλος έχει τα εξής τρία στάδια: I. Θερμική αποδιάταξη (Denaturation) του DNA στους ο C για 1min. Αυτό γίνεται για τον διαχωρισμό των συμπληρωματικών αλυσίδων DNA. Αποδιάταξη του δίκλωνου DNA. II. Υβριδισμός (Annealing) των δύο εκκινητών με τις συμπληρωματικές προς αυτούς αλληλουχίες στις απέναντι αλυσίδες DNA. Θερμοκρασία ο C για 1min. III. Επιμήκυνση πολυμερισμός (Extension) των πλέον υβριδισμένων εκκινητών. Οι οποίοι με την κατάλυση της Taq DNA πολυμεράσης και των dntps (3,4) σε θερμοκρασία 72 ο C και για 1-2 min συνθέτουν συμπληρωματικό DNA. Η συνολική αντίδραση πραγματοποιείται σε ένα μικρό σωληνάριο και σε όγκο 10-50μl και περιλαμβάνει: 1. Απομονωθέν DNA του εξεταζόμενου ασθενή. 2. Ιόντα μαγνησίου (Mg 2+ ), τα οποία βοηθούν στη δράση της πολυμεράσης. 3. Δεοξυριβοτριφωσφορικά νουκλεοτίδια (deoxynucleotide triphosphates των τεσσάρων αζωτούχων βάσεων, dntps:datp, dctp, dgtp, dttp). Η ενέργεια από την υδρόλυσή τους βοηθά στον πολυμερισμό. 202

203 4. Ειδικό ρυθμιστικό διάλυμα (PCR Buffer), βοηθά στην καλύτερη λειτουργία της πολυμεράσης καθορίζοντας το ph της αντίδρασης. 5. Διαλύτη, απιονισμένο νερό. 6. Ολιγονουκλεοτίδια εκκινητές (primers) για τον υβριδισμό ένας πρόσθιος, forward (fw) και ένας ανάστροφος, reverse (rv). Οι εκκινητές είναι απόλυτα συμπληρωματικοί συγκεκριμένου τμήματος DNA στόχου. 7. Θερμοανθεκτική DNA πολυμεράση. Ευρέως χρησιμοποιείται η Taq polymerase, η οποία απομονώνεται από το θερμόφιλο βακτήριο Thermus aquaticus. 8. Η όλη αντίδραση υλοποιείται σε ειδικό μηχάνημα που ονομάζεται θερμικός κυκλοποιητής (PCR thermal cycler). Μετά το τέλος της αντίδρασης τα δείγματα DNA διατηρούνται στους 4 0 C. Το απαραίτητο υλικό για την ανίχνευση του DNA, το λαμβάνουμε από περιφερικό αίμα, κύτταρα στοματικού ή ρινικού βλεννογόνου, διάφορους ιστούς και αμνιακό υγρό. Για τις λοιμώξεις χρησιμοποιούνται ορός, πλάσμα, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, κόπρανα ή ούρα. Στις μελέτες για την ύπαρξη κακοήθειας, μπορούν να ληφθούν και δείγματα από μυελό των οστών ή λεμφαδένων [1216,1217]. Πολυμορφισμός COMT Val158Met Περιοχή γονιδίου: κωδικόνιο 158 του γονιδίου της COMT, χρωμόσωμα 22q11.2. Ενισχυμένη ακολουθία :136bp. Πρόσθιος εκκινητής (Forward primer, Fw): 5 -TCGTGGACGCCGTGATTCAGG-3 Ανάστροφος εκκινητής (Reverse primer, Rv): 5 -AGGTCTGACAACGGGTCAGGC-3 Πίνακας 1: Πρωτόκολλο της PCR για τον πολυμορφισμό COMT Val158 Met ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ Cαρχ Cτελ Τελικός όγκος που χρησιμοποιείται στο πρωτόκολλο PCR DNA 50ngr/μl 50ngr/μl 2μl PCR Buffer 10X 1X 2,5μl MgCl2 25mM 1,5mM 1,5μl dntps 5mM 0,1mM/dNTP 0,5μl Εκκινητής Fw 200pmol/μl 10 pmol/μl 1μl Εκκινητής Rv 200 pmol/μl 10 pmol/μl 1μl Taq πολυμεράση 5U/μl 1 U/25μl 0,2μl dh2o 16,3μl 203

204 Το πρόγραμμα της αντίδρασης της PCR έχει ως εξής: 4 λεπτά αρχική αποδιάταξη στους 94 0 C. 34 κύκλοι που περιελάμβαναν: sec θερμική αποδιάταξη στους 94 0 C (denaturation) sec πρόσδεσης των εκκινητών (anneling) στους 55 0 C sec σύνθεση της συμπληρωματικής αλυσίδας στους 72 0 C 10 min τελική σύνθεση της συμπληρωματικής αλυσίδας στους 72 0 C. Πολυμορφισμός ΜΑΟ Β Περιοχή γονιδίου: ιντρόνιο 13,του γονιδίου της ΜΑΟ Β. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΜΑΟ Β βρίσκεται στο Χ χρωμόσωμα (Χp11.4-p11.3). Ενισχυμένη ακολουθία:232bp. Πρόσθιος εκκινητής (Forward primer, Fw): 5 -GGAACCTCTTATACCACAGG-3 Ανάστροφος εκκινητής (Reverse primer, Rv): 5 -GACTGCCAGATTTCATCCTC-3 Πίνακας 2: Πρωτόκολλο της PCR για τον πολυμορφισμό ΜΑΟ Β ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ Cαρχ Cτελ Τελικός όγκος που χρησιμοποιείται στο πρωτόκολλο PCR DNA 50ngr/μl 50ngr/μl 2μl PCR Buffer 10X 1X 2,5μl MgCl2 25mM 1,5mM 1,5μl DNTPs 5mM 0,1mM/dNTP 0,5μl Εκκινητής Fw 200pmol/μl 10 pmol/μl 1μl Εκκινητής Rv 200 pmol/μl 10 pmol/μl 1μl Taq πολυμεράση 5U/μl 1 U/25μl 0,2μl H2O 16,3μl Το πρόγραμμα της αντίδρασης PCR έχει ως εξής: 4 λεπτά αρχική αποδιάταξη στους 94 0 C. 34 κύκλοι που περιελάμβαναν: 1) 40 sec θερμική αποδιάταξη στους 94 0 C. 2) 30 sec πρόσδεσης των εκκινητών (anneling) στους 54 0 C. 3) 40 sec σύνθεση της συμπληρωματικής αλυσίδας στους 72 0 C. 10 min τελική σύνθεση της συμπληρωματικής αλυσίδας στους 72 0 C. 204

205 Ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης Το DNA κινείται μέσα σε ηλεκτρικό πεδίο διότι είναι αρνητικά φορτισμένο. Κατά τη διάρκεια της ηλεκτροφόρησης το βλέπουμε να κινείται πάνω στην πηκτή αγαρόζης. Η κίνηση του και η ευκολία με την οποία μετακινείται εξαρτάται από το μέγεθός του. Για να το ξεχωρίζουμε πάνω στο πήκτωμα, προσθέτουμε βρωμιούχο αιθίδιο (EtBr). Υφίστανται κάποιοι παράγοντες από τους οποίους εξαρτάται η μετακίνηση του DNA πάνω στην πηκτή αγαρόζης όπως: 1. Τη συγκέντρωση της αγαρόζης. Όσο πιο υψηλή είναι τόσο μικρότερους πόρους σχηματίζει, με συνέπεια να διαχωρίζει και μικρότερα κομμάτια DNA. 2. Τη θέση του DNA στο χώρο. Κυκλικό ή γραμμικό ή βρίσκεται σε άλλη ενδιάμεση κατάσταση. 3. Το μέγεθός του DNA. Η κινητικότητα είναι αντιστρόφως ανάλογη προς το δεκαδικό λογάριθμο του μοριακού βάρους του DNA. 4. Η κινητικότητα στην πηκτή αγαρόζης εξαρτάται και από το ρυθμιστικό διάλυμα. 5. Η ένταση του ρεύματος παίζει ρόλο στην ηλεκτροφορητική κινητικότητα του DNA. Σε μικρή ένταση (χαμηλή τάση) το γραμμικό DNA κινείται ανάλογα με την τάση που εφαρμόζουμε. Όταν αυξάνουμε την τάση αυξάνεται και η κίνηση των μεγαλύτερων κομματιών του DNA με διαφορετικό τρόπο για το καθένα. Αυτό απαιτεί μεγάλη προσοχή διότι μεταβάλλεται η αξιοπιστία της διαχωριστική ικανότητας της πηκτής ανάλογα με την τάση που εφαρμόζουμε. Σύνθεση gel αγαρόζης Σε ειδική ζυγαριά ακριβείας ζυγίζουμε την ποσότητα της αγαρόζης. Βάζουμε ρυθμιστικό διάλυμα TBE1X σε κωνική φιάλη. Η ποσότητά του εξαρτάται από το πλαίσιο της συσκευής ηλεκτροφόρησης που θα χρησιμοποιήσουμε (μεγάλη ή μικρή). Το TBE1X περιέχει: 89mMTris- base, 89mM Βορικό οξύ και EDTA 0,01Μ σε ph8 και είναι ο ηλεκτροφορητικός αγωγός της πηκτής. Τοποθετούμε σε κωνική φιάλη το μείγμα 90mlH20+ 10ml TBE και προσθέτουμε ποσότητα 2% αγαρόζης που έχουμε ζυγίσει από πριν. Αναδεύουμε το μείγμα προσεκτικά, το τοποθετούμε σε φούρνο μικροκυμμάτων και περιμένουμε έως ότου διαλυθεί εξολοκλήρου η α- γαρόζη, αναδεύοντας ενδιάμεσα μέχρι να γίνει διαυγές το διάλυμα. Εφόσον κρυώσει η κωνική φιάλη, προσθέτουμε το βρωμιούχο εθίδιο (5χ10-5 w/v) και τοποθετού- 205

206 με το μείγμα στο πλαίσιο της ηλεκτροφόρησης. Προηγουμένως τοποθετoύμε τα «ειδικά χτενάκια» σε κατάλληλη θέση, τα οποία αποτελούν τους υποδοχείς των δειγμάτων DNA στην πηκτή αγαρόζης. Ηλεκτροφόρηση σε gel αγαρόζης Το μείγμα παραμένει σε αυτή τη θέση έως ότου κρυώσει και σχηματιστούν οι θέσεις υποδοχής (45min) όπου και αφαιρούνται τα «ειδικά χτενάκια». Προσθέτουμε ρυθμιστικό διάλυμα TBE1X μέχρι να καλυφθούν πλήρως οι θέσεις φορτώματος του gel. Το ρυθμιστικό διάλυμα χρησιμεύει στο να κλείσει το κύκλωμα για την ηλεκτροφόρηση. Κατά τη διαδικασία χρησιμοποιείται ένα διάλυμα φορτώματος, το οποίο περιέχει: 10% γλυκερόλη, 10Mm EDTA και 0,025% orange χρωστικής. Η χρωστική μας βοηθάει στο να βλέπουμε την πορεία του DNA πάνω στο gel αγαρόζης. Η γλυκερόλη με τη σειρά της μετατρέπει το ειδικό βάρος του DNA, αυξάνοντάς το σε σχέση με αυτό του διαλύματος ηλεκτροφόρησης, συγκρατώντας το μέσα στα ειδικά χτενάκια και μη επιτρέποντας τη διάχυσή του έξω από το gel. Από το συγκεκριμένο διάλυμα παίρνουμε 3μl και 5μl από το προϊόν της PCR. Στην αρχή ή στο τέλος της σειράς των δειγμάτων φορτώνεται και το ladder (ειδικός δείκτης). Ο συγκεκριμένος δείκτης διαθέτει γνωστή βαθμονόμηση και μέγεθος και μας βοηθά ώστε να συγκρίνουμε τα δικά μας δείγματα στο τέλος, σχετικά με το μέγεθός τους σε ζεύγη βάσεων. Κλείνουμε τη συσκευή ηλεκτροφόρησης και ρυθμίζουμε τις ανάλογες συνθήκες (ισχύς, τάση, ρεύμα). Στη συνέχεια στο ειδικό μηχάνημα υπεριώδους ακτινοβολίας βλέπουμε το DNA και το φωτογραφίζουμε, αποθηκεύοντας το υλικό. Πέψεις με ένζυμα περιορισμού (Polymerase Cain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP) Με όλα τα παραπάνω στάδια έχουμε επιτύχει να απομονώσουμε DNA συγκεκριμένου δείγματος και να το ενισχύσουμε με την τεχνική της PCR. Ακολουθεί η κατάτμηση του DNA σε συγκεκριμένες θέσεις αναγνώρισης με κατάλληλες ενδονουκλεάσες περιορισμού και ανάλυση του αποτελέσματος ως πολυμορφισμός μήκους θραύσματος από το περιοριστικό ένζυμο. Οι ενδονουκλεάσες περιορισμού α- ναγνωρίζουν συγκεκριμένες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων στο DNA διασπώντας και τους δύο φωσφοδιεστερικούς δεσμούς στην περιοχή αναγνώρισης. Οι αλληλουχίες 206

207 του DNA στις οποίες στοχεύουν οι ενδονουκλεάσες είναι μικρού μήκους, 4-8 ζεύγη νουκλεοτιδίων. Επομένως τα RFLPs βασίζονται στο γεγονός ότι προκύπτουν πολυμορφισμοί του DNA μετά από αλλαγές κατά μήκος της αλληλουχίας των βάσεων του. Για την διαδικασία της πέψης του DNA (προϊόν της PCR) θα πρέπει να επιδράσει η ενδονουκλεάση σε κατάλληλο μείγμα: Πρωτόκολλο πέψεως Ποσότητα ενισχυμένου τμήματος DNA, το προϊόν της PCR (PCR product) σε μl, 10μl συνήθως. Ρυθμιστικό διάλυμα Βuffer (σε μl). Oρός αλβουμίνης βοδιού (BSA, Bovine serum albumin) σε μl. Η ενδονουκλεάση, το ένζυμο. Απεσταγμένο νερό. Η σειρά που ακολουθείται είναι: πρώτο το νερό, δεύτερο προστίθεται το Buffer, έπεται το ένζυμο το οποίο φυλάσσεται σε κατάψυξη και τελευταίο το προϊόν DNA. Οι ενδονουκλεάσες, δηλαδή το ένζυμο είναι αυτές που καθορίζουν το αναλυτικό πρωτόκολλο καθώς και τις ποσότητες από τα παραπάνω συστατικά. Στη συγκεκριμένη διατριβή ο συνολικός όγκος μείγματος που χρησιμοποιήθηκε είναι 20 μl. Στους πίνακες 3,4, παρατίθενται οι συνθήκες των αντιδράσεων για τους πολυμορφισμούς της COMT Val158Met και ΜΑΟ Β. Πίνακας 3 Συστατικά μείγματος για την πέψη του πολυμορφισμού της COMT Val158Met PCR product Buffer BSA Nla III H2O Σύνολο Ποσότητα 10μl 2μl 2μl 0,2μl 5,8μl 20μl 207

208 Πίνακας 4 Συστατικά μείγματος για την πέψη του πολυμορφισμού ΜΑΟ Β PCR product Buffer 10X BSA Tsp45I H2O Σύνολο Ποσότητα 10μl 2μl 0,5μl 0,3μl 7,2μl 20μl Στη συνέχεια η ενδονουκλεάση αφήνεται να δράσει για την ίδια θερμοκρασία για περίπου 4-5 ώρες. Ακολουθεί η ηλεκτροφόρηση των προϊόντων της πέψης. Στους παραπάνω πολυμορφισμούς το gel αγαρόζης ήταν 4%. Τέλος έγινε η φωτογράφηση των αποτελεσμάτων και η γονοτύπηση τους. COMT Το COMT H αλλήλιο (high enzyme activity) oμόζυγο, ανιχνεύεται μεταξύ των ζωνών 136bp και 81bp και το συμβολίζουμε ως H/H. Το COMT L (low enzyme activity) oμόζυγο αλλήλιο L/L, μεταξύ 96,81 και 40bp. Το ετερόζυγο αλλήλιο, H/L μεταξύ 136,96 και 81bp. MAO B Το MAO B, A/A ομόζυγο αλλήλιο ανιχνεύεται μεταξύ 146 και 86bp. Το G/G ομόζυγο αλλήλιο, στις 232bp και το A/G ετερόζυγο αλλήλιο μεταξύ 232 και 146bp [1154]. 5) Στατιστική επεξεργασία Αρχικά έγινε διερευνητική αξιολόγηση των δεδομένων όσον αφορά την διασπορά τους, μέσω ιστογραμμάτων κατανομής των τιμών της κάθε μεταβλητής και με τη δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov ενός δείγματος, για την επιβεβαίωση της κανονικής κατανομής (Gauss). Οι μέσες τιμές των ποσοτικών μεταβλητών με κανονική κατανομή, συγκρίθηκαν σε διμερή βάση με τη δοκιμασία t (Student), για δύο ανεξάρτητα δείγματα, εφόσον η μεταβλητότητα τους δεν διέφερε σημαντικά, με βάση τη δοκιμασία του Levene. Σε κάθε άλλη περίπτωση καθώς και στις διατάξιμες 208

