ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΩΝ ΔΟΣΕΩΝ ΒΗΤΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΠΑΠΕΙΛΟΥΜΕΝΟ ΠΡΟΩΡΟ ΤΟΚΕΤΟ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΩΝ ΔΟΣΕΩΝ ΒΗΤΑΜΕΘΑΖΟΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΠΑΠΕΙΛΟΥΜΕΝΟ ΠΡΟΩΡΟ ΤΟΚΕΤΟ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Α. ΜΠΟΝΤΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΣΑΛΙΚΗΣ ΤΡΥΦΩΝ ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΡΟΥΣΣΟΣ ΔΑΥΙΔ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΣΑΛΙΚΗΣ ΤΡΥΦΩΝ ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΡΟΥΣΣΟΣ ΔΑΥΙΔ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρ και ν.1268/82, αρθρ. 50 8) 3

4 4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ 5

6 6

7 7 Στον θείο μου Ιωάννη Ν. Μπόντη

8 8

9 Περιεχόμενα 9 Κατάλογος συντομογραφιών 11 Ευρετήριο πινάκων 12 Ευρετήριο σχημάτων 14 Πρόλογος 16 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19 1 Πρόωρος τοκετός Ορισμός Συχνότητα και Επιδημιολογία Αιτιολογία Πρόληψη Αντιμετώπιση 26 2 Πρόωρο Νεογνό Ορισμός Νοσηρότητα και Θνησιμότητα Επιπλοκές του πρόωρου νεογνού Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας Χρόνια Πνευμονική Νόσος Νεκρωτική Εντεροκολίτιδα Εγκεφαλική Αιμορραγία 38 3 Ενδομήτρια πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας με χορήγηση κορτικοστεροειδών Επιστημονική βάση για την χορήγηση κορτικοστεροειδών Φαρμακοκινητική Μεταβολισμός Δράσεις Αντενδείξεις χορήγησης Ανεπιθύμητες ενέργειες Επιλογή κορτικοστεροειδούς Δοσολογικά σχήματα 45 9

10 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 49 1 Σκοπός 51 2 Ασθενείς και μέθοδοι Α Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική και Β Νεογνολογική κλινική Α.Π.Θ Κριτήρια εισόδου Κριτήρια αποκλεισμού Χαρακτηριστικά της μελέτης Χορηγούμενα σχήματα Παράμετροι που αξιολογήθηκαν Στατιστική Ανάλυση 55 3 Αποτελέσματα Ποσοτικές μεταβλητές Ποιοτικές μεταβλητές 86 4 Συζήτηση Συμπεράσματα Ελληνική Περίληψη Αγγλική Περίληψη Βιβλιογραφία

11 Κατάλογος Συντομογραφιών ΕΛΛΗΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ Μ.Ε.Ν.Ν Η.Π.Α Σ.Α.Δ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας ΞΕΝΟΓΛΩΣΣΟΙ ΟΡΟΙ AAP American Academy of Pediatrics (Αμερικανική Ακαδημία παιδιατρικής) ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists (Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων) ACTH Adrenocorticotropic Hormone BV Bacterial Vaginosis (Βακτηριακή Κολπίτις) CLD Chronic Lung Disease (Χρόνια Πνευμονική Νόσος) CRP C Reactive Protein (C Αντιδρώσα Πρωτεΐνη) IL-1 Interleukin 1 (Ιντερλευκίνη 1) ΙQR Interquartile Range (Ενδοτεταρτημοριακό Διάστημα) IUGR Intrauterine Growth Restriction (Ενδομήτρια Υπολειπόμενη Ανάπτυξη) IVH Intraventricular Hemorrhage (Εγκεφαλική Αιμορραγία) NEC Necrotizing Enterocolitis (Νεκρωτική Εντεροκολίτιδα) NIH National Institute of Health (Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας) NO Nitric Oxide (Νιτρικό Οξείδιο) PC Phosphatidyl Choline (Φωσφατιδική Χολίνη) PG Phospatidyl Glycerol (Φωσφατιδική Γλυκερόλη) RDS Respiratory Distress Syndrome (Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας) ROP Retinopathy of Prematurity (Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας) SD Standard Deviation (Τυπική Απόκλιση) WHO World Health Organization (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) 11

12 Ευρετήριο Πινάκων ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 1. Τροποποιημένα κριτήρια σταδιοποίησης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας κατά Bell 37 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 1. Ανάλυση περιστατικών ως προς τις ποσοτικές μεταβλητές 59 Πίνακας 2. Περιγραφική Στατιστική 61 Πίνακας 3. Δοκιμασίες κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών 70 Πίνακας 4. Δοκιμασία ANOVA για σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών στις τρεις ομάδες 83 Πίνακας 5. Δοκιμασίες πολλαπλών συγκρίσεων Post Hoc (Bonferoni) στις ποσοτικές μεταβλητές στις οποίες η δοκιμασία ANOVA απέβη στατιστικά σημαντική 85 Πίνακας 6. Ανάλυση περιστατικών ως προς τις ποιοτικές μεταβλητές 89 Πίνακας 7. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου τόκος στις 3 ομάδες 90 Πίνακας 8. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου αριθμός εμβρύων στις 3 ομάδες 91 Πίνακας 9. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου τοκόλυση στις 3 ομάδες 92 Πίνακας 10. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου αντιβίωση στις 3 ομάδες 93 Πίνακας 11. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου τοκετός στις 3 ομάδες 94 Πίνακας 12. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου φύλο στις 3 ομάδες 95 Πίνακας 13. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας στις 3 ομάδες 96 Πίνακας 14. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας στις 3 ομάδες 97 Πίνακας 15. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα στις 3 ομάδες 98 Πίνακας 16. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου νεκρωτική εντεροκολίτιδα στις 3 ομάδες 99 12

13 Πίνακας 17. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου IVH στις 3 ομάδες 100 Πίνακας 18. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου αμφιβληστροειδοπάθεια στις 3 ομάδες 101 Πίνακας 19. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου θάνατος στις 3 ομάδες 102 Πίνακας 20. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου θάνατος στις 3 ομάδες 103 Πίνακας 21. Στατιστική ανάλυση της παραμέτρου αιτία πρόωρου τοκετού στις 3 ομάδες 104 Πίνακας 22. Στατιστική ανάλυση των παραμέτων σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας και πολύδυμη κύηση στις 3 ομάδες

14 Ευρετήριο Σχημάτων Γενικό Μέρος Σχήμα 1. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας 3 ο 4 ο βαθμού 33 Σχήμα 2. Χημική δομή της βηταμεθαζόνης 46 Σχήμα 3. Χημική δομή της δεξαμεθαζόνης 46 Ειδικό Μέρος Σχήμα 1. Διάγραμμα Box and Whiskers της ηλικίας ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 72 Σχήμα 2. Διάγραμμα Box and Whiskers της εβδομάδας κύησης ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 73 Σχήμα 3. Διάγραμμα Box and Whiskers του αιματοκρίτη ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 74 Σχήμα 4. Διάγραμμα Box and Whiskers των λευκών αιμοσφαιρίων ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 75 Σχήμα 5. Διάγραμμα Box and Whiskers της CRP ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 76 Σχήμα 6. Διάγραμμα Box and Whiskers των ημερών νοσηλείας μητέρας ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 77 Σχήμα 7. Διάγραμμα Box and Whiskers του APGAR score min 1 ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 78 Σχήμα 8. Διάγραμμα Box and Whiskers του APGAR score min 5 ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 79 Σχήμα 9. Διάγραμμα Box and Whiskers του βάρους γέννησης ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 80 Σχήμα 10. Διάγραμμα Box and Whiskers της εβδομάδας γέννησης ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 81 Σχήμα 11. Διάγραμμα Box and Whiskers των ημερών νοσηλείας νεογνού ανάλογα με τις ομάδες μελέτης 82 Σχήμα 12. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου τόκος στις 3 ομάδες 90 Σχήμα 13. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου αριθμός εμβρύων στις 3 ομάδες 91 Σχήμα 14. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου τοκόλυση στις 3 ομάδες 92 Σχήμα 15. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου αντιβίωση στις 3 ομάδες 93 14

15 Σχήμα 16. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "τοκετός" στις 3 ομάδες 94 Σχήμα 17. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "φύλο" στις 3 ομάδες 95 Σχήμα 18. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας" στις 3 ομάδες 96 Σχήμα 19. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας" στις 3 ομάδες 97 Σχήμα 20. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα" στις 3 ομάδες 98 Σχήμα 21. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "νεκρωτική εντεροκολίτιδα" στις 3 ομάδες 99 Σχήμα 22. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "IVH" στις 3 ομάδες 100 Σχήμα 23. Ιστόγραμμα παραμέτρου "αμφιβληστροειδοπάθεια" στις 3 ομάδες 101 Σχήμα 24. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "σήψη" στις 3 ομάδες 102 Σχήμα 25. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου "θάνατος" στις 3 ομάδες 103 Σχήμα 26. Ιστόγραμμα συχνοτήτων της παραμέτρου αιτία στις 3 ομάδες 104 Σχήμα 27. Ιστόγραμμα συχνοτήτων των παραμέτρων σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας και πολύδυμη κύηση στις 3 ομάδες

16 Πρόλογος Είναι γνωστό, εδώ και 40 χρόνια, ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών στην έγκυο προάγει την εμφάνιση του επιφανειοδραστικού παράγοντα των πνευμόνων σε πειραματόζωα (μελέτη των Kikkawa και συν). Από την άλλη μεριά, έχουν περάσει 35 χρόνια από την δημοσίευση της μελέτης ορόσημο των Liggins και Howie, μιας τυφλής τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης που αφορούσε την χορήγηση κορτικοστεροειδών σε έγκυες γυναίκες με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό, για πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας στα πρόωρα νεογνά. Η σχετική βιβλιογραφία είναι πλούσια και μάλιστα υπάρχουν μελέτες υψηλού ειδικού βάρους. Σχεδόν όλες φθάνουν στο ίδιο γενικό συμπέρασμα: η χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν τον τοκετό ελαττώνει την εμφάνιση του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας και την θνησιμότητα των πρόωρων νεογνών. Παρόλα αυτά το θέμα της χορήγησης κορτικοστεροειδών σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό εξακολουθεί να είναι σημείο διαμάχης και αμφισβήτησης. Σημεία διαμάχης και τριβής αποτελούν η αποτελεσματικότητα των κορτικοστεροειδών σε συνάρτηση με την ηλικία του εμβρύου - η συχνότητα του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας είναι αντιστρόφως ανάλογη προς την ηλικία κύησης και το βάρος γέννησης η ασφάλεια χορήγησης κορτικοστεροειδών σε πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων κίνδυνος φλεγμονής για την μητέρα και το νεογνό το κατά πόσο τελικά συμβάλλουν θετικά ή αρνητικά στην εμφάνιση του συνδρόμου αυτού άλλοι ανεξάρτητοι μαιευτικοί παράγοντες ο διαβήτης της κύησης, ο ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης της μητέρας και διάφορες πνευμονικές δυσπλασίες αυξάνουν την συχνότητα του συνδρόμου ενώ η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, η χρόνια υπέρταση της μητέρας, το κάπνισμα ή η παρατεταμένη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων ελαττώνουν την συχνότητα και τέλος ποιό είναι το καλύτερο δοσολογικό σχήμα χορήγησης κορτικοστεροειδών ώστε να επιτευχθεί το περισσότερο δυνατόν όφελος με τον μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Το τελευταίο σημείο, που ίσως είναι και το πλέον έντονο σημείο διαμάχης, αποτελεί το αντικείμενο αυτής της μελέτης. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας κ. Ιωάννη Ν. Μπόντη, Διευθυντή της Α Μαιευτικής Γυναικολογικής κλινικής του Α.Π.Θ για την ευγενική του άδεια αλλά και 16

