ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ. Κορνηλία Πουλοπούλου Αναπληρώτρια Καθ. Νευροφυσιολογίας Νευρολογική Κλινκή

Transcript

1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Κορνηλία Πουλοπούλου Αναπληρώτρια Καθ. Νευροφυσιολογίας Νευρολογική Κλινκή

2 ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Εξυπηρετεί την επικοινωνία ανάμεσα στα νευρικά κύτταρα με σκοπό τη δημιουργία νευρωνικών δικτύων που αποτελεί ικανή και αναγκαία συνθήκη για τη δυνατότητα επεξεργασίας, αποθήκευσης, και ανάκλησης οποιασδήποτε πληροφορίας.

3 ΣΥΝΑΨΕΙΣ και ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ «Μεταφορά Πληροφορίας απο ένα νευρώνα σε έναν άλλο» 1. Ηλεκτρικές και 2. Χημικές Προσυναπτικός νευρώνας Προσυναπτικός νευρώνας Συναπτικά κυστίδια Μιτοχόνδριο Ηλεκτρική έναντι χημικής σύναψης Μετασυναπτικός Μετασυναπτικός Χασμοσύνδεσμος Προσυναπτική μεμβράνη νευρώνας νευρώνας Απελευθέρωση ΝΜ Προσυναπτική μεμβράνη Μετασυναπτική μεμβράνη Δίαυοι Χασμοσύνδεσμων Μετασυναπτικοί Υποδοχείς Μετασυναπτική μεμβράνη

4 ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Τα δύο κύτταρα συνδέονται ηλεκτρικά και τα ιόντα ή τα μικρά μόρια μπορούν να ρέουν απο το ένα κυτταρόπλασμα στο άλλο (αμφίδρομες). Η ροή ιόντων παράγει Μετασυναπτικά Δυναμικά. Οι ηλεκτρικές συνάψεις προσφέρουν λειτουργικό συγχρονισμό μεταξύ των ηλεκτρικά συναπτόμενων κυττάρων. ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 1 ΔΙΑΥΛΟΙ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔΕΣΜΩΝ 0.1 msec ταχύτητα αγωγής. Οι δύο κυτταρικές μεμβράνες απέχουν μεταξύ τους 2-3nM ΧΑΣΜΟΣΥ ΝΔΕΣΜΟΣ ΚΟΝΝΕΞΟΝΙΟ Μετασυναπτική μεμβράνη ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 2 ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ ΜΕΧΡΙ 1KD ΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΣΧΗΜΑΤΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΕΝΑΝ ΠΟΡΟ ΣΕ ΚΑΘΕ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΚΟΝΝΕΞΙΝΗ Χασμοσύνδεσμοι (Gap Junctions): Δίαυλοι που σχηματίζονται Απο 6 κοννεξόνια

5 ΗΛΕΚΤΡΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ και ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ Τα αστροκύτταρα δημιουργούν συγκύτια μέσω των συνδέσεων τους με χασμοσυνδέσμους. Με τον τρόπο αυτό η πληροφορία απο το ένα μεταφέρεται στα γειτονικά του μέσω διάχυσης όπως συμβαίνει με τα κύματα ασβεστίου, οπου αύξηση Ca++ σε ένα αστροκύτταρο μετά απο ενα ερέθισμα θα προκαλέσει αύξηση ενδοκυττάριου Ca++ και στα γειτονικά αστροκύτταρα. Νευρωνικό Δίκτυο Περιοχή υπο τον έλγχο Μικρογλοίας Αστρογλοιακή Μονάδα

6 ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Η μετάδοση της πληροφορίας γίνεται με τη μορφή χημικού σήματος (νευρομεταβιβαστή) Σχηματίζεται απο εξειδικευμένες δομές των τελικών απολήξεων του προσυναπτικού νευράξονα και του μετασυναπτικού νευρώνα ή κυττάρου στόχου, και παρουσιάζουν μεγάλη πλαστικότητα. Η περιοχή μεταξύ του προ- και μετα-συναπτικού κυττάρου, ονομάζεται συναπτικό χάσμα (20-30 nm). Ο χρόνος μεταφοράς σήματος ειναι 1msec έναντι 0.1 msec στις ηλεκτρικές συνάψεις

7 Το πείραμα του Otto Loewi ΕΡΕΘΙΣΜΟΣ ΝΕΥΡΟΥ Με αυτό το πείραμα ο Otto Loewi κατέδειξε οτι η ηλεκτρική διέγερση προκαλεί την έκκριση μορίων που διαχέονται στον εξωκυττάριο περιβάλλον και εξασκούν την δράση τους.