209 μεταβλητές, οι συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων ασθενών έγιναν με τη μη παραμετρική δοκιμασία, Mann Whitney U test για δύο ανεξάρτητα δείγματα. Η σημαντικότητα αξιολογήθηκε με βάση τη δίπλευρη μέθοδο ακρίβειας (exact). Σε περίπτωση που οι συγκρίσεις των μέσων τιμών αφορούσαν περισσότερες από δύο ομάδες, χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία απλής ανάλυσης της μεταβλητότητας (ANOVA), όταν αυτή ήταν εφαρμόσιμη, με βάση τη δοκιμασία ομοιογένειας της μεταβλητότητας του Levene. Σε αντίθετη περίπτωση χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Kruskal-Wallis. H post hoc ανάλυση της ANOVA έγινε με τη δοκιμασία Scheffe [1218]. Για την ανάλυση των ποιοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ2. Οι συσχετίσεις των αποτελεσμάτων των ψυχομετρικών δοκιμασιών μεταξύ τους υπολογίστηκαν με το συντελεστή rho του Spearman, εκτός από τη συσχέτιση των επιδόσεων στις δοκιμασίες DRS και ΤΟΝΙ-2, όπου χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής r του Pearson, λόγω κανονικής κατανομής των τιμών και των δύο μεταβλητών. Ως επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε το p=0,05 [1219]. Οι αναλύσεις των δεδομένων έγιναν ηλεκτρονικά με τα στατιστικά προγράμματα: 1. SPSS v for Windows. 209

210 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. ΚΛΙΝΙΚΟ-ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ Οι ασθενείς που πήραν μέρος στη μελέτη ήταν 130. Οι άνδρες υπερείχαν των γυναικών (77/53). Στους πίνακες 1 και 2 φαίνονται τα δημογραφικά στοιχεία των α- σθενών. Πίνακας 1 Μέση ηλικία και εκπαίδευση των παρκινσονικών ασθενών Δ/ά στοιχεία Μ.Τ±Τ.Α 95% Δ.Ε Ηλικία 60,58±9,51 58,92-62,23 Εκπαίδευση 9,66±4,31 8,91-10,41 Μ.Τ= μέση τιμή, Τ.Α= τυπική απόκλιση, 95% Δ.Ε= 95% διάστημα εμπιστοσύνης της μέσης τιμής. Πίνακας 2 Κατανομή των ασθενών κατά φύλο, προτίμηση χεριού & πλευρά έναρξης της νόσου Φύλο Παρκινσονικοί Ποσοστά Προτίμηση χεριού Πλευρά έναρξης Άνδρες 77 59,2% Γυναίκες 53 40,8% Δεξιόχειρες ,9% Αριστερόχειρες 4 3,1% Έναρξη Δεξιά 68 52,3% Έναρξη ΑΡ/ά 62 47,7% 210

211 Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 3. Πίνακας 3 Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Κλινικά χαρ/κά Μ.Τ ±Τ.Α 95% Δ.Ε Διάμεσος Ηλικία έναρξης 52,78±7,98 51,23-54,34 53,0 Διάρκεια νόσου 7,79±5,48 6,84-8,74 6,0 Στάδιο (Hoehn -Yahr) 2,14±0,57 2,04-2,24 2,0 UPDRS (μέρος ΙII) 20.63±9,03 19,06-22,20 20,0 Τρόμος 0,90±0,95 0,73-1,06 1,0 Βραδυκινησία 1,75±0,62 1,65-1,86 2,0 Δυσκαμψία 1,66±0,66 1,55-1,78 2,0 Μέση δόση L-Dopa (mg) 438±241,40 388,59-487,48 400,0 Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη μας, ήταν σε αγωγή με διάφορα σκευάσματα. Από αυτούς οι 95 (73,6%) έπαιρναν L-Dopa, οι 100 (77,5%) κάποιον αγωνιστή και οι 23 (17,8%) εντακαπόνη. Αντιχολινεργικά σκευάσματα ελάμβαναν μόνο 3 (2,3%), αμανταδίνη οι 16 (12,4) και σε κάποιο άλλο σκεύασμα βρίσκονταν οι 20 (15,5%). 2. ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν ήταν για την COMT ο Val158met και για την ΜΑΟ Β η μετατροπή G-A στο ιντρόνιο Πολυμορφισμός της COMT Για την COMT παρατηρήθηκε μία υπεροχή ως προς τους ομοζυγώτες (H/H) με την υψηλή δραστικότητα του ενζύμου. Ακολουθούσαν οι ετερόζυγοι (H/L) με την ενδιάμεση δραστικότητα του ενζύμου. Το μικρότερο ποσοστό εμφάνιζαν οι ο- μόζυγοι ως προς το χαμηλής δραστικότητας αλλήλιο (L/L). Οι συχνότητες των πολυμορφισμών φαίνονται στο σχήμα 1.Συγκριτικά με τους μάρτυρες παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή των συχνοτήτων των τριών πολυμορφισμών της COMT [χ 2 =7,03, p=0.030]. Oι διαφορές της κατανομής των συχνοτήτων φαίνονται στο σχήμα

212 Σχήμα 1.Κατανομή των συχνοτήτων των πολυμορφισμών του γονιδίου της COMT στους παρκινσονικούς ασθενείς. Σχήμα 2. Η συχνότητα εμφάνισης των πολυμορφισμών του γονιδίου της COMT σε ασθενείς και μάρτυρες [p=0.030]. Η ταυτοποίηση του πολυμορφισμού της COMT έγινε με τις μεθόδους της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (PCR) και της ηλεκτροφόρησης των δειγμάτων σε πηκτή αγαρόζης (Εικ.1). Στη συνέχεια με τη βοήθεια της πέψης (RFLP) και της ηλεκτροφόρησης πήραμε τρεις ζώνες με διαφορετικό μέγεθος η καθεμία. Το μέγεθος τους υπολογίσθηκε με ειδικό δείκτη (Ladder) μεγέθους 100 bp 212

213 (Εικ.2). Η ζώνη μεγέθους 81bp-136 bp, αφορά τους ομόζυγους H/H με την υψηλή δραστικότητα της COMT. Η ζώνη μεγέθους 81bp, 96bp, 136bp, αφορά τους ετερόζυγους H/L, με την ενδιάμεση δραστικότητα του ενζύμου. Η ζώνη 81bp-96bp, αφορά τους ομόζυγους L/L. Εικ. 1. Ζώνες μετά από PCR / ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης της COMT Στήλη 1: ladder 100bp. Στήλες: 2-10 δείγματα PD Εικ. 2. Ζώνες μετά από πέψη/ ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης της COMT Στήλη 1: ladder 100bp. Στήλες: 2, 3, 4, 5, 7, 9 (HH) (81bp,136bp). Στήλες: 6, 8 (HL) (81bp, 96bp,136 bp). Στήλη :10 (LL) (81bp, 96bp). 213

214 2.2. Πολυμορφισμός της ΜΑΟ-Β Για τη ΜΑΟ Β βρέθηκε μια υπεροχή ως προς τους ομόζυγους G/G, ακολουθούσαν οι A/A, με μικρότερο ποσοστό αυτό των ετερόζυγων A/G. Οι συχνότητες των πολυμορφισμών φαίνονται στο σχήμα 3. Συγκριτικά με τους μάρτυρες παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή των συχνοτήτων των τριών πολυμορφισμών της ΜΑΟ[χ2=35,39,p=0.000]. Oι διαφορές της κατανομής των συχνοτήτων φαίνονται στο σχήμα 4. Σχήμα 3.Κατανομή συχνοτήτων των πολυμορφισμών του γονιδίου της ΜΑΟ-Β στους παρκινσονικούς ασθενείς. Σχήμα 4. Η συχνότητα εμφάνισης των πολυμορφισμών του γονιδίου της MAO-B σε ασθενείς και μάρτυρες [p=0.000]. 214

215 Η ταυτοποίηση του πολυμορφισμού της ΜΑΟ Β έγινε παρόμοια όπως και με τον πολυμορφισμό της COMT με τις μεθόδους της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (PCR) και της ηλεκτροφόρησης των δειγμάτων σε πηκτή αγαρόζης (Εικ. 3). Στη συνέχεια με τη βοήθεια της πέψης (RFLP) και της ηλεκτροφόρησης πήραμε 3 διαφορετικές ζώνες, με διαφορετικό μέγεθος η καθεμία (Εικ. 4). Η ζώνη μεγέθους 146bp-86bp, αφορά τους ομόζυγους A/A της MAO B. Η ζώνη μεγέθους 232bp-146bp, αφορά τους ετερόζυγους A/G. Τέλος η ζώνη 232bp αφορά τους ομόζυγους G/G. Εικ. 3. Ζώνες ΜΑΟ Β μετά από PCR και ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης Στήλη 1:Ladder 100bp, Στήλες: 2-7 δείγματα PD Εικ. 4. Ζώνες ΜΑΟ Β μετά από πέψη και ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης Στήλη 1: ladder 100bp. Στήλη: 2 (AG) (232bp-146bp). Στήλες: 3, 4,7 (AA), (146bp-86bp). Στήλες: 5, 6,8 (GG) (232bp). 215

216 3. ΕΠΙΔΟΣΗ ΣΤΙΣ ΨΥΧΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ 3.1. Δοκιμασίες ελέγχου της γενικής γνωστικής ικανότητας Οι επιδόσεις των ασθενών στις δοκιμασίες ελέγχου της γενικής γνωστικής ικανότητας παρατίθενται στον πίνακα 4. Πίνακας 4 Επίδοση στις δοκιμασίες ελέγχου γενικής γνωστικής ικανότητας. Δοκιμασία Μ.Τ±ΤΑ 95%Δ.Ε TONI 2 85,75±6,08 84,69-86,81 DRS (προσοχή) 35,60±1,16 35,40-35,80 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) 34,11±2,90 33,60-34,62 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 5,80±0,70 5,68-5,93 DRS (αφηρημένη σκέψη) 36,67±2,72 36,20-37,16 DRS (μνήμη) 23,35±2,03 22,99-23,71 DRS (σύνολο) 135,54±5,80 134,51-136,55 Ο πληθυσμός μας ελέγχθηκε επίσης για την ύπαρξη ή όχι κατάθλιψης. Στο BDI η μέση επίδοση των ασθενών μας, ήταν από 9,89±6,87 (95% διάστημα εμπιστοσύνης της μέσης τιμής=8,67-11,12) Ειδικές δοκιμασίες της μετωπιαίας λειτουργίας Συστοιχία αξιολόγησης της μετωπιαίας λειτουργίας Η επίδοση στη συστοιχία αξιολόγησης της μετωπιαίας λειτουργίας FAB φαίνεται στον πίνακα 5. Πίνακας 5 Επίδοση στη δοκιμασία FAB Δοκιμασία Μ.Τ±Τ.Α 95% Δ.Ε FAB (ομοιότητες) 2,28±0,80 2,14-2,42 FAB (νοητική ευελιξία) 2,57±0,69 2,45-2,70 FAB (προγραμματισμός) 2,15±1,01 1,97-2,32 FAB (ευαισθησία στην παρεμβολή) 2,57±0,79 2,43-2,70 FAB (έλεγχος αναστολής) 1,55±1,12 1,35-1,74 FAB (αυτονομία) 2,19±1,16 1,99-2,39 FAB (σύνολο) 13,29±2,84 12,80-13,79 216

217 Δοκιμασία λεκτικής ροής (Word fluency test) Στον πίνακα 6 παρουσιάζεται η επίδοση των ασθενών στη δοκιμασία λεκτικής ροής. Πίνακας 6 Επίδοση στη δοκιμασία λεκτικής ροής (WF) Δοκιμασία Μ.Τ±Τ.Α 95%Δ.Ε WF (ζώα) 2,97±0,21 2,93-3,00 WF (φρούτα) 2,94±0,23 2,91-2,99 WF (αντικείμενα) 2,96±0,31 2,92-3,00 WF (Χ) 2,31±0,80 2,17-2,45 WF (Α) 2,39±0,78 2,26-2,53 WF (Σ) 2,57±0,76 2,44-2, Μνήμη εργασίας Ο πληθυσμός μας ελέγχθηκε και για τις αποδόσεις του σε δοκιμασία που αφορούσε τη μνήμη εργασίας (εύρος μνήμης). Η μέση βαθμολογία ήταν 6,52±4,09 (95% Δ.Ε=5,81±7,24) Δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης (Trail making) Η επίδοση των ασθενών στις δοκιμασίες Trail making Α και Β φαίνεται στον πίν. 7. Πίνακας 7 Δοκιμασία Μ.Τ±Τ.Α 95% CI Trail A (χρόνος-sec) 78,33±40,34 71,22-85,45 Trail A (Λάθη) 0,12±0,50 0,03-0,20 Trail B (χρόνος-sec) 204,87±136,67 180,78-228,97 Trail B (Λάθη) 2,30±2,79 1,80-2, Δοκιμασία Wisconcin Card Sorting Test (WCST) Στον πίνακα 8 παρουσιάζεται η επίδοση των ασθενών στις διάφορες υποκλίμακες της δοκιμασίας WCST. 217

218 Πίνακας 8 Επίδοση στο WCST Δοκιμασία (WCST) Μ.Τ±ΤΑ 95% CI Σύνολο προσπαθειών 101,32±22,47 97,14-05,51 Σύνολο σωστών απαντήσεων 70,80±13,18 68,34-73,25 Σύνολο λαθών 30,08±23,20 25,75-34,40 Λάθη (%) 26,53±16,33 23,49-29,58 Απαντήσεις με εμμονή 21,47±21,70 17,42-25,52 Απαντήσεις με εμμονή (%) 19,16±17,80 15,84-22,48 Λάθη εμμονής 17,40±17,18 14,20-20,61 Λάθη εμμονής (%) 15,46±13,51 12,94-17,98 Λάθη χωρίς εμμονή 12,78±9,45 11,02-14,54 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 11,71±6,80 10,44-12,98 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου. 61,73±14,71 58,98-64,49 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) 64,58±21,12 60,63-68,54 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών 5,14±1,76 4,81-5,47 Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης 16,44±11,18 14,36-18,53 κατηγορίας Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας 0,97±1,03 0,77-1,16 Ικανότητα για νέα μάθηση 0,89±6,09-0,31-2, Συσχετίσεις μεταξύ των ψυχομετρικών δοκιμασιών TONI-2 και DRS Το TONI-2 συσχετίσθηκε με το DRS και τις υποομάδες του DRS, εκτός της κατασκευαστικής ικανότητας. 218

219 Πίνακας 9 Συσχέτιση του ΤΟNI-2 με το DRS TONI-2 Συντελεστής Σημαντικότητα (p) συσχέτισης r DRS (σύνολο) 0,493 0,000 DRS (προσοχή) 0,247 0,005 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) 0,406 0,000 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 0,143 0,111 DRS (αφηρημένη σκέψη) 0,303 0,001 DRS (memory) 0,246 0, Συσχετίσεις του FAB (συνολικό) με το TONI-2 και DRS Οι συσχετίσεις του FAB ήταν στατιστικά σημαντικές με όλες τις υποκλίμακες των TONI-2 και DRS.Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 10. Πίνακας 10 Συσχέτιση του FAB (συνολικό) με το TONI-2 και το DRS Δοκιμασία FAB (συνολικό) Συντελεστής P συσχέτισης rho TONI-2 0,369 0,000 DRS (σύνολο) 0,482 0,000 DRS (προσοχή) 0,264 0,003 DRS (πρωτοβουλία-εμμονή) 0,252 0,004 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 0,198 0,026 DRS (αφηρημένη σκέψη) 0,438 0,000 DRS (μνήμη) 0,391 0, Συσχετίσεις της Μνήμης εργασίας με Trail A-B, TONI-2 και DRS Η Μνήμη εργασίας συσχετίσθηκε με το TONI-2, το DRS (συνολική βαθμολογία και τις υποκλίμακες της προσοχής και της αφηρημένης σκέψης). Επίσης φάνηκε μία αρνητική συσχέτιση με το χρόνο του Τrail A-B, αλλά όχι με τα λάθη. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα

220 Πίνακας 11 Συσχετίσεις της Μνήμης εργασίας με τις δοκιμασίες Trail A-B,TONI-2, DRS Μνήμη εργασίας Trail A Συντελεστής Trail B Συντελεστής Συντελεστής συσχέτισης συσχέ- συσχέτισης rho (p) rho (p) τισης rho (p) TONI-2 0,240 0,333-0,454 (0,000)* (0,007)* (0,000)* DRS (σύνολο) 0,294-0,401-0,492 (0,000)* (0,001)* (0,000)* DRS (προσοχή) 0,329-0,320-0,311 (0,000)* (0,000)* (0,000)* DRS (πρωτοβουλίαεμμονή) 0,164-0,233-0,362 (0,000)* (0,066) (0,009)* DRS (κατασκευαστική 0,098-0,178 0,244 (0,006)* ικανότητα) (0,271) (0,046)* DRS (αφηρημένη 0,282-0,302-0,339 (0,000)* σκέψη) (0,001)* (0,001)* DRS (μνήμη) 0,127-0,238-0,286 (0,001)* (0,155) (0,007)* Trail A (χρόνος) -0,274 (0,002)* Trail A (λάθη) -0,083 (0,357) Trail B (χρόνος) -0,441 (0,000)* Trail B (λάθη) -0,084 (0,349) *=Στατιστικά σημαντικό 220

221 Συσχετίσεις του WCST με το TONI -2 και το DRS Αναλυτικά οι συσχετίσεις του WCST με το TONI-2 και το DRS είχαν ως εξής: Το σύνολο των προσπαθειών συσχετίσθηκε αρνητικά με όλες τις κατηγορίες του TONI-2 /DRS, εκτός της υποκλίμακας της αφηρημένης σκέψης του DRS. Το σύνολο σωστών απαντήσεων δεν συσχετίσθηκε με καμία από τις δύο δοκιμασίες. Η κατηγορία σύνολο λαθών και το ποσοστό τους συσχετίσθηκαν αρνητικά με το TONI-2 και DRS εκτός της κατηγορίας της αφηρημένης σκέψης. Οι κατηγορίες απαντήσεις εμμονής και το ποσοστό τους συσχετίσθηκαν αρνητικά με το TONI-2 /DRS, εκτός των κατηγοριών της αφηρημένης σκέψης και της κατασκευαστικής ικανότητας. Τα λάθη εμμονής συσχετίσθηκαν αρνητικά με το TONI-2/DRS εκτός της κατηγορίας της αφηρημένης σκέψης και το % ποσοστό τους με την κατασκευαστική ικανότητα. Τα λάθη που δεν οφείλονταν σε εμμονή συσχετίσθηκαν αρνητικά με το TONI-2 και τις κατηγορίες του DRS (σύνολο), την κατασκευαστική ικανότητα και τη μνήμη. Το % ποσοστό τους συσχετίσθηκε αρνητικά με το TONI-2 και την κατηγορία DRS (σύνολο). Οι απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου δεν συσχετίσθηκαν με καμία δοκιμασία. Τα επί της % ποσοστά των απαντήσεων αντιληπτικού επιπέδου, συσχετίσθηκαν θετικά με το TONI-2/DRS εκτός των κατηγοριών της προσοχής και της αφηρημένης σκέψης του DRS. Η κατηγορία σύνολο συμπληρωθέντων κατηγοριών συσχετίσθηκε θετικά και με τις δύο δοκιμασίες εκτός της αφηρημένης σκέψης του DRS. Το ποσοστό τους συσχετίσθηκε αρνητικά με το TONI-2/DRS (σύνολο). Οι προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας συσχετίσθηκαν αρνητικά με το με το TONI-2 και DRS (σύνολο). Οι κατηγορίες αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας και ικανότητα για νέα μάθηση δεν συσχετίσθηκαν με καμία από τις δύο δοκιμασίες. Τα αποτελέσματα φαίνονται στους πίνακες 12,13,

222 Πίνακας 12 Συσχετίσεις του WCST με το TONI-2 και DRS (Α) Σύνολο προσπαθειών rho (p) Σύνολο σωστών απαντή σεων rho (p) Σύνολο λαθών rho (p) Λάθη % rho (p) Απαντή σεις με εμμονή rho (p) Απαντήσεις με εμμονή % rho (p) TONI-2 (rho/p) -0,365 (0,000)* -0,123 (0,193) -0,363 (0,000)* -0,358 (0,000)* -0,389 (0,000)* -0,371 (0,000)* DRS (σύνολο) -0,329 (0,000)* 0,023 (0,812) -0,398 (0,000)* -0,392 (0,000)* -0,377 (0,000)* -0,381 (0,000)* DRS (προσοχή -0,189 (0,046*) 0,143 (0,134) -0,229 (0,015)* -0,239 (0,011)* -0,207 (0,028)* -0,228 (0,016)* DRS (πρωτοβουλία-εμμονή) -0,218 (0,021)* DRS (κατασκευαστική -0,248 ικα- (0,008)* νότητα) DRS (αφηρημένη -0,085 σκέψη) (0,374) DRS (μνήμη) -0,251 (0,008)* -0,033 (0,728) -0,026 (0,785) 0,079 (0,409) 0,033 (0,727) -0,253 (0,007)* -0,228 (0,016)* -0,141 (0,139) -0,280 (0,003)* -0,236 (0,012)* -0,204 (0,031)* -0,161 (0,091) -0,267 (0,004)* -0,279 (0,003)* -0,184 (0,052) -0,152 (0,109) -0,239 (0,011)* -0,245 (0,009)* -0,136 (0,153) -0,178 (0,061) -0,265 (0,005)* Πίνακας 13 Συσχετίσεις του WCST με το TONI-2 και DRS (συνέχεια-β) Λάθη εμμονής rho (p) TONI-2 (rho/p) -0,377 (0,000)* DRS (σύνολο) -0,376 (0,000)* DRS (προσοχή) -0,204 (0,031)* DRS (πρωτοβουλία-εμμονή) -0,273 (0,004)* DRS (κατασκευαστική -0,183 ικα- (0,053)* νότητα) DRS (αφηρημένη -0,149 σκέψη) (0,117) DRS (μνήμη) -0,256 (0,006)* *= Στατιστικά σημαντικό. Λάθη εμμονή % rho (p) -0,395 (0,000)* -0,400 (0,000)* -0,196 (0,039)* -0,280 (0,003)* -0,145 (0,128) -0,203 (0,032)* -0,224 (0,017)* Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή rho (p) -0,272 (0,004)* -0,278 (0,003)* -0,140 (0,142) -0,127 (0,180) -0,190 (0,045)* -0,113 (0,236) -0,212 (0,025)* 222 Λάθη που δεν Απαντήσεις οφείλονται αντιληπτικού επιπέ- σε εμμονή % rho (p) δου rho (p) -0,223 (0,018)* -0,232 (0,014)* -0,127 (0,184) -0,077 (0,422) -0,132 (0,164) -0,110 (0,248) -0,175 (0,064) 0,030 (0,749) 0,148 (0,119) 0,142 (0,135) 0,102 (0,283) -0,012 (0,900) 0,130 (0,174) 0,081 (0,394) Απαντήσεις αντιλ/κού επιπέδου % rho (p) 0,336 (0,000)* 0,364 (0,000)* 0,178 (0,061) 0,260 (0,006)* 0,202 (0,033)* 0,128 (0,182) 0,230 (0,015)*

223 Πίνακας 14 Συσχετίσεις του WCST με το TONI-2 και DRS (συνέχεια-γ) Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγο- την ολοκλήρωση Προσπάθειες μέχρι ριών rho (p) της πρώτης κατηγορίας rho (p) Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας rho (p) Ικανότητα για μάθηση rho (p) TONI-2 (rho/p) 0,302-0,225-0,156-0,028 (0,001)* (0,016)* (0,099) (0,777) DRS (σύνολο) 0,290-0,190-0,100-0,095 (0,002)* (0,045)* (0,2960 (0,347) DRS (προσοχή 0,220-0,122-0,050 0,004 (0,002)* (0,200) (0,600) (0,970) DRS (πρωτοβου- 0,190-0,150-0,067-0,060 λία-εμμονή) (0,045)* (0,114) (0,480) (0,548) DRS (κατασκευα- 0,217-0,051-0,106-0,095 στική ικανότητα) (0,021)* (0,592) (0,268) (0,343) DRS (αφηρημένη 0,132-0,113-0,032 0,009 σκέψη) (0,165) (0,235) (0,737) (0,929) DRS (μνήμη) 0,201-0,043-0,115-0,001 (0,033)* (0,654) (0,228) (0,992) *=Στατιστικά σημαντικό Συσχετίσεις του WCST με τις υπόλοιπες δοκιμασίες του μετωπιαίου λοβού (Word Fluency, FAB (σύνολο), Working memory Trail A-B) Σχεδόν όλες οι κατηγορίες του WCST συσχετίσθηκαν αρνητικά με το FAB (σύνολο) εκτός από τις κατηγορίες, σύνολο των σωστών απαντήσεων, τα % λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή, οι απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου και η κατηγορία ικανότητα για μάθηση. Το WCST δεν συσχετίσθηκε με τις κατηγορίες ζώα και φρούτα της λεκτικής ροής. Η κατηγορία σύνολο προσπαθειών συσχετίσθηκε αρνητικά με τη μνήμη εργασίας και τα γράμματα Χ,Α,Σ της δοκιμασίας λεκτικής ευφράδειας. Επίσης συσχετίσθηκε θετικά με το Τrail A-Β (χρόνο) και τα λάθη Trail B, αλλά δεν συσχετίσθηκε με τα λάθη Trail A. 223

224 Η κατηγορία σύνολο σωστών απαντήσεων δεν συσχετίσθηκε με καμία από τις δοκιμασίες. Το σύνολο λαθών, συσχετίσθηκε, αρνητικά με τη μνήμη εργασίας, τα γράμματα Χ,Α,Σ της λεκτικής ροής και θετικά με το Trail A-B, (χρόνο) και λάθη στο Trail B εκτός τα λάθη στο Trail-A. Το ποσοστό τους συσχετίσθηκε αρνητικά με τη μνήμη εργασίας, τα γράμματα Χ,Α,Σ της λεκτικής ροής, αλλά όχι με το Τrail A-B. Οι απαντήσεις εμμονής, συσχετίσθηκαν θετικά με το γράμμα Χ, της λεκτικής ροής και το Trail A-B (χρόνο) και λάθη στο Trail B, και αρνητικά με τη μνήμη εργασίας και τα γράμματα Α,Σ της λεκτικής ροής. Το ποσοστό τους συσχετίσθηκε αρνητικά με τις κατηγορίες αντικείμενα και τα γράμματα Χ,Α,Σ, της λεκτικής ροής, τη μνήμη εργασίας και θετικά με το Trail B (χρόνο και λάθη) και Trail A χρόνο. Τα λάθη εμμονής και τα % ποσοστά τους συσχετίσθηκαν αρνητικά με τη μνήμη εργασίας και τα γράμματα Χ,Α,Σ, της λεκτικής ροής, αλλά συσχετίσθηκαν θετικά με το Trail A (χρόνο) και το Τrail Β (χρόνο-λάθη). Η κατηγορία λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή και τα εκατοστιαία ποσοστά της συσχετίσθηκαν αρνητικά τα γράμματα Χ,Σ, της λεκτικής ροής και θετικά με το Trail A (χρόνο) και το Τrail Β (χρόνο-λάθη). Οι κατηγορίες απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου, αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας και ικανότητα για μάθηση δεν συσχετίσθηκαν με καμία από τις δοκιμασίες. Η αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας συσχετίσθηκε θετικά, μόνο με το Τrail Β (χρόνο). Τα εκατοστιαία ποσοστά των απαντήσεων αντιληπτικού επιπέδου συσχετίσθηκαν θετικά με τη μνήμη εργασίας και τα γράμματα Α,Σ της λεκτικής ροής, και αρνητικά με το Τrail A (χρόνο) και Τrail B (χρόνο-λάθη). Ο αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών συσχετίσθηκε θετικά με τη μνήμη εργασίας, το γράμμα Σ της δοκιμασίας λεκτικής ροής και αρνητικά με το Τrail B (χρόνος λάθη). Οι προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας συσχετίσθηκαν αρνητικά με τα γράμματα Χ,Α, της δοκιμασίας λεκτικής ροής και με τη μνήμη εργασίας. Τα αποτελέσματα φαίνονται στους πίνακες 15,

225 Πίνακας 15 Συσχέτιση WCST με τη Λεκτική ροή WCST Λεκτική Λεκτική Λεκτική Λεκτική Λεκτική Λεκτική ροή (Ζώ- ροή ροή (αντι- ροή (X) ροή (A) ροή (Σ) α) rho/ (Φρούτα) κείμενα) rho/ rho/ (p) rho/ (p) rho/ (p) (p) rho/ (p) (p) Σύνολο προσπα- -0,117-0,145-0,136-0,272-0,190-0,347 θειών (0,220) (0,127) (0,151) (0,004)* (0,045)* (0,000)* Σύνολο σωστών -0,115-0,094-0,061-0,110 0,094 0,014 απαντήσεων (0,228) (0,322) (0,523) (0,248) (0,324) (0,887) Σύνολο λαθών -0,115-0,125-0,125-0,286-0,262-0,387 (0,228) (0,189) (0,188) (0,002)* (0,005)* (0,000)* Λάθη (%) -0,112-0,102-0,121-0,280-0,267-0,387 (0,241) (0,283) (0,204) (0,003)* (0,004)* (0,000)* Απαντήσεις με εμ- -0,111-0,056-0,114 0,212-0,216-0,324 μονή (0,246) (0,561) (0,232) (0,025)* (0,022)* (0,000)* Απαντήσεις με εμ- -0,095-0,007-0,210-0,237-0,263-0,342 μονή (%) (0,319) (0,944) (0,026)* (0,012)* (0,005)* (0,000)* Λάθη εμμονής 0,114-0,064-0,100-0,221-0,212-0,321 (0,232) (0,501) (0,292) (0,019)* (0,025)* (0,001)* Λάθη εμμονής (%) -0,107-0,025-0,086-0,201-0, (0,259) (0,790) (0,365) (0,034)* (0,032)* (0,001)* Λάθη χωρίς εμμονή -0,149-0,156-0,133-0,247-0,167-0,308 (0,116) (0,100) (0,162) (0,009)* (0,078) (0,001)* Λάθη που δεν ο- -0,135-0,132-0,110-0,223-0,157-0,285 φείλονται σε εμμο- (0,156) (0,165) (0,250) (0,018)* (0,098) (0,002)* νή (%) Απαντήσεις αντι- 0,025-0,034 0,025 (0,791) -0,023 0,133 0,089 ληπτικού επιπέδου. (0,793) (0,720) (0,812) (0,161) (0,353) Απαντήσεις αντι- 0,117 0,121 0,117 0,252 0,243 0,347 ληπτικού επιπέδου (0,220) (0,204) (0,219) (0,008) (0,010)* (0,000)* (%) 225