17 συμπαράσταση να εκπονήσω την διδακτορική αυτή διατριβή στην κλινική που διευθύνει. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή κ. Τρύφωνα Τσαλίκη, επιβλέποντα της διατριβής, για το αμέριστο ενδιαφέρον του και για την συμπαράστασή του στην ανάθεση και ολοκλήρωση της διατριβής. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας κ. Γεώργιο Μακέδο, μέλος της τριμελούς επιτροπής, για το ενδιαφέρον του, τις συμβουλές του και την συμπαράστασή του. Ευχαριστώ επίσης θερμά τον Αν. Καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας κ. Δαυίδ Ρούσσο, μέλος της τριμελούς επιτροπής, για την βοήθεια, ενθάρρυνση και συμπαράσταση. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον Αν. Καθηγητή Νεογνολογίας κ. Νικόλαο Νικολαΐδη, Διευθυντή της Β Νεογνολογικής κλινικής του Α.Π.Θ, για τον καταλυτικό του ρόλο στην περίθαλψη των πρόωρων νεογνών. Ευχαριστώ θερμά τον Λέκτορα Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής κ. Δημήτριο Γουλή, που δεν εφείσθη χρόνου και κόπου για την άρτια και ολοκληρωμένη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Στον Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας κ. Δημήτριο Βαβίλη θέλω να εκφράσω βαθιά ευγνωμοσύνη και να τον ευχαριστήσω θερμά για τις συνεχείς και πολύτιμες υποδείξεις του σε όλα τα στάδια της μελέτης. Ευχαριστώ τον Μαιευτήρα Γυναικολόγο κ. Στέργιο Τζιτζιμήκα για την συμβολή του στον σχεδιασμό της μελέτης. Τέλος, ευχαριστώ το προσωπικό της Α Μαιευτικής Γυναικολογικής κλινικής και της Β Νεογνολογικής κλινικής του Α.Π.Θ, ιδιαίτερα δε τους συναδέλφους κ. Δημήτριο Τσολακίδη, κ. Παναγιώτη Μοναστηριώτη, κα Καλλιόπη Καραστεφάνου και κα Καλλιόπη Δάμπαλα για την προθυμία και συμπαράστασή τους στην ολοκλήρωση της μελέτης. 17

18 18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19

20 20

21 1. Πρόωρος τοκετός 1.1 Ορισμός Ως πρόωρος τοκετός ορίζεται ο τοκετός που λαμβάνει χώρα προ ή την τελευταία ημέρα της 37 ης εβδομάδος (259 η ημέρα) μετά από την έναρξη της τελευταίας εμμήνου ρύσεως της μητέρας (W.H.O 1992, A.A.P and A.C.O.G 2002a). Η αποπεράτωση της κύησης πριν την 24 η εβδομάδα χαρακτηρίζεται ως αυτόματη έκτρωση ή αποβολή ενώ μετά την 24 η εβδομάδα ως τοκετός (Morrison and Rennie 1997). Άλλοι θέτουν το όριο χαμηλότερα, στις 20 εβδομάδες (Iams and Creasy 2004). Παλαιότερα πρόωρα ονομάζονταν τα νεογνά με βάρος γέννησης κάτω από 2500gr (Cone 1985). Αυτό σήμερα δεν ισχύει διότι είναι γνωστό ότι ένα νεογνό μπορεί να ζυγίζει κάτω από 2500gr και να είναι τελειόμηνο ή αντιστρόφως να ζυγίζει πάνω από 2500gr και να είναι πρόωρο. Έτσι, ανάλογα με το βάρος γέννησης τα νεογνά χαρακτηρίζονται ως χαμηλού βάρους (κάτω από 2500gr), πολύ χαμηλού βάρους (κάτω από 1500gr) και εξαιρετικά χαμηλού βάρους (κάτω από 1000gr) (Cunningham et al 2001). Ανάλογα με το βάρος γέννησης τα νεογνά κατατάσσονται επίσης ως μικρά για την ηλικία κύησης (με βάρος γέννησης κάτω από την 10 η εκατοστιαία θέση), κανονικά για την ηλικία κύησης (με βάρος γέννησης μεταξύ της 10 ης και της 90 ης εκατοστιαίας θέσης) και μεγάλα για την ηλικία κύησης (με βάρος γέννησης πάνω από την 90 η εκατοστιαία θέση) (Cunningham et al 2001). Κάθε έμβρυο έχει τον δικό του ατομικό ρυθμό ανάπτυξης που επηρεάζεται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς και μητρικούς παράγοντες (A.A.P and A.C.O.G 2002b). Δυστυχώς, ο ακριβής υπολογισμός της ηλικίας κύησης δεν είναι πάντοτε εφικτός λόγω: α) διαφορών στην διάρκεια του εμμηνορυσιακού κύκλου, β) αιμορραγιών κατά την εμβρυϊκή εμφύτευση που εκλαμβάνονται εσφαλμένα ως έμμηνος ρύση, γ) μνημονική αβεβαιότητα της μητέρας, 21

22 δ) χρήση αντισυλληπτικών πριν την σύλληψη, ε) επιλογή διαφόρων διαγνωστικών μέσων και ζ) ικανότητα του εξεταστή (Engle 2006). 1.2 Συχνότητα και επιδημιολογία Ο πρόωρος τοκετός αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. Ο αριθμός των πρόωρων τοκετών ανά τον κόσμο υπολογίζεται σε 14 εκατομμύρια ετησίως (Villar et al 2004). Η συχνότητα του πρόωρου τοκετού είναι 10,4% σε μονήρεις κυήσεις, 57,4% σε δίδυμες κυήσεις, 92,4% σε τρίδυμες κυήσεις και 97,8% σε τετράδυμες κυήσεις (Martin et al 2002a). Σε πολλές χώρες του Δυτικού Κόσμου η συχνότητα του πρόωρου τοκετού έχει αυξηθεί τα τελευταία 25 χρόνια (Joseph et al 1998). Στις Η.Π.Α η συχνότητα του πρόωρου τοκετού ήταν 9,4% το 1981, 10,6% το 1990, 11,6% το 2000 και 11,9% το 2001 (Martin et al 2002a.) Στις αιτίες για την αύξηση αυτή συμπεριλαμβάνονται η αύξηση των πολυδύμων κυήσεων, οι συχνότερα πραγματοποιούμενες μαιευτικές παρεμβάσεις και ο ακριβέστερος προσδιορισμός της ηλικίας κύησης μέσω της υπερηχογραφίας (Joseph et al 1998). Η αύξηση των πολυδύμων κυήσεων είναι άμεσα συνδεδεμένη με την ανοδική τάση στη συχνότητα των πρόωρων τοκετών. Στις περισσότερες χώρες οι πολύδυμες κυήσεις αυξήθηκαν κυρίως λόγω της μεγαλύτερης ηλικίας τεκνοποίησης των μητέρων και της ευρείας χρήσης διαφόρων μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (Blondel and Kaminski 2002). Παρατηρείται δε το φαινόμενο οι μαιευτήρες να παρεμβαίνουν συχνότερα στις πολύδυμες κυήσεις από ότι στις μονήρεις. Αυτό συνήθως γίνεται με προσπάθειες πρόκλησης τοκετού ή με προγραμματισμένες καισαρικές τομές, με την ελπίδα ότι θα μειωθεί έτσι η περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα (Joseph et al 2001). Βεβαίως η αύξηση των πολυδύμων κυήσεων δεν συμβαίνει με τον ίδιο ρυθμό ανάμεσα σε διαφορετικές χώρες (Blondel et al 2006). Για παράδειγμα στο διάστημα ανάμεσα στο 1975 και το 2002 οι δίδυμες κυήσεις αυξήθηκαν στην Αγγλία και την Ουαλία κατά 50% ενώ στην Ολλανδία κατά 90% (MacFarlane and Blondel 2005). Αξίζει να σημειωθεί ότι η συχνότητα του πρόωρου τοκετού διαφέρει σημαντικά ανάμεσα σε πληθυσμούς διαφορετικών φυλετικών καταβολών. Στις Η.Π.Α η συχνότητα του πρόωρου τοκετού στους Αφρο-Αμερικανούς είναι σχεδόν διπλάσια από αυτή στους μη 22

23 Ισπανογενείς Λευκούς και τους Ισπανογενείς Αμερικανούς (Martin et al 2002b). 1.3 Αιτιολογία Ο πρόωρος τοκετός οφείλεται σε μία πληθώρα μεταβλητών που δρουν άλλοτε μεμονωμένα και άλλοτε συνεργικά μεταξύ τους. Οι αιτίες του πρόωρου τοκετού ταξινομούνται αδρά σε παράγοντες που οφείλονται στην μητέρα, το έμβρυο και την μήτρα (Iams and Creasy 2004, Μπόντης και Βαβίλης 2007). Α) Αίτια από την μητέρα : Προεκλαμψία, ιστορικό προηγούμενου πρόωρου τοκετού, διάφορα νοσήματα (διαβήτης, νόσοι συνδετικού ιστού, υπέρταση, συστηματικές λοιμώξεις, πυελονεφρίτιδα), φυλετική ομάδα, χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, κακές διατροφικές συνήθειες, περιοδοντική νόσος, χαμηλό βάρος πριν την κύηση, ελλιπής ιατρική παρακολούθηση, stress, αναιμία, κάπνισμα, βακτηριουρία. Β) Αίτια από το έμβρυο: υπολειπόμενη εμβρυϊκή ανάπτυξη, πολύδυμη κύηση, συγγενείς διαμαρτίες, εμβρυϊκή δυσχέρεια. Γ) Αίτια από την μήτρα: πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων, αποκόλληση πλακούντα, προδρομικός πλακούντας, κολπική αιμόρροια στην κύηση, ανωμαλίες του όγκου του αμνιακού υγρού, χοριοαμνιονίτιδα, τραχηλική ανεπάρκεια, λοιμώξεις του γεννητικού σωλήνα, ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας, ινομυώματα, αυξημένη διεγερσιμότητα του μυομητρίου. Γενικά τα αίτια του πρόωρου τοκετού χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: Περίπου το 25% οφείλεται σε συγκεκριμένη παθολογία της κύησης ενώ το υπόλοιπο 75% θεωρείται ότι αρχίζει αυτόματα, μετά από δράση λιγότερο εμφανών μηχανισμών (Meis et al 1995a). Στην πρώτη κατηγορία, τα πιο συχνά αίτια πρόωρου τοκετού είναι η προεκλαμψία (42.5%), η εμβρυϊκή δυσχέρεια (26.7%), η ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (10%), η αποκόλληση πλακούντα (6.7%) και ο εμβρυϊκός θάνατος (6.7%) (Meis et al 1998). Οι πιο συχνοί παράγοντες κινδύνου για την δεύτερη κατηγορία είναι η λοίμωξη του γεννητικού σωλήνα, η μη λευκή φυλή, η πολύδυμη κύηση, οι αιμορραγίες δευτέρου τριμήνου, το χαμηλό βάρος πριν την κύηση και το ιστορικό προηγούμενου πρόωρου τοκετού (Mercer et al 1996,1999). Σημειώνεται ότι όταν ο πρόωρος τοκετός συμβαίνει πριν από την 32 η εβδομάδα κύησης τότε συνηθέστερα οφείλεται σε κάποια λοίμωξη. Μετά την 32 η εβδομάδα συνήθως τα αίτια είναι η αυξημένη συχνότητα συσπάσεων της μήτρας και ο αυξημένος ενδομήτριος όγκος (υδράμνιο ή πολύδυμος κύηση) (Goldenberg et al 1998). 23

