ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι. Γενικές αρχές. Φαρμακοκινητική Π. ΠΑΠΠΑΣ. Εργαστήριο Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Transcript

1 ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Γενικές αρχές Φαρμακοκινητική Π. ΠΑΠΠΑΣ Εργαστήριο Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

2 ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Φάρμακο Φαρμακοτεχνική μορφή Σκεύασμα Ιδιοσκεύασμα

3 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Οδοί χορήγησης: po, im, iv, sc, sl,. Φαινόμενο αρχικής διάβασης Απορρόφηση Βιοδιαθεσιμότητα Βιοϊσοδυναμία Πρωτεϊνική σύνδεση Φραγμοί Φαινομενικός όγκος κατανομής

4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Δίχωρο μοντέλο Κινητικής Καμπύλη απλής χορήγησης Καμπύλη επαναληπτικής χορήγησης Πλατώ Τερματισμός δράσης: Μεταβολισμός Απέκκριση Καθήλωση στους ιστούς

5 PK/PD Ανάλυση

6 Pharmacokinetics: How much drug is in the body

7 Φαρμακοκινητική

8 Οδοί χορήγησης

9 Ενδοφλέβια χορήγηση

10 Απορρόφηση μέσω εξωαγγειακής χορήγησης

11 Χορήγηση από του στόματος Πλεονεκτήματα Ανώδυνη, εύκολη, χαμηλό κόστος ph, κινητικότητα, επιφάνεια, αιμάτωση Φαρμακοτεχνικές μορφές Αντιμετώπιση τοξικότητας Μειονεκτήματα Διάσπαση ουσιών Ύπαρξη τροφής Τοξικοί μεταβολίτες από μεταβολισμό Αλληλεπιδράσεις Όχι ακριβής δοσολογία

12 Εντερική απορρόφηση φαρμάκων μηχανισμοί διέλευσης μεμβρανών

13 Το φαινόμενο «αρχικής διάβασης» Γιατί φάρμακα χορηγούμενα από του στόματος έχουν υψηλότερη δοσολογία σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση;

14 Το φαινόμενο «αρχικής διάβασης» Γιατί φάρμακα χορηγούμενα από του στόματος έχουν υψηλότερη δοσολογία σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση;

15 Βιοδιαθεσιμότητα & Βιοϊσοδυναμία F = AUC oral AUC i.v. Ποσοστό δόσης στην κυκλοφορία του αίματος και που θα κατανεμηθεί στους ιστούς

16 Παράγοντες που ρυθμίζουν την από του στόματος χορήγηση

17 P-gp: μία πρωτεϊνη μεταφορέας

18

19 Η ΔΙΑΧΥΣΗ ΩΣ ΒΑΣΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Η ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΚΑΙ Η ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΓΙΝΕΤΑΙ ΠΑΘΗΤΙΚΑ ΜΕ ΔΙΑΧΥΣΗ (ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ FICK): A ( C 1 - C 2 ) D = k d D: ρυθμός διάχυσης A: επιφάνεια της μεμβράνης που συμμετέχει στη διάχυση C1 C2: διαφορά της συγκέντρωσης στα δύο διαμερίσματα που διαχωρίζει η μεμβράνη d: πάχος της μεμβράνης k: σταθερά διάχυσης της ουσίας Εκθετική συσχέτιση με τη διαφορά συγκέντρωσης C 1 - C 2

20 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ α. για τα οξέα [μη ιονισμένο] pka = ph + log [ιονισμένο] β. για τις βάσεις [ιονισμένο] pkb = ph + log [μη ιονισμένο]

21 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ α. για τα οξέα [μη ιονισμένο] = 10 (pka-ph) [ιονισμένο] β. για τις βάσεις [ιονισμένο] = 10 (pkb-ph) [μη ιονισμένο]

22 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη) pka = 3,4 ph πλάσματος = 7,4 - ph στομάχου = 2,4 Πλάσμα [μη ιονισμένο] = 10 (3,4-7,4) 10-4 [ιονισμένο] Στομάχι [μη ιονισμένο] = 10 (3,4-2,4) 10 1 [ιονισμένο] ,1 ΣΥΝΟΛΟ ΣΥΝΟΛΟ 1,1

23 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ Η κατανομή ενός όξινου (ναπροξένη) και ενός βασικού φαρμάκου (μορφίνη) μεταξύ 2 διαμερισμάτων. Τα όξινα φάρμακα συσσωρεύονται στη γενική κυκλοφορία, ενώ τα βασικά φάρμακα εμφανίζουν χαμηλότερη συγκέντρωση στη γενική κυκλοφορία απ ότι σε άλλα διαμερίσματα του σώματος.

24 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ Χρήσιμος κανόνας Τα φάρμακα βρίσκονται στην ιονισμένη τους μορφή όταν βρίσκονται σε περιβάλλον αντίθετο του ph τους. Ο ιονισμός των οξέων αυξάνει αυξανόμενου του ph (βασικό περιβάλλον) Ο ιονισμός των βάσεων αυξάνει ελαττούμενου του ph (όξινο περιβάλλον)

25 ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ Πρωτογενής, σύμφωνα με την αιμάτωση Αφορά στο κεντρικό και περιφερικό διαμέρισμα του δίχωρου μοντέλου. Δευτερογενής, σύμφωνα με τη χημική συγγένεια Αφορά οποιονδήποτε ιστό, ανάλογα με τον οργανοτροπισμό του φαρμάκου. Πρόκειται για ανακατανομή του φαρμάκου, που μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στην κινητική και στον τερματισμό της δράσης του.

26 ΣΥΝΟΛΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΥΓΡΩΝ ΣΕ ΑΤΟΜΟ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΠΛΑΣΗΣ Ενδαγγειακός χώρος (3 lt) Μεσοκυττάριος χώρος (9 lt) Ενδοκυττάριος χώρος (29 lt)

27 Τι είναι όγκος κατανομής

28 Ι. Όγκος κατανομής Τι είναι ο όγκος κατανομής; Vd = ολικό ποσό του φαρμάκου στο σώμα συγκέντρωση στο πλάσμα Ποιος είναι ο παράγοντας που τον καθορίζει; Vd = όγκος πλάσματος + μη συνδεδεμένο κλάσμα στο πλάσμα μη συνδεδεμένο κλάσμα στον ιστό * όγκος ιστού

29 ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΟ ΑΙΜΑ (C) & ΦΑΙΝΟΜΕΝΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Είσοδος φαρμάκου Κεντρικό διαμέρισμα C Περιφερικό διαμέρισμα ΣΕ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ: Δόση Δόση C = ή Όγκος κατανομής = Όγκος κατανομής C Φαινομενικός όγκος κατανομής Vd

30 ΙΙ. ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ Απομάκρυνση και Μεταβολισμός Ηπατική λειτουργία Νεφρική λειτουργία Κεντρικό διαμέρισμα Περιφερικό διαμέρισμα [Ιστική καθήλωση] Ένα φάρμακο διακινείται και δρα μόνον ως ελεύθερο μόριο, μη συνδεδεμένο με πρωτεΐνες: [P] + [D] [PD]

31 Φάρμακο Πρωτεϊνική σύνδεση % Βαλπροϊκό οξύ Φαινυτοΐνη Διγιτοξίνη Καρβαμαζεπίνη Θεοφυλλίνη Φαινοβαρβιτάλη 50 Διγοξίνη Γενταμικίνη 10 Τομπραμυκίνη <1 Για φάρμακα με μεγάλη σύνδεση, ακόμη και μικρές μεταβολές των λευκωματινών μπορεί να οδηγήσουν σε απρόβλεπτες συνέπειες από την παρουσία μεγάλων συγκεντρώσεων του ελεύθερου φαρμάκου.

32 ΙΙΙ. ΦΡΑΓΜΟΙ ΤΡΙΧΟΕΙΔΙΚΟΣ ΑΙΜΑΤΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΜΑΖΙΚΟΣ

33 Κατανομή φαρμάκου - φραγμοί Ενδοθηλιακό τοίχωμα τριχοειδών ενδοθήλια βασική μεμβράνη Τριχοειδική διαπερατότητα Δομή των τριχοειδών Κάθετη διατομή ηπατικών και εγκεφαλικών τριχοειδών. Χασματοσύνδεσμοι και στενοσύνδεσμοι

34 απορρόφηση, κατανομή & απέκκριση

35 απορρόφηση & κατανομή

36 κατανομή & απέκκριση Οι συγκεντρώσεις φαρμάκου στον ορό μετά από εφάπαξ ένεση στο χρόνο=0 (αριστερά) κατανομή με απέκκριση (δεξιά) κατανομή χωρίς απέκκριση

37 Βιοδιαθεσιμότητα

38 ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ Το φαρμακολογικό αποτέλεσμα, ως συνάρτηση του χρόνου. Η χορήγηση έγινε στο χρόνο Το. Ε: ελάχιστη δραστική στάθμη στο αίμα. Το-Τ1: χρόνος για την εμφάνιση φαρμακολογικού αποτελέσματος. Το-Τ2: χρόνος για την επίτευξη μέγιστης τιμής πλάσματος (Cmax). Διάστημα Τ1 - Τ3: διάρκεια δράσης.

39 Βιοδιαθεσιμότητα Μέσα επίπεδα πλάσματος σε δέκα ασθενείς, μετά από χορήγηση 0.5 g χλωραμφαινικόλης, από 4 διαφορετικούς κατασκευαστές. Glazko AJ et al. Clin Pharmacol Ther. 9(4): (1968).

40 AUC 40

41 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ Τα περισσότερα φάρμακα: Α. Εμφανίζουν σταθερό χρόνο ημιζωής ( Τ ½ ), και Β. Θεωρητικά, απομακρύνονται πλήρως μετά από 4.3 x Τ ½

42 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ

43 Απομάκρυνση

44 Κινητική πρώτης τάξης Η κινητική πρώτης τάξης εκφράζει την ταχύτητα η οποία είναι ανάλογη προς την ποσότητα του φαρμάκου που χορηγήθηκε Περιγράφεται από την εκθετική συνάρτηση τύπου: y = α x όπου, y: συγκέντρωση x: χρόνος α: σταθερά αναλογίας Αναφέρεται σε μονοδιαμερισματική κατανομή φαρμάκου Γράφημα εκθετικής συνάρτησης

45 Μαθηματική εξίσωση πρώτης τάξης Από τον ορισμό της ταχύτητας προκύπτει: u = dc/dt = -kt (1) Ολοκλήρωση της (1): dc/dt = -kt προκύπτει: log e C(t) = -kt + σταθερά (2) Για t=0 τότε C(t)= C o με αντικατάσταση στη (2) προκύπτει: log e C(t) = -kt + log e C o (2) e log e C(t) = e log e Co kt Γράφημα εκθετικής συνάρτησης C(t) = C o.e -kt

46 Από την C(t) = C o.e -kt : lnc = lnc o e -kt lnc = lnc o +lne -kt lnc = -kt + lnc o Y = αx + b Μετατροπή σε γραμμική εξίσωση Για t = T 1/2 τότε C = C o /2 : C o /2 = C o e -k.t1/2 1/2 = e -k.t1/2 ln1/2 = lne -k.t1/2 -k.t 1/2 = Γράφημα γραμμικής συνάρτησης T 1/2 = 0.693/k

47 Κινητική σχημάτων Σταθερής Δόσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήματος Α. εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση Επίδραση της δόσης μιας ενδοφλέβιας εφάπαξ ένεσης φαρμάκου στα επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα

48 Κινητική σχημάτων Σταθερής Δόσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήματος Β. πολλαπλές ενδοφλέβιες ενέσεις Προβλεπόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενός φαρμάκου που χορηγείται με συνεχή έγχυση (Α), με 2 ενέσεις την ημέρα (Β) ή με μία ένεση την ημέρα (C) (χρόνος Τ1/2=12ώρες)

49 Κινητική σχημάτων Σταθερής Δόσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήματος Γ. φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα Προβλεπόμενη πορεία της συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενός φαρμάκου που χορηγείται σε επαναλαμβανόμενες δόσεις από το στόμα

50 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Αρχική C o = o T 1/2 : C 1 = 50 ή dc 1 =50 % 2 o T 1/2 : C 2 = ( )/2 = 75 % 3 o T 1/2 : C 3 = ( )/2 = 87,5 % 4 o T 1/2 : C 4 = ( ,5)/2 94 % 5 o T 1/2 : C 5 = ( )/2 97 % Γράφημα κινητικής πρώτης τάξης με επαναλαμβανόμενη λήψη στο χρόνο ημιζωής

51 ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ Αρχική C o = o T 1/2 : C 1 = 50 ή dc 1 =50 % 2 o T 1/2 : C 2 = 50/2 = 25 % 3 o T 1/2 : C 3 =25/2 = 12,5 % 4 o T 1/2 : C 4 = 12,5/2 = 6,25 % 5 o T 1/2 : C 5 =6,25/2 = 3,125 % Γράφημα κινητικής πρώτης τάξης με επαναλαμβανόμενη λήψη στο χρόνο ημιζωής

52 ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΠΟΛΛΩΝ ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΩΝ ΔΟΣΕΩΝ 1. Άθροιση του φαρμάκου θα προκύψει, εάν τα μεσοδιαστήματα των δόσεων είναι < T 1/2 2. Όταν η χορήγηση γίνεται σε μεσοδιαστήματα < T 1/2 δημιουργούνται αυτομάτως συνθήκες πλατώ μετά από παρέλευση περίπου 4 x T 1/2 3. Μπορεί να δημιουργηθεί σταθερή διακύμανση των επιπέδων ( πλατώ ) όταν η εισροή ισούται με την εκροή (δόση συντήρησης ίση με την ποσότητα που απεκκρίνεται)

53 ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΤΟΥ ΠΛΑΤΩ Ένα φάρμακο με Τ½ 36hr χορηγείται 3 φορές ημερησίως, σε δύο διαφορετικά δοσολογικά σχήματα (η συνολική ημερήσια δόση είναι στη μία περίπτωση διπλάσια της άλλης). Συνθήκες ισορροπίας ( πλατώ ) επιτυγχάνονται μετά από παρέλευση περίπου 6 ημερών χορήγησης. Μετά την 6 η ημέρα, οι δόσεις διπλασιάζονται ή υποδιπλασιάζονται αντιστοίχως. Μετά παρέλευση 6 ημερών, έχουν και πάλι αποκατασταθεί συνθήκες ισορροπίας.

54 ΣΥΝΟΨΗ ΕΝΝΟΙΩΝ Ο Τ 1/2 ΕΙΝΑΙ ΣΤΑΘΕΡΟΣ ΚΑΙ ΔΕΝ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗ ΔΟΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ Τ 1/2 ΘΑ ΕΠΕΛΘΟΥΝ ΑΠΟ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΘΑΡΣΗ, Η ΟΠΟΙΑ ΚΥΡΙΩΣ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΕΣΟΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΔΟΣΕΩΝ < Τ 1/2 ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΕ ΑΘΡΟΙΣΗ ΚΑΙ ΣΕ ΠΛΑΤΩ, ΜΕΤΑ ΑΠΟ 4.3 Τ 1/2 ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ, ΥΠΑΡΧΕΙ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΜΕ ΜΙΑ ΜΕΓΙΣΤΗ (Cmax) ΚΑΙ ΜΙΑ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΤΙΜΗ (Cmin) Ο ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΤΗ ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΕΛΑΧΙΣΤΗΣ ΤΙΜΗΣ ( TROUGH LEVELS ) ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ ΔΟΣΕΩΝ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΘΑ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΘΕΙ ΠΛΗΡΩΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 4.3 Τ 1/2