PPG4 FBG4. HbA 1c4. Διαταραχ-της 6κκρισηςινσουλ:νης4. Αντ:στασηστηδρ>ση τηςινσουλ:νης4. Σακχαρ&δηςδιαβ-της* τ/που*24. Μικροαγγειοπ>θεια4

Transcript

1 π π 2. π 1

2 π π 2 Διαταραχ-*της* 6κκρισης*ινσουλ:νης4 Αντ:σταση*στη*δρ>ση* της*ινσουλ:νης4 PPG4 FBG4 Σακχαρ&δης*διαβ-της* τ/που*24 HbA 1c4 Μικροαγγειοπ>θεια4 Μακροαγγειοπ>θεια4 2

3 3

4 4

5 Φαινόµενο Ινκρετίνης 200 OGTT and Matched IV Infusion Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Oral IV Time (min) Time (min) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

6 6

7 7 ΟΙ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H N Q T I GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1 *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

8 Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP K-Cell (jejunum) L-Cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH 2 ] 8

9 Σύγκριση των ινκρετινών GLP-1 GIP Σηµείο µέγιστης παραγωγής Κύτταρα L (ειλεός και παχύ έντερο) Κύτταρα Κ (δωδεκαδάκτυλο και νηστίδα) Μειωµένη έκκριση στο ΣΔ2 Ναι Όχι Μειώνει την Γλυκαγόνη µεταγευµατικά Ναι Όχι Μειώνει την πρόσληψη τροφής Ναι Όχι Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση Ναι Όχι Προωθεί την αύξηση της µάζας των β-κυττάρων Προωθεί τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης Ναι Ναι Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Ναι Ναι 9

10 Mεταβολισµός GLP-1 και GIP GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] Capillary Inactive Metabolites GLP-1 [9-36NH 2 ] GIP [3-42] Ubiquitous, Inactivates > 50% of GLP-1 specific ~ protease 1 min Cleaves N-terminal dipeptide > 50% of GIP in ~ 7 min 10

11 Συνοπτικά : Φυσιολογία των Ινκρετινών : π π : GLP-1 and GIP GLP-1 : a) b) c) π. π DPP-4 11

12 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 12

13 Το φαινόµενο της Ινκρετίνης είναι µειωµένο σε άτοµα µε ΣΔ2 Intravenous Glucose Oral Glucose Control Subjects Patients With Type 2 Diabetes Insulin (mu/l) * * * * * * * * * * Time (min) Time (min) Nauck et al Diabetologia. 1986;29:

14 Εκκριση Ινκρετινών µετα απο γευµα σε ασθενεις µε ΣΔ τυπου 2 3,0 GLP-1 GIP GLP-1 AUC (nmol/l*240 min) 2,0 1,0 0,0 P < GIP AUC (nmol/l*240 min) P = NGT IGT T2DM Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

15 Διαφορετική ινσουλινοτρόπος δραση των ινκρετινών στον ΣΔ τυπου Hyperglycemic Clamp Saline or GIP or GLP-1 C-Peptide (pmol/l) GLP-1 GIP Saline Time (Min) Vilsböll T, et al. Diabetologia. 2002;45:

16 IV χορηγηση GLP-1 σε ασθενεις µε ΣΔ τυπου 2 Glucose (mg/dl) C-Peptide (nmol/l) Glucagon (pmol/l) 300 3,0 GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion , ,0 1,5 * * * * * * * * * * * 1, GLP-1 Saline Time (min) (Min) * * * * 0,5 0, Time (min) * * * * Time (min) *P <.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:

17 Effect of GLP-1 on β-cell Mass in Diabetic Rats 2,5 β-cell Proliferation 30 β-cell Apoptosis 16 β-cell Mass % Proliferating β -Cells 2 1,5 1 0,5 P <.01 % Apoptotic β -Cells P <.05 β -Cell Mass (mg) P < Control GLP-1 Treated 0 Control GLP-1 Treated 0 Control GLP-1 Treated Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:

18 18

19 Ιδιότητες GLP-1 Βελτιώνει τη γλυκοζοεξαρτώµενη έκκριση ινσουλίνης Αναστέλλει την ακατάλληλα υψηλή έκκριση γλυκαγόνης Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση Μειώνει την πρόσληψη φαγητού και οδηγεί σε απώλεια βάρους Διεγείρει την νεογένεση και τον πολλαπλασιασµό των β-κυττάρων στα πειραµατόζωα Αδρανοποιείται από την DPP-IV Ηµίσεια ζωή πλάσµατος µετά από υποδόρια ένεση <2 min Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

20 Συνοπτικά : Θεραπείες βασιζόµενες στις Ινκρετίνες GLP-1 π π π. GLP-1 receptor agonists π DPP-4 π 2 π DPP-4 π π. 20

21 DPP-4 Αναστολείς 21

22 22

23 Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1 2 min Active GLP-1 DPP-4 GLP-1 inactive (>80% of pool) DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

24 24

25 Αντιµετώπιση της υπεργλυκαιµίας στο Διαβήτη Τύπου2 (Νεοδιάγνωση) Aλγοριθµος ΕΔΕ 2010 A1C < 8.5% A1c > 8.5% (χωρίς συµπτώµατα) A1C > 9% (συµπτώµατα) Αλλαγή Τρόπου ζωής + Μετφορµίνη 1 Διπλός συνδυασµός 2-3 µήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN 2-3 µήνες >7% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD MET + GLP-1 ή DPP-4 SU ή GLIN A1c<8% Τριπλός συνδυασµός 2-3 µήνες >7% A1c>8% Αλλαγή Τρόπου ζωής + Ινσουλίνη +/- Δισκία A1c>8% A1c<8% Αλλαγή τρόπου ζωής + TZD + SU MET + GLP-1 ή DPP SU GLP-1 ³ ή DPP-4 ² + TZD 2-3 µήνες >7% 1. Όταν η µετφορµίνη δεν είναι κατάλληλη µπορεί να δοθεί γλιταζόνη ή αναστολέας DPP-4 (σιταγλιπτίνη) Αλλαγή Τρόπου ζωής + Βασική ινσουλίνη +Δισκία 25

26 Χορήγηση Σιταγλιπτίνης σε ασθενείς µε Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 1. Αρχική θεραπεία 2. Σε συνδυασµό µε µετφορµίνη 3. Συνδυασµός σιταγλιπτίνης µε µετφορµίνη ως αρχική θεραπεία 4. Σε συνδυασµό µε πιογλιταζόνη 5. Σε τριπλό συνδυασµό µε σουλφονυλουρία και µετφορµίνη 6. Σε συγχορήγηση µε ινσουλίνη 26

28 Μελέτη Μονοθεραπείας σε Σύγκριση µε Placebo π : : AHA* HbA1c 7-10%; AHA HbA1c 6-10%; AHA HbA1c >10% 2 HbA 1c 7% 10% / R Placebo Placebo (n=253) π 100 mg QD (n= π π 200 mg QD (n= π π R= π * = π 28

29 Το JANUVIA µείωσε την HbA1c στις 24 εβδοµάδες HbA 1c (%) ! "#$%& 24-" ( ) µ*(+, -./0)1* 2"1/ 3 "4/ 5 $, /, %. placebo: Σιταγλιπτίνη 100 mg = -0.79% P< vs. placebo % Προσαρµογή ως προς το Placebo 7.2 Placebo (n=244) Σιταγλιπτίνη 100 mg (n=229) Χρόνος (εβδοµάδες) 29