24 Είναι σημαντικό να υπογραμμισθεί το γεγονός ότι ο «αυτόματος» πρόωρος τοκετός μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να είναι ωφέλιμος για την μητέρα ή και το έμβρυο. Αυξημένη δραστηριότητα του άξονα υποθάλαμος υπόφυση επινεφρίδια, όπως αυτή παρατηρείται σε καταστάσεις εμβρυϊκής δυσχέρειας, μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρο τοκετό (Challis and Smith 2001). Φυλετική Ομάδα μητέρας Η συχνότητα του πρόωρου τοκετού στις Αφρο-Αμερικανές είναι διπλάσια από αυτή σε γυναίκες άλλων φυλετικών ομάδων πριν την 37 η εβδομάδα κύησης. Πριν την 32 η εβδομάδα η συχνότητα στις Αφρο- Αμερικανές είναι τριπλάσια από ότι στις γυναίκες της λευκής φυλής (Martin et al 2002a). Το χαμηλότερο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο που συχνά απαντάται σε πληθυσμούς Αφρο-Αμερικανών δεν εξηγεί πλήρως την μεγάλη αυτή διαφορά στα ποσοστά του πρόωρου τοκετού (Kogan and Alexander 1998). Μία από της πιθανές εξηγήσεις του φαινομένου αυτού είναι ότι η βακτηριακή κολπίτιδα (B.V) στην κύηση είναι συχνότερη σε γυναίκες της μαύρης φυλής (Goldenberg et al 1996). Σύμφωνα με μία άλλη προσέγγιση, κάποιες παραλλαγές του εμβρυϊκού γονιδιώματος (πολυμορφισμός) ευθύνονται για την συχνότερη εμφάνιση πρόωρου τοκετού σε κάποιες φυλετικές ομάδες. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι έμβρυα που φέρουν ορισμένα αλληλόμορφα γονίδια της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) εμφανίζουν συχνότερα πρόωρο τοκετό (Genc et al 2002). Άλλες έρευνες αποκάλυψαν διαφορές στον τρόπο με τον οποίο οι εμβρυϊκοί υμένες διαφορετικών φυλών αντιδρούν σε φλεγμονώδη ερεθίσματα (Menon et al 2006). Λοιμώξεις Έχει τεκμηριωθεί με πολλές μελέτες ότι ο πρόωρος τοκετός σχετίζεται συχνά με την ύπαρξη κάποιας λοίμωξης στην μητέρα. Η βακτηριακή κολπίτιδα συνδέεται με διπλασιασμό της πιθανότητας για πρόωρο τοκετό (Meis et al 1995b). Μάλιστα αυτή η σχέση γίνεται ακόμα ισχυρότερη όταν η βακτηριακή κολπίτιδα διαγιγνώσκεται νωρίτερα στην κύηση (Riduan et al 1993). Γενικά οι περισσότεροι μικροοργανισμοί που απομονώνονται από την μήτρα σε περιπτώσεις πρόωρου τοκετού προέρχονται από την χλωρίδα του κόλπου (Krohn et al 1995). Θεωρείται δε πιθανό ότι αυτοί οι μικροοργανισμοί εποικίζουν την μήτρα πριν από την σύλληψη (Goldenberg et al 2000). Έτσι εξηγείται το γεγονός ότι η πλειονότητα των τοκετών που σχετίζονται με ενδομήτρια λοίμωξη λαμβάνει χώρα πριν από την 30 εβδομάδα. Οι λοιμώξεις εκτός του γεννητικού σωλήνα έχουν επίσης συσχετιστεί με συχνότερη εμφάνιση πρόωρου τοκετού. Συνηθέστερες είναι οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις όπως η οξεία 24

25 σκωληκοειδίτιδα (Romero et al 1989). Οι περιοδοντικές λοιμώξεις της μητέρας ενοχοποιούνται επίσης στην παθογένεια του πρόωρου τοκετού (Offenbacher et al 2001). Πολύδυμη Κύηση Η πολύδυμη κύηση είναι μία από τις καλύτερα τεκμηριωμένες αιτίες πρόωρου τοκετού. Μάλιστα, το ποσοστό των πρόωρων τοκετών που οφείλεται στις πολύδυμες κυήσεις έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια (Martin et al 2002a). Στις πολύδυμες κυήσεις η ενδομητρική κοιλότητα υπερδιατείνεται από την παρουσία περισσοτέρων του ενός εμβρύων. Όσο αυξάνει ο αριθμός των εμβρύων τόσο αυξάνουν και οι πιθανότητες για πρόωρο τοκετό οι οποίες φθάνουν και έως το 97,8% σε τετράδυμη κύηση. Επίσης στις πολύδυμες κυήσεις είναι συχνότερες οι συγγενείς εμβρυϊκές ανωμαλίες και αυτό αποτελεί έναν ακόμη παράγοντα κινδύνου (Rodis et al 1990). Η αύξηση των πολυδύμων κυήσεων είναι άμεσα συνδεδεμένη με την συχνότερη χρήση τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η εφαρμογή τέτοιων μεθόδων αυξάνει τον κίνδυνο για πρόωρο τοκετό καθώς και για την γέννηση χαμηλού βάρους νεογνών (Schieve et al 2002). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αυτή η αύξηση στα ποσοστά του πρόωρου τοκετού, όσον αφορά την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, δεν περιορίζεται μόνο στις πολύδυμες κυήσεις αλλά παρατηρείται και στις μονήρεις (FIVNAT 1995). Ατομικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Το κάπνισμα κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης συνδυάζεται με αυξημένη πιθανότητα πρόωρου τοκετού. Η σχέση αυτή είναι δοσολογικά εξαρτώμενη (Kyrklund-Blomberg and Cnattingius 1998). Υπάρχουν ενδείξεις που οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η βαρεία σωματική εργασία μπορεί επίσης να οδηγήσει συχνότερα σε πρόωρο τοκετό (Newman et al 2001). Η ρύπανση του ατμοσφαιρικού αέρα και συγκεκριμένα η εισπνοή αυξημένων επιπέδων μικροσωματιδίων υποστηρίζεται από αρκετές μελέτες ότι σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά πρόωρου τοκετού (Hansen et al 2006, Huynh et al 2006). Τέλος, έχει καταγραφεί μία εποχική κατανομή των πρόωρων τοκετών που παρουσιάζει σημαντικό ενδιαφέρον. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι η συχνότητα του πρόωρου τοκετού κατά τους χειμερινούς μήνες είναι υψηλότερη σε σχέση με τις υπόλοιπες εποχές του χρόνου (Lee et al 2006). 25

26 1.4 Πρόληψη Αντιμετώπιση Πρόληψη Έχουν κατά καιρούς δοκιμαστεί πολλές μέθοδοι πρόληψης του πρόωρου τοκετού με ποικίλα κάθε φορά αποτελέσματα. Όπως έχει προαναφερθεί, η βακτηριακή κολπίτιδα σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα πρόωρου τοκετού (Meis et al 1995b). Η διαπίστωση αυτή οδήγησε στην διεξαγωγή αρκετών μελετών με στόχο την εύρεση ενός τρόπου αποτελεσματικής αντιμετώπισης περιπτώσεων βακτηριακής κολπίτιδας που ενδεχόμενα να οδηγούν σε πρόωρο τοκετό (Morales et al 1994, Hauth et al 1995, Mc Grecor et al 1995). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η μετρονιδαζόλη, η ερυθρομυκίνη και η κλινδαμυκίνη. Συμπερασματικά συνιστάται προληπτικός έλεγχος και θεραπεία για βακτηριακή κολπίτιδα σε όλες τις εγκυμονούσες υψηλού κινδύνου για πρόωρο τοκετό (Mc Donald et al 2003). Στην κατηγορία υψηλού κινδύνου περιλαμβάνεται το ιστορικό προηγούμενου πρόωρου τοκετού, η πολύδυμη κύηση και κολπική αιμόρροια (Iams and Creasy 2004). Ο προληπτικός έλεγχος ρουτίνας για βακτηριακή κολπίτιδα σε εγκυμονούσες χαμηλού κινδύνου δεν θεωρείται απαραίτητος (Brocklehurst et al 2002). Η προφυλακτική περίδεση του τραχήλου της μήτρας ως μέτρο πρόληψης του πρόωρου τοκετού εφαρμόζεται εδώ και αρκετές δεκαετίες (Shirodkar 1955, McDonald 1957).Η πρακτική αυτή χρησιμοποιείται σε γυναίκες με διαγνωσμένη τραχηλική ανεπάρκεια αλλά και με πιθανολογούμενη τραχηλική ανεπάρκεια. Η αποτελεσματικότητα της μεθόδου όμως δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένη και έχει αποτελέσει αντικείμενο αρκετής αμφισβήτησης (Rust et al 2001). Ενδεχομένως η περίδεση του τραχήλου να ενδείκνυται για συγκεκριμένες περιπτώσεις αλλά χρειάζεται περισσότερη έρευνα για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων (Odibo et al 2003). Αρκετό ενδιαφέρον παρουσιάζει η προληπτική χρήση προγεστερόνης σε γυναίκες με ιστορικό προηγούμενου πρόωρου τοκετού. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι η χορήγηση 17 α καπροϊκής υδροξυπρογεστερόνης μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού (Meis et al 2003). Επιπλέον παρατηρήθηκε ότι τα νεογνά των μητέρων που έλαβαν αυτή την αγωγή παρουσίασαν χαμηλότερα ποσοστά εγκεφαλικής αιμορραγίας (IVH), νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (NEC), συμπληρωματικής χρήσης οξυγόνου και είχαν σπανιότερα βάρος γέννησης κάτω από 2500gr. Τον Νοέμβριο του 2003 το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων εξέδωσε 26

