ΑΘΗΝΑ,, Μαρτίου Νεφρός : Αίτιο και στόχος της Υπέρτασης. Ζεµπεκάκης Παντελής. Αν. Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ. Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ.

Transcript

1 13 ο Πανελλήνιο Συνέδριο της Ελληνικής Εταιρίας Υπέρτασης ΑΘΗΝΑ,, Μαρτίου 2012 Νεφρός : Αίτιο και στόχος της Υπέρτασης Ζεµπεκάκης Παντελής Αν. Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκη

2 Hypertension, CKD, and CVD Hypertension Chronic Kidney Disease Cardiovascular Disease

3 When patients were dying with large hearts they had shrunken kidneys Richard Bright, M.D.F.R.S Father of Nephrology the kidney plays an important part in hypertension and is also a target for hypertension-related related injury

4 4 Υπέρταση και νεφρική λειτουργία : Αιµοδυναµικές διαταραχές στη Υπέρταση Mean BP Καρδιακή Παροχή = X Ολικές συστηµατικές Αγγειακές αντιστάσεις Αύξηση καρδιακής παροχής Ενδαγγειακός όγκος Σπειραµατική διήθηση Απέκκριση Νατρίου Εξωκυττάρια υγρά ραστικότητα νεφρ. νεύρωση Μυοκαρδιακής απόδοση Αδρενεργικής δραστηρ/τας Αυξηµένη αγγειοσύσπαση Adrenergic Stimuli Angiotensin II Endothelin Endothelium-derived Contracting Factors Thromboxane Μειωµένη αγγειοδιαστολη Prostacyclin Nitric oxide EDHF* Textor SC. Atlas of Diseases of the Kidney, *Endothelium-derived Hyperpolarizing Factors

5 5 Μηχανισµοί νεφρικής βλάβης στην υπέρταση Σπειραµατική υπέρταση Υπερδιήθηση υσλειτουργία σπειραµατικού ηθµού Φυσιολογικός Νεφρός Πρωτεινουρία Υπερπλασία µεσαγγειακών κυττάρων Ενδονεφρική φλεγµονώδης διεργασία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Πολλαπλασιασµός λείων µυικών κυττάρων Αρτηριακή Πίεση

6 6 Παθολογικές διαταραχές στην Υπέρταση και τον Σ Παθολογικές διαταραχές στην Υπέρταση και τον Σ που οδηγούν στη σπειραµατική βλάβη και στη λευκωµατουρία Glycoxidation (glycation) Glucose AGEs Urinary protein =angiotensin AT 1 receptor Increased glomerular pressure Efferent arteriolar constriction Ang II Ang II

7 7 The Renin Angotensin System Angiotensin Receptor Blocker X AT 1 Receptor Angiotensinogen Angiotensin I X Angiotensin II Renin AT 2 Receptor ACE-inhibitor Angiotensin X Converting Enzyme Bradykinin Degradation Products Glomerulosclerosis Na/fluid retention Vasoconstriction SMC proliferation Vasodilation Antiproliferation

8 8 Ο ρόλος της αγγειοτενσίνης ΙΙ στη νεφρική βλάβη Mechanical stress Mesangial changes Oxidative stress Proteinuria NF-κB activation Glomerular capillary pressure Single nephron GFR ΑγγειοτενσίνηII Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-β, CTGF PAI-1 Macrophage infiltration Renal disease Adapted from B. Berk, 2001 Nephron loss Glomerulosclerosis & Tubulo-interstitial fibrosis

9 9

10 Prevalence of Hypertension in Diabetic and Nondiabetic Kidney Disease Type of Kidney Disease Prevalence (%) Diabetic 1 Type 1, microalbuminuria Type 1, macroalbuminuria Type 2, microalbuminuria Type 2, macroalbuminuria Nondiabetic 2 Glomerular 85 Vascular 100 Tubulointerstitial 62 PKD 87 1, 2, MDRD Trial. Am J Kidney Dis 28: , 1996

11 11 Ορισµός της χρόνιας νεφρικής νόσου GFR < 60 ml/min/1.73m 2 for 3 months Identifying kidney damage and/or Kidney damage for 3 months Proteinuria-microalbuminuria Urine sediment abnormalities Imaging tests Abnormalities in blood or urine composition Biopsy National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S65 S230

12 Εξισώσεις που χρησιµοποιούνται για τον προσδιορισµό της σπειραµατικής διήθησης (GFR) όπου : Ccr: κάθαρση ενδογενούς κρεατινίνης MDRD: Modification of Diet in Renal Disease, Scr: κρεατινίνη του ορού σε mg/dl, Age: Ηλικία σε έτη Weight: Βάρος σε Kg.

