ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΩΝ ΑΠΝΟΙΩΝ- ΥΠΟΠΝΟΙΩΝ ΥΠΝΟΥ, ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΩΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: Αρ. Διατριβής: 3043 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΩΝ ΑΠΝΟΙΩΝ- ΥΠΟΠΝΟΙΩΝ ΥΠΝΟΥ, ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΩΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΟΛΓΑΣ Κ. ΝΙΚΗΤΙΔΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2 H παρούσα έρευνα έχει συγχρηματοδοτηθεί από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο-ΕΚΤ) και από εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ)- Ερευνητικό Χρηματοδοτούμενο Έργο: Ηράκλειτος ΙΙ. Επένδυση στην κοινωνία της γνώσης μέσω του Ευρωπαϊκού Κοινωνικού Ταμείου.

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: Αρ. Διατριβής: 3043 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΩΝ ΑΠΝΟΙΩΝ- ΥΠΟΠΝΟΙΩΝ ΥΠΝΟΥ, ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΩΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΟΛΓΑΣ Κ. ΝΙΚΗΤΙΔΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

4 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΡΟΜΠΡΟΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΡΟΜΠΡΟΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΛΙΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΑΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50)

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ Δ. ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ Ι. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ

6

7 Στο σύζυγό μου, Παναγιώτη. Στους γονείς μου.

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ...11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ...13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...17 Αθηρωμάτωση και καρδιαγγειακά νοσήματα...19 Χρόνια νεφρική νόσος και καρδιαγγειακά νοσήματα...23 Χρόνια νεφρική νόσος...23 Ορισμός...23 Επιπολασμός...24 Καρδιαγγειακά νοσήματα στη χρόνια νεφρική νόσο...25 Επιπολασμός...25 Παθοφυσιολογία...28 Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου...34 Οξειδωτικό στρες...44 Φλεγμονή του ενδοθηλίου...45 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία...48 Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακά νοσήματα...51 Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου...51 Ορισμός...51 Επιπολασμός...52 Παράγοντες κινδύνου...54 Παθοφυσιολογία...56 Διάγνωση...59 Θεραπεία...59 Καρδιαγγειακά νοσήματα στο σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου...60 Επιπολασμός...60 Παθοφυσιολογία...64 Υποξία...65 Κατακερματισμός του ύπνου...66 Αρνητική ενδοθωρακική πίεση...66 Ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.67

10 8 Υπερπηκτικότητα...68 Μεταβολικές διαταραχές...68 Οξειδωτικό στρες...69 Φλεγμονή του ενδοθηλίου...71 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία...73 Χρόνια νεφρική νόσος, σύνδρομο αποφρακτικών απνοιώνυποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακα νοσηματα...77 Χρόνια νεφρική νόσος και Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου...77 Επιπολασμός...77 Παράγοντες κινδύνου...79 Παθοφυσιολογία...81 Καρδιαγγειακά νοσήματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου...85 Οξειδωτικό στρες, φλεγμονή του ενδοθηλίου και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία...90 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...93 Ερευνητικό πρωτόκολλο...95 Δείγμα ασθενών...95 Ερευνητική μέθοδος...95 Εργαστηριακές μέθοδοι...98 Μελέτη ύπνου Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών Συσχετίσεις των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες ICAM VCAM L-σελεκτίνη ΤΝF-α IL ΜΡΟ oxldl hs-crp...121

11 Σύγκριση μεταξύ των τριών ομάδων βαρύτητας του ΣΑΥΥ-Υ Συζήτηση ICAM VCAM L-σελεκτίνη TNF-α ΙL MPO oxldl hs-crp Συμπεράσματα Περίληψη Abstract ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 10

13 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ 11 Ελληνικοί όροι ΣΑΑΥ-Υ ΣΝΣ ΧΝΝ Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου Συμπαθητικό νευρικό σύστημα Χρόνια νεφρική νόσος Ξενόγλωσσοι όροι ADMA AHI APAP BMI BPAP CPAP DI ESC ESH ET-1 GFR hs-crp ICAM-1 IL-6 KDIGO MIA MPO NFκΒ NKF NO Asymmetric dimethyl arginine Apnea-Hypopnea Index Autotitrating Positive Airway Pressure Body Mass Index Bilevel Positive Airway Pressure Continuous Positive Airway Pressure Desaturation Index European Society of Cardiology European Society of Hypertension Endothelin-1 Glomerular Filtration Rate high sensitivity C-reactive protein Intercellular Adhesion Molecule-1 Interleukin-6 Kidney Disease Improving Global Outcomes Malnutrition Inflammation Atherosclerosis Myeloperoxidase Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells National Kidney Foundation Nitric Oxide

14 12 oxldl RDI TNF-α USRDS VCAM-1 Oxidized Low Density Lipoprotein Respiratory Disturbance Index Tumor Necrosis Factor-α United Sates Renal Data System Vascular Adhesion Molecule-1

15 13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η καρδιαγγειακή νόσος και οι επιπλοκές της αποτελούν την κύρια αιτία αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας για τους ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) από τα πρώτα ακόμα στάδιά της, αλλά και ιδιαίτερα γι αυτούς που υποβάλλονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Στους ασθενείς αυτούς, τα καρδιαγγειακά αίτια αποτελούν το 40-50% των αιτίων θανάτου με συχνότητα 20 έως 30 φορές μεγαλύτερη από αυτή του γενικού πληθυσμού, ακόμη και μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και την παρουσία αρτηριακής υπέρτασης ή σακχαρώδη διαβήτη. Η αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών αυτών αποδόθηκε σε μία πληθώρα πολλών και ποικίλων παραγόντων κινδύνου. Φαίνεται, λοιπόν, ότι καθοριστικός είναι ο ρόλος που παίζουν οι κλασικοί ή παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοί περιγράφονται από τη Framingham Heart Study, αλλά και οι μη παραδοσιακοί, ειδικοί της ουραιμίας, παράγοντες. Στην τελευταία αυτή κατηγορία ανήκουν η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, των οποίων ο επιπολασμός στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς είναι ιδιαίτερα αυξημένος. Τα τελευταία χρόνια, στους μη παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς συγκαταλέγεται το Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου (ΣΑΑΥ-Υ). Το παραπάνω σύνδρομο χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια στένωσης-απόφραξης των ανώτερων αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου με αποτέλεσμα την πλήρη ή μερική διακοπή της ροής του αέρα και τελικά την υποξία. Σε αντίθεση με το γενικό πληθυσμό, όπου ο επιπολασμός του συνδρόμου είναι 2% για τις γυναίκες και 4% για τους

16 14 άνδρες, στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ ο επιπολασμός του κυμαίνεται από 30 έως 80%. Η συσχέτιση του ΣΑΑΥ-Υ με ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης και με αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών επεισοδίων στο γενικό πληθυσμό είναι αναγνωρισμένη και φαίνεται ότι στους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς συγκαταλέγονται η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι παραπάνω μηχανισμοί θα μπορούσαν να ευθύνονται και για τη συσχέτιση του ΣΑAY-Υ και της υποξίας με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα που παρατηρήθηκε και στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Δεν έχει όμως διερευνηθεί μέχρι σήμερα στον πληθυσμό αυτό των ασθενών εάν και σε ποιο βαθμό το σύνδρομο προάγει την περαιτέρω ενεργοποίηση των παραπάνω μηχανισμών. Στην παρούσα διατριβή επιχειρείται ακριβώς αυτή η διερεύνηση σε χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. H παρούσα έρευνα έχει συγχρηματοδοτηθεί από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο-ΕΚΤ) και από εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ)-Ερευνητικό Χρηματοδοτούμενο Έργο: Ηράκλειτος ΙΙ. Επένδυση στην κοινωνία της γνώσης μέσω του Ευρωπαϊκού Κοινωνικού Ταμείου. Πρωταρχικά, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας-Νεφρολογίας και επιβλέποντα αυτής της διατριβής κύριο Νικόλαο Ντόμπρο για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναθέτοντάς μου το θέμα της διδακτορικής μου διατριβής, για το χρόνο που πάντα μου διέθετε, καθώς και για τη διαρκή και ακούραστη καθοδήγηση και στήριξη από το πρώτο μέχρι το τελευταίο στάδιο εκπόνησής αυτής της διατριβής. Η συμβολή του ήταν καθοριστική σε κάθε βήμα του επιστημονικού μου βίου ως φοιτήτρια Ιατρικής, ως μεταπτυχιακή φοιτήτρια και τελικά ως υποψήφια διδάκτορα. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νεφρολογίας κυρία Αικατερίνη Παπαγιάννη για το σημαντικό ρόλο που έπαιξε στο σχεδιασμό της μελέτης αυτής,

17 15 τον προσδιορισμό των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες στο ερευνητικό εργαστήριο της Νεφρολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, αλλά και την ερμηνεία και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. Η συμπαράσταση, υποστήριξη και καθοδήγησή της ήταν πραγματικά σημαντική σε όλη αυτή την πορεία. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω το μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, την Καθηγήτρια Πνευμονολογίας κυρία Παρασκευή Αργυροπούλου-Πατάκα, για την πολύτιμη βοήθειά της και τις παρατηρήσεις της κατά τη διάρκεια της μελέτης αυτής. Ευχαριστώ πολύ την Υπεύθυνη της Μονάδας Ύπνου της Παθολογικής Κ λινικής του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος» κυρία Ευφημία Δασκαλοπούλου- Βλαχογιάννη για τη μετάδοση πολύτιμων γνώσεων πάνω στο Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου, αλλά και τον καθοριστικό ρόλο που έπαιξε στην ολοκλήρωση και αξιολόγηση των πολυ-υπνογραφικών μελετών ύπνου. Θερμά ευχαριστώ επίσης το νοσηλευτικό προσωπικό της Μονάδας Ύπνου για την άψογη συνεργασία. Επίσης, ευχαριστώ τον επίκουρο Καθηγητή Νεφρολογίας κύριο Βασίλειο Λιακόπουλο για τη σημαντική συμβολή του στην επιλογή συμμετεχόντων στη μελέτη ασθενών από τη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού της Α Παθολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, αλλά και τη συνεχή και πολύτιμη υποστήριξη της προσπάθειας αυτής. Την Ειδική Νεφρολόγο κυρία Αικατερίνη Μιχαλάκη, αλλά και τη Διευθύντρια της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Γενικού Νοσοκομείου Πολύγυρου, Χαλκιδικής, κυρία Φωτεινή Χριστίδου για την επιλογή των υπολοίπων συμμετεχόντων στη μελέτη ασθενών.

18 16

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

20 18

21 1. Αθηρωμάτωση και καρδιαγγειακά νοσήματα 19 Το ενδοθήλιο καλύπτει το εσωτερικό τοίχωμα των αγγείων, αποτελώντας το μεγαλύτερο όργανο του ανθρώπινου σώματος και μία εξειδικευμένη και μεταβολικά ενεργή επιφάνεια ανάμεσα στο αίμα και τους υποκείμενους ιστούς(1, 2). Κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριών περίπου δεκαετιών έχει γίνει φανερό ότι αποτελεί ένα παρακρινικό, ενδοκρινικό και αυτοκρινικό όργανο καθοριστικής σημασίας, καθώς επιτυγχάνει τη διατήρηση της αγγειακής ομοιόστασης. Πιο συγκεκριμένα, επιτυγχάνει την ισορροπία ανάμεσα στην αγγειοσύσπαση και την αγγειοδιαστολή, την αναστολή και τη διέγερση του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων, τη θρόμβωση και την ινωδογονόλυση(3). Το ενδοθήλιο επιτυγχάνει τη σημαντική αυτή ισορροπία χάρη στην ικανότητά του να παράγει μια πληθώρα ουσιών ως απάντηση σε μηχανικά, αλλά και χημικά ερεθίσματα. Στις ουσίες αυτές συγκαταλέγονται αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες, όπως το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ-Nitric oxide), η προστακυκλίνη και η βραδυκινίνη, αλλά και αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες, όπως η ενδοθηλίνη (ET-1- Εndothelin-1), η αγγειοτενσίνη ΙΙ και η θρομβοξάνη Α2. Από το ενδοθήλιο παράγονται επίσης μόρια προσκόλλησης του ενδοθηλίου, όπως το ενδοκυττάριο μόριο προσκόλλησης του ενδοθηλίου (ICAM-1-Intercellular Adhesion Molecule-1), το αγγειακό μόριο προσκόλλησης (VCAM-1-Vascular Adhesion Molecule-1) και η Ε-σελεκτίνη, αλλά και θρομβολυτικοί, καθώς και αυξητικοί παράγοντες. Ως ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αναγνωρίστηκε αρχικά η διαταραγμένη αγγειοδιασταλτική απάντηση του ενδοθηλίου σε συγκεκριμένα ερεθίσματα, όπως είναι η ακετυλοχολίνη ή η βραδυκινίνη, εξαιτίας της μειωμένης βιοδιαθεσιμότητάς του σε αγγειοδιασταλτικές ουσίες και κυρίως σε ΝΟ, ενώ, ταυτόχρονα, οι παραγόμενοι από αυτό αγγειοσυσπαστικοί

22 20 παράγοντες παρουσιάζουν αύξηση. Ανεξάρτητα από τα αίτια που την προκαλούν, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, πέρα από τη διαταραχή της αγγειοδιαστολής, σχετίζεται και με την ενεργοποίηση του ενδοθηλίουκαι τη μεταβολή των φυσιολογικών ομοιοσυστατικών του ιδιοτήτων. Έτσι, παρατηρείται μία κατάσταση που χαρακτηρίζεται από απώλεια των αντιθρομβωτικών ιδιοτήτων του ενδοθηλίου, προαγωγή του πολλαπλασιασμού του, αύξηση της διαπερατότητάς του στις λιποπρωτεΐνες και αύξηση της προσκολλητικότητάς του για τα αιμοπετάλια και τα λευκοκύτταρα(4, 5). Μελετώντας κανείς τους βασικούς μηχανισμούς που σχετίζονται με την αθηρωμάτωση, διαπιστώνει ότι οι επιβλαβείς μεταβολές της φυσιολογίας του ενδοθηλίου, που, όπως περιγράφηκε νωρίτερα, χαρακτηρίζονται ως ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, δεν είναι τίποτα περισσότερο από τα πρώτα βήματα στη διαδικασία ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας και την εμφάνιση των επιπλοκών αυτής(6, 7). Είναι πολύ πιθανό λοιπόν, το επίπεδο της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας να αντανακλά την τάση του κάθε ατόμου για ανάπτυξη της αθηρωματικής νόσου, οπότε είναι πιθανό η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία να αποτελεί ένα δείκτη ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Λόγω μάλιστα της στρατηγικής σημασίας που κατέχει το ενδοθήλιο και των βιολογικών του χαρακτηριστικών, η στιβάδα των ενδοθηλιακών κυττάρων αποτελεί, κατά τα φαινόμενα, τον κρίκο εκείνο που συνδέει κάθε παράγοντα ανάπτυξης αθηρωμάτωσης με τις ανεπιθύμητες αγγειακές του επιδράσεις(4). Πραγματικά, πρόσφατες θεωρίες αναδεικνύουν την αθηρωμάτωση ως μία δυναμική κατάσταση, η οποία προέρχεται από το συνδυασμό δύο καταστάσεων: της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της ενδοθηλιακής φλεγμονής(8). Οι σχετιζόμενοι με τη φλεγμονή μηχανισμοί παίζουν σημαντικό ρόλο σε όλα τα στάδια της δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας, από τα αρχικά στάδια της δημιουργίας των λιπωδών γραμμώσεων (fatty streaks) έως τη ρήξη της πλάκας και την εμφάνιση ενός οξέος αγγειακού συμβάματος(9). Πιο

23 21 συγκεκριμένα, οι περισσότεροι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα φαίνεται ότι ενεργοποιούν κυτταρικούς μηχανισμούς του ενδοθηλίου οδηγώντας στην παραγωγή χυμοκινών, κυτταροκινών και μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου, τα οποία με τη σειρά τους αλληλεπιδρούν με τα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια και κινητοποιούν τη διαδικασία της φλεγμονής. Καθοριστικός στην εξέλιξη της διαδικασίας αυτής είναι ο ρόλος που παίζει η ενεργοποίηση από τους προαναφερθέντες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου των ενεργών ριζών οξυγόνου (ROS-Reactive oxygen species), οι οποίες, αλληλεπιδρώντας με την κατεξοχήν αγγειοδιασταλτική ουσία του ενδοθηλίου, το ΝΟ, μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητά του και προάγουν την κυτταρική βλάβη(3). Ανεξάρτητα από τον παράγοντα που ευθύνεται για την παραγωγή των ROS, η αλληλεπίδρασή τους με το ΝΟ οδηγεί σε ένα φαύλο κύκλο που επιτείνει περαιτέρω την ενεργοποίηση του ενδοθηλίου και τη φλεγμονή.

24 22

25 23 2. Χρόνια νεφρική νόσος και καρδιαγγειακά νοσήματα 2.1 Χρόνια νεφρική νόσος Ορισμός Η παρουσία της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (ΧΝΝ) επιβεβαιώνεται είτε με την παρουσία νεφρικής βλάβης, είτε με τη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR Glomerular filtration rate) ανεξάρτητα από την αιτία που οδήγησε σε αυτήν(10). Πιο συγκεκριμένα, ως ΧΝΝ ορίζεται: 1. Νεφρική βλάβη για διάστημα >3 μήνες που καθορίζεται από δομικές ή λειτουργικές διαταραχές των νεφρών, με ή χωρίς μείωση του GFR, οι οποίες εκδηλώνονται με: Αλβουμινουρία ( 30 mg/24ωρο ή λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων 30 mg/g) Ενεργό ίζημα ούρων Ηλεκτρολυτικές ή άλλες διαταραχές λόγω σωληναριακής δυσλειτουργίας Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις Δομικές διαταραχές στον απεικονιστικό έλεγχο ή Ιστορικό μεταμόσχευσης νεφρού 2. GFR <60 ml/min/1,73m 2 για διάστημα >3 μήνες, με ή χωρίς νεφρική βλάβη. Η ταξινόμηση της ΧΝΝ γίνεται σε 5 στάδια, χρησιμοποιώντας ως κριτήριο τοv GFR. Στο πρώτο στάδιο της ΧΝΝ έχουμε νεφρική βλάβη με φυσιολογικό ή αυξημένο GFR

26 24 (GFR >90 ml/min/1,73m 2 ), ενώ στο δεύτερο στάδιο έχουμε νεφρική βλάβη με ήπια έκπτωση του GFR (GFR ml/ min/1,73m 2 ). Το τρίτο στάδιο χωρίζεται πλέον σε δύο μικρότερα, το 3Α, που χαρακτηρίζεται από ήπια προς μέτρια έκπτωση του GFR (GFR ml/min/1,73m 2 ), και το 3Β που χαρακτηρίζεται από μέτρια προς σοβαρή έκπτωση του GFR (GFR ml/ min/1,73m 2 ). Στο τέταρτο στάδιο έχουμε σοβαρή έκπτωση του GFR με τιμές ml/min/1,73m 2 και τέλος, το πέμπτο στάδιο ορίζεται ως νεφρική ανεπάρκεια και χαρακτηρίζεται είτε από GFR <15-30 ml/min/1,73m 2, που συνήθως συνοδεύεται από σημεία και συμπτώματα ουραιμίας, είτε από ανάγκη έναρξης θεραπείας υποκατάστασης, με αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή μεταμόσχευση. Η ταξινόμηση ολοκληρώνεται με την κατάταξη των ασθενών βάση της αλβουμινουρίας, σε τρεις κατηγορίες, τις Α1, Α2 και Α3. Στην Α1 κατηγορία οι ασθενείς εμφανίζουν φυσιολογική έως ήπια αλβουμινουρία (<30 mg/24ωρο ή λόγο αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων <30 mg/g), στην Α2 εμφανίζουν μέτρια αλβουμινουρία ( mg/24ωρο ή λόγο αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων mg/g) και στην Α3 βαριά αλβουμινουρία (>300 mg/24ωρο ή λόγο αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων >300 mg/g) Επιπολασμός Ο επιπολασμός της ΧΝΝ έχει λάβει πλέον επιδημικό χαρακτήρα, αγγίζοντας ποσοστά της τάξης του 10-13% του πληθυσμού της Αμερικής, της Ευρώπης, της Αυστραλίας και της Ασίας(11, 12). To 2010 στην Αμερική, σύμφωνα με τα δεδομένα του United States Renal Data System (USRDS) όπως αυτά δημοσιεύθηκαν το 2012, ασθενείς έπασχαν από νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου και υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής τους λειτουργίας. Από αυτούς, οι ήταν νέοι ασθενείς που είχαν ενταχθεί σε εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάρκεια του έτους αυτού(13). Στην Ελλάδα, σύμφωνα με τα δεδομένα της Υπηρεσίας Συντονισμού και Ελέγχου προγράμματος τελικού σταδίου

27 25 χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας το 2011, ασθενείς έπασχαν από νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου και υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής τους λειτουργίας(14). Από τους ασθενείς αυτούς οι ήταν νέοι ασθενείς που είχαν ενταχθεί σε εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάρκεια του έτους αυτού. 2.2 Καρδιαγγειακά νοσήματα στη χρόνια νεφρική νόσο Η καρδιαγγειακή νόσος εξ ορισμού περιλαμβάνει μια σειρά διαφορετικών διαταραχών, και πιο συγκεκριμένα περιλαμβάνει τη στεφανιαία νόσο, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, την περιφερική αγγειοπάθεια και τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια(15). Οι διαταραχές αυτές στους ασθενείς με ΧΝΝ θα μπορούσαν να χωρισθούν σε δύο κατηγορίες: α) στις διαταραχές που αφορούν τη δομή και τη λειτουργικότητα του μυοκαρδίου (μεταβολικές και δομικές μεταβολές του μυοκαρδίου, όπως η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας ή η διάταση του μυοκαρδίου) και β) στις διαταραχές εκείνες που αφορούν το αγγειακό δίκτυο (αρτηριοσκλήρυνση και αθηρωμάτωση)(16). Η παρουσία κάθε μίας από αυτές τις δύο ομάδες διαταραχών δεν αποκλείει αυτομάτως την παρουσία της άλλης, με αποτέλεσμα να είναι δυνατή η ταυτόχρονη συνύπαρξη και των δύο στον ίδιο ασθενή(17) Επιπολασμός Η καρδιαγγειακή νόσος και οι επιπλοκές της αποτελούν την κύρια αιτία αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας για τους ασθενείς που πάσχουν από ΧΝΝ από τα πρώτα ακόμα στάδιά της(18, 19). Καθώς o GFR μειώνεται και η νεφρική νόσος

28 26 εξελίσσεται, ο κίνδυνος θανάτου, καρδιαγγειακών νοσημάτων και νοσηλείας σε νοσοκομείο αυξάνεται(20). Σύμφωνα με τη μελέτη των Go et al, ο κίνδυνος γίνεται προφανής ήδη όταν ο GFR μειώνεται κάτω από 60 ml/min/1,73m 2, εδραιώνεται όταν ο GFR μειώνεται κάτω από 45 ml/min/1,73m 2 και αυξάνεται δραματικά στην τελικού σταδίου ΧΝΝ. Η διαδικασία λοιπόν της βλάβης του καρδιαγγειακού συστήματος είναι φανερό ότι ξεκινάει από τα πρώιμα στάδια της νεφρικής βλάβης, πολύ πριν οι ασθενείς καταλήξουν σε τελικού σταδίου ΧΝΝ(21). Είναι εντυπωσιακό μάλιστα το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ είναι πιο πιθανό να πεθάνουν από κάποιο καρδιαγγειακό νόσημα παρά να καταλήξουν σε ΧΝΝ τελικού σταδίου(22). Από τους ασθενείς τελικά εκείνους που θα καταλήξουν σε ΧΝΝ τελικού σταδίου, μόλις το 51% θα καταφέρει να επιβιώσει μετά το πέρας 3 ετών από την έναρξη εξωνεφρικής κάθαρσης(13), με τη συνολική θνητότητα, αλλά και συγκεκριμένα με την οφειλόμενη σε καρδιαγγειακά νοσήματα θνητότητα να αγγίζει τις υψηλότερες τιμές της κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους(23). Οι ασθενείς δε ηλικίας άνω των 65 ετών που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση έχουν διπλάσια θνητότητα σε σχέση με συνομήλικούς τους στο γενικό πληθυσμό που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, διάφορες μορφές καρκίνου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σύμφωνα με την αναφορά του USRDS, από το 1998 ήταν ήδη γνωστό ότι για τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου σε εξωνεφρική κάθαρση τα καρδιαγγειακά αίτια αποτελούν το 40-50% των αιτιών θανάτου, με συχνότητα 10 έως 20 φορές μεγαλύτερη από αυτή του γενικού πληθυσμού ακόμη και μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και την παρουσία σακχαρώδους διαβήτη(24, 25). Η διαφορά δε αυτή είναι περισσότερο έκδηλη στους νεαρότερους ασθενείς, οι οποίοι παρουσιάζουν 500 φορές μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με συνομήλικούς τους του γενικού πληθυσμού, παραμένει ωστόσο έκδηλη, σε πενταπλάσια επίπεδα, ακόμα και στους υπερήλικες.