27 οδηγίες βάσει των οποίων προτείνεται η διεξαγωγή περισσοτέρων μελετών προκειμένου να διερευνηθεί ο ρόλος της προγεστερόνης και σε άλλες ομάδες με παράγοντες κινδύνου για πρόωρο τοκετό. Τέτοιοι παράγοντες είναι η πολύδυμη κύηση, το μικρό μήκος του τραχήλου της μήτρας και η θετική ανίχνευση εμβρυϊκής φιμπρονεκτίνης στο κολπικό έκκριμα (ACOG 2003). Η συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου και μαγνησίου δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού (Levine et al 1997, Makrides and Crowether 2001). Άλλες ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν με σκοπό την πρόληψη της πρόωρης ρήξης εμβρυϊκών υμένων είναι οι αντιοξειδωτικές βιταμίνες C και Ε (Wood et al 2001). Αντιμετώπιση Στην προσπάθεια για μείωση της νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας που σχετίζεται με τον πρόωρο τοκετό (ιδιαίτερα πριν από την 34 εβδομάδα κύησης) έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα τοκολυτικά φάρμακα. Το σκεπτικό για την χρήση τέτοιων φαρμάκων είναι η παράταση της κύησης με στόχο, μεταξύ των άλλων, την εντός 48 ωρών χορήγηση κορτικοστεροειδών ή την μεταφορά της επιτόκου σε τριτοβάθμιο κέντρο με μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών. Η αποτελεσματικότητα της τοκόλυσης, όπως επίσης και η σχέση οφέλουςκινδύνου της χρήσης της, δεν είναι πλήρως διασαφηνισμένη (Syed and Morrison 2004). Οι αντενδείξεις της τοκολυτικής θεραπείας είναι απόλυτες ή σχετικές και αφορούν τόσο την μητέρα όσο και το κύημα (Iams and Creasy 2004). Απόλυτες αντενδείξεις είναι η βαρεία υπέρταση, η μαζική αιμορραγία, η χοριοαμνιονίτιδα, ο εμβρυϊκός θάνατος και η σημαντικού βαθμού ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη. Στις σχετικές αντενδείξεις περιλαμβάνονται η ήπια υπέρταση, η μικρού βαθμού αποκόλληση του πλακούντα, διάφορα νοσήματα της μητέρας (καρδιακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης, υπερθυρεοειδισμός) και οι συμβατές με τη ζωή εμβρυϊκές ανωμαλίες. Θειϊκό Μαγνήσιο Το θειϊκό μαγνήσιο χρησιμοποιείται ευρέως στην αντιμετώπιση της προεκλαμψίας και εκλαμψίας. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες η χρήση του θειϊκού μαγνησίου επεκτάθηκε και στον τομέα της τοκόλυσης. Η συσταλτικότητα του μυομητρίου αναστέλλεται όταν τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα ανέρχονται σε 5-8 mg/dl (Taber et al 2002). Αξίζει να σημειωθεί ότι τα ιόντα μαγνησίου διαπερνούν άμεσα τον πλακουντιακό φραγμό και η συγκέντρωσή τους στο κύημα και το νεογνό αυξάνει κατ αντιστοιχία με τα επίπεδα στον ορό της μητέρας 27

28 (Cruikshank et al 1979). Μάλιστα υπάρχουν αναφορές βάσει των οποίων η θεραπεία με διάρκεια πάνω από 7 ημέρες συνδέεται με αφαλάτωση των μακρών οστών του νεογνού (Holcomb et al 1991) και συγγενή ραχίτιδα (Lamm et al 1988). Η συστηματική ανασκόπηση 23 κλινικών μελετών σχετικά με την χρήση του θεικού μαγνησίου ως τοκολυτικού κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το συγκεκριμένο φάρμακο είναι αναποτελεσματικό για τοκολυτική θεραπεία (Crowther et al 2002). Αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών Έχει πλέον τεκμηριωθεί από πολλές μελέτες ότι οι προσταγλανδίνες παίζουν κεντρικό ρόλο στην έναρξη και πρόοδο του τοκετού (Challis et al 2000). Αυτή η γνώση οδήγησε στην προσπάθεια αντιμετώπισης του πρόωρου τοκετού με φάρμακα που δρουν αναστέλλοντας την σύνθεση των προσταγλανδινών. Συγκεκριμένα διάφορα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, όπως η ινδομεθακίνη, αναστέλλουν την ενζυμική δράση της κυκλοοξυγενάσης 1 και 2, η οποία είναι απαραίτητη για την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνη G. Γενικά η τοκόλυση που επιτυγχάνεται με την χορήγηση ινδομεθακίνης είναι αντίστοιχης ισχύος με αυτή των β-αδρενεργικών τοκολυτικών (Besinger et al 1991). Το πρόβλημα όμως με την χρήση ινδομεθακίνης είναι ότι έχει συνδεθεί με σοβαρές εμβρυϊκές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η πρόωρη σύγκλειση του Βοταλείου πόρου, η πνευμονική υπέρταση, το ολιγάμνιο και η εγκεφαλική αιμορραγία (Norton et al 1993). Αναφέρεται επίσης ότι η χορήγηση εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης 2 έχει παρόμοια αποτελέσματα (Sawdy et al 2003). Ανταγωνιστές ασβεστίου Οι ανταγωνιστές ασβεστίου δρουν αποκλείοντας την ενδοκυττάρια είσοδο ιόντων ασβεστίου διαμέσου των διαύλων των κυτταρικών μεμβρανών (Mc Donald et al 1994). Η χρήση τους στην αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού βασίζεται στην ιδιότητά τους να ασκούν μυοχαλαρωτική δράση στο μυομήτριο. Η τοκολυτική τους ισχύ υπερτερεί έναντι αυτής των β-αδρενεργικών αγωνιστών και μάλιστα συνδέεται με λιγότερες μητρικές και νεογνικές ανεπιθύμητες ενέργειες (King et al 2003). Ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος ανταγωνιστής ασβεστίου στην μαιευτική είναι η νιφεδιπίνη. Υποστηρίζεται ότι η νιφεδιπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως φάρμακο πρώτης επιλογής στην φαρμακευτική αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού (Papatsonis and Dekker 2004). 28

29 Β-αδρενεργικοί διεγέρτες Η ισοξουπρίνη, η εξοπρεναλίνη, η φαινοτερόλη, η ορσιπρεναλίνη, η ριτοδρίνη, η σαλβουταμόλη και η τερβουταλίνη είναι β-αδρενεργικοί διεγέρτες που έχουν χρησιμοποιηθεί ως τοκολυτικά φάρμακα. Η σύνδεσή τους με τους β2 αδρενεργικούς υποδοχείς του μυομητρίου έχει ως αποτέλεσμα την χάλαση των λείων μυϊκών ινών και την αναστολή του τοκετού για 24 έως 48 ώρες (King et al 1988). Παράλληλα με την δράση στους β2 υποδοχείς, τα συμπαθητικομιμητικά συνδέονται και με β1 υποδοχείς διαφόρων ιστών. Αυτό ενίοτε οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές (υπόταση, αρρυθμίες, ισχαιμία του μυοκαρδίου, πνευμονικό οίδημα) που καθιστούν τους β-αδρενεργικούς διεγέρτες ως τα τοκολυτικά με τις συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (Evidence Report 2000). Η συνδυαζόμενη χορήγησή τους με κορτικοστεροειδή συσχετίσθηκε με την εμφάνιση πνευμονικού οιδήματος. Αποδείχθηκε όμως ότι τα κορτικοστεροειδή δεν εμπλέκονται στην παθογένεια του πνευμονικού οιδήματος αυτού του τύπου (Robertson et al 1981). Atosiban και Νιτρικό Οξείδιο (ΝΟ) Η τοκολυτική δράση της atosiban έγκειται στην ιδιότητά της να συνδέεται με τους υποδοχείς οξυτοκίνης και για αυτό ονομάζεται ανταγωνιστής της οξυτοκίνης. Η διάρκεια αναστολής του τοκετού δεν διαφέρει μεταξύ της atosiban και των β-διεγερτών (Worldwide atosiban versus Beta-agonists study group 2001). Η χρήση atosiban όμως συνδέται με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Το νιτρικό οξείδιο προκαλεί χάλαση των κυττάρων του μυομητρίου μέσω ενεργοποίησης του ενζύμου cgmp. Σε σύγκριση με άλλα τοκολυτικά η χορήγηση νιτρικού οξειδίου δεν προσφέρει σημαντική μείωση στον αριθμό των τοκετών πριν από τις 34 εβδομάδες κύησης (Duckitt and Thornton 2002). 29

30 2. Πρόωρο νεογνό 2.1 Ορισμός Ο πρώτος διεθνής ορισμός νεογνικής προωρότητας καθιερώθηκε το 1948 από το νεοσυσταθέν τότε Παγκόσμιο Συμβούλιο Υγείας (World Health Assembly). Σύμφωνα με αυτόν ως πρόωρα ή ανώριμα χαρακτηριζόταν τα νεογνά που γεννιόνταν πριν από την συμπλήρωση της 38 ης εβδομάδας κύησης ή είχαν βάρος γέννησης μικρότερο από 2500 gr (Drillien 1974). Με βάσει την σύγχρονη ορολογία, πρόωρα ονομάζονται τα νεογνά που γεννιούνται πριν από την συμπλήρωση της 37 ης εβδομάδας κύησης (259 η ημέρα από την τελευταία έμμηνο ρύση της μητέρας). Τελειόμηνα ονομάζονται τα νεογνά που γεννιούνται ανάμεσα στην 1 η ημέρα της 38 ης εβδομάδας κύησης (260 η ημέρα) και την τελευταία ημέρα της 42 ης εβδομάδας κύησης (294 η ημέρα). Ως παρατασιακά χαρακτηρίζονται τα νεογνά που γεννιούνται μετά από την 1 η ημέρα της 43 ης εβδομάδας κύησης (295 η ημέρα) (W.H.O 1992). 2.2 Νοσηρότητα και Θνησιμότητα Οι συχνότερες αιτίες νεογνικής νοσηρότητας των πρόωρων νεογνών είναι το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ, RDS), η εγκεφαλική αιμορραγία (IVH), η μη σύγκλειση του βοταλείου πόρου, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα (NEC), η σήψη, η άπνοια, η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας, ο ίκτερος, η υπογλυκαιμία και οι διαταραχές θερμορύθμισης (Iams and Creasy 2004). Η συχνότητα του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας, της σήψης και της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έχει μειωθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες (Robertson et al 1992). Η επίπτωση της μείζονος νοσηρότητας (χρόνια πνευμονική νόσος CLD-, εγκεφαλική αιμορραγία 3 ου και 4 ου βαθμού, νεκρωτική εντεροκολίτιδα) φτάνει το 60% για νεογνά με βάρος γέννησης μεταξύ 500gr και 700gr, ενώ υπολογίζεται στο 50% όταν το βάρος γέννησης είναι ανάμεσα σε 750gr και 1000gr (Lemmons et al 2000). Η συχνότητα της μείζονος νεογνικής νοσηρότητας είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ηλικία κύησης κατά τον τοκετό (Mercer 2003). Το 1970 τα νεογνά που γεννιόνταν πριν από την 28 η εβδομάδα κύησης ή ζύγιζαν κάτω από 1000gr συνήθως δεν επιζούσαν (Iams and Creasy 30

31 2004). Σήμερα η πλειονότητα των νεογνών που γεννιούνται την 25 η εβδομάδα κύησης καταφέρνουν να επιβιώσουν (MacDonald and the committee on fetus and newborn 2002). Τα ποσοστά επιβίωσης για τα νεογνά που γεννιούνται την 30 η εβδομάδα κύησης πλησιάζουν το 90% στα περισσότερα νεογνολογικά κέντρα (Morse et al 2000). Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένες πιθανότητες επιβίωσης για νεογνά με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης (κάτω από 1500gr) είναι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, η χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα (surfactant), το θήλυ γένος του νεογνού και ο χαρακτηρισμός του νεογνού ως μικρού για την ηλικία κύησης (Effer et al 2002). 2.3 Επιπλοκές του πρόωρου νεογνού Η πρόοδος που έχει επιτευχθεί στον τομέα της νεογνολογίας οδήγησε σε μείωση της θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Η επιβίωση τους καθώς και η μετέπειτα κατάσταση της υγείας τους εξαρτάται από πολλούς παράγοντες μεταξύ των οποίων είναι η φυσιολογική ανωριμότητα της προωρότητας, οι ιατρικές παρεμβάσεις και οι διάφορες επιπλοκές της κύησης (Azzopardi and Mallaiah 2004) Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας Η ανάπτυξη των πνευμόνων κατά την εμβρυϊκή περίοδο χωρίζεται σε πέντε στάδια: i) εμβρυϊκό (από την σύλληψη έως την 7 η εβδομάδα κύησης, ii) ψευδοαδενοειδές (7 η -16 η εβδομάδα), iii) πορώδες (16 η -26 η εβδομάδα), iv) ασκοειδές (26 η -35 η εβδομάδα), v) κυψελιδικό (25 η εβδομάδα έως και την νεογνική περίοδο) (Kotecha 2000). Η αρχιτεκτονική δομή του πνεύμονα είναι αρκετά διαφοροποιημένη από την 24 η -26 η εβδομάδα κύησης που να επιτρέπει την εξωμήτρια ζωή με την κατάλληλη ιατρική υποστήριξη. Βεβαίως ένας τόσο ανώριμος πνεύμονας διαφέρει σημαντικά από τον πνεύμονα ενός τελειόμηνου νεογνού (Blackburn 2003). Το αναπνευστικό τμήμα του πνεύμονα αποτελείται από επιθήλιο το οποίο συγκροτούν δύο είδη κυττάρων: τα πνευμονοκύτταρα τύπου I και τύπου II. Τα πνευμονοκύτταρα τύπου I καταλαμβάνουν το 95% της κυψελιδικής επιφάνειας όπου και λαμβάνει χώρα η ανταλλαγή αερίων. Τα πνευμονοκύτταρα τύπου II είναι υπεύθυνα για την παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα (surfactant) αλλά και για την ανάπλαση του κυψελιδικού επιθηλίου (Hodson 1998). Η παραγωγή surfactant είναι 31