226 Αριθμός συμπλη- 0,015 0,094 0,105 0,143 0,149 0,306 ρωθέντων κατηγο- (0,876) (0,326) (0,273) (0,133) (0,117) (0,001)* ριών Προσπάθειες μέχρι -0,064 0,146-0,093-0,350-0,281-0,181 την ολοκλήρωση (0,503) (0,124) (0,328) (0,000)* (0,003)* (0,056) της πρώτης κατηγορίας Αδυναμία ολοκλή- 0,055 0,018-0,124-0,116 0,068-0,087 ρωσης κατηγορίας (0,563) (0,847) (0,193) (0,223) (0,478) (0,363) Ικανότητα για νέα 0,020 0,040-0,098-0,182-0,089-0,033 μάθηση (0,846) (0,690) (0,331) (0,069) (0,377) (0,744) *= Στατιστικά σημαντικό Πίνακας 16 Συσχέτιση του WCST με: FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας, Trail A-B WCST FAB (total) rho/p Μνήμη εργασίας (rho/p) Trail A Χρόνος (rho/p) Trail A Λάθη (rho/p) Σύνολο προσπαθειών -0,408-0,337 0,231 0,149 (0,000)* (0,000)* (0,014)* (0,116) Σύνολο σωστών -0,043-0,106 0,065 0,185 απαντήσεων (0,653) (0,268) (0,497) (0,051) Σύνολο λαθών -0,426-0,335 0,248 0,116 (0,000)* (0,000)* (0,008)* (0,223) Λάθη (%) -0,426-0,327 0,248 0,113 (0,000)* (0,000)* (0,008)* (0,237) Απαντήσεις με -0,444-0,362 0,250 0,131 εμμονή (0,000)* (0,000)* (0,008)* (0,167) Απαντήσεις με -0,463-0,356 0,228 0,129 εμμονή (%) (0,000)* (0,000)* (0,016)* (0,176) Trail B Χρόνος (rho/p) 0,402 (0,000)* 0,130 (0,172) 0,412 (0,000)* 0,413 (0,000)* 0,414 (0,000)* 0,371 (0,000)* Trail B Λάθη (rho/p) 0,343 (0,000)* 0,026 (0,788) 0,346 (0,000)* 0,342 (0,000)* 0,325 (0,000)* 0,289 (0,002)* Λάθη εμμονής -0,442-0,351 0,240 0,132 0,407 0,321 (0,000)* (0,000)* (0,011)* (0,165) (0,000)* (0,001)* Λάθη εμμονής -0,406-0,304 0,238 0,122 0,352 0,284 (%) (0,000)* (0,001)* (0,011)* (0,201) (0,000)* (0,002)* 226

227 Λάθη που δεν -0,257-0,149 0,245 0,044 0,313 0,292 οφείλονται σε (0,006)* (0,116) (0,009)* (0,648) (0,001)* (0,002)* εμμονή Λάθη που δεν -0,181-0,062 0,220-0,004 0,255 0,275 οφείλονται σε (0,056) (0,518) (0,020)* (0,965) (0,007)* (0,003)* εμμονή (%) Απαντήσεις α- 0,082-0,047-0,020 0,094 0,038-0,030 ντιληπτικού επι- (0,391) (0,625) (0,838) (0,323) (0,693) (0,753) πέδου. Απαντήσεις α- 0,385 0,286-0,208-0,101-0,327-0,280 ντιληπτικού επι- (0,000)* (0,002)* (0,029)* (0,289) (0,000)* (0,003)* πέδου (%) Αριθμός συ- 0,328 0,224-0,170-0,056-0,324-0,299 μπληρωθέντων (0,000)* (0,017)* (0,074) (0,559) (0,000)* (0,001)* κατηγοριών Προσπάθειες -0,222-0,249 0,098 0,168 0,167 0,165 μέχρι την ολο- (0,018)* (0,008)* (0,306) (0,076) (0,078) (0,082) κλήρωση της πρώτης κατηγορίας Αδυναμία -0,201-0,128 0,149 0,095 0,275 0,183 ολ/σης κατηγο- (0,034)* (0,179) (0,117) (0,317) (0,003)* (0,053) ρίας Ικανότητα για 0,071 0,035 0,017 0,038 0,078 0,179 νέα μάθηση (0,479) (0,728) (0,868) (0,706) (0,441) (0,074) *= Στατιστικά σημαντικό 227

228 4. ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΤΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΜΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ ΚΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 4.1. Σχέση των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β με την εκπαίδευση, την ηλικία και τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου Πολυμορφισμός της COMT Στις τρεις υποομάδες της COMT οι μέσες τιμές της διάρκειας της εκπαίδευσης και της ηλικίας έναρξης της νόσου ήταν ισότιμες. Οι στατιστικοί συντελεστές της ANOVA παρουσιάζονται στον πίνακα 17. Πίνακας 17 Σύγκριση των μέσων τιμών της εκπαίδευσης και της ηλικίας έναρξης της νόσου ανάλογα με τον πολυμορφισμό της COMT F 2,129 (P) Εκπαίδευση 1,188 0,308 Ηλικία έναρξης νόσου 1,567 0,213 Επίσης δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους τρεις πολυμορφισμούς της COMT και στην προτίμηση χεριού χ 2 =0,902, p=0,637. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές, μεταξύ των τριών πολυμορφισμών της COMT όσον αφορά τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 18. Πίνακας 18 Σύγκριση των πολ/σμών της COMT με τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου COMT X 2 P Στάδιο 10,73 0,077 Πλευρά Έναρξης 0,339 0,844 Λήψη L-Dopa 0,990 0,610 Λήψη Αγωνιστή 0,004 0,998 Λήψη Αντιχολινεργικών 1,927 0,382 Λήψη Αμανταδίνης 1,55 0,400 Λήψη Εντακαπόνης 0,414 0,813 Το ίδιο ισχύει και για τη διάρκεια της νόσου, F 2,129= 0,105, p=0,

229 Πολυμορφισμός της ΜΑΟ-Β Στις τρεις υποομάδες της ΜΑΟ-Β οι μέσες τιμές της διάρκειας της εκπαίδευσης και της ηλικίας έναρξης της νόσου ήταν ισότιμες. Οι στατιστικοί συντελεστές της ANOVA φαίνονται στον πίνακα 19. Πίνακας 19 Σύγκριση μέσων τιμών της εκπαίδευσης και της ηλικίας έναρξης της νόσου ανάλογα με τον πολυμορφισμό της ΜΑΟ-Β ΜΑΟ-Β F 2,129 Sign. Εκπαίδευση 0,506 0,604 Ηλικία έναρξης νόσου 1,694 0,188 Επίσης δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους τρεις πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β στην προτίμηση χεριού χ 2 =0,180, p=0,914. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές, μεταξύ των τριών πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β όσον αφορά τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 20. Πίνακας 20 Σύγκριση των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β ως προς τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου ΜΑΟ-Β Χ 2 P Στάδιο 2,54 0,943 Πλευρά Έναρξης 0,205 0,903 Λήψη L-Dopa 0,323 0,851 Λήψη Αγωνιστή 0,396 0,820 Λήψη Αντιχολινεργικών 1,69 0,429 Λήψη Αμανταδίνης 2,44 0,296 Λήψη Εντακαπόνης 1,02 0,600 Το ίδιο ισχύει και για τη διάρκεια της νόσου, F 2,129= 0,779, p=0,

230 4.2 Σχέση των πολυμορφισμών COMT και MAO-Β με τις επιδόσεις στις ψυχομετρικές δοκιμασίες Πολυμορφισμοί της COMT Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τους πολυμορφισμούς της COMT (H/H, H/L, L/L). Μόνο η υποκλίμακα του DRS κατασκευαστική ικανότητα διαφοροποιήθηκε από τις άλλες παραμέτρους του DRS, σε σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT (p=0.038). Μικρότερη επίδοση είχαν οι ασθενείς με τον πολυμορφισμό H/L της COMT. Αναλυτικά οι επιδόσεις των ασθενών ήταν: H/H=5,91±0,34, H/L=5,59±0,15, L/L=5,95±0,04. Η post hoc ανάλυση δεν έδειξε στατιστική διαφορά αλλά μόνο τάση για σημαντικότητα, p=0,056. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 21 και στο σχήμα 5. Πίνακας 21 Σύγκριση της μέσης επίδοση στο DRS,ΤΟNI-2,BDI σε σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT F 2,129 (p) DRS (σύνολο) 1,148 0,321 DRS (προσοχή 1,244 0,292 DRS (πρωτοβουλία-εμμονή) 0,328 0,721 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 3,350 0, 038 DRS (αφηρημένη σκέψη) 0,640 0,529 DRS (μνήμη) 0,066 0,936 TONI 1,323 0,270 BDI 0,451 0,638 Σχήμα 5. Σύγκριση των μέσων τιμών των επιδόσεων στην υποκλίμακα κατασκευαστική ικανότητα του DRS μεταξύ των τριών γονοτύπων της COMT (p=0.038). 230

231 Σχέση της επίδοσης του FAB με τους πολυμορφισμούς της COMT Οι συγκρίσεις των επιδόσεων στις υποκλίμακες του FAB ανάλογα με τους πολυμορφισμούς της COMT, έδειξαν διαφοροποίηση μόνο στην κλίμακα ικανότητα αναστολής. Αναλυτικά οι επιδόσεις των ασθενών ήταν: H/H=1,41±1,08, H/L=1,42±1,17, L/L=2,1±0,99.O πολυμορφισμός L/L ξεχώρισε έχοντας την καλύτερη επίδοση. Αυτό επιβεβαιώνεται με την post hoc ανάλυση από την οποία προέκυψε ότι συγκριτικά η διαφορά της επίδοσης των ασθενών με πολυμορφισμό L/L ως προς εκείνους με πολυμορφισμό H/H ήταν, p=0,026 και ως προς τον πολυμορφισμό H/L ήταν, p=0,036. Η επίδοση στη δοκιμασία FAB των τριών πολυμορφισμών της COMT και οι στατιστικές παράμετροι της σύγκρισης φαίνονται στο σχήμα 6 και στον πίνακα 22. Σχήμα 6. Σύγκριση των μέσων τιμών των επιδόσεων στην υποκλίμακα FAB (ικανότητα αναστολής) μεταξύ των τριών γονοτύπων της COMT (p=0.024). Πίνακας 22 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στο FAB ανάλογα με τον πολυμορφισμό της COMT F 2,129 (p) FAB (αντίληψη) 0,800 0,451 FAB (νοητική ευελιξία) 0,367 0,693 FAB (προγραμματισμός) 0,995 0,373 FAB (αίσθηση παρέμβασης) 0,654 0,522 FAB (ικανότητα αναστολής) 3,866 0, 024 FAB (αυτονομία) 0,881 0,417 FAB (σύνολο) 0,816 0,

232 Η σχέση της επίδοσης στη δοκιμασία της λεκτικής ροής με τους πολυμορφισμούς της COMT Η επίδοση στη δοκιμασία λεκτικής ροής δεν είχε σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT (πίνακας 23). Πίνακας 23 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στη δοκιμασία λεκτικής ροής ανάλογα με τον πολυμορφισμό της COMT F 2,129 (p) λεκτική ροή (ζώα) 2,349 0,100 λεκτική ροή (φρούτα) 0,574 0,565 λεκτική ροή (αντικείμενα) 0,398 0,672 λεκτική ροή (X) 0,184 0,832 λεκτική ροή (A) 0,169 0,844 λεκτική ροή (Σ) 0,614 0, Η σχέση της επίδοσης στη δοκιμασία της Μνήμης εργασίας και Trail A-B με τους πολυμορφισμούς της COMT. Οι επιδόσεις στις δοκιμασίες Μνήμη εργασίας (Working memory) και Τrail A-B δεν είχαν σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT (πίνακας 24). Πίνακας 24 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στις δοκιμασίες Μνήμη εργασίας και Trail A-B ανάλογα με τον πολυμορφισμό της COMT F 2,129 (p) Μνήμη εργασίας 0,668 0,515 Trail A (χρόνος) 0,474 0,624 Trail A (λάθη) 0,774 0,463 Trail B (χρόνος) 1,507 0,226 Trail B (λάθη) 0,219 0, Σχέση της επίδοσης στο WCST με τους πολυμορφισμούς της COMT Μόνο η κατηγορία σύνολο σωστών απαντήσεων είχε σχέση με τους πολυμορφισμούς της COMT. Από την post-hoc ανάλυση ξεχώρισε ο πολυμορφισμός 232

233 H/H, p=0,020 με ελαφρά μεγαλύτερο αριθμό σωστών απαντήσεων. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 25. Πίνακας 25 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στη δοκιμασία WCST ανάλογα με τον πολυμορφισμό της COMT F 2,129 Σύνολο προσπαθειών 0,262 0,770 Σύνολο σωστών απαντήσεων 4,151 0, 018* Σύνολο λαθών 0,318 0,728 Λάθη (%) 0,427 0,653 Απαντήσεις με εμμονή 0,467 0,628 Απαντήσεις με εμμονή (%) 1,121 0,330 Λάθη εμμονής 0,320 0,727 Λάθη εμμονής (%) 0,750 0,475 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή 0,655 0,522 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 0,879 0,418 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου 2,141 0,122 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) 0,474 0,624 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών 1,076 0,345 Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της 0,582 0,561 πρώτης κατηγορίας Αδυναμία ολoκλήρωσης κατηγορίας 0,785 0,459 Ικανότητα για νέα μάθηση 0,237 0,789 (p) 233

234 Πολυμορφισμοί της ΜΑΟ-Β Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β (Α/Α, G/G, A/G) Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά την επίδοση στις παραπάνω δοκιμασίες και το είδος του πολυμορφισμού της ΜΑΟ-Β.Tα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 26. Πίνακας 26 Σύγκριση της μέσης επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI ανάλογα με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β F 2,129 (P) DRS (σύνολο) 0,923 0,400 DRS (προσοχή 1,792 0,171 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) 0,789 0,457 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 0,105 0,900 DRS (αφηρημένη σκέψη) 0,090 0,914 DRS (μνήμη) 1,544 0,217 TONI-2 0,137 0,872 BDI 0,128 0, Συσχετίσεις του FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), λεκτική ροή, Trail A-B με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β (Α/Α, G/G, A/G) Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των πολυμορφισμών. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 27. Πίνακας 27 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στις δοκιμασίες FAB, Μνήμη εργασίας, λεκτική ροή και Trail ανάλογα με τους πολυμορφισμούς της MAO-Β. F 2,129 (P) FAB (σύνολο) 0,061 0,941 λεκτική ροή (ζώα) 0,800 0,452 λεκτική ροή (φρούτα) 0,477 0,622 λεκτική ροή (αντικείμενα) 0,759 0,470 λεκτική ροή (X) 0,052 0,949 λεκτική ροή (A) 1,167 0,315 λεκτική ροή (Σ) 0,086 0,918 Μνήμη εργασίας 0,747 0,476 Trail A (χρόνος) 2,803 0,064 Trail A (λάθη) 0,141 0,869 Trail B (χρόνος) 0,227 0,797 Trail B (λάθη) 0,397 0,

235 Η σχέση της επίδοσης του WCST με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β όσον αφορά την επίδοση στο WCST. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 28. Πίνακας 28 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στη δοκιμασία WCST ανάλογα με τον πολυμορφισμό της MAO-Β F 2,129 Σύνολο προσπαθειών 0,254 0,776 Σύνολο σωστών απαντήσεων 0,064 0,938 Σύνολο λαθών 0,588 0,557 Λάθη (%) 0,509 0,603 Απαντήσεις με εμμονή 0,502 0,607 Απαντήσεις με εμμονή (%) 0,909 0,406 Λάθη εμμονής 0,435 0,649 Λάθη εμμονής (%) 0,747 0,476 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή 0,712 0,493 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 0,898 0,410 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου 0,272 0,762 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) 0,576 0,564 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών 0,253 0,777 Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας 0,869 0,422 Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας 0,251 0,779 Ικανότητα για νέα μάθηση 1,048 0,355 (P) 5. Συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων [H/H+H/L (αθροιστικά) και L/L] των πολυμορφισμών της COMT 5.1. Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Η ηλικία των ασθενών δεν διέφερε στις δύο ομάδες, H/H+H/L και L/L των πολυμορφισμών H/H+H/L και L/L των της COMT, p=0,187. Το ίδιο συνέβαινε και με την ηλικία έναρξης της νόσου του Πάρκινσον p=0,119, την κλίμακα UPDRS p= 0,797, το Στάδιο των ασθενών p=0,326 και την ημερήσια δόση L-Dopa p=0,