13 Stages of Chronic Kidney Disease Stage Description GFR, ml/min/1.73 m 2 US Prevalence, 1000s US Prevalence*, % 1 2 Kidney damage with normal or increased GFR Kidney damage with mildly decreased GFR * 3 Moderately decreased GFR Severely decreased GFR Kidney failure <15 or dialysis ,6% GFR = glomerular filtration rate. Total prevalence 11%, 19.2 million *Prevalence data for stages 1 and 2 are based on NHANES III patients with persistent albuminuria and are likely underestimated. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Part 4. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. Available at: Accessed November 9, Adapted with permission from the National Kidney Foundation.

14 14 Ορισµοί της µικρολευκωµατινουρίας και λευκωµατουρίας Spot collection (mg/g creatinine) Timed collection (µg/min) 24-h collection (mg/24 h) Normal < 30 < 20 < 30 Microalbuminuria (incipient nephropathy) TOD=target organ damage ESH/ESC -03 Macroproteinuria (clinical nephropathy) ACC ESH/ESC American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27:S79 S83 J Hypertens 2003;21:

15 15 Επιπολασµός της ΜΛ στους υπερτασικούς και διαβητικούς ασθενείς Επιπολασµός της πρωτεινουρίας στην ΙΥ από 4-16% µε Albustix 1 Επιπολασµός της ΜΛ στην ΙΥ 2,3,4 περίπου 25% (από 5-37%) Επιπολασµός ΜΛ στο Σ τύπου 1 13% (9-20) 5 Επιπολασµός ΜΛ στο Σ τύπου 2 25% (13-29) 5 1 Kannel WB, Am Heart J 1984;108:1047 2Parving HH, Lancet 1974;1: Bigazzi R, Nephron 1992;61:94-97, 4 Redon J,Am J Hypertns 1994;7 5Parving HH JHypertens 1996;14

16 16 Η συχνότητα της χρόνιας νεφρικής νόσου (USA) Framingham Heart Study (Culleton et al, Arch Inter Med 1999) (men cr >1.5 mg/dl) 8.0% (women cr >1.4 mg/dl) 8.9% Nissenson et al, in large population (Am J Kidney Dis 2001) (men cr >1.4mg/dl ) 9.3% (women cr >1.2 mg/dl) 5.6% NHANES III (Jones et al, Am J Kidney Dis 1999) (men cr >1.5 mg/dl) 9.7% (women cr >1.5 mg/dl) 1.8%

17 17 Παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου Can be modified Hypertension Albuminuria/Proteinuria Dyslipidemia Cannot be modified Age Ethnicity Gender Diabetes - Hemoglobin A 1C Smoking Anemia Ca P0 4

18 18 ESRD Due to Any Cause In 332,544 Men Screened for MRFIT Adjusted Relative Risk * p<0.001 Hypertension Men with optimal blood pressure was the reference category. Klag MJ, et al. NEJM 1996;334:13-18.

19 19 Progression of diabetic kidney disease Pre- Microalbuminuria Macroproteinuria End-stage renal disease GFR (ml/min) Albuminuria (mg/24 h) Years Strippoli et al. J Nephrol 2003;16:487

20 20 Diabetes: The Most Common Cause of ESRD Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Other Glomerulonephritis Number of D ialysis Patients, thousands Diabetes 50% No. of patients Projection 95% CI 10% 243,524 13% 27% 281,355 Hypertension 520,240 r 2 = 99.8% United States Renal Data System. Annual data report

21 21 Η Υπέρταση και ο Σ αποτελούν risk factors για microalbuminuria Hallan et al. Scand J Urol Nephrol 2003;37:

22 Μεταβολικό σύνδροµο-ελλα Α Athyros et al, Diabetes Obesity and Metabolism 2005

23 Body mass index and the risk of development of end-stage renal disease Kunitoshi Iseki, Kidney int 2004

24 Prevalence of CKD (estimated GFR <60 ml/min/1.73m 2 ) and microalbuminuria (urinary albumin-to-creatinine ratio of mg/g) by number of MetS components. Chen et al. Ann Intern Med 2004; 140:

25 Είναι η χρόνια νεφρική νόσος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα;

26 Relative Risk of Death per GFR Level Age-Standardized Rate of Death From Any Cause (per 100 person-yr) Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) No. of Events 25,803 11, GFR = glomerular filtration rate. 6x x Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351: ~20x <15

27 Renal Dysfunction Predicts Increased Mortality After Acute Stroke 1.0 N = 2042, 7 ys follow -up Cumulative Survival >66 ml/min ml/min ml/min <39 ml/min CrCl <51 ml/min predicted significantly worse outcome, even after adjustment for confounders* Time to Death (years) *Adjusted for age, neurologic score, high BP or ischemic heart disease, smoking, and diuretic use; Kaplan-Meier survival analysis (log-rank test, P<.0001). MacWalter RS, et al. Stroke. 2002;33:

28 Παράγοντες κινδύνου της ΚΑ νόσου στη ΧΝΝ

29 29 Framingham Heart Study: Hypertension treatment and control in subjects with and without CKD Risk factor CKD No CKD p Hypertension (%) <0.001 Hypertension treatment (%) <0.001 Optimal BP control (%) <0.001 Parikh NI et al. Arch Intern Med 2006; 166:

30 30 Framingham Heart Study: Diabetes treatment and control in subjects with and without CKD Risk factor CKD No CKD p Diabetes (%) Diabetes treatment (%) HbA1 c <7% (%) Parikh NI et al. Arch Intern Med 2006; 166:

31 31 Η µείωση της GFR* αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (HOT Study) Increased risk Reduced risk Major cardiovascular event Myocardial infarction Stroke Cardiovascular mortality Total mortality *Relative risk of GFR 60 ml/min/1.73m 2 compared with GFR >60 ml/min/1.73m 2 Ruilope et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:

32 32 Καρδιαγγειακά συµβάµατα και χρόνια νεφρική νόσος (HOPE Study) Incidence (%) * Primary outcome Mann J. et al. Ann Intern Med 2001;134: * Total mortality * CV mortality Cr (cl) >65 ml/min (n=5888) Cr (cl) 65 ml/min (n=3394) 10.3 MI 12.5 * * Hospitalization for CHF *p<0.05. Combined CV death, MI, or stroke.

33 33 GFR και Καρδιαγγειακός κίνδυνος (Μελέτη Valiant) GFR 75.0 ml/min/1.73m 2 GFR ml/min/1.73m 2 GFR ml/min/1.73m 2 GFR <45 ml/min/1.73m 2 * Median follow-up 24.7 months, 14,703 pts after MI, captopril or valsartan or combination Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:

34 Albuminuria and Proteinuria as risk factor of CVD in CKD

35 35 Πρωτεινουρία και κίνδυνος για ΑΕΕ & καρδιακά επεισόδια σε διαβήτη τύπου-2 A: U-Prot <150 B: U-Prot C: U-Prot >300 mg/l Survival curves for CV mortality Overall: P<0.001 A B C Incidence (%) P< ΑΕΕ Καρδιακά Months U-Prot, urinary protein concentration. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27: επεισόδια

36 36 Αυξηµένη θνητότητα σε Υπέρταση και Λευκωµατινουρία σε διαβήτη τύπου-2 1,000 Standardized Mortality Ratio P- H- P- H+ P+ H- Άνδρες P+ H+ Status of hypertension (H) and proteinuria (P) in type 2 diabetes P- H- P- H+ P+ H- Γυναίκες P+ H+ Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:

37 CV Risk and Presence of Renal Dysfunction and Vascular Dysfunction mg/day CV Risk and Vascular Dysfunction Normal Microalbuminuria Albuminuria (Proteinuria)

38 MA predicts coronary events in subjects with essential hypertension (Monica Study) Proportion without ischemic heart disease (%) Normoalbuminuria Microalbuminuria (UA/Cr ratio > 1.07 mg/mmol) Time (years) 204 hypertensive subjects drawn from 2,085 general population subjects No previous CV events, no diabetes, no renal or urinary disease Follow-up from till coronary events Jensen JS et al. Hypertension 2000;35:

39 High normal albuminuria (15-30mg/24h) and CV risk HOPE STUDY (JAMA 2001;286: ) 426) Any degree of albuminuria is a risk factor for CV events in individuals with or without DM The risk increases with the ACR, starting below the microalbuminuria cutoff Screening for albuminuria identifies people at high risk for CV events MONICA STUDY In non diabetic uncomplicated hypertensive subjects with ACR>1.07mg/mmol there is an independent and elevated risk fo incident ischemic heart disease Jan Skov Jensen, Hypertension 2000;35:

40 Albuminuria as a Risk Factor for CVD in PREVEND Study Hillege HL et al. Circulation 2002: 106:

41 ALBUMINURIA PREDICTING OUTCOME IN THE GENERAL POPULATION PREVEND study, Kidney Int 2004

42 Goals of Antihypertensive Treatment in CKD Antihypertensive therapy should be used in CKD to: 1.a Lower blood pressure (A); 1.b Reduce the risk of CVD, in patients with or without hypertension (B); 1.c Slow progression of kidney disease, in patients with or without hypertension (A). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

43 Altering the Course of CKD Achieving regression Arresting progression ESRD Baseline Retarding progression Jaber BL & Madias NE. Am J Med 118: , 2005

44 Ποια είναι τα επιθυµητά επίπεδα της ΑΠ σε ασθενείς µε νεφρική νόσο;

45 Goal BP Recommendations for Patients with DM or Renal Disease Organization Joint National Committee (JNC VII) Year Systolic BP Diastolic BP 2003 <130 <80 ESH/ESC 2003 <130 <80 American Diabetes Association 2001 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80 British Hypertension Society 1999 <140 <80 WHO/ISH 1999 <130 <85 Joint National Committee (JNC VI) 1997 <130 <85

46 Επίπεδα αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικούς ασθενείς µε νεφρική βλάβη Αν πρωτεϊνουρία < 1 g/24h BP < 130/80 mmhg πρωτεϊνουρία > 1 g/24h BP < 125/75 mmhg MDRD Study, Ann Intern Med, 1995

47 Βραδύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας µε καλύτερη ρύθµιση της ΑΠ σε ασθενείς µε διαβητική και µη διαβητική νεφρική νόσο Mean arterial pressure (mm Hg) r = 0.69; p<0.05 GFR decline (ml/min/year) -4-8 Untreated HTN /85 140/90 Relationship between achieved blood pressure control and declines in GFR in 6 clinical trials of diabetic and 3 trials in nondiabetic renal disease Bakris GL. for the NKF Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:

48 Ποια είναι η θεραπεία εκλογής της υπέρτασης σε ασθενείς µε νεφρική νόσο;

49 Παθογένεια της Υπέρτασης στη Νεφρική νόσο Well-Established Factors Sodium retention Activation of the RAS Iatrogenic Factors Erythropoietin Cyclosporine Steroids Sympathomimetic agents NSAIDS Less-Recognized Factors Sympathetic overactivity Sleep apnea Deficit of EDRF Increased endothelin Oxidative stress Structural changes of arteries Aldosterone Intracellular Ca 2+ and serum PTH Other

50 Αντιµετώπιση της Υπέρτασης στη ΧΝΝ: Υγιεινοδιαιτητικές παρεµβάσεις Μέτρα που εφαρµόζονται σε όλους τους υπερτασικούς: Απώλεια βάρους Άσκηση Αποφυγή αλκοόλ ιακοπή καπνίσµατος Ειδικά µέτρα: Περιορισµός άλατος στα 1-2 γρ/ηµ (44-88 meq/d) για τον έλεγχο της ΑΠ και την µείωση της λευκωµατουρίας (αυξάνεται λόγω υπερδιήθησης σε πρόσληψη Να πάνω από 200 meq/d) Περιορισµός διαιτητικών λευκωµάτων - διατα χαµηλής (0.58 g/kg/d) ή πολύ χαµηλής (0.28 g/kg/d) περιεκτικότητας σε λεύκωµα

51 Μηχανισµός δράσης αναστολέων ΣΡΑ και ανταγωνιστών Ca ++ K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