29 27 Στην τελευταία αναφορά του USRDS, που δημοσιεύθηκε το 2012, καταγράφονται τα αίτια θανάτου των ασθενών που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση για το χρονικό διάστημα από 2008 έως 2010(13). Σύμφωνα λοιπόν με την αναφορά αυτή, το 4,9% των θανάτων οφείλεται σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, το 5% σε καρδιακή ανεπάρκεια, το 26,5% σε αρρυθμίες/καρδιακή ανακοπή, το 3,3% σε αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, το 10,9% σε λοιμώξεις, το 10,5% σε απόσυρση από την εξωνεφρική κάθαρση, το 3,7% σε κακοήθειες και το 33,4% σε άλλα αίτια. Φαίνεται λοιπόν, ότι η συμμετοχή των καρδιαγγειακών νοσημάτων στη θνητότητα των ασθενών που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση διατηρείται ιδιαίτερα υψηλή στο πέρασμα των χρόνων. Τα δεδομένα αυτά απασχόλησαν και προβλημάτισαν ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα. Έτσι, το National Kidney Foundation (NKF) από το 1998 εξέδωσε τις πρώτες κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούσαν στην «επιδημία» των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς με ΧΝΝ(26). Ακολούθησαν οδηγίες το 2002 «K/DOQi For Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification»(19), το 2003 «K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease»(27), το 2005 «K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients»(15), καθώς και το 2007 «K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease»(28). Στόχος του συνόλου των οδηγιών αυτών ήταν να επιστήσουν την ανάγκη επαγρύπνησης όσον αφορά τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο των ασθενών με ΧΝΝ που πάσχουν ή όχι από σακχαρώδη διαβήτη, αλλά και ειδικότερα αυτών που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Την ανάγκη όμως επαγρύπνησης αναγνώρισαν, όχι μόνο οι νεφρολογικές εταιρείες, αλλά και η επιστημονική κοινότητα στο σύνολό της. Έτσι, το 2003 η American Heart Association εκδίδει οδηγίες τονίζοντας ότι η ΧΝΝ αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση καρδιαγγειακών νοσημάτων(29). Στο ίδιο πλαίσιο κινήθηκαν ένα χρόνο μετά και η Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,

30 28 Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure(30), αλλά και η European Society of Hypertension (ESH) που σε συνεργασία με την European Society of Cardiology (ESC) το 2007 εξέδωσαν κατευθυντήριες οδηγίες αναφορικά με την αρτηριακή υπέρταση(31). Στις πιο πρόσφατες οδηγίες που εξέδωσε το 2012 η Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, η ΧΝΝ συγκαταλέγεται στα ισοδύναμα της στεφανιαίας νόσου(32) Παθοφυσιολογία Από το σύνολο των διαταραχών που περιγράφονται στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση, η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας και η ισχαιμική καρδιακή νόσος σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα(33). Η σύνδεση των δύο αυτών διαταραχών με τον καρδιακό θάνατο πιστεύεται ότι πραγματοποιείται μέσω της καρδιακής ανεπάρκειας στην οποία οδηγούν(34). Είναι εξάλλου γνωστό ότι η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου θνητότητας στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Σε ασθενείς μάλιστα με ΧΝΝ τελικού σταδίου κατά το πρώτο έτος της έναρξης εξωνεφρικής κάθαρσης ο επιπολασμός της καρδιακής ανεπάρκειας αγγίζει το 36% και αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας και την παρουσία σακχαρώδους διαβήτη(35). Οι κ λινικές εκδηλώσεις της καρδιακής ανεπ άρκειας μπορεί να διαφέρουν στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση σε σχέση με το γενικό πληθυσμό δυσχεραίνοντας τη διάγνωσή της(29, 34). Μέσω της υπερδιήθησης, η αιμοκάθαρση αντιμετωπίζει την κατακράτηση άλατος και ύδατος που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με αποτέλεσμα η χαμηλή αρτηριακή πίεση, η αδυναμία και η ανορεξία να είναι ίσως τα μόνα συμπτώματά της σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Από την άλλη πλευρά, η κατακράτηση άλατος και ύδατος

31 29 μπορεί να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς υπερδιήθησης και όχι καρδιακής ανεπάρκειας ή συνδυασμού και των δύο καταστάσεων. Πράγματι, μια σημαντική αιτία ανεπαρκούς υπερδιήθησης είναι τα υποτασικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, τα οποία με τη σειρά τους πιθανώς να αποτελούν τη μόνη ένδειξη δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας σε ορισμένους ασθενείς. Πέρα από την καρδιακή ανεπάρκεια, ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί ένα πολύ συχνό και σημαντικό αίτιο θανάτου στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Ο αιφνίδιος θάνατος, σύμφωνα με τον Bleyer at al, δεν είναι το αποτέλεσμα καρδιακής ανακοπής οφειλόμενης στο στρες της αιμοκάθαρσης σε κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς, αλλά το αποτέλεσμα της επίδρασης αυτού του στρες σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο(36). Σύμφωνα με τη μελέτη 4D, οι αποδεδειγμένα οφειλόμενοι σε στεφανιαία νόσο θάνατοι μόλις που αντιστοιχούν στο 9% των συνολικών θανάτων, ενώ τα υπόλοιπα καρδιακά αίτια αντιστοιχούν στο 35%, με τον αιφνίδιο θάνατο να είναι το πιο συχνό αίτιο και να εξηγεί το 26% των αιτίων θανάτου(37, 38). Η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας αλλά και η ισχαιμική καρδιακή νόσος φαίνεται να παίζουν και σε αυτήν την περίπτωση καθοριστικό ρόλο. Πιο συγκεκριμένα, η υπερτροφία του μυοκαρδίου και η καρδιακή ανεπάρκεια, η διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, η ίνωση του μυοκαρδίου και η μικροαγγειοπάθεια, οι σχετιζόμενες με την αιμοκάθαρση ηλεκτρολυτικές μεταβολές, καθώς και η λήψη φαρμακευτικών παραγόντων που επηρεάζουν το μήκος του QT, μπορούν να αποτελέσουν ένα άκρως επικίνδυνο συνδυασμό ικανό να πυροδοτήσει θανατηφόρες αρρυθμίες(39, 40). Η δομή της αριστεράς κοιλίας και η λειτουργία της μεταβάλλεται σημαντικά στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου(29, 34). Από τη μία πλευρά, η αύξηση του μεταφορτίου της αριστεράς κοιλίας, αποτέλεσμα της υπέρτασης, της αρτηριοσκλήρυνσης και σε κάποιες περιπτώσεις της στένωσης της αορτής, οδηγεί σε συγκεντρική υπερτροφία της με πάχυνση των μυοκαρδιακών κυττάρων και με μικρή

32 30 μεταβολή στον όγκο της. Από την άλλη πλευρά, η αύξηση του προφορτίου της αριστεράς κοιλίας, αποτέλεσμα της κατακράτησης ύδατος και άλατος, της αναιμίας και των αρτηριοφλεβικών προσπελάσεων, προκαλεί έκκεντρη υπερτροφία της με αύξηση του μήκους των μυοκαρδιακών κυττάρων και τελικά αύξηση του όγκου της. Τόσο οι σχετιζόμενοι με το μεταφορτίο, όσο και οι σχετιζόμενοι με το προφορτίο παράγοντες φαίνεται ότι μπορούν να έχουν ταυτόχρονη και συνεργική δράση στην ανάπτυξη υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου, με την υπερφόρτωση όμως με υγρά να παίζει τον πρωταρχικό ρόλο αλλά από ότι φαίνεται και το συχνότερο ρόλο στη διαδικασία αυτή(41). Σε ένα πρώτο στάδιο, η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας που πραγματοποιείται μέσω των δύο αυτών διαφορετικών μηχανισμών είναι μια διαδικασία προσαρμογής με ευεργετική επίδραση, καθώς επιτυγχάνεται η διατήρηση της φυσιολογικής συστολικής της λειτουργίας. Στην πορεία όμως, η υπερτροφία καταλύει την ισορροπία ανάμεσα σε παραγωγή και κατανάλωση ενέργειας από τα μυοκαρδιακά κύτταρα και οδηγεί στο θάνατό τους λόγω ένδειας ενέργειας(16). Η υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων και η ισχαιμία τους ενεργοποιούν μονοπάτια που σχετίζονται με αύξηση της παραγωγής εξωκυττάριας ουσίας, κολλαγόνου, και τελικά με ίνωση του μυοκαρδίου(42). Η ίνωση, της οποίας η βαρύτητα σχετίζεται με το χρονικό διάστημα που ο ασθενής υποβάλλεται σε αιμοκάθαρση, φαίνεται ότι οδηγεί σε διαταραχές της συσταλτικότητας και της ευενδοτότητας του μυοκαρδίου, καθώς επίσης και της ηλεκτρικής αγωγιμότητάς του. Η εμφάνιση του ινώδους ιστού μεταξύ των μυοκαρδιακών κυττάρων προκαλεί καθυστέρηση της αγωγής του ηλεκτρικού σήματος και προάγει την εμφάνιση αρρυθμιών τόσο κολπικών όσο και κοιλιακών μέσω του μηχανισμού επανεισόδου του ερεθίσματος(39). Σύμφωνα με μελέτη των Foley et al, μόλις το 16% των ασθενών έχουν φυσιολογική υπερηχογραφική μελέτη καρδιάς κατά την έναρξη εξωνεφρικής κάθαρσης(43).

33 31 Πιο συγκεκριμένα, το 15% των ασθενών έχουν συστολική δυσλειτουργία, το 30% έχουν διάταση της αριστεράς κοιλίας με διατήρηση της συστολικής λειτουργικότητάς της, ενώ το 40% παρουσιάζει συγκεντρική υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας. Σε μια άλλη μελέτη, το ποσοστό των ασυμπτωματικών ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου που, ενώ δεν έχουν κλινικό ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, εμφανίζουν συστολική δυσλειτουργία είναι 7πλάσιο αυτού του γενικού πληθυσμού(44). Η δημιουργία της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας, η βαρύτητά της και η επιμονή της σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου. Η μείωση της υπερτροφίας αυτής, από την άλλη πλευρά, φαίνεται ότι έχει θετική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση(45). Για την επίτευξη της μείωσης αυτής οι Glassock et al προτείνουν εντατικοποίηση της αιμοκάθαρσης, έλεγχο της πίεσης με χρήση αμεα κατά προτίμηση, ρύθμιση των ιόντων ασβεστίου φωσφόρου, διόρθωση του αιματοκρίτη και προφυλακτική χρήση καρδιοεκλεκτικών β-blocker(41). Η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, όπως έχει ήδη αναφερθεί, χαρακτηρίζεται από αυξημένες ενεργειακές ανάγκες του μυοκαρδίου και αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου, μειώνοντας με τον τρόπο αυτό τις εφεδρείες των, συνήθως ήδη επιβαρυμένων, στεφανιαίων αγγείων και προάγοντας την ισχαιμία του μυοκαρδίου. Η ισχαιμία του μυοκαρδίου με τη σειρά της επιδεινώνει την ήδη υπάρχουσα διαδικασία του θανάτου των μυοκαρδιακών κυττάρων και την ίνωση(41) και προάγει το έμφραγμα του μυοκαρδίου και τις θανατηφόρες αρρυθμίες(46). Δεν είναι εξάλλου τυχαίο το εύρημα μελέτης των Rostand et al ότι τα συμπτώματα ισχαιμικής καρδιακής νόσου στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση είναι πολύ συχνότερα σε σχέση με την αποδεδειγμένη με στεφανιογραφία ισχαιμική νόσο των μεγάλων στεφανιαίων αγγείων(47). Η ισχαιμική νόσος στους ασθενείς με ΧΝΝ μπορεί να ανήκει είτε στο πλαίσιο της αρτηριοσκλήρυνσης είτε σε αυτό

34 32 της αθηρωμάτωσης. Η αρτηριοσκλήρυνση και η αθηρωμάτωση αποτελούν δύο καταστάσεις τελείως διαφορετικές μεταξύ τους. Η μεν πρώτη χαρακτηρίζεται από πάχυνση, διάταση και απώλεια της ευενδοτότητας των αγγείων, η δε δεύτερη από εστιακές, διακοπτόμενες στην κατανομή, αποφρακτικές πλάκες με προτίμηση στα σημεία διακλάδωσης των αρτηριών(34). Παρά τις διαφορές που παρουσιάζουν οι δύο αυτές καταστάσεις, στην πλειονότητα των ασθενών με ΧΝΝ συνυπάρχουν και αλληλοεπικαλύπτονται. Σημαντικές δομικές μεταβολές (remodeling) στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου δεν υφίσταται μόνο η αριστερά κοιλία, αλλά και το αρτηριακό τους δίκτυο. Το remodeling αυτό μπορεί να οφείλεται είτε στην αυξημένη πίεση που δέχονται οι αρτηρίες, η οποία δημιουργεί υπερτροφία του τοιχώματός τους και αύξηση του λόγου του πάχους του τοιχώματός τους προς τη διάμετρο του αυλού τους, είτε σε αυξημένη ροή αίματος, η οποία αυξάνει αναλογικά τη διάμετρο του αυλού της αρτηρίας και το πάχος του τοιχώματός της(29). Η αρτηριοσκλήρυνση που χαρακτηριστικά εμφανίζεται στους ασθενείς αυτούς σχετίζεται με το remodeling των αρτηριών τους και χαρακτηρίζεται από τις ακόλουθες δομικές μεταβολές των μεγάλων αρτηριών: πάχυνση του έσω και μέσου χιτώνα του τοιχώματός τους, διάτασή τους, καθώς επίσης και μείωση της ευενδοτότητάς τους. Οι μηχανισμοί εμφάνισης της αρτηριοσκλήρυνσης στη ΧΝΝ είναι σύνθετοι, καθώς φαίνεται ότι η εμφάνισή της δεν μπορεί να αποδοθεί αποκλειστικά στην αρτηριακή υπέρταση και τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου(48). Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι από τη μια πλευρά η χρόνια καταπόνηση του καρδιαγγειακού συστήματος των συγκεκριμένων ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου, αποτέλεσμα της υπερφόρτωσης με υγρά και των αυξημένων ροών, λόγω αναιμίας, αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και κατακράτησης νατρίου και ύδατος, και από την άλλη οι επασβεστώσεις των αρτηριών τους, αποτέλεσμα του αυξημένου γινομένου ασβεστίου-φωσφόρου, δημιουργούν

35 33 τις απαραίτητες συνθήκες για το remodeling των αρτηριών στους ασθενείς αυτούς(49). Μελέτες δείχνουν ότι η αρτηριοσκλήρυνση και το remodeling των αρτηριών κάνουν την εμφάνισή τους ακόμα και από τα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ και ότι αποτελούν έναν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη της γενικής θνητότητας, αλλά και της θνητότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα στην ομάδα αυτή των ασθενών(50). Η επίδραση της αρτηριοσκλήρυνσης στο καρδιαγγειακό σύστημα των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου γίνεται σε διάφορα επίπεδα. Η αρτηριοσκλήρυνση φαίνεται λοιπόν ότι συμμετέχει σημαντικά στη διαμόρφωση των υψηλών επιπέδων συστολικής αρτηριακής πίεσης και πίεσης παλμού στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου, καθώς επίσης και στην εμφάνιση υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας(16, 42) και την εξέλιξη αυτής(51). Επίσης, καθοριστικής σημασίας είναι η συμμετοχή της στην ισχαιμική καρδιακή νόσο των ασθενών υπό εξωνεφρική κάθαρση, μέσω της μείωσης της άρδευσης των στεφανιαίων αγγείων που προκαλεί(34). Η αθηρωμάτωση από την άλλη πλευρά είναι μια νόσος των αρτηριών που χαρακτηρίζεται από την παρουσία ινοαθηρωματικών πλακών, οι οποίεςμπορούν να οδηγηθούν σε ρήξη και απόσπαση και κατά συνέπεια στην εμφάνιση αποφρακτικών φαινομένων. Πρόκειται για μία νόσο κατά κύριο λόγο του έσω χιτώνα των αρτηριών, με εστιακή και αποσπασματική κατανομή των πλακών και των αλλοιώσεων, που παρατηρείται κυρίως στις μεσαίου μεγέθους αρτηρίες. Ενώ η αρτηριοσκλήρυνση επηρεάζει την ικανότητα των αρτηριών για απόσβεση των πιέσεων που δέχονται, η αθηρωμάτωση επηρεάζει την ικανότητά τους να λειτουργούν ως αγωγοί υπεύθυνοι για τη μεταφορά του αίματος από την καρδιά προς την περιφέρεια και την κάλυψη των μεταβολικών αναγκών ιστών και οργάνων(16). Κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωμάτωσης αποτελούν η ισχαιμική καρδιακή νόσος, και πιο συγκεκριμένα η στηθάγχη, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και ο αιφνίδιος θάνατος, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, η περιφερική αγγειοπάθεια και η καρδιακή ανεπάρκεια(29).

36 34 Ο επιπολασμός της αθηρωμάτωσης στη ΧΝΝ είναι ιδιαίτερα υψηλός(52). Ήδη από το 1974 οι Lindner et al εκφράζουν την άποψη ότι η διαδικασία της αθηρωμάτωσης επιταχύνεται στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και ότι αποτελεί τον μεγαλύτερο παράγοντα κινδύνου για τη μη μακροχρόνια επιβίωση τους(53). Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στη συνέχεια σε νεκροτομικό υλικό καταδεικνύουν μια ξεκάθαρη συσχέτιση της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας με τη βαρύτητα των αθηρωματικών βλαβών ακόμα και για τους ασθενείς με μέτριου βαθμού νεφρική νόσο(54) και μια σημαντική διαφορά των αθηρωματικών πλακών στην ομάδα αυτή ασθενών σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, η οποία αφορά κατά κύριο λόγο στη σύστασή τους(55). Πιο συγκεκριμένα, γίνεται φανερό ότι, ενώ οι αθηρωματικές πλάκες στο γενικό πληθυσμό είναι ινο-αθηρωματικές, στη ΧΝΝ παρουσιάζουν εκτεταμένες και βαριές επασβεστώσεις. Οι επασβεστώσεις αυτές με τη σειρά τους φαίνεται ότι συσχετίζονται με τα καρδιαγγειακά συμβάματα και ότι αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου τόσο για τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου όσο και για το γενικό πληθυσμό(16). Η σύσταση αυτή των αθηρωματικών πλακών θεωρείται ότι σχετίζεται με τον ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο νέας απόφραξης των αγγείων μετά από αγγειοπλαστική που παρατηρείται σε ουραιμικούς ασθενείς(56). Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Η αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα στους ασθενείς με ΧΝΝ και ιδιαίτερα σε αυτούς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση είναι αποδεδειγμένη. Οι μηχανισμοί όμως εκείνοι που κρύβονται πίσω από τη σχέση της ΧΝΝ και των καρδιαγγειακών νοσημάτων δεν είναι για την ώρα πλήρως κατανοητοί. Διάφορες ερμηνείες έχουν κατά καιρούς προταθεί στην προσπάθεια διαλεύκανσης αυτής της σχέσης. Σύμφωνα με τους Tonelli et al τέσσερις είναι οι επικρατέστερες θεωρίες(57). Η πρώτη θεωρία δίνει έμφαση στη συνύπαρξη της ΧΝΝ με μία πλειάδα

37 35 παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, των κλασσικών ή παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου, που αφορούν τόσο τους ασθενείς με ΧΝΝ όσο και το γενικό πληθυσμό, αλλά και των άμεσα σχετιζόμενων με τη ΧΝΝ per se παραγόντων κινδύνου. H δεύτερη θεωρία αφορά στη μη λήψη από τους ασθενείς με ΧΝΝ της ενδεδειγμένης θεραπευτικής αγωγής, ενώ παράλληλα αποδεδειγμένες για το γενικό πληθυσμό θεραπείες αποδεικνύονται μη αποτελεσματικές ή, ακόμα χειρότερα, τοξικές για τους ασθενείς αυτούς. Η τρίτη θεωρία θέλει τη ΧΝΝ να αποτελεί ένα δείκτη βαρύτητας αγγειακής νόσου που δεν έχει γίνει ακόμα κλινικά εμφανής. Τέλος, η τέταρτη θεωρία θέλει τη ΧΝΝ να σχετίζεται με δείκτες φλεγμονής και άλλους κοινώς αποδεκτούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, στους οποίους μπορούν απευθείας να αποδοθούν οι αρνητικές επιπλοκές. Οι παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου περιγράφονται από τη Framigham Heart Study και αφορούν τη μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο, την αρτηριακή υπέρταση, το σακχαρώδη διαβήτη, τη δυσλιπιδαιμία, το κάπνισμα, τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα, καθώς επίσης και το θετικό οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακού νοσήματος(58, 59). Ειδικές εξισώσεις βασιζόμενες στους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου μπορούν να υπολογίσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικής καρδιακής νόσου στα 5 και 10 έτη. Οι εξισώσεις αυτές δημιουργήθηκαν αρχικά για το γενικό πληθυσμό και αφορούν άτομα χωρίς γνωστό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιφερικής αγγειοπάθειας. Στην πορεία έγινε προσπάθεια να εκτιμηθεί η αξία χρήσης τους για την πρόβλεψη καρδιαγγειακών νοσημάτων και σε ειδικές πληθυσμιακές ομάδες. Στο πλαίσιο αυτό έγινε προσπάθεια να εφαρμοστούν οι εξισώσεις εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου και σε διαφορετικές ομάδες ασθενών με ΧΝΝ. Πιο συγκεκριμένα, οι εξισώσεις εφαρμόστηκαν σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση(60), σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου κατά την ένταξή τους στην αιμοκάθαρση ή στην περιτοναϊκή

38 36 κάθαρση(61), σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(62), καθώς επίσης και στην ομάδα των μεταμοσχευμένων ασθενών(63). Με βάση τα αποτελέσματα της προσπάθειας αυτής, ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων στις διαφορετικές ομάδες ασθενών με ΧΝΝ φαίνεται να είναι ίδιος ή ελάχιστα αυξημένος σε σχέση με τον πληθυσμό αναφοράς της Framingham Heart Study ή της National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III(64). Γίνεται φανερό ότι, το Framingham σκορ, το βασιζόμενο δηλαδή στους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σκορ, δεν επιτυγχάνει να αντικατοπτρίσει τον πραγματικό καρδιαγγειακό κίνδυνο που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με ΧΝΝ(29). Δύο είναι οι πιθανές εξηγήσεις αυτής της παρατήρησης. Σύμφωνα με την πρώτη εξήγηση, άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου οι οποίοι σχετίζονται με την ΧΝΝ και δεν συμπεριλαμβάνονται στο Framingham σκορ παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρόκειται για τους μη παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που σχετίζονται με τη ΧΝΝ per se. Σύμφωνα με τη δεύτερη εξήγηση, οι παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου μπορεί να παρουσιάζουν διαφορετική, ποιοτικά και ποσοτικά, σχέση με την εμφάνιση ισχαιμικής καρδιακής νόσου στους ασθενείς με ΧΝΝ συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Α) Παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: Μελετώντας τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ, γίνεται φανερό ότι οι περισσότεροι παράγοντες λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο και στις δύο ομάδες, ενώ κάποιοι άλλοι στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές(29, 65). Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι το άρρεν φύλο και ο σακχαρώδης διαβήτης στους ασθενείς με ΧΝΝ, σε συμφωνία με ότι παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό, παρουσιάζουν σημαντική συσχέτιση με τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Το ίδιο ισχύει και για το κάπνισμα με τη διαφορά ότι δεν υπάρχουν ακόμα μελέτες που να αποδεικνύουν μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

39 37 στους ασθενείς αυτούς μετά τη διακοπή του καπνίσματος. Η μεγάλη ηλικία φαίνεται ότι παίζει καθοριστικό ρόλο, όμως στους ασθενείς με ΧΝΝ σημαντικότερη αξία δεν έχει η ίδια η μεγάλη ηλικία de novo αλλά συγκριτικά η μεγαλύτερη, όσο δηλαδή αυξάνεται η ηλικία αυξάνεται και ο κίνδυνος. Η έλλειψη άσκησης θεωρείται και στη ΧΝΝ παράγοντας κινδύνου και η άσκηση συνιστάται στους ασθενείς αυτούς. Αν και οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί δεν έχουν καταφέρει να αποδείξουν ότι η φυσική άσκηση μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως στο γενικό πληθυσμό, φανερώνουν ευεργετική επίδραση στη συμπεριφορά, τη φυσική κατάσταση και την ποιότητα ζωής(66). Η αρτηριακή πίεση και η χοληστερόλη ορού παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον στους ασθενείς με ΧΝΝ, καθώς, σε αντίθεση με το γενικό πληθυσμό, η μείωσή τους είναι αυτή που συσχετίζεται με αύξηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας(65, 67, 68). Πιο συγκεκριμένα, η παράδοξη αυτή σχέση αρτηριακής πίεσης και ολικής χοληστερόλης με τη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα σε αυτούς τους ασθενείς φαίνεται να έχει μορφή U (U-shapped), δηλαδή οι πολύ χαμηλές τιμές αρτηριακής πίεσης και ολικής χοληστερόλης να συσχετίζονται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα. Το ίδιο φαινόμενο φαίνεται να ισχύει και για το δείκτη μάζας σώματος-βμι (Body Mass Index), ο οποίος, παρότι δε συγκαταλέγεται στους Framingham παράγοντες, θεωρείται ένας αποδεδειγμένα ισχυρός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου στον γενικό πληθυσμό. Ο επιπολασμός της αρτηριακής υπέρτασης στους ασθενείς με ΧΝΝ είναι ιδιαίτερα υψηλός(69). Μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι η συστολική αρτηριακή πίεση όταν είναι μεγαλύτερη από τα 160 mmhg και μικρότερη από τα 120 mmhg σχετίζεται με μεγαλύτερη θνητότητα από ότι όταν κυμαίνεται από 120 έως 160 mmhg(70). Η ερμηνεία, όμως, της παράδοξης αυτής σχέσης αρτηριακής πίεσης και καρδιαγγειακών νοσημάτων κρύβεται πιθανώς πίσω από το ρόλο που φαίνεται να παίζει η πρώτη ως παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση υπερτροφίας της αριστεράς