236 5.2. Συσχετίσεις των ψυχομετρικών δοκιμασιών με τις δύο ομάδες H/H+H/L και L/L των πολυμορφισμών της COMT Συσχετίσεις του DRS, ΤΟNI-2, BDI με τις δύο ομάδες [H/H+H/L (αθροιστικά)] και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων H/H+H/L και L/L των πολυμορφισμών της COMT δεν διέφεραν. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 29. Πίνακας 29 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στις δοκιμασίες DRS,TONI, BDI και των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της COMT (H/H+H/L και L/L) T (p) DRS (σύνολο) -0,873 0,384 DRS (προσοχή) -0,582 0,561 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) -0,801 0,425 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) -1,122 0,264 DRS (αφηρημένη σκέψη) -0,270 0,787 DRS (memory) -0,245 0,807 TONI -0,615 0,540 BDI -0,899 0, Η σχέση των επιδόσεων του FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), Word Fluency, Trail A-B με τις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT δεν διέφεραν. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα

237 Πίνακας 30 Σύγκριση των μέσων τιμών της επίδοσης στις δοκιμασίες FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας Λεκτική ροή,trail A-B & των 2 ομάδων των πολυμορφισμών της COMT (H/H+H/L & L/L) t (p) FAB (σύνολο) -1,050 0,296 Λεκτική ροή (ζώα) -0,751 0,454 Λεκτική ροή (φρούτα) 1,058 0,292 Λεκτική ροή (αντικείμενα) -0,873 0,384 Λεκτική ροή (X) -0,264 0,793 Λεκτική ροή (A) -0,455 0,650 Λεκτική ροή (Σ) -1,086 0,280 Μνήμη εργασίας -1,109 0,270 Trail A (χρόνος) 0,896 0,372 Trail A (λάθη) 0,299 0,766 Trail B (χρόνος) 1,631 0,106 Trail B (λάθη) 0,660 0,510 H σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα FAB (ικανότητα αναστολής) έδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ της υποομάδας των ασθενών, με το γονότυπο L/L σε σύγκριση με τους ασθενείς με γονότυπο H/H και H/L, t=-2.79, p= Στις άλλες υποομάδες του FAB δεν παρατηρήθηκε διαφορά. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 31 και στο σχήμα 7. Πίνακας 31 Σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα FAB ικανότητα αναστολής μεταξύ των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της COMT Γονότυπος COMT Μ.Τ. Τ.Α. FAB ικανότητα αναστολής H/L+H/H 1,4190 1,11615 L/L 2,1364,

238 Σχήμα 7. Σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα ικανότητα αναστολής της δοκιμασίας FAB, μεταξύ της υποομάδας των ασθενών που έχουν το γονότυπο (L/L) της COMT και (H/H +H/L) (p=0.006) Η σχέση της επίδοσης στο WCST με τις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT. Μόνο η κατηγορία σύνολο συμπληρωθέντων κατηγοριών του WCST συσχετίσθηκε με τις δύο ομάδες (H/H+H/L) και (L/L) των πολυμορφισμών της COMT, p=0,048. Τα αποτελέσματα είναι στον πίνακα 32 και στο σχήμα 8. Πίνακας 32 Σύγκριση της επίδοσης στο WCST μεταξύ των πολυμορφισμών της COMT (H/H+H/L) και (L/L) T (p) Σύνολο προσπαθειών 0,350 0,727 Σύνολο σωστών απαντήσεων -0,458 0,648 Σύνολο λαθών 0,487 0,627 Λάθη (%) 0,503 0,616 Απαντήσεις με εμμονή -0,171 0,865 Απαντήσεις με εμμονή (%) -0,039 0,969 Λάθη εμμονής -0,138 0,890 Λάθη εμμονής (%) 0,053 0,958 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή 1,136 0,

239 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 1,284 0,202 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου -0,359 0,720 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) -0,564 0,574 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών -1,995 0, 048 Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας -0,919 0,360 Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας 0,738 0,462 Ικανότητα για νέα μάθηση 0,670 0,504 Σχήμα 8. Σύγκριση της επίδοσης στο WCST, με βάση τη συχνότητα του αριθμού των ολοκληρωμένων κατηγοριών, μεταξύ των υποομάδων της COMT με γονότυπο (L/L) και (Η/Η+Η/L) (p=0.048). 6.Συγκρίσεις μεταξύ δύο ομάδων[a/g+g/g (αθροιστικά) και A/A] των πολυμορφισμών της MAO-Β Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Η ηλικία των ασθενών δεν διέφερε στις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) της ΜΑΟ Β, p=0,255. Το ίδιο συνέβαινε και με την ηλικία έναρξης της νόσου του Πάρκινσον p=0,603, την UPDRS p= 0,888, το Στάδιο των ασθενών p=0,363, την ημερήσια δόση L-Dopa p=0,595 και τη διάρκεια της νόσου p=0,

240 6.2. Η σχέση της επίδοσης στις ψυχομετρικές δοκιμασίες με τις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της MAO-Β Η σχέση της επίδοσης στο DRS, ΤΟNI-2, BDI με τις δύο ομάδες (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β. Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β δεν διέφεραν (πίνακας 33). Πίνακας 33 Σύγκριση της μέσης επίδοσης στο DRS,TONI, BDI ανάλογα με τους πολυμορφισμούς της ΜΑΟ-Β (A/G+G/G) και (A/A) t (p) DRS (σύνολο) 0,521 0,603 DRS (προσοχή) 1,719 0,888 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) -0,706 0,482 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) 0,390 0,697 DRS (αφηρημένη σκέψη) 0,412 0,681 DRS (memory) 0,860 0,391 TONI -0,093 0,926 BDI 0,369 0, Σύγκριση των επιδόσεων στο FAB (σύνολο), στη Μνήμη εργασίας στη λεκτική ροή και στο Trail A-B μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G)και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β. Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της MAO-Β δεν διέφεραν. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα

241 Πίνακας 34 Σύγκριση της επίδοσης στο FAB (σύνολο), στη Μνήμη εργασίας λεκτική ροή στο Trail A-B ανάλογα με τους πολυμορφισμούς της MAO Β (A/G+G/G)& (A/A) t (p) FAB (σύνολο) -0,295 0,768 Λεκτική ροή (ζώα) 1,650 0,103 Λεκτική ροή (φρούτα) -0,944 0,347 Λεκτική ροή (αντικείμενα) 1,018 0,311 Λεκτική ροή (X) -0,186 0,853 Λεκτική ροή (A) 0,473 0,637 Λεκτική ροή (Σ) -0,257 0,797 Μνήμη εργασίας -0,670 0,504 Trail A (χρόνος) 0,604 0,547 Trail A (λάθη) -0,314 0,754 Trail B (χρόνος) 0,428 0,670 Trail B (λάθη) 0,566 0,572 Η σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα του FAB ικανότητα αναστολής σε σχέση με τους γονότυπους της ΜΑΟ δεν έδειξε διαφορά. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 35. Πίνακας 35 Σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα FAB ικανότητα αναστολής μεταξύ των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Γονότυπος ΜΑΟ Β Μ.Τ. Τ.Α. FAB ικανότητα αναστολής A/G+G/G 1,6386 1,14315 A/A 1,3636 1,

242 Σύγκριση των επιδόσεων στο WCST μεταξύ των δύο ομάδων (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της ΜΑΟ-Β Δεν βρέθηκε κάποια διαφορά μεταξύ και των δύο ομάδων (A/G+G/G) και (A/A) των πολυμορφισμών της MAO-Β όσον αφορά την επίδοση στο WCST. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 36. Πίνακας 36 Σύγκριση της επίδοσης στο WCSTμεταξύ των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της MAO-Β (A/G+G/G) και (A/A) WCST t (p) Σύνολο προσπαθειών -0,217 0,829 Σύνολο σωστών απαντήσεων -0,270 0,788 Σύνολο λαθών -0,209 0,834 Λάθη (%) -0,254 0,800 Απαντήσεις με εμμονή -0,580 0,563 Απαντήσεις με εμμονή (%) -1,186 0,238 Λάθη εμμονής 0,568 0,571 Λάθη εμμονής (%) -0,308 0,759 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή 0,335 0,738 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 0,523 0,602 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου 0,076 0,940 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) 0,206 0,837 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών 0,954* Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας 1,069 0,287 Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας -0,458 0,648 Ικανότητα για νέα μάθηση -0,016 0,987 *Mann-Whitney Test 242

243 7. Συγκρίσεις μεταξύ των δύο ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και την ομάδα (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β 7.1. Ηλικία και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου στις δύο ομάδες [(H/H +H/L)+ (A/G+G/G)] και (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT - ΜΑΟ Β Η ηλικία των ασθενών στις δύο ομάδες δεν διέφερε p=0,053. Το ίδιο συνέβαινε με την εκπαίδευση p=0,127, τη διάρκεια της νόσου p=0,907, την UPDRS p=0,088, το Στάδιο p=0,136 και την ημερήσια δόση L-Dopa, p=0,637. Μόνο η ηλικία έναρξης της νόσου έδειξε μια διαφοροποίηση p=0, Συγκρίσεις μεταξύ των επιδόσεων στις ψυχομετρικές δοκιμασίες μεταξύ των δύο ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)]και (A/A+L/L) των πολυμορφισμών της COMT και της MAO-Β Σύγκριση των επιδόσεων στο DRS, ΤΟNI-2, BDI ανάμεσα στις δύο ομάδες [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)]& (A/A+ L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β. Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της COMT και ΜΑΟ δεν διέφεραν. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 37. Πίνακας 37 Σύγκριση των επιδόσεων στο DRS, ΤΟNI-2, BDI μεταξύ των ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και (A/A+ L/L) t (p) DRS (σύνολο) -1,146 0,254 DRS (προσοχή) 0,389 0,698 DRS (πρωτοβουλία εμμονή) -1,200 0,233 DRS (κατασκευαστική ικανότητα) -0,872 0,385 DRS (αφ/μένη σκέψη) -0,232 0,817 DRS (memory) -1,160 0,248 TONI -1,096 0,275 BDI -0,449 0,

244 Σύγκριση των επιδόσεων στο FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας (Working memory), Word Fluency, Trail A-B με τις δύο ομάδες [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) της COMT και MAO-Β. Οι επιδόσεις των ασθενών στις παραπάνω δοκιμασίες, μεταξύ των δύο ομάδων των πολυμορφισμών της COMT και MAO δεν διέφεραν. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 38. Πίνακας 38 Σύγκριση των επιδόσεων στο FAB (σύνολο), Μνήμη εργασίας λεκτική ροή, Trail A-B μεταξύ των δύο ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και (A/A+ L/L) της COMTκαι ΜΑΟ-Β. t (p) FAB(σύνολο) -0,778 0,438 Λεκτική ροή (ζώα) -0,451 0,653 Λεκτική ροή (φρούτα) -0,774 0,458 Λεκτική ροή (αντικείμενα) -0,524 0,602 Λεκτική ροή (X) 0,349 0,727 Λεκτική ροή (A) 0,229 0,819 Λεκτική ροή (Σ) 0,848 0,398 Μνήμη εργασίας -0,277 0,782 Trail A(χρόνος) 1,552 0,123 Trail A(λάθη) 0,049 0,961 Trail B(χρόνος) 1,654 0,101 Trail B(λάθη) 0,459 0,647 H σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα FAB ικανότητα αναστολής έδειξε μία τάση για σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ της υποομάδας με γονότυπο (L/L+ Α/Α) σε σύγκριση με όλους του υπόλοιπους, t=-1.899, p=0.06. Στις άλλες υποκλίμακες του FAB δεν υπήρχε διαφορά (πίνακα 39, σχήμα 9). 244

245 Πίνακας 39 Σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα FAB (ικανότητα αναστολής) μεταξύ των 2 ομάδων των πολυμορφισμών [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και (A/A+ L/L) της COMTκαι ΜΑΟ-Β. 1=Ομάδα COMT L/L& MAO-Β A/A. 2=Υπόλοιπος πληθυσμός Μ.Τ. Τ.Α. FAB ικανότητα αναστολής [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] 1,4958 1,12652 (A/A+ L/L) 2,2222,83333 Σχήμα 9. Σύγκριση της επίδοσης στην υποκλίμακα ικανότητα αναστολής της δοκιμασίας FAB, μεταξύ των ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) της COMT και ΜΑΟ-Β. (p=0.06) Σύγκριση της επίδοσης στο WCST μεταξύ των ομάδων [(H/H+H/L) + (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β. Φάνηκε ότι η ομάδα των πολυμορφισμών της COMT & ΜΑΟ-Β (A/A & L/L) συμπλήρωσε μεγαλύτερο αριθμό κατηγοριών σε σχέση με την άλλη ομάδα, [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] (πίνακας 40, σχήμα 10). 245

246 Πίνακας 40 Σύγκριση της επίδοσης στο WCST μεταξύ των ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] & (A/A+ L/L) των πολυμορφισμών της COMT & MAO T (p) Σύνολο προσπαθειών -0,340 0,735 Σύνολο σωστών απαντήσεων -0,944 0,347 Σύνολο λαθών 0,145 0,885 Λάθη (%) 0,250 0,803 Απαντήσεις με εμμονή -0,443 0,659 Απαντήσεις με εμμονή (%) -0,264 0,792 Λάθη εμμονής -0,410 0,683 Λάθη εμμονής (%) -0,117 0,860 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή 0,587 0,559 Λάθη που δεν οφείλονται σε εμμονή (%) 0,786 0,434 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου -0,842 0,401 Απαντήσεις αντιληπτικού επιπέδου (%) -0,308 0,759 Αριθμός συμπληρωθέντων κατηγοριών -1,312 0,192 Προσπάθειες μέχρι την ολοκλήρωση της πρώτης κατηγορίας -0,652 0,516 Αδυναμία ολοκλήρωσης κατηγορίας -0,441 0,660 Ικανότητα για νέα μάθηση 0,000 1,

247 Σχήμα 10. Σύγκριση της επίδοσης στο WCST, με βάση τη συχνότητα του αριθμού των ολοκληρωμένων κατηγοριών και των ομάδων [(H/H+H/L)+ (G/G+A/G)] και (Α/Α+L/L) των πολυμορφισμών της COMT και MAO-Β (p=0.198). 247

Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2. Νόσος του Πάρκινσον

Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2. Νόσος του Πάρκινσον Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2 Νόσος του Πάρκινσον Τρόπος αντιμετώπισης νόσου Πάρκινσον. Η νόσος του Πάρκινσον (Parkinson) είναι νευροεκφυλιστική ασθένεια της μέλαινας ουσίας με συχνότητα

Διαβάστε περισσότερα

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια ρ ZΩΗ ΚΑΤΣΑΡΟΥ Νευρολόγος ιευθύντρια ΕΣΥ Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια µορφή κατάθλιψης,

Διαβάστε περισσότερα

ΒΑΓΙΑ ΜΑΡΙΑ ΣΠΟΥΔΑΣΤΡΙΑ

ΒΑΓΙΑ ΜΑΡΙΑ ΣΠΟΥΔΑΣΤΡΙΑ ΒΑΓΙΑ ΜΑΡΙΑ ΣΠΟΥΔΑΣΤΡΙΑ ΟΡΙΣΜΟΣ Είναι μια χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη εκφυλιστική νόσος του εγκεφάλου που επηρεάζει κυρίως την κίνηση. Τι προκαλεί την νόσο; Τι προκαλεί την νόσο; Για να γίνει η έναρξη

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΟΣ PARKINSON : ΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ

ΝΟΣΟΣ PARKINSON : ΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ ΝΟΣΟΣ PARKINSON : ΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ Η νόσος του Parkinson είναι μια προοδευτικά εξελισσόμενη, εκφυλιστική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος, είναι

Διαβάστε περισσότερα

Αντιμετώπιση της νόσου Πάρκινσον: Νευρολογική Θεραπεία. Ιωάννης Ελλούλ Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Παν/μίου Πατρών

Αντιμετώπιση της νόσου Πάρκινσον: Νευρολογική Θεραπεία. Ιωάννης Ελλούλ Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Παν/μίου Πατρών Αντιμετώπιση της νόσου Πάρκινσον: Νευρολογική Θεραπεία Ιωάννης Ελλούλ Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Παν/μίου Πατρών Φυσική ιστορία της νόσου Πάρκινσον Διάγνωση 5 έτη 10 έτη 15 έτη Εξέλιξη Δυσκαμψία Βραδυκινησία

Διαβάστε περισσότερα

Ο καλόςύπνος μαζίμετησωστή διατροφή και την άσκηση είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της υγείας