8 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΧΗΜΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ Η κατατάξη εξαρτάται απο το επίπεδο που τις εξετάζουμε: α) Δομικό-Μοριακό, β) Λειτουργικό, γ). Ανατομικό.

9 ΜΟΡΙΑΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ (Χημικές) Βάσει της υπερδομής της προ- και μετα-συναπτικής μεμβράνης Συνάψεις τύπου I και II Τύπου I, ή ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ Προ-συναπτικά. Σφαιρικά κυστίδια με Ν.Δ Μετά-συνυναπτικά. Μεγάλη ενεργό ζώνη Πλατή συναπτικό χάσμα Συνάψεις σε Δενδριτικές Ακανθες ή την Δενδριτική άτρακτο. Είναι κυρίως Διεγερτικές. Τύπου II ή ΣΥΜΜΕΤΡΙΚΕΣ Προσυνυναπτικά: Πεπλατισμένα κυστίδια με Ν.Δ Μετασυναπτικά: Μικρή ενεργό ζώνη Στενό συναπτικό χάσμα Συνάψεις με την δενδριτική Άτρακτο και το σώμα ΟΧΙ με Δενδριτικές ακάνθους. Είναι κυρίως ανασταλτικές

10 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ 1. ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ: η μετασυναπτική μεμβράνη εκπολώνεται ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ Νευροδιαβιβαστής ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ 2. ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ : η μετασυναπτική μεμβράνη Υπερπολώνεται ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ Νευροδιαβιβαστής 3. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ: Συνάψεις στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα μιας άλλης σύναψης, οι οποίες τροποποιούν την διεγερσιμότητα του.

11 ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ Προσυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Αξονοαξονικές Συνάψεις μπορούν να προκαλέσουν Προσυναπτική Αναστολή Μείωση της ποσότητας του Ν.Δ (ανασταλτική σύναψη στο Τελικό κομβίο) Προσυναπτική Διευκόλυνση Αύξηση ενδοκυττάριου Ca++ Αύξηση της ποσότητας Ν.Δ (διεγερτικές συναψεις ή αναστολή ανασταλτικής)

12 Ανατομική κατάταξη Συνάψεων Αξοσωματική Αξο-δενδριτική Αξο-αξονική Δενδροδενδριτική 1. Αξο-δενδριτική Σύναψη 2. Aξο-σωματικη Σύναψη 3. Aξο-αξωνική Σύναψη 4. Δενδρο-δενδριτική

13 ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ Η ΤΡΙΜΕΡΗΣ ΣΥΝΑΨΗ Τα αστροκύτταρα μετέχουν στον σχηματισμό συνάψεων και έχει δειχθεί οτι η παρουσία τους είναι απαραίτητη για την δημιουργία λειτουργικών συνάψεων Προσυναπτικός νευρώνας Μετασυναπτικός νευρώνας Κύτταρο Αστρογλοίας

14 ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Τι συμβαίνει στο τελικό κομβίο του προσυναπτικού νευρώνα οταν φτάσει το Δ.Δ?

15 ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΕ ΧΗΜΙΚΟ Στην προσυναπτική απόληξη η κωδικοποίηση της πληροφορίας μεταφράζεται από συχνότητα παραγωγής δυναμικών ενεργείας, σε ποσότητα νευροδιαβιβαστή (Ν.Δ) που απελευθερώνεται στο συναπτικό χάσμα.

16 -Η προσυναπτική απόληξη είναι πλούσια σε τασεοελεγχόμενους διαύλους Ca++ οι οποίοι ενεργοποιούνται απο την εκπόλωση της μεμβράνης -Άνοδος ενδοκυττάριου Ca++ επάγει την έκκριση της νευροδιαβιβαστικής ουσίας.

17 Ο ρόλος του ασβεστίου στην Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Έχει δειχθεί οτι Απομάκρυνση του εξωκυττάριου Ca 2+ προλαμβάνει την απελευθέρωση του διαβιβαστή παρουσία Δ.Δ Ενώ Τεχνιτή Αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2+ στο τελικό κομβίο μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή χωρίς να έχει προηγηθεί πυροδότηση Δ.Δ Ο Ρόλος του Δ.Δ είναι η Απελευθέρωση Ν.Δ Το Δ.Δ έχει σαν σκοπό την μεταφορά μιας ισχυρής εκπόλωσης του νευρώνα απο το σώμα στο προσυναπτικό άκρο (τελικό κομβίο) έτσι που να προκληθεί ισχυρή εκπόλωση της προσυναπτικής μεμβράνης με σκοπό την ενεργοποίηση των τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου της ενεργού ζώνης. Είσοδος ασβεστίου μέσω των διαύλων προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με τη μεμβράνη και την επακόλουθη απελευθέρωση διαβιβαστή Σχηματισμός μικροδομών υψηλής συγκέντρωσης ασβεστίου κάτω απο τους διαυλους και δίπλα στα κυστίδια 17