40 38 κοιλίας, ισχαιμικής καρδιακής νόσου και τελικά καρδιακής ανεπάρκειας(71). Είναι τελικά πολύ πιθανό η εμφάνιση αυτών των καταστάσεων να συνεπάγεται μείωση της αρτηριακής πίεσης και ταυτόχρονα αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, να αποτελεί δηλαδή η καρδιομυοπάθεια που παρατηρείται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς συγχυτικό παράγοντα στη σχέση αρτηριακής πίεσης και θνητότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα(67). Η χαμηλή αρτηριακή πίεση, πέρα από το γεγονός ότι μπορεί να αντικατοπτρίζει την καρδιακή ανεπάρκεια στον πληθυσμό αυτό, συνεπάγεται ταυτόχρονα την χαμηλή παροχή αίματος στα στεφανιαία αγγεία αυξάνοντας με τον τρόπο αυτό τον καρδιαγγειακό κίνδυνο(72). Σε κάθε περίπτωση η αποτελεσματική αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης είναι αναγκαιότητα για όλα τα στάδια της ΧΝΝ(73). Η ολική χοληστερόλη, όπως προαναφέρθηκε, παρουσιάζει και αυτή παράδοξη συσχέτιση με τη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται από μελέτες ότι τόσο τα χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης ορού όσο και τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης ορού συσχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο(74, 75). Πιθανολογείται ότι η παρουσία φλεγμονής ή και ο αυξημένος καταβολισμός των πρωτεϊνών, η παρουσία δηλαδή του ΜΙΑ (Malnutrition Inflammation Atherosclerosis) συνδρόμου μπορεί να δώσει μια ερμηνεία στο παράδοξο αυτό φαινόμενο. Πιο συγκεκριμένα, η φλεγμονή και ο αυξημένος καταβολισμός των πρωτεϊνών, σε συνδυασμό με την ίδια τη ΧΝΝ, μπορούν και τροποποιούν τη δράση-συμπεριφορά της ολικής χοληστερόλης ως παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου(76). Αποτέλεσμα της διαδικασίας αυτής είναι τελικά η ολική χοληστερόλη να επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ με δύο διαφορετικούς τρόπους, δρώντας ως δείκτης υποθρεψίας και κακής γενικής κατάστασης, αλλά και δρώντας ως παραδοσιακός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου του γενικού πληθυσμού που προάγει την αθηροσκλήρωση(77). Β) Μη παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: H δεύτερη ομάδα παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου για τον πληθυσμό των ασθενών με ΧΝΝ περιλαμβάνει,

41 39 όπως προαναφέρθηκε, τους άμεσα σχετιζόμενους με τη ΧΝΝ per se παράγοντες. Πρόκειται για μια πλειάδα παραγόντων κινδύνου ειδικών της ουραιμίας, ανάμεσα στους οποίους συγκαταλέγονται η έκπτυξη του ενδαγγειακού χώρου, η αναιμία, η υπερομοκυστεϊναιμία, οι διαταραχές του μεταβολισμού ασβεστίου-φωσφόρου, οι διαταραχές των λιπιδίων και η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ), ενώ πλούσια είναι η σχετική μετη χρόνια φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες βιβλιογραφία(34, 65, 67, 78-81). Τα τελευταία χρόνια, στους μη κλασικούς αυτούς παράγοντες κινδύνου, τόσο στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου όσο και στο γενικό πληθυσμό, συμπεριλαμβάνεται και το Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου (ΣΑΑΥ-Υ)(16, 79, 82, 83). Οι παραπάνω μη κλασσικοί παράγοντες κινδύνου έχουν επικεντρώσει το ερευνητικό ενδιαφέρον, όχι μόνο γιατί θα μπορούσαν να εξηγήσουν τη μεγάλη επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στον πληθυσμό αυτό, στον βαθμό που αυτή δεν μπορεί να δικαιολογηθεί από τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου, αλλά και γιατί αποτελούν ενδεχόμενα νέους στόχους για θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η έκπτυξη του ενδαγγειακού χώρου είναι μία από τις διαταραχές που χαρακτηρίζουν τους ασθενείς που πάσχουν από ΧΝΝ, και ιδιαίτερα εκείνη την ομάδα ασθενών που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση(67). Πρόκειται για μια διαταραχή που είναι αποτέλεσμα του συνδυασμού μιας σειράς διαφορετικών καταστάσεων που παρατηρούνται στην ομάδα αυτή ασθενών, για το συνδυασμό δηλαδή της χρόνιας υπερφόρτωσης των ασθενών με υγρά, της κατακράτησης νατρίου, των αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και της αναιμίας(16). Καθώς ο όγκος του κυκλοφορούντος αίματος είναι αυτός που καθορίζει τις εσωτερικές διαστάσεις της αριστεράς κοιλίας, τον όγκο παλμού και την τελοδιαστολική πίεση, γίνεται φανερό ότι η έκπτυξή του προδιαθέτει στην υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΧΝΝ. Η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας με τη σειρά της, όπως έχει ήδη περιγραφεί, συσχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά νοσήματα.

42 40 Η αναιμία είναι και αυτή με τη σειρά της χαρακτηριστικό γνώρισμα των ασθενών με ΧΝΝ και εμφανίζεται ήδη από τα πρώιμα στάδια εξέλιξης της νόσου. Πολλές είναι οι μελέτες εκείνες που καταδεικνύουν τη στενή συσχέτιση ανάμεσα στην αναιμία και τη νοσηρότητα και θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα, καθώς προάγει την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας είτε άμεσα(84) είτε έμμεσα μέσω υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας. Η παρουσία της αναιμίας μπορεί να προβλέψει την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς κατά την ένταξή τους σε αιμοκάθαρση, αλλά και την επανεμφάνισή της σε μεταγενέστερη χρονική στιγμή(85). Τα τελευταία χρόνια, τυχαιοποιημένες μελέτες δημιούργησαν προβληματισμό αναδεικνύοντας σε κάποιες περιπτώσεις αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου μετά την αύξηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης(86-88). Τελικά αυτό που γίνεται φανερό είναι η ανάγκη για εξατομίκευση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης κάθε ασθενούς βάσει των αναγκών του(89), καθώς επίσης και η ανάγκη αποφυγής της πλήρους διόρθωσης της αναιμίας και της επίτευξης φυσιολογικών επιπέδων αιμοσφαιρίνης(73). Τα επίπεδα ομοκυστεΐνης ορού είναι αυξημένα στους ασθενείς με ΧΝΝ και φαίνεται ότι αυξάνονται καθώς η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται. Το 90% μάλιστα των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης ορού(90). Η υπερομοκυστεϊναιμία είναι αποδεδειγμένα παράγοντας αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου στο γενικό πληθυσμό, καθώς συσχετίζεται με την εμφάνιση αθηρωματικής στεφανιαίας νόσου, αλλά και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Στον πληθυσμό των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση υπάρχουν αντίστοιχα μελέτες που αναδεικνύουν αυτή τη συσχέτιση(52, 91-94). Σημαντικές μελέτες παρέμβασης που πραγματοποιήθηκαν όμως με στόχο τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, μέσω της μείωσης των επιπέδων ομοκυστεΐνης ορού, δεν είχαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Στις μελέτες αυτές χορηγήθηκαν φολικό οξύ μόνο του(95) ή σε συνδυασμό με βιταμίνες Β(96) και παρότι

43 41 επιτεύχθηκε μείωση δεν επιτεύχθηκαν φυσιολογικά επίπεδα ομοκυστεΐνης ορού και δεν επιτεύχθηκε αντίστοιχη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Από την άλλη πλευρά, ενδιαφέρον παρουσιάζει η άποψη που διατυπώθηκε τα τελευταία χρόνια μίας ανάστροφης σχέσης ανάμεσα σε ομοκυστεΐνη και θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα(97). Πιο συγκεκριμένα, σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, τα χαμηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης συσχετίζονται με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου(98, 99). Μελέτες που ακολούθησαν έδειξαν ότι, τελικά, η συσχέτιση ανάμεσα στα χαμηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης και καρδιαγγειακών νοσημάτων παρατηρείται στους ασθενείς με υποθρεψία και φλεγμονή, ενώ για τους υπόλοιπους ασθενείς, αντίθετα τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης συσχετίζονταν με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο(100, 101). Η παρατήρηση αυτή έχει λογική ερμηνεία, καθώς η αλβουμίνη, της οποίας τα επίπεδα είναι χαμηλά στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που εμφανίζουν υποθρεψία και φλεγμονή, αποτελεί κατά 70% το μεταφορέα της ομοκυστεΐνης στον ορό. Η επασβέστωση και αρτηριοσκλήρυνση των αγγείων που παρατηρείται στους ασθενείς με ΧΝΝ είναι αποτέλεσμα διαταραχής του μεταβολισμού των μετάλλων και του οστικού μεταβολισμού και φαίνεται να αποτελεί και αυτή έναν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων(65, 79, 102, 103). Πιο συγκεκριμένα, η επασβέστωση των αγγείων οδηγεί σε αύξηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity), της συστολικής αρτηριακής πίεσης και πίεσης παλμού, καθώς επίσης και στην εμφάνιση υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας, όπως έχει ήδη αναφερθεί. Παρατηρείται ότι τόσο ο αυξημένος όσο και ο μειωμένος οστικός μεταβολισμός συμμετέχουν στη διαδικασία αυτή(104) και ότι οι παράγοντες που παίζουν καθοριστικό ρόλο είναι τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου, αλλά και το αυξημένο γινόμενό τους, ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, η χορήγηση δεσμευτικών του φωσφόρου με βάση το ασβέστιο και η εξωγενής χορήγηση βιταμίνης D(105).

44 42 Εστιάζοντας συγκεκριμένα στα επίπεδα ασβεστίου και στον καταλυτικό ρόλο που παίζουν στη διαδικασία αυτή σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες των KDIGO (Kidney disease improving global outcomes), στόχος θα πρέπει πλέον να είναι η μείωση της εξωγενούς χορήγησης ασβεστίου, οπότε και προτείνεται ο περιορισμός της χρήσης δεσμευτικών του φωσφόρου με βάση το ασβέστιο(106). Από την άλλη πλευρά, καθοριστικής σημασίας είναι και τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού καθώς φαίνεται ότι αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου(107). Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερος λόγος γίνεται και για το ρόλο κάποιων αναστολέων των αγγειακών επασβεστώσεων, όπως είναι η φετουίνη-α, των οποίων τα επίπεδα στον πληθυσμό αυτό των ασθενών είναι διαταραγμένα(102, 104). Στους σχετιζόμενους με την ουραιμία παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ανήκουν και οι διαταραχές των λιπιδίων. Η εμφάνιση των διαταραχών αυτών φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της βλάβης του σπειραματικού φραγμού και της αλβουμινουρίας, που παρατηρείται σε ασθενείς με ΧΝΝ, και της αντιρροπιστικής αύξησης της ηπατικής σύνθεσης πρωτεϊνών, ανάμεσα στις οποίες συγκαταλέγονται και οι λιποπρωτεϊνες(108). Ήδη έχει γίνει αναφορά στα αυξημένα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης που παρατηρείται στους ασθενείς με ΧΝΝ και ανήκει στους κλασσικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι διαταραχές, όμως, που τελικά περιγράφονται στους ασθενείς αυτούς, είναι πολύ πιο σύνθετες και δεν αφορούν μόνο την ολική χοληστερόλη(103, 105). Πιο συγκεκριμένα, η ολική και η LDL χοληστερόλη ορού φαίνεται ότι παρουσιάζει υψηλά επίπεδα στους ασθενείς με ΧΝΝ, με νεφρωσικό σύνδρομο, αλλά και στους ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση, ενώ αντίστοιχα υψηλά επίπεδα δεν παρατηρούνται για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Από την άλλη πλευρά, τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ορού, σε συνδυασμό με χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, περιγράφονται για όλες τις ομάδες ασθενών με ΧΝΝ(105). Τελικά, οι ασθενείς

45 43 με ΧΝΝ παρουσιάζουν ένα μοναδικό λιπιδαιμικό προφίλ, το οποίο χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα πλούσιων σε τριγλυκερίδια απο Β λιποπρωτεϊνών, που περιέχουν επίσης απo C και απο Ε, και από ταυτόχρονη μείωση των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απο Α(109). Από την άλλη πλευρά, η αύξηση των επιπέδων της LpA από τα πρώτα κιόλας στάδια της νεφρικής ανεπάρκειας(110) αποτέλεσε κι αυτή με τη σειρά της αντικείμενο έρευνας, καθώς στο γενικό πληθυσμό εμφάνιζε ισχυρή συσχέτιση με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Σήμερα πιστεύεται, ότι η αύξηση των επιπέδων της LpA αφορά κυρίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και όχι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο ή ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση(15). Επιπρόσθετα, πιστεύεται ότι η αύξηση της LpA ισχύει κατά κύριο λόγο για τους ασθενείς με αυξημένου μοριακού βάρους αποα αλληλόμορφα και όχι για αυτούς με χαμηλού μοριακού βάρους αλληλόμορφα και ότι τελικά τα αλληλόμορφα της απο Α είναι αυτά που συσχετίζονται με αυξημένη αθηρωμάτωση και με τη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα και όχι η LpA από μόνη της(111, 112). Η ενεργοποίηση του ΣΝΣ που παρατηρείται στους ασθενείς με ΧΝΝ και ιδιαίτερα σε εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση αποτελεί και αυτή με τη σειρά της παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και συσχετίζεται με αυξημένη θνητότητα. Στην πράξη, η αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ κινητοποιεί μία πλειάδα διαδικασιών που οδηγούν τελικά σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης, υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, αγγειοσύσπαση των στεφανιαίων αρτηριών και προδιαθέτουν στην εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών, καθώς επίσης στην εμφάνιση αθηρογένεσης(65, 113, 114). Οι πρώτες μελέτες σχετικές με τη δραστηριότητα του ΣΝΣ σε ασθενείς με ΧΝΝ καταδείκνυαν αυξημένα επίπεδα νορεπινεφρίνης ορού και αποτέλεσαν την πρώτη ένδειξη της αυξημένης δραστηριότητάς του( ). Μεταγενέστερες μελέτες που στηρίζονταν στην άμεση μέτρηση της δραστηριότητας των απαγωγών μεταγαγγλιακών συμπαθητικών νεύρων των μυών με μικρονευρογραφία επιβεβαίωσαν τα ευρήματα(118, 119).

46 44 Οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από τη διαδικασία ενεργοποίησης του ΣΝΣ στην ομάδα αυτή ασθενών δεν είναι ακόμα ξεκάθαροι. Σημαντικό ρόλο, όμως, πιστεύεται ότι παίζουν προσαγωγά νεύρα στον πάσχοντα νεφρό, η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ, το οξειδωτικό στρες, και η αγγειοτενσίνη ΙΙ(83). Τα τελευταία χρόνια, έμφαση δίνεται στον πιθανό ρόλο που μπορεί να παίζει και το σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ(79, 83). Οξειδωτικό στρες Είναι πλέον γνωστό ότι το οξειδωτικό στρες σχετίζεται άμεσα με το ουραιμικό περιβάλλον και ότι στους ασθενείς με ΧΝΝ και ιδιαίτερα σε εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση τα επίπεδά του είναι αυξημένα( ). Η αύξηση του οξειδωτικού στρες στην ομάδα αυτή των ασθενών φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των φαγοκυττάρων, κατά κύριο λόγο μέσω του μονοπατιού της μυελοπεροξειδάσης (MPO-Myeloperoxidase), το οποίο οδηγεί στην οξείδωση διαφόρων μεγαλομοριακών ουσιών(124, 125). Αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι η οξείδωση λιπιδίων, και πιο συγκεκριμένα της LDL, οπότε παράγονται προάγουσες την αθηρωμάτωση θειόλες και ενεργές καρβονυλικές ομάδες και μειώνονται σημαντικοί αντιοξειδωτικοί παράγοντες του πλάσματος(121). Ο ρόλος μάλιστα της MPO φαίνεται ότι είναι καθοριστικός, καθώς βρέθηκε ότι ένας πολυμορφισμός του γονιδίου της, ο οποίος σχετίζεται με μειωμένη έκφρασή της, σχετίζεται ταυτόχρονα και με μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(126). Πραγματικά, πολλές είναι οι μελέτες εκείνες που φανερώνουν ότι διάφοροι δείκτες οξειδωτικού στρες είναι ιδιαίτερα αυξημένοι στο ουραιμικό περιβάλλον(127). Το γεγονός αυτό, συγκεκριμένα για την ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, μπορεί να είναι το αποτέλεσμα του συνδυασμού τριών καταστάσεων: της αύξησης των προϊόντων της οξείδωσης από τη μία πλευρά, της απώλειας

47 45 αντιοξειδωτικών παραγόντων, αποτέλεσμα της ίδιας της αιμοκάθαρσης από την άλλη πλευρά και τέλος, της μειωμένης διαιτητικής πρόσληψης αντιοξειδωτικών παραγόντων(122, 128). Σε πρόσφατη μάλιστα μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι οποίοι δεν έχουν ενταχθεί ακόμα σε πρόγραμμα εξωνεφρικής κάθαρσης, και πιο συγκεκριμένα σε ασθενείς με ΧΝΝ 4ου και 5ου σταδίου, φαίνεται ότι ο GFR, η φλεγμονή και τα επίπεδα της HDL είναι οι κύριοι παράγοντες που καθορίζουν την αύξηση των επιπέδων των ROS(129). Σύμφωνα με μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση, πολλές προσπάθειες έχουν γίνει για τη μείωση του οξειδωτικού στρες στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μέσω της χορήγησης αντιοξειδωτικών παραγόντων(127). Κατά καιρούς έχουν χρησιμοποιηθεί διαφορετικοί αντιοξειδωτικοί παράγοντες, σε διαφορετικές δοσολογίες και για διαφορετικά χρονικά διαστήματα. Ανάμεσα σε αυτές τις προσπάθειες ξεχωρίζουν δύο μελέτες. Στην πρώτη οι μελετητές χορήγησαν βιταμίνη Ε(130) και στη δεύτερη Ν-ακετυλοκυστεΐνη(131) και διαπίστωσαν, πέρα από τη μείωση του οξειδωτικού στρες, και μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς αυτούς. Φλεγμονή του ενδοθηλίου Καθώς η ΧΝΝ εξελίσσεται, η φλεγμονή του ενδοθηλίου γίνεται πιο έκδηλη. Φαίνεται μάλιστα ότι το 30-50% των ασθενών με ΧΝΝ εμφανίζουν αύξηση κάποιου από τους γνωστούς δείκτες της ενδοθηλιακής φλεγμονής, όπως δηλαδή η CRP (C-reactive protein), η IL-6 (Interleukin-6), ο TNF-α (Tumor necrosis factor-α), τα μόρια προσκόλλησης του ενδοθηλίου (ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη) και το ινωδογόνο(65). Τόσο οι κλασσικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όσο και οι σχετιζόμενοι με την ουραιμία παράγοντες οδηγούν τελικά στην εμφάνιση της φλεγμονής του ενδοθηλίου. Ακόμα όμως και παράγοντες που σχετίζονται με τη διαδικασία της εξωνεφρικής κάθαρσης στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου, όπως είναι η ασυμβατότητα της μεμβράνης αιμοκάθαρσης, οι ενδοτοξίνες

48 46 των διαλυμάτων, η υπερφόρτωση με υγρά, αλλά και οι χρόνιες λοιμώξεις σχετιζόμενες με τους καθετήρες συμμετέχουν στην εμφάνιση φλεγμονής προάγοντας την παραγωγή μορίων της φλεγμονής(132, 133). Η αυξημένη ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής NF-κΒ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), όπως έγινε φανερό σε πρόσφατη μελέτη, παίζει καθοριστικό ρόλο στη διαδικασία της φλεγμονής του ενδοθηλίου στους ασθενείς με ΧΝΝ(134). Έχει διαπιστωθεί μάλιστα σε in vitro καλλιέργειες ενδοθηλιακών κυττάρων ότι ο ορός ασθενών με ΧΝΝ προάγει την ενεργοποίηση του μεταγραφικού αυτού παράγοντα, τόσο σε ασθενείς προ της ένταξής τους σε εξωνεφρική κάθαρση, όσο και σε ασθενείς μετά την ένταξή τους. Δεν είναι τυχαίο εξάλλου ότι στους ασθενείς αυτούς τα επίπεδα μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου (ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη) είναι αυξημένα. Η μελέτη αυτή επιβεβαίωνε τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών που διαπίστωναν αύξηση των επιπέδων των μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου σε ασθενείς σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ( ). Η αύξηση αυτή όμως δεν στερείται κλινικής σημασίας. Αντίθετα, φαίνεται ότι σχετίζεται με δείκτες φλεγμονής, με την υποθρεψία και με την αθηρωμάτωση των καρωτίδων και αποτελεί τελικά έναν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη νοσηρότητας και θνητότητας γενικά, αλλά και ειδικότερα από καρδιαγγειακά νοσήματα. Η CRP αποτελεί τον πιο καλά μελετημένο δείκτη καρδιαγγειακού κινδύνου στον γενικό πληθυσμό, αλλά και ειδικότερα στους ασθενείς με ΧΝΝ. Φαίνεται ότι το 30-50% των ασθενών με προτελικού σταδίου ΧΝΝ, αλλά και αυτών με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση και υπό περιτοναϊκή κάθαρση εμφανίζουν υψηλά επίπεδα CRP(132, 144, 145). Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι τα επίπεδα της συγκεκριμένης πρωτεΐνης οξείας φάσης αυξάνονται καθώς ο GFR μειώνεται( ), καθώς και ότι ο GFR <60 ml/ min στους ηλικιωμένους άνδρες σχετίζεται με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου(150). Ειδικότερα στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς έγινε αντιληπτό από πολύ

49 47 νωρίς(151) ότι η τιμή της CRP διατηρείται σε υψηλά επίπεδα και ότι η αύξηση αυτή συσχετίζεται με αύξηση της ολικής θνητότητας(137, ), αλλά και με αύξηση του κινδύνου αιφνίδιου θανάτου(164). Σε πρόσφατες μάλιστα μελέτες, φαίνεται ότι η CRP αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας στην ομάδα αυτή ασθενών(165, 166). Ο σημαντικός ρόλος της CRP και της φλεγμονής σε σχέση με την αύξηση της θνητότητας στους ασθενείς με ΧΝΝ φαίνεται και από την περιγραφή του συνδρόμου ΜΙΑ κατά κύριο λόγο από τον Stenvinkel(167). Στο σύνδρομο αυτό η χρόνια φλεγμονή, όπως αυτή αντικατοπτρίζεται από τα υψηλά επίπεδα της CRP, αλλά και άλλων κυτταροκινών που προάγουν την φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΝΝ, οδηγεί σε υποθρεψία και μέσω πολλών και διαφορετικών παθογενετικών μηχανισμών σε αθηρωμάτωση και κατ επέκταση σε αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου( ). Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον κερδίζει η μελέτη της σχέσης της CRP με την αθηρωμάτωση και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε γονιδιακό επίπεδο. Μια σειρά από μελέτες σε αυτό το πλαίσιο, ανέδειξαν συσχέτιση συγκεκριμένων πολυμορφισμών της CRP με αύξηση των επιπέδων της στον ορό χωρίς ωστόσο να καταφέρουν να αναδείξουν συσχέτιση ανάμεσα στους πολυμορφισμούς αυτούς και την ισχαιμική καρδιακή νόσο( ). Με βάση τις μελέτες αυτές φαίνεται ότι τελικά η CRP είναι δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου και όχι παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου(174). Δεν παύει βέβαια να είναι καθοριστικός ο ρόλος της στην παρακολούθηση των ασθενών υπό αιμοκάθαρση, όπως φαίνεται από τη μελέτη των Kawaguchi et al, καθώς η συχνή μέτρησή της οδηγεί σε βελτίωση της προσφερόμενης φροντίδας στον ασθενή και συσχετίζεται με μείωση της θνητότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα(175). Πέρα από τη CRP, ένας άλλος δείκτης φλεγμονής, που φαίνεται να έχει κλινική σημασία στους ασθενείς με ΧΝΝ, είναι η IL-6. Μελέτες δείχνουν ότι τα επίπεδά της αυξάνονται καθώς η GFR μειώνεται και ότι παραμένουν υψηλά στους