32 ανιχνεύσιμη από την 25 η -30 η εβδομάδα κύησης αλλά η κυψελιδική σταθερότητα επιτυγχάνεται μετά από την 33 η -36 η εβδομάδα (Randell and Young 1998). Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας είναι λιποπρωτεΐνη με το 90% του βάρους του να αποτελείται από λιπίδια (Whitsset 1998). Η φωσφατιδική γλυκερόλη (PG) και η φωσφατιδική χολίνη (PC) είναι βασικά συστατικά του surfactant και η ανίχνευσή τους στο αμνιακό υγρό χρησιμοποιείται στην μαιευτική προκειμένου να εκτιμηθεί η ωριμότητα του εμβρυϊκού πνεύμονα (Jobe 1999). Στις πολλαπλές δράσεις του surfactant περιλαμβάνονται: η μείωση της επιφανειακής τάσης των κυψελίδων, η σταθεροποίηση του πνευμονικού όγκου σε χαμηλές διαπνευμονικές πιέσεις, η πρόληψη ατελεκτασίας, η τροποποίηση της έκκρισης κυτοκινών και άλλων φλεγμονωδών παραγόντων. Επίσης ο επιφανειοδραστικός παράγοντας έχει αντιοξειδωτικές και αντιβακτηριδιακές ιδιότητες (Frerking 2001). Το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας είναι η συχνότερη αιτία πνευμονικής ανεπάρκειας στα πρόωρα νεογνά. Η συχνότητά του είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ηλικία κύησης. Χαρακτηρίζεται από ελλιπή σύνθεση επιφανειοδραστικού παράγοντα και συνοδεύεται από μειωμένη πνευμονική αιμάτωση. Τα πρόωρα νεογνά έχουν ελαττωμένο αριθμό πνευμονοκυττάρων τύπου II και επομένως μικρότερες συγκεντρώσεις surfactant. Η έλλειψη επιφανειοδραστικού παράγοντα μπορεί να οφείλεται: σε μειωμένη ή προβληματική παραγωγή λόγω συνθηκών stress, στην ανωριμότητα των κυψελιδικών κυττάρων, σε βλάβη του μηχανισμού απελευθέρωσης surfactant από το κύτταρο και σε καταστροφή των πνευμονοκυττάρων τύπου II (Blackburn 2003). Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας των πρόωρων νεογνών έχει μειωμένη αναλογία πρωτεϊνών-λιπιδίων, μετατρέπεται ταχύτερα σε ανενεργείς μορφές και είναι περισσότερο ευαίσθητος σε αδρανοποίηση από πρωτεϊνικές εκκρίσεις (Jobe 1998). Η έλλειψη surfactant αυξάνει την επιφανειακή τάση των κυψελίδων με αποτέλεσμα να απαιτούνται υψηλότερες πιέσεις για να διατηρηθεί η κυψελιδική διαβατότητα. Συνεπώς οι κυψελίδες υπερδιατείνονται και το νεογνό καταβάλει όλο και μεγαλύτερη προσπάθεια προκειμένου να εισπνεύσει σταθερό όγκο αέρα. Αυτό οδηγεί προοδευτικά σε πτώση του κλάσματος αερισμού-αιμάτωσης που συνοδεύεται από υποαερισμό, μείωση του λειτουργικού υπολειπόμενου όγκου, υποξαιμία και υπερκαπνία. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε αναπνευστική και μεταβολική οξέωση. Η παραγωγή surfactant από τα πνευμονοκύτταρα τύπου II δυσχεραίνεται ακόμα περισσότερο (Rodriquez 2002) (εικόνα 1). 32

33 Εικόνα 1. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας 3 ο 4 ο βαθμού (Αρχείο της Β Νεογνολογικής Κλινικής Α.Π.Θ) Η επιδείνωση της υποξαιμίας-υπερκαπνίας ακολουθείται από σπασμό της πνευμονικής αρτηρίας, μείωση της πνευμονικής ροής και αντιστροφή της κυκλοφορίας στο ωοειδές τρήμα και τον βοτάλλειο πόρο. Η τοπική ισχαιμία έχει ως συνέπεια την συνεχιζόμενη καταστροφή των κυψελίδων και των τριχοειδικών αγγείων. Η καταστροφή αυτή, σε συνδυασμό με την αυξημένη ενδοθωρακική πίεση και την χαμηλή συγκέντρωση λευκώματος στον ορό, οδηγεί σε είσοδο υγρού από τον διάμεσο χώρο στις κυψελίδες και ακολούθως σε πνευμονικό οίδημα. Στο εξίδρωμα που δημιουργείται το ινωδογόνο μετατρέπεται σε ινική. Η ινική επαλείφει το τοίχωμα των κυψελίδων και συνδέεται με προϊόντα του αίματος και άλλα κυτταρικά στοιχεία σχηματίζοντας υαλοειδείς μεμβράνες. Έτσι, δυσχεραίνεται ακόμα περισσότερο η ανταλλαγή αερίων και επιδεινώνεται η διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας (Blackburn 2003). Η κλινική εικόνα του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας προκύπτει από την προσπάθεια του νεογνού να αντιμετωπίσει την αναπνευστική και μεταβολική οξέωση αυξάνοντας την αναπνευστική συχνότητα και την 33

34 εισπνευστική πίεση (Nichols and Rogers 1987). Τα κλινικά σημεία εμφανίζονται νωρίς και συνήθως γίνονται πιο θορυβώδη εντός των πρώτων 72 ωρών ζωής. Στην κλινική εικόνα περιλαμβάνονται: ο γογγυσμός, η κυάνωση, το οίδημα, η ελάττωση του αναπνευστικού ψιθυρίσματος, η ταχύπνοια, οι εισολκές του θωρακικού τοιχώματος και η χρήση επικουρικών αναπνευστικών μυών. Γογγυσμός είναι η βίαιη εκπνοή διαμέσου μερικώς κλειστής γλωττίδας. Με τον γογγυσμό επιτυγχάνεται καθυστέρηση της εκπνοής έτσι ώστε να υπάρξει περισσότερος χρόνος για την ανταλλαγή αερίων. Η ένταση και η συχνότητα του γογγυσμού υποδηλώνουν την βαρύτητα της αναπνευστικής νόσου. Η κυάνωση είναι συνέπεια της ιστικής υποξίας παρά το ότι υποξία μπορεί να υπάρξει και χωρίς την παρουσία κυάνωσης. Οι εισολκές του θωρακικού τοιχώματος (μεσοπλεύριες, υποπλεύριες, υπερστερνικές) είναι ενδεικτικές της αυξημένης εισπνευστικής πίεσης και συχνά είναι αρκετά έντονες. Η ταχύπνοια μπορεί να είναι το μοναδικό κλινικό σημείο παθολογικής αναπνευστικής λειτουργίας. Αποτελεί τον αποτελεσματικότερο τρόπο αύξησης του αερισμού και αντιρρόπησης της υποξίας (Blackburn 2003). Η αντιμετώπιση του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας αποτελείται τόσο από γενικά υποστηρικτικά μέτρα όσο και από ειδικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Στα γενικά μέτρα περιλαμβάνονται: η ολοκληρωμένη ανάνηψη του νεογνού, η διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος εντός φυσιολογικών ορίων και η ενυδάτωση. Σε περίπτωση που το νεογνό δεν μπορεί να εξισορροπήσει μόνο του τις διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας χρειάζεται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής (Blackburn 2003). Την δεκαετία του 1990 καθιερώθηκε η χρήση εξωγενούς επιφανειοδραστικού παράγοντα στην αντιμετώπιση του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα μείωση της θνησιμότητας κατά 30% (Curley and Halliday 2001). Μειώθηκαν επίσης οι ανάγκες για χορήγηση οξυγόνου, για μηχανική υποστήριξη της αναπνοής καθώς και η συχνότητα του πνευμοθώρακα (Gitto 2001). Ο εξωγενής επιφανειοδραστικός παράγοντας είναι φυσικός ή συνθετικός (Soll 2000). Προς το παρών για την χορήγηση εξωγενούς surfactant απαιτείται διασωλήνωση του νεογνού. Διαφορετικές μέθοδοι χορήγησης είναι υπό διερεύνηση Χρόνια Πνευμονική Νόσος Η χρόνια πνευμονική νόσος της προωρότητας περιγράφηκε για πρώτη φορά το Αρχικά ονομάστηκε βρογχοπνευμονική δυσπλασία και 34

35 ορίστηκε ως η ανάγκη για χορήγηση οξυγόνου σε νεογνά ηλικίας 28 ημερών. Για την διάγνωσή της ήταν απαραίτητη η παρουσία συγκεκριμένων ακτινογραφικών ευρημάτων (Northway et al 1967). Τα ευρήματα αυτά σπανίως ανευρίσκονται σήμερα, ιδιαίτερα όταν το νεογνό ζυγίζει πάνω από 1200 gr ή έχει ηλικία μεγαλύτερη των 30 εβδομάδων κύησης (Jobe and Ikegami 2001). Με βάση τα νεώτερα δεδομένα η χρόνια πνευμονική νόσος της προωρότητας ορίζεται ως η ανάγκη για συνεχιζόμενη χορήγηση οξυγόνου (με ή χωρίς άλλες μεθόδους υποστήριξης της αναπνοής) σε νεογνά ηλικίας 36 εβδομάδων από την τελευταία έμμηνο ρύση της μητέρας (Shennan et al 1988). Η χρόνια πνευμονική νόσος οφείλεται σε πνευμονική βλάβη η οποία είναι πιθανώς αποτέλεσμα φλεγμονώδους αντίδρασης. Οι εκλυτικοί παράγοντες ποικίλουν και περιλαμβάνουν την δομική ανωριμότητα του πνεύμονα, τις λοιμώξεις, το πνευμονικό βαρότραυμα, το οίδημα και τις διαταραχές θρέψης. Η ιστολογική εικόνα χαρακτηρίζεται από υποπλασία των κυψελίδων και ίνωση των κυψελιδικών τοιχωμάτων ενώ στις αεροφόρες οδούς δεν ανευρίσκονται ιδιαίτερα ιστολογικά ευρήματα (Clark 2001). Ο βασικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιας πνευμονικής νόσου είναι η προωρότητα, ιδιαίτερα πριν από την 28 η εβδομάδα κύησης (Egreteau et al 2001). Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι το άρρεν φύλο, η μακρά διάρκεια τεχνητής υποστήριξης της αναπνοής, η υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR) και διάφορες λοιμώξεις (Askie et al 2005). Η αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής νόσου κινείται σε δύο βασικούς άξονες: την πρόληψη και την θεραπεία. Για την πρόληψη είναι σημαντική η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη παράταση της κύησης. Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως με την χρήση τοκολυτικών φαρμάκων. Ταυτόχρονα χορηγούνται κορτικοστεροειδή ώστε να επιταχυνθούν οι διαδικασίες παραγωγής ενδογενούς surfactant. Μετά τον τοκετό χρησιμοποιείται εξωγενής επιφανειοδραστικός παράγοντας (Blackburn 2003). Η συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου είναι εξαιρετικά συνήθης προσέγγιση στην φροντίδα των πρόωρων νεογνών. Όμως παρά την διαδεδομένη χρήση της δεν έχει ακόμη βρεθεί το ιδανικό ποσοστό κορεσμού του χορηγουμένου οξυγόνου όπως επίσης και η καλύτερη μέθοδος παρακολούθησης της νεογνικής οξυγόνωσης (Askie and Tin 2003). Η χρήση κορτικοστεροειδών στην θεραπεία της χρόνιας πνευμονικής νόσου βασίζεται στην υπόθεση ότι τα φάρμακα αυτά μειώνουν την 35