Ο καλόςύπνος μαζίμετησωστή διατροφή και την άσκηση είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της υγείας Ο καλόςύπνος μαζίμετησωστή διατροφή και την άσκηση είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της υγείας εγρήγορση Στάδιο ύπνου ώρες H AΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚH ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Υπνικοί κύκλοι διάρκειας 90 λεπτών Υπνοςμη-REM Στάδιο1-στάδιο4

Διαβάστε περισσότερα

H ΑΝΟΙΑ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

H ΑΝΟΙΑ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ H ΑΝΟΙΑ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Άνοια-Ορισμός(1) Κλινικό Σύνδρομο που προκαλείται από πολλές αιτίες και χαρακτηρίζεται από την έκπτωση των ανώτερων γνωσιακών λειτουργιών. Μνήμη, κρίση,

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΙΑ. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ ΣΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

ΑΝΟΙΑ. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ ΣΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΙΑ. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ ΣΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ Δ.Α. ΚΑΖΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ 3Η ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ ΝΟΣ «Γ.ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ» Άνοια Ύπνος Αποφρακτική άπνοια Ορισμοί

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ:Η ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

ΘΕΜΑ:Η ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Ονοματεπώνημο:Μάριος Γ. Τμήμα: Ά1 ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΤΗΝ ΒΙΟΛΟΓΊΑ ΘΕΜΑ:Η ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η νόσος του Πάρκινσον (ΝΠ, γνωστή επίσης και ως ιδιοπαθής ή πρωτοπαθής παρκινσονισμός ή τρομώδης παράλυση) είναι μια εκφυλιστική

Διαβάστε περισσότερα

Ψυχολογία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια στο Γενικό Νοσοκομείο

Ψυχολογία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια στο Γενικό Νοσοκομείο Ψυχολογία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια στο Γενικό Νοσοκομείο ΤΖΙΝΕΒΗ ΜΥΡΤΩ - ΧΑΤΖΗΣΤΕΦΑΝΟΥ ΦΑΝΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΕΣ Τ.Ε. Β & Γ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Η καρδιακή ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Αιτιοπαθογένεια της νόσου

Αιτιοπαθογένεια της νόσου Νόσος ALZHEΪMER Η νόσος Alzheϊmer είναι η συνηθέστερη & περισσότερο σημαντική εκφυλιστική πάθηση του εγκεφάλου. Μπορεί να εμφανισθεί σε οποιαδήποτε περίοδο της ενήλικης ζωής & κυρίως σε άτομα άνω των 50

Διαβάστε περισσότερα

Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ. Ευανθία Σούμπαση. Απαρτιωμένη Διδασκαλία

Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ. Ευανθία Σούμπαση. Απαρτιωμένη Διδασκαλία Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ Ευανθία Σούμπαση Απαρτιωμένη Διδασκαλία ΠΕΔΙΟ ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ ΟΡΙΣΜΟΣ Η επιστήμη που ασχολείται με τον προσδιορισμό της λειτουργικής κατάστασης του εγκεφάλου

Διαβάστε περισσότερα

Ρευματολογία. Ψωριασική Αρθρίτιδα. Στέφανος Πατεράκης Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσ/πείας

Ρευματολογία. Ψωριασική Αρθρίτιδα. Στέφανος Πατεράκης Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσ/πείας Ρευματολογία Ψωριασική Αρθρίτιδα Στέφανος Πατεράκης Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσ/πείας Τι είναι η ψωριασική αρθρίτιδα; Η ψωριασική αρθρίτιδα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης πάθηση που προσβάλλει τις αρθρώσεις

Διαβάστε περισσότερα

Βασικά γάγγλια. Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας

Βασικά γάγγλια. Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Βασικά γάγγλια Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Ιεραρχία κινητικού ελέγχου ΠΡΟΘΕΣΗ Αναμετάδοση της πληροφορίας Εξειδίκευση της θέσης και της κίνησης για να εκτελεστεί η πρόθεση δράσης

Διαβάστε περισσότερα

ΨΥΧΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΕΝ-Ν ΣΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΜΟΝΑΔΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤ-ΠΙΣΗ

ΨΥΧΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΕΝ-Ν ΣΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΜΟΝΑΔΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤ-ΠΙΣΗ ΨΥΧΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΕΝ-Ν ΣΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΜΟΝΑΔΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤ-ΠΙΣΗ ΧΑΤΖΗΣΤΕΦΑΝΟΥ ΦΑΝΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑ Τ.Ε. Β Γ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Η στεφανιαία µονάδα είναι ένας χώρος

Διαβάστε περισσότερα

Στη δυστονία έχουμε ακούσια σύσπαση μυών

Στη δυστονία έχουμε ακούσια σύσπαση μυών Δυστονία Δυστονία Στη δυστονία έχουμε ακούσια σύσπαση μυών προκαλώντας ανεξέλεγκτες επαναλαμβανόμενες ή στροφικές κινήσεις του προσβεβλημένου τμήματος του σώματος. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι ήπια ή

Διαβάστε περισσότερα

Παρκινσονισµός, ακούσιες κινήσεις και αταξία

Παρκινσονισµός, ακούσιες κινήσεις και αταξία ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΣΜΟΣ, ΑΚΟΥΣΙΕΣ ΚΙΝΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΤΑΞΙΑ 67 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 5 Παρκινσονισµός, ακούσιες κινήσεις και αταξία Εισαγωγή Ένας ηλικιωµένος άνδρας έρχεται στο ιατρείο σας αναφέροντας ότι κατά τους τελευταίους

Διαβάστε περισσότερα

Προ-άνοια. Αρχική άνοια

Προ-άνοια. Αρχική άνοια Αλτσχάιμερ Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας. Είναι μια ασθένεια μη θεραπεύσιμη, εκφυλιστική και θανατηφόρα. Γενικά εντοπίζεται στους ανθρώπους πάνω από 65 ετών, αν και το λιγότερο συχνά,

Διαβάστε περισσότερα

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Ο ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ 1.1 Τι είναι; Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι ένα γενετικά

Διαβάστε περισσότερα

Η νόσος Alzheimer είναι μια εκφυλιστική νόσος που αργά και προοδευτικά καταστρέφει τα εγκεφαλικά κύτταρα. Δεν είναι λοιμώδη και μεταδοτική, αλλά

Η νόσος Alzheimer είναι μια εκφυλιστική νόσος που αργά και προοδευτικά καταστρέφει τα εγκεφαλικά κύτταρα. Δεν είναι λοιμώδη και μεταδοτική, αλλά Η νόσος Alzheimer είναι μια εκφυλιστική νόσος που αργά και προοδευτικά καταστρέφει τα εγκεφαλικά κύτταρα. Δεν είναι λοιμώδη και μεταδοτική, αλλά είναι η πιο κοινή αιτία άνοιας μια κατάσταση που επηρεάζει

Διαβάστε περισσότερα

Βασικά γάγγλια. Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Μάρτιος 2017

Βασικά γάγγλια. Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Μάρτιος 2017 Βασικά γάγγλια Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Μάρτιος 2017 Ιεραρχία κινητικού ελέγχου ΠΡΟΘΕΣΗ Αναμετάδοση της πληροφορίας Εξειδίκευση της θέσης και της κίνησης για να εκτελεστεί

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστηριακη διάγνωση Νευροεκφυλιστικων νοσημάτων. Χρυσούλα Νικολάου

Εργαστηριακη διάγνωση Νευροεκφυλιστικων νοσημάτων. Χρυσούλα Νικολάου Εργαστηριακη διάγνωση Νευροεκφυλιστικων νοσημάτων Χρυσούλα Νικολάου Νευροεκφυλιστικά Νοσήματα Νοσολογικές οντότητες, συχνά κληρονομικής αρχής, με προσβολή συγκεκριμένων ανατομικών δομών του Ν.Σ, (επηρεάζουν

Διαβάστε περισσότερα

Τι είναι η κατάθλιψη;

Τι είναι η κατάθλιψη; Τι είναι η κατάθλιψη; Στην καθημερινή ζωή με τον όρο κατάθλιψη εννοούμε μια κατάσταση θλίψης και μελαγχολίας, αυτό συνήθως είναι παροδικό και μάλλον οφείλεται σε κάτι σχετικά ασήμαντο και επουσιώδες. Η

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΧΝΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΡΙΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ. Άσκηση και τρίτη ηλικία Μάθημα Επιλογής Κωδικός: 005 Εαρινό εξάμηνο 2015

ΣΥΧΝΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΡΙΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ. Άσκηση και τρίτη ηλικία Μάθημα Επιλογής Κωδικός: 005 Εαρινό εξάμηνο 2015 ΣΥΧΝΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΡΙΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ Άσκηση και τρίτη ηλικία Μάθημα Επιλογής Κωδικός: 005 Εαρινό εξάμηνο 2015 ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ Περιεχόμενα προηγούμενης διάλεξης Περιγραφή παθολογιών

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 2013-2014 ΚΑΛΛΟΥ ΣΤΥΛΙΑΝΗ ΑΝΤΩΝΙΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΡΑΡΚΙΝSON ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ ΑLZHEIMER ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ GUILLIAN BARRE ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΜΙΙΙ ΓΑΤΣΙΑ ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΙΙ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ

ΜΙΙΙ ΓΑΤΣΙΑ ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΙΙ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜIV ΜΗΛΙΩΝΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΜΙΙΙ ΓΑΤΣΙΑ ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΔΗΜΗΤΡΑ ΜΙΙ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Παγκόσμια Ημέρα Alzheimer Η Παγκόσμια Ημέρα Αlzheimer γιορτάζεται κάθε χρόνο στις 21 Σεπτεμβρίου. Σκοπόs: ευαισθητοποίηση της

Διαβάστε περισσότερα

Προ-άνοια ΝΟΣΟΣ ΑΛΤΣΧΑΪΜΕΡ

Προ-άνοια ΝΟΣΟΣ ΑΛΤΣΧΑΪΜΕΡ Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας. Είναι μια ασθένεια μη θεραπεύσιμη, εκφυλιστική και θανατηφόρα, η οποία περιγράφηκε αρχικά από το Γερμανό ψυχίατρο και νευροπαθολόγο Αλοϊσιο Αλτσχάιμερ

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΗΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

ΝΟΗΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΝΟΗΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ Δ Ε Σ Π Ο Ι Ν Α Χ Α ΡΑ Λ Α Μ Π ΟΥ Σ ΛΟ Γ Ο Π ΕΔΙΚΟ Σ Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ H Σ Υ Ν Ε Ρ Γ ΑΤ Η Σ Ν Ε Υ Ρ ΟΛΟ Γ Ι Κ Η Σ Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η Σ Ν ΑΥ Τ Ι ΚΟΥ Ν Ο Σ Ο ΚΟ

Διαβάστε περισσότερα

Μεταιχμιακό Σύστημα του Εγκεφάλου

Μεταιχμιακό Σύστημα του Εγκεφάλου Μεταιχμιακό Σύστημα του Εγκεφάλου Άρθρο του ΧΑΡΑΛΑΜΠΟY ΤΙΓΓΙΝΑΓΚΑ, MT, CST, MNT Το μεταιχμιακό σύστημα ελέγχει το κύκλωμα του χρόνιου πόνου και των συναισθημάτων, ενώ συνδέεται με τα βαθύτερα τμήματα του

Διαβάστε περισσότερα

Τα Οφέλη των Προσαρμοσμένων Διατάσεων σε Καρέκλα στη Διάθεση Γυναικών με Ήπια Νοητική Διαταραχή

Τα Οφέλη των Προσαρμοσμένων Διατάσεων σε Καρέκλα στη Διάθεση Γυναικών με Ήπια Νοητική Διαταραχή Τα Οφέλη των Προσαρμοσμένων Διατάσεων σε Καρέκλα στη Διάθεση Γυναικών με Ήπια Νοητική Διαταραχή Δημακοπούλου Ε., Καρυδάκη Μ., Αποστολόπουλος Ξ., Βλαχογιάννη Α., Παπαγιάννη Μ. Εταιρεία Νόσου Αλτσχάιμερ

Διαβάστε περισσότερα

Παρουσίαση Περιστατικού. Αυτοκτονικός Ιδεασμός και Κατάθλιψη στην Ήπια Νοητική Διαταραχή. Διαμαντίδου Αλεξάνδρα, Ψυχολόγος

Παρουσίαση Περιστατικού. Αυτοκτονικός Ιδεασμός και Κατάθλιψη στην Ήπια Νοητική Διαταραχή. Διαμαντίδου Αλεξάνδρα, Ψυχολόγος Παρουσίαση Περιστατικού Αυτοκτονικός Ιδεασμός και Κατάθλιψη στην Ήπια Νοητική Διαταραχή Διαμαντίδου Αλεξάνδρα, Ψυχολόγος Δημογραφικά Στοιχεία Ηλικία:65 ετών Εκπαίδευση: 6 έτη Επάγγελμα: Μοντελίστ Τόπος

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

πράγματα που πρέπει να γνωρίζετε για τη μέση σας

πράγματα που πρέπει να γνωρίζετε για τη μέση σας πράγματα που πρέπει να γνωρίζετε για τη μέση σας Αυτά τα συμπτώματα είναι πολύ σπάνια αλλά πρέπει να επικοινωνήσετε άμεσα με τον γιατρό σας εάν τα αισθανθείτε Αισθάνεστε δυσφορία με τον πόνο στην μέση

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ. Εμμ. Μ. Καραβιτάκης Παιδίατρος

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ. Εμμ. Μ. Καραβιτάκης Παιδίατρος ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Εμμ. Μ. Καραβιτάκης Παιδίατρος ΥΠΝΟΣ αναζωογόνηση του οργανισμού επηρεάζει την καθημερινή λειτουργικότητα επηρεάζει τη σωματική και διανοητική υγεία ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ τακτική,

Διαβάστε περισσότερα

, Διευθυντής ΕΣΥ, ΓΝΑ «Γ. Γενννηματάς».

, Διευθυντής ΕΣΥ, ΓΝΑ «Γ. Γενννηματάς». Σε συνέντευξη τύπου που πραγματοποιήθηκε την Τρίτη 28 Μαρτίου οι κ.κ. Γεώργιος Τάγαρης, Νευρολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ, Νευρολογική Κλινική Γ.Ν.Α. "Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ" και Στάθης Παντελής, Νευρολόγος, Διευθυντής

Διαβάστε περισσότερα

Σύνδροµο Καρπιαίου Σωλήνα

Σύνδροµο Καρπιαίου Σωλήνα Σύνδροµο Καρπιαίου Σωλήνα Το σύνδροµο του καρπιαίου σωλήνα είναι µία συνήθης αιτία πόνου και διαταραχής της αισθητικότητας στα χέρια. Οφείλεται σε πίεση του µέσου νεύρου στην περιοχή του καρπού. Στην περιοχή

Διαβάστε περισσότερα

Νεανική Δερματομυοσίτιδα

Νεανική Δερματομυοσίτιδα www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Νεανική Δερματομυοσίτιδα Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΝΕΑΝΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ 1.1 Τι είδους νόσημα είναι; Η νεανική δερματομυοσίτιδα (ΝΔΜ) είναι ένα σπάνιο

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Φ.Ν. Σκοπούλη Καθηγήτρια τον Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Αθηνών συστηματικός ερυθηματώδης λύκος θεωρείται η κορωνίδα των αυτοάνοσων

Διαβάστε περισσότερα

«Η επιβάρυνση των περιθαλπόντων συνεπεία των νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων στα σύνδρομα της Μετωποκροταφικής Εκφύλισης»

«Η επιβάρυνση των περιθαλπόντων συνεπεία των νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων στα σύνδρομα της Μετωποκροταφικής Εκφύλισης» 10 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νόσου Alzheimer & Συγγενών Διαταραχών (PICAD) 2 ο Μεσογειακό Συνέδριο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων (MeCoND) «Η επιβάρυνση των περιθαλπόντων συνεπεία των νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων

Διαβάστε περισσότερα

ΉΠΙΑ ΝΟΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Αυδίκου Κωνσταντίνα Ψυχολόγος ΑΠΘ, MSc Ελεωνόρα Κυριαζοπούλου Νευρολόγος, MSc Ελληνική Εταιρία Νόσου Alzheimer