50 48 ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση(137, 144, 147, 161, 176). Έχει γίνει μάλιστα φανερό ότι τα υψηλά αυτά επίπεδα σχετίζονται με αύξηση της θνητότητας γενικά, αλλά και ειδικότερα της καρδιαγγειακής θνητότητας, όπως επίσης φαίνεται να συσχετίζονται με την αθηρωματική νόσο των καρωτίδων(150, ). Σε αντίθεση με την περίπτωση της CRP, οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της IL-6 φαίνεται ότι σχετίζονται όχι μόνο με αύξηση των επιπέδων της στον ορό, αλλά και με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, γεγονός που φανερώνει τον αθηρωματικό ρόλο που μπορεί να παίζει(183). Δεν είναι τυχαίο τελικά το γεγονός ότι συγκριτικές μελέτες ανάμεσα στους δύο δείκτες φλεγμονής, την CRP και την IL-6, δείχνουν ότι η δεύτερη υπερτερεί της πρώτης όσον αφορά την ικανότητα πρόγνωσης μελλοντικής καρδιαγγειακής θνητότητας(176, 184, 185). Ο TNF-α είναι ένας ακόμα δείκτης φλεγμονής που έχει μελετηθεί στους ασθενείς με ΧΝΝ και ειδικότερα σε αυτούς υπό εξωνεφρική κάθαρση. Τα επίπεδά του φαίνεται ότι, όπως συμβαίνει και στην περίπτωση της IL-6, αυξάνονται καθώς η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται και ο GFR μειώνεται και οδηγούμαστε σε ΧΝΝ τελικού σταδίου και εξωνεφρική κάθαρση(137, 147, 161, 178, 186). Υπάρχουν μάλιστα και σε αυτή την περίπτωση μελέτες, που δείχνουν τη σχέση που μπορεί να υπάρχει ανάμεσα στο συγκεκριμένο δείκτη φλεγμονής και στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου(177). Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και πιο συγκεκριμένα η διαταραγμένη αγγειοδιασταλτική ικανότητα του ενδοθηλίου, αποτελεί φαινόμενο το οποίο φαίνεται ότι αφορά τους ασθενείς με ΧΝΝ και σχετίζεται με την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου που παρατηρείται στην ομάδα αυτή ασθενών, ανεξάρτητα από την αρτηριακή σκληρία (arterial stiffness) και την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας(65). Σύμφωνα με τη μελέτη Hoorn, η συσχέτιση αυτή ανάμεσα στην ενδοθηλιακή λειτουργία, την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και την

51 49 αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου αφορά ακόμα και τους ασθενείς με ήπιου βαθμού ΧΝΝ(187). Υπάρχουν μάλιστα στοιχεία που δείχνουν ότι η ίδια η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία συμμετέχει στη διαδικασία εξέλιξης της νεφρικής νόσου, η οποία με τη σειρά της φαίνεται ότι επιδεινώνει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία δημιουργώντας με τον τρόπο αυτό ένα φαύλο κύκλο(103). Στους ασθενείς με ΧΝΝ πιστεύεται ότι η ADMA (asymmetric dimethyl arginine), ένας ειδικός ενδογενής αναστολέας της συνθάσης του ΝΟ, παίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Η ADMA αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς με αποτέλεσμα τα επίπεδά της να αυξάνονται σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η αυξημένη αυτή συγκέντρωσή της στο πλάσμα σχετίζεται με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και με μείωση της παραγωγής ΝΟ ειδικά στους ασθενείς με ΧΝΝ( ). Στην υποομάδα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, η ΑDMA σχετίζεται με την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας(191), ενώ ειδικότερα στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς η συγκέντρωσή της αποτελεί ισχυρό ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη της θνητότητας γενικά και ειδικότερα από καρδιαγγειακά νοσήματα(192). Είναι ενδιαφέρον μάλιστα το γεγονός ότι παρατηρείταιβελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας και παράλληλα μείωση των επιπέδων της ADMA μετά τη χορήγηση ουσιών, όπως η πρωτεΐνη σόγιας και το α λιποϊκού οξέος(123).

52 50

53 3. Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιώνυποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακά νοσήματα Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιώνυποπνοιών ύπνου Ορισμός Το ΣΑΑΥ-Υ περιγράφηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 70(193). Χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια στένωσης-απόφραξης των ανώτερων αναπνευστικών οδών, ιδιαίτερα στο ύψος του στοματοφάρυγγα, με αποτέλεσμα την πλήρη ή μερική διακοπή της ροής του αέρα, ενώ συνεχίζονται, λόγω της διατήρησης της αναπνευστικής ώσης, οι αναπνευστικές προσπάθειες, αν και αναποτελεσματικές. Τα συμπτώματα και οι επιπτώσεις του συνδρόμου είναι αποτέλεσμα των επεισοδίων αυτών απόφραξης και περιλαμβάνουν τον κατακερματισμό του ύπνου, την υποξυγοναιμία, την υπερκαπνία, σημαντικές μεταβολές της ενδοθωρακικής πίεσης και αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ(194). Το ΣΑΑΥ-Υ, στην ολοκληρωμένη του μορφή, περιλαμβάνει πέρα από τα στοιχεία της διαταραχής του ύπνου και μία σειρά από συμπτώματα(194). Η ακαταμάχητη ημερήσια υπνηλία είναι το πιο συχνό από τα συμπτώματα αυτά και ακολουθούν σε συχνότητα το ροχαλητό και ο ανήσυχος, μη ικανοποιητικός ύπνος. Συχνό είναι επίσης το αίσθημα πνιγμονής κατά τη

54 52 διάρκεια του ύπνου, η αδυναμία διατήρησης του ύπνου, καθώς και οι αναφερόμενες άπνοιες, η νυκτουρία και οι πρωινές κεφαλαλγίες. Πιο σπάνια περιγράφονται η μειωμένη libido και η ενούρηση. Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν και συμπτώματα παρόμοια με αυτά που προκαλούνται από τη στέρηση ύπνου, δηλαδή, πέρα από την ημερήσια υπνηλία, παρουσιάζουν μειωμένη προσοχή, διαταραγμένη συγκέντρωση και μνήμη, καθώς και ευερεθιστότητα. Κλινικά το ΣΑΑΥ-Υ ορίζεται από την παρουσία τουλάχιστον 5 αποφρακτικών επεισοδίων (άπνοιας, υπόπνοιας ή αφύπνισης λόγω αναπνευστικής προσπάθειας) ανά ώρα ύπνου σε ασθενή ο οποίος αναφέρει ημερήσια υπνηλία, ροχαλητό ή επεισόδια άπνοιας ή αφύπνισης λόγω πνιγμονής. Η παρουσία 15 ή περισσοτέρων αποφρακτικών επεισοδίων ανά ώρα ύπνου, παρά την απουσία συμπτωμάτων σχετιζόμενων με τον ύπνο, είναι, επίσης, επαρκής για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου. Όσον αφορά τη βαρύτητά του, αυτή καθορίζεται με βάση τον δείκτη ΑΗΙ (Apnea Hypopnea Index) ως ήπια για AHI 5 και <15, μέτρια για AHI 15 και 30, και μεγάλη για AHI >30 επεισόδια ανά ώρα ύπνου(194) Επιπολασμός Το 1993, οι Young et al, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι διαταραχή της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου με AHI 5 επεισόδια ανά ώρα ύπνου παρουσιάζει το 9% των γυναικών και το 24% των ανδρών της παραγωγικής ηλικίας, ενώ το 2% και το 4% των γυναικών και ανδρών αντίστοιχα πληρούν τα ελάχιστα διαγνωστικά κριτήρια του ΣΑΑΥ-Υ, συνδυασμό δηλαδή, διαταραχής της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου με ΑΗΙ 5 και υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας(195). Το 2002, η ίδια ερευνητική ομάδα, στηριζόμενη στα αποτελέσματα των μελετών σε Wisconsin(195), Pensylvania(196, 197) και Ισπανία(198) ανακοίνωσε ότι ένας στους πέντε λευκούς ενήλικες με ΒΜΙ kg/m 2 πάσχει

55 53 από τουλάχιστον ήπιας βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ και ένας στους 15 από τουλάχιστον μέτριας βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ(199). Ανάμεσα στα δύο φύλα υπάρχει σημαντική διαφορά όσον αφορά στη συχνότητα του ΣΑΑΥ-Υ. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι το ποσοστό των ανδρών με ΣΑΑΥ-Υ είναι δύο με τρεις φορές μεγαλύτερο από αυτό των γυναικών(197, 199) και επίσης ότι η βαρύτητα του συνδρόμου είναι μεγαλύτερη στους άνδρες σε σχέση με γυναίκες της ίδιας ηλικίας(200). Οι αιτιολογικοί παράγοντες αυτής της διαφοράς δεν είναι γνωστοί, αν και πιστεύεται ότι ορμονικές, ανατομικές και λειτουργικές διαφορές και ιδιαιτερότητες των δύο φύλων παίζουν σημαντικό ρόλο(201). Εντυπωσιακό είναι το γεγονός ότι το ποσοστό του συνδρόμου είναι κατά πολύ μικρότερο στις γυναίκες πριν την εμμηνόπαυση παρά μετά(202), καθώς και στις γυναίκες στην εμμηνόπαυση που λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σε σχέση με αυτές που δεν λαμβάνουν αγωγή(203). Ο επιπολασμός του συνδρόμου στον πληθυσμό φαίνεται ότι αυξάνεται σταθερά με την ηλικία, με το μέγιστο της συχνότητάς του περί την ηλικία των πενήντα και των εξήντα ετών. Σε μεγαλύτερες ηλικίες η αύξηση φαίνεται να σταματάει και το ποσοστό του ΣΑΑΥ-Υ να σταθεροποιείται ή ακόμα και να μειώνεται ανάλογα με τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωσή του(195). Αντιθέτως, ο επιπολασμός του ροχαλητού έχει διαπιστωθεί ότι μειώνεται στους ηλικιωμένους. Η παράδοξη αυτή μείωση αποδίδεται στην αδυναμία ίσως λήψης ολοκληρωμένου ιστορικού από ηλικιωμένα άτομα που ζουν μόνα ή παρουσιάζουν διαταραχές της ακοής. Μία άλλη πιθανή εκδοχή που ερμηνεύει τα ευρήματα αυτά είναι αυτή της φυσικής επιλογής και επιβίωσης των ατόμων που δεν πάσχουν από το σύνδρομο(193). Στην επίπτωση του ΣΑΑΥ-Υ διαπιστώθηκαν διαφορές ανάλογα με τη χώρα καταγωγής και την εθνότητα, που μπορεί να οφείλονται σε διαφορετική έκθεση σε εξωγενείς παράγοντες κινδύνου ή σε γενετικά αίτια. Βρέθηκε λοιπόν, ότι η επίπτωση του συνδρόμου στους Αφρο-Αμερικανούς, σε σχέση με τους Καυκάσιους, είναι αυξημένη στις νεαρές

56 54 ηλικίες ανεξάρτητα από την παχυσαρκία και το φύλο, καθώς επίσης ότι όσο η ηλικία αυξάνεται, η διαφορά αυτή μειώνεται(204). Πιο πρόσφατες μελέτες δίνουν μία άλλη διάσταση ανάμεσα στην πιθανή σχέση του ΣΑΑΥ-Υ και την εθνικότητα των πασχόντων από αυτό. Ανάμεσα λοιπόν σε Αφρο-αμερικανούς και Καυκάσιους η διαφορετική εθνικότητα δεν μπορεί να προβλέψει τη βαρύτητα του συνδρόμου μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και τον ΒΜΙ(205). Κατά αντιστοιχία, σύμφωνα με τη μελέτη των Yamagishi et al, ο επιπολασμός του συνδρόμου είναι υψηλότερος στους Αμερικανούς σε σχέση με τους Ιάπωνες, η διαφορά όμως αυτή μπορεί να εξηγηθεί σε μεγάλο βαθμό από τη διαφορά στον ΒΜΙ που παρουσιάζουν οι δύο αυτές ομάδες ασθενών(206). Πιστεύεται πλέον ότι η παχυσαρκία, οι διαφορές στην κρανιοφαρυγγική δομή, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και τα μειονεκτήματα του τόπου διαμονής μπορούν τελικά να εξηγήσουν τις διαφορές που παρατηρούνται στη συχνότητα και τη βαρύτητα του συνδρόμου ανάμεσα στις διάφορες εθνικότητες(201) Παράγοντες κινδύνου Στον πληθυσμό μέσης ηλικίας ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης του ΣΑΑΥ-Υ είναι η παχυσαρκία. Ακόμα και μικρή αύξηση του σωματικού βάρους αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισής του(195). Είναι εντυπωσιακό μάλιστα το γεγονός ότι η παχυσαρκία συσχετίζεται όχι μόνο με την εμφάνιση του συνδρόμου, αλλά και με το ρυθμό της εξέλιξής του(207). Πιο συγκεκριμένα, η παχυσαρκία συσχετίζεται με την επιδείνωση της εξέλιξης της νόσου, ενώ η επιπλέον αύξηση του βάρους επιταχύνει ακόμα περισσότερο την εξέλιξη αυτή. Έτσι, αύξηση κατά 10% του σωματικού βάρους σχετίζεται με 6πλασιασμό του κινδύνου εμφάνισης για πρώτη φορά μέτριας με σοβαρής βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ, ενώ από την άλλη πλευρά σε ασθενείς που πάσχουν

57 55 από το σύνδρομο μείωση του σωματικού βάρους κατά 10% σχετίζεται με μείωση κατά 26% του ΑΗΙ. Μέχρι σήμερα πολλές μελέτες δείχνουν ότι ο φάρυγγας των ασθενών που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ είναι στενότερος από εκείνο των υγιών μαρτύρων, με αποτέλεσμα οποιαδήποτε ανατομική ή λειτουργική ιδιαιτερότητα που μειώνει επιπρόσθετα τη διάμετρό του να προδιαθέτει σε ακόμα μεγαλύτερου βαθμού σύμπτωση ή και απόφραξή του κατά τη διάρκεια του ύπνου(208, 209). Στις ανατομικές αυτές ιδιαιτερότητες ανήκει η παχυσαρκία, η διόγκωση των αδενοειδών εκβλαστήσεων, η ευμεγέθης μαλθακή υπερώα και γλώσσα, καθώς και η θέση των άνω και κάτω γνάθων. Ο συνδυασμός των παραπάνω καταστάσεων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ή αυξημένη βαρύτητα του ΣΑΑΥ-Υ(210). Μερικές φορές αναγνωρίζεται οικογενής προδιάθεση στην ανάπτυξη του συνδρόμου, η οποία είναι πιθανό να σχετίζεται με την κληρονομικότητα της κατασκευής των οστικών δομών του προσώπου, αλλά και των μαλακών μορίων του φάρυγγα(211). Η λήψη αλκοόλ λίγο πριν το νυχτερινό ύπνο θεωρείται επίσης ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου(212). Σε υγιείς μάρτυρες, αλλά και σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ η λήψη αλκοόλ λίγο πριν από τη νυχτερινή κατάκλιση συσχετίστηκε σημαντικά αρνητικά με τη βατότητα των αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου, και πιο συγκεκριμένα, με αύξηση του αριθμού και της διάρκειας των αποφρακτικών επεισοδίων(199). Πιθανή ερμηνεία της συσχέτισης αυτής αποτελεί η παρατήρηση ότι η λήψη αλκοόλ αυξάνει ταχέως την αντίσταση στη δίοδο του αέρα από τη μύτη και το φάρυγγα υγιών ατόμων, ακόμα και κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης. Ένας ακόμα παράγοντας, ο οποίος δρα επιβαρυντικά στην εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ, είναι το κάπνισμα(199). Από τις επιδημιολογικές μελέτες που υπάρχουν φαίνεται ότι ανάμεσα στην κατανάλωση τσιγάρων και το σύνδρομο υπάρχει θετική συσχέτιση. Αν πραγματικά όμως το κάπνισμα σχετίζεται με την επιδείνωση του ΣΑΑΥ-Υ, τότε είναι λογικό να υποθέσει

58 56 κανείς ότι η διακοπή του θα σήμαινε αναστροφή της κατάστασης του ασθενή όσον αφορά πάντα στο σύνδρομο. Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε με τη μελέτη των Wetter et al(213). Πραγματικά, σε σχέση με τα άτομα που δεν έχουν καπνίσει ποτέ, οι πρώην καπνιστές έχουν την ίδια πιθανότητα να εμφανίσουν ΣΑΑΥ-Υ, ενώ αντιθέτως οι καπνιστές έχουν τριπλάσιες πιθανότητες Παθοφυσιολογία Φυσιολογικά ο φάρυγγας αποτελεί μία πολύπλοκη δομή, η λειτουργία της οποίας καθορίζεται από τη δράση δυνάμεων σύμπτωσης και διαστολής. Κατά τη διάρκεια της εισπνοής, διάφοροι μικροί μύες, ονομαζόμενοι διαστολείς μύες του φάρυγγα, συσπώνται ταυτόχρονα με τους κύριους εισπνευστικούς μύες, με αποτέλεσμα την υποστήριξη του τοιχώματος του φάρυγγα και την αντιστάθμιση της τάσης για σύμπτωση που προκύπτει από τη μείωση των ενδοαυλικών πιέσεων. Μια διαταραχή της ισορροπίας ανάμεσα στις αντίθετες αυτές δυνάμεις σύμπτωσης και διαστολής έχει ως αποτέλεσμα τα επεισόδια απόφραξης στο επίπεδο των ανώτερων αεραγωγών που παρατηρούνται στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ κατά τη διάρκεια της νύχτας(210). Στους ίδιους αυτούς ασθενείς ο φάρυγγας κατά τη διάρκεια της ημέρας παραμένει ανοιχτός χάρη στην αυξημένη δραστηριότητα των διαστολέων μυών του ανώτερου αναπνευστικού και κυρίως χάρη στην υψηλή δραστηριότητα του γενιογλωσσικού μυός(214). Η απόφραξη λοιπόν των ανώτερων αναπνευστικών οδών, που παρατηρείται στο ΣΑΑΥ-Υ και αποτελεί το χαρακτηριστικό του στοιχείο, είναι το αποτέλεσμα δράσης μίας σειράς διαφορετικών παραγόντων με την ανατομική κατασκευή του ανώτερου αναπνευστικού να παίζει καθοριστικό ρόλο(215). Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι συμβάλλουν στην αυξημένη τάση για απόφραξη του ανώτερου αναπνευστικού το μικρό μέγεθος του φάρυγγα, που όπως έχει προαναφερθεί, μπορεί

59 57 να είναι το αποτέλεσμα ανατομικών ιδιαιτεροτήτων του ασθενούς ή παχυσαρκίας, οι υπερτροφικές αμυγδαλές, η μικρογναθία, ακόμα και το μεγαλύτερο μήκος του φάρυγγα που έχει διαπιστωθεί στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ(210). Πέρα όμως από τα μηχανικά π ροβλήματα, φαίνεται ότι σ την σύμπτωση των τοιχωμάτων του φάρυγγα στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ παίζει και η διαταραγμένη λειτουργία των διαστολέων μυών του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Η απονεύρωση των μυών της υπερώας και η διήθηση των βλεννογόνιων και μυϊκών στιβάδων της μαλθακής υπερώας, αποτέλεσμα των δονήσεων που παράγονται κατά τη διάρκεια του ροχαλητού και των μεταβολών της ενδοθωρακικής πίεσης, περιγράφονται σε ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο(216). Τα στοιχεία, λοιπόν, της φλεγμονής και της απονεύρωσης στον ανώτερο αεραγωγό των ασθενών αυτών οδηγούν σε νευρομυϊκή δυσλειτουργία και αδυναμία των διαστολέων μυών του φάρυγγα να επιτελέσουν το έργο τους κατά τη διάρκεια του ύπνου(217). Παράλληλα, η αστάθεια του αερισμού φαίνεται να συμμετέχει και αυτή με τη σειρά της στην εκδήλωση του συνδρόμου σε ασθενείς που έχουν ήδη προδιάθεση για απόφραξη των αεραγωγών τους(218). Τα τελευταία χρόνια γίνεται αναφορά στον ρόλο που φαίνεται να έχει η μετακίνηση υγρών κατά τη νυχτερινή κατάκλιση και τον ύπνο από τα κάτω άκρα προς το ανώτερο τμήμα του σώματος. Η μετακίνηση αυτή υγρών οδηγεί σε αύξηση της περιμέτρου του λαιμού ακόμα και σε υγιή άτομα και πιθανολογείται ότι προδιαθέτει σε απόφραξη του φάρυγγα κατά τη διάρκεια του ύπνου ειδικότερα σε ασθενείς που πάσχουν από παθήσεις που προδιαθέτουν σε υπερφόρτωση με υγρά, όπως είναι η καρδιακή και η νεφρική ανεπάρκεια(219). Ο ύπνος επηρεάζει την αναπνοή και στα φυσιολογικά άτομα(220, 221). Παρατηρείται ελάττωση του αερισμού, που οφείλεται κυρίως σε ελάττωση του αναπνεόμενου όγκου, ελάττωση της ευαισθησίας των περιφερικών και κεντρικών χημειοϋποδοχέων, ελάττωση της αναπνευστικής ώσης και ελάττωση της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας. Συνέπεια όλων αυτών των μεταβολών είναι η μικρή ελάττωση

60 58 της PaO2 και η αύξηση της PaCo2, ενώ αυξάνονται οι αντιστάσεις στην ανώτερη αεροφόρο οδό περισσότερο από 20%, λόγω της μυϊκής υποτονίας που συμβαίνει κατά τον ύπνο. Στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ, οι αντιστάσεις στον ανώτερο αεραγωγό αυξάνονται υπερβολικά, με αποτέλεσμα οι αρνητικές ενδοθωρακικές πιέσεις που αναπτύσσονται κατά την εισπνοή να «εισρροφούν» τα υποτονικά τοιχώματα του φάρυγγα, προκαλώντας μερική ή ολική απόφραξη της αναπνευστικής οδού. Κάθε αναπνευστική προσπάθεια αποβαίνει αναποτελεσματική μέχρι που αφυπνίζεται για μερικά δευτερόλεπτα ο εγκέφαλος (arousal), αυξάνεται ο τόνος των μυών του φάρυγγα και ελευθερώνεται η αναπνοή. Έτσι, κατά τη διάρκεια ενός αποφρακτικού επεισοδίου, παρατηρείται διακοπή της αναπνοής, προϊούσα υποξαιμία, ανάπτυξη συνεχώς και περισσότερο αρνητικών ενδοθωρακικών πιέσεων και τέλος «μικροαφύπνιση». Αποτέλεσμα των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων άπνοιας είναι αιμοδυναμικές μεταβολές και ταλαντώσεις της δραστηριότητας του καρδιαγγειακού αυτόνομου νευρικού συστήματος ανάμεσα στις φάσεις άπνοιας και αερισμού(221). Απότομη αύξηση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης τυπικά εμφανίζονται 5-7 δευτερόλεπτα μετά τον τερματισμό του αποφρακτικού επεισοδίου. Αυτές οι επαναλαμβανόμενες αυξήσεις του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης έρχονται σε αντίθεση με τη φυσιολογικά παρατηρούμενη πτώση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του «φυσιολογικού» ύπνου. Το ΣΑΑΥ-Υ αποδείχθηκε ότι αποτελεί μία κατάσταση στρες που επαναλαμβάνεται σε κάθε απνοϊκό επεισόδιο και μάλιστα σε μία περίοδο του 24ωρου που φυσιολογικά κυριαρχείται από τον τόνο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος(212).