18 ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΚΑΤΕΔΕΙΞΕ ΟΤΙ Η ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΧΗ ΤΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ ΕΙΝΑΙ ΠΛΟΥΣΙΑ ΣΕ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΤΑ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΤΟΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ. ΚΆΘΕ ΚΥΣΤΊΔΙΟ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΣΤΑΘΕΡΗ ΠΟΣΟΤΗΤΑ Ν.Δ, ένα KBANTO

19 Μηχανισμός πακεταρίσματος ΝΔ σε Κυστίδια Ο Ν.Δ ανάλογα με την μοριακή του δομή (μεγαλομοριακός ή μικρομοριακός) παράγεται είτε στο σώμα είτε στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα απο πρόδρομα μόρια με ενζυμικές διαδικασίες. Οι μεγαλομοριακοί Ν.Δ, τα πρόδρομα μόρια και τα ένζυμα παραγωγής των μικρομοριακών Ν.Δ, μεταφέρονται στο τελικό κομβίο απο το σώμα μέσω της αξονικής μεταφοράς Ο ΝΔ φορτώνεται σε οξυνισμένα (Η+) κενά κυστίδια, μέσω ενεργών μεταφορέων που υπάρχουν στην μεμβράνη τους. Μεταφορά κυστιδίων στην ενεργό ζώνη.

20 ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΚΥΣΤΙΔΙΟ Λιπιδιακή διπλοστιβάδα με τον αυλός της να περιέχει τον νευροδιαβιβαστη Περιφερικές και διαμεμβρανικές κυστιδικές πρωτεΐνες: Συναπτοταγμίνη 1, 2, 7, 9 (αισθητήρες Ca++) Συναπτοφυσίνη I & II Συναπτομπρεβίνη I & II (VAMP) Συναψίνη Ι, II & III Αντλία πρωτονίων Μεταφορέας νευροδιαβιβαστή 20

21 Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων 1.ελλιμενισμός (docking) 2. ωρίμανση (priming) Η ωρίμανση των κυστιδίων χρειάζεται ATP 3. Σύντηξη Απαιτεί αύξηση Ca++ (συναπτοταγμίνη). Το Ca 2+ προκαλεί σύντηξη των ώριμων κυστιδίων με τη κυτταρική μεμβρανη και απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή 1 msec 4. Ενδοκύττωση Η μεμβράνη των κυστιδίων καλύπτεται με κλαθρίνες 5. Ανακύκλωση

22 Μοριακός Μηχανισμός Εξωκυττάρωσης Νευροδιαβιβαστή Πρωτείνες SNARE είναι η κυστιδιακή πρωτεΐνη συναπτομπρεβίνη (VAMP) και οι πρωτεΐνες της ενεργούς ζώνης συνταξίνη και SNAP-25, οι οποίες συνδέονται καθιστόντας το κυστίδιο ώριμο να δεχθεί το σήμα σύντηξης με την μεμβράνη Συναπτοταγμίνη (2 μόρια/κυστίδιο) σχηματίζουν σύμπλεγμα με τις SNARE. Η συναπτοταγμίνη είναι ο αισθητήρας του Ca++ που δεσμεύει 2 μόρια Ca++ η κάθε μία. Αφού δεθούν τα 4 μορια Ca++ ακολουθεί σύντηξη του κυστιδίου με την μεμβράνη και εξωκυττάρωση του ΝΔ στο συναπτικό χάσμα ευρήματα: δημιουργία συμπλόκων μεταξύ των πρωτεϊνών SNARE τοξίνες (αλλαντοτοξίνες) - προκαλλούν παράλυση διασπούν τις SNARE μεταλλάξεις στις SNARE πρωτεΐνες -> διαταραχή στη μεμβρανική διακίνηση

23 ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΩΝ Οι νευρώνες μπορούν να ανταποκριθούν σε υψηλές συχνότητες συναπτικής διαβίβασης χωρίς να υπάρξη εξάντληση των συναπτικών τους κυστιδίων. ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΜΕ ΚΛΑΘΡΙΝΗ Αυτή η ιδιότητα βασίζεται σε ένα πολύ αποδοτικό μηχανισμό ενδοκυτταρικής ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων, τα οποία μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν για εκατοντάδες, ενδεχομένως και χιλιάδες εξω-και ενδοκυτταρικών κύκλων.