30 Η θεραπεία µε JANUVIA βελτίωσε ως Μονοθεραπεία την Προγευµατική και την Μεταγευµατική γλυκόζη Προγευµατική Γλυκόζη Μεταγευµατική Γλυκόζη 189 Δ FPG* = 17.1 mg/dl (p<0.001) 288 Δ in 2-hr PPG* = 46.7 mg/dl (p<0.001) Γλυκόζη πλάσµατος mg/dl Placebo (n=247) Σιταγλιπτίνη 100 mg (n=234) Χρόνος (εβδοµάδες) Γλυκόζη πλάσµατος mg/dl Αρχική 24 εβδοµ. Placebo (N=204) Χρόνος (εβδοµάδες) Αρχική 24 εβδοµ. Σιταγλιπτίνη 100 mg (n=201) * µέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων από placebo µετά από 24-εβδοµάδες Aschner P et al, PN021. Abstract presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC 30

31 HbA1c FBG

32

34 Ο Συνδυασµός Σιταγλιπτίνη Συν Μετφορµίνη Καλύπτει τα 3 Βασικά Ελλείµµατα του ΣΔτ2 µε Συµπληρωµατικό Τρόπο Η σιταγλιπτίνη βελτιώνει τη λειτουργία των β κυττάρων & Αυξάνει τη σύνθεση & την έκκριση ινσουλίνης Δυσλειτουργία β-κυττάρων Ινσουλινοαντίσταση Η µετφορµίνη δρα ως ευαισθητοποιητής ινσουλίνης (ήπαρ > µυς/λίπος) Η σιταγλιπτίνη µειώνει έµµεσα τη HGO µέσω καταστολής της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα. Ηπατική Υπερπαραγωγή Γλυκόζης Η µετφορµίνη µειώνει σηµαντικά τη HGO στοχεύοντας άµεσα στο ήπαρ ώστε να µειώσει τη γλυκονεογένεση & τη γλυκογενόλυση

35 Ο συνδυασµός Σιταγλιπτίνης σε Μετφορµίνη έδειξε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε το συνδυασµό Σουλφονυλουρίας µε Μετφορµίνη (52 εβδοµάδες) 7.8 HbA 1c (% ± SE) Σουλφονυλουρία + µετφορµίνη (n=411) Σιιταγλιπτίνη + µετφορµίνη (n=382) Μέση αλλαγή ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιµή (και για τις δύο οµάδες): 0.67% Επίτευξη του αρχικού στόχου της µη κατωτερότητας µε µία σουλφονυλουρία Εβδοµάδες a Σιταγλιπτίνη (100 mg/ηµέρα) µε µετφορµίνη ( 1500 mg/ηµέρα); b Ειδικότερα γλιπιζίδη Ανά πληθυσµό πρωτοκόλλου LS = ελάχιστα τετράγωνα Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

36 Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν το στόχο % Ασθενών που πέτυχαν το στόχο της HbA 1c HbA 1c < 7% την 52 η εβδοµάδα Σουλφονυλουρία + µετφορµίνη Σιταγλιπτίνη + µετφορµίνη n=411 n=382 a Σιταγλιπτίνη (100 mg/ηµέρα) µε µετφορµίνη ( 1500 mg/ηµέρα); b Ειδικότερα γλιπιζίδη Ανά πληθυσµό πρωτοκόλλου LS = ελάχιστα τετράγωνα Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

37 Ο συνδυασµός Σιταγλιπτίνης & Μετφορµίνης παρείχε µείωση του Σωµατικού Βάρους και µικρότερα ποσοστά εµφάνισης υπογλυκαιµίας Σωµατικό Βάρος (kg) Σωµατικό Βάρος Ασθενών Σουλφονυλουρία + µετφορµίνη (n=416) Σιταγλιπτίνη + µετφορµίνη (n=389) % ασθενών µε 1 επισόδεια Υπογλυκαιµία 32% P< % Εβδοµάδες 0 52 η Εβδοµάδα Σουλφονυλουρία + µετφορµίνη (n=584) Σιταγλιπτίνη + µετφορµίνη (n=588) a Sitagliptin (100 mg/day) with metformin ( 1500 mg/day); b Specifically glipizide; c all-patients-as-treated population Least squares mean between-group difference at Week 52 (95% CI): change in body weight = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<0.001); Least squares mean change from baseline at Week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P<0.001) Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