36 φλεγμονώδη αντίδραση που χαρακτηρίζει την νόσο. Βρέθηκε ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά την 7 η -14 η ημέρα μετά τον τοκετό μειώνει σημαντικά την εμφάνιση της νόσου σε πρόωρα νεογνά με τεχνητή υποστήριξη της αναπνοής (Halliday et al 2004). Το όφελος αυτό πρέπει να σταθμίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η υπέρταση, η υπεργλυκαιμία και οι αιμορραγίες του γαστρεντερικού συστήματος. Εκφράζονται επίσης φόβοι για πιθανές νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Committee on Fetus and Newborn 2002). Διουρητικά όπως η φουροσεμίδη και η σπιρονολακτονή επιτυγχάνουν βραχυπρόθεσμη βελτίωση της πνευμονικής ευενδετότητας μειώνοντας το πνευμονικό οίδημα (Brion et al 2004). Παρά το γεγονός ότι η χρήση διουρητικών είναι αρκετά διαδεδομένη, δεν υπάρχουν ακόμη αρκετά στοιχεία που να συνηγορούν υπέρ της γενικευμένης χρήσης τους στην θεραπεία της πνευμονικής νόσου (Askie et al 2005). Τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα διαστέλλουν τις μικρές αεροφόρες οδούς μειώνοντας έτσι τις αντιστάσεις και βελτιώνοντας τον αερισμό του πνεύμονα. Δεν υπάρχουν όμως και για αυτά τα φάρμακα επαρκή δεδομένα που να τεκμηριώνουν την ευρεία χρήση τους στην χρόνια πνευμονική νόσο (Askie et al 2005) Νεκρωτική Εντεροκολίτιδα Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα χαρακτηρίζεται από ισχαιμική νέκρωση του εντέρου των πρόωρων νεογνών. Προσβάλει το 5% των νεογνών που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας (Lee and Polin 2003). Η συχνότητά της φθάνει μάλιστα το 15% εάν δεν υπολογιστούν οι καρδιολογικές και αναπνευστικές επιπλοκές που οδηγούν σε πρόωρο νεογνικό θάνατο (Chandler and Hebra 2000). Το κόστος για την θεραπεία ενός νεογνού με νεκρωτική εντεροκολίτιδα ανέρχεται στα $ (Bisquera et al 2002). Ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός που οδηγεί στην νεκρωτική εντεροκολίτιδα παραμένει αδιευκρίνιστος. Η ανωριμότητα του εντερικού φραγμού θεωρείται θεμελιώδης στην παθογένεια της νόσου και συνοδεύεται από μειωμένη έκκριση εντερικής βλέννης, ανεπαρκή ρύθμιση της εντερικής ροής και οξυγόνωσης, δυσλειτουργία του ανοσολογικού μηχανισμού και παθολογική εντερική κινητικότητα (Crissinger 1999). Οι δύο επικρατούσες θεωρίες για την παθοφυσιολογία της νόσου είναι των Santulli και Lawrence. Η θεωρία Santulli εμπεριέχει 36

37 3 παραμέτρους: την ισχαιμία του εντέρου, την βακτηριακή προσβολή και την είσοδο τροφής στον εντερικό σωλήνα (Santulli et al 1975). Σύμφωνα με την θεωρία του Lawrence κεντρικό ρόλο παίζουν οι βακτηριακές τοξίνες οι οποίες προκαλούν βλάβη στο εντερικό τοίχωμα (Lawrence et al 1982). Η σταδιοποίηση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας βασίζεται στα κριτήρια Bell (πίνακας 1) και εξαρτάται από τον βαθμό της εντερικής φλεγμονής, της ισχαιμίας και της επακόλουθης νέκρωσης (Bell et al 1978). Πίνακας 1. Τροποποιημένα κριτήρια σταδιοποίησης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας κατά Bell. Στάδιο Ταξινόμηση Κλινικά Σημεία Εντερικά Σημεία Ακτινολογικά ΙΑ ΙΒ Πιθανολογούμε νη ΝΕΚ Πιθανολογούμε νη ΝΕΚ Αστάθεια Θερμοκρασίας, άπνοια, βραδυκαρδία, λήθαργος, θετική guaiac κοπράνων Ήπια διάταση κοιλίας, έμετοι Αίμα από το ορθό Ευρήματα Φυσιολογικά ή εντερική διάταση, ήπιος ειλεός ΙΙΑ ΙΙΒ ΙΙΙΑ ΙΙΙΒ Αποδεδειγμένη ΝΕΚ ήπια κλινική εικόνα Αποδεδειγμένη ΝΕΚ μέτρια κλινική εικόνα Προχωρημένη ΝΕΚ, βαρειά κλινική εικόνα, χωρίς εντερική διάτρηση Προχωρημένη ΝΕΚ, βαρειά κλινική εικόνα, με εντερική διάτρηση: χειρουργική ΝΕΚ. Ως ανωτέρω συν ήπια μεταβολική αλκάλωση και ήπια θρομβοπενία Όπως ΙΙΒ συν υπόταση, βραδυκαρδία, βαρειά άπνοια, αναπνευστική και μεταβολική αλκάλωση, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ουδετεροπενία Ως ανωτέρω συν απουσία εντερικών ήχων, με ή χωρίς ευαισθησία στην ψηλάφηση κοιλίας Ως ανωτέρω συν ευαισθησία στην ψηλάφηση κοιλίας, με ή χωρίς κυτταρίτιδα κοιλ. τοιχώματος ή μάζα ΔΕ κατωτέρου 4μορίου Ως ανωτέρω συν σημεία γενικευμένης περιτονίτιδας, ιδιαίτερη ευαισθησία στην ψηλάφηση κοιλίας, διάταση κοιλίας Εντερική διάταση, ειλεός, εντερική αεροπλήθεια Ως ανωτέρω συν αέρας στην πυλαία φλέβα, με ή χωρίς ασκίτη Ως ανωτέρω συν ασκίτης Όπως ΙΙΒ συν πνευμοπεριτόναιο 37

38 Η θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εξαρτάται από το εάν η νόσος είναι πιθανολογούμενη, αποδεδειγμένη ή προχωρημένη (Bell et al 1978). Στην θεραπευτική αγωγή περιλαμβάνονται: η αποσυμφόρηση του εντέρου με ρινογαστρικό σωλήνα, η ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών, η διατήρηση του ενδαγγειακού όγκου με χορήγηση υγρών, η αναλγησία, η παρεντερική σίτιση, η διασωλήνωση και ο μηχανικός αερισμός (Kanto et al 1994). Στις περισσότερες περιπτώσεις προχωρημένης νόσου απαιτείται χειρουργική αντιμετώπιση λόγω διάτρησης του εντέρου (Gregory 2007) Εγκεφαλική Αιμορραγία Η εγκεφαλική αιμορραγία αποτελεί σοβαρή πάθηση της νεογνικής περιόδου και συνοδεύεται από υψηλά ποσοστά θνητότητας. Η ανατομική εντόπιση της νόσου διαφέρει στα τελειόμηνα και τα πρόωρα νεογνά. Τα τελειόμηνα νεογνά εμφανίζουν αιμορραγίες κυρίως στα χοριοειδή πλέγματα των κοιλιών. Ο μηχανισμός των αιμορραγιών αυτών είναι συνήθως τραυματικός (Volpe 2001). Στα πρόωρα νεογνά η αιμορραγία εμφανίζεται στον υπεπενδυματικό βλαστικό ιστό, πλησίον των πλαγίων κοιλιών (παρακοιλιακή αιμορραγία). Εν συνεχεία η αιμορραγία επεκτείνεται και εντός των κοιλιών (ενδοκοιλιακή αιμορραγία). Η συχνότητα της παρακοιλιακής/ενδοκοιλιακής αιμορραγίας υπολογίζεται σε 20-59% (Kadri et al 2006). Είναι αντιστρόφως ανάλογη με το βάρος γέννησης και αυξάνεται περισσότερο σε νεογνά βάρους κάτω των 1000gr (Zaramella et al 2004). Η παρακοιλιακή αιμορραγία οφείλεται στην ανωριμότητα του αγγειακού δικτύου του υπεπενδυματικού βλαστικού ιστού καθώς και στην δράση που ασκεί η υποξία στην αγγειακή αυτορύθμιση του εγκεφάλου. Σε περιπτώσεις υποξυγοναιμίας η αυτορύθμιση καταργείται προδιαθέτοντας τα εύθρυπτα υπεπενδυματικά αγγεία σε ρήξη και επακόλουθη αιμορραγία (Hardy 1997). Κάθε παράγοντας που δημιουργεί συνθήκες υποξυγοναιμίας μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε εγκεφαλική αιμορραγία. Τέτοιοι παράγοντες είναι τα καρδιοαναπνευστικά προβλήματα, ο αυξημένος μεταβολικός ρυθμός, οι ανάγκες για θερμορύθμιση και ο πόνος. Το ίδιο συμβαίνει και με παράγοντες που επηρεάζουν την εγκεφαλική ροή όπως η χορήγηση ενδοφλεβίων υγρών, η αύξηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης και η τεχνητή υποστήριξη της αναπνοής (Volpe 2001). 38