ΉΠΙΑ ΝΟΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Αυδίκου Κωνσταντίνα Ψυχολόγος ΑΠΘ, MSc Ελεωνόρα Κυριαζοπούλου Νευρολόγος, MSc Ελληνική Εταιρία Νόσου Alzheimer ΉΠΙΑ ΝΟΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Αυδίκου Κωνσταντίνα Ψυχολόγος ΑΠΘ, MSc Ελεωνόρα Κυριαζοπούλου Νευρολόγος, MSc Ελληνική Εταιρία Νόσου Alzheimer ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΚΑΙ ΝΟΗΤΙΚΑ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΑ Γιατί µιλάµε

Διαβάστε περισσότερα

Διάλεξη 13η Πολιομυελίτιδα - Ακρωτηριασμοί

Διάλεξη 13η Πολιομυελίτιδα - Ακρωτηριασμοί ΕΠΕΑΕΚ: ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ ΤΕΦΑΑ, ΠΘ ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ Διάλεξη 13η Πολιομυελίτιδα - Ακρωτηριασμοί Κοκαρίδας Δημήτριος Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας ΤΕΦΑΑ, Τρίκαλα Πολιομυελίτιδα Νόσος που οφείλεται

Διαβάστε περισσότερα

Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας ΚΤ 2008. Αντικαταθλιπτικά

Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας ΚΤ 2008. Αντικαταθλιπτικά Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας ΚΤ 2008 Αντικαταθλιπτικά ΚΤ 2008 Vincent van Gogh, 1890 ιαταραχές σε Συναίσθηµα Όρεξη Ύπνο Ενεργητικότητα lipido Μονοπολική Μείζων κατάθλιψη θλίψη -

Διαβάστε περισσότερα

Προσυναπτικά: 1.δυναµικό παλµού 2.σύνθεση νευροδιαβιβαστών 3.µεταβολισµός 4.έκκριση 5.επαναπρόσληψη 6.διάσπαση

Προσυναπτικά: 1.δυναµικό παλµού 2.σύνθεση νευροδιαβιβαστών 3.µεταβολισµός 4.έκκριση 5.επαναπρόσληψη 6.διάσπαση Επίδραση Φαρµάκων στο ΚΝΣ Προσυναπτικά: 1.δυναµικό παλµού 2.σύνθεση νευροδιαβιβαστών 3.µεταβολισµός 4.έκκριση 5.επαναπρόσληψη 6.διάσπαση Μετασυναπτικά: 7.σύνδεση µε τον υποδοχέα 8.µεταβολές διαπερατότητας

Διαβάστε περισσότερα

Χορεία Huntington : Νευροψυχολογική εκτίμηση

Χορεία Huntington : Νευροψυχολογική εκτίμηση Χορεία Huntington : Νευροψυχολογική εκτίμηση Λαζάρου Ιουλιέττα 1, Τσολάκη Μάγδα 2,3 1Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ 2 3η Πανεπιστημιακή νευρολογική Κλινική «Γ.Ν. Παπανικολάου, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ» 3 Ελληνική Εταιρεία

Διαβάστε περισσότερα

Ποια είναι τα είδη της κατάθλιψης;

Ποια είναι τα είδη της κατάθλιψης; Ολοι κάποιες φορές νιώθουμε μελαγχολία ή θλίψη, αλλά αυτά τα συναισθήματα συνήθως περνούν μετά από λίγες μέρες. Όταν ένα άτομο έχει κατάθλιψη, η διαταραχή αυτή επηρεάζει την καθημερινή του ζωή, τη φυσιολογική

Διαβάστε περισσότερα

K. I. Boυμβουράκης Αν. Καθηγητής Νευρολογίας Β Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ

K. I. Boυμβουράκης Αν. Καθηγητής Νευρολογίας Β Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ K. I. Boυμβουράκης Αν. Καθηγητής Νευρολογίας Β Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ Ερέθισμα Κεντρομόλος οδός αισθητικό ή αισθητηριακό Φυγόκεντρος οδός Απαρτίωση Απάντηση Tο νευρικό

Διαβάστε περισσότερα

Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ALZHEIMER (AD) Δρ Βασίλειος Δ. Στεργίου Ψυχίατρος

Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ALZHEIMER (AD) Δρ Βασίλειος Δ. Στεργίου Ψυχίατρος Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ALZHEIMER (AD) Δρ Βασίλειος Δ. Στεργίου Ψυχίατρος ΑΜΕΣΗ ΣΧΕΣΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ ΑΝΟΙΑΣ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ «Η ασθενής κάθεται στο κρεβάτι με έκφραση απελπισμένη» Alois Alzheimer Κατάθλιψη Ήπια

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ.

ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. ΣΤΥΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. Η στυτική δυσλειτουργία είναι ένα από τα συχνότερα νοσήματα των ανδρών στην σημερινή εποχή.σε νεαρότερες ηλικίες το 30% οφείλεται σε οργανικές αιτίες και το 70 % σε ψυχολογικά αίτια

Διαβάστε περισσότερα

χρόνιου πόνου κι των συναισθημάτων. Μάλιστα, μεγάλο μέρος αυτού

χρόνιου πόνου κι των συναισθημάτων. Μάλιστα, μεγάλο μέρος αυτού Το μαιτεχμιακό σύστημα συνδέεται με τμήματα του μετωπιαίου κι κροταφικού λοβού ( τμήματα των εγκεφαλικών ημισφαιρίων,ονομασμένα σύμφωνα με το κρανιακό οστό που τα καλύπτει). Το ίδιο σχετίζεται με τον έλεγχο

Διαβάστε περισσότερα

Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος

Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος Γράφει: Μιλτιάδης Μαρκάτος, Πνευμονολόγος Πάνω από ένα αιώνα πριν, ο J. Hutchinson, ένας χειρουργός-δερματολόγος, αναγνώρισε την πρώτη περίπτωση σαρκοείδωσης, στο Λονδίνο. Στα χρόνια πριν και μετά την

Διαβάστε περισσότερα

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Καρκίνος Παγκρέατος: πρόγνωση Κακή πρόγνωση Συνολική πενταετής επιβίωση 6%.

Διαβάστε περισσότερα

Προσέγγιση παιδιού με απώλεια συνείδησης (λιποθυμία)

Προσέγγιση παιδιού με απώλεια συνείδησης (λιποθυμία) Προσέγγιση παιδιού με απώλεια συνείδησης (λιποθυμία) Ανδρέας Χ. Γιαννόπουλος Αναπλ. Καθηγητής Παιδιατρικής Καρδιολογίας Α.Π.Θ. 8 ο Επιστημονικό συνέδριο Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. ΚΕΔΕΑ Θεσ/νίκης 14-16/3/2019

Διαβάστε περισσότερα

Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΟΥ ΧΟΡΟΥ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΣΜΟ:

Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΟΥ ΧΟΡΟΥ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΣΜΟ: Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΟΥ ΧΟΡΟΥ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΣΜΟ: Λαζάρου Ιουλιέττα1, Τσολάκη Μάγδα2 1Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ 2 3 η Πανεπιστημιακή νευρολογική Κλινική «Γ.Ν. Παπανικολάου, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ» 3 Ελληνική Εταιρεία

Διαβάστε περισσότερα

Μαρκομανωλάκη Ελένη Α. Μ. : 9799 Επιβλέπων καθηγητής : Νάσιος Γρηγόριος

Μαρκομανωλάκη Ελένη Α. Μ. : 9799 Επιβλέπων καθηγητής : Νάσιος Γρηγόριος Μαρκομανωλάκη Ελένη Α. Μ. : 9799 Επιβλέπων καθηγητής : Νάσιος Γρηγόριος Είναι κακώσεις που συμβαίνουν στην περιοχή της κεφαλής Οι κακώσεις αυτές προκαλούνται, όταν : Α) ένα κινούμενο αντικείμενο χτυπήσει

Διαβάστε περισσότερα

Ανάλυση ισορροπίας και κινητικότητας σπονδυλικής στήλης

Ανάλυση ισορροπίας και κινητικότητας σπονδυλικής στήλης ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΑΝΟΙΧΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Ανάλυση ισορροπίας και κινητικότητας σπονδυλικής στήλης Ενότητα 10: Παθολογικές καταστάσεις που επηρεάζουν την ισορροπία Εισηγητής: Πατίκας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ (ΑΜΣΣ)

ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ (ΑΜΣΣ) ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΜΟΙΡΑΣ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ (ΑΜΣΣ) Εκφυλιστική νόσος της ΑΜΣΣ Η διαδικασία εκφύλισης με την πάροδο της ηλικίας είναι συνάρτηση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων

Διαβάστε περισσότερα

Νόσος του Αλτσχάιμερ και Σωματική Άσκηση. ~Φωτεινή Λέρα~ ~ΤΕΦΑΑ Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης~

Νόσος του Αλτσχάιμερ και Σωματική Άσκηση. ~Φωτεινή Λέρα~ ~ΤΕΦΑΑ Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης~ Νόσος του Αλτσχάιμερ και Σωματική Άσκηση ~Φωτεινή Λέρα~ ~ΤΕΦΑΑ Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης~ Νόσος του Αλτσχάιμερ Είναι μία αργή, θανατηφόρος ασθένεια του εγκεφάλου η οποία αποτελεί και τη

Διαβάστε περισσότερα

Αλκοόλ, Εθεβεία & Εγκέθαλορ. Γιώργος Παναγής Πανεπιστήμιο Κρήτης Τμήμα Ψυχολογίας Εργαστήριο Νευροεπιστημών & Συμπεριφοράς

Αλκοόλ, Εθεβεία & Εγκέθαλορ. Γιώργος Παναγής Πανεπιστήμιο Κρήτης Τμήμα Ψυχολογίας Εργαστήριο Νευροεπιστημών & Συμπεριφοράς Αλκοόλ, Εθεβεία & Εγκέθαλορ Γιώργος Παναγής Πανεπιστήμιο Κρήτης Τμήμα Ψυχολογίας Εργαστήριο Νευροεπιστημών & Συμπεριφοράς Κατανάλωση οινοπνευματωδών στους Έλληνες μαθητές (2011) Στην Ελλάδα, τα αγόρια

Διαβάστε περισσότερα

Αποκατάσταση Καρδιοπαθούς Ασθενούς Ο ρόλος του Ψυχιάτρου

Αποκατάσταση Καρδιοπαθούς Ασθενούς Ο ρόλος του Ψυχιάτρου Αποκατάσταση Καρδιοπαθούς Ασθενούς Ο ρόλος του Ψυχιάτρου Πανταζής Α. Ιορδανίδης Διδάκτωρ Ψυχιατρικής Α.Π.Θ Καθηγητής Ψυχολογίας & Διατροφής, ΑΤΕΙ Ιορδανίδης,, 10/3/11 1 ρ.πανταζής Ιορδανίδης, 10/3/11 2

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ (με βάση το παράθεμα σελ.157 του σχολικού βιβλίου) Η νόσος Alzheimer

ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ (με βάση το παράθεμα σελ.157 του σχολικού βιβλίου) Η νόσος Alzheimer ΕΠΩΝΥΜΟ: Κ. ΟΝΟΜΑ: ΒΑΣΙΛΕΙΑ ΤΑΞΗ-ΤΜΗΜΑ: Α 1 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 26/3/2014 ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ (με βάση το παράθεμα σελ.157 του σχολικού βιβλίου) Η νόσος Alzheimer Η νόσος Alzheimer είναι η πιο συχνή μορφή άνοιας,

Διαβάστε περισσότερα

Φαρμακευτική Θεραπεία Νόσου του Πάρκινσον

Φαρμακευτική Θεραπεία Νόσου του Πάρκινσον Φαρμακευτική Θεραπεία Νόσου του Πάρκινσον Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία συχνή εκφυλιστική νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος η οποία εκδηλώνεται με κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα. Μέχρι σήμερα

Διαβάστε περισσότερα

Στον χρόνιο αλκοολισμό, παρουσιάζονται διαταραχές ποικίλου βαθμού του νευρικού συστήματος (τρεμούλιασμα, πολυνευρίτιδα, διανοητική σύγχυση,

Στον χρόνιο αλκοολισμό, παρουσιάζονται διαταραχές ποικίλου βαθμού του νευρικού συστήματος (τρεμούλιασμα, πολυνευρίτιδα, διανοητική σύγχυση, Αλκοολισμός ΟΡΙΣΜΟΣ Ο όρος αναφέρεται για πρώτη φορά από έναν Ολλανδό γιατρό στα τέλη της δεκαετίας του 1840, ενώ αναλύθηκε σε νόσο το 1972 από το γιατρό John Coakley Lettson. Αλκοολισμός σημαίνει δηλητηρίαση

Διαβάστε περισσότερα

Νόσος του Parkinson και νοητική λειτουργία: Μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με PD-MCI και PDD

Νόσος του Parkinson και νοητική λειτουργία: Μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με PD-MCI και PDD Νόσος του Parkinson και νοητική λειτουργία: Μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με PD-MCI και PDD Διονυσία Δελλαπόρτα, Νευρολόγος 1, Μαγδαληνή Τσολάκη, Καθ. Νευρολογίας 1,2 1 Εταιρεία Νόσου Alzheimer

Διαβάστε περισσότερα

Η ζωή με Πάρκινσον. Η ζωή με τη νόσο του Πάρκινσον είναι μια ζωή καθημερινής πρόκλησης

Η ζωή με Πάρκινσον. Η ζωή με τη νόσο του Πάρκινσον είναι μια ζωή καθημερινής πρόκλησης Η ζωή με Πάρκινσον Η ζωή με τη νόσο του Πάρκινσον είναι μια ζωή καθημερινής πρόκλησης Τι είναι νόσος του Πάρκινσον; Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια νευρολογική πάθηση με προϊούσα πορεία. Χαρακτηρίζεται

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω;

Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω; Μήπως έχω µεγαλακρία; Πώς θα το καταλάβω; MegalakriaBroshure.indd 1 17/11/2010 1:27:39 μμ Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών

Διαβάστε περισσότερα

Τι είναι οστεοπόρωση;

Τι είναι οστεοπόρωση; Τι είναι οστεοπόρωση; Η οστεοπόρωση είναι χρόνια πάθηση του μεταβολισμού των οστών, κατά την οποία παρατηρείται σταδιακή μείωση της πυκνότητας και της ποιότητάς τους, ώστε αυτά με την πάροδο του χρόνου

Διαβάστε περισσότερα

Λέξεις ευρετηρίου: νόσος του Πάρκινσον, µείζων κατάθλιψη, δυσθυµία, διαταραχές διάθεσης, άνοια.