39 Μελέτη Αρχικής θεραπείας Σιταγλιπτίνης & Μετφορµίνης: Αθροιστική Μείωση της in HbA 1c Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία 0.5 Αποτελέσµατα 24-εβδοµάδων προσαρµοσµένα ως προς το Placebo Μέση HbA 1c = 8.8% Ανοικτή µελέτη Μέση αλλαγή από την αρχική τιµή Μέση HbA 1c = 11.2% Αλλαγή της HbA 1c από την αρχική τιµή, % n= a 1.0 a a 1.6 a 2.1 a b Σιταγλίπτίνη 100 mg QD Μετφορµίνη 500 mg BID Μετφορµίνη 1000 mg BID Σιταγλιπτίνη 50 mg + µετφορµίνη 500 mg BID Σιταγλιπτίνη 50 mg + µετφορµίνη 1000 mg BID a Least squares mean change from baseline with adjustment for placebo. b Within-group mean change from baseline. QD=once a day; BID=twice a day. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:

40 Μελέτη Αρχικής θεραπείας Σιταγλιπτίνης & Μετφορµίνης: Σηµαντικές Μειώσεις των FPG & PPG Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία Αποτελέσµατα 24-εβδοµάδων προσαρµοσµένα ως προς το Placebo LSM FPG Change, mmol/l b FPG Μέσο αρχικό επίπεδοl: mg/dl ( mmol/l) n=178 n=179 n=179 n=183 n=180 n=136 n= a 1.8 a 2.0 a 2.9 a 3.9 a LSM PPG Change, mmol/l b hour PPG Μέσο αρχικό επίπεδο: mg/dl ( mmol/l) 2.9 a 3.0 a n=138 n=147 n= a 5.2 a 6.5 a Σιταγλιπτίνη 100 mg QD Σιταγλιπτίνη 50 mg + µετφορµίνη 500 mg BID Μετφορµίνη 500 mg BID Μετφορµίνη 1000 mg BID Σιταγλιπτίνη 50 mg + µετφορµίνη 1000 mg BID a LSM adjusted for baseline value. b Difference from placebo. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:

41 Μελέτη Αρχικής θεραπείας Σιταγλιπτίνης & Μετφορµίνης: Μεταβολές στο ΣΒ και Εµφάνιση Υπογλυκαιµίας (APT) Sita 100 mg QD Αποτελέσµατα 54 εβδοµάδων Met 500 mg BID Met 1000 mg BID Sita 50 mg + met 500 mg BID Sita 50 mg + met 1000 mg BID 1 0 Αλλαγή Ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιµή στο ΣΒ (kg) στις 54 εβδοµάδες n=100 n=116 n=132 n=143 n=153 Ποσοστά εµφάνισης υπογλυκαιµίας µε το συνδυασµό σιταγλιπτίνης & µετφορµίνης στις Sita 100 QD 54 εβδοµάδες Met 500 BID Met 1000 BID Sita 50 + Met 500 BID Sita 50 + Met 1000 BID 1 Υπογλυκαιµία n/n (%) 2/179 (1.1) 2/182 (1.1) 2/182 (1.1) 4/190 (2.1) 5/182 (2.7) Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία 2 Sita=sitagliptin; Met=metformin. APT=all-patients-treated. Williams-Herman D et al. Poster presentation at ADA 67th Annual Scientific Sessions in Chicago, Illinois, USA, June Late Breaker (04-LB)