24 Συναπτικό Χάσμα εξειδικευμένη σύνδεση μεταξύ δύο νευρώνων προσφέρει σταθερότητα και παράλληλη τοποθέτιση ενεργού ζώνης και μετασυναπτικής μεμβράνης Οι πρωτείνες συναπτικής προσκόλλησης είναι αυτές που σταθεροποιούν τη συναπτική σχισμή και οργανώνουν τις συνάψεις Cadherins Ανοσογλοβουλίνες neurexins (προσυναπτικά) neuroligins (μετασυναπτικά) κ.α. 24

25 ΤΥΧΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ Ν.Δ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ Ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Α) ΘΑ ΠΡΟΣΔΕΘΕΙ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ Β) ΘΑ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΘΕΙ ΜΕ ΔΡΑΣΗ ΕΝΖΥΜΩΝ ή ΘΑ ΑΠΟΜΑΚΡΥΜΘΕΙ ΑΠΟ ΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ ΜΕ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ή ΤΗΝ ΓΛΟΙΑ (ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ-ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ, ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ-ΑΥΤΟΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ)

26 Τα 6 Βήματα της Νευροδιαβίβασης 1. Εγκατάσταση Δυναμικού ηρεμίας 2. Δημιουργία δυναμικού δράσης 3. Διάδωση δυναμικού δράσης 4. Συναπτική διαβίβαση προσυναπτικής δραστηριώτητας (απελευθέρωση ΝΔ) 5. Δημιουργία Μετασυναπτικού δυναμικού ΜΣΔ (PSP) 6. Αδρανοποίηση Νευροδιαβιβαστή

27 ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Μόρια τα οποία συντίθενται στο προσυναπτικό νευρώνα, πακετάρονται σε κυστίδια και μεταφέρονται στο τελικό κομβίο του νευράξωνα, περιμένοντας το Δ.Δ για να απελευθερωθούν στη συναπτική σχισμή.

28 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ (Χημική δομή) Μικρο-μοριακοί διαβιβαστές Ακετυλοχολίνη Αμίνες Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Σεροτονίνη Αμινοξέα Γλουταμικό οξύ Γάμμα-αμινοβουτιρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Πεπτιδικοί διαβιβαστές Οπιοειδείς, ουσία P Αέρια με νευροδιαβιβαστική δράση Μονοξίδιο του Αζώτου Μονοξίδιο του Άνθρακα

29 Πότε ένα ενδογενές μόριο μπορεί να χαρακτηριστεί ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ? 1. Οταν συντίθεται στον προσυναπτικό νευρώνα και εντοπίζεται στο τελικό άκρο του άξονα του. 2. Οταν απελευθερώνεται κατα την εκπόλωση της μεμβρανής του τελικού άκρου του προσυναπτικού άξονα. 3. Εφαρμογή της ουσίας εξωγενώς να μιμίται την φυσιολογική απόκριση του μετασυναπτυκού νευρώνα. 4. Εφαρμογή ανταγωνιστή να εμποδίζει την δράση της ουσίας 5. Να υπάρχει γνωστό σύστημα αδρανοποίησης του μορίου (είτε επαναπρόσληψης, είτε ενζυματικής απενεργοποίηση ή διάσπασης).

30 ΜΕΤΑ-ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ Ενεργοποίηση υποδοχέα απο Ν.Δ

31 Υποδοχείς Οι υποδοχείς Ν.Δ είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που συντίθενται στο σώμα των νευρώνων. Έχουν καθορισμένη διάρκεια ζωής στην μετασυναπτική μεμβράνη (εγκολπώνονται, αποδομούνται και ανακυκλώνονται). Η παραγωγή και αποδόμησή τους είναι κάτω από ισχυρή κυτταρική ρύθμιση -διατήρηση νευροδιαβιβαστικής ισορροπίας.

32 Η πρόσδεση του Ν.Δ στους υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης θα επηρεάσει την διεγερσιμότητα της, είτε α) μέσω της άμεσης ενεργοποίησης υποδοχέων που διαθέτουν ως αναπόσπαστο τμήμα της πρωτεΐνης τους ένα δίαυλο είτε β) μέσω ενεργοποίησης υποδοχέων οι οποίοι ενεργοποιούν βιοχημικά μονοπάτια που οδηγούν στην τροποποίηση της λειτουργίας διαύλων.