61 Διάγνωση Η προσέγγιση των ασθενών που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ περιλαμβάνει τρία στάδια(194). Το πρώτο στάδιο αφορά στη λήψη ιστορικού (ατομικού και οικογενειακού), την προσπάθεια για την αναγνώριση των συνηθισμένων συμπτωμάτων του συνδρόμου και την εκτίμηση της ημερήσιας υπνηλίας με τη βοήθεια ειδικών ερωτηματολογίων. Στη φάση αυτή αναγνωρίζονται και οι ασθενείς υψηλού κινδύνου για εμφάνιση του συνδρόμου, δηλαδή οι παχύσαρκοι, όσοι πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή, ανθεκτική υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νυχτερινές αρρυθμίες, πνευμονική υπέρταση, οι αυξημένου κινδύνου οδηγοί μεταφορικών μέσων και όσοι είναι υποψήφιοι για βαριατρική χειρουργική. Το δεύτερο στάδιο προχωράει στη φυσική εξέταση των πιθανών ασθενών. Στόχος του σταδίου αυτού είναι η αναγνώριση παχυσαρκίας ή άλλων σημείων απόφραξης των ανώτερων αναπνευστικών δομών που θα μπορούσαν να αυξάνουν την πιθανότητα παρουσίας του ΣΑΑΥ-Υ. Στο τρίτο στάδιο οδηγούνται τα άτομα εκείνα που με βάση το ιστορικό και την κλινική εξέταση πιθανολογείται ότι πάσχουν από το σύνδρομο. Τα άτομα αυτά θα υποβληθούν σε μία αντικειμενική διαδικασία ελέγχου της παρουσίας του συνδρόμου, όπως είναι η πολυ-υπνογραφία Θεραπεία Το ΣΑΑΥ-Υ αποτελεί μια σύνθετη πάθηση η θεραπεία της οποίας περιλαμβάνει διάφορες ιατρικές, συμπεριφορικές, αλλά και χειρουργικές επιλογές(194). Θεραπεία επιλογής για τους ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο αποτελεί η χρήση συσκευών θετικής πίεσης αέρα (Continuous positive airway pressure-cpap, Bilevel positive airway pressure- BPAP, Autotitrating positive airway pressure-apap), οι οποίες επιτυγχάνουν τη διατήρηση της βατότητας του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αποτρέποντας τη μαλθακή

62 60 υπερώα και τη γλώσσα να αποφράσσουν το φάρυγγα. Οι συμπεριφορικές αλλαγές από την άλλη πλευρά περιλαμβάνουν τη μείωση του σωματικού βάρους στα παχύσαρκα άτομα, την άσκηση, την αλλαγή στη στάση ύπνου με αποφυγή της ύπτιας θέσης και την αποφυγή της κατανάλωσης αλκοόλ και υπναγωγών πριν τον ύπνο. Σε κάποιες περιπτώσεις ασθενών είναι δυνατή η χρήση στοματικών συσκευών, οι οποίες μπορούν να βελτιώσουν τη βατότητα του ανώτερου αναπνευστικού κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ, τέλος, σε κάποιες άλλες περιπτώσεις, η χειρουργική παρέμβαση έχει κι αυτή τη θέση της, βελτιώνοντας πιθανές ανατομικές ιδιαιτερότητες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση του συνδρόμου. 3.2 Καρδιαγγειακά νοσήματα στο σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου Επιπολασμός Σήμερα το ΣΑΑY-Υ αποτελεί προγνωστικό δείκτη αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στο γενικό πληθυσμό. Πράγματι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στο σύνδρομο και την αρτηριακή υπέρταση, την ισχαιμική καρδιακή νόσο, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τις αρρυθμίες και τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια(210, 212, 215, 216, ). Το 2002, οι Peker et al, σε μία μελέτη σε άνδρες μέσης ηλικίας χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων, έδειξαν ότι οι ασθενείς που έπασχαν από το σύνδρομο είχαν πενταπλάσιο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στη διάρκεια 7ετούς παρακολούθησης, ανεξάρτητα από το εάν ελάμβαναν ή όχι θεραπεία για το σύνδρομο, καθώς και ανεξάρτητα από την

63 61 ηλικία, τον ΒΜΙ, το κάπνισμα και τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση(225). Την ύπαρξη θετικής συσχέτισης ανάμεσα στο σύνδρομο και στον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων επιβεβαίωσαν και οι Marin et al το 2005 σε μια προοπτική μελέτη με 10ετή παρακολούθηση των ασθενών(226). Στην παραπάνω μελέτη βρέθηκε ότι οι ασθενείς με μεγάλης βαρύτητας σύνδρομο, που δεν ελάμβαναν αγωγή για αυτό, εμφάνισαν, σε σύγκριση με τον υγιή γενικό πληθυσμό, συχνότερα θανατηφόρα και μη καρδιαγγειακά συμβάματα, ανεξάρτητα από άλλους προγνωστικούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονταν η ηλικία, ο ΒΜΙ, το κάπνισμα, η λήψη αλκοόλ και η ύπαρξη καρδιαγγειακής νόσου, υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη και υπερλιπιδαιμίας. Η ανάπτυξη συστηματικής υπέρτασης κατά τη διάρκεια της ημέρας σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ θεωρείται ότι αποτελεί μία από τις επιπτώσεις του συνδρόμου. Από τις πρώτες μελέτες που αφορούσαν τη σχέση αυτή έγινε φανερό ότι ο επιπολασμός του ΣΑΑΥ-Υ στους υπερτασικούς ασθενείς άγγιζε το 50%(227), αλλά και το αντίστροφο, ο επιπολασμός της αρτηριακής υπέρτασης στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ άγγιζε το 30%. Σημαντικές μελέτες χρονικής στιγμής, όπως είναι η Sleep Heart Health Study, κατέδειξαν την ύπαρξη της συσχέτισης ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και την αρτηριακή υπέρταση(228). Στο ίδιο συμπέρασμα κατέληξε και η Wisconsin Sleep Cohort Study(229, 230), η οποία όμως προχώρησε ακόμα πιο πέρα, φανερώνοντας, μετά από επανέλεγχο των ασθενών στην τετραετία, μία θετική συσχέτιση ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και στη συστηματική υπέρταση, ανεξάρτητη από οποιοδήποτε γνωστή συγχυτική μεταβλητή(231). Στις μελέτες αυτές το εντυπωσιακό είναι ότι συσχέτιση αναδεικνύεται ακόμα και σε ήπιας βαρύτητας σύνδρομο (5 ΑΗΙ <15 επεισόδια ανά ώρα ύπνου) και παραμένει υπαρκτή ακόμα και μετά από προσαρμογή για τον ΒΜΙ. Δεν είναι τελικά τυχαίο το γεγονός ότι το ΣΑΑΥ-Υ έχει πλέον αναγνωριστεί ως θεραπεύσιμη αιτία δευτεροπαθούς υπέρτασης (Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High

64 62 Blood Pressure (JNC: 7))(232). Επιπλέον, το ΣΑΑΥ-Υ φαίνεται ότι αποτελεί την πιο συχνή αιτία ανθεκτικής στα αντιυπερτασικά φάρμακα υπέρτασης, με επιπολασμό που αγγίζει το 64-83%(233, 234). Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αυξημένη συχνότητα του συνδρόμου στους non-dippers υπερτασικούς ασθενείς, στους ασθενείς δηλαδή εκείνους που η συστολική αρτηριακή τους πίεση δεν παρουσιάζει τη φυσιολογικά αναμενόμενη πτώση κατά τη διάρκεια της νύχτας(235). Η καρδιακή ανεπάρκεια ανήκει κι αυτή με τη σειρά της στις πιθανές επιπλοκές του ΣΑΑΥ-Υ. Η σχέση των δύο έγινε φανερή ήδη από τα πρώτα αποτελέσματα της Sleep Heart Health Study με την παρουσία του ΣΑΑΥ-Υ να σχετίζεται με κατά 2,38 φορές αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας(236). Σε μια προοπτική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής, διαπιστώθηκε ότι μετά από παρακολούθηση 8,7 ετών (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης), οι άνδρες με ΑΗΙ 30 επεισόδια ανά ώρα ύπνου εμφάνιζαν κατά 58% μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν καρδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με αυτούς με ΑΗΙ <5(237). Από την άλλη πλευρά, στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η πιθανότητα να πάσχουν από σύνδρομο απνοιών στον ύπνο αγγίζει το 81%, με τις αποφρακτικές να αποτελούν το 70% του συνόλου των επεισοδίων άπνοιας(238). Στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ φαίνεται ότι η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη αυξημένης θνητότητας(239). Ο συνδετικός κρίκος ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και στην εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας πιστεύεται ότι είναι η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, αποτέλεσμα των αυξημένων αρνητικών ενδοθωρακικών πιέσεων κατά τη διάρκεια των επεισοδίων άπνοιας(240). Η σχέση αυτή ενισχύεται ακόμα περισσότερο από τα αποτελέσματα της μελέτης των Verdecchia et al, σύμφωνα με τα οποία η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας συσχετίζεται κατά κύριο λόγο με τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της νύχτας, παρά με αυτά κατά τη διάρκεια της ημέρας(241).

65 63 Το ΣΑΑΥ-Υ σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα όχι μόνο μέσω της καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά και μέσω της σχέσης του με την ισχαιμική καρδιακή νόσο. Πολλές είναι οι μελέτες εκείνες που φανερώνουν τη σχέση του ΣΑΑΥ-Υ με την ισχαιμική καρδιακή νόσο, καθώς αναδεικνύουν τον αυξημένο επιπολασμό του συνδρόμου σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο(242, 243). Είναι μάλιστα εντυπωσιακή η παρατήρηση ότι στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ τα ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια λαμβάνουν χώρα από τις τα μεσάνυχτα έως τις 6.00 πμ, σε διαφορετική δηλαδή χρονική περίοδο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, γεγονός που ενισχύει τον ρόλο που μπορεί να παίζει το σύνδρομο στην εμφάνιση των επεισοδίων αυτών(244). Ο ρόλος της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας είναι ιδιαίτερα σημαντικός και σε αυτή τη σχέση(237). Το αυξημένο μεταφορτίο, αποτέλεσμα των αυξημένων αρνητικών ενδοθωρακικών πιέσεων κατά τη διάρκεια της άπνοιας, και οι αυξήσεις που παρατηρούνται στη συμπαθητική δραστηριότητα, στον καρδιακό ρυθμό, στην αρτηριακή πίεση και στο κλάσμα εξώθησης, αυξάνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο. Ταυτόχρονα, η υποξία αποτέλεσμα των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων άπνοιας, και η μειωμένη αιματική ροή στα στεφανιαία αγγεία, αποτέλεσμα της αθηρωμάτωσης, μειώνουν ακόμα περισσότερο την παροχή οξυγόνου στην καρδιά οδηγώντας με αυτό τον τρόπο σε καρδιακή ισχαιμία. Ο ρόλος του ΣΑΑΥ-Υ στην εμφάνιση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων είναι επίσης υπό διερεύνηση. Η Sleep Heart Health Study έδειξε τη συσχέτιση αυτή σε άτομα τα οποία υποβλήθηκαν σε πολυ-υπνογραφία στο σπίτι τους. Στα άτομα αυτά, ο σχετικός κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν 1,58 για τα άτομα εκείνα με ΑΗΙ >11 επεισόδια ανά ώρα ύπνου(236). Μια δεύτερη ανάλυση των δεδομένων της μελέτης αυτής έδειξε ότι το σύνδρομο αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες αυξημένος κίνδυνος υπήρχε μόνο για ΑΗΙ >25 επεισόδια ανά ώρα ύπνου(245). Σε μία πιο πρόσφατη ανάλυση των

66 64 δεδομένων της Wisconsin Sleep Cohort Study έγινε φανερό ότι ΑΗΙ >20 επεισόδια ανά ώρα ύπνου σχετιζόταν με αυξημένο επιπολασμό του ΣΑΑΥ-Υ και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μέσα σε χρονικό διάστημα 4 ετών(246). Αν και ο κίνδυνος αυτός δεν ήταν στατιστικά σημαντικός μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και τον ΒΜΙ, παρέμενε αυξημένος. Τέλος, οι αρρυθμίες στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ φαίνεται να σχετίζονται με την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πιο συγκεκριμένα, είναι γνωστό πλέον, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της Sleep Heart Health Study, ότι οι ασθενείς με μεγάλης βαρύτητας σύνδρομο έχουν διπλάσια με τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αρρυθμιών κατά τη διάρκεια της νύχτας(247). Σχεδόν το 60% των ασθενών που φέρουν βηματοδότη ανεξαρτήτως αιτιολογίας, διαπιστώθηκε ότι έπασχαν από αδιάγνωστο ΣΑΑΥ-Υ(248). Στην περίπτωση των αρρυθμιών, όπως και στην περίπτωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, διαπιστώθηκε ότι τα επεισόδια αρρυθμίας που ελάμβαναν χώρα από τις τα μεσάνυχτα έως τις 6.00 πμ ήταν πιο συχνά στους ασθενείς εκείνους που έπασχαν από το σύνδρομο(249) Παθοφυσιολογία Το ΣΑΑΥ-Υ σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα μέσω μίας σειράς διαταραχών που προκαλεί στον οργανισμό(221, 250). Στις διαταραχές αυτές ανήκουν: α) οι μεταβολές του αερισμού που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο, οδηγώντας σε ένα μοντέλο επαναλαμβανόμενης ιστικής υποξίας, το οποίο προσομοιάζει το φαινόμενο ισχαιμίας-επαναιμάτωσης των ιστών και το οποίο προκαλεί την παραγωγή ελεύθερων ριζών και την εμφάνιση μίας σειράς οξειδωτικών μεταβολών, β) ο κατακερματισμός του ύπνου, λόγω των μικροαφυπνίσεων που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια των αποφρακτικών επεισοδίων, καθώς και γ) η δημιουργία αρνητικών ενδοθωρακικών πιέσεων κατά

67 65 τη διάρκεια των επεισοδίων αυτών. Επιπρόσθετα, οι τρεις παραπάνω διαταραχές οδηγούν με τη σειρά τους στην εμφάνιση μίας τέταρτης που χαρακτηρίζει το σύνδρομο, της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Οι βασικές αυτές διαταραχές, σε συνδυασμό με διαταραχές της πηκτικότητας, αλλά και διάφορες άλλες διαταραχές που αφορούν το μεταβολισμό της γλυκόζης και το λιπιδαιμικό προφίλ, δημιουργούν τη βάση για ένα καταρράκτη γεγονότων που, μέσω της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, τελικά, θα οδηγήσει στην αθηρωμάτωση. Πραγματικά, στους ασθενείς που πάσχουν από το ΣΑΑΥ-Υ αναγνωρίζονται σημεία πρόωρης αθηρωμάτωσης σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, με κύρια τελική εκδήλωση την ισχαιμική καρδιακή νόσο και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο(223). Πιο συγκεκριμένα, έχει γίνει φανερό ότι στην ομάδα αυτή ασθενών παρατηρείται αύξηση του πάχους του έσω και μέσου χιτώνα των καρωτίδων( ) και μάλιστα η διαταραχή αυτή είναι αντιστρεπτή μετά από θεραπευτική εφαρμογή της συσκευής CPAP. Στο ίδιο συμπέρασμα καταλήγουν και μελέτες με πειραματόζωα, όπου γίνεται φανερή η σχέση της διαλείπουσας υποξίας με την εμφάνιση αθηρωματικών πλακών. Υποξία Το ΣΑΑΥ-Υ, όπως έχει αναφερθεί ήδη, είναι ένα σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια υποξίας άλλοτε άλλης διάρκειας, βαρύτητας και συχνότητας, που ακολουθούνται από μία ραγδαία επανοξυγόνωση του αίματος(254). Η διαδικασία αυτή προσομοιάζει με το φαινόμενο της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης των ιστών, το οποίο εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της αποκατάστασης της αιματικής κυκλοφορίας σε ισχαιμικούς ή υποξικούς ιστούς. Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια υποξίας φαίνεται ότι προάγουν την παραγωγή ROS, που με τη σειρά τους ενεργοποιούν την παραγωγή μεταγραφικών παραγόντων, με κύριους εκπροσώπους τον NF-κB και τον HIF-1 (Hypoxia

68 66 Inducible Factor-1). Ο μεν NF-κB παίζει σημαντικό ρόλο στο ΣΑΑΥ-Υ, καθώς σχετίζεται με την παραγωγή μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου, φλεγμονωδών κυτταροκινών και αδιποκινών(255). Ο δε HIF-1 σχετίζεται με δύο σημαντικές λειτουργίες, τη συντονισμένη απάντηση του οργανισμού στην υποξία μέσω της έκφρασης διαφόρων γονιδίων, αλλά και την προστασία του ενδοθηλίου μέσω μείωσης της κυτταρικής βλάβης που προκαλεί η υποξία(224). Η υποξία λοιπόν ενεργοποιεί έναν καταρράκτη αντιδράσεων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και που τελικά θα οδηγήσει στην αθηρωμάτωση και στην αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Κατακερματισμός του ύπνου Ο κατακερματισμός του ύπνου πιστεύεται ότι παίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων που παρατηρούνται στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ(224). Mελέτες σε πειραματόζωα έκαναν φανερή τη συσχέτιση του κατακερματισμού του ύπνου με την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως είναι ο TNF-α και η IL-6(256). Από την άλλη πλευρά, μελέτες σε ασθενείς με έλλειψη ύπνου φανερώνουν ότι τα επίπεδα του NF-κΒ είναι αυξημένα(257). Φαίνεται λοιπόν ότι ο κατακερματισμός του ύπνου οδηγεί σε αύξηση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής, οδηγεί δηλαδή σε καταστάσεις που με τη σειρά τους θα οδηγήσουν σε αθηρωμάτωση και εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Αρνητική ενδοθωρακική πίεση Η αρνητική ενδοθωρακική πίεση είναι το αποτέλεσμα της ανεπιτυχούς αναπνευστικής προσπάθειας του ασθενούς απέναντι σε έναν αποφραγμένο αεραγωγό και συνεπάγεται σημαντικές μηχανικές, νευρολογικές, αλλά και κυκλοφορικές διαταραχές(222). Κατά τη διάρκεια, λοιπόν, των επεισοδίων αποφρακτικής άπνοιας, η αυξημένη αρνητική

69 67 ενδοθωρακική πίεση λόγω απόφραξης του φάρυγγα αυξάνει τη διατοιχωματική πίεση της καρδιάς (ενδοκοιλιακή μείον την ενδοθωρακική πίεση) και κατά συνέπεια το μεταφορτίο της αριστεράς κοιλίας(240). Επίσης, αυξάνεται και η φλεβική επιστροφή, αυξάνοντας έτσι το προφορτίο της δεξιάς κοιλίας που, σε συνδυασμό με την οφειλόμενη στην υποξία αγγειοσύσπαση των πνευμονικών αγγείων, οδηγεί σε αύξηση του μεταφορτίου της δεξιάς κοιλίας. Οι σημαντικές αυτές μεταβολές και διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια του ύπνου των ασθενών με ΣΑΑΥ-Υ έχουν τελικά ως αποτέλεσμα την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας ή ακόμα και την εμφάνιση κοιλιακών αρρυθμιών(221). Ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια υποξίας φαίνεται ότι συμβάλλουν στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος κατά τη διάρκεια του ύπνου σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ. Η ενεργοποίηση αυτή φαίνεται ότι διατηρείται και κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης και ενώ πλέον ο ασθενής δεν εμφανίζει υποξία(258). Έτσι, στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ αναγνωρίζονταιδιαταραχές της καρδιαγγειακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης με αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης και μείωση της διακύμανσης του αναπνευστικού ρυθμού(259). Από την άλλη πλευρά, σε υγιείς άνδρες, η έκθεση σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια υποξίας σχετίζεται με αύξηση της αρτηριακής πίεσης(260). Στη διαδικασία της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος καθοριστική πιστεύεται ότι είναι η συμμετοχή των πιεσο-υποδοχέων(224). Όταν αυξάνεται η αρτηριακή πίεση ο ρόλος των υποδοχέων αυτών είναι να δίνουν το ερέθισμα για αναστολή των ώσεων του συμπαθητικού νευρικού συστήματος με αποτέλεσμα τη μείωση της καρδιακής συχνότητας και κατ επέκταση τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η μειωμένη ευαισθησία των πιεσο-υποδοχέων μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση

70 68 του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ, τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια υποξίας πιθανώς να μπορούν να οδηγήσουν σε μία τέτοια μείωση της ευαισθησίας των υποδοχέων. Δεν είναι τυχαίο εξάλλου το γεγονός ότι η χορήγηση οξυγόνου 100% σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ οδηγεί σε μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας, του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης και κατά τη διάρκεια της ημέρας(259). Υπερπηκτικότητα Ένας ακόμα πιθανός μηχανισμός που συνδέει το ΣΑΑΥ-Υ με την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα είναι μια διαταραχή του πηκτικού μηχανισμού υπέρ της υπερπηκτικότητας. Πιο συγκεκριμένα, οι ασθενείς αυτοί χαρακτηρίζονται από αυξημένη τάση για θρόμβωση, παρουσιάζουν δηλαδή αύξηση του αιματοκρίτη τους, της γλοιότητας του αίματος, της ενεργότητας των αιμοπεταλίων τους και των επιπέδων στον ορό προθρομβωτικών παραγόντων, όπως το ινωδογόνο(224, 250, 261, 262). Συγκεκριμένα για το ινωδογόνο, πολλές είναι οι μελέτες εκείνες που φανερώνουν την αύξηση των επιπέδων του στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ(263, 264) και κατά κύριο λόγο των πρωινών επιπέδων(265), καθώς επίσης και τη συσχέτισή του με τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια(266). Από την άλλη πλευρά, στους ασθενείς αυτούς διαταραγμένη διαπιστώνεται και η ινωδογονολυτική τους ικανότητα. Έτσι ο αναστολέας του ενεργοποιητή του ινωδογόνου διαπιστώνεται αυξημένος και οδηγεί σε καταστολή της διαδικασίας της ινωδογονόλυσης(267, 268). Μεταβολικές διαταραχές Ένας ακόμα συνδετικός κρίκος του ΣΑΑΥ-Υ με την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα είναι η διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης. Πιστεύεται ότι υπάρχει ανεξάρτητη συσχέτιση του συνδρόμου με τη δυσανεξία στη γλυκόζη και την αυξημένη αντίσταση στην

71 69 ινσουλίνη(269). Σε μη διαβητικούς ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ διαπιστώθηκε όχι μόνο ότι υπήρχε συσχέτιση ανάμεσα στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στο σύνδρομο, αλλά και ότι υπήρχε συσχέτιση και με τη βαρύτητα της νυχτερινής υποξίας(270). Οι μηχανισμοί που μπορεί να κρύβονται πίσω από αυτή τη συσχέτιση πιθανολογείται ότι είναι η αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, μεταβολές στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια, αλλά και η ίδια η υποξία(269). Πέρα από τις διαταραχές στο μεταβολισμό της γλυκόζης που παρατηρούνται στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ, παρατηρούνται και διαταραχές που αφορούν το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών αυτών. Πιο συγκεκριμένα, σύμφωνα με μελέτες στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ παρατηρείται αύξηση της ολικής χοληστερόλης ορού και των τριγλυκεριδίων, ακόμα και αύξηση της LDL και ταυτόχρονη μείωση της HDL, χωρίς να μπορεί να ξεκαθαριστεί πλήρως ο πιθανός συγχητικός ρόλος που μπορεί να παίζει η παχυσαρκία στις διαταραχές αυτές(271, 272). Οι διαταραχές αυτές φαίνεται να αναστρέφονται μετά από θεραπευτική εφαρμογή της συσκευής CPAP(273, 274). Έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μελέτες τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε πειραματικά μοντέλα στην προσπάθεια κατανόησης και ερμηνείας των διαταραχών των λιπιδίων που παρατηρούνται στο ΣΑΑΥ-Υ. Φαίνεται, λοιπόν, με βάση τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, ότι η δυσλιπιδαιμία του ΣΑΑΥ-Υ είναι αποτέλεσμα της διαλείπουσας υποξαιμίας που τελικά οδηγεί σε αυξημένη σύνθεση λιπιδίων από το ήπαρ, αυξημένη λιπόλυση και αναστολή της κάθαρσης των λιποπρωτεϊνών(275). Οξειδωτικό στρες Το οξειδωτικό στρες στους ασθενείς που πάσχουν από το ΣΑΑΥ-Υ είναι αποτέλεσμα των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων υποξίας που, όπως έχει ήδη αναφερθεί, προσομοιάζουν το φαινόμενο της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης των ιστών(254, 276). Μελέτες σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ φανερώνουν την αύξηση

72 70 των ROS από τη μία πλευρά( ) και τη μείωση της αντιοξειδωτικής ικανότητας του οργανισμού των ασθενών αυτών από την άλλη(278, 284, 285). Έμμεση απόδειξη του οξειδωτικού στρες που υφίσταται το ενδοθήλιο των ασθενών αυτών είναι επίσης η παρατήρηση ότι η νιτροτυροσίνη ενώ στο αίμα τους δεν είναι αυξημένη(286), είναι αυξημένη σε επίπεδο ενδοθηλιακών κυττάρων(287). Είναι εντυπωσιακό ότι οι διαταραχές που οδηγούν στο οξειδωτικό στρες μπορούν να αντιμετωπισθούν, σύμφωνα με μελέτες στις οποίες σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικά η συσκευή CPAP(277, 278, 281, 282, 285). Στη μείωση του οξειδωτικού στρες και στη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ φαίνεται ότι μπορεί επίσης να συμβάλλει η χρήση αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως είναι η αλλοπουρινόλη και η βιταμίνη C(288, 289). Oι Buchner et al διαπίστωσαν κι εκείνοι με τη σειρά τους την άμεση θετική επίδραση της βιταμίνης C στην ενδοθηλιακή λειτουργία ασθενών που πάσχουν από το σύνδρομο. Ωστόσο μετά από θεραπευτική χρήση της συσκευής CPAP, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω βελτίωση με τη χορήγηση βιταμίνης C, γεγονός που φανερώνει το ρόλο που παίζει η συσκευή CPAP στον έλεγχο του οξειδωτικού στρες(290). Τελικά, η διαταραχή της ισορροπίας ανάμεσα στην παραγωγή ROS και στην αντιοξειδωτική ικανότητα του οργανισμού αποτελεί την αρχή ενός καταρράκτη διαδικασιών που οδηγεί μέσω της αύξησης του οξειδωτικού στρες στην παραγωγή μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου και προφλεγμονωδών κυτταροκινών και κατ επέκταση την προσέλκυση λευκοκυττάρων, αιμοπεταλίων και ίσως και ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείων(255). Ταυτόχρονα, παρατηρείται οξείδωση μεγαλομοριακών ουσιών, όπως είναι τα λιπίδια και το DNA. Συγκεκριμένα για τα λιπίδια, φαίνεται ότι η αυξημένη οξείδωσή τους συσχετίζεται θετικά με τον ΑΗΙ και είναι ικανή να αναστραφεί μετά από θεραπευτική εφαρμογή της συσκευής CPAP(282, 291). Η μαλονδιαλδεΰδη, δείκτης της οξείδωσης