43 Μελέτη Συµπληρωµατικής θεραπείας σε Πιογλιταζόνη Επιλογή: Ασθενείς µε ΣΔ τ2 ηλικίας 18 ετών: Σε πιογλιταζόνη 30 ή 45 mg/ηµέρα και τιµές HbA1c 7-10%; ή Σε AHA* µονοθεραπεία µε τιµές HbA1c 7%; ή Χωρίς AHA και τιµές HbA1c >8%; ή Σε PPARγ αγωνιστή-µε βάση συνδιασµένη θεραπεία µε διπλό συδυασµό και τιµές with HbA1c 6-10% 2 HbA 1c 7% 10% / Placebo R Placebo + Πιογλιταζόνη (n=178) π Σιταγλιπτίνη 100 mg QD + Πιογλιταζόνη (n=175) π 1 π 2 π π Η περίοδος σταθεροποίησης της δοσολογίας της Πιογλιταζόνης ήταν από 14 εβδοµάδες Πιογλιταζόνη 30 or 45 mg/day R= π * = π 43

44 π π HbA1c 8.2 Placebo + πιογλιταζόνη 8.0 Σιταγλιπτίνη 100 mg + πιογλιταζόνη 7.8 N=174 % HbA1c p< % Προσαρµογή ως προς το Pla 7.2 N= Εβδοµάδες 44

45 π π π π π FPG Μέση Αλλαγή ελάχιστων τετραγώνων από τηναρχική Τιµή (mg/dl) 175 Placebo + πιογλιταζόνη Σιταγλυπτίνη 100 mg + πιογλιταζόνη Εβδοµάδες P< N=174 N= mg/ dl (0.98 mmol/l) έναντι του placebo 45

46 π π π Αλλαγή του σωµατικού βάρους στην πορεία του χρόνου 46

48 Η προσθήκη Σιταγλιπτίνης βελτίωσε σηµαντικά την HbA1C σαν προσθήκη στην Γλιµεπιρίδη + Mετφορµίνη A1C (%) 8.0 Δ -0.9%; p<0.001* *Μέση Αλλαγή από την Αρχική Τιµή Weeks Sitagliptin +Glim + MF Placebo + Glim + MF Sitagliptin + Glim Placebo + Glim 48

50 Η προσθήκη Σιταγλιπτίνης βελτίωσε σηµαντικά την HbA1C σαν προσθήκη στην ινσουλίνη FAS Population (LOCF) HbA 1c, % (n=312) (n=305) 0.0% Difference = 0.6% (P<0.001) 0.6% Weeks a Baseline mean HbA 1c : 8.7% for sitagliptin, 8.6% for placebo. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; qd=once daily; SE=standard error. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2): Sitagliptin 100 mg qd a Placebo a 50

51 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης στην Iνσουλίνη. Ποσοστό ασθενών µε HbA1c < 7% FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a P< Sitagliptin 100 mg qd (n=305) Placebo (n=312) Patients at HbA 1c Goal, % a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; qd=once daily. 1. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2): Data on file, MSD. 51

52 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης στην Iνσουλίνη Αλλαγές στην 2-h PPG and FPG FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a Mean baseline PPG, mmol/l LS Mean Change From Baseline 2-h PPG, mmol/l n=240 1,7 0,3 n=257 P<0.001 LS Mean Change From Baseline FPG, mg/dl Sitagliptin 100 mg qd Placebo Mean baseline FPG, mmol/l ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 n=310 n=313 1,0 0,2 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; FPG=fasting plasma glucose; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; PPG=postprandial glucose; qd=once daily. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

53 Προσθήκη Σιταγλιπτίνης στην Iνσουλίνη. Υπογλυκαιµίες APaT Population at Week 24 a P=0.003 Sitagliptin 100 mg qd Patients With at Least 1 Episode, % n=322 n=319 Placebo a Excluding data after initiation of rescue therapy. APaT=all patients as treated; qd=once daily. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

54 1. Στόχος είναι η HbA1c < 7 % 2. Όταν µε ένα σχήµα δεν επιτυγχάνεται ό στόχος θά πρέπει το σχήµα αυτό να τροποποιείται άµεσα και 3. Κάθε ασθενής είναι µια διαφορετική οντότητα µε διαφορετικές ανάγκες και απαιτήσεις. 54