52 Κυριότερες µελέτες που επιβεβαίωσαν τον νεφροπροστατευτικό ρόλο των παραγόντων που αναστέλλουν το ΣΡΑΑ (I) Study Population Comparison Result Captopril Study Diabetic nephropathy Ι (n=409) Captopril vs. placebo 45% b AIPRI Mixed nephropathy (n=583) Benazepril vs. placebo 53% a REIN stratum 2 Non-diabetic nephropathy, proteinuria >3g (n=117) Ramipril vs. placebo 52% a REIN stratum 1 Non-diabetic nephropathy, proteinuria 1-3 (n=186) Ramipril vs. placebo 56% c AASK Hypertensive nephropathy suspicion (n=653) Ramipril vs. amlodipine 48% a BENEDICT Diabetes type 2 without microalbuminuria (n=1,204) Trandolapril vs. placebo 47% d a Risk reduction for ESRD, death, or doubling of SCr or 50% reduction of clearance; b End-point of doubling of SCr only ; c End-point of ESRD only; d Microalbuminuria development; e Change in GFR after 5 years Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007

53 Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials Giatras I et al, Ann Intern Med 1997;127:

54 Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials Doubling of serum creatinine or ESRD Kshirsagar AV et al, Am J Kidney Dis, 2000;35(4)

55 Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials Development of macroalbuminuria Kshirsagar AV et al, Am J Kidney Dis, 2000;35(4)

56 Κυριότερες µελέτες που επιβεβαίωσαν τον νεφροπροστατευτικό ρόλο των παραγόντων που αναστέλλουν το ΣΡΑΑ (II) Study Population Comparison Result IDNT Diabetic nephropathy (n=1,715) Irbesartan vs. placebo 20% a Irbesartan vs. amlodipine 23% a RENAAL Diabetic nephropathy (n=1,513) Losartan vs. placebo 16% a DETAIL Diabetic nephropathy (n=250) Enalapril vs. telmisartan NS e COOPERATE Non-diabetic nephropathy (n=263) Dual therapy vs. monotherapy (trandolapril, losartan) 12% a a Risk reduction for ESRD, death, or doubling of SCr or 50% reduction of clearance; e Change in GFR after 5 years Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007

57 Αναστολή του ΣΡΑΑ καθυστερεί την εξέλιξη της νεφροπάθειας στον Σ τύπου ΙΙ BENEDICT IRMA 2 RENAAL IDNT Normoalbuminuria UAE µg/min Micro Macro < > 200 ESRD Duration of diabetes (years)

58 RENAAL Πρωταρχικοί Στόχοι % Περιστατικά P (+ CT) L (+ CT) ιπλασιασµός κρεατινίνης ορού Μείωση του κινδύνου: 25% p=0.006 P Mήνες L % Περιστατικά Τελικό στάδιο νεφρικής νόσου Μείωση του κινδύνου: 28% p= Mήνες P (+ CT) L (+ CT) % Περιστατικά Τελικό στάδιο νεφρικής νόσου ή θάνατος Μείωση του κινδύνου: 20% p=0.010 P P L L Brenner BM et al, N Engl J Med 2001; 345(12): P (+ CT) L (+ CT) Μήνες

59 RENAAL Μείωση του Συνολικού Κινδύνου του Συνδυασµένου Πρωταρχικού Τελικού Στόχου µετά την Προσαρµογή των ιαφορών που Υπήρξαν στη Μέση Αρτηριακή Πίεση ιπλασιασµός Κρεατινίνης Ορού/Τελικό Στάδιο Νεφρικής Νόσου/Θάνατος Μείωση Κινδύνου Τιµή Ρ Τελικό Στάδιο Νεφρικής Νόσου Μείωση Κινδύνου Τιµή Ρ Τελικό Στάδιο Νεφρικής Νόσου/Θάνατος Μείωση Κινδύνου Τιµή Ρ Χωρίς Προσαρµογή 16% % % 0.01 Με Προσαρµογή 15% % % Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.