73 71 των λιπιδίων και του οξειδωτικού στρες, παρατηρείται αυξημένη στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ και, αν και μειώνεται με τη χρήση της συσκευής CPAP, παραμένει ακόμα σε υψηλά επίπεδα(292, 293). Όσον αφορά το DNA, η αυξημένη έκκριση του δείκτη 8-hydroxy-2 -deoxyguanosine (8-OHdG) στα ούρα ασθενών που πάσχουν από σοβαρό ΣΑΑΥ-Υ αποτελεί έμμεση ένδειξη της αυξημένης οξειδωτικής βλάβης που αυτό υφίσταται(283, 293). Όλες αυτές οι διεργασίες λειτουργώντας συνεργικά οδηγούν σε βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου και σε δυσλειτουργία του. Ο ρόλος της συνύπαρξης και άλλων παθήσεων στους ασθενείς αυτούς, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρτηριακή υπέρταση και η παχυσαρκία και η συμβολή τους στην αύξηση του οξειδωτικού στρες δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένος(215). Φλεγμονή του ενδοθηλίου Σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ στην προσπάθεια διερεύνησης της φλεγμονής του ενδοθηλίου έχει πραγματοποιηθεί μία πληθώρα μελετών. Πολλές είναι οι μελέτες εκείνες που φανερώνουν αυξημένη ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής NF-κΒ σε καλλιέργειες κυττάρων όσο και στα μονοκύτταρα των ασθενών που πάσχουν από το σύνδρομο( ). Το εντυπωσιακό με τα αποτελέσματα των μελετών αυτών είναι η παρατήρηση ότι η θεραπευτική χρήση της συσκευής CPAP στους ασθενείς αυτούς επιτύγχανε αναστροφή της ενεργοποίησης του NF-κΒ. Σύμφωνα με τα ευρήματα των Dyugovskaya et al, τα μονοκύτταρα των ασθενών με ΣΑΑΥ-Υ παρουσιάζουν αυξημένη προσκόλληση στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro σε σχέση με τα μονοκύτταρα των υγιών μαρτύρων(279). Επιπλέον, σε μεταγενέστερη μελέτη των ίδιων συγγραφέων αναφέρεται ότι η υποξία, μέσω του παράγοντα NF-κΒ, οδηγεί στην καθυστερημένη απόπτωση των πολυμορφοπυρήνων, γεγονός που με τη σειρά του επιδεινώνει τη διαδικασία της φλεγμονής(300). Επίσης, έμμεση απόδειξη της ενεργοποίησης του NF-κΒ αποτελούν τα αυξημένα επίπεδα χυμοκινών,

74 72 κυτταροκινών, αγγειοδραστικών παραγόντων και μορίων προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων, των οποίων τη μεταγραφή σε γονιδιακό επίπεδο προάγει ο NF-κΒ. Ένας από τους κλασσικούς παράγοντες του οποίου η παραγωγή καθορίζεται από τον NF-κΒ είναι ο TNF-α. Διαπιστώθηκε, λοιπόν, ότι, στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ η παραγωγή του συγκεκριμένου παράγοντα από τα μονοκύτταρά τους ήταν αυξημένη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται από τα μονοκύτταρα υγιών μαρτύρων, καθώς επίσης ότι η βαρύτητα του συνδρόμου ήταν καθοριστικός ρυθμιστής των επιπέδων αυτών( ). Στις μελέτες αυτές φαίνεται ότι η θεραπευτική χρήση της συσκευής CPAP συνέβαλε στη μείωση των επιπέδων του TNF-α(307), γεγονός που συνάδει με τη μείωση και των επιπέδων του NF-κΒ μετά από χρήση της συσκευής αυτής(308). Μείωση των επιπέδων του TNF-α παρατηρείται ακόμα και μετά από χειρουργική θεραπεία του συνδρόμου(305). Τα μόρια προσκόλλησης του ενδοθηλίου αποτελούν κι αυτά με τη σειρά τους προϊόν της ενεργοποίησης του NFκΒ. Τα επίπεδα των ICAM-1, VCMA-1 και Ε-σελεκτίνης, που αποτελούν αντιπροσωπευτικούς εκπροσώπους των μορίων αυτών, έχουν μετρηθεί σε ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο και διαπιστώθηκε ότι ήταν αυξημένα σε σχέση με τους μάρτυρες και ότι η αύξηση αυτή συσχετιζόταν με τα επίπεδα της υποξίας κατά τη διάρκεια της νύχτας(307, ). Και σε αυτήν την περίπτωση η θεραπευτική χρήση της συσκευής CPAΡ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων αυτών(315, 316). Πέρα από την ενεργοποίηση του παράγοντα NF-κΒ και την αυξημένη παραγωγή του TNF-α, αλλά και διαφόρων άλλων μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου, ένας άλλος παράγοντας-δείκτης φλεγμονής που μελετήθηκε στους ασθενείς που πάσχουν από το ΣΑΑΥ-Υ, είναι η πρωτεΐνη οξείας φάσης CRP. Τα αποτελέσματα για τη CRP όμως στην ομάδα αυτή ασθενών είναι μάλλον αντιφατικά, με μία σειρά από μελέτες να υποστηρίζουν τη σχέση της με τη βαρύτητα του συνδρόμου(251, 312, ), ενώ κάποιες άλλες να

75 73 αδυνατούν να επιβεβαιώσουν τη σχέση αυτή( ). Στα ίδια αντιφατικά αποτελέσματα καταλήγουν και οι μελέτες εκείνες που στοχεύουν σε μείωση των επιπέδων της μετά από χρήση της συσκευής CPAP(325, 326, 330). Ίσως τα τόσο αντιφατικά αποτελέσματα, όσον αφορά τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη οξείας φάσης, να οφείλονται στο ρόλο που παίζει η παχυσαρκία και στον τρόπο που αυτή επιδρά στο ΣΑΑΥ-Υ, αλλά και στα επίπεδα της CRP(255, 331). Σίγουρα δεν υπάρχει απλή και εύκολη εξήγηση για τα ευρήματα αυτά, ενώ επιπλέον στοιχεία, όπως αυτά μίας μελέτης σύμφωνα με την οποία η στέρηση ύπνου συσχετίζεται με αύξηση των επιπέδων της CRP αναδεικνύουν τις σύνθετες αλληλεπιδράσεις και σχέσεις που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο(332). Τα επίπεδα της IL-6 και ο ρόλος της στη διαδικασία της φλεγμονής σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ αποτέλεσαν αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας. Από το 1997 οι Vgontzas et al ανέφεραν αυξημένα επίπεδα της IL-6 σε ασθενείς που έπασχαν από το σύνδρομο(333). Ακολούθησαν πολλές μελέτες των ίδιων, αλλά και άλλων ερευνητών, οι οποίες επιβεβαίωσαν τα ευρήματα αυτά(251, 301, 304, 312). Όπως όμως συμβαίνει και με την περίπτωση της CRP, τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά, καθώς υπάρχουν και μελέτες όπου δεν επιβεβαιώνεται σχέση της IL-6 με το σύνδρομο. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη των Mehra et al, σύμφωνα με την οποία σημαντική σχέση του συνδρόμου με την IL-6 δεν αναδείχθηκε, αλλά αναδείχθηκε με τον διαλυτό της υποδοχέα(334). Η χρήση της συσκευής CPAP θεωρήθηκε ευεργετική από κάποιους ερευνητές, καθώς επιτύγχανε τη μείωση των επιπέδων της IL-6(308, 326). Σύμφωνα όμως με κάποιους άλλους δεν παρατηρείται σημαντική μείωση των επιπέδων της(330). Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Σε ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ τόσο το οξειδωτικό στρες όσο και η φλεγμονή του ενδοθηλίου οδηγούν τελικά σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Πολλές είναι οι μελέτες εκείνες

76 74 που φανερώνουν σημαντική μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων του ΝΟ και της βιοδιαθεσιμότητάς του στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ, καθώς επίσης φανερώνουν αναστροφή της μείωσης αυτής μετά από θεραπευτική εφαρμογή της συσκευής CPAP( ). Σύμφωνα με τα μελέτες των Jelic et al σε καλλιέργειες ενδοθηλιακών κυττάρων ασθενών με ΣΑΑΥ-Υ, τα επίπεδα τόσο του ολικού όσο και του φωσφορυλιωμένου enos παρουσιάζουν σημαντική μείωση, ενώ μετά από θεραπεία με CPAP επανέρχονται σε φυσιολογικές τιμές, όπως επίσης επιστρέφει σε φυσιολογικά επίπεδα και η λειτουργικότητα του ενδοθηλίου και πιο συγκεκριμένα η ικανότητά του αγγειοδιαστολής(287, 299). Τα μειωμένα επίπεδα του ΝΟ, σε συνδυασμό με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στο ΣΑΑΥ-Υ, φαίνεται να σχετίζονται με αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης ορού που παρατηρείται σε ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο( ), μιας αύξησης που δεν θα μπορούσε να θεωρηθεί ανεξάρτητη της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, της αθηρωμάτωσης και τελικά του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου. Η λειτουργικότητα του ενδοθηλίου και η οφειλόμενη σε αυτό αγγειοδιαστολή μελετήθηκε και σε πολλές άλλες μελέτες με αντίστοιχα αποτελέσματα. Διαπιστώθηκε δηλαδή ότι το ΣΑΑΥ-Υ χαρακτηρίζεται από σημαντική μείωση της αγγειοδιασταλτικής ικανότητας του ενδοθηλίου και ότι η χρήση της συσκευής CPAP λειτουργεί θεραπευτικά(290, 344). Σε πρόσφατη μάλιστα μελέτη, διαπιστώθηκε, πέρα από τη δυσλειτουργία της αγγειοδιαστολής στους ασθενείς που έπασχαν από μεγάλης βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ, και αύξηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος που συσχετιζόταν μόνο με την ηλικία των ασθενών και το ποσοστό του χρόνου κατά τη διάρκεια του ύπνου με κορεσμό αιμοσφαιρίνης κάτω από 90%(345). Επίσης, σύμφωνα με τους Ohike et al σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ, σε συνδυασμό με τη δυσλειτουργία της αγγειοδιαστολής, παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της ADMA, αύξηση δηλαδή των επιπέδων ενός από τους αναστολείς του NOS, και αναστροφή και των δύο με τη χρήση της συσκευής CPAP(346). Μία επίσης έμμεση απόδειξη της

77 75 ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην ομάδα αυτή ασθενών προκύπτει από την παρατήρηση της αυξημένης απόπτωσης ενδοθηλιακών κυττάρων που παρατηρείται και που μπορεί να μειωθεί με τη χρήση της συσκευής CPAP(347).

78 76

79 4. Χρόνια νεφρική νόσος, σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακα νοσηματα Χρόνια νεφρική νόσος και Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου Επιπολασμός Ήδη από το 1982 υπάρχει μελέτη δημοσιευμένη σε γερμανικό περιοδικό σχετικά με τις διαταραχές ύπνου στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(348). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, 14 από τους 22 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που έλαβαν μέρος ανέφεραν μειωμένο και κατακερματισμένο ύπνο, καθώς και αύξηση του χρόνου παραμονής στο κρεβάτι χωρίς να επιτυγχάνεται ύπνος. Στα επόμενα χρόνια, έλαβαν χώρα πολλές μελέτες σχετικές με την παρουσία του ΣΑΑΥ-Υ στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ. Σήμερα, το σύνδρομο αυτό θεωρείται ότι είναι ιδιαίτερα συχνό στους ασθενείς με XNΝ τελικού σταδίου και ιδιαίτερα σε εκείνους που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση, με μια συχνότητα που στις διάφορες μελέτες κυμαίνεται από 30 έως 80%( ). Φαίνεται μάλιστα ότι η συχνότητα του συνδρόμου παραμένει εξίσου υψηλή στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, σε αυτούς υπό περιτοναϊκή κάθαρση και στους μεταμοσχευμένους ασθενείς(377). Δυστυχώς οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στο χώρο αυτό στην πλειονότητά τους παρουσιάζουν προβλήματα

80 78 σχεδιασμού(378). Πιο συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα πολλών από αυτές στηρίζονταν μόνο στη χρήση ερωτηματολογίων ύπνου, όπως το ερωτηματολόγιο του Βερολίνου και η κλίμακα Epworth, τα οποία, αν και αξιόπιστα για το γενικό πληθυσμό δεν είναι σταθμισμένα για την ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ( ), και σε όχι πλήρη πολυ-υπνογραφία, που θεωρείται η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση του ΣΑΑΥ-Υ(194). Επιπλέον, σε πολλές μελέτες, η επιλογή των ασθενών που έλαβαν μέρος έγινε είτε με κριτήριο την παρουσία ή την απουσία συμπτωμάτων ενδεικτικών διαταραχής του ύπνου. Πρόβλημα επίσης σημαντικό στις μελέτες αυτές αποτελεί η συνύπαρξη και άλλων νοσογόνων καταστάσεων στους συμμετέχοντες ασθενείς, με πιο συχνά τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τον σακχαρώδη διαβήτη και την παχυσαρκία(379). Παρόλα όμως τα προαναφερθέντα προβλήματα και το μικρό μέγεθος των δειγμάτων, στις περισσότερες μελέτες είναι ξεκάθαρο ότι το ΣΑΑΥ-Υ εμφανίζει ανησυχητικά υψηλό επιπολασμό στους ασθενείς με ΧΝΝ(380). Στην προσπάθεια να εξαλειφθούν τα προβλήματα αυτά, ο Unruh μελέτησε μία τυχαία επιλεγμένη ομάδα ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση τρεις φορές την εβδομάδα, σε σύγκριση με oμάδα ασθενών που σχηματίσθηκε από τους συμμετέχοντες στη Sleep Heart Health Study(378). Πιο συγκεκριμένα, έγινε σύγκριση ανάμεσα σε 46 ηλικιωμένους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και 137 συμμετέχοντες στη Sleep Heart Health Study, που είχαν επιλεγεί λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία, το φύλο, τον ΒΜΙ και τη φυλή. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών εμφάνισε 4πλάσιο επιπολασμό του ΣΑΑΥ-Υ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου και βαρύτερη υποξυγοναιμία κατά τη διάρκεια του ύπνου. Επιπλέον, οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς είχαν μικρότερη διάρκεια ύπνου και μεγαλύτερο κατακερματισμό του ύπνου. Ο επιπολασμός όμως του συνδρόμου φαίνεται να είναι ιδιαίτερα αυξημένος όχι μόνο στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση, αλλά και στους ασθενείς με ηπιότερου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας(380,

81 79 382). Οι Markou et al διαπίστωσαν ότι, σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <40 ml/min και πριν την ένταξή τους σε εξωνεφρική κάθαρση, το 54,3% έπασχε από ΣΑΑΥ-Υ και ο ΑΗΙ παρουσίαζε αρνητική συσχέτιση με την κάθαρση κρεατινίνης(383). Οι Roumelioti et al με τα ευρήματα της δικής τους μελέτης επιβεβαίωσαν την αυξημένη συχνότητα του συνδρόμου ακόμα και σε ασθενείς με ήπια ΧΝΝ(384), ενώ οι Αgrawal et al παρατήρησαν ότι σε παχύσαρκους ασθενείς η αύξηση της βαρύτητας του ΣΑΑΥ-Υ συσχετίζεται με αύξηση της κρεατινίνης ορού(385). Αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στον ΑΗΙ και την κάθαρση κρεατινίνης διαπίστωσαν και οι Sakaguchi et al, οι οποίοι μελέτησαν 100 ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <89 ml/min. Στη μελέτη αυτή η συχνότητα του συνδρόμου άγγιζε το 65% και ήταν εντυπωσιακή η διαπίστωση ότι, για κάθε μείωση της κάθαρσης κατά 10 ml/ min η πιθανότητα εμφάνισης του συνδρόμου αυξανόταν κατά 42%, ακόμα και μετά από προσαρμογή για την ηλικία, τον ΒΜΙ και την ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη(386). Τέλος, η μελέτη των Sim et al αποτελεί σημείο αναφοράς καθώς περιελάμβανε ασθενείς που προήλθαν από τα αρχεία καταγραφής του συστήματος υγείας της Νότιας Καλιφόρνιας και ανέδειξε και αυτή με τη σειρά της τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του ΣΑΑΥ-Υ σε ασθενείς ακόμα και με ήπια έκπτωση της νεφρικής τους λειτουργίας(387) Παράγοντες κινδύνου Η μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο και η παχυσαρκία αποτελούν τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του ΣΑΑΥ-Υ όσον αφορά στο γενικό πληθυσμό. Οι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Φαίνεται μάλιστα ότι σε πολλές περιπτώσεις παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου που περιγράφονται για το γενικό πληθυσμό(377, 379, 388, 389). Το γεγονός αυτό ίσως να αποτελεί ένδειξη

82 80 αδυναμίας των ίδιων των μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί έως σήμερα να αναδείξουν ισχυρές συσχετίσεις του ΣΑΑΥ-Υ με τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου στο συγκεκριμένο πληθυσμό, καθώς στις περισσότερες από αυτές το δείγμα ασθενών ήταν πολύ μικρό(379). Πιο συγκεκριμένα, αναφορικά με την ηλικία, το φύλο και την παχυσαρκία τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντιφατικά. Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν ότι οι τρεις αυτοί παράγοντες κινδύνου δεν συσχετίζονται με το ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση ή συσχετίζονται ασθενώς(350, 355, 356, ), ενώ υπάρχουν από την άλλη πλευρά μελέτες που κατάφεραν να αναδείξουν ισχυρές τις συσχετίσεις αυτές(372, 373, 393). Ειδικότερα για τον ΒΜΙ, στην πλειονότητα των μελετών, η συσχέτισή του με την εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση δεν είναι ισχυρή και οι ασθενείς αυτοί φαίνεται να μην είναι τόσο παχύσαρκοι όσο οι ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ που προέρχονται από τον γενικό πληθυσμό. Πιθανώς, στους ασθενείς με ΧΝΝ να μην είναι τελικά η παχυσαρκία που προκαλεί την απόφραξη των ανώτερων αναπνευστικών οδών, αλλά το οίδημα στην περιοχή λόγω υπερφόρτωσης με υγρά(394). Ακόμα και η εκδήλωση του ΣΑΑΥ-Υ στην ομάδα αυτή ασθενών παρουσιάζει κάποιες ιδιαιτερότητες. Το έντονο ροχαλητό, τα επεισόδια άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου που καταγράφονται από το/τη σύντροφο, καθώς επίσης και η πρωινή κεφαλαλγία δεν θεωρούνται αξιόπιστα διαγνωστικά του συνδρόμου κριτήρια για τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση(392). Πιο συγκεκριμένα, το ροχαλητό στους ασθενείς αυτούς δεν είναι τόσο συνηθισμένο ούτε τόσο έντονο όσο στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ χωρίς ΧΝΝ. Επίσης, δεν περιγράφονται από τους συντρόφους των ασθενών αυτών τόσο συχνά επεισόδια άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Από την άλλη πλευρά, συμπτώματα τα οποία παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ, όπως είναι η ημερήσια υπνηλία, η έντονη καταβολή, η κατάθλιψη, η νοητική και η σεξουαλική δυσλειτουργία,

83 81 είναι επίσης συμπτώματα που παρατηρούνται σε ασθενείς με ουραιμία, γεγονός που καθιστά τη διάγνωση του συνδρόμου δύσκολη(388, 389). Έτσι, τελικά, η κλινική εκδήλωση του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου αποτελεί μία διαγνωστική και θεραπευτική πρόκληση Παθοφυσιολογία Ο υψηλός επιπολασμός του ΣΑΑΥ-Υ στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα του συνδυασμού μίας πληθώρας παραγόντων(377, 379, 380, 388, 389, 395, 396). Ανάμεσα στους παράγοντες αυτούς, καθοριστικό ρόλο φαίνεται να παίζει η ουραιμία και οι ουραιμικές τοξίνες, η υποκαπνία από μεταβολική οξέωση και η οξυαιμία, το οίδημα των ανώτερων αναπνευστικών οδών λόγω υπερφόρτωσης με υγρά, ο μειωμένος μυϊκός τόνος και η νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Επιπρόσθετα, η αναιμία, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, καθώς και άλλα συνυπάρχοντα νοσήματα, η λήψη φαρμάκων, όπως υπναγωγών, παυσίπονων και κάποιων αντιυπερτασικών, ψυχολογικοί παράγοντες αλλά και ιδιαιτερότητες όσον αφορά τον τρόπο ζωής μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην εμφάνιση διαταραχών του ύπνου(395, 396). Ακόμα και τα υψηλά επίπεδα κάποιων κυτταροκινών που περιγράφονται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς πιστεύεται ότι σχετίζονται με την αυξημένη συχνότητα διαταραχών του ύπνου(397, 398). Σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση, οι Beecroft et alπεριέγραψαν σημαντικές μεταβολές στην ευαισθησία του αναπνευστικού συστήματος και των κεντρικών και περιφερικών χημειοϋποδοχέων(390). Πιο συγκεκριμένα, διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία του αναπνευστικού στην υπερκαπνία, η οποία συσχετίζεται θετικά με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ-Υ, καθώς επίσης και αυξημένη ευαισθησία των κεντρικών και περιφερικών χημειοϋποδοχέων, οι οποίοι ελέγχουν την

84 82 αναπνευστική ώση. Οι μεταβολές αυτές προδιαθέτουν στην εμφάνιση του συνδρόμου και πιστεύεται ότι στην συγκεκριμένη ομάδα ασθενών είναι απόρροια της ίδιας της ουραιμίας αλλά και της υποκαπνίας, αποτέλεσμα της προσπάθειας του οργανισμού να αντιρροπήσει τη μεταβολική οξέωση. Την άποψη αυτή ενισχύουν τα αποτελέσματα επόμενης μελέτης των ίδιων ερευνητών σύμφωνα με την οποία η μείωση της ευαισθησίας των χημειοϋποδοχέων στην υπερκαπνία, που παρατηρείται μετά από μετακίνηση των ασθενών από την κλασική σε νυχτερινή αιμοκάθαρση, συνεπάγεται και μείωση της βαρύτητας του ΣΑΑΥ-Υ(399). Πέρα όμως από τις μεταβολές στην ευαισθησία των χημειουποδοχέων που μπορούν να ερμηνεύσουν μερικώς την εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ σε ασθενείς με ΧΝΝ, υπάρχουν, όπως προαναφέρθηκε, και άλλοι παράγοντες που απειλούν τη βατότητα του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος στους ασθενείς αυτούς. Το οίδημα των ανώτερων αναπνευστικών οδών, αποτέλεσμα της υπερφόρτωσης με υγρά, ανήκει στους παράγοντες αυτούς. Φαίνεται ότι από τη μία πλευρά το εύρος του φάρυγγα ασθενών με ΧΝΝ είναι μικρότερο αυτού των μαρτύρων(394). Από την άλλη πλευρά φαίνεται ότι στους ασθενείς αυτούς κατά τη διάρκεια της νύχτας, υγρό μετακινείται από τα κάτω άκρα προς τον λαιμό, αυξάνοντας την περίμετρό του και παίζοντας σημαντικό ρόλο στην αύξηση της χρονικής διάρκειας των αποφρακτικών επεισοδίων(400). Σε πρόσφατη μάλιστα μελέτη αναφέρεται ότι η υπερφόρτωση με υγρά και η μετακίνησή τους κατά τη διάρκεια του ύπνου σχετίζεται με αύξηση του όγκου της έσω σφαγίτιδας και με οίδημα του βλεννογόνου του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος(401). Αποτέλεσμα αυτών των μεταβολών που πραγματοποιούνται στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα είναι η αυξημένη τάση του φάρυγγα για απόφραξη. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, δεν είναι τυχαίο το γεγονός ότι στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση μετακίνησή τους από την κλασική σε νυχτερινή αιμοκάθαρση φαίνεται ότι αυξάνει το εύρος του φάρυγγα, προφανώς λόγω της αποτελεσματικής απομάκρυνσης υγρών(402). Τα ίδια

85 83 ευρήματα διαπιστώθηκαν και σε ασθενείς που μετακινήθηκαν από τη συνεχή φορητή σε νυχτερινή περιτοναϊκή κάθαρση. Πιο συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε μείωση της συχνότητας του ΣΑΑΥ-Υ αποτέλεσμα της αύξησης του εύρους του φάρυγγα, όπως απεικονίστηκε με μαγνητική τομογραφία(403, 404). Τα ευεργετικά αποτελέσματα της νυχτερινής κάθαρσης (αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής κάθαρσης), όμως, δεν περιορίζονται μόνο στην απομάκρυνση υγρών από τον οργανισμό των ασθενών με ΧΝΝ(364). Πιστεύεται ότι η εντυπωσιακή βελτίωση που προσφέρουν στη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας του συνδρόμου είναι επίσης αποτέλεσμα της καλύτερης κάθαρσης που παρέχουν στους ασθενείς αυτούς. Η δυσλειτουργία των μυών του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, εξάλλου, είναι αποτέλεσμα της νευροπάθειας και της μυοπάθειας που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΧΝΝ, ως αποτέλεσμα του ουραιμικού περιβάλλοντος(405, 406) ή μπορεί να οφείλεται και σε άλλα υποκείμενα νοσήματα πέρα της ΧΝΝ, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης(389). Η νυχτερινή αιμοκάθαρση θεωρείται σήμερα ως μία πιθανή θεραπεία σε ασθενείς με βαριάς μορφής ΣΑΑΥ-Υ τόσο γιατί, όπως ήδη φάνηκε, βελτιώνει την κάθαρση ουσιών όσο και γιατί αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την υπερφόρτωση με υγρά. Τα ίδια αποτελέσματα θεωρείται ότι θα μπορούσε να προσφέρει και η μεταμόσχευση νεφρού. Πραγματικά έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ασθενών που παρουσίασαν βελτίωση ή ακόμα και θεραπεία του συνδρόμου μετά από επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού(391, ). Το παράδοξο όμως είναι ότι σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες ο επιπολασμός του συνδρόμου στην ομάδα αυτή ασθενών είναι αντίστοιχος του επιπολασμού του συνδρόμου στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση(380, 410). Ενώ λοιπόν η μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να θεωρηθεί ως μία πιθανή θεραπεία του ΣΑΑΥ-Υ, ταυτόχρονα, αποτελεί και μία κατάσταση η οποία προδιαθέτει στην εμφάνισή του. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία και κυρίως η χρήση των κορτικοστεροειδών συσχετίζονται με την εμφάνιση

86 84 χαρακτηριστικών που προσομοιάζουν το σύνδρομο Cushing, όπως είναι η πρόσληψη βάρους, η παχυσαρκία, η ανισότιμη κατανομή του λίπους και η εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου, και πιθανολογείται ότι αποτελούν τον κύριο παράγοντα αύξησης του επιπολασμού του ΣΑΑΥ-Υ σε μεταμοσχευμένους ασθενείς(380). Φαίνεται τελικά ότι οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αύξηση του επιπολασμού του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση είναι πολλοί και σύνθετοι. Πέρα από τους μηχανισμούς που έχουν ήδη περιγραφεί, πρέπει να ληφθεί υπόψη και ο πιθανός ρόλος δύο ακόμα παραγόντων, αυτών της ηλικίας και του φύλου. Όσον αφορά στην ηλικία, τόσο η ΧΝΝ όσο και το ΣΑΑΥ-Υ είναι διαταραχές των οποίων η εμφάνιση σχετίζεται με την αύξησή της, οπότε, η πιθανότητα συνύπαρξης ΧΝΝ και ΣΑΑΥ-Υ αυξάνεται κι αυτή με τη σειρά της. Όσον αφορά το φύλο, είναι γνωστό ότι, για τις γυναίκες στο γενικό πληθυσμό, ο επιπολασμός του ΣΑΑΥ-Υ αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση και γίνεται περίπου ίσος με αυτόν των ανδρών. Στην περίπτωση της ΧΝΝ τελικού σταδίου, διάφορες ορμονικές μεταβολές που λαμβάνουν χώρα συμβάλλουν στην εμφάνιση ανωοθυλακιορρηξίας και αμηνόρροιας, οδηγώντας με τον τρόπο αυτό έμμεσα σε εξάλειψη των διαφορών ανάμεσα στα δύο φύλα(388).