39 Η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ταξινομείται σύμφωνα με τα κριτήρια Papile σε 4 στάδια: I)Παρακοιλιακή αιμορραγία, II)Ενδοκοιλιακή αιμορραγία, III)Ενδοκοιλιακή αιμορραγία με διάταση των κοιλιών, IV)Ενδοκοιλιακή αιμορραγία με συνοδό παρεγχυματική αιμορραγία (Papile et al 1978). Οι αιμορραγίες σταδίου I συνήθως δεν συνοδεύονται από κλινική συμπτωματολογία. Σε σοβαρότερες αιμορραγίες μπορεί να εκδηλωθούν συμπτώματα όπως κρίσεις αναπνευστικής δυσχέρειας, σπασμοί, κώμα, ακόμα και θάνατος (Kadri et al 2006). Η διάγνωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας γίνεται με την χρήση υπερήχων που έχουν πλέον αντικαταστήσει την αξονική τομογραφία στα περισσότερα κέντρα. Η μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιείται στην παρακολούθηση των νεογνών για τον έλεγχο εμφάνισης τυχόν μακροπρόθεσμων επιπλοκών (De Vries et al 1998). Οι βασικοί προγνωστικοί παράγοντες της νόσου είναι το βάρος γέννησης, η ηλικία κύησης κατά τον τοκετό, το στάδιο της αιμορραγίας καθώς και νευρολογικές επιπλοκές όπως ο υδροκέφαλος, η ατροφία και ο σχηματισμός εγκεφαλικών κύστεων (Enzmann et al 1985). Η πρόληψη της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας βασίζεται στην ευαισθητοποίηση του προσωπικού των νεογνολογικών τμημάτων επάνω στον ρόλο της υποξυγοναιμίας στην εγκεφαλική ροή και αυτορύθμιση. Θα πρέπει να αποφεύγονται βίαιοι χειρισμοί που οδηγούν σε μεγάλες μεταβολές της οξυγόνωσης και της αρτηριακής πίεσης (Hill 1998). 3. Ενδομήτρια πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας με χορήγηση κορτικοστεροειδών 3.1 Επιστημονική βάση για την χορήγηση κορτικοστεροειδών Είναι γνωστό εδώ και πάνω από μισό αιώνα ότι τα κορτικοστεροειδή επιταχύνουν την ωρίμανση διαφόρων οργάνων στα ζώα (Moog 1953). Το 1969 ο Liggins μελετώντας τις διαδικασίες έναρξης τοκετού σε αμνούς παρατήρησε ότι όσα πρόωρα νεογνά γεννιόταν μετά από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών εμφάνιζαν λιγότερες επιπλοκές από αυτά που δεν είχαν λάβει στεροειδή. Πιο συγκεκριμένα, εμφάνιζαν ηπιότερου βαθμού αναπνευστική δυσχέρεια, είχαν ιστολογικά ωριμότερους πνεύμονες και επιζούσαν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (Ligggins 1969). Ακολούθως υπέθεσε ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά την προγεννητική περίοδο θα μπορούσε να επιτύχει ανάλογα αποτελέσματα 39

40 και στην ωρίμανση του ανθρωπίνου πνεύμονα. Διοργανώθηκε έτσι η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη χορήγησης στεροειδών σε γυναίκες με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό. Στην πρωτοπόρα αυτή μελέτη βρέθηκε ότι η χορήγηση δύο δόσεων βηταμεθαζόνης των 12 mg ανά 24 ώρες μείωσε την συχνότητα του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας κατά 30% και την νεογνική θνησιμότητα κατά 50% σε σχέση με το δείγμα ελέγχου στο οποίο χορηγήθηκε η σχετικά ανενεργής υδροκορτιζόνη (Liggins and Howie 1972). Τα επόμενα χρόνια η χρήση κορτικοστεροειδών διερευνήθηκε περαιτέρω αλλά παρέμενε ταυτόχρονα αντικείμενο έντονης κριτικής και αμφισβήτησης κυρίως λόγω του φόβου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες (Sepkowitz 1984). Το 1990 δημοσιεύτηκε η μεταανάλυση 12 τυχαιοποιημένων μελετών η οποία περιελάμβανε δείγμα άνω των γυναικών. Η μεταανάλυση αυτή έδειξε καθαρά ότι τα στεροειδή μειώνουν σημαντικά το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας και της θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών (Crowley et al 1990). Το 1994 το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων-Γυναικολόγων υιοθετώντας το πόρισμα του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH 1994) ενέκρινε την χορήγηση κορτικοστεροειδών σε γυναίκες με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό (ACOG 1994). Η επιστημονική βάση για την χορήγηση στεροειδών στην προετοιμασία του νεογνού για πρόωρο τοκετό είναι εκτενής και αρκετά τεκμηριωμένη. Μελέτες σε πολλά είδη ζώων έδειξαν ότι η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών επιταχύνει την ωρίμανση του πνεύμονα αλλά και άλλων ιστών. Παράλληλα, σε πειραματικά μοντέλα προκλητής ανεπάρκειας των ενδογενών κορτικοστεροειδών (υποφυσιοεκτομή) παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ωρίμανσης του πνεύμονα (Ballard and Ballard 1995). Το χρονικό διάστημα κατά το οποίο λαμβάνει χώρα η διαφοροποίηση του πνευμονικού ιστού συμπίπτει με αύξηση του επιπέδου των κορτικοστεροειδών στην κυκλοφορία. Αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι τα ενδογενή κορτικοστεροειδή, σε συνεργασία με άλλες ορμόνες, ασκούν ρυθμιστικό ρόλο στην ανάπτυξη πολλών οργάνων (Schellenberg et al 1988). Τα στεροειδή δρουν στον εμβρυϊκό πνεύμονα συνδεόμενα με ειδικούς υποδοχείς. Μετά από ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων προκαλούν την σύνθεση διαφόρων πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων και τμήματα του επιφανειοδραστικού παράγοντα (Odom et al 1990). Η προγεννητική χρήση βηταμεθαζόνης και δεξαμεθαζόνης μιμείται την δράση των ενδογενών γλυκοκορτικοειδών επιταχύνοντας την ανάπτυξη του πνεύμονα. Τα αυξημένα επίπεδα των στεροειδών στο πλάσμα 40

41 επιστρέφουν στις φυσιολογικές τους τιμές δύο ημέρες μετά την χορήγηση της τελευταίας δόσης (Ballard et al 1980). 3.2 Φαρμακοκινητική Τα επίπεδα των χορηγουμένων κορτικοστεροειδών στην μητρική και την εμβρυϊκή κυκλοφορία έχουν υπολογιστεί και καταγραφεί με ειδικές μετρήσεις. Στην αρχική μελέτη του Liggins χρησιμοποιήθηκε μείγμα φωσφορικής βηταμεθαζόνης των 6mg και οξεϊκής βηταμεθαζόνης των 6mg σε δύο δόσεις ανά 24 ώρες (Liggins and Howie 1972). Με το σκεύασμα αυτό επιτυγχάνονταν ταχεία δράση χάρη στην υδρόλυση της φωσφορικής ομάδας. Ταυτόχρονα, η δράση αυτή μπορούσε να διατηρηθεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα λόγω της περισσότερο αργής υδρόλυσης της οξεϊκής ομάδας (Ballard 1986). Τα μέγιστα επίπεδα βηταμεθαζόνης στην μητέρα ανιχνευόταν σε μία ώρα μετά την χορηγούμενη δόση ενώ στο έμβρυο σε μία με δύο ώρες. Η βηταμεθαζόνη είχε χρόνο ημίσειας ζωής 6 ωρών στην μητρική κυκλοφορία και δεν ανιχνευόταν μετά το πέρας 48 ωρών από την τελευταία δόση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν μεγαλύτερος στην εμβρυϊκή κυκλοφορία (περίπου 12 ώρες). Η συγκέντρωση της βηταμεθαζόνης στον ομφάλιο λώρο ήταν σταθερά μικρότερη από αντίστοιχα δείγματα της μητρικής κυκλοφορίας (κλάσμα ομφαλίου λώρου / μητρικής κυκλοφορίας: 0,37). Η βηταμεθαζόνη δεν ήταν ανιχνεύσιμη σε νεογνά που γεννήθηκαν 40 ώρες και άνω από την τελευταία δόση (Ballard et al 1975). Η αποτελεσματικότητα των διαφόρων στεροειδών στην αντιμετώπιση των επιπλοκών του πρόωρου τοκετού κρίνεται από την γλυκοκορτικοειδική τους ισχύ, την μεταφορά τους από την μητρική στην εμβρυϊκή κυκλοφορία και από τον χρόνο καθάρσεώς τους. Όλα τα συνθετικά στεροειδή έχουν μεγαλύτερη συνδεσιμότητα με τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών από ότι η φυσική κορτιζόλη. Η βηταμεθαζόνη έχει 5,4 φορές περισσότερη συνδεσιμότητα ενώ η δεξαμεθαζόνη 7,1 φορές. Σε συγκριτική μελέτη στεροειδών χορηγήθηκαν 12mg βηταμεθαζόνης ανά 12 ώρες, 6mg δεξαμεθαζόνης ανά 12 ώρες και 100mg υδροκορτιζόνης ανά 8 ώρες. Μετά το πέρας 8 ωρών από την χορηγούμενη δόση η υδροκορτιζόνη είχε σχεδόν πλήρως εξαφανιστεί από την εμβρυϊκή κυκλοφορία ενώ η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη ήταν ακόμη ανιχνεύσιμες. Ο χρόνος αυξημένης γλυκοκορτικοειδικής δράσης ήταν περίπου 32 ώρες για την υδροκορτιζόνη, 60 ώρες για την δεξαμεθαζόνη και 72 ώρες για την βηταμεθαζόνη. Ο αληθής χρόνος στεροειδικής δράσης στους ιστούς είναι μεγαλύτερος από το διάστημα αυξημένων συγκεντρώσεων κορτικοστεροειδών στην κυκλοφορία λόγω 41

42 της αργής αποσύνδεσής τους από τους αντίστοιχους υποδοχείς (Ballard and Ballard 1995). Με βάση της φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη είναι προτιμότερες στην κλινική πράξη από ότι η υδροκορτιζόνη. Η χορήγηση υδροκορτιζόνης οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα του φαρμάκου στην κυκλοφορία τα οποία συνοδεύονται μάλιστα και από σημαντικές διακυμάνσεις (Ballard and Ballard 1995). Η αυξημένη γλυκοκορτικοειδική δράση που παρατηρείται μετά από την χορήγηση στεροειδών διαρκεί για περίπου 72 ώρες. Το διάστημα αυτό είναι μικρότερο από το αντίστοιχο που παρουσιάζεται σε πρόωρα νεογνά με σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας. Η κατασταλτική δράση που ασκείται στα επινεφρίδια από την χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι ανάλογης έντασης με την φυσιολογική απάντηση stress και δεν έχει πρακτικά καμία κλινική σημασία (Ballard and Ballard 1995). Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη διαφέρουν ελάχιστα στα επίπεδα της ενεργής μορφής τους στην κυκλοφορία. Θεωρητικά δεν υπάρχει κάποιο πλεονέκτημα από την χρήση της μίας έναντι της άλλης ουσίας στην κλινική πράξη. Η απ ευθείας χορήγηση των φαρμάκων στο έμβρυο δεν προσφέρει κάποιο επιπλέον όφελος αφού και τα δύο στεροειδή περνούν ευχερώς τον πλακουντιακό φραγμό (Dudley et al 2003). 3.3 Μεταβολισμός Τα κορτικοστεροειδή μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ (Miyachi et al 1979). Ένα μικρό ποσοστό στεροειδών απεκκρίνεται αυτούσιο από τους νεφρούς. Η νεφρική κάθαρση των κορτικοστεροειδών δεν αυξάνεται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης (Petersen et al 1983). Η συγκέντρωση των ενδογενών γλυκοκορτικοειδών είναι μεγαλύτερη στην μητέρα από ότι στο έμβρυο. Το ένζυμο 11β-HSD2 του πλακούντα μεταβολίζει τα γλυκοκορτικοειδή προστατεύοντας έτσι το κύημα (Benediktsson et al 1997). Το ένζυμο αυτό συμμετέχει και στον μεταβολισμό των συνθετικών στεροειδών όπως η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη. Το ακριβές ποσοστό των συνθετικών κορτικοστεροειδών που μεταβολίζονται από το 11β-HSD2 δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στην διαφορετική μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε στις μελέτες για την δραστηριότητα του ενζύμου (Murphy et al 2007). 42