33 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Βάσει Μοριακής δομής Ιοντοτρόποι υποδοχείς: ο δίαυλος είναι αναπόσπαστο τμήμα του υποδοχέα. Ενεργοποίηση τους οδηγεί στο άνοιγμα της πύλης του διαύλου Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: υποδοχείς συνδεδεμένοι με G-πρωτείνες. Ενεργοποιησή τους οδηγεί σε παραγωγή 2ων αγγελιοφόρων Υποδοχείς με ενζυμική ενεργότητα, πρωτεϊνικές Κινάσες (φωσφορυλίωση) π.χ Υποδοχείς Νευροτροφινών Ενδοκυττάριοι υποδοχείς

34 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς: Ταχεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα Άνοιγμα του διαύλου επιτρέπει την ποή ιόντων μέσα από τον πόρο Το πρωτεϊνικό μόριο των ιοντοτρόπων υποδοχέων διαθέτει ως αναπόσπαστο τμήμα του έναν δίαυλο ιόντων. Το άνοιγμα του διαύλου είναι επακόλουθο της πρόσδεση του προσφήματος (ΝΔ) στον υποδοχέα. Η ιοντική εκλεκτικότητα του διαύλου (κατιόντα ή ανιόντα) καθορίζει την σύναψη ως Διεγερτική ή Ανασταλτική. Στους ιοντοτρόπους υποδοχείς η ενεργοποίηση του υποδοχέα προκαλεί την άμεση αλλαγή της διαπερατότητας της μεμβράνης.

35 Οι Ιοντοτρόποι Υποδοχείς μπορεί να είναι είτε Διεγερτικοί είτε Ανασταλτικοί Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα Άνοιγμα του διαύλου επιτρέπει την ποή ιόντων μέσα από τον πόρο Υποδοχείς με δίαυλο που άγει κατιόντα είναι Διεγερτικοί Υποδοχείς με δίαυλο που άγει ανιόντα ήτοι Cl-, είναι Ανασταλτικοί

36 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς που Προκαλούν Εκπόλωση της Μεμβράνης (Διεγερτικοί) Υποδοχείς με δίαυλο κατιόντων: Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα προκαλεί την ροή κατιόντων (Να+, Κ+ Ca++) μέσω του διαύλου. Προσδεση του προσφήματος στον υποδοχέα προκαλει το άνοιγμα του διαύλου και την ροή κατιόντων. Α) Οι τρείς, φαρμακολογικά διαφορετικοί, Υποδοχείς του Γλουταμικού: NMDA, AMPA, Kαϊνικοί Β) Ακετυλοχολίνης: Νικοτινικοί Γ) 5-ΗΤ 3 Δ) Πουρινεργικοί (ATP) P 2X

37 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς που Προκαλούν Υπερπόλωση της Μεμβράνης (Ανασταλτικοί) Υποδοχείς με δίαυλο ανιόντων: Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα προκαλεί την ροή ανιόντων (Cl-) μέσω του διαύλου. Προσδεση του προσφήματος στον υποδοχέα προκαλει το άνοιγμα του διαύλου και την ροή ανιόντων. Α) Δύο διαφορετικοί Υποδοχείς GABΑ με Δίαυλο Cl-, GABA A, GABA C Β) Υποδοχέας Γλυκίνης ευαίσθητος στην στριγχνίνη με δίαυλο Cl-

38 Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: Βραδεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Υποδοχείς συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες. Οι G-Πρωτεϊνες ενεργοποιούν μια πληθώρα βιοχημικών μονοπατιών. Τροποποιούν την Λειτουργία των διαύλων μέσω 2 ων μηνυτόρων ή ελέγχουν το άνοιγμα τους είτε μέσω Gα είτε μέσω του σύμπλοκο των υπομονάδων Gβγ. Ο χρόνος μεταξύ της πρόσδεσης του Ν.Δ και της αλλαγής της διαπερατότητας της μεμβράνης είναι σχετικά μεγάλος.

39 Οι δράσεις του Ν.Δ μέσω ενεργοποίησης G-πρωτεϊνών ειναι πλειοτροπικές και Ενισχυμένες Πολλές και διαφορετικές απαντήσεις από την ενεργοποίηση ενός συγκεκριμένου G-protein coupled (GPC) υποδοχέα στο ίδιο κύταρο. μεγάλη ενίσχυση του σήματος π.χ 1 φωτόνιο ενεργοποιεί 10 μόρια PDE (φωσφοδιεστεράση) και καθε PDE υδρολύει 1000 μόρια cgmp Οι μεταβολοτρόποι υποδοχείς υπόκεινται σε Ενδοκύττωση απευαισθητοποίηση Διαφορετικοί GPLRs ανάλογα με το περιβάλλον του κυττάρου

40 ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ν.Δ ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Νορεπινεφρίνης Ντοπαμίνης Σεροτονίνης (εκτός του 5-ΗΤ3) Ακετυλοχολίνης Μουσκαρινικοί Γλουταματεργικοί mglur (1-8) GABA Β ATP

41 Ιοντοτροπική έναντι μεταβολοτροπικής απόκρισης. Λειτουργικά χαρακτηριστικα Μεταβολοτρόποι 1. Υπάρχει ενίσχυση και ποικιλότητα στην απόκριση. Ένας υποδοχέας παράγει πολλούς 2ους αγγελιοφόρους οι οποίοι μπορούν να ενεργοποιήσουν με την σειρά τους πολούς και διαφορετικούς διαύλους και όχι μόνον. Iοντοτροποι Δεν υπάρχει ενίσχυση. Ο διαυλος αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του υποδοχέα. Ετσι ο υποδοχέας ελέγχει μόνο το συγκεκριμένο δίαυλο. 2. Αργή απόκριση. Η ενεργοποίηση του διαύλου εξαρτάται απο πολύπλοκα βιοχημικά μονοπάτια. Γρήγορη απόκριση. Ο δίαυλος ενεργοποιήται άμεσα Μετά την πρόσδεση του ΝΔ.