87 Καρδιαγγειακά νοσήματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και Σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου Η συσχέτιση ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, και πιο συγκεκριμένα ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και την αρτηριακή υπέρταση, την ισχαιμική καρδιακή νόσο, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τις αρρυθμίες και τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, είναι πλέον γνωστή και αποδεδειγμένη όσον αφορά στον γενικό πληθυσμό. Από την άλλη πλευρά, τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς με ΧΝΝ, ακόμα και πολύ πριν καταλήξουν σε ΧΧΝ τελικού σταδίου, οπότε είναι αναγκαίο να υποβληθούν σε εξωνεφρική κάθαρση. Αν και η συσχέτιση του ΣΑΑΥ-Υ με την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ και οι μακροχρόνιες επιδράσεις του παραμένουν ακόμη σε μεγάλο βαθμό ασαφείς, φαίνεται ότι η αναγνώρισή του ως παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου έχει μεγάλη σημασία και η σωστή αντιμετώπισή του ίσως να παίζει καθοριστικό ρόλο στην έκβαση των ασθενών αυτών(379, 388). Έχει γίνει ήδη εκτεταμένη αναφορά στο ρόλο που μπορεί να παίζει η διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου τόσο στους ασθενείς που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ όσο και στους ασθενείς με ΧΝΝ. Στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ και ΣΑΑΥ-Υ φαίνεται ότι τα επεισόδια νυχτερινής υποξίας συσχετίζονται με την εμφάνιση αλλαγών στον έλεγχο του καρδιαγγειακού συστήματος από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και προδιαθέτουν στην αναδιαμόρφωση (remodeling) της αριστεράς κοιλίας και στην ανάπτυξη συγκεντρικής υπερτροφίας με φυσικό επακόλουθο τελικά να συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα. Τα τελευταία 15 χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μελέτες στην προσπάθεια να διαλευκανθεί η σχέση ανάμεσα

88 86 στη ΧΝΝ τελικού σταδίου, το ΣΑΑΥ-Υ και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Ήδη από το 1998, οι Zoccali et al μελέτησαν την επίδραση της νυχτερινής υποξίας στην αρτηριακή πίεση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών και στο dipping/non-dipping προφίλ τους(411). Τριάντα δύο ασθενείς υπό αιμοκάθαρση έλαβαν μέρος στη συγκεκριμένη μελέτη. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής τους πίεσης και σε νυχτερινή οξυμετρία την επόμενη ημέρα μίας καθορισμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η νυχτερινή υποξία συσχετίζεται με το non-dipping προφίλ των ασθενών, καθώς επίσης και με την παρουσία συγκεντρικής υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας και της αναδιαμόρφωσής της ανεξάρτητα από την ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης ή κάποιου άλλου γνωστού προδιαθεσικού παράγοντα. Το αδύναμο σημείο της μελέτης αυτής, όπως επισημάνει και ο ίδιος ο ερευνητής, πέρα από το μικρό δείγμα ασθενών, είναι ότι τα ευρήματα στηρίζονται στις μετρήσεις της υποξίας με οξύμετρο, ενώ δεν πραγματοποιήθηκε στους ασθενείς πλήρης πολυυπνογραφική μελέτη. Επομένως, τα επεισόδια υποξίας που καταγράφηκαν δεν είναι απαραιτήτως απόδειξη της παρουσίας του ΣΑΑΥ-Υ, γιατί μπορεί να είναι στα πλαίσια κάποιου άλλου νοσήματος, όπως για παράδειγμα πνευμονικής νόσου. Οι Benz et al το 2000 υποβάλλουν 29 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, οι οποίοι ανέφεραν διαταραχές ύπνου ή ημερήσια υπνηλία, σε πλήρη πολυ-υπνογραφία(362). Κατά την παρακολούθηση των ασθενών αυτών, έγινε φανερό ότι το σύνδρομο των ανήσυχων ποδιών αλλά και το σύνολο των αφυπνίσεων κατά τη διάρκεια του ύπνου ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς που πέθαναν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε σχέση με αυτούς που επιβίωσαν. Οι ερευνητές μάλιστα καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, τόσο το σύνδρομο των ανήσυχων ποδιών όσο και οι αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου μπορούσαν να προβλέψουν τη θνητότητα στους αιμοκαθαιρόμενους

89 87 ασθενείς, ανεξάρτητα από άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Το 2001 οι Zoccali et al δημοσιεύουν μία νέα μελέτη σχετικά με την επίδραση της νυχτερινής υποξίας στη διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας(412). Στη μελέτη συμμετείχαν 50 ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση, οι 40 από τους οποίους υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση και οι 10 σε περιτοναϊκή κάθαρση, και οι οποίοι δεν έπασχαν ήδη από ΣΑΑΥ-Υ ή από νόσο του αναπνευστικού συστήματος ή οποιαδήποτε άλλη νόσο που θα μπορούσε να οδηγήσει στην εμφάνιση του συνδρόμου ανεξάρτητα από την ίδια τη ΧΝΝ. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε δοκιμασία λειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (παρασυμπαθητικός έλεγχος της καρδιακής συχνότητας και αντίδραση της αρτηριακής πίεσης στην όρθια θέση), σε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής τους πίεσης και σε νυχτερινή οξυμετρία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος που παρατηρείται στους ασθενείς με ΧΝΝ υπό εξωνεφρική κάθαρση φαίνεται να είναι ο ενδιάμεσος σύνδεσμος ανάμεσα στη νυχτερινή υποξία και στην υπερτροφία και αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας. Την ίδια χρονιά, ο ίδιος ερευνητής δημοσιεύει μία ακόμα εργασία του που αφορά την επίδραση της νυχτερινής υποξίας στην αριστερά κοιλία των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών(413). Τριάντα οκτώ αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς συμμετείχαν στη συγκεκριμένη μελέτη και υποβλήθηκαν σε νυχτερινή οξυμετρία την επόμενη νύχτα μίας καθορισμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης και σε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής τους πίεσης. Φαίνεται για ακόμα μία φορά ότι η νυχτερινή υποξία παίζει σημαντικό ρόλο στην πάχυνση του τοιχώματος της αριστεράς κοιλίας και στην ανάπτυξη συγκεντρικής υπερτροφίας και αναδιαμόρφωσής της. Επιπλέον, στη μελέτη αυτή έγινε φανερό ότι η βαρύτητα της νυχτερινής υποξίας, ενώ δεν παρουσιάζει συσχέτιση με την αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της ημέρας, συσχετίζεται θετικά με τον λόγο της

90 88 συστολικής αρτηριακής πίεσης τη νύχτα προς τη συστολική αρτηριακή πίεση την ημέρα. Συνεχίζοντας το 2002, οι Zoccali et al μελέτησαν 50 ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση(414). Στη μελέτη αυτή ερευνήθηκε η πιθανή επίδραση της νυχτερινής υποξίας στη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα στην ομάδα αυτή ασθενών. Διαπιστώθηκε ότι ενώ ο μέσος κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του αίματος σε οξυγόνο, κατά τη διάρκεια της νύχτας, ο ελάχιστος κορεσμός και ο αριθμός των επεισοδίων υποξίας δεν διέφεραν στους ασθενείς που πέθαναν ή όχι κατά το follow-up, ο μέσος κορεσμός της αιμοσφαιρίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερος στους ασθενείς που εμφάνισαν καρδιαγγειακά επεισόδια. Πιο συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε ότι μείωση κατά 1% του μέσου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου συσχετίζεται με 33% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρων και μη καρδιαγγειακών επεισοδίων. Το 2004 οι Chan et al δημοσίευσαν μία μελέτη σχετικά με την επίδραση της νυχτερινής αιμοκάθαρσης τόσο στη νυχτερινή υποξία όσο και στη διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(371). Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν 9 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία πριν και μετά την αλλαγή από την κλασσική σε νυχτερινή αιμοκάθαρση, και 10 μάρτυρες. Μετά την έναρξη της νυχτερινής αιμοκάθαρσης μειώθηκε η συχνότητα των επεισοδίων άπνοιας και υπόπνοιας, αλλά και ο βαθμός της υποξίας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της καρδιακής συχνότητας και επιτεύχθηκε ισορροπία μεταξύ της δράσης του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος πάνω στις διακυμάνσεις της καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Oι Jung et al μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στη νυχτερινή υποξία από τη μία πλευρά και στη στεφανιαία νόσο από την άλλη σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(372). Στη μελέτη συμμετείχαν 26 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία και σε αξονική στεφανιογραφία στην αρχή

91 89 της μελέτης και μετά από 6 μήνες, ώστε να ποσοτικοποιηθεί η επασβέστωση των στεφανιαίων αγγείων τους. Από τους ασθενείς αυτούς, 9 δεν έπασχαν από το ΣΑΑΥ-Υ ή έπασχαν από ήπιας βαρύτητας σύνδρομο, 9 έπασχαν από μέτριας βαρύτητας και οι υπόλοιποι 8 από μεγάλης βαρύτητας. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η βαρύτητα των επασβεστώσεων των στεφανιαίων αγγείων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών παρουσιάζει στατιστικώς σημαντική θετική συσχέτιση με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ-Υ, καθώς επίσης και με τα επεισόδια αποκορεσμού κατά τη διάρκεια του ύπνου. Ο ίδιος ερευνητής αργότερα μελέτησε τις διαταραχές ύπνου στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και τη σχέση που μπορεί αυτές να έχουν με την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου(415). Οι 50 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη υποβλήθηκαν κατά την ένταξή τους σε πλήρη πολυ-υπνογραφία και εν συνεχεία παρακολουθήθηκαν για χρονικό διάστημα με διάμεσο τους 48 μήνες (εύρος: μήνες) με καταληκτικά σημεία τον θάνατο, την μεταμόσχευση ή την ολοκλήρωση της μελέτης. Το σύνδρομο των ανήσυχων ποδιών, ο χρόνος με κορεσμό της αιμοσφαιρίνης του αίματος κάτω από 90%, καθώς και ο μέσος κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του αίματος ήταν οι παράμετροι εκείνες που συσχετίστηκαν με τη θνητότητα στους ασθενείς αυτούς. Είναι ενδιαφέρον μάλιστα το γεγονός ότι ο ΑΗΙ, που αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο του ΣΑΑΥ-Υ, δεν παρουσίαζε συσχέτιση με τη θνητότητα, ενώ ο χρόνος με κορεσμό της αιμοσφαιρίνης του αίματος κάτω από 90% συσχετίστηκε με βιοχημικούς δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου και με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου. Το 2011 δημοσιεύθηκε η μελέτη των Masuda et al η οποία μελετούσε και αυτή με τη σειρά της την επίδραση των διαταραχών του ύπνου στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου και της θνητότητας(416). Ενενήντα τέσσερις ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε οξυμετρία τη νύχτα μετά την προγραμματισμένη συνεδρία αιμοκάθαρσής τους, παρακολουθήθηκαν για έναν ολόκληρο χρόνο. Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς που εμφάνιζαν διαταραχές του ύπνου

92 90 εμφάνιζαν αύξηση της θνητότητας γενικά αλλά και ειδικότερα από καρδιαγγειακά νοσήματα. Επιπλέον, έγινε φανερό ότι ο αριθμός των επεισοδίων αποκορεσμού της αιμοσφαιρίνης του αίματος κατά τη διάρκεια του ύπνου δεν αποτελούν δείκτη μόνο του ΣΑΑΥ-Υ, αλλά και προγνωστικό δείκτη θνητότητας για την ομάδα αυτή ασθενών. Oι Abdel-Kader et al σε μία πρόσφατη δημοσίευση του 2012 μελέτησαν τη σχέση ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και την ανθεκτική υπέρταση σε ασθενείς που δεν έπασχαν από ΧΝΝ, σε ασθενείς με ΧΝΝ, αλλά και σε ασθενείς με τελικού σταδίου ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση(417). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέτρηση της αρτηριακής τους πίεσης και πολυ-υπνογραφία στο σπίτι τους. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, ανθεκτική υπέρταση και σοβαρής βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ είναι στατιστικώς σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ. Μάλιστα το 30% των ασθενών με ΧΝΝ εμφάνιζαν ανθεκτική υπέρταση και περίπου το 25% έπασχαν από σοβαρής βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ. Στην ομάδα των ασθενών υπό αιμοκάθαρση που έπασχαν από ΣΑΑΥ-Υ, η πιθανότητα να πάσχουν και από ανθεκτική υπέρταση ήταν επταπλάσια των μαρτύρων. Οξειδωτικό στρες, φλεγμονή του ενδοθηλίου και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Η αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα που περιγράφεται στους ασθενείς που πάσχουν από ΧΝΝ, αλλά και σε εκείνους που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ, όπως έχει γίνει ήδη φανερό, σχετίζεται άμεσα με το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή του ενδοθηλίου και κατ επέκταση με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που περιγράφεται σε αυτές τις ομάδες ασθενών. Αναγνωρίζοντας το ΣΑΑΥ-Υ ως παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς με ΧΝΝ υπό εξωνεφρική κάθαρση, γεννάται η ανάγκη διερεύνησης του ρόλου που μπορεί να παίζει αυτό στην επίταση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Λίγες είναι οι σχετικές μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί

93 91 τα τελευταία χρόνια με σημαντικό μειονέκτημα πολλών από αυτές τη χρήση ερωτηματολογίων για την αναγνώριση του ΣΑΑΥ-Υ και όχι πλήρους πολυ-υπνογραφίας. Το 2005 δημοσιεύθηκε η μελέτη του Jung για την αντιοξειδωτική ικανότητα αιμοκαθαιρόμενων ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία και έπασχαν από ΣΑΑΥ-Υ(372). Διαπιστώθηκε αρνητική συσχέτισή της με το ODI (oxygen desaturation index), τον αριθμό των επεισοδίων δηλαδή αποκορεσμού της αιμοσφαιρίνης του αίματος ανά ώρα ύπνου, και θετική με τον μέσο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης, τον ελάχιστο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης και τον συνολικό χρόνο ύπνου με κορεσμό αιμοσφαιρίνης <90%. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η υποξία κατά τη διάρκεια του ύπνου στους ασθενείς αυτούς σχετίζεται με μείωση της αντιοξειδωτικής τους ικανότητας. Οι Lim et al μελέτησαν και αυτοί με τη σειρά τους το οξειδωτικό στρες και την ενεργοποίηση του ενδοθηλίου σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς(418). Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη συγκεκριμένη μελέτη χωρίστηκαν σε δύο ομάδες υψηλού και χαμηλού κινδύνου για ΣΑΑΥ-Υ με βάση τα αποτελέσματα του ερωτηματολογίου του Βερολίνου. Σύμφωνα με τους ερευνητές, οι ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν αυξημένα επίπεδα δεικτών οξειδωτικού στρες και πιο συγκεκριμένα της νιτροτυροσίνης πλάσματος, της πρωτεϊνικής καρβονύλης και της μαλονδιαλδεΰδης. Στην ομάδα αυτή ασθενών υπάρχουν ενδείξεις αυξημένης φλεγμονής του ενδοθηλίου με αυξημένα τα επίπεδα των CD 40 συνδέσμων, αν και τα επίπεδα των CRP και VCAM δεν είναι αυξημένα. Την ίδια χρονιά (2009) δημοσιεύτηκε η μελέτη των Koehnlein et al που αφορούσε τα επίπεδα της CRP και της τροπονίνης σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, χρησιμοποιώντας ως μάρτυρες άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που επισκέπτονταν μία μονάδα μελέτης διαταραχών ύπνου(419). Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς και μάρτυρες υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία. Διαπιστώθηκε αύξηση των επιπέδων της CRP στους ασθενείς που έπασχαν από ΣΑΑΥ-Υ είτε ήταν

94 92 αιμοκαθαιρόμενοι είτε είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία και αύξηση των επιπέδων της τροπονίνης μόνο στην ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που έπασχαν από ΣΑΑΥ-Υ, υποδηλώνοντας την σχέση των διαταραχών του ύπνου στο καρδιακό στρες και στη χρόνια φλεγμονή στους ασθενείς αυτούς. Το 2009 δημοσιεύθηκε και η μελέτη των Lee et al(420) οι οποίοι σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία μελέτησαν τα επίπεδα του ουρικού οξέως, ενός παράγοντα που θεωρείται ως αντιοξειδωτικός παράγοντας στους ασθενείς αυτούς, της CRP και της IL-6. Φαίνεται ότι τα επίπεδα του ουρικού οξέος συσχετίζονται θετικά με το συνολικό χρόνο ύπνου και αρνητικά με τους δείκτες ΑΗΙ και ODI, ενώ τα επίπεδα της CRP συσχετίζονται θετικά με τον δείκτη LMI (Limb Movement Index).

95 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 93

96 94

97 95 1. Ερευνητικό πρωτόκολλο 1.1 Δείγμα ασθενών Στη μελέτη συμμετείχαν 37 ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών, οι οποίοι έπασχαν από ΧΝΝ τελικού σταδίου και ήταν σταθεροποιημένοι σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής τους λειτουργίας με αιμοκάθαρση για διάστημα τουλάχιστον 3 μηνών. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με αυτοάνοσα ή κακοήθη νοσήματα και χρόνια ηπατοπάθεια, προκειμένου να αποκλεισθεί η ενδεχόμενη επίδραση των παραπάνω νοσημάτων στα επίπεδα των κυτταροκινών. Κανένας ασθενής κατά την ένταξή του στη μελέτη δεν ελάμβανε αντιβιοτικά, κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά. 1.2 Ερευνητική μέθοδος Οι 37 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μέρος στη μελέτη, προήλθαν από τη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού της Α Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ» και από τη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού του Γενικού Νοσοκομείου Πολυγύρου Χαλκιδικής. Η επιλογή τους έγινε με βάση τα προαναφερθέντα κριτήρια συμμετοχής και αποκλεισμού από τη μελέτη και χωρίς να έχει προηγηθεί λήψη ιστορικού σχετικού με τον ύπνο των ασθενών αυτών και τις πιθανές του διαταραχές.

98 96 Κατά την πρώτη φάση της μελέτης, πραγματοποιήθηκε λεπτομερής λήψη του ιατρικού ιστορικού (ατομικού και οικογενειακού) των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών και καταγραφή της λήψης ή μη φαρμακευτικών σκευασμάτων. Επίσης, δόθηκε έμφαση στη λήψη του σχετιζόμενου με τον ύπνο τους ιστορικού και τους ζητήθηκε να συμπληρώσουν ειδικά ερωτηματολόγια ύπνου, το ερωτηματολόγιο του Βερολίνου και την κλίμακα Epworth. Το ερωτηματολόγιο του Βερολίνου είναι ένα τεστ 10 ερωτήσεων που αποτελεί ένα γνωστό για την ακρίβειά του εργαλείο πρόβλεψης της παρουσίας του ΣΑΑΥ-Υ (Παράρτημα 1), ενώ η κλίμακα Εpworth αποτελεί ένα τεστ 8 ερωτήσεων που χρησιμοποιείται στην προσπάθεια ανίχνευσης της ημερήσιας υπνηλίας που χαρακτηρίζει τους ασθενείς που πάσχουν από το ΣΑΑΥ-Υ (Παράρτημα 2). Ακολούθησαν ανθρωπομετρικές μετρήσεις των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, μετρήθηκαν δηλαδή βάρος και ύψος και υπολογίσθηκε ο ΒΜΙ τους (το πηλίκο του βάρους ενός ατόμου σε kg προς το τετράγωνο του ύψους του σε m). Στη δεύτερη φάση της μελέτης, οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία από τις 11:00 μμ μέχρι τις 7:00 πμ στο Εργαστήριο Ύπνου του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος». Η πολυυπνογραφική αυτή μελέτη πραγματοποιήθηκε την επόμενη ημέρα μίας καθορισμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης με τη χρήση της συσκευής SOMNOscreenTM (SOMNOmedics & co GmbH, Germany). Με βάση τις ενδείξεις της συσκευής και χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες οδηγίες της American Academy of Sleep Medicine(421) έγινε επισήμανση των επεισοδίων άπνοιας και υπόπνοιας από εξειδικευμένο προσωπικό. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε καταγραφή του ροχαλητού, των επεισοδίων βραδυ/ταχυαρρυθμίας και των μεταβολών του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης του αίματος σε Ο2, καθώς επίσης πραγματοποιήθηκε καταγραφή των μικροεγέρσεων και σταδιοποίηση του ύπνου. Η τρίτη και τελευταία φάση της μελέτης περιελάμβανε τη συλλογή περιφερικού αίματος από τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και τη διενέργεια εργαστηριακού ελέγχου. Πιο

99 97 συγκεκριμένα, η συλλογή έλαβε χώρα το πρωινό μετά την ολοκλήρωση της πολυ-υπνογραφικής μελέτης ύπνου και εφόσον είχε προηγηθεί 8-12ωρη νηστεία, ενώ ο εργαστηριακός έλεγχος που ακολούθησε περιελάμβανε τα ακόλουθα: Γενική αίματος, ινωδογόνο Βιοχημικές εξετάσεις Κλασσικός έλεγχος (σάκχαρο, ουρία, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, ολικά λευκώματα, λευκωματίνη) Λιπίδια ορού (χοληστερίνη, τριγλυκερίδια, HDL και LDL χοληστερόλη και λιποπρωτεΐνη α) Ομοκυστεΐνη Ασβέστιο, φώσφορο, αλκαλική φωσφατάση, παραθορμόνη ορού (άθικτο μόριο) Δείκτες φλεγμονής και οξειδωτικού στρες (hs-crp, TNF-α, IL-6, ICAM-1, VCAM-1, L-σελεκτίνη, MPO, oxldl) Από τα δείγματα που συλλέχθηκαν, αυτά που προορίζονταν για τη μέτρηση των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες (TNF-α, IL-6, ICAM-1, VCAM-1, L-σελεκτίνη, MPO, oxldl) υποβλήθηκαν σε φυγοκέντρηση άμεσα και ο ορός που απομονώθηκε φυλάχθηκε σε βαθιά κατάψυξη (-80 C) μέχρι τη στιγμή της ανάλυσής του. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο Πειραματικό Εργαστήριο της Νεφρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ. Τα υπόλοιπα δείγματα χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό του αιματολογικού και βιοχημικού προφίλ των ασθενών, καθώς και τον υπολογισμό της hs-crp, και αναλύθηκαν άμεσα στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ».