43 3.4 Δράσεις Τα κορτικοστεροειδή δρουν συνδεόμενα με ειδικούς υποδοχείς του κυτταροπλάσματος. Το σύμπλεγμα στεροειδούς-υποδοχέως μεταφέρεται με ενεργητική μεταφορά στον κυτταρικό πυρήνα. Εκεί τα στεροειδή συνδέονται με συγκεκριμένα γονίδια ελέγχοντας την παραγωγή διαφόρων πρωτεϊνών. Υπολογίζεται ότι σε κάθε κύτταρο υπάρχουν γονίδια-στόχοι των γλυκοκορτικοειδικών ορμονών. Το είδος των πρωτεϊνών που παράγεται εξαρτάται από τον τύπο του ιστού στον οποίο δρουν οι στεροειδείς ορμόνες (Katzung 1998). Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν την ανάπτυξη διαφόρων οργάνων του εμβρύου. Επιταχύνουν τις διαδικασίες διαφοροποίησης των ιστών χωρίς να αλλάζουν την σειρά με την οποία αυτές επιτελούνται. Στο ήπαρ επιταχύνονται η σύνθεση γλυκογόνου και η εμφάνιση τριχοειδικών χοληφόρων ενώ ενεργοποιούνται αρκετά μεταβολικά ένζυμα. Στον εντερικό σωλήνα ωριμάζουν οι εντερικές λάχνες και βελτιώνεται η πεπτική λειτουργία με ταυτόχρονη αύξηση της δραστικότητας των πεπτικών ενζύμων. Στο πάγκρεας ενεργοποιούνται διάφορα ένζυμα και βελτιώνεται η απάντηση της ινσουλίνης στην γλυκόζη. Στα επινεφρίδια τα κορτικοστεροειδή εντείνουν την δράση της επινεφριδιοφλοιοτρόπου ορμόνης (ACTH) και αυξάνουν την συγκέντρωση της επινεφρίνης. Οι δράσεις αυτές στα επινεφρίδια είναι ιδιαίτερα σημαντικές καθώς προετοιμάζουν το έμβρυο για τις συνθήκες της εξωμήτριας ζωής μέσω της δράσης των κατεχολαμινών στο καρδιαγγειακό σύστημα, στον μεταβολισμό της γλυκόζης και στην παραγωγή θερμότητας. Τα κορτικοστεροειδή συμβάλλουν επίσης στην ωρίμανση της καρδιάς και των νεφρών του εμβρύου (Ballard and Ballard 1995). Τα κορτικοστεροειδή ρυθμίζουν την παραγωγή αρκετών πρωτεϊνών στα τύπου II πνευμονοκύτταρα. Μεταξύ αυτών είναι και οι πρωτεΐνες A, B, C, D του επιφανειοδραστικού παράγοντα. Η δράση των στεροειδών στον πνεύμονα έχει ως αποτέλεσμα τόσο την αρχιτεκτονική του ωρίμανση, (διαφοροποίηση πνευμονοκυττάρων και σύμπτυξη μεσεγχυματικού ιστού), όσο και την αύξηση της παραγωγής και της έκκρισης του surfactant. Αυτό σημαίνει ότι τα δύο κύρια είδη κυττάρων του πνεύμονα (τα επιθηλιακά κύτταρα των αεροφόρων οδών και οι μεσεγχυματικοί ινοβλάστες) τελούν υπό την επίδραση των κορτικοστεροειδών (Ballard and Ballard 1995). Η μορφολογία των επιθηλιακών κυττάρων του εμβρυϊκού πνεύμονα μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι η ίδια με αυτή των αντίστοιχων κυττάρων του ενήλικου πνεύμονα (Snyder et al 1981). Τα στεροειδή αυξάνουν επίσης την ευενδετότητα και τον μέγιστο 43

44 όγκο του πνεύμονα. Μειώνουν την διαρροή πρωτεϊνών από τα πνευμονικά αγγεία και επιταχύνουν την απομάκρυνση του πνευμονικού υγρού πριν από τον τοκετό (Ikegami et al 1987). Η δομική ωριμότητα του πνεύμονα που επιτυγχάνεται με την χρήση κορτικοστεροειδών θέτει τις βάσεις για την καλύτερη ανταπόκριση των νεογνών στην χορήγηση εξωγενούς surfactant μετά τον τοκετό (Jobe et al 1993). 3.5 Αντενδείξεις χορήγησης Ανεπιθύμητες ενέργειες Η βασική αντένδειξη στην χορήγηση κορτικοστεροειδών σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού είναι η παρουσία συστηματικής λοίμωξης της μητέρας ή του εμβρύου (B.N.F. 2006). Η υπόνοια υποκλινικής ενδομήτριας λοίμωξης (όπως αυτή αποδεικνύεται με ιστολογικά ευρήματα χοριοαμνιονίτιδας μετά τον τοκετό) δεν αποτελεί αντένδειξη χορήγησης στεροειδών (Eliman et al 2000). Η χορήγηση μονήρους δόσεως κορτικοστεροειδών δεν έχει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες για το έμβρυο / νεογνό (Crowley 2002). Οι φυσιολογικές δράσεις των στεροειδών στο έμβρυο δεν έχουν βραχυπρόθεσμα αρνητικό αντίκτυπο στην υγεία του νεογνού. Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί (Dudley et al 2003). Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη προκαλούν παροδική καταστολή στον άξονα υποθάλαμος υπόφυση επινεφρίδια του εμβρύου. Η καταστολή αυτή αίρεται μετά τον τοκετό και το νεογνό παρουσιάζει φυσιολογική απάντηση στην δοκιμασία διέγερσης ACTH (Helal et al 2000). Η χορήγηση κορτικοστεροειδών επηρεάζει ορισμένες παραμέτρους του βιοφυσικού προφίλ. Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι μειώνονται οι εμβρυϊκές κινήσεις, ελαττώνονται οι αναπνευστικές κινήσεις, επιβραδύνεται ο καρδιακός ρυθμός ενώ δεν αλλάζει ο αριθμός των οφθαλμικών κινήσεων. Οι αλλαγές αυτές είναι παροδικές και όλες οι παράμετροι επιστρέφουν στις φυσιολογικές τους τιμές 4 ημέρες μετά την χορήγηση του στεροειδούς (Derks et al 1995). Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η βηταμεθαζόνη ελαττώνει την μεταβλητότητα στο καρδιοτοκογράφημα (Senat et al 1998). Η μεταβολή αυτή δεν διαρκεί περισσότερο από μία εβδομάδα και δεν σχετίζεται με αρνητική πρόγνωση της υγείας του νεογνού (Mulder et al 1997). 44

45 Τα κορτικοστεροειδή σχετίζονται επίσης με αλλαγές του λιπιδαιμικού προφίλ του εμβρύου. Αυξάνονται οι λιποπρωτεϊνες και η χοληστερόλη του πλάσματος ενώ αναστέλλεται προσωρινά η στεροειδογένεση των επινεφριδίων (Carr and Simpson 1981). Αντιθέτως μειώνονται τα επίπεδα της θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) και της κορτιζόλης (Parker et al 1996). Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις των αλλαγών αυτών δεν είναι γνωστές. Τα γλυκοκορτικοειδή τροποποιούν την ανοσολογική λειτουργία και έχουν αντιφλεγμονώδη δράση (Cupps and Fauci 1982). Έχει βρεθεί ότι νεογνά που έλαβαν στεροειδή κατά την προγεννητική περίοδο παρουσίασαν αύξηση των ουδετερόφιλων σχεδόν κατά 50% (Barak et al 1992). Η λειτουργικότητα των ουδετερόφιλων πάντως δεν φαίνεται να επηρεάζεται (Eisenfeld 1994). Μείωση σημειώθηκε επίσης στις τιμές των λεμφοκυττάρων και των κυττάρων CD4-T και CD25+ (Chabra et al 1998). Οι αλλαγές αυτές του ανοσοποιητικού συστήματος δεν σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση για την υγεία των νεογνών. Όσον αφορά τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της χρήσης κορτικοστεροειδών έχει βρεθεί ότι πρόωρα νεογνά με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη εμφάνισαν σε μικρότερο ποσοστό αναπηρία όταν είχαν λάβει προγεννητικά στεροειδή (Schaap et al 2001). Στην ίδια μελέτη παρατηρήθηκε ότι τα αγόρια που έλαβαν κορτικοστεροειδή είχαν ελαφρώς καθυστερημένη έναρξη της ήβης. Στην μητέρα τα κορτικοστεροειδή προκαλούν παροδική αύξηση των λευκοκυττάρων 24 ώρες μετά την χορήγησή τους. Η αύξηση αυτή δεν ξεπερνά τα x 10³/mL κύτταρα (Diebel et al 1998). Επίσης προκαλείται παροδική υπεργλυκαιμία και ενδεχόμενη δυσανεξία στην γλυκόζη. Σε διαβητικές εγκύους μπορεί να παρουσιαστεί αύξηση των αναγκών για ινσουλίνη (Fischer et al 1997). Τα επίπεδα κορτιζόλης μειώνονται ενώ παρατηρείται μειωμένη απάντηση στην δοκιμασία ACTH (McKenna et al 2000). 3.6 Επιλογή κορτικοστεροειδούς Δοσολογικά σχήματα Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα κορτικοστεροειδή στην πρόληψη των επιπλοκών του πρόωρου τοκετού είναι η βηταμεθαζόνη (Εικόνα 2) και η δεξαμεθαζόνη (Εικόνα 3). Τα δύο αυτά στεροειδή έχουν όμοια χημική σύνθεση με εξαίρεση την διάταξη της μεθυλικής ομάδας στην θέση 16. Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται ενδομυϊκώς σε δόσεις των 6mg ανά 12 ώρες 45

46 (σύνολο 4 δόσεων). Η βηταμεθαζόνη χορηγείται επίσης ενδομυϊκώς σε δόσεις των 12mg ανά 24 ώρες (σύνολο 2 δόσεων) (Dudley et al 2003). Εικόνα 2. Χημική δομή της βηταμεθαζόνης Εικόνα 3. Χημική δομή της δεξαμεθαζόνης Η μεθυλπρεδνιζολόνη δεν μειώνει την συχνότητα του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των πρόωρων νεογνών (Schmidt et al 1984). Η δόση που χρησιμοποιήθηκε στις σχετικές μελέτες ήταν 125mg ανά 24 ώρες. Η δοσολογία αυτή οδηγεί σε πολύ υψηλά επίπεδα γλυκοκορτικοειδικής δράσης (20 φορές περισσότερο από την βηταμεθαζόνη) και συγχρόνως σε ταχεία κάθαρση του φαρμάκου (χρόνος ημίσειας ζωής: 1 ώρα). Δεν δίνεται επομένως ο απαραίτητος χρόνος για την παραγωγή πρωτεϊνών ενώ επιπρόσθετα το έμβρυο εκτίθεται σε πολύ υψηλά επίπεδα στεροειδούς (Anderson et al 1981). Σε άλλες μελέτες χορηγήθηκαν πειραματικά υψηλές δόσεις υδροκορτιζόνης ( mg ανά 6-12 ώρες). Υπολογίζεται ότι η γλυκοκορτικοειδική ισχύς αυτών των σχημάτων είναι 8-18 φορές μεγαλύτερη από αυτή της βηταμεθαζόνης και της δεξαμεθαζόνης (Whitt et al 1976). Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αποδεικνύουν ότι οι υψηλές αυτές δόσεις είναι αποτελεσματικότερες στην πρόληψη του συνδρόμου 46