Λέξεις ευρετηρίου: νόσος του Πάρκινσον, µείζων κατάθλιψη, δυσθυµία, διαταραχές διάθεσης, άνοια. ιαταραχές της διάθεσης και άνοια σε παρκινσονικούς ασθενείς Ε. Πάλλης, 1 Ι. Πεδιαδίτης, 2 Ε. Καναβάκης, 3 Η. Πρασσάς 1 1 Νευρολογικό, 2 Παθολογικό, 3 ΨυχιατρικόΤµήµα Βενιζελείου Περιφερειακού Γενικού Νοσοκοµείου

Διαβάστε περισσότερα

ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ. 08/Φεβ/2013 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ -- ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ. 08/Φεβ/2013 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ -- ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ -- ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΝΙΚΟΣ ΠΑΠΑΛΟΥΚΑΣ Ορθοπαιδικός Χειρουργός Πολυκλινική Λευκωσίας 1 2 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ -- ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ- ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΝΙΚΟΣ ΠΑΠΑΛΟΥΚΑΣ Ορθοπαιδικός Χειρουργός Πολυκλινική Λευκωσίας

Διαβάστε περισσότερα

Στέφανος Πατεράκης. Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσικοθεραπείας

Στέφανος Πατεράκης. Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσικοθεραπείας Φυσικοθεραπευτής, καθηγητής φυσικοθεραπείας Γενικά : Χαλάρωση είναι η ηρεμία και η ανάπαυση του σώματος και του μυαλού, δηλ. το αντίθετο του στρες. ΧΑΛΑΡΩΣΗ: επιστημονικά ορίζεται η κατάσταση κατά την

Διαβάστε περισσότερα

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58 Από: K-Life (Καθημερινή) Τα γενετικά νοσήματα είναι ιδιαίτερα σπάνιες ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων. Τα παιδιά που πάσχουν από αυτά χρειάζονται φροντίδα, ψυχολογική στήριξη αλλά και

Διαβάστε περισσότερα

ΥΔΡΟΚΗΛΗ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΣΧΕΟΥ - ΥΔΡΟΚΗΛΗ - ΚΙΡΣΟΚΗΛΗ - ΣΥΣΤΡΟΦΗ ΣΠΕΡΜΑΤΙΚΟΥ ΤΟΝΟΥ - ΚΥΣΤΗ ΕΠΙΔΙΔΥΜΙΔΑΣ - ΣΠΕΡΜΑΤΟΚΥΣΤΗ - ΚΥΣΤΕΣ ΟΣΧΕΟΥ

ΥΔΡΟΚΗΛΗ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΣΧΕΟΥ - ΥΔΡΟΚΗΛΗ - ΚΙΡΣΟΚΗΛΗ - ΣΥΣΤΡΟΦΗ ΣΠΕΡΜΑΤΙΚΟΥ ΤΟΝΟΥ - ΚΥΣΤΗ ΕΠΙΔΙΔΥΜΙΔΑΣ - ΣΠΕΡΜΑΤΟΚΥΣΤΗ - ΚΥΣΤΕΣ ΟΣΧΕΟΥ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΣΧΕΟΥ - ΥΔΡΟΚΗΛΗ - ΚΙΡΣΟΚΗΛΗ - ΣΥΣΤΡΟΦΗ ΣΠΕΡΜΑΤΙΚΟΥ ΤΟΝΟΥ - ΚΥΣΤΗ ΕΠΙΔΙΔΥΜΙΔΑΣ - ΣΠΕΡΜΑΤΟΚΥΣΤΗ - ΚΥΣΤΕΣ ΟΣΧΕΟΥ ΥΔΡΟΚΗΛΗ Είναι η συλλογή υγρού μεταξύ των πετάλων του ιδίως ελυτροειδούς χιτώνα

Διαβάστε περισσότερα

Ασθενής με άνοια και καλή λειτουργικότητα

Ασθενής με άνοια και καλή λειτουργικότητα Μονάδα Αντιμετώπισης Προβλημάτων Νόσου Alzheimer "ΑΓΙΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ασθενής με άνοια και καλή λειτουργικότητα Γιαλαουζίδης Μωυσής Ψυχολόγος Α.Π.Θ. Alzheimer Hellas 1 η επίσκεψη (28/8/2012) Άνδρας 70 ετών 6

Διαβάστε περισσότερα

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958 ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ ΠΡΟΟΔΟΥ ΛΑΝΘΑΣΜΕΝΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΜΕΓΑΛΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΣΑΚΧΑΡΩΝ-ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΑΣΚΗΣΗ ΣΕ ΑΛΜΥΡΟ ΝΕΡΟ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΟΝ ΣΔ -ΜΕΙΩΣΗ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Νεανική σπονδυλοαρθρίτιδα/αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα (jspa/era)

Νεανική σπονδυλοαρθρίτιδα/αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα (jspa/era) www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Νεανική σπονδυλοαρθρίτιδα/αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα (jspa/era) Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΝΕΑΝΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ/ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ

Διαβάστε περισσότερα

Κλινικό Φροντιστήριο «Εφαρμόζοντας τις Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Αρτηριακή Υπέρταση στο Σχεδιασμό της Νοσηλευτικής Φροντίδας»

Κλινικό Φροντιστήριο «Εφαρμόζοντας τις Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Αρτηριακή Υπέρταση στο Σχεδιασμό της Νοσηλευτικής Φροντίδας» Κλινικό Φροντιστήριο «Εφαρμόζοντας τις Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Αρτηριακή Υπέρταση στο Σχεδιασμό της Νοσηλευτικής Φροντίδας» Παρουσίαση Κλινικής Περίπτωσης : Χατζοπούλου Μ., Νοσηλεύτρια ΠΕ, MSc,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής

Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής 1 Απόσπασμα από το βιβλίο «Πως να ζήσετε 150 χρόνια» του Dr. Δημήτρη Τσουκαλά Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής Υπάρχει ένα δεδομένο στη σύγχρονη ιατρική που λειτουργεί όπως λειτουργούσε στην

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER. της Σταυρούλας Β. Α1

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER. της Σταυρούλας Β. Α1 ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER της Σταυρούλας Β. Α1 Σε αυτήν την εργασία θα μελετήσουμε τη νόσο του Alzheimer απαντώντας στα παρακάτω ερωτήματα: Τι είναι η νόσος του Alzheimer;...3 Ποια είναι τα αίτια εμφάνισής της;...6

Διαβάστε περισσότερα

Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα

Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Γνωριμία με τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Αντώνης Φανουριάκης Μονάδα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας Δ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Αθήνα, 01/02/2016

Διαβάστε περισσότερα

Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη

Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη Αν. Καθηγήτρια Ε. Λαμπρινουδάκη upadate swfobject.embedswf('/plugins/content/avreloaded/mediaplayer.swf','avreloaded0','400',' 320','7.0.14','/plugins/content/avreloaded/expressinstall.swf', {file:'http://www.aretaieio-obgyn.com/images/stories/videos/emino.flv',width:'400',height:'

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι η προοδευτική, μη αναστρέψιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία προκαλείται από βλάβη του νεφρού ποικίλης αιτιολογίας. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακά νοσήματα. Κ. Γαργάνη, Δ. Παπαδοπούλου, Κ. Καραγιαννάκη: Αιμοδυναμικό Εργαστήριο «ΓΝ Γ.

Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακά νοσήματα. Κ. Γαργάνη, Δ. Παπαδοπούλου, Κ. Καραγιαννάκη: Αιμοδυναμικό Εργαστήριο «ΓΝ Γ. Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακά νοσήματα Κ. Γαργάνη, Δ. Παπαδοπούλου, Κ. Καραγιαννάκη: Αιμοδυναμικό Εργαστήριο «ΓΝ Γ. Παπανικολάου» Η καρδιά αποτελεί το κέντρο της νόησης και των συναισθημάτων

Διαβάστε περισσότερα

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Γνώσεις, στάσεις και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με λέμφωμα Οι ασθενείς που πάσχουν από λέμφωμα στην Ελλάδα εμφανίζονται ελλιπώς ενημερωμένοι σχετικά με ζητήματα που αφορούν στην

Διαβάστε περισσότερα

Κίνηση των οφθαλμών και Οφθαλμοπληγία ΔΕΡΜΙΤΖΑΚΗΣ ΜΑΝΩΛΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ

Κίνηση των οφθαλμών και Οφθαλμοπληγία ΔΕΡΜΙΤΖΑΚΗΣ ΜΑΝΩΛΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ Κίνηση των οφθαλμών και Οφθαλμοπληγία ΔΕΡΜΙΤΖΑΚΗΣ ΜΑΝΩΛΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ Γιατί μιλάμε για συζυγείς κινήσεις των οφθαλμών? Αν τα μάτια δεν παρουσίαζαν «συζυγή», δηλ. σύγχρονη κίνηση θα κινούνταν άσκοπα προς

Διαβάστε περισσότερα

Βασιλόπουλος Φ. Στέφανος. Παιδαγωγικό Τμήμα Δ. Ε. Πανεπιστήμιο Πατρών

Βασιλόπουλος Φ. Στέφανος. Παιδαγωγικό Τμήμα Δ. Ε. Πανεπιστήμιο Πατρών Βασιλόπουλος Φ. Στέφανος Παιδαγωγικό Τμήμα Δ. Ε. Πανεπιστήμιο Πατρών Τις τελευταίες δεκαετίες, η παιδική και εφηβική κατάθλιψη έχει μετατραπεί σε ένα υπαρκτό πρόβλημα που ταλανίζει τους νέους. Τα ποσοστά

Διαβάστε περισσότερα

ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. «Λογοθεραπευτική παρέμβαση στο πλαίσιο του συνδρόμου της Οζώδους Σκλήρυνσης»

ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. «Λογοθεραπευτική παρέμβαση στο πλαίσιο του συνδρόμου της Οζώδους Σκλήρυνσης» ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Λογοθεραπευτική παρέμβαση στο πλαίσιο του συνδρόμου της Οζώδους Σκλήρυνσης» Εκπόνηση : Χατζή Κατερίνα ΑΜ:11625 Επιβλέπουσα

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΠΝΟΙΑ ΥΠΝΟΥ

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΠΝΟΙΑ ΥΠΝΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΠΝΟΙΑ ΥΠΝΟΥ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η κεντρική υπνική άπνοια (central sleep apnea - CSA) συναντάται σε ποσοστό 5-10% όλων των ασθενών με διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο (sleep-disordered breathing

Διαβάστε περισσότερα

Λιάπη Δέσποινα, Ψυχολόγος Dr Κουντή Φωτεινή, Νευροψυχολόγος Λυσίτσας Κωνσταντίνος, Νευρολόγος Alzheimer Hellas

Λιάπη Δέσποινα, Ψυχολόγος Dr Κουντή Φωτεινή, Νευροψυχολόγος Λυσίτσας Κωνσταντίνος, Νευρολόγος Alzheimer Hellas Λιάπη Δέσποινα, Ψυχολόγος Dr Κουντή Φωτεινή, Νευροψυχολόγος Λυσίτσας Κωνσταντίνος, Νευρολόγος Alzheimer Hellas Άντρας 53 ετών Εκπαίδευση: 12 χρόνια Αστυνομικός Εναισθησία Περιθάλπουσα σύζυγος Παιδιά: 2

Διαβάστε περισσότερα

Οσφυαλγία-Ισχιαλγία ( Πόνος στη µέση )

Οσφυαλγία-Ισχιαλγία ( Πόνος στη µέση ) Οσφυαλγία-Ισχιαλγία ( Πόνος στη µέση ) Συντηρητική ή Χειρουργική Αντιµετώπιση Γ. Στράντζαλης Νευροχειρουργική Κλινική, Πανεπιστήµιο Αθηνών, Θεραπευτήριο Ευαγγελισµός ΓΕΝΙΚΑ Η οσφυo-ισχιαλγία ή ο «πόνος

Διαβάστε περισσότερα

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΤΗ ΣΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΑΝΕΙΣΑΓΩΓΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΤΗ ΣΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΑΝΕΙΣΑΓΩΓΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΝΟΣΗΛΕΥΤΗ ΣΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΑΝΕΙΣΑΓΩΓΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η Καρδιακή Ανεπάρκεια(ΚΑ) είναι ένα πολύπλοκο, προοδευτικά εξελισσόμενο σύνδρομο κλινικών, αιμοδυναμικών και νευροορμονικών διαταραχών

Διαβάστε περισσότερα

Διαταραχές Πρόσληψης Τροφής στην Εφηβεία

Διαταραχές Πρόσληψης Τροφής στην Εφηβεία Διαταραχές Πρόσληψης Τροφής στην Εφηβεία Β. Α. Παπαγεωργίου MD, Med, Δρ. Α.Π.Θ. Παιδοψυχίατρος - TEACCH Consultant τ. Επίκουρος Καθηγήτρια Παιδοψυχιατρικής Οι Δ.Π.Τ. Δεν είναι απλώς αποκλίνουσες διατροφικές

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΝΟΙΩΝ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ

ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΝΟΙΩΝ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΝΟΙΩΝ ΣΤΟΝ ΥΠΝΟ Διπλωματική Εργασία Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Κλινική Φαρμακολογία και Θεραπευτική» Ιούλιος 2015 Ορισμοί Σύνδρομο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΣTON ΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ :ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΜΕ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟ

ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΣTON ΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ :ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΜΕ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΚΑΙ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟ Ακτινολογικό Εργαστήριο Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Α.Χ.Ε.Π.Α., Θεσσαλονίκη 22 0 ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΙΚΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΣTON ΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ :ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

Κύκλος βάδισης ΠΑΤΗΜΑ ΠΤΕΡΝΑΣ ΠΑΤΗΜΑ ΠΕΛΜΑΤΟΣ ΜΕΣΗ ΣΤΑΣΗ ΚΙΝΗΣΗ ΕΜΠΡΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΜΕΣΗ ΑΙΩΡΗΣΗ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ

Κύκλος βάδισης ΠΑΤΗΜΑ ΠΤΕΡΝΑΣ ΠΑΤΗΜΑ ΠΕΛΜΑΤΟΣ ΜΕΣΗ ΣΤΑΣΗ ΚΙΝΗΣΗ ΕΜΠΡΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΜΕΣΗ ΑΙΩΡΗΣΗ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ Κύκλος βάδισης ΠΑΤΗΜΑ ΠΤΕΡΝΑΣ ΠΑΤΗΜΑ ΠΕΛΜΑΤΟΣ ΜΕΣΗ ΣΤΑΣΗ ΚΙΝΗΣΗ ΕΜΠΡΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΜΕΣΗ ΑΙΩΡΗΣΗ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ Φάση στάσης Φάση αιώρησης Πάτημα πτέρνας Πάτημα πέλματος Μέση στάση Κίνηση εμπρός Επιτάχυνση Μέση

Διαβάστε περισσότερα

Άσκηση και Καρδιοπάθειες

Άσκηση και Καρδιοπάθειες Συμμαχία για την υγεία - Άσκηση Άσκηση και Καρδιοπάθειες Συγγραφική ομάδα: Φλουρής Ανδρέας, Ερευνητής Βογιατζής Ιωάννης, Αναπληρωτής Καθηγητής ΤΕΦΑΑ, ΕΚΠΑ Σταυρόπουλος- Καλίνογλου Αντώνης, Ερευνητής Σύγχρονες

Διαβάστε περισσότερα

Αγωγιάτου Χριστίνα, Ψυχολόγος, Α.Π.Θ. Ελληνική Εταιρεία Νόσου Alzheimer

Αγωγιάτου Χριστίνα, Ψυχολόγος, Α.Π.Θ. Ελληνική Εταιρεία Νόσου Alzheimer Αγωγιάτου Χριστίνα, Ψυχολόγος, Α.Π.Θ. Ελληνική Εταιρεία Νόσου Alzheimer Νευροψυχολογία Η νευροψυχολογία είναι η επιστήμη που μελετά τη δομή και τη λειτουργία του εγκεφάλου και τη σχέση του με τη συμπεριφορά

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΙ ΛΑΡΙΣΑ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΜΑ: ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΟΥ BURN OUT

ΤΕΙ ΛΑΡΙΣΑ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΜΑ: ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΟΥ BURN OUT ΤΕΙ ΛΑΡΙΣΑ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΜΑ: ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΟΥ BURN OUT ΥΠΕΡΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: ΚΥΠΑΡΙΣΗ ΣΠΟΥΔΑΣΤΡΙΕΣ : ΣΚΛΑΒΟΥ ΜΕΛΑΧΡΙΝΗ ΣΚΟΤΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΛΑΡΙΣΑ 2011 Σύμφωνα με

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΟΣ

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΟΣ ΦΑΙΔΩΝΑΣ ΛΙΑΚΟΣ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΣΥΝΕΡΓΑΤΗΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΟΣ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Θάλαμος, Φλοιός του Εγκεφάλου & Δικτυωτός Σχηματισμός. Α. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας

Θάλαμος, Φλοιός του Εγκεφάλου & Δικτυωτός Σχηματισμός. Α. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Θάλαμος, Φλοιός του Εγκεφάλου & Δικτυωτός Σχηματισμός Α. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Θάλαμος Ο θάλαμος: «πύλη προς τον εγκέφαλο» Είναι μια μεγάλη συλλογή νευρώνων στο διεγκέφαλο Παίρνει

Διαβάστε περισσότερα

Η πρόκληση ευχάριστων αναμνήσεων ως θεραπευτικό μέσο για την άνοια. Μελέτη ενός έτους

Η πρόκληση ευχάριστων αναμνήσεων ως θεραπευτικό μέσο για την άνοια. Μελέτη ενός έτους Η πρόκληση ευχάριστων αναμνήσεων ως θεραπευτικό μέσο για την άνοια. Μελέτη ενός έτους Διαμαντίδου Αλεξάνδρα3, Λαζάρου Ιουλιέττα1, Γιαλαουζίδης Μωυσής3, Κουντή Φωτεινή3, Τσολάκη Μάγδα2 1Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος

ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Κάντε κλικ για να επεξεργαστείτε τον υπότιτλο του υποδείγματος ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το νευρικό σύστημα θέτει σε επικοινωνία τον οργανισμό μας με τον έξω κόσμο. Μοιάζει με τηλεφωνικό δίκτυο,

Διαβάστε περισσότερα