100 Εργαστηριακές μέθοδοι Ο προσδιορισμός των επιπέδων των μορίων ICAM- 1, VCAM-1, L-σελεκτίνη, TNF-α, IL-6, MPO και oxldl πραγματοποιήθηκε με την ποσοτική ανοσοενζυμική τεχνική σάντουιτς ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) και με τη χρήση ειδικών, εμπορικά διαθέσιμων αντιδραστηρίων. Πιο συγκεκριμένα, για τον ποσοτικό προσδιορισμό των ICAM-1, VCAM-1, L-σελεκτίνη, TNF-α, IL-6 και MPO χρησιμοποιήθηκαν τα αντιδραστήρια Quantikine Human sicam-1, svcam-1, sl-selectin,tnf-α, IL-6 και Myeloperoxidase Immunoassay (Research & Diagnostic Systems Europe Ltd, Abington, UK), ενώ για τον ποσοτικό προσδιορισμό της oxldl χρησιμοποιήθηκαν τα αντιδραστήρια Mercodia Oxidized LDL ELISA (Mercodia AB, Sylveniusgatan 8A, SE , Uppsala, Sweden). Με βάση την προαναφερθείσα ανοσοενζυμική τεχνική, στα βυθίσματα ειδικού μικροπλακιδίου που έχει προσροφηθεί μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του προς μέτρηση παράγοντα τοποθετείται καθορισμένη ποσότητα από έτοιμα πρότυπα αναφοράς, αλλά και από τον προς εξέταση ορό. Η ποσότητα του εξεταζόμενου παράγοντα που βρίσκεται στον ορό αντιδράει με το μονοκλωνικό αντίσωμα που επικαλύπτει την επιφάνεια των βυθισμάτων και καθηλώνεται στη βάση τους. Μετά από επώαση και έκλπυση των βυθισμάτων προστίθεται στα βυθίσματα ειδικό για τον εξεταζόμενο παράγοντα πολυκλωνικό αντίσωμα συνδεδεμένο με ένζυμο. Το δεύτερο αυτό αντίσωμα συνδέεται με τη σειρά του στον εξεταζόμενο παράγοντα που βρίσκεται ήδη καθηλωμένος στα ειδικά βυθίσματα. Ακολουθεί νέα επώαση και έκπλυση για την απομάκρυνση των μη συνδεδεμένων ουσιών και προσθήκη ειδικού υποστρώματος (χρωμογόνος ουσία), οπότε αναπτύσσεται χρώμα η ένταση του οποίου καθορίζεται από την ποσότητα του εξεταζόμενου παράγοντα στον ορό. Πριν από την παραπάνω φάση, για τη μέτρηση των παραγόντων TNF-α και IL-6, προστίθεται ένα αντιδραστήριο για την ενίσχυση της χρωματικής έκφρασης της αντίδρασης. Ακολουθεί διακοπή

101 99 της αντίδρασης και μέτρησης της έντασης του χρωματισμού στα βυθίσματα με τη χρήση φωτομέτρου, σε συγκεκριμένο μήκος κύματος για κάθε αντιδραστήριο. Ειδικότερα, για τους παράγοντες ICAM-1, VCAM-1, L-selectin, MPO και oxldl οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν σε μήκος κύματος 450 nm, ενώ για τους παράγοντες TNF-α και IL-6 στα 490 nm. Ο προσδιορισμός της hs-crp πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοχημείας (Νear Infrared Particle Immunoassay rate methology) και τη χρήση των ειδικών, εμπορικά διαθέσιμων αντιδραστηρίων IMMAGE Immunochemistry System High Sensitivity C-Reactive Protein (Beckman Coulter, Inc., Brea, U.S.A.). Με βάση τη συγκεκριμένη μέθοδο ένα σωματίδιο το οποίο καλύπτεται από αντίσωμα έναντι της CRP προστίθεται στον εξεταζόμενο ορό προκαλώντας το σχηματισμό αδιάλυτων αδρανών μορίων τα οποία με τη σειρά τους προκαλούν θολερότητα. Η μεταβολή που παρατηρείται στην απορρόφηση του φωτός στα 940 nm οφείλεται στην παρουσία της CRP στον εξεταζόμενο ορό και είναι ανάλογη της συγκέντρωσής της. Σύμφωνα με τον κατασκευαστή για κάθε έναν από τους δείκτες φλεγμονής και οξειδωτικού στρες που μετρήθηκαν υπάρχει η ελάχιστα ανιχνεύσιμη συγκέντρωση. Πιο συγκεκριμένα, για το ICAM-1 η ελάχιστη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση είναι 0,049-0,254 ng/ ml, για το VCAM-1 0,17-1,26 ng/ ml, για την L-σελεκτίνη 0,3 ng/ ml, για τον TNF-α 0,038-0,191 pg/ ml, για την IL-60,016-0,110 pg/ ml, για την MPO 0,003-0,062 ng/ ml, για την oxldl 0,6 mu/l και για τη hs-crp 0,02 mg/dl.

102 Μελέτη ύπνου Η πλήρης πολυ-υπνογραφία πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της συσκευής SOMNOscreenTM (SOMNOmedics & co GmbH, Germany). Η συσκευή αυτή παρέχει τη δυνατότητα για παρακολούθηση και καταγραφή μίας πληθώρας παραμέτρων που συνθέτουν την πλήρη πολυ-υπνογραφική μελέτη. Πιο συγκεκριμένα, στο κρανίο των συμμετεχόντων στη μελέτη τοποθετήθηκαν 4 ζεύγη ηλεκτροδίων στις θέσεις που ορίζει το σύστημα με σκοπό την καταγραφή της ηλεκτροεγκεφαλικής δραστηριότητας, 2 ηλεκτρόδια το ένα 1εκ κάτωθεν και έξω του αριστερού έξω κανθού και το άλλο δεξιά 1εκ άνωθεν και έξω του δεξιού έξω κανθού για την καταγραφή των οφθαλμικών κινήσεων και 2 ηλεκτρόδια το ένα πάνω και το άλλο κάτω από το όριο της κάτω γνάθου για την καταγραφή του ηλεκτρομυογραφήματος (ΗΜΓ) της υπογενειδίου χώρας. Με τον τρόπο αυτό παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τα στάδια ύπνου, καθώς και την εμφάνιση του REM ύπνου. Στον θώρακα των ασθενών τοποθετήθηκαν 2 ηλεκτρόδια για την καταγραφή της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιά κατά τη διάρκεια του ύπνου. Το πρώτο ηλεκτρόδιο τοποθετήθηκε δεξιά παραστερνικά στο 2ο μεσοπλεύριο διάστημα και το δεύτερο αριστερά στην πρόσθια μασχαλιαία γραμμή στο ύψος του 6ου μεσοπλεύριου διαστήματος. Αν και στην κλινική πρακτική χρειάζονται 10 ηλεκτρόδια για την διενέργεια ενός τυπικού ηλεκτροκαρδιογραφήματος, κατά τη διάρκεια της μελέτης ύπνου 2 ηλεκτρόδια αρκούν για την καταγραφή των σχετιζόμενων με τον ύπνο επεισοδίων αρρυθμίας. Η ροή του αέρα στη μύτη και το στόμα ανιχνεύθηκε και καταγράφηκε με τη χρήση ειδικών στοματορινικών θερμιστόρων (naso/oral Flow Thermistor), οι οποίοι μπορούν και αναγνωρίζουν τη μεταβολή της θερμοκρασίας του αέρα μεταξύ εισπνοής και εκπνοής, καθώς και με τη βοήθεια ρινικής κάνουλας, ικανής να ανιχνεύει τη μεταβολή της

103 101 ροής του αέρα στη μύτη. Η καταγραφή της αναπνευστικής λειτουργίας ολοκληρώθηκε με τη χρήση πιεζοηλεκτρικών ζωνών τοποθετημένων η μία στο θώρακα και η άλλη στην κοιλιακή χώρα ικανών για την ανίχνευση και την καταγραφή των θωρακικών και κοιλιακών αναπνευστικών κινήσεων και την αναγνώριση της αναπνευστικής προσπάθειας. Ο κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του αίματος σε οξυγόνο καταγράφηκε με τη βοήθεια παλμικού οξυμέτρου τοποθετημένου σε ονυχοφόρο φάλαγγα στο χέρι του εξεταζόμενου. Τέλος, το ροχαλητό καταγράφηκε με τη χρήση ειδικού αισθητήρα-μικροφώνου τοποθετημένου στην τραχηλική χώρα του εξεταζόμενου. Η πλήρης πολυ-υπνογραφία ολοκληρώθηκε με τη διενέργεια ηλεκτρομυογραφήματος των κάτω άκρων. Πιο συγκεκριμένα, τοποθετήθηκαν 2 ηλεκτρόδια, ένα κατά μήκος του πρόσθιου κνημιαίου μυ κάθε ποδιού. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων της πλήρους πολυ-υπνογραφικής καταγραφής πραγματοποιήθηκε από εξειδικευμένο προσωπικό με βάση τα κριτήρια της American Academy of Sleep Medicine(421). Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά ως άπνοια ορίζεται πτώση του σήματος του στοματορινικού θερμίστορα 90% σε σχέση με το βασικό εύρος σήματος η διάρκεια της οποίας είναι τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα. Οι άπνοιες διακρίνονται σε τρεις τύπους: τις αποφρακτικές, τις κεντρικές και τέλος τις μικτού τύπου άπνοιες. Ως αποφρακτικού τύπου ορίζονται οι άπνοιες που συνοδεύονται από αναπνευστική προσπάθεια, ως κεντρικού αυτές κατά τη διάρκεια των οποίων απουσιάζει η αναπνευστική προσπάθεια και τέλος ως μικτού αυτές που ξεκινούν ως αποφρακτικές και καταλήγουν σε κεντρικές. Όσον αφορά την υπόπνοια δύο είναι οι ορισμοί που χρησιμοποιούνται: α) πτώση του σήματος του στοματορινικού θερμίστορα κατά 50% σε σχέση με το βασικό εύρος σήματος διάρκειας τουλάχιστον 10 δευτερολέπτων, η οποία συνοδεύεται από πτώση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον κατά 3%, ή από εμφάνιση ηλεκτροεγκεφαλικής αφύπνισης και β) πτώση του σήματος του στοματορινικού θερμίστορα κατά 30% σε σχέση με το βασικό εύρος σήματος διάρκειας τουλάχιστον

104 δευτερολέπτων, η οποία συνοδεύεται από επακόλουθο αποκορεσμό της αιμοσφαιρίνης 4%. 1.5 Στατιστική ανάλυση Στο πρώτο στάδιο της ανάλυσης των αποτελεσμάτων της μελέτης πραγματοποιήθηκε περιγραφική στατιστική ώστε να οριστούν τα χαρακτηριστικά του δείγματος των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, οι οποίοι συμμετείχαν στη μελέτη. Οι μεταβλητές περιγράφονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση αν είχαν κανονική κατανομή και διάμεση τιμή (εύρος) στην περίπτωση που είχαν μη κανονική κατανομή. Ο έλεγχος της κανονικότητας των μετρήσεων πραγματοποιήθηκε με την εφαρμογή του κριτηρίου Shapiro-Wilk. Για την αναζήτηση των πιθανών συσχετίσεων ανάμεσα στους δείκτες φλεγμονής του ενδοθηλίου και οξειδωτικού στρες και στα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τις αναπνευστικές τους παραμέτρους κατά τη διάρκεια της μελέτης ύπνου υπολογίσθηκε ο συντελεστής συσχέτισης Pearson, για τα δεδομένα με κανονική κατανομή, και ο συντελεστής συσχέτισης Spearman, για τα δεδομένα με μη κανονική κατανομή. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες με βάση τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ-Υ και αναζητήθηκαν οι διαφορές των ομάδων αυτών όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες. Η «υπόθεση μηδέν» που τέθηκε ήταν ότι τα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες δεν επηρεάζονται από τη βαρύτητα του συνδρόμου. Η παρουσία διαφοράς ανάμεσα στις 3 ομάδες για κάθε ένα υπό μελέτη παράγοντα αναζητήθηκε με τη βοήθεια της μονοπαραγοντικής ανάλυσης διασποράς (One-way ANOVA). Η μέθοδος αυτή εφαρμόστηκε στις περιπτώσεις εκείνες όπου

105 103 δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις διασπορές των δειγμάτων (Homogeneity of variance), όπως διαπιστώθηκε με την εφαρμογή της δοκιμασίας Levene, και τα δείγματα ακολουθούσαν την κανονική κατανομή. Στην περίπτωση που δεν πληρούνται τα παραπάνω κριτήρια η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια της μονοπαραγοντικής ανάλυσης διασποράς και το κριτήριο Kruskal-Wallis. Στην περίπτωση απόρριψης της μηδενικής υπόθεσης η αναζήτηση των ομάδων εκείνων που διέφεραν μεταξύ τους στην μονοπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του Tukey HSD (honestly significant differences) (η δοκιμασία Levene δεν ήταν σημαντική), ενώ στην περίπτωση της χρήσης του κριτηρίου Kruskal-Wallis πραγματοποιήθηκε το Mann-Whitney test για τη σύγκριση ανά δύο των τριών ομάδων βαρύτητας του συνδρόμου. Το κριτήριο Fischer s Exact test χρησιμοποιήθηκε για την αναζήτηση της σχέσης μεταξύ δύο διχοτόμων ποιοτικών μεταβλητών και τη σύγκριση των ομάδων ανά δύο. Στατιστικά σημαντικές διαφορές και συσχετίσεις θεωρήθηκαν αυτές στις οποίες η τιμή του p ήταν μικρότερη από 0,05.Η στατιστική ανάλυση έγινε με το λογισμικό Statistical Package for Social Sciences (SPSS version 20, Chicago, IL, USA).

106 104

107 Αποτελέσματα 2.1 Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών Στη μελέτη συμμετείχαν 37 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς, 23 άνδρες (62,2%) και 14 γυναίκες (37,8%). Η μέση ηλικία τους ήταν τα 57,8±12,4 έτη και ο μέσος ΒΜΙ τους τα 26,8±5,6 kg/m 2 (διάμεση τιμή: 25,1 kg/m 2, εύρος: 18,8 έως 40,9 kg/ m 2 ). Οι ασθενείς ήταν σταθεροποιημένοι σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής τους λειτουργίας για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 3 μήνες, ενώ το μέσο χρονικό διάστημα που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ήταν οι 40,4±48,8 μήνες (διάμεση τιμή: 21,5 μήνες, εύρος: 3,1 έως 218 μήνες). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον Πίνακα 1, οι βασικές εργαστηριακές εξετάσεις στον Πίνακα 2 και οι δείκτες φλεγμονής του ενδοθηλίου και οξειδωτικού στρες στον Πίνακα 3. Δημογραφικά χαρακτηριστικά Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς (n=37) Μέση τιμή±sd Διάμεση τιμή (εύρος) Ηλικία (έτη) 57,8±12,4 58,4 (31,9-83,2) ΒΜΙ (kg/m 2 ) 26,8±5,6 25,1 (18,8-40,9) Χρονικό διάστημα υπό ΑΚ (μήνες) 40,4±48,8 21,5 (3,1-218,0) Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά συμμετεχόντων στη μελέτη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών.

108 106 Εργαστηριακή εξέταση Φυσιολογικές τιμές εργαστηρίου Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς (μέση τιμή±sd) Αιματοκρίτης 40-52% 36,0±3,4 Αιμοσφαιρίνη g/dl 11,7±1,1 Σάκχαρο mg/dl 107,8±50,5 Ουρία mg/dl 141,3±29,1 Κρεατινίνη 0,5-1,2 mg/dl 9,2±2,7 Ουρικό οξύ 2,4-7 mg/dl 6,2±1,1 Ολικά λευκώματα 6,8-8,7 g/dl 6,9±0,4 Αλβουμίνη 3,5-4,8 g/dl 4,3±0,3 Ασβέστιο 8,2-10,6 mg/dl 8,9±0,7 Φώσφορος 2,7-4,5 mg/dl 5,3±1,4 ALP U/l 80,2±26,9 PTH 1,6-6,9 pmol/l 27,7±22,0 Χοληστερίνη mg/dl 162,8±43,1 Τριγλυκερίδια mg/dl 178,5±79,5 HDL mg/dl 39,7±14,9 LDL <130 mg/dl 88,1±37,3 απο-α mg/dl 131,4±32,9 Ομοκυστεΐνη 3,36-20,44 μmol/l 33,3±18,3 Ινωδογόνο mg/dl 356,4±72,6 Πίνακας 2. Βασικές εργαστηριακές εξετάσεις των συμμετεχόντων στη μελέτη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών (n=37).

109 107 Δείκτες φλεγμονής και οξειδωτικού στρες Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς (n=37) Μέση τιμή±sd Διάμεση τιμή (εύρος) ICAM-1 (ng/ml) 371,5±158,4 335,2 (99,8-904,6) VCAM-1 (ng/ml) 1.662,5±893, ,0 (834, ,0) L-σελεκτίνη (ng/ml) 1.584,3±438, ,8 (633, ,6) TNF-α (pg/ml) 5,3±2,1 5,0 (3,3-12,8) IL-6 (pg/ml) 5,5±2,7 5,5 (1,4-11,5) MPO (ng/ml) 57,6±47,2 30,9 (11,3-150,7) oxldl (mu/l) 113,2±29,6 119,3 (45,9-148,0) hs-crp (mg/dl) 0,41±0,76 0,19 (0,01-4,32) Πίνακας 3. Δείκτες φλεγμονής του ενδοθηλίου και οξειδωτικού στρες των συμμετεχόντων στη μελέτη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών. Κατά την ένταξή τους στη μελέτη 33 ασθενείς έπασχαν από αρτηριακή υπέρταση (89,2%), 14 από ισχαιμική καρδιακή νόσο (37,8%), 8 από σακχαρώδη διαβήτη (21,6%), 4 από περιφερική αγγειοπάθεια (10,8%) και ένας είχε υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (2,7%). (Σχήμα 1). Η φαρμακευτική αγωγή των ασθενών αυτών περιελάμβανε φάρμακα σχετιζόμενα με το μεταβολισμό ασβεστίουφωσφόρου (91,9%), ερυθροποιητίνη(62,2%), αντιυπερτασικά φάρμακα (89,2%), νιτρώδη-αντιστηθαγχικά φάρμακα (29,7%), αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα (75,7%), υπολιπιδαιμικούς παράγοντες-στατίνες (43,2%), ινσουλίνη (16,2%) και υπναγωγά φάρμακα (5,4%). Πιο αναλυτικά, η φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνεται στον Πίνακα 4. Το πρωτοπαθές νεφρικό νόσημα που οδήγησε σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και σε αιμοκάθαρση ήταν: χρόνια σπειραματονεφρίτιδα σε 8 ασθενείς (21,6%), νεφροσκλήρυνση υπερτασικής αιτιολογίας σε 6 ασθενείς (16,2%), σακχαρώδης διαβήτης σε 6 ασθενείς (16,2%), πολυκυστική νόσος των νεφρών σε 3 ασθενείς (8,1%), ισχαιμική καρδιακή νόσος σε 2 ασθενείς (5,4%), βαλβίδες οπίσθιας ουρήθρας σε 1 ασθενή (2,7%), κατάχρηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών

110 108 Φαρμακευτική αγωγή Ασθενείς (%) Φάρμακα σχετιζόμενα με τον μεταβολισμό Ca-P 91,9 Ασβεστούχα δεσμευτικά φωσφόρου 54,1 Μη ασβεστούχα δεσμευτικά φωσφόρου 73,0 Ανάλογα της βιταμίνης D 37,8 Ασβεστιομιμητικά 18,9 Ερυθροποιητίνη 62,2 Αντιυπερτασικά φάρμακα 89,2 Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου 64,9 β-αποκλειστές 62,2 α-αποκλειστές 13,5 Κεντρικώς δρώντα 21,6 Ανταγωνιστές του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ 24,3 Διουρητικά 40,5 Νιτρώδη φάρμακα 29,7 Αντιαρρυθμικά φάρμακα 13,5 Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα 75,7 Ασπιρίνη 27,0 Κλοπιδογρέλη 54,1 Τικλοπιδίνη 5,4 Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες-στατίνες 43,2 Ινσουλίνη 16,2 Υπναγωγά φάρμακα 5,4 Πίνακας 4. Φαρμακευτική αγωγή την οποία ελάμβαναν οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς κατά την ένταξή τους στη μελέτη. 2,7

111 %! 90%! 33! 80%! 70%! 60%! 50%! 40%! 14! 30%! 20%! 10%! 0%! ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ! ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ! 8! ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ! 4! ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ! 1! AEE! Σχήμα 1. Συνοδά νοσήματα από τα οποία έπασχαν οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς κατά την ένταξή τους στη μελέτη. ΑΓΝΩΣΤO 10 (27,0%). ΧΡ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ 8 (21,6%). ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΜΣΑΦ 1 (2,7%). ΒΑΛΒΙΔΕΣ ΟΠΙΣΘΙΑΣ ΟΥΡΗΘΡΑΣ 1 (2,7%). ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ 6 (16,2%). ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ 2 (5,4%). ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 3 (8,1%). ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ 6 (16,2%). Σχήμα 2. Πρωτοπαθές νεφρικό νόσημα (ΜΣΑΦ=μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα).

112 110 αναλγητικών σε 1 ασθενή (2,7%) και άγνωστη σε 10 ασθενείς (27%) (Σχήμα 2). Την κλίμακα Epworth συμπλήρωσαν και οι 37 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη. Με βάση το score τους οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες διαφορετικής βαρύτητας της ημερήσιας υπνηλίας τους: σε αυτούς που δεν εμφάνιζαν πρόβλημα (24 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς-64,9%), σε αυτούς που εμφάνιζαν μέτριου βαθμού πρόβλημα (5 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς-13,5%) και τέλος σε αυτούς που εμφάνιζαν σημαντικό πρόβλημα και έπρεπε να υποβληθούν σε μελέτη ύπνου (8 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς-21,6%). Το ερωτηματολόγιο του Βερολίνου, από την άλλη πλευρά, συμπλήρωσαν 28 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς. Με βάση το score τους οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: την ομάδα χαμηλού κινδύνου να πάσχει από ΣΑΑΥ-Υ (14 άτομα, 50%) και την ομάδα υψηλού κινδύνου να πάσχει από το σύνδρομο (14 άτομα, 50%). Οι αναπνευστικές παράμετροι των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης ύπνου παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Από τους 37 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, 11 ασθενείς (29,7%) έπασχαν από ήπιας βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ με μέσο ΑΗΙ τα 8,8±2,8 επεισόδια ανά ώρα ύπνου, 12 ασθενείς (32,4%) από μέτριας βαρύτητας με μέσο ΑΗΙ τα 21,3±2,7 επεισόδια ανά ώρα ύπνου και 14 ασθενείς από μεγάλης βαρύτητας με μέσο ΑΗΙ τα 54,1±21 επεισόδια ανά ώρα ύπνου. Από το σύνολο των επεισοδίων άπνοιας τα οποία καταγράφηκαν (1.475) φαίνεται ότι το 73,8 % αφορά αποφρακτικές άπνοιες (1.088 επεισόδια), ενώ μόλις το 11,7% αφορά επεισόδια κεντρικής άπνοιας (173 επεισόδια) και το 14,5% μικτά επεισόδια κεντρικών και αποφρακτικών απνοιών (214 επεισόδια) (Σχήμα 3).

113 111 Αναπνευστικές παράμετροι Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς (n=37) Μέση τιμή±sd Διάμεσος (εύρος) AHI (επεισόδια/ ώρα ύπνου) 30,0±23,5 23,1 (5,2-99,9) RDI (επεισόδια/ ώρα ύπνου) 48,4±23,8 41,0 (15,5-103,7) DI (επεισόδια/ ώρα ύπνου) 19,6±20,0 11,5 (0,0-76,9) Μέσος SpO 2 (%) 94,1±1,8 94,0 (89,0-97,0) Ελάχιστος SpO 2 (%) 83,3±7,2 84,0 (62,0-96,0) Ποσοστό χρόνου ύπνου με SpO 2 <90(%) 3,6±5,4 0,8 (0,0-20,7) Συνολικός χρόνος ύπνου (min) 285,8±57,9 305,0 (91,0-363,0) Πίνακας 5. Αναπνευστικές παράμετροι κατά τη διάρκεια της μελέτης ύπνου. (AHI: Apnea-Hypopnea Index, RDI: Respiratory Disturbance Index, DI: Desaturation Index) ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΑΠΝΟΙΕΣ, 11,7%, ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΕΣ ΑΠΝΟΙΕΣ, 73,8%, ΜΙΚΤΕΣ ΑΠΝΟΙΕΣ, 14,5%, Σχήμα 3. Αναλογία αποφρακτικών, κεντρικών και μικτών επεισοδίων άπνοιας.