42 ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ Μετασυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Η μετσυναπτική αποτελεσματικότητα τροποποιείται απο Μείωση ή Αύξηση Αριθμού Υποδοχέων Τύποι Υποδοχέων Απευαισθητοποίηση του Υποδοχέα.

43 Ρύθμιση Πυκνότητας Υποδοχέων Οι νευρώνες διαθέτουν προκαθορισμένο άνω και κάτω όριο επιθυμητής διέγερσης. Αύξηση ή μείωση του ΝΔ πέραν ενός ανώτατου ή κατώτατου ορίου συχνά προκαλεί την μείωση ή αύξηση, αντιστοίχως, τού αριθμού των υποδοχέων στον μετασυναπτικό νευρώνα. Η ρύθμιση τού αριθμού των υποδοχέων στους νευρώνες λαμβάνει χώρα σε περίοδο εβδομάδων και όχι ωρών. Αυτός ο μηχανισμός ρύθμισης εξηγεί το λόγο που συχνά αγωνιστές Ν.Δ χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με την πάροδο του χρόνου.

44 Η ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ Ενας Νευροδιαβιβαστής μπορεί να αλληλεπιδρά με διαφορετικούς Υποδοχείς Ενας Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί ένα ιοντοτρόπο Υποδοχέα Ο ίδιος Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί και έναν Μεταβολοτρόπο Υποδοχέα

45 ΕΝΑΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΕΙ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑΝ ΑΛΛΟ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Ακετυλοχολίνη ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Ακετυλοχολίνη

46 ΤΑ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΜΙΚΡΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΔΜΣΔ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΑΜΣΔ

47 TA ΜΕΤΑ-ΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ (ΑΜΣΔ και ΔΜΣΔ) ΠΟΥ ΔΕΧΕΤΑΙ ΕΝΑΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ ΣΕ ΠΟΛΥ ΚΟΝΤΙΝΟΥΣ ΧΡΟΝΟΥΣ ΑΘΡΟΙΖΟΝΤΑΙ Δυναμικό Δράσης (όλο ή ουδέν) στον άξωνα προσυναπτικού νευρώνα δημιουργεί βαθμιδωτή εκ-πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα. (ΕΥΟΔΩΤΙΚΟ Μετασυναπτικό ΔΥΝΑΜΙΚΟ) Χώρο- χρονική απαρτίωση Δυναμικό Δράσης (όλο ή ουδέν) στον άξωνα προσυναπτικού νευρώνα δημιουργεί βαθμιδωτή υπερ-πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα. (ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ Μετασυναπτικό ΔΥΝΑΜΙΚΟ)

48 ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ και ΓΛΟΙΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Συμμετέχουν στην Νευροδιαβίβαση απο την μιά απομακρύνοντας τα μόρια νευροδιαβιβαστών απο το συναπτικό χάσμα και απο την άλλη μέσω της παραγωγής και έκκρισης γλοιοδιαβιβαστών όπως το γλουταμικό, ΑΤΡ, ταυρίνη και ομοκυστεΐνη, τα οποία επηρεάζουν την συναπτική λειτουργία μέσω της δράσης τους στους νευρώνες. Διατηρούν την ιοντική σύσταση του εξωκυττάριου χώρου με το να απομακρίνουν τα ιόντα σε περίσσεια.

49 ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑΣ 1. Καθορίζουν την μικρο-αρχιτεκτονική του ΚΝΣ 2. Μετέχουν στον σχηματισμό του Αιματοεγκεφαλικού φραγμού. 3. Μεταφέρουν Ο 2 και τροφικά στοιχεία απο το αίμα νευρώνες. 4. Διατηρούν την ομοιοστασία καλίου στο ΚΝΣ. 5. Μετέχουν καθοριστικά στην δημιουργία των συνάψεων. 6. Προσλαμβάνουν το γλουταμικό απο το συναπτικό χασμα 7. Απελευθερώνουν τους δικούς τους διαβιβαστές «γλοιοδιαβιβαστές» Αιμοφόρο Αγγείο Αιμοφόρο Αγγείο Προσυναπτικός νευρώνας Αστροκύτταρο Αστροκύτταρο Μετασυναπτικός νευρώνας

50 ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ Ο έλεγχος της συναπτικής ωρίμανσης απο τα αστροκύτταρα επιτυγχάνεται μεσω επίδρασης στην Μετα-Συναπτική-Πυκνότητα δηλ Αριθμό Υποδοχέων. TNF-α ρυθμίζει την έκφραση στην μεμβράνη των υποδοχέων του Glu, ο νευροτροφικός παράγωντας ADNF αυξάνει την πυκνότητα των NMDA υποδοχέων σε γειτονικούς νευρώνες. Ο έλεγχος της συναπτικής σταθερότητας, μείωση του αριθμού των συνάψεων είτε με την κάλυψη απο την μεμβράνη τους της νευρωνικής δομής (ανταγωνισμός) είτε με την έκκριση συγκεκριμένων παραγώντων ή προτεολυτικών ενζύμων τα οποία θα χαλάσουν την εξωκυττάρια μήτρα και έτσι θα ελαχιστοποιήσουν την σταθερώτητα της συναπτικής σύνδεσης. Μέσω της Ρύθμισης του Κ+ στον εξωκυττάριο χώρο και τους Γλοιοδιαβιβαστές

51 ΝΕΥΡΟΓΛΟΙΑΚΑ ΔΥΚΤΙΑ, ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΝΔ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΝΔ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔΕΣΜΟΣ C. Genoud and E. Welker, University of Lausanne, ΓΛΟΙΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ 1. Έκκριση ΝΔ. απο προ/πτικό Νευρώνα και πρόσδεση του στον υποδ. μετα/πτικού νευρώνα 2. Επαναπρόσληψη ΝΔ. απο μεταφορέα Αστροκυττάρου 3. Εκκριση Γλοιοδιαβιβαστή απο Αστροκύτταρο 4. Ηλεκτρική σύναψη μεταξύ αστροκυττάρων 5. Πιθανή επαγωγή έκκρισης Γλοιοδιαβιβαστή και δράση σε ένα δεύτερο νευρώνα

52 Η Μεταβολική δικτύωση των αστροκυττάρων διατηρεί την λειτουργικότητα των νευρωνικών δικτύων.

53 Γλουταματεργική Νευροδιαβίβαση Ο κύριος διεγερτικός Ν.Δ του ΚΝΣ των θηλαστικών. Η σύνθεση του γίνεται απο την Γλουταμίνη Εμπλέκεται στη μνήμη, μάθηση, άγχος, νευροτοξικό τραυματισμό, επιληψία, κατάθλιψη, ψύχωση.

54 Γλουταματεργική Νευροδιαβίβαση Οι προσυναπτικοί νευρώνες που απελευθερώνουν Γλουταμικό οξύ ονομάζονται ΓΛΟΥΤΑΜΑΤΕΡΓΙΚΟΙ ΓΛΟΥΤΑΜΑΤΕΡΓΙΚΟ Σ ΠΡΟ-ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΑΞΟΝΑΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ: ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ ΟΞΥ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟΥ ΙΟΝΤΟΤΡΟΠΟΙ: NMDA, AMPA, KA ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ: mglur 1-8 ΔΕΝΔΡΙΤΗΣ ΜΕΤΑ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΟ

55 ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ

56 Υποδοχείς Γλουταμικού οξέως Ιοντοτρόποι: NMDA υποδοχέας: διαθέτει δίαυλο κατιόντων που άγει κυρίως Ca++. Ο δίαυλος είναι αποκλεισμένος απο το Mg++ σε όλα τα δυναμικά της μεμβράνης που είναι πιό αρνητικά απο τα -40 mv. Νοn-NMDA υποδοχείς: AMPA, και Kαϊνικού διαθέτουν δίαυλο κατιόντων K+, Nα+. Αποκλειστές των ιοντοτρόπων υποδοχέων του γλουταμικού μπορεί να προκαλέσει ψύχωση. Σε περίπτωση τραύματος ή αιμοραγικού εγκεφαλικού προστατεύουν από την νευροτοξικότητα του γλουταμικού. Μεταβολοτρόποι mglur: 8 διαφορετικές υποομάδες που κατατάσονται σε 3 ομάδες Ι, ΙΙ, ΙΙΙ. Δεν έχουν μελετηθεί όσο οι Ιοντοτρόποι υποδοχείς. Έχουν τροποποιητικοί δράση και εκφράζονται και στα αστροκύτταρα. Η ομάδα ΙΙ έχει κυρίως δράση Αυτουποδοχέων και μετέχουν στην αναδραστηκή πληροφόρηση του προσυναπτικού νευρώνα για τα επίπεδα γλουταμικού στην σύναψη.

57 Το Γλουταμικό οξύ ενεργοποιεί και μεταβολοτρόπους υποδοχείς. Οι υποδοχείς αυτοί δεν εχουν άμμεση σύνδεση με δίαυλο Ενεργοποίηση τους οδηγεί στην επαγωγή δευτέρων μηνυτώρων. Ο ρόλος τους ειναι λιγότερο κατανοητός απο αυτόν των ιοντοτρόπων. Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς του Γλουταμικού

58 GABAεργική ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Ο κύριος ανασταλτικός Ν.Δ στόν εγκέφαλο Εκτενή κατανομή, με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο Ραβδωτό σώμα, Υποθάλαμο, Νωτιαίο μυελό και τον έσω κροταφικό λοβό Το ένζυμο GAD είναι δείκτης GABAεργικών νευρώνων.

59 Σύνθεση GABA Η σύνθεση του GABA γίνεται απο το ένζυμο GAD Γλυκόζη + Γλουταμικό οξύ GABA Για την σύνθεση του είναι απαραίτητος ως συμπαράγοντα (pyrodoxal phosphate) που προέρχεται από την βιταμίνη B6 Έτσι B6 αναστολή σύνθεσης - επιληπτικές κρίσεις Μεταφέρεται στα κυστίδια απο VIATT Διάσπαση GABA: από μιτοχονδριακά ένζυμα Απομάκρυνση: Μεταφορέας GABA (GAT)

60 Υποδοχείς GABA GABA A : ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl - GABA B : μεταβολοτρόπος συνδεδεμένος με G-πρωτείνη Ενεργοποιεί διαύλους Κ+ Αναστέλει διαύλους Ca++ GABA C :ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl -

61 Υποδοχέας GABA A GABA A -Ιοντοτροπικός Υποδοχέας Πρόσδεση GABA ανοίγει δίαυλο χλωρίου (υπερπόλωση) Διαθέτει θέση πρόσδεσης για Βενζοδιαζεπίνες (αλλοστερική ενίσχυση της χημική συγγένειας του υποδοχέα για το μόριο του GABA. Ανταγωνιστές των υποδοχέων GABA προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών έχουν ηρεμιστική και αντιεπιληπτική δράση.

62 Περιοχές πρόσδεσης του Υποδοχέα GABA A Βενζοδιαζεπίνες Βαρβιτουρικά Αλκοόλη Νευροστεροειδεί

63 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ και ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ

64 Ακετυλοχολίνη (Ach) Νευρώνες που απελευθερώνουν Ach αναφέρονται και ως χολινεργικοί νευρώνες Κατανομή: ΠΝΣ και ΚΝΣ Εμπλέκεται: Μνήμη και προσοχή Επαγωγή του ύπνου REM Ρύθμιση συμπεριφοράς Λειτουργία της κίνησης ΑΝΣ

65 Ακετυλοχολίνη Αυτόνομο ΝΣ: Συμπαθητικό: προγαγγλιακά και παρασυμπαθητικό: προ- και μετα-γαγγλιακά κύτταρα) Σωματικό: Νευρομυϊκή σύναψη ΚΝΣ: Προ-μετωπιαίο φλοιό- Βασικά γάγγλια διάμεσοι νευρώνες και Βασικό πυρήνα

66 Υποδοχείς Ach Ιοντοτροπικός (Νικοτινικός) και Μεταβολοτροπικοί (Μουσκαρινικοί 1-5) Οι Νικοτινικοί υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στην ΝΜΣ καί το ΑΝΣ αλλά και στο ΚΝΣ. Αντισώματα έναντι των Νικοτινικών υποδοχέων προκαλούν μυασθένεια Gravis M1-5 μουσκαρινικοί υποδοχείς εκφράζονται στον εγκέφαλο. M2 και 4 μειώνουν το camp και οι M1,3,5 δρούν μέσω PI Αποκλειστές των μουσκαρινικών υποδοχέων(ατροπίνη, Σκοπολαμίνη) αυξάνουν τον καρδιακό ρυθμό, μειώνουν την κινητικότητα του εντέρου, διαστέλλουν την ίριδα, και προκαλούν διαταραχές μνήμης.

67 ΝΕΥΡΟΜΥΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ

68 Η ΑΓΚΡΙΝΗ ΟΡΓΑΝΩΝΕΙ ΤΗΝ ΝΜΣ Επάγει Μετασυναπτική διαφοροποίηση

69 Η ΑΓΚΡΙΝΗ ΕΚΚΡΙΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ ΠΡΟΣΔΕΝΕΤΑΙ ΣΤΗΝ MUSK