60 IDNΤ: Χρόνος ως το διπλασιασµό της κρεατινίνης του ορού,, ESRD ή θάνατο 70 Irbesartan Aµλοδιπίνη Οµάδα ελέγχου P=ns 20% p= % p=0.006 Ασθενείς (%) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345: Παρακολούθηση (µήνες)

61 IDNT: Χρόνος ως το διπλασιασµό της κρεατινίνης του ορού 70 Ασθενείς (%) Irbesartan Aµλοδιπίνη Οµάδα ελέγχου p=ns 37% p< % p= Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345: Παρακολούθηση (µήνες)

62 IRMA 2 - Χρόνος ως την εµφάνιση κλινικής πρωτεϊνουρίας Όφελος παρατηρείται από τον 3ο κιόλας µήνα και διατηρείται στη συνέχεια Ασθενείς (%) Οµάδα ελέγχου Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 39% p= % p= Παρακολούθηση (µήνες) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:

63 127 µελέτες Effect of ACE inhibitors or ARBs compared with other active interventions on RR of (A) ESRD, and (B),doubling of serum creatinine Casas P, et al.: The Lancet 366: , 2005

64 Stratified effect of ACE inhibitors or ARBs on (A) RR of ESRD and (B) urine albumin excretion, according to difference achieved in SBP between randomised groups Casas P, et al.: The Lancet 366: , 2005

65 Συνιστώµενα διαστήµατα για τον έλεγχο GFR µετά έναρξη αγωγής µε α-μεα/ατ1 αναστολείς βασιζόµενοι στην αρχική τιµή GFR GFR 60 GFR GFR< εβδοµ. 2-4 εβδοµ 2 εβδοµ

66 Προσαρµογή δοσολογίας α-μεα/ατ1 αναστολέων βασιζόµενη στο µέγεθος της πρώιµης µείωσης του GFR µετά την έναρξη της αγωγής 0-15% 15-30% 30-50% >50% Όχι µεταβολή Όχι µεταβολή Μείωση δόσης ιακοπή

67 Η αυξηµένη πρόσληψη Νa+ περιορίζει την αντιπρωτεϊνουρική δράση των αναστολέων του ΣΡΑ Sodium Intake Above 4 grams per day reduces antiproteinuric effects of RAS Blockade by up to 50%- (Heeg et.al Kidney International, 1989;36:272) Use of thiazide diuretics only partially restores antiproteinuric effect (Buter, H. et.al. Nephrol Dialysis & Transpl 1998:16;1682) Mechanism for increased sodium on proteinuria is thought to be related to increased oxidant stress (partially) and increases in blood pressure (partially) (Mishra I et.al. Curr Hypertens Rep 2005;7:385;Laffer C et.al. Hypertension 2006;47:434)

68 Diuretics and AT 1 Receptor Blockers Complementary Mechanisms of Action Na +, H 2 O excretion Diuretics AT 1 receptor blockers Volume Renin Ang II CO TPR

69 Χρήση ιουρητικών: Ειδικά Σηµεία Τhiazide diuretics become less effective when GFR decreases to less than 40 ml/min/1.73 m 2 Τo o control BP in patients with a GFR less than that level, a loop diuretic (ie,furosemide, torsemide, and so on) is very likely to be needed. If furosemide is used, it should be dosed adequately (ie, 2 to 3 times instead of once daily) because it has a very short duration of action (3 to 6 hours). Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 Sarafidis P & Bakris G, Am J Med Sci 2007

70 Comparison of Calcium Channel Blockers on Proteinuria With similar reductions of blood pressure Dihydropyridine calcium channel blockers (DHPCCB) increase proteinuria Ref: Mimran A, et al. Diabetes Care. 1988;11: Ref: Demarie BK, Bakris GL. Ann Intern Med. 1990;113: Ref: Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21): Non-DHPCCB reduces proteinuria when a DHPCCB produces no change or increase in proteinuria Ref: Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54: Ref: Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53:

71 Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54:

72 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease COOPERATE study (COOPERATE study) 263 patients years Non-diabetic renal disease (Cr µmol/L or GFR ml/min/1,73 m 2 ) Renal outpatient department in Japan. Losartan (100 mg daily) vs trandolapril (3 mg daily), vs a combination of both Combined primary endpoint: doubling of serum creatinine concentration or end-stage renal disease Nakao et al., Lancet 2003

73 COOPERATE study Nakao et al., Lancet 2003

74 Συνδυασµός ACE-I και ARBs στην ΧΝΝ Σε ανεπίπλεκτη ιδιοπαθή ΑΥ ο συνδυασµός α-μεα/ατ1 δεν είναι λάθος επιλογή αλλά άλλοι συνδυασµοί είναι πιο δόκιµοι Ο συνδυασµός α-μεα/ατ1 φαίνεται να είναι αιτιολογηµένη επιλογή σε καταστάσεις χρόνιας διέγερσης του ΣΡΑΑ όπως σε ασθενείς µε ΧΝΝ επί συνύπαρξης πρωτεινουρίας ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκειαs Ruud M.A. van de Wall, et al, Eur Heat Journal 2005;26:

75 Μετα-ανάλυση Κunz: συνδυασµός ΑΤ-1 ανταγωνιστή & α- ΜΕΑ: µεγαλύτερη µείωση πρωτεϊνουρίας (οργανοπροστασία;) 49 studies (6181 patients) meeting rigorous entry criteria were included in a meta-analysis which assessed the delay in progression to proteinuria over the short & longer term Proteinuria at 1 to 4 months Proteinuria at 5 to 12 months ARB vs placebo ARB vs CCB ARB vs ACEI ARB+ACEI vs ARB ARB+ACEI vs ACEI Favours Left Comparator Favours Right Comparator Favours Left Comparator Favours Right Comparator ratio of means (95% CIs) Kunz et al. Ann Intern Med Jan 1;148:30-48.

76 ΑΤ-1 ανταγωνιστής & α-μεα: µεγαλύτερη µείωση πρωτεϊνουρίας σε ειδικούς πληθυσµούς (Σ, ΚΑ)

77 ONTARGE T Η Τελµισαρτάνη είναι τόσο προστατευτική όσο η ραµιπρίλη σε όλο το φάσµα των σηµαντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων * Συχνότητα εµφάνισης επεισοδίων (%) Τελµισαρτάνη (80 mg) + ραµιπρίλη (10 mg) ραµιπρίλη(10 mg) Τελµισαρτάνη(80 mg) Τα αποτελέσµατα της ONTARGET (2008) δεν επιβεβαίωσαν επιπλέον CV όφελος στους ασθενείς αυτούς (37 % διαβητικοί, 4% µόνο σαφή πρωτεϊνουρία). Εξάλλου επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας, εµφανίσθηκε κύρια στους ασθενείς χωρίς βασική πρωτεϊνουρία. Σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σηµείο ευτερεύον Σύνθετο τελικό σηµείο Θάνατος ΚΑ αιτιολογίας ΕΜ ΑΕΕ Νοσηλεία για ΣΚΑ * Σύνθετο Καρδιαγγειακό Τελικό Σηµείο = Καρδιαγγειακός θάνατος + µη θανατηφόρο έµφραγµα µυοκαρδίου + νοσηλεία για συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια + µη θανατηφόρο εγκεφαλικό The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:

78 Aldosterone Blockade in Chronic Kidney Disease with Proteinuria 1. Chrysostomou A, Becker G: Spironolactone in addition to ACE inhibition to reduce proteinuria in patients with chronic renal disease. N Engl J Med 345: , Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L et al: Aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with or without an angiotensin II receptor blocker. Clin J Am Soc Nephrol 1: , Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM et al: Beneficial Effects of Adding Spironolactone to Recommended Antihypertensive Treatment in Diabetic Nephropathy: A randomized, double-masked, cross-over study. Diabetes Care 28: , Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR et al: Beneficial impact of spironolactone in diabetic nephropathy. Kidney Int 68: , Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR et al: Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 70: , 2006 Sarafidis P, et al, Am J Kidn Dis 2006 (in press)

79 Aldosterone Blockade in Chronic Kidney Disease with Proteinuria Chrysostomou A, et al, Clin J Am Soc Nephrol 2006

80 Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP Average No. of Antihypertensive Agents Target BP Trial (mm Hg) UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP/DBP 135/85 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

81 Ρύθµιση της αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικούς ασθενείς µε νεφρική βλάβη Andersen Med Clin N Am 89(2005) ,

82 Παρακολούθηση των ασθενών µε Χρόνια νεφρική νόσο ή / και Σ Παρακολούθηση της ΑΠ (ΣΑΠ, ΑΠ) Μετρήσεις της κρεατινίνης ή καλύτερα της clearance της cr Κάλιο του ορού Μικρολευκωµατινουρία και Λευκωµατουρία Λιπιδαιµικό Profile (χοληστερίνη LDL, HDL και τριγλυκερίδια) Ρύθµιση της γλυκόζης : Γλυκόζη νηστείας Μεταγευµατική γλυκόζη HbA 1C

83